特表 2023-549763 複素環式化合物を含む組成物、その製造方法と応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-29

(54)【発明の名称】複素環式化合物を含む組成物、その製造方法と応用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/407 20060101AFI20231121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231121BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231121BHJP

【ＦＩ】

A61K31/407

A61P35/00

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/16

A61K9/14

A61K9/70

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/12

A61P35/02

A61K47/04

A61K47/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023527981

(86)(22)【出願日】2021-11-03

(85)【翻訳文提出日】2023-06-28

(86)【国際出願番号】 CN2021128402

(87)【国際公開番号】W WO2022095894

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】202011206371.7

(32)【優先日】2020-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523165581

【氏名又は名称】シャンハイ ヤーション ファーマシューティカル テクノロジー，カンパニー リミティド

(71)【出願人】

【識別番号】520344855

【氏名又は名称】アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド

(71)【出願人】

【識別番号】520427044

【氏名又は名称】アセンテージ ファーマ グループ コーポレイション リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】リン ヤンチオン

(72)【発明者】

【氏名】シュイ ホアリャン

(72)【発明者】

【氏名】クオ ホンタオ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA89

4C076BB01

4C076CC26

4C076CC27

4C076DD29

4C076DD41

4C076EE06

4C076EE09

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE33

4C076EE38

4C076EE45

4C076FF06

4C076FF09

4C076GG05

4C076GG12

4C076GG14

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB03

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA02

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本明細書は、ベクターと活性成分とを含む固体分散体を提供し、該活性成分は、式（Ｉ）に示す化合物（ＡＰＧ－１１５）と、その薬学的に許容される塩と、その結晶形と、その水和物とのうちの一つ又は複数である。該固体分散体は、活性成分ＡＰＧ－１１５の溶出度を向上させることができる。一部の固体分散体のＡＰＧ－１１５の溶出度は、９０％以上に達することができ、且つ良好な安定性を有する。それは、薬物の胃腸液における溶解と溶出度を改善して経口バイオアベイラビリティーを向上させることができる。該固体分散体は、動物体内で出高い血漿曝露量、即ち高い薬物ピーク濃度と高い血中濃度曲線下面積を示す。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ベクターと活性成分とを含む固体分散体であって、該活性成分は、式（Ｉ）に示す化合物と、その薬学的に許容される塩と、その結晶形と、その水和物とのうちの一つ又は複数である、固体分散体。

【化1】

【請求項2】

該ベクターは、Ｎ－ビニルラクタムの単独重合体と共重合体セルロースエステル、ｐＨ依存性セルロース系誘導体、非イオン性水溶性セルロースエーテル、セルロースエーテル、高分子量ポリアルキレンオキシド、Ｎ－ビニルアミド系重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、酢酸ビニル重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフト共重合体、オリゴ糖と多糖のうちの一つ又は複数から選択され、且つポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフト共重合体のうちの一つ又は複数であってもよく、且つヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンとアクリル樹脂のうちの一つ又は複数であってもよく、
及び／又は、該式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ビスヒドロキシナフタレン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ－トルエンスルホン塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、コリン塩、アミノブタノール塩、カルシウム塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩であり、又はリン酸塩、硫酸塩、Ｌ－酒石酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、コリン塩、アミノブタノール塩とカルシウム塩であり、
及び／又は、該式（Ｉ）に示す化合物の水和物は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物、十水和物、十一水和物と十二水和物であり、
及び／又は、該固体分散体は、任意選択された粘着防止剤をさらに含み、該粘着防止剤は、コロイダルシリカと、タルクと、澱粉と、Ｄ－ロイシンと、Ｌ－ロイシンと、ラウリル硫酸ナトリウムと、金属ステアリン酸塩とのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該粘着防止剤は、コロイダルシリカであってもよく、該粘着防止剤と該活性成分との質量比は、０．０５ ： １～０．０８ ： １であってもよい、請求項１に記載の固体分散体。

【請求項3】

該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、該ベクター１．２～８部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、該ベクター２～４部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル１．２～８部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２～４部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルセルロース１．２～８部とを含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルセルロース２～４部とを含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルセルロース２部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ポビドン１．２～８部とを含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ポビドン２～４部とを含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ポビドン２部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、アクリル樹脂１．２～８部を含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、アクリル樹脂２～４部を含んでもよく、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、アクリル樹脂２部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、該ベクター１．２～８部と、該粘着防止剤０．０５～０．０８部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル１．２～８部と、コロイダルシリカ０．０５～０．０８部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２～４部と、コロイダルシリカ０．０６～０．０７部とを含み、
又は、該活性成分の質量を１部とし、該固体分散体は、該活性成分１部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２部と、コロイダルシリカ０．０６４部とを含む、請求項１又は２に記載の固体分散体。

【請求項4】

固体分散体の製造方法であって、請求項１～３のいずれか一項に記載のベクターと、請求項１～３のいずれか一項に記載の活性成分と溶媒とを混合して混合液を得、そして該混合液を乾燥するステップと、任意選択的に、乾燥前に該混合物と請求項２又は３に記載の粘着防止剤とを混合するステップとを含む、固体分散体の製造方法。

【請求項5】

該活性成分と該溶媒との質量体積比は、５：１～ ３０：１ ｍｇ／ｍｌであり、それは、１５：１～２５：１ ｍｇ／ｍｌであってもよく、
及び／又は、該溶媒は、アルコール系溶媒と、水と、エステル系溶媒と、ケトン系溶媒と、ハロゲン化炭化水素溶媒と、ニトリル系溶媒と、エーテル系溶媒とのうちの一つ又は複数であり、それは、エステル系溶媒、エーテル系溶媒であってもよく、又はエステル系溶媒であり、該アルコール系溶媒は、エタノールであってもよく、該エステル系溶媒は、酢酸メチルであってもよく、該エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、該ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、該ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、該ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、
及び／又は、該乾燥は、１回目の乾燥と２回目の乾燥とを含み、該１回目の乾燥は、噴霧乾燥又は流動層沸騰乾燥であってもよく、該２回目の乾燥は、真空減圧乾燥又は電熱送風乾燥であってもよい、請求項４に記載の固体分散体の製造方法。

【請求項6】

請求項１から３のいずれか一項に記載の固体分散体と賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項7】

該賦形剤は、吸収促進剤と、酸化防止剤と、乾式粘着防止剤と、緩衝剤と、コーティング材と、着色剤と、希釈剤と、崩壊剤と、乳化剤と、調味剤と、保湿剤と、潤滑剤と、粘着防止剤と、流動性助剤と、防腐剤と、可溶化剤と、矯味剤と、放出剤とのうちの一つ又は複数を含み、
希釈剤は、セルロースと、乳糖と、ラクチトールと、マルチトールと、マンニトールと、ソルビトールと、キシリトールと、グルコースと、フルクトースと、スクロースとスクロース系希釈剤と、マルトースと、イノソースと、加水分解穀物固体と、澱粉と、澱粉成分と、デキストリンと、カルシウム塩と、マグネシウム塩と、ベントナイトと、カオリンと、塩化ナトリウムとのうちの一つ又は複数を含んでもよく、希釈剤は、微結晶セルロースと、ケイ化微結晶セルロースと、リン酸カルシウムと、プレゲル化澱粉と、乳糖と、マンニトールと、無水リン酸水素カルシウムとのうちの一つ又は複数、又は微結晶セルロースと、ケイ化微結晶セルロースと、プレゲル化澱粉と、リン酸カルシウムと、無水リン酸水素カルシウムとのうちの一つ又は複数、又は微結晶セルロースと、プレゲル化澱粉と、リン酸カルシウムとのうちの一つ又は複数、又は微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムとの混合物であってもよく、該微結晶セルロースは、ＰＨ １０２及び／又はＫＧ ８０２であってもよく、当該希釈剤が微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムとの混合物である場合、微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムとの質量比は、０．１ ： １～１０ ： １、又は０．５ ： １～２ ： １であってもよく、
該崩壊剤は、澱粉と、クレーと、ケイ酸マグネシウムアルミニウムと、セルロース系崩壊剤と、アルギン酸塩と、ポビドンと、架橋ポビドンと、ポラクリンカリウムと、ガムと、コロイダルシリカとのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は架橋ポビドンであってもよく、
該潤滑剤は、ベヘン酸グリセリドと、ステアリン酸及びその塩と、水素化植物油と、パルミトステアリン酸グリセリルと、タルクと、ワックスと、安息香酸ナトリウムと、酢酸ナトリウムと、フマル酸ナトリウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムと、ＰＥＧと、ポロキサムと、ポリビニルアルコールと、オレイン酸ナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ラウリル硫酸マグネシウムとのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

請求項１から３のいずれか一項に記載の固体分散体、希釈剤、崩壊剤と潤滑剤を含む医薬組成物であって、該希釈剤、崩壊剤と潤滑剤は、請求項７に記載のとおりであってもよく、該医薬組成物は、粘着防止剤と流動性助剤とをさらに含んでもよく、該医薬組成物は、乾式粘着防止剤をさらに含んでもよく、
該希釈剤と該固体分散体との質量比は、０．２ ： １～８ ： １、０．５ ： １～８ ： １、０．８ ： １～２ ： １、又は０．５ ： １～１ ： １であってもよく、
該崩壊剤と該固体分散体との質量比は、０．０３ ： １～０．３ ： １、０．１ ： １～０．２ ： １、０．０５ ： １～０．２ ： １、又は０．０５ ： １～０．１５ ： １であってもよく、
該潤滑剤と該固体分散体との質量比は、０．００５ ： １～０．２ ： １、０．０１ ： １～０．２ ： １、０．０２ ： １～０．０４ ： １、又は０．０１ ： １～０．０２ ： １であってもよく、
該粘着防止剤は、タルクと、コロイダルシリカと、澱粉と、Ｄ－ロイシンと、Ｌ－ロイシンと、ラウリル硫酸ナトリウムと、金属ステアリン酸塩とのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該粘着防止剤は、コロイダルシリカであってもよく、該流動性助剤は、コロイダルシリカと、澱粉と、粉末セルロースと、ラウリル硫酸ナトリウムと、トリケイ酸マグネシウムと、金属ステアリン酸塩とのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該流動性助剤は、コロイダルシリカであってもよく、該粘着防止剤及び該流動性助剤の総質量と該固体分散体の質量との質量比は、０．０２：１ ～ ０．３：１、０．０５：１ ～ ０．１：１、又は０．１：１ ～ ０．２：１であってもよく、
該乾式粘着防止剤は、アラビアガム、トラガントガム、グルコース、ポリグルコース、澱粉、ゼラチン、変性セルロース、デキストリン、ツェイン、アルギン酸とアルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、グアーガム、多糖酸、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸エステルなどのうちの一つ又は複数を含んでもよく、該乾式粘着防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであってもよく、該乾式粘着防止剤と該固体分散体との質量比は、０．０２：１ ～ ０．５：１であり、それは、０．１：１ ～ ０．３：１であってもよい、医薬組成物。

【請求項9】

該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、該希釈剤０．２～８部と、該崩壊剤０．０３～０．３部と、該潤滑剤０．００５～０．２部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、固体分散体１部と、希釈剤０．２～８部と、該粘着防止剤と流動性助剤０．０２～０．３部と、崩壊剤０．０３～０．３部と、潤滑剤０．００５～０．２部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、該希釈剤０．２～８部と、該乾式粘着防止剤０．０２～０．５部と、該粘着防止剤と流動性助剤０．０２～０．３部と、該崩壊剤０．０３～０．３部と、該潤滑剤０．００５～０．２部とを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、ケイ化微結晶セルロース０．５～１部と、架橋ポビドン０．１～０．２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０１～０．０２部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、ケイ化微結晶セルロース０．６５～０．８５部と、架橋ポビドン０．１３～０．１７部と、ステアリン酸マグネシウム０．０１２～０．０１６部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．８～２部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ １．２６～１．４６部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０６～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．５３～１．３２部と、プレゲル化澱粉０．２７～０．６８部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．８１～１．０１部と、プレゲル化澱粉０．３５～０．５５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０６～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．４～１部と、リン酸カルシウム０．４～１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．５８～０．７８部と、リン酸カルシウム０．５８～０．７８部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０７～０．０９部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．４～１部と、無水リン酸カルシウム０．４～１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１～０．８１部と、無水リン酸カルシウム０．６１～０．８１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０６８～０．０８８部と、コロイダルシリカ０．０５～０．０５４部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３～０．０４部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．２５～４部と、リン酸カルシウム０．２５～４部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３～０．３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０２～０．５部と、コロイダルシリカ０．０２～０．３部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．３部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５～０．７部と、リン酸カルシウム０．５～０．７部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１４～０．１８部と、コロイダルシリカ０．０４～０．０８部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部を含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．２５～４部と、無水リン酸カルシウム０．２５～４部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３～０．３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０２～０．５部と、コロイダルシリカ０．０２～０．３部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．３部とを含み、
又は、該固体分散体の質量を１部とし、該医薬組成物は、該固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５５～０．７５部と、無水リン酸カルシウム０．５５～０．７５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７～０．１５部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０７～０．１８部と、コロイダルシリカ０．０４～０．１５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０６部とを含む、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

請求項６から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、固形製剤、又は粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、滴丸剤又はフィルム剤であってもよい、医薬製剤。

【請求項12】

錠剤の製造方法であって、
ステップ１であって、請求項１～３と６～１０のいずれか一項に記載の固体分散体と、請求項７～１０のいずれか一項に記載の希釈剤と、請求項７～１０のいずれか一項に記載の崩壊剤とを混合して混合物を得、篩かけして造粒して粒子を得、任意選択的に、篩かけ前に請求項７から１０のいずれか一項に記載の乾式粘着防止剤と、該混合物とを混合し、任意選択的に、篩かけ前に請求項７から１０のいずれか一項に記載の粘着防止剤と流動性助剤と、該混合物とを混合し、任意選択的に、造粒前に、篩かけ後に請求項７から１０のいずれか一項に記載の潤滑剤を加えるステップ１と、
ステップ２であって、ステップ１のこれらの粒子と請求項７～１０のいずれか一項に記載の潤滑剤とを混合して錠剤をプレスし、任意選択的に、ステップ１のこれらの粒子と請求項７から１０のいずれか一項に記載の粘着防止剤と流動性助剤とを混合するステップ２とを含む、錠剤の製造方法。

【請求項13】

ステップ１において該粘着防止剤と流動性助剤の一部を加え、且つステップ２において残りの該粘着防止剤と流動性助剤を加える時、該粘着防止剤と流動性助剤の総量は、１００％であり、且つステップ１における該粘着防止剤と流動性助剤の質量百分率は、０．５％～２０％であり、
及び／又はステップ１において該潤滑剤の一部を加え、且つステップ２において残りの該潤滑剤を加える時、該潤滑剤の総量は、１００％であり、且つステップ１における該潤滑剤の質量百分率は、０．１％～１０％であり、
及び／又はステップ１において、該造粒は、乾式造粒である、請求項１２に記載の錠剤の製造方法。

【請求項14】

請求項６から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、コーティング錠剤。

【請求項15】

該コーティング錠剤における該医薬組成物とコーティングとの質量比は、０．０２ ： １～０．２ ： １であり、それは、０．０５ ： １～０．１ ： １であってもよく、
及び／又は、該コーティング錠剤における該コーティングは、ポリビニルアルコールと、二酸化チタンと、タルクと、トリエチルグリセリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、それは、フィルムコーティングプレミックスであってもよい、請求項１４に記載のコーティング錠剤。

【請求項16】

請求項１から３のいずれか一項に記載の固体分散体の、Ｐ５３及び／又はＭＤＭ２異常に起因する、癌又は過増殖性疾患である関連疾患を治療する薬物の製造における用途。

【請求項17】

癌は、副腎皮質癌、末期癌、肛門癌、再生障害性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人脳／ＣＮＳ腫瘍、小児脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、未知の原発性癌、巨大リンパ節増殖、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠栄養細胞疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎癌、喉頭・下咽癌、成人急性リンパ球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓単球性白血病、小児白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髓腫、骨髓増殖異常症候群、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔・中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓腺癌、陰茎癌、下垂体腺癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫－成人軟部癌、基底皮膚癌と扁平上皮癌、皮膚癌黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、又はウィルムス腫瘍であってもよい、請求項１６に記載の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年１１月３日に提案された中国特許出願ＣＮ２０２０１１２０６３７１．７の優先権を主張している。その内容は、全体としてここに組み込まれる。

【0002】

本発明は、複素環式化合物を含む組成物、その製造方法と応用に関する。

【背景技術】

【0003】

ＭＤＭ２は、癌遺伝子の一つであり、細胞成長には調節作用を持つ。ＭＤＭ２は、ｐ５３蛋白と結合してＭＤＭ２－ｐ５３負帰還ループを形成し、ｐ５３依存活性を発揮することができる。ＭＤＭ２は、ｐ５３の主要阻害剤である。それは、その相互作用によって媒介される様々なメカニズムによってｐ５３の機能を抑制する。ＭＤＭ２－ｐ５３の相互作用を阻害する小分子阻害剤は、野生型ｐ５３の腫瘍抑制機能を回復させることにより、ヒトの癌を治療する目的を達成する可能性がある。

【0004】

ＡＰＧ－１１５は、経口投与によりＭＤＭ２－ｐ５３蛋白の相互作用を高度に選択的に標的化する有効な小分子阻害剤であり、現在臨床研究が行われている。

【化1】

【発明の概要】

【0005】

本発明は、固体分散体を提供し、この固体分散体は、ベクターと活性成分とを含み、活性成分は、式（Ｉ）に示す化合物と、その薬学的に許容される塩と、その結晶形と、その水和物とのうちの一つ又は複数である

【化2】

【0006】

本発明の実施例では、ベクターは、Ｎ－ビニルラクタムの単独重合体と共重合体セルロースエステル、ｐＨ依存性セルロース系誘導体、非イオン性水溶性セルロースエーテル、セルロースエーテル、高分子量ポリアルキレンオキシド、Ｎ－ビニルアミド系重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、酢酸ビニル重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフト共重合体、オリゴ糖と多糖のうちの一つ又は複数から選択され、且つポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフト共重合体のうちの一つ又は複数であってもよく、且つヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンとアクリル樹脂のうちの一つ又は複数であってもよい。

【0007】

本発明の実施例では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルは、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇと、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇと、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇとのうちの一つ又は複数を含むが、それらに限らない。

【0008】

本発明の実施例では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ＨＰＣ ＥＸＦと、ＨＰＣ ＬＦと、ＨＰＣ ＪＦと、ＨＰＣ ＧＦとのうちの一つ又は複数を含むが、それらに限らず、且つＨＰＣ ＥＸＦであってもよい。

【0009】

本発明の実施例では、ポビドンは、ＰＶＰ ＶＡ ６４と、ＰＶＰ Ｋ２９／３２と、ＰＶＰ Ｓ－６３０と、ＰＶＰ Ｋ２５と、ＰＶＰ Ｋ－９０と、ＰＶＰ Ｃ－１５と、ＰＶＰ Ｃ－３０とのうちの一つ又は複数を含むが、それらに限らず、又は、ＰＶＰ ＶＡ６４と、ＰＶＰ Ｋ２９／３２と、ＰＶＰ Ｓ－６３０とのうちの一つ又は複数である。

【0010】

本発明の実施例では、アクリル樹脂は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と、Ｅｕｄｒａｇ ｉｔ Ｓ１００と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯとを含むが、それらに限らず、且つ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５とのうちの一つ又は複数であってもよい。

【0011】

本発明の実施例では、式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ビスヒドロキシナフタレン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｌ－酒石酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、コリン塩、アミノブタノール塩、カルシウム塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩であってもよく、又はリン酸塩、硫酸塩、ｌ－酒石酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、コリン塩、アミノブタノール塩又はカルシウム塩である。

【0012】

本発明の実施例では、式（Ｉ）に示す化合物の水和物は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物、十水和物、十一水和物又は十二水和物であってもよい。

【0013】

本発明におけるベクター、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）は、市販されたもの、例えばＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧとＨＰＭＣＡＳ ＭＧであり、又は、アセチル置換度（％）５．０～９．０、スクシノイル置換度（％）１４．０～１８．０のＨＰＭＣＡＳ （例えばＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ又はＨＰＭＣＡＳ ＬＧ）から選択され、又は、アセチル置換度（％）７．０～１１．０、スクシノイル置換度（％）１０．０～１４．０のＨＰＭＣＡＳ （例えばＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）から選択され、又は、アセチル置換度（％）１０．０～１４．０、スクシノイル置換度（％）４．０～８．０のＨＰＭＣＡＳ （例えばＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ又はＨＰＭＣＡＳ ＨＧ）から選択される。

【0014】

他の重合体、例えばポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とアクリル樹脂（ＡＣ）も、市販されたものである。例えばポビドン（ＰＶＰ）は、ＰＶＰ Ｋ１２、ＰＶＰ Ｋ１５、ＰＶＰ Ｋ １７、ＰＶＰ Ｋ ３０、ＰＶＰ Ｋ ６０、ＰＶＰ Ｃ－１２、ＰＶＰ Ｃ－１７、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ２９／３２、ＰＶＰ Ｓ－６３０、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ－９０、ＰＶＰ Ｃ－１５、ＰＶＰ Ｃ－３０、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ２９／３２とＰＶＰ Ｓ－６３０から由来する。例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、ＨＰＣ ＥＸＦ、ＨＰＣ ＬＦ、ＨＰＣ ＪＦ、ＨＰＣ ＧＦ、ＨＰＣ ＥＸＦ、ＨＰＣ Ｈ（ＨＦとＨＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｍ（ＭＦとＭＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｇ（ＧＦとＧＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｊ（ＪＦとＪＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｌ（ＬＦとＬＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｅ（ＥＦとＥＸＦを含む）、ＨＰＣ Ｌ、ＨＰＣ Ｍ、ＨＰＣ Ｈ、ＨＰＣ ＳＬとＨＰＣ ＳＳＬから由来する。例えばアクリル樹脂（ＡＣ）は、Ｅ１００、ＥＰＯ、Ｌ１００－５５、Ｌ１００、Ｓ１００、ＲＬ１００、ＲＬＰＯ、ＲＬ３０Ｄ、ＲＳ１００、ＲＳＰＯ、ＲＳ３０Ｄ、ＮＥ３０ＤとＲＤ１００から選択される。

【0015】

本発明の実施例では、ベクターは、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）と、ＨＰＣ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５とのうちの一つ又は複数であってもよい。得られた分散体は、ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱、発熱ピークがなく、得られた分散体は、アモルファス分散体である。

【0016】

本発明の実施例では、ベクターは、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）と、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＨＧ）と、ＨＰＣ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦと、ＰＶＰ ＶＡ６４と、ＰＶＰ Ｋ２９／３２と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５とのうちの一つ又は複数であってもよい。得られた分散体の安定性は、良好である。

【0017】

本発明の実施例では、ベクターは、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＬＧ）と、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）と、ＰＶＰ ＶＡ６４とのうちの一つ又は複数であってもよい。得られた分散体の溶解度は、著しく向上する（平衡溶解度は、０．１ ｍｇ／ｍｌよりも大きい）。

【0018】

本発明の実施例では、ベクターは、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＨＧ）と、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＬＧ）と、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とのうちの一つ又は複数であってもよい。得られた分散体の薬物溶出は、完全である（１０ ｍｉｎの薬物溶出度は、５０％よりも大きく、６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、９７％よりも大きい）。

【0019】

本発明の実施例では、ベクターは、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）であってもよい。

【0020】

本発明の実施例では、活性成分は、式（Ｉ）に示す化合物であってもよい。

【0021】

本発明の実施例では、固体分散体において、活性成分とベクターとの質量比は、１ ： １．２～１ ： ８、又は１ ： ２～１ ： ４（例えば１ ： ２）であってもよい。活性成分とベクターとの質量比が１ ： １．２～１ ： ８の範囲内にある場合、固体分散体の平衡溶解度、安定性又は薬物溶出度などの少なくとも一つは、良い効果がある。例えば溶出度は、９０％以上に達することができ、例えば平衡溶解度は、０．１ ｍｇ／ｍｌよりも大きい。活性成分とベクターとの質量比が１ ： ２～１ ： ４の範囲内にある場合、固体分散体の平衡溶解度、安定性又は薬物溶出度は、より良い効果がある（例えば溶出度は、９８％よりも大きくてもよく、７５％ＲＨ又は６０℃で３０日後の含有量は、関連物質と有意に変化しない）。

【0022】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とベクター１．２～８部とを含んでもよい。

【0023】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とベクター２～４部とを含んでもよい。

【0024】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル１．２～８部とを含んでもよい。

【0025】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２～４部とを含んでもよい。

【0026】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）２～４部とを含んでもよい。

【0027】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＨＧ）２～４部とを含んでもよい。

【0028】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＬＧ）２～４部とを含んでもよい。

【0029】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２部とを含む。

【0030】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）２部とを含んでもよい。

【0031】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＨＧ）２部とを含んでもよい。

【0032】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＬＧ）２部とを含んでもよい。

【0033】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルセルロース１．２～８部とを含んでもよい。

【0034】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルセルロース２～４部とを含んでもよい。

【0035】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＣ ＥＸＦ２～４部とを含んでもよい。

【0036】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とヒドロキシプロピルセルロース２部とを含む。

【0037】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＨＰＣ ＥＸＦ ２部とを含んでもよい。

【0038】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とポビドン１．２～８部とを含んでもよい。

【0039】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とポビドン２～４部とを含んでもよい。

【0040】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ ＶＡ６４ ２～４部とを含んでもよい。

【0041】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ Ｋ２９／３２ ２～４部とを含んでもよい。

【0042】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ Ｓ－６３０ ２～４部とを含んでもよい。

【0043】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とポビドン２部とを含む。

【0044】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ ＶＡ６４ ２部とを含んでもよい。

【0045】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ Ｋ２９／３２ ２部とを含んでもよい。

【0046】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＰＶＰ Ｓ－６３０ ２部とを含んでもよい。

【0047】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とアクリル樹脂１．２～８部とを含んでもよい。

【0048】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とアクリル樹脂２～４部とを含んでもよい。

【0049】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ ２～４部とを含んでもよい。

【0050】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００ ２～４部とを含んでもよい。

【0051】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５ ２～４部とを含んでもよい。

【0052】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とアクリル樹脂２部とを含む。

【0053】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００ ２部とを含んでもよい。

【0054】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００ ２部とを含んでもよい。

【0055】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５ ２部とを含んでもよい。

【0056】

本発明の実施例では、固体分散体は、粘着防止剤をさらに含む。粘着防止剤は、コロイダルシリカと、タルクと、澱粉と、Ｄ－ロイシンと、Ｌ－ロイシンと、ラウリル硫酸ナトリウムと、金属ステアリン酸塩とのうちの一つ又は複数を含んでもよく、例えば、粘着防止剤は、コロイダルシリカであってもよい。粘着防止剤と活性成分との質量比は、０．０５ ： １～０．０８ ： １（例えば０．０６４ ： １）であってもよい。

【0057】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、１．２～８部ベクターと、粘着防止剤０．０５～０．０８部とを含んでもよい。

【0058】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル１．２～８部と、コロイダルシリカ０．０５～０．０８部とを含んでもよい。

【0059】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）１．２～８部と、コロイダルシリカ０．０５～０．０８部とを含んでもよい。

【0060】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２～４部と、コロイダルシリカ０．０６～０．０７部とを含んでもよい。

【0061】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）２～４部と、コロイダルシリカ０．０６～０．０７部とを含んでもよい。

【0062】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル２部と、コロイダルシリカ０．０６４部とを含んでもよい。

【0063】

本発明の実施例では、活性成分の質量を１部とし、固体分散体は、活性成分１部と、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ（又はＨＰＭＣＡＳ ＭＧ）２部と、コロイダルシリカ０．０６４部とを含んでもよい。

【0064】

本発明の実施例では、固体分散体は、ベクターと活性成分とから構成されてもよい。

【0065】

本発明の実施例では、固体分散体は、ベクターと、活性成分と、粘着防止剤とから構成される。

【0066】

本発明の実施例では、固体分散体は、アモルファス固体分散体である。

【0067】

本発明は、固体分散体の製造方法をさらに提供し、この製造方法は、ベクターと活性成分溶媒とを混合して混合液を得、そして混合液を乾燥するステップと、任意選択的に乾燥前に混合物と粘着防止剤とを混合するステップとを含む。

【0068】

本発明の実施例では、活性成分と溶媒との質量体積比は、５ ： １～３０ ： １ ｍｇ／ｍｌ、又は１５ ： １～２５ ： １ ｍｇ／ｍｌ（例えば１９．５ ： １ ｍｇ／ｍｌ）であってもよい。活性成分と溶媒との質量体積比が５ ： １～３０ ： １ ｍｇ／ｍｌの範囲内にある場合、活性成分の安定性が良く、且つ製造された固体分散体の溶媒残留量が低い（例えば溶媒限界未満であってもよい）。

【0069】

本発明の実施例では、溶媒は、アルコール系溶媒と、水と、エステル系溶媒と、ケトン系溶媒と、ハロゲン化炭化水素溶媒と、ニトリル系溶媒と、エーテル系溶媒とのうちの一つ又は複数、エステル系溶媒及び／又はエーテル系溶媒、又はエステル系溶媒であってもよい。アルコール系溶媒は、エタノールであってもよい。エステル系溶媒は、酢酸メチルであってもよい。エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよい。ケトン系溶媒は、アセトンであってもよい。ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよい。

【0070】

本発明の実施例では、乾燥は、１回目の乾燥と２回目の乾燥とを含んでもよく、１回目の乾燥は、噴霧乾燥又は流動層沸騰乾燥であってもよい。２回目の乾燥は、真空減圧乾燥又は電熱送風乾燥、例えば真空減圧乾燥であってもよい。

【0071】

本発明の実施例では、固体分散体における溶媒残留量が限界範囲内にある時を乾燥の終点とする。

【0072】

本発明の実施例では、乾燥の時間は、４～１６時間であってもよい。１回目の乾燥の時間は、２～８時間（例えば５時間）であってもよい。２回目の乾燥の時間は、２～８時間（例えば２時間）であってもよい。

【0073】

発明者は、粘着防止剤が噴霧乾燥過程における粉末の静電粘着を改善できることを発見した。粘着防止剤と活性成分との質量比が０．０５ ： １～０．０８ ： １の範囲内にある場合、乾燥過程における粉末の静電粘着を改善する効果がより優れている。

【0074】

本発明は、該固体分散体の製造方法によって製造された固体分散体をさらに提供する。

【0075】

本発明は、該固体分散体と賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。

【0076】

上記医薬組成物を調製する賦形剤は、カプセル化材料又は調製添加剤、例えば吸収促進剤と、酸化防止剤と、乾式粘着防止剤と、緩衝剤と、コーティング材と、着色剤と、希釈剤と、崩壊剤と、乳化剤と、調味剤と、保湿剤と、潤滑剤と、粘着防止剤と、流動性助剤と、防腐剤と、可溶化剤と、矯味剤と、放出剤とのうちの一つ又は複数を含んでもよい。賦形剤は、薬物の組み合わせにおいて２種以上の機能を有してもよい。

【0077】

本発明は、固体分散体と、希釈剤と、崩壊剤と、潤滑剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。

【0078】

本発明の実施例では希釈剤は、セルロース（例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、α－アモルファスセルロース、酢酸セルロースなどのうちの一つ又は複数）、乳糖（例えば無水乳糖及び／又は乳糖一水和物）、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース（例えば無水グルコース及び／又はグルコース一水和物）、フルクトース、スクロースとスクロース系希釈剤（例えば圧縮性糖、粉末状糖、キャンディーショットなどのうちの一つ又は複数）、マルトース、イノソース、加水分解穀物固体、澱粉（例えばコーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉などのうちの一つ又は複数）、澱粉成分（例えばアミロースとグルコース結合剤、と変性澱粉又は加工澱粉、例えばプレゲル化澱粉のうちの一つ又は複数）、デキストリン、カルシウム塩（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと乳酸カルシウムなどのうちの一つ又は複数）、マグネシウム塩（例えば炭酸マグネシウム及び／又は酸化マグネシウム）、ベントナイト、カオリンと塩化ナトリウムのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0079】

本発明の実施例では、希釈剤は、微結晶セルロースと、ケイ化微結晶セルロースと、リン酸カルシウムと、プレゲル化澱粉と、乳糖と、マンニトールと、無水リン酸水素カルシウムとのうちの一つ又は複数、微結晶セルロースと、ケイ化微結晶セルロースと、プレゲル化澱粉と、リン酸カルシウムと、無水リン酸カルシウムとのうちの一つ又は複数、又は微結晶セルロースと、プレゲル化澱粉と、リン酸カルシウムとのうちの一つ又は複数、又は微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムであってもよい。微結晶セルロースは、ＰＨ １０２及び／又はＫＧ ８０２であってもよい。希釈剤が微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムである場合、微結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムとの質量比は、０．１ ： １～１０ ： １、又は０．５ ： １～２ ： １（例えば１ ： １）であってもよい。

【0080】

本発明の実施例では、崩壊剤は、澱粉（例えばプレゲル化澱粉及び／又はヒドロキシアセテート澱粉ナトリウム）、クレー、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、セルロース系崩壊剤（例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸塩、ポビドン、架橋ポビドン、ポラクリンカリウム、ガム（例えば寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、エゾカストビーンガム、ペクチンとトラガントガムなどのうちの一つ又は複数）、とコロイダルシリカのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0081】

本発明の実施例では、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は架橋ポビドンであってもよい。

【0082】

潤滑剤は、製剤成形時の固形製剤の材料と設備との間の摩擦を緩和し、例えば、錠剤プレス中の錠剤プレス混合物と錠剤プレス装置との間の摩擦を緩和する。本発明の実施例では、潤滑剤は、ベヘン酸グリセリド、ステアリン酸及びその塩（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムなどのうちの一つ又は複数）、水素化植物油、パルミチンステアリン酸グリセリド、タルク、ワックス、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＰＥＧ（例えばＰＥＧ４０００及び／又はＰＥＧ６０００）、ポロキサム、ポリビニルアルコール、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとラウリル硫酸マグネシウムのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0083】

本発明の実施例では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムと、ポリエチレングリコールと、硫酸月桂酸マグネシウムとのうちの一つ又は複数、又はステアリン酸マグネシウムであってもよい。

【0084】

他の賦形剤、例えば乾式粘着防止剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、酸化防止剤、着色剤、矯味剤などは、製薬分野において知られており、本発明の組成物において使用することができる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、例えば機能性のないフィルム又は放出変性又は腸溶衣でコーティングされた錠剤を含んでもよい。カプセルは、硬質または軟質のシェルを有してもよく、該シェルは、任意選択的に、一つ又は複数の可塑剤、例えばゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態）、澱粉、カラギーナン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含む。

【0085】

本発明の実施例では、希釈剤と固体分散体との質量比は、０．２ ： １～８ ： １、０．５ ： １～８ ： １、０．８ ： １～２ ： １又は０．５ ： １～１ ： １（例えば１．１５ ： １、０．７６ ： １、１．３６ ： １）であってもよい。希釈剤と固体分散体との質量比が０．２ ： １～８ ： １の範囲内にある場合、医薬組成物により製造された素錠は、シート面が白色であり、かつ斑点がない。

【0086】

本発明の実施例では、崩壊剤と固体分散体との質量比は、０．０３ ： １～０．３ ： １、０．１ ： １～０．２ ： １、０．０５ ： １～０．２ ： １又は０．０５ ： １～０．１５ ： １（例えば０．０８ ： １、０．１５ ： １、０．１３ ： １）であってもよい。崩壊剤と固体分散体との質量比が０．０３ ： １～０．３ ： １の範囲内にある場合、医薬組成物により製造された錠剤は、良い崩壊と溶出効果を有する（例えば、崩壊時間が０．５分～７．５分であってもよく、溶出度が９０％以上であってもよい）。

【0087】

本発明の実施例では、潤滑剤と固体分散体との質量比は、０．００５ ： １～０．２ ： １、０．０１ ： １～０．２ ： １、０．０２ ： １～０．０４ ： １又は０．０１ ： １～０．０２ ： １（例えば０．０４２ ： １、０．０１４ ： １、０．０２６ ： １）であってもよい。潤滑剤と固体分散体との質量比が０．００５ ： １～０．２ ： １の範囲内にある場合、医薬組成物により製造された粉末の流動性が良い。

【0088】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、希釈剤０．２～８部と、崩壊剤０．０３～０．３部と、潤滑剤０．００５～０．２部とを含んでもよい。

【0089】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、ケイ化微結晶セルロース０．５～１部と、架橋ポビドン０．１～０．２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０１～０．０２部とを含んでもよい。

【0090】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、ケイ化微結晶セルロース０．６５～０．８５部と、架橋ポビドン０．１３～０．１７部と、ステアリン酸マグネシウム０．０１２～０．０１６部とを含んでもよい。

【0091】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、ケイ化微結晶セルロース０．７６部と、架橋ポビドン０．１５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０１４部とを含んでもよい。

【0092】

本発明の実施例では、医薬組成物は、固体分散体と、希釈剤と、崩壊剤と、潤滑剤とから構成される。

【0093】

本発明の実施例では、医薬組成物は、粘着防止剤と流動性助剤とをさらに含んでもよい。

【0094】

粘着防止剤は、製剤製造中に設備表面への粘着を軽減することができる。本発明の実施例では、粘着防止剤は、タルク、コロイダルシリカ、澱粉、Ｄ－ロイシン、Ｌ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムと金属ステアリン酸塩などのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0095】

本発明の実施例では、粘着防止剤は、コロイダルシリカと、タルクと、塩化カルシウムとのうちの一つ又は複数、又はコロイダルシリカであってもよい。

【0096】

流動助剤は、流動特性を改善し、錠剤混合物における静電気を低減する。本発明の実施例では、流動性助剤は、コロイダルシリカ、澱粉、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、トリケイ酸マグネシウムと金属ステアリン酸塩などのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0097】

本発明の実施例では、流動性助剤は、コロイダルシリカ及び／又はタルク、又はコロイダルシリカであってもよい。

【0098】

本発明の実施例では、医薬組成物において、粘着防止剤と流動性助剤の総質量と固体分散体との質量比は、０．０２ ： １～０．３ ： １、０．０５ ： １～０．１ ： １又は０．１ ： １～０．２ ： １（例えば０．０８ ： １、０．１３ ： １）であってもよい。粘着防止剤と流動性助剤の質量比と固体分散体との質量比が０．０２ ： １～０．３ ： １の範囲内にある場合、錠剤プレス期間にパンチ表面のフィルミングを防止し、錠剤のスティックパンチを低減するのに、より優れている効果がある。

【0099】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、希釈剤０．２～８部と、（粘着防止剤と流動性助剤）０．０２～０．３部と、崩壊剤０．０３～０．３部と、潤滑剤０．００５～０．２部とを含んでもよい。

【0100】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．８～２部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0101】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ １．２６～１．４６部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０６～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0102】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．５３～１．３２部と、プレゲル化澱粉０．２７～０．６８部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0103】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．８１～１．０１部と、プレゲル化澱粉０．３５～０．５５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０６～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0104】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．４～１部と、リン酸カルシウム０．４～１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0105】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．５８～０．７８部と、リン酸カルシウム０．５８～０．７８部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、コロイダルシリカ０．０７～０．０９部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0106】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．４～１部と、無水リン酸カルシウム０．４～１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５～０．２部と、コロイダルシリカ０．０５～０．１部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0107】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１～０．８１部と、無水リン酸カルシウム０．６１～０．８１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０６８～０．０８８部と、コロイダルシリカ０．０５～０．０５４部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３～０．０４部とを含んでもよい。

【0108】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ １．３６部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、コロイダルシリカ０．０８部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0109】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．９１部と、プレゲル化澱粉０．４５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、コロイダルシリカ０．０８部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0110】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＰＨ １０２ ０．６８部と、リン酸カルシウム０．６８部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、コロイダルシリカ０．０８部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0111】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．７１部と、無水リン酸カルシウム０．７１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７８部と、コロイダルシリカ０．０５２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０４部とを含んでもよい。

【0112】

本発明の実施例では、医薬組成物は、固体分散体と、希釈剤と、崩壊剤と、粘着防止剤と、流動性助剤と、潤滑剤とから構成される。

【0113】

本発明の実施例では、医薬組成物は、乾式粘着防止剤をさらに含んでもよい。

【0114】

本発明の実施例では、乾式粘着防止剤は、アラビアガム、トラガントガム、グルコース、ポリグルコース、澱粉（例えばプレゲル化澱粉）、ゼラチン、変性セルロース（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースとエチルセルロースのうちの一つ又は複数）、デキストリン（例えばマルトデキストリン）、ツェイン、アルギン酸とアルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、グアーガム、多糖酸、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸（例えばカポム）、ポリメタクリル酸エステルなどのうちの一つ又は複数を含んでもよい。

【0115】

本発明の実施例では、医薬組成物において、乾式粘着防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースであってもよい。

【0116】

本発明の実施例では、医薬組成物において、乾式粘着防止剤と固体分散体との質量比は、０．０２ ： １～０．５ ： １、又は０．１ ： １～０．３ ： １（例えば０．１３ ： １）であってもよい。乾式粘着防止剤と固体分散体との質量比が０．０２ ： １～０．５ ： １の範囲内にある場合、医薬組成物により製造された素錠の硬さが高く、脆性度も良く、質量比が０．１ ： １～０．３ ： １の範囲内にある場合、医薬組成物により製造された素錠の硬さがより高く、脆性度もより優れている（例えば硬さは、６０～１７０Ｎの間であってもよく、且つ脆性度は、０．０７％～０．５５％（２００ ｒｐｍ）の間であってもよい）。

【0117】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、希釈剤０．２～８部と、乾式粘着防止剤０．０２～０．５部と、（粘着防止剤と流動性助剤）０．０２～０．３部と、崩壊剤０．０３～０．３部と、潤滑剤０．００５～０．２部とを含んでもよい。

【0118】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．２５～４部と、リン酸カルシウム０．２５～４部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３～０．３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０２～０．５部と、コロイダルシリカ０．０２～０．３部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．３部とを含んでもよい。

【0119】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５～０．７部と、リン酸カルシウム０．５～０．７部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１１～０．１５部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１４～０．１８部と、コロイダルシリカ０．０４～０．０８部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０４部とを含んでもよい。

【0120】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．２５～４部と、無水リン酸カルシウム０．２５～４部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３～０．３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０２～０．５部と、コロイダルシリカ０．０２～０．３部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．３部とを含んでもよい。

【0121】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５５～０．７５部と、無水リン酸カルシウム０．５５～０．７５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７～０．１５部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．０７～０．１８部と、コロイダルシリカ０．０４～０．１５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２～０．０６部とを含んでもよい。

【0122】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１部と、リン酸カルシウム０．６１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１６部と、コロイダルシリカ０．０６部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0123】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６５部と、無水リン酸カルシウム０．６５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７８部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１４部と、コロイダルシリカ０．０５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0124】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６６部と、無水リン酸カルシウム０．６６部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７８部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１部と、コロイダルシリカ０．０５２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０４部とを含んでもよい。

【0125】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６５部と、無水リン酸カルシウム０．６５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８４部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．０５２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３部とを含んでもよい。

【0126】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１部と、リン酸カルシウム０．６１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１６部と、コロイダルシリカ０．０６５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２６部とを含んでもよい。

【0127】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６５部と、無水リン酸カルシウム０．６５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７８部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．０５２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３２部とを含んでもよい。

【0128】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１部と、無水リン酸カルシウム０．６１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８２部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．０４９部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３８部とを含んでもよい。

【0129】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５９部と、無水リン酸カルシウム０．５９部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８２部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．０７５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０５７部とを含んでもよい。

【0130】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５７部と、無水リン酸カルシウム０．５７部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８２部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．１４部と、ステアリン酸マグネシウム０．０５７部とを含んでもよい。

【0131】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６１部と、無水リン酸カルシウム０．６１部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１３部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１６部と、コロイダルシリカ０．０６５部と、ステアリン酸マグネシウム０．０２６部とを含んでもよい。

【0132】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．６５部と、無水リン酸カルシウム０．６５部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０７８部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１４部と、コロイダルシリカ０．０５２部と、ステアリン酸マグネシウム０．０３２部とを含んでもよい。

【0133】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５７部と、無水リン酸カルシウム０．５７部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８２部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、コロイダルシリカ０．１４部と、ステアリン酸マグネシウム０．０５７部とを含んでもよい。

【0134】

本発明の実施例では、固体分散体の質量を１部とし、医薬組成物は、固体分散体１部と、微結晶セルロースＫＧ ８０２ ０．５７５部と、無水リン酸カルシウム０．５７５部と、ヒドロキシプロピルセルロース０．１３部と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム０．０８部と、コロイダルシリカ０．１３部と、ステアリン酸マグネシウム０．０４２部とを含んでもよい。

【0135】

本発明の実施例では、医薬組成物は、固体分散体と、希釈剤と、乾式粘着防止剤と、崩壊剤と、粘着防止剤と、流動性助剤と、潤滑剤とから構成されてもよい。

【0136】

本発明は、医薬組成物を含む医薬製剤をさらに提供し、医薬製剤は、固形製剤又は粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、滴丸剤又はフィルム剤であってもよい。

【0137】

本発明は、錠剤の製造方法をさらに提供し、
ステップ１であって、固体分散体と、希釈剤と、崩壊剤とを混合して混合物を得、篩かけして造粒して粒子を得、任意選択的に、篩かけ前に乾式粘着防止剤と、混合物とを混合し、任意選択的に、篩かけ前に粘着防止剤と流動性助剤と、混合物とを混合し、任意選択的に、造粒前に、篩かけ後に潤滑剤を加えるステップ１と、
ステップ２であって、ステップ１の粒子と潤滑剤とを混合して錠剤をプレスし、任意選択的に、ステップ１の粒子と、粘着防止剤と流動性助剤とを混合するステップ２とを含む。

【0138】

粘着防止剤と流動性助剤を、ステップ１においてすべて加えてもよく（ステップ２において、粘着防止剤と流動性助剤を加えない）、ステップ１において一部の粘着防止剤と流動性助剤を加えてもよく、且つステップ２において残りの粘着防止剤と流動性助剤を加えてもよい。

【0139】

潤滑剤を、ステップ２においてすべて加えてもよく（ステップ１において、潤滑剤を加えない）、ステップ１において一部の潤滑剤を加え、ステップ２において残りの潤滑剤を加えてもよい。

【0140】

本発明の実施例では、ステップ１において一部の粘着防止剤と流動性助剤を加え、且つステップ２において残りの粘着防止剤と流動性助剤を加える場合、粘着防止剤と流動性助剤の総量は、１００％であり、且つステップ１における粘着防止剤と流動性助剤の質量百分率は、０．５％～２０％（例えば５．８％）である。

【0141】

本発明の実施例では、ステップ１において一部の潤滑剤を加え、且つステップ２において残りの潤滑剤を加える場合、潤滑剤の総量は、１００％であり、且つステップ１における潤滑剤の質量百分率は、０．１％～１０％（例えば１．９％）である。

【0142】

本発明の実施例では、ステップ１において、混合は、混合機で行われてもよく、混合の速度は、１５～２１ ｒｐｍ（例えば１８ ｒｐｍ）であってもよく、混合時間は、４～１０分間（例えば５分間）であってもよい。

【0143】

本発明の実施例では、ステップ１において、篩かけは、３０～５０メッシュの篩（例えば４０メッシュの篩）にかけてもよい。

【0144】

本発明の実施例では、ステップ１において、造粒は、乾式造粒であってもよい。乾式造粒のプレスホイール圧力は、２．０～１０．０ ＭＰａ（例えば４．０～７．０ ＭＰａ）であってもよい。乾式造粒のプレスホイール隙間は、０．５～８．０ ｍｍ（例えば１．０～５．０ ｍｍ）であってもよい。乾式造粒のプレスホイール速度は、２．０～１０．０ ｒｐｍ（例えば３．０～７．０ ｒｐｍ）であってもよい。乾式造粒の造粒部材速度は、２０～１２０ ｒｐｍ（例えば３０～９０ ｒｐｍ）であってもよい。乾式造粒の供給軸速度は、１０～１２０ ｒｐｍ（例えば１８～９０ ｒｐｍ）であってもよい。乾式造粒の微細スクリーンは、０．６～１０．０ ｍｍのスクリーン（例えば０．８ ｍｍスクリーン）であってもよい。

【0145】

本発明の実施例では、ステップ２において、錠剤プレスの供給速度は、３～４０ ｒｐｍ（例えば５～３０ ｒｐｍ）であってもよい。錠剤の回転速度は、１５～４０ ｒｐｍ（例えば２０～３０ ｒｐｍ）であってもよい。錠剤の錠剤厚さスケールは、０．１～７ ｍｍ（例えば０．３～５．０ ｍｍ）であってもよい。錠剤の供給スケールは、７～１８ ｍｍ（例えば１０．５～１５．５ ｍｍ）であってもよい。錠剤の一次圧力範囲は、５～３５ ＫＮ（例えば１０～２５ ＫＮ）であってもよい。

【0146】

本発明は、錠剤の製造方法により製造された錠剤をさらに提供する。

【0147】

本発明は、医薬組成物を含むコーティング錠剤をさらに提供する。

【0148】

本発明の実施例では、コーティング錠剤における医薬組成物とコーティングとの質量比は、０．０２ ： １～０．２ ： １、又は０．０５ ： １～０．１ ： １（例えば０．０８ ： １）であってもよい。

【0149】

本発明の実施例では、コーティング錠剤におけるコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、トリエチルグリセリンとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0150】

本発明の実施例では、コーティング錠剤におけるコーティングは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングプレミックスである。

【0151】

本発明は、その錠剤の製造方法により製造された錠剤を含むコーティング錠剤をさらに提供する。

【0152】

本発明の実施例では、コーティング錠剤における錠剤とコーティングとの質量比は、０．０２ ： １～０．２ ： １、又は０．０５ ： １～０．１ ： １（例えば０．０８ ： １）であってもよい。

【0153】

本発明の実施例では、コーティング錠剤におけるコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、トリエチルグリセリンとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0154】

本発明の実施例では、コーティング錠剤のコーティングは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングプレミックスである。

【0155】

本発明は、例えば上記の固体分散体の、Ｐ５３及び／又はＭＤＭ２異常に起因する関連疾患を治療する薬物の製造における応用をさらに提供する。

【0156】

本発明の実施例では、Ｐ５３及び／又はＭＤＭ２異常に起因する関連疾患は、癌又は過増殖性疾患である。

【0157】

本発明は、必要の個体に治療上有効な量の該固体分散体、該医薬組成物、該錠剤又は、該コーティング錠剤を投与する癌の治療方法を提供する。

【0158】

本発明の実施例では、癌は、副腎皮質癌、末期癌、肛門癌、再生障害性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人脳／ＣＮＳ腫瘍、小児脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、未知の原発性癌、巨大リンパ節増殖（Ｃａｓｔｌｅｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー（Ｅｗｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ）、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠栄養細胞疾患、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ ｓａｒｃｏｍａ）、腎癌、喉頭・下咽癌、成人急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髓性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髓単球性白血病（ＣＭＭＬ）、小児白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髓腫、骨髓増殖異常症候群、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔・中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓腺癌、陰茎癌、垂体腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫－成人軟部癌、基底皮膚癌と扁平上皮癌、皮膚癌－黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、又はウィルムス腫瘍（Ｗｉｌｍｓ Ｔｕｍｏｒ）である。

【0159】

本発明において「任意選択」は、後に記述されるイベントまたは環境が発生してもよいが、発生する必要はないことを意味する。該説明は、該イベントまたは環境が発生した場合と発生しない場合を含む。

【0160】

本発明の「固体分散体」とは、少なくとも２つの成分を有する任意の固体組成物をいう。それは、活性成分（式（Ｉ）に示す化合物）を含み、該活性成分は、少なくとも１つの他の成分（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル）に分散される。

【0161】

式（Ｉ）に示すように、該化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成された酸付加塩であってもよい。薬学的に許容される塩の酸の実例は、無機酸、例えば硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、とリン酸、及び有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸を含む。本発明の化合物の塩の非制限的実例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ビスヒドロキシナフタレン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩を含むが、それらに限らない。

【0162】

当業者の常識に反することなく、上記の各好ましい条件は、本発明の各好ましい実施例を得るために任意に組み合わされてもよい。

【0163】

本発明の積極的な効果は、本発明による固体分散体は、活性成分ＡＰＧ－１１５の溶出度を向上させることができ、本発明の一部の固体分散体ＡＰＧ－１１５の溶出度は、９０％以上（例えば９３．７％、９５．２％、９９．０％など）に達することができ、且つ良好な安定性を有し、薬物の胃腸液における溶解と溶出度を改善して経口バイオアベイラビリティーを向上させることができる。本発明の固体分散体は、犬の体内に高い血漿曝露量、即ち高い薬物ピーク濃度と高い血中濃度曲線下面積を示す。

【図面の簡単な説明】

【0164】

【図1】ＡＰＧ－１１５ＡＳＤとＡＰＧ－１１５水和物の犬の体内における経口投与の曲線である。

【発明を実施するための形態】

【0165】

以下、実施例の方式で本発明をさらに説明するが、本発明を実施例の範囲に制限するものではない。

【0166】

下記実施例では、ＡＰＧ－１１５水和物の製造方法は、ＣＮ１０６７９４１７１Ａを参照してもよく、且つ他の原料は、市販可能である。

【0167】

ＤＳＣテスト方法：テストサンプルを密閉したアルミプレートに置いて窒素流で１０℃／分の速度で３００℃まで昇温し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を得た。

【0168】

平衡溶解度テスト：水で調製した懸濁液サンプルを３７℃５０ ｒｐｍで６時間攪拌し、そして遠心分離して上層清澄液を取り、ＨＰＬＣにより上層清澄液におけるＡＰＧ－１１５の濃度を測定した。

【0169】

薬物溶出度テスト：中国薬局溶出度テスト方法ＩＩ（パルプ法）を採用した。９００ ｍｌのｐＨ ６．８リン酸塩溶液（０．２％ドデシル硫酸ナトリウム）を溶出媒体として用い、且つ回転速度は、１分当たりに７５回転である。

【0170】

以下の実施例では、使用したＡＰＧ－１１５水和物は、ＡＰＧ－１１５一水和物である。ＡＰＧ－１１５の他の水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物、十水和物、十一水和物、十二水和物など）は、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤの製造に用いられてもよい。勿論、ＡＰＧ－１１５の塩又は結晶形を採用してＡＳＤを製造してもよい。
実施例１

【0171】

ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ１２６Ｇ（ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ１２６Ｇとの質量比は、１ ： ３であり、即ち薬物担持量は、２５％である）を秤量した。一定の体積の酢酸エチル（ＨＰＭＣＡＳ１２６ＧとＡＰＧ－１１５水和物とを完全に溶解させることができる）を量り取り、そしてガラス細口瓶に置き、磁力攪拌でＨＰＭＣＡＳ１２６ＧとＡＰＧ－１１５水和物をゆっくりと加えて完全に溶解するまで攪拌し、得られた溶液を噴霧乾燥し（実吹出温度４０～７０℃、５時間）、４０メッシュのスクリーンにかけて濾過し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤを得た。

【0172】

アモルファス固体分散体（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ）について関連物質、平衡溶解度及び薬物溶出度テストを行った。結果の表示：関連物質は、０．４７％であり、平衡溶解度は、０．０８９８ ｍｇ／ｍｌであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ６４．５％、９５．２％と９９．０％である。
実施例２

【0173】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＨＰＭＣＡＳ７１６Ｇに置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してそれを特徴付けた。結果の表示：関連物質は、０．５３％であり、平衡溶解度は、０．１０９９ ｍｇ／ｍｌであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ７８％、９３．６％と９７．１％である。
実施例３

【0174】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇに置き換え、実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン、関連物質、平衡溶解度及び薬物溶出度テストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱と発熱ピークがないことを示し、関連物質：０．５０％、平衡溶解度は、０．１０２８ ｍｇ／ｍｌであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ８０．８％、９７．５％と１０１．４％である。
実施例４

【0175】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＨＰＣ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦに置き換え、実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャンと関連物質テストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱と発熱ピークがないことを示し、関連物質は、０．３３％である。
実施例５

【0176】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＰＶＰ ＶＡ６４に置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してそれを特徴付けた。結果の表示：関連物質は、０．４１％であり、平衡溶解度は、０．２３８４ ｍｇ／ｍＬであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ１１．０％、６５．６％と９１．１％である。
実施例６

【0177】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＰＶＰ Ｋ２９／３２に置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してそれを特徴付けた。結果の表示：関連物質は、０．２３％であり、平衡溶解度は、０．０５５８ ｍｇ／ｍＬであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ６．０％、４８．４％と９０．１％である。
実施例７

【0178】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＰＶＰ Ｓ－６３０に置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してそれを特徴付けた。結果の表示：関連物質は、０．８５％であり、平衡溶解度は、０．０３５１ ｍｇ／ｍＬであり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ１３．０％、７６．９％と９７．７％である。
実施例８

【0179】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００に置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造して関連物質及び薬物溶出度テストを行った。結果の表示：関連物質は、０．５３％であり、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出は、それぞれ５４．２％、９７．５％と９８．３％である。
実施例９

【0180】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００に置き換え、且つ実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン及び薬物溶出度テストの特徴付けを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱、発熱ピークがないことを示し、且つ１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ４８．７％、９６．３％と９９．７％である。
実施例１０

【0181】

実施例１におけるＨＰＭＣＡＳ１２６ＧをＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５に置き換えた。実施例１と同じ方法でＡＰＧ－１１５ ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン、関連物質及び薬物溶出度テストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱、発熱ピークがないことを示し、且つ１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ８３．７％、９２．８％と９６．６％である。
実施例１１

【0182】

ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇ（ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比は、１ ： ４である）、及びコロイダルシリカ（コロイダルシリカとＡＰＧ－１１５水和物との質量比は、１ ： ９．８である）を秤量した。一定の体積の酢酸エチル（ＨＰＭＣＡＳ１２６Ｇ、ＡＰＧ－１１５水和物とコロイダルシリカを完全に溶解させることができる）を量り取り、ガラス細口瓶に置き、完全に溶解するまで、磁力攪拌で順次にＨＰＭＣＡＳ９１２ＧとＡＰＧ－１１５水和物及びコロイダルシリカをゆっくりと加えた。得られた溶液を噴霧乾燥し（実吹出温度４０～６５℃、５時間）、４０メッシュのスクリーンにかけて濾過し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤを得た。アモルファス固体分散体（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ）についてＤＳＣ及び薬物溶出度テストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱、発熱ピークがないことを示し、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ８５．７％、１０１．４％と１０１．８％である。
実施例１２

【0183】

実施例１１におけるＡＰＧ－１１５水和物、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとコロイダルシリカの量を変更し、ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： ３にし、且つコロイダルシリカとＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： １２．２５にした。実施例１０と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン、薬物溶出度及び総不純物のテストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱と発熱ピークがないことを示し、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ６２．３％、１０１．１％と１０２．２％であり、初期、３０日（６０℃）と３０日（ＲＨ ７５％）の総不純物は、それぞれ０．６７％、０．９６％と１．３８％である。
実施例１３

【0184】

実施例１１におけるＡＰＧ－１１５水和物、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとコロイダルシリカの量を変更し、ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： ２にし、且つコロイダルシリカとＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： １６．３５にした。実施例１０と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン、薬物溶出度及び総不純物のテストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンで明らかな吸熱と発熱ピークがないことを示し、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ３６．３％、１０１．４％と１０２．３％であり、初期、３０日（６０℃）と３０日（ＲＨ７５％）の総不純物は、それぞれ０．４０％、１．２７％と０．５４％である。
実施例１４

【0185】

実施例１１におけるＡＰＧ－１１５水和物、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとコロイダルシリカの量を変更し、ＡＰＧ－１１５水和物とＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： １にし、且つコロイダルシリカとＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇとの質量比を１ ： ２４．５にした。実施例１０と同じ方法でＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造してＤＳＣスキャン及び薬物溶出度のテストを行った。結果の表示：ＤＳＣスキャンでシャープな結晶吸熱ピークの存在を示し、１０ ｍｉｎ、３０ ｍｉｎ及び６０ ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ２１．１％、８７．６％と１００．９％である。
実施例１５

【0186】

ＡＰＧ－１１５水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルを秤量した。一定の体積の９０％エタノールを量り取り、ガラス細口瓶に置き、完全に溶解するまで、磁力攪拌でＡＰＧ－１１５水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルをゆっくりと加え、薬物含有溶液を作成し、薬物含有溶液の総不純物を測定し、薬物含有溶液を２０時間以上放置し、且つ薬物含有溶液の総不純物を再測定した。結果の表示：薬物含有溶液の初期の総不純物は、０．２０％であり、且つ２０時間以上放置した溶液の総不純物は、０．６３％である。
実施例１６

【0187】

実施例１４における９０％エタノールをエタノールとテトラヒドロフラン（体積比４ ： １）に置き換え、実施例１５と同じ方法で薬物含有溶液を製造して総不純物テストを行った。結果の表示：薬物含有溶液の初期の総不純物は、０．２３％であり、且つ２０時間以上放置した溶液の総不純物は、０．３４％である。
実施例１７

【0188】

ＡＰＧ－１１５水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル（ＡＰＧ－１１５水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルとの質量比は、１ ： ２である）を秤量した。一定の体積の酢酸メチル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルとＡＰＧ－１１５水和物を完全に溶解させることができればよい）を量り取り、ガラス細口瓶に置き、完全に溶解するまで、磁力攪拌でＡＰＧ－１１５水和物とヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステルをゆっくりと加え、薬物含有溶液を作成し、薬物含有溶液の総不純物を測定し、且つ薬物含有溶液を２０時間以上放置し、薬物含有溶液の総不純物を再測定した。薬物溶液の噴霧乾燥（実吹出温度４０～６５℃、５時間）と真空乾燥（５０℃、２時間）を行った。乾燥後のＡＰＧ－１１５ＡＳＤの溶媒残留テストを行った。結果の表示：初期溶液の総不純物は、０．３４％であり、且つ２０時間以上放置した溶液の総不純物は、０．３７％であり、残留溶媒は、０．０２％である。
実施例１８

【0189】

実施例１７における酢酸メチルをテトラヒドロフランに置き換え、実施例１７と同じ方法で薬物含有溶液を製造して総不純物テストを行い、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤを製造して乾燥後のＡＰＧ－１１５ＡＳＤの溶媒残留テストを行った。結果の表示：初期溶液の総不純物は、０．２５％であり、２０時間以上放置した溶液の総不純物は、０．２７％であり、残留溶媒は、３．４８％である。
実施例１９

【0190】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、５２．５％、５％、３％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけた後にクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内で２００回シェイク混合し、０．５％の６０メッシュの篩にかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｐｍであり、圧力ロールの圧力は、７～１１ Ｍｐａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径１０ ｍｍの浅い円弧円で重量４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、且つ結果を表１に示す。

【表1】

実施例２０

【0191】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、プレゲル化澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤと微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、プレゲル化澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、３５％、１７．５％、５％、３％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、プレゲル化澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけた後にクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイクし、０．５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えてそれを６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、圧力ロール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径１０ ｍｍの浅い円弧円で重量４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、且つ結果を表２に示す。

【表2】

実施例２１

【0192】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤと微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、２６．２５％、２６．２５％、５％、３％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ １０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけた後にクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイクし、０．５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、圧力ロール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径１０ ｍｍの浅い円弧円で重量４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、且つ結果を表３に示す。

【表3】

実施例２２

【0193】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、２３．５％、２３．５％、５％、６％、２．５％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、０．５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイク混合して、乾式造粒を行い（ここで、ロール回転速度は、５ ｒｐｍであり、ロール圧力は、７～１１ ｍｐａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、且つ微粉量（＜８０メッシュ）は、２０％よりも大きく、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスし、そしてＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ６２００７９（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ６２００７９の質量は、素錠の３％である）フィルムコーティングプレミックスで素錠をコーティングした。素錠の各パラメータ及びコーティング錠剤の薬物溶出度テストを行った。結果を表４に示す。

【表4】

実施例２３

【0194】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２５％、２５％、３％、５．２５％、２％と１．２５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、０．７５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、プレスホイール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、且つ微粉（＜８０メッシュ）量は、１８％であり、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスし、そしてＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ６２００７９（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ６２００７９の質量は、素錠の３％である）フィルムコーティングプレミックスで素錠を薄コーティングしてコーティング錠剤を得た。素錠の各パラメータ及びコーティング錠剤の薬物溶出度テストを行った。結果を表５に示す。

【表5】

実施例２４

【0195】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２５．５％、２５．５％、４％、３％、２％と１．５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、１％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、プレスホイール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスし、そしてＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ８００１０（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ８００１０の質量は、素錠の３％である）フィルムコーティングプレミックスで素錠をコーティングしてコーティング錠剤を得た。素錠の各パラメータテストを行い、且つ結果を表６に示す。

【表6】

実施例２５

【0196】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２７．５％、２７．５％、３％、２％と１．５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、１％の６０メッシュの篩にかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、圧力ロール圧力は、７～１１ Ｍｐａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスし、そしてＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ８００１０（ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８５ｆ８００１０の質量は、素錠の３％である）フィルムコーティングプレミックスで素錠をコーティングしてコーティング錠剤を得た。素錠の各パラメータテストを行い、且つ結果を表７に示す。

【表7】

実施例２６

【0197】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２５％、２５％、５％、３．２５％、２％と１．２５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、０．７５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉末に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、プレスホイール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、且つ結果を表８に示す。

【表8】

実施例２７

【0198】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、ケイ化微結晶セルロース、架橋ポビドンとステアリン酸マグネシウム（ここで、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、ケイ化微結晶セルロース、架橋ポビドンとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ５１．７５％、３９．５％、８％、０．７５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、ケイ化微結晶セルロースと架橋ポビドンを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを混合粉末に加えて６０回シェイクし、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の崩解時間と薬物溶出度テストを行った。結果によると、崩解時間は、７分間であり、薬物溶出度を表９に示す。

【表9】

実施例２８

【0199】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、２３．５％、２３．５％、５％、６％、２．５％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、且つクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、０．５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率の全物質に占める質量分数）を上記混合粉末に加えて６０回シェイク混合して、乾式造粒を行い（ここで、ロール回転速度は、５ ｒｐｍであり、圧力ロールの圧力は、７～１１ ｍｐａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１０に示す。

【表10】

実施例２９

【0200】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２５％、２５％、３．２５％、５％、２％と１．２５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとコロイダルシリカを４０メッシュのスクリーンに３回かけ、そしてクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に置いて２００回シェイク混合し、０．７５％の６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を上記混合粉に加えて６０回シェイクし、乾式造粒を行い（ここで、ロール速度は、５ ｒｐｍであり、プレスホイール圧力は、７～１１ ＭＰａであり、微細スクリーン２４メッシュであり、且つ乾燥粒子をクリーンで乾燥したＬＤＰＥ袋内に収集し）、残りの６０メッシュのスクリーンにかけたステアリン酸マグネシウムを上記乾燥粒子に加えてＬＤＰＥ袋内で６０回シェイク混合して全混合粉末を得、全混合粉末を単打抜き機上において直径９．５ ｍｍの円形打抜き型で４００ ｍｇの素錠にプレスした。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１１に示す。

【表11】

実施例３０

【0201】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３９．６５％、２４．３１％、２４．３１％、３．２６％、５．０１％、１．９６％と１．５０％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、５分間混合し、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、そして０．７５％のステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を加えて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ ＭＰａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１２に示す。

【表12】

実施例３１

【0202】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３９．５５％、２３．５％、２３．５％、３．２５％、５％、２．９５％と２．２５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと１．４５％のコロイダルシリカ（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、５分間混合し、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、そして０．７５％ステアリン酸マグネシウムを加えて（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ Ｍｐａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのコロイダルシリカと残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１３に示す。

【表13】

実施例３２

【0203】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３９．３５％、２２．３９％、２２．３９％、３．２３％、４．９８％、５．４２％と２．２４％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと１．１９％のコロイダルシリカ（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、５分間混合し、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、そして０．７５％ステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を加えて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、且つ得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ Ｍｐａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのコロイダルシリカと残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１４に示す。

【表14】

実施例３３

【0204】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムは、それぞれ全物質の３８．５％、２３．５％、２３．５％、５％、６％、２．５％と１％を占める）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、５分間混合し、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、そして０．５％ステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を加えて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、且つ得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ Ｍｐａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、流動性が悪く、スクリーンが粘着し、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１５に示す。

【表15】

実施例３４

【0205】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３８．５％、２５％、２５％、３％、５．２５％、２％と１．２５％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとコロイダルシリカを混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、５分間混合し、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、そして０．７５％ステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を加えて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、且つ得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ Ｍｐａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１６に示す。

【表16】

実施例３５

【0206】

実施例１３のＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウム（ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムの全物質における質量割合は、それぞれ３９．３５％、２２．３９％、２２．３９％、３．２３％、４．９８％、５．４２％と２．２４％である）を秤量し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ、微結晶セルロースＫＧ ８０２、無水リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと１．１９％のコロイダルシリカ（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を混合機内に置いて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、混合時間は、５分間であり、得られた材料を４０メッシュの篩にかけ、残りのコロイダルシリカと０．７５％ステアリン酸マグネシウム（質量百分率は、全物質に対する質量分率である）を加えて混合し、混合速度は、１８ ｒｐｍであり、且つ混合時間は、５分間であり、且つ得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い（圧力ロール圧力は、４．０～７．０ Ｍｐａであり、圧力ロール隙間は、１．０～５．０ ｍｍであり、圧力ロール速度は、３．０～７．０ ｒｐｍであり、造粒部材速度は、３０～９０ ｒｐｍであり、供給軸速度は、１８～９０ ｒｐｍであり、且つ微細スクリーンは、０．８ ｍｍである）、得られた粒子を収集し、得られた粒子に残りのステアリン酸マグネシウムを加え、混合して潤滑し、直径１０ ｍｍの円形打抜き型で錠剤プレスを行い（供給速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレス速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠を得た。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度テストを行い、結果を表１７に示す。

【表17】

実施例３６

【0207】

ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ ８９ｋ６８０００１－ＣＮ素錠を使用してフィルムコーティングを行い、ここで、コーティング増量は、３％である。得られたコーティング錠の薬物溶出度テストを行い、テスト結果を表１８に示す。

【表18】

実施例３７

【0208】

７２５．２ ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｇ）と３５９．８ ｇのＡＰＧ－１１５水和物を１８．４５７ ｌ酢酸メチルに溶解し、さらに２２．４ ｇのコロイダルシリカを加えて均一に攪拌した。噴霧乾燥機を設定し、且つ５時間噴霧乾燥した後、設備は、安定状態に達した。酢酸メチルを収集して噴霧乾燥した粉末を収集した。噴霧乾燥した粉末を、粉末溶媒の残留量が５０００ ｐｐｍ以下になるまで２回乾燥（真空乾燥、且つ２時間乾燥）し、ＡＰＧ－１１５ＡＳＤ粉末を得た。６３０ ｇの微結晶セルロースＫＧ ８０２、６３０ ｇの無水リン酸カルシウム、１４０ ｇのヒドロキシプロピルセルロース、９１ ｇの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、３３．６ ｇのコロイダルシリカ及びＡＰＧ－１１５ＡＳＤ粉末を混合機内に置いて混合した（混合速度１８ ｒｐｍ、混合時間５分間）。混合後の材料を４０メッシュの篩にかけ、そして２１ ｇの篩かけ後のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した（混合速度は、１８ ｒｐｍであり、且つ混合時間は、５分間である）。得られた材料を乾式造粒機に置いて乾式造粒を行い、得られた粒子を収集した（圧力ロール圧力：４．０～７．０ Ｍｐａ、ロール隙間：１．０～５．０ ｍｍ、ロール速度：３．０～７．０ ｒｐｍ、造粒部材速度：３０～９０ ｒｐｍ、供給軸速度：１８～９０ ｒｐｍ、微細スクリーン：０．８ ｍｍ）。１１２ ｇの篩かけ後のコロイダルシリカ、３５ ｇの篩かけ後のステアリン酸マグネシウムを順次に上記粒子と混合し、潤滑し、そして直径１０ ｍｍの円形打抜き型で材料をプレスし（供給回転速度は、５～３０ ｒｐｍであり、錠剤プレスの回転速度は、２０～３０ ｒｐｍであり、錠剤厚さスケールは、０．３～５．０ ｍｍであり、供給スケールは、１０．５～１５．５ ｍｍであり、且つ一次圧力範囲は、１０～２５ ＫＮである）、素錠７０００枚を得た。８４ ｇ ＯＰＡＤＲＹ （登録商標）ＩＩフィルムコーティングプレミックスで素錠をコーティングしてコーティング錠剤を得た。

【0209】

以上のプロセスに従って２ロットのコーティング錠剤を生産し、溶出度と含有量と関連物質の測定を行った。
（１） 溶出度

【0210】

中国薬局溶出度測定方ＩＩ（パルプ法）を採用し、９００ ｍｌ ｐＨ ６．８リン酸塩溶液（０．２％ドデシル硫酸ナトリウム）を溶出媒体とし、回転速度は、１分当たりに７５回転であり、且つ３０分間後の累積溶出量は、表示量の８０％以上である。

【表19】

（２） 含有量と関連物質

【表20】

効果実施例１

【0211】

テスト対象サンプル：
１． ＡＰＧ－１１５粒子：１２．５％のＡＰＧ－１１５水和物、２５．１％のヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、２１．８％の微結晶セルロースＫＧ ８０２、２１．８％の無水リン酸カルシウム、４．９％のヒドロキシプロピルセルロース、３．２％の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、５．８％のコロイダルシリカ、１．９％のステアリン酸マグネシウム及びフィルムコーティングプレミックス（百分率は、質量百分率である）を原料に、実施例３７の製造方法に従ってＡＰＧ－１１５粒子を製造し、
２． ＡＰＧ－１１５水和物。

【0212】

サンプル液の調製：
サンプルを十分に粉砕し、ＰＥＧ４００（サンプル液における濃度５％）と混合した後、０．２％ＨＰＭＣ水溶液を少量（約２ｍｌ）加えて、大きな粒子が存在しないまで均一なペースト状に粉砕した。持続粉砕条件で、０．２％ＨＰＭＣ水溶液を十分な量まで添加し、５分間攪拌（８００ＲＰＭ）を維持した。サンプル溶液容器を封口膜で封口した後、超音波装置内（４０ ｋＨｚ）に置いて２０分間超音波し（超音波過程において超音波媒体の水温の上昇を避けるため、水温を４０℃以内に制御し）、超音波を停止し、使用直前に懸濁液を均一に混合し（約３分間攪拌）、そして直ちにサンプリングした（サンプルの濃度６ｍｇ／ｍｌ）。

【0213】

テスト方法：雄のビーグル犬３匹を選び、供試品１（ＡＰＧ－１１５粒子）群と供試品２（ＡＰＧ－１１５水和物）群に分けた。各群とも１回の経口カプセル投与：供試品１の投与が終了し、８日間の洗浄期間を経た後、群名を供試品２に変更し、以下同様とした。動物番号の再割り当ては、行わなかった。

【0214】

毎回の投与前、投与後０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、１０、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４と１６８ｈに血液サンプルを採取し、血漿を分離した。すべての血漿サンプルをすべて委託者に郵送して検出を行った。ＬＣ－ＭＳ／Ｍｓで犬血漿におけるＡＰＧ－１１５の濃度を分析した。方法の定量下限は、５０ ｎｇ／ｍｌである。代謝動態データ分析ソフトｗｉｎｎｏｎｌｉｎ８．０．０．３１７６の非房室モデル法（ＮＣＡ）を用いて血漿濃度データを分析し、薬物動態パラメータを計算した。表２１を参照して、投与後の動物体内におけるＡＰＧ－１１５の動態特性を評価した。

【表21】

【0215】

結論：図１に示すように、ＡＰＧ－１１５粒子の曝露量は、ＡＰＧ－１１５水和物の１０倍以上であり、且つ犬体内におけるＡＰＧ－１１５水和物の曝露量は、極めて低かった。

【0216】

以上、本発明の具体的な実施例を記述したが、当業者の理解すべきこととして、これは、例示にすぎず、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。当業者は、本発明の原理と実質から逸脱することなく、これらの実施例に様々な変更または修正を加えることができるが、これらの変更または修正は、すべて本発明の保護範囲に含まれる。

【図1】

【国際調査報告】