特表 2023-549872 ステロイド節約

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-29

(54)【発明の名称】ステロイド節約

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/686 20180101AFI20231121BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231121BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20231121BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20231121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231121BHJP

   C12Q 1/6813 20180101ALI20231121BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20231121BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/686 Z ZNA

A61K45/00

A61K39/395 U

A61P37/04

A61P43/00 121

C12Q1/6813 Z

G01N33/53 P

G01N33/53 M

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023529055

(86)(22)【出願日】2021-11-17

(85)【翻訳文提出日】2023-07-13

(86)【国際出願番号】 EP2021081971

(87)【国際公開番号】W WO2022106460

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/115,286

(32)【優先日】2020-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(74)【代理人】

【識別番号】100218268

【弁理士】

【氏名又は名称】及川 健太郎

(72)【発明者】

【氏名】ホワイト，ウェンディ

(72)【発明者】

【氏名】グオ，シャン

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ53

4B063QR08

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS28

4B063QS36

4B063QX02

4C084AA17

4C084AA19

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB07

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

(57)【要約】

本開示は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置のための方法及び組成物に関する。詳細には、本開示は、対象にＩ型ＩＦＮ受容体阻害剤を投与することを含む方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤による処置のために選択する方法であって、前記対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より低い場合、処置のために前記対象を選択することを含み、前記処置が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項2】

前記対象が健康な対象と比較して上昇したＩＦＮＧＳを有する場合、前記対象を処置のために選択することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

上昇したＩＦＮＧＳが、健康な対象からの試料と比較して、前記対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

上昇したＩＦＮＧＳが、健康な患者からのプールされた試料と比較して、前記対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

上昇したＩＦＮＧＳが、試料における１つ又は複数の対照遺伝子のｍＲＮＡと比較して、前記試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含む、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

前記１つ又は複数の対照遺伝子が、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記対象におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２のｍＲＮＡ増加を検出することを含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記対象が１０ｍｇ以上の用量でのＯＣＳの投与を含む処置を受けている場合、処置について前記対象を選択することを含む、請求項１又は６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記方法がインビトロで実施される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤による処置のために選択する方法であって、前記対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より高い場合、処置のために前記対象を選択することを含み、前記処置が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項11】

ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤を投与することを含み、前記対象が、所定の値より低いＩＬ－１０血漿濃度を有すると特定され、前記処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項12】

前記対象が、健康な対象と比較して、上昇したＩＦＮＧＳを有するとして特定される、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

上昇したＩＦＮＧＳが、健康な対象からの試料と比較して、前記対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

上昇したＩＦＮＧＳが、健康な患者からのプールされた試料と比較して、前記対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記ｍＲＮＡが、前記試料中に存在する１つ又は複数の対照遺伝子のｍＲＮＡと比較して増加している、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記１つ又は複数の対照遺伝子が、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡから選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記対象におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２のｍＲＮＡ増加を検出することを含む、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、ＩＦＮＡＲ１阻害剤による処置前の１０ｍｇ以上の用量でのＯＣＳの投与を含む処置を受けている、請求項１１～１７に記載の方法。

【請求項19】

ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤を投与することを含み、前記対象が、所定の値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると特定され、前記処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項20】

抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体による処置のためにＳＬＥを有する対象を選択する方法であって、前記対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定の値より高い場合、前記処置のために前記対象を選択することを含み、前記処置が、前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項21】

前記抗ＢＡＦＦ抗体がベリムマブ又はその機能的バリアントである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量の抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、前記対象は、所定値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、前記処置は、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法。

【請求項23】

前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブであり、前記抗ＢＡＦＦ抗体がベリムマブである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記患者からの試料中の前記ＩＬ－１０濃度を決定することを含み、任意選択的に、前記試料が前記対象から単離される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記患者からの前記試料中の前記ＩＬ－１０濃度を測定することを含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ＩＬ－１０濃度がイムノアッセイによって測定される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記イムノアッセイがＬｕｍｉｎｅｘ又はＳｉｍｏａイムノアッセイである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記試料が、血液、血清又は血漿試料である、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記所定値が、１．５ｐｇ／ｍｌ未満、約１．５～２．５ｐｇ／ｍｌ、約２５～２．８ｐｇ／ｍｌ又は約１～約３．５ｐｇ／ｍｌである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記所定値が、約１．５～約２．５ｐｇ／ｍｌである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記所定値が約１．７～２．３ｐｇ／ｍｌである、請求項２７に記載の方法。

【請求項32】

前記所定値が、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約１、約２又は約３である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記所定値が、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、１、２又は３ｐｇ／ｍｌである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記所定値が約２ｐｇ／ｍｌである、請求項２９に記載の方法。

【請求項35】

前記所定値が２ｐｇ／ｍｌである、請求項２９に記載の方法。

【請求項36】

前記所定値が、ａ）ＳＬＥを有する対象の試料集団における対象のＩＬ－１０血漿濃度を決定するか、又は測定することと、ｂ）前記ＳＬＥを有する対象の集団におけるＩＬ－１０濃度の中央値を決定するか、又は測定することと、によって決定され、前記所定の値は、ｂ）において決定される中央値である、
請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記対象が、前記ＩＦＮＲ阻害剤による処置前の１０ｍｇ以上の用量でのＯＣＳの投与を含む処置を受けている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、
ａ．前記対象におけるＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
ｂ．前記対象におけるＳＲＩ（４）応答、
ｃ．処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して、前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを低下させること、
ｄ．処置前の前記対象の圧痛関節数及び関節腫脹数と比較して、前記対象の圧痛関節数及び関節腫脹数を低下させること、
ｅ．前記対象が、処置後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアの最大値を有すること、
ｆ．前記対象が、処置後にＣ若しくはそれよりも良いＢＩＬＡＧ－２００４スコアを有すること、
ｇ．前記対象に、処置前と比較した、少なくとも１つの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善があること、並びに／或いは
ｈ．処置前の前記対象のフレア率と比較した、前記対象のＳＬＥフレア率の低下
を含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与の前と後に、前記対象のＢＩＬＡＧスコアを測定することを含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＢＩＣＬＡ応答は、少なくとも５２週間、前記対象において持続される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＩＦＮＲ阻害剤の投与の前と後に、前記対象においてＰＲＯを測定することを含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＰＲＯは、前記対象の慢性疾病処置－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙバージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、精神構成要素サマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、物理的構成要素サマリ（ＰＣＳ）スコアを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ＢＩＣＬＡ応答は、前記対象のＢＩＬＡＧ－２００４Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの低下を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して前記対象のＣＬＡＳＩスコアを低下させることが、処置前の前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアと比較した前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの低下を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象において前記ＳＬＥ疾患活動性を前記低下させることが、前記対象において抗ｄｓＤＮＡレベルを低下させることを含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を前記低下させることが、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＬＡＧ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＢＩＣＬＡ）応答を含み、処置前の前記対象に投与されたＯＣＳ用量と比較して、前記対象に投与されるＯＣＳ用量を低下させることを含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＯＣＳが、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を前記低下させることが、処置の少なくとも４週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

ＳＬＥ疾患活動性を前記低下させることが、処置の少なくとも８週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を前記低下させることが、処置前の値の前記対象における圧痛関節数及び関節腫脹数のと比較した、前記対象における圧痛関節数及び腫脹関節数の少なくとも５０％の改善を含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象のＣＬＡＳＩスコアの前記低下が、処置の少なくとも８週目までに達成される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記対象のＣＬＡＳＩスコアの前記低下が、処置の１２週後に達成される、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることは、処置前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した、前記対象のＣＬＡＳＩスコアの少なくとも５０％の低下を含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることが、処置の１２週後の前記対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの低下を含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記対象は、処置前のＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０である、請求項５３又は５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、処置の２４週後に、前記対象のＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良いことを含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、前記対象が、処置の２４週後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアの最大値を有することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、処置前の前記対象のＢＩＬＡＧベースの年換算したフレア率と比較した、前記対象のＢＩＬＡＧベースの年換算したフレア率の低下を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、前記対象においてフレアを予防することを含む、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

フレアが、１ヵ月以前の前記対象のスコアと比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は≧２の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアと定義される、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記対象においてＳＬＥ疾患活動性を低下させることが、処置前のフレア率と比較した、前記対象におけるフレア率の低下を含み、処置前の前記対象に投与されるＯＣＳ用量と比較して、前記対象へのＯＣＳ用量投与を低下させることを含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

処置について前記対象を選択することを含み、前記対象は、活動性ＳＬＥを有することについて選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

処置のための前記対象を選択することを含み、前記対象が、中等度～重度のＳＬＥを有することについて選択される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記対象が、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを有することについて選択される、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記対象が成体である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤が、静脈内に投与される、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的に結合する抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記ＩＦＮＲ阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、
ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は
ｅ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項70】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域；及び（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域、を含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスによってナンバリングされるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み、且つ、前記抗体が、非修飾抗体と比較して、少なくとも１つのＦｃリガンドに対する低下した親和性を示し、任意選択的に、前記抗体が、Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスによってナンバリングされるようなＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を前記Ｆｃ領域に含む、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト鎖；及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖、を含む、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、請求項６８に記載の方法。

【請求項74】

前記処置が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記処置が、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項76】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントが静脈内（ＩＶ）注入として投与される、請求項６８又は６７記載の方法。

【請求項77】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントが４週間ごとに投与される、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記処置が、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項79】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントが皮下投与される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

アニフロルマブ又はその機能的バリアントが毎週投与される、請求項７８～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

その機能的バリアントのアニフロルマブが１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に提供される、請求項７３～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法において使用するための医薬組成物であって、前記処置方法が、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤を投与することを含み、前記対象が、所定の値より低いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、前記処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、医薬組成物。

【請求項83】

前記ＩＦＮＲ阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、請求項７３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項84】

前記医薬組成物が、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度でアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む、請求項８３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項85】

請求項８２～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物及び使用説明書を含むキットであって、前記使用説明書が、請求項１～８１に記載の方法のいずれかを指定する、キット。

【請求項86】

ＩＬ－１０阻害剤を含む、請求項８５に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

バイオマーカーは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、又は曝露若しくは介入に対する応答の指標として測定される定義された特徴と呼ばれる。予測バイオマーカーは、治療又は疾患経過に対する応答を予測するために使用され得る。

【0002】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、重大な罹患率及び死亡率を引き起こす自己免疫疾患である^１。ＳＬＥの臨床症状として、全身病徴、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、及び他の神経系障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患徴候は、疾病の重大な負荷を生じさせ、身体機能の低下、失業、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）の低下、及び寿命の１０年の短縮を導く可能性がある。ＳＬＥにおいて、入院、並びに慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）及び他の免疫抑制処置を含む薬物療法の副作用の増加が、疾患負荷に上乗せされる。

【0003】

熱心なＳＬＥ治験活動にもかかわらず、最近６０年で、１つの薬剤、ベリムマブしか、規制当局の承認を受けていない。多くの要因が、ＳＬＥにおける薬剤開発の失敗に関与しており、治験設計の課題、異種患者集団、及びロバストなエンドポイントの不足が挙げられる。ＳＬＥの処置は、標準的処置の有効性が限られており、且つ忍容性が不十分であるため、困難である^２。ＳＬＥの処置のために現在用いられる治療法の多くが、周知の有害作用プロファイルを有し、新たな標的化療法、特に、コルチコステロイドにおける要件を低減し得る薬剤及び細胞傷害性薬剤を同定するという医学的必要性がある。

【0004】

ＳＬＥのための新しい処置のためのほとんどの臨床試験は、それらの主要エンドポイント及び第２のエンドポイントを満たすことができなかった。これらの臨床試験の失敗の理由の一部は、ＳＬＥ患者における疾患症状の不均一性であり得る。更に、ＳＬＥの極端な不均一性は、治療に対するＳＬＥ患者の応答を予測するためのバイオマーカーの同定を妨げている。数十年の調査にもかかわらず、処置に対する患者の応答の可能性を予測するための信頼できるバイオマーカーは現在存在しない^３。したがって、ＳＬＥ患者における治療的応答を予測するための予測バイオマーカーが必要とされている。

【0005】

本発明は、上記問題の１つ又は複数を解決する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、驚くべきことに、高いベースラインＩＬ１０がＳＬＥ患者のより悪い臨床応答に関連し、ＩＬ１０－低患者が他の患者よりも良好に処置に応答することを実証する。したがって、本発明は、ＳＬＥ患者における治療に対する応答についての予測バイオマーカーを初めて提供する。

【0007】

本発明は、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より低い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法と、そのような方法に使用される医薬組成物と、に関する。

【0008】

本発明はまた、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より高い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法と、そのような方法に使用される医薬組成物と、に関する。

【0009】

本発明は更に、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤を投与することを含み、ここで、対象が、所定の値より低いＩＬ－１０血漿濃度を有するとして特定され、処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法と、そのような方法に使用される医薬組成物と、に関する。

【0010】

本発明は更に、抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体による処置のためにＳＬＥを有する対象を選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定の値より高い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。本発明はまた、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量の抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、対象は、所定値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、処置は、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。

【0011】

本発明は、とりわけ、本明細書で初めて提示されるデータによって支持される。アニフロルマブの投与は、プラセボ対照二重盲検臨床試験で実証されているように（実施例１～４を参照のこと）、ＳＬＥ患者において急速な（８週目という早い）及び持続的なＢＩＣＬＡ応答をもたらす。プラセボと比較したアニフロルマブの処置効果は、予想されたサブグループ（年齢、性別、人種、民族、疾患重症度［ベースラインでのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ］及びベースラインＯＣＳ使用による）にわたって一貫していた（実施例５参照）。ＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ１０－低の患者は、他の患者よりもアニフロルマブ処置に対して良好に応答する（実施例６及び７）。特に、本発明は、低レベルのＩＬ－１０を有するＳＬＥ患者が、高レベルのＩＬ－１０を発現するＳＬＥ患者よりもＩ型ＩＦＮ阻害剤による処置に良好に応答するという本発明者らによる驚くべき観察に基づいている。ＳＬＥ患者におけるＩＬ－１０レベルは、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）と相関しており、高いＩＬ－１０は、より重篤なＳＬＥ疾患と関連している。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ＩＦＮスコア及びアニフロルマブの有効性を示す図である。［図１Ａ］ＩＦＮスコア分布の図である。［図１Ｂ］１回の来院当たりのＢＩＣＬＡ応答者の割合の図である。［図１Ｃ］ＢＩＣＬＡ応答までの時間に対するカプラン・マイヤー曲線は、５２週目まで持続したことを示す図である。

【図2】アニフロルマブはＳＬＥ患者の全血中の２１遺伝子Ｉ型ＩＦＮ ＰＤシグネチャを中和することを示す図である。

【図3】アニフロルマブによる血清ＢＡＦＦ及びＦｉｃｏｌｉｎ－３の下方制御を示す図である。ＣＰ１０１３（ＮＣＴ０１４３８４８９）；ＣＰ１１４５（ＮＣＴ０１７５３１９３）；ＡＮＩ：アニフロルマブ。

【図4】アニフロルマブによる長期のＩＬ－１０及びＴＮＦαの下方制御の図である。

【図5】ＩＦＮＧＳ試験－高患者及びＩＬ１０－低患者におけるより高いＳＲＩ（４）応答率（ＭＵＳＥ）の図である。［図５Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低の図である。［図５Ｂ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０高の図である。

【図6】ＩＦＮＧＳ試験－高患者及びＩＬ１０－低患者におけるより高いＳＲＩ（４）応答率（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。［図６Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０高の図である。［図６Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低の図である。

【図7】ＩＦＮＧＳ試験－高患者及びＩＬ１０－低患者におけるより高いＢＩＣＬＡ応答率（ＭＵＳＥ）の図である。［図７Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０高の図である。［図７Ｂ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低の図である。

【図8】ＩＦＮＧＳ試験－高患者及びＩＬ１０－低患者におけるより高いＢＩＣＬＡ応答率（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。［図８Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０高の図である。［図８Ａ］ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低の図である。

【図9】ベースライン（＋／－ＧＳＥ）での２１遺伝子シグネチャ倍数変化対ＩＬ－１０（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図10】ベースライン（＋／－ＳＥＭ）でのＳＬＥＤＡＩ－２ｋ総スコア対ＩＬ－１０（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図11】ベースライン（＋／－ＧＳＥ）での抗ｄｓＤＮＡ対ＩＬ－１０（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。群を表１４－１に示す。

【図12】ＩＦＮＧＳ／ＩＬ－１０層別対抗ｄｓＤＮＡ（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。群を表１４－１に示す。

【図13】リンパ球対ＩＬ－１０ベースライン（＋／－ＧＳＥ）（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。群を表１４－１に示す。

【図14】ＩＦＮＧＳで層別化したＩＬ－１０濃度（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図15】Ｃ３値で層別化したＩＬ－１０濃度（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図16】Ｃ４レベルで層別化したＩＬ－１０濃度（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図17】ＩＦＮ試験によるＩＬ－１０変化（幾何平均＋／－ＧＳＥ）（ＴＵＬＩＰ Ｉ）の図である。

【図18】形質細胞及び自己抗体産生はＩＬ－１０の一次標的であることを示す図である。

【図19】ＩＬ－１０依存的なａｕｔｏ－ＡＢの増加は、樹状細胞によるＩＦＮ１産生の増加をもたらすことを示す図である。ＡＰＣ：抗原提示細胞；ｐＤＣ：形質細胞様樹状細胞；ｍＤＣ：単球樹状細胞。

【図20】ａｕｔｏ－ＡＢのＩＬ－１０依存的増加は細胞傷害性Ｔ細胞の増加をもたらすことを示す図である。

【図21】Ｔｈ１／Ｔｈ２応答に対するＩＬ－１０の効果の図である。

【図22】ＩＬ－１０とＩＦＮ１遺伝子２１スコアとの相関（ＭＵＳＥ）の図である。

【図23】ＩＬ－１０とＳＬＥＤＡＩ２Ｋスコアとの相関（ＭＵＳＥ）の図である。

【図24】ＩＬ－１０とｄｓＤＮＡとの間の会合（ＭＵＳＥ）の図である。 抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルを陽性（＞１５Ｕ ｍＬ １）又は陰性（≦１５Ｕ ｍＬ １）に分類し、自動蛍光免疫アッセイを使用して中央検査室で測定した。

【図25】ＩＬ－１０と自己抗体との間の会合（ＭＵＳＥ）の図である。

【図26】ＩＬ－１０とＩＦＮ－αとの間の会合（ＭＵＳＥ）の図である。

【図27】ＩＬ－１０及びリンパ球及び好中球のレベル（ＭＵＳＥ）の図である。［図２７Ａ］ＩＬ－１０と血中リンパ球レベルとの間の逆相関（ＭＵＳＥ）の図である。［図２７Ｂ］ＩＬ－１０と好中球レベルとの間の関連（ＭＵＳＥ）の図である。

【図28】ＩＬ－１０とＩＦＮ１遺伝子スコアの相乗効果（抗ｄｓＤＮＡ）（ＭＵＳＥ）の図である。

【図29】ＩＬ－１０とＩＦＮ１遺伝子スコアの相乗効果（ＳＬＥＤＡＩ２Ｋスコア）（ＭＵＳＥ）の図である。

【図30】ＳＬＥにおけるより高いＩＬ１０レベル及びＩＦＮＧＳ試験状態とのその関連（ＭＵＳＥ）の図である。［図３０Ａ］ＩＦＮＧＳ試験状態の図である。［図３０Ｂ］ＳＬＥＤＡＩスコアの図である。［図３０Ｃ］抗ｄｓＤＮＡレベル；抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルを陽性（＞１５Ｕ ｍＬ^－１）又は陰性（≦１５ Ｕ ｍＬ^－１）に分類し、自動蛍光免疫アッセイを使用して中央研究所で測定した。［図３０Ｄ］Ｃ３レベルの図である。補体レベルを異常（Ｃ３＜０．９ｇＬ^－１；Ｃ４＜０．１ｇＬ^－１）又は正常（Ｃ３≧０．９ｇＬ^－１；Ｃ４≧０．１ｇＬ^－１）として分類し、中央検査室で測定した。Ｙ軸はＩＬ－１０血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）である。

【図31】ＩＬ１０は補体Ｃ４レベルに関連する（ＭＵＳＥ） Ｙ軸はＩＬ－１０の血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）である。補体レベルを異常（Ｃ３＜０．９ｇＬ^－１；Ｃ４＜０．１ｇＬ^－１）又は正常（Ｃ３≧０．９ｇＬ^－１；Ｃ４≧０．１ｇＬ^－１）として分類し、中央検査室で測定した。

【図32】ベースラインＩＬ１０レベルは、アニフロルマブ処置後３６５日目の臨床応答に関連する（ＭＵＳＥ）ことを示す図である。 Ｙ軸はＩＬ－１０の血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）である。

【図33】ベースラインＩＬ１０レベルは、アニフロルマブ処置後３６５日目の臨床応答に関連する（ＭＵＳＥ）ことを示す図である。 Ｙ軸はＩＬ－１０の血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）である。

【図34】ＩＦＮＧＳ試験－高患者におけるＩＬ１０及びアニフロルマブ誘発臨床応答（ＭＵＳＥ）の図である。

【図35】３００ｍｇ及び１０００ｍｇのアニフロルマブを投与されたＩＦＮＧＳ試験－高患者におけるＩＬ１０と臨床応答との関連（ＭＵＳＥ）の図である。［図３５Ａ］３００ｍｇ及び１０００ｍｇのアニフロルマブ（ＭＵＳＥ）を投与されたＩＦＮＧＳ試験－高患者におけるＩＬ１０と臨床応答との関連の図である。［図３５Ｂ］ＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ１０－低ＳＬＥ患者と他の患者との比較（ＭＵＳＥ）の図である。［図３５Ｃ］アニフロルマブ処置後のＳＲＩ（４）応答状態の図である。［図３５Ｄ］重回帰分析、ＳＲＩ（４）応答の図である。［図３５Ｅ］ステロイド漸減を伴わないＳＲＩ４応答（ＭＵＳＥ）の図である。

【図36】アニフロルマブによるＩＬ１０抑制（ＭＵＳＥ）の図である。

【図37】ＩＦＮＧＳ試験－高患者におけるアニフロルマブによるＩＬ１０抑制（ＭＵＳＥ）の図である。

【図38】ＩＬ－１０サブグループ中のＩＦＮ－Ｈ群における経時的な臨床応答（ＭＵＳＥ）の図である。［図３８Ａ］ステロイド漸減を伴う最初のエンドポイントは、ＳＲＩ４Ｄであることを示す図である。［図３８Ｂ］ステロイド漸減を伴う最初のエンドポイントは、ＳＲＩ４Ｄであることを示す図である。［図３８Ｃ］漸減を伴わない新しいエンドポイントは、ＳＲＩ４Ｄ３であることを示す図である。［図３８Ｄ］漸減を伴わない新しいエンドポイントは、ＳＲＩ４Ｄ３であることを示す図である。

【図39】ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、並びにＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータにおける、ＢＩＣＬＡ応答が開始から５２まで持続した患者のパーセンテージの図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャ；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコルに従った。ハザード比及び９５％ＣＩは、共変量としての処置群及び階層化因子（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、１日目のＯＣＳ投薬量、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果）にＣｏｘ回帰モデルを用いて推定される。

【図40】全ての時点でのＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャ；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。早期の時点にて、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるＰ値は、それぞれ、０．２０７及び０．２３８（４週目）、０．０２０及び０．００４（８週目）、並びに０．０５４及び０．０２９（１２週目）であった。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコルに従った。応答者率は、階層化因子（１日目のＯＣＳ投薬量、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果、双方ともスクリーニング時）に階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出される。プールした分析において、追加的な階層化因子が研究のために加えられる。垂直なバーは、９５％信頼区間を示す。

【図41】ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージの図である。［図４１Ａ］ＴＵＬＩＰ－１における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す図である。［図４１Ｂ］ＴＵＬＩＰ－２における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す図である。［図４１Ｃ］ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータにおける、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージを示す図である。エラー！参照のソースが見出されない。［図４１Ｄ］ＴＵＬＩＰ－１における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答までの平均時間を示す図である。（エラー！参照のソースが見出されない。）［図４１Ｅ］ＴＵＬＩＰ－２における、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答までの平均時間を示す図である。（エラー！参照のソースが見出されない。）［図４１Ｆ］ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータにおける、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答までの平均時間を示す図である。（エラー！参照のソースが見出されない。）

【図42】ＭＣＰ及びＰＣＲの図である。［図４２Ａ］ＴＵＬＩＰ－１における、５２週目まで持続する主要奏効又は部分奏功を２４週目に達成した患者のパーセンテージを示す図である。［図４２Ｂ］ＴＵＬＩＰ－２における、５２週目まで持続する主要奏効又は部分奏功を２４週目に達成した患者のパーセンテージを示す図である。［図４２Ｃ］ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのプールしたデータにおける、５２週目まで持続する主要奏効又は部分奏功を２４週目に達成した患者のパーセンテージを示す図である。ＩＦＮＧＳ、インターフェロン遺伝子シグネチャ；ＭＣＲ、主要奏効；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド；ＰＣＲ、部分奏効；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、制限薬物規則は、ＴＵＬＩＰ－２プロトコルに従った。応答者率は、階層化因子（１日目のＯＣＳ投薬量、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、及びＩ型ＩＦＮＧＳ試験結果、双方ともスクリーニング時）に階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出される。

【図43】プールしたＴＵＬＩＰについての人口統計的サブグループによるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＭＩ、肥満度指数；ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。

【図44】スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２ＫによるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。

【図45】ベースライン経口コルチコステロイド投薬量によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。

【図46】Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ状況（スクリーニング）によるＢＩＣＬＡ応答の図である。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＣＩ、信頼区間；ＣＭＨ、コクラン－マンテル－ヘンツェル；ＩＦＮＧＳ、Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ；ｑＰＣＲ、定量ポリメラーゼ連鎖反応。^ａＩ型ＩＦＮＧＳを、全血からの４－遺伝子ｑＰＣＲベース試験を用いる中央実験室スクリーニングによって高又は低のいずれかとして分類した。ＴＵＬＩＰ－１データを、事前指定した制限薬物規則を組み込んで分析した。処置推定値の差異及び関連９５％ＣＩを重み付けして、階層化ＣＭＨアプローチを用いて算出した。

【図47】ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、プラセボと比較した、アニフロルマブで処置した患者においてＢＩＬＩＡＧ－２００４を用いて評価したフレアの図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群。注：フレアは、以前の月の来院と比較した、１≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は２≦の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアと定義した。

【図48】ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における最終のフレアまでの時間の図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群。注：フレアは、１≦として定義される。以前の月の来院と比較した新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は２≦の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂドメインスコア。第１のフレアまでの時間は、第１のフレアの日付マイナス治験薬の第１の投与の日付として導き出される。患者にフレアがなかったならば、フレアまでの時間は、曝露時間の終了後に打ち切られる。

【図49】ＴＵＬＩＰ試験における５２週目までの年換算したフレア率の図である。

【図50】ＴＵＬＩＰ試験における５２週目までの、１、２、又は３つ以上のＳＬＥフレアを有する患者のパーセンテージの図である。ＢＩＬＡＧ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＳＬＥ、全身性エリテマトーデス。フレアを、以前の来院に対する１≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ器官ドメインスコア又は２≦の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂ器官ドメインスコアと定義した。

【図51】アニフロルマブ及びプラセボを受けたＳＬＥ患者における、時間による、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を達成した患者のパーセンテージの図であるＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のプールしたデータ。ＣＬＡＳＩ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数；ＣＬＡＳＩ－Ａ、ＣＬＡＳＩ活動性スコア；ｎ、分析における患者数；Ｎ、処置群内の患者数；ＮＡ、該当なし；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが１０≦の患者について、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活動性スコアの５０％≦引下げと定義される。奏効率は、層別化コクラン－マンテル－ヘンツェル法を用いて、スクリーニング時の層別化係数ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを用いて計算する。１日目のＯＣＳ投薬量、スクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ試験結果、及び試験（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２））。名目上のＰ値が、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１と示される。

【図52】アニフロルマブ及びプラセボを投与されたＳＬＥ患者において５２週目まで持続したＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間の図である。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２。ＣＬＡＳＩ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数；ＣＬＡＳＩ－Ａ、ＣＬＡＳＩ活動性スコア；ｎ、分析における患者数；Ｎ、処置群内の患者数；ＮＡ、該当なし；ＯＣＳ、経口コルチコステロイド。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが１０≦の患者について、ベースラインからのＣＬＡＳＩ活動性スコアの５０％≦引下げと定義される。ハザード比及び９５％ＣＩは、共変量としての階層化のある処置群（スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、１日目のＯＣＳ投薬量、試験、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ試験結果）にＣｏｘ回帰モデルを用いて推定した。

【図53】ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａによる１２週目のＣＬＡＳＩ－Ａ応答５０％及び７５％応答閾値：ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２

【図54】ＣＬＡＳＩ－Ａ皮膚反応：アニフロルマブ（３００ｍｇ）による処置後のある患者の例の図である。ＣＬＡＳＩ－Ａ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活動性スコア。応答は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者について、ＣＬＡＳＩ－Ａの、ベースラインからの≧５０％引下げと定義される。合計で、５つの場所からの１３人のアニフロルマブ処置患者が、皮膚写真撮影に参加した；２人の患者は、１２週目にＣＬＡＳＩ－Ａ応答があった。

【図55】ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者におけるフレア及び経口グルココルチコイド使用の図である。［図５５Ａ］５２週目までのＢＩＬＡＧ－２００４フレアが≧１の患者を表す図である。エラーバーは９５％ＣＩを表す。［図５５Ｂ］ベースライン経口グルココルチコイド投薬量を問わない、全ての患者におけるベースラインから５２週目までの経口グルココルチコイド１日投薬量のＬＳ平均変化を表す図である。エラーバーは９５％ＣＩを表す。［図５５Ｃ］経口グルココルチコイドをベースラインにて≧１０ｍｇ／日受けた患者の中で、≦７．５ｍｇ／日への持続する経口グルココルチコイド投薬量引下げを達成した患者を表す図である。持続経口グルココルチコイド投薬量引下げは、４０～５２週目まで持続される≦７．５ｍｇ／日の経口グルココルチコイド用量と定義した。エラーバーは９５％ＣＩを表す。［図５５Ｄ］ベースライン経口グルココルチコイド投薬量を問わない、全ての患者についての５２週目までの経口グルココルチコイドＡＵＣを表す図である。エラーバーはＳＤを表す。Ａ～Ｄにおいて、率の差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、層別化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。ＡＵＣ、曲線下面積；ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差。

【図56】ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者における５２週目のＰＲＯ応答の図である。 患者は、ＦＡＣＩＴ－Ｆ（図５６Ａ）（ベースラインから５２週目までの＞３．４の改善と定義される）；ＳＦ－３６ＰＣＳ（図５６Ｂ）（ベースラインから５２週目までの＞３．４のＰＣＳドメインの増加と定義される）；及びＳＦ－３６ＭＣＳ（図５６Ｃ）（ベースラインから５２週目までの＞４．２のＭＣＳドメインの増加と定義される）の応答があった。図５６Ａ～Ｃ：エラーバーは９５％ＣＩを表す。応答率、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、層別化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。［図５６Ｄ］ＰｔＧＡスコアの、ベースラインから５２週目までのＬＳ平均変化を表す図である。エラーバーは９５％ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾病処置－疲労の機能評価；ＭＣＳ、精神構成要素サマリ；ＰＣＳ、物理的構成要素サマリ；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＰｔＧＡ、患者のグローバル評価；ＳＦ－３６、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ。

【図57】ＢＩＣＬＡ応答者対非応答者におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡの、ベースラインからの変化の図である。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（図５７Ａ）及びＰＧＡ（図５７Ｂ）の、ベースラインから５２週目までの変化。エラーバーは９５％ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群；ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＰＧＡ、医師のグローバル評価；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００。

【図58】ＣＬＡＳＩ－Ａ、関節カウント及び臓器ドメインの図である。［図５８Ａ］ＣＬＡＳＩ－Ａスコアがベースラインにて≧１０の患者の中で、５２週目にＣＬＡＳＩ－Ａ応答（ベースラインから５２週目までの≧５０％の引下げと定義される）があった患者の図である。応答率、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。［図５８Ｂ］活動性関節（腫脹及び圧痛がある関節と定義される）、圧痛関節、及び関節腫脹についての、ベースラインから５２週目までのＬＳ平均関節数の変化を表す図である。エラーバーは９５％ＣＩを表す。ＬＳ平均差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、混合モデル反復測定を用いて算出した。ＢＩＣＬＡ、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価；ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群－２００４；ＣＩ、信頼区間；ＣＬＡＳＩ－Ａ、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性；ＬＳ、最小二乗。ＢＩＣＬＡ応答者と非応答者との間のＣＬＡＳＩ－Ａ応答及び関節数。［図５８Ｃ］ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント（第５２週）から追跡調査終了（第６０週）までの皮膚粘膜ドメイン及び筋骨格ドメインにおけるＢＩＬＡＧ－２００４スコアＡ／Ｂ及びＣ／Ｄ／Ｅを有する患者のパーセンテージの変化の図である。

【図59】ＭＵＳＥ試験の有効性エンドポイント（５２週目）及び追跡調査終了時（６０週目）の疾患活動性及びフレアの測定の図である。［図５９Ａ］疾患活動性の図である。［図５９Ｂ］フレアの図である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

４．表の簡単な説明
表６－１：ＢＴ－０６３配列
表６－２：２１インターフェロン遺伝子シグネチャ
表６－３：経口プレドニゾンの等価用量の例
表６－４：アニフロルマブ配列
表６－５：抗ＩＦＮＡＲ抗体配列
表６－６：抗ＢＡＦＦ配列
表６－７：ベリムマブの投薬量及び投与
表６－８：タバルマブの投与量及び投与
表１１－１：５２週目のＢＩＣＬＡ奏効率
表１２－１：ベースライン患者人口統計
表１２－２：ベースライン疾患特性
表１３－１：血清タンパク質レベルのアニフロルマブ誘導変化
表１４－１：ＩＬ－１０患者群
表１８－１：患者の人口統計及びベースラインの臨床的特徴
表１８－２：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者に対する患者の人口統計及びベースラインＳＬＥ薬
表１８－３：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者におけるＳＬＥフレア
表１８－４：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者におけるベースラインでのＰＲＯスコア
表１８－５：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者の医療資源利用
表１８－６：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者についてのベースラインから５２週目までの血清学的変化
表１８－７：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者における処置中のＡＥ
表１８－８：ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者におけるベースラインでのＰＲＯスコア

【0014】

５．詳細な説明
５．１処置及び診断の方法
第１の態様における本発明は、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より低い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。

【0015】

方法は、対象が健康な対象と比較して上昇したＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を有する場合、処置のために対象を選択することを含み得る。健康な対象は、ＳＬＥに罹患していない対象であり得る。健康な対象は、ＳＬＥに罹患していない成人対象であり得る。

【0016】

上昇したＩＦＮＧＳは、健康な対象からの試料と比較して、対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含み得る。上昇したＩＦＮＧＳは、健康な患者からのプールされた試料と比較して、対象及び／又は複数の対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）における少なくとも約４倍の増加を含み得る。ｍＲＮＡは、試料中に存在する１つ又は複数の対照遺伝子のｍＲＮＡと比較して増加している。１つ又は複数の対照遺伝子は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡから選択され得る。

【0017】

方法は、対象におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２のｍＲＮＡ増加を検出することを含み得る。ｍＲＮＡの増加を検出することは、試料中のｍＲＮＡレベルを測定するための当技術分野における日常的な技術、リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を含み得る。

【0018】

方法は、対象が１０ｍｇ以上の用量でのＯＣＳの投与を含む処置を受けている場合、処置について対象を選択することを含み得る。より高用量のＯＣＳが投与される患者は、ＯＣＳ使用に関連する有害事象のリスクがより高い。

【0019】

この方法をインビトロで実施することができる。換言すれば、方法は、ヒト又は動物の身体に対して実施されない方法であってもよい。

【0020】

本発明はまた、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より高い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。ＩＬ－１０は、平均ＳＬＥ患者と比較して高レベルの血清ＩＬ－１０を有する対象におけるＩ型ＩＦＮ阻害剤に対する応答の欠如を補償し得る。

【0021】

本発明はまた、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤を投与することを含み、対象が、所定の値より低いＩＬ－１０血漿濃度を有すると特定され、処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法に関する。方法によって処置される対象は、健康な対象と比較してＩＦＮＧＳが上昇していると同定され得る。方法によって処置される対象における上昇したＩＦＮＧＳは、健康な対象からの試料と比較して、対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含み得る。上昇したＩＦＮＧＳは、健康な患者からのプールされた試料と比較して、対象からの試料におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つのｍＲＮＡにおける少なくとも約４倍の増加を含み得る。ｍＲＮＡは、試料中に存在する１つ又は複数の対照遺伝子のｍＲＮＡと比較して増加し得る。１つ又は複数の対照遺伝子は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡから選択され得る。方法は、対象におけるＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２のｍＲＮＡ増加を検出することを含み得る。方法によって処置される対象は、ＩＦＮＲ阻害剤による処置前の１０ｍｇ以上の用量でのＯＣＳの投与を含む処置を受けている場合がある。

【0022】

本発明はまた、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤を投与することを含み、対象が、所定の値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると特定され、処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低減する、方法に関する。

【0023】

本発明はまた、抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体による処置のためにＳＬＥを有する対象を選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定の値より高い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。抗ＢＡＦＦ抗体は、ベリムマブ又はその機能的バリアントであり得る。したがって、本発明はまた、組み合わされたベリムマブ及び抗ＩＬ－１０抗体に対する応答のための予測バイオマーカーを使用するための方法に関する。

【0024】

本発明はまた、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量の抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、対象は、所定値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、処置は、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法に関する。抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり得、抗ＢＡＦＦ抗体はベリムマブであり得る。したがって、本発明はまた、組み合わせたベリムマブ及びリツキシマブに対する応答のための予測バイオマーカーを使用するための方法に関する。

【0025】

本発明の方法はまた、患者由来の試料中のＩＬ－１０濃度を決定することを含み得る。試料は、ＩＬ－１０の血清レベルを評価するために使用され得る身体に関する採取された任意の試料であり得る。特に、試料は、血液、血清又は血漿試料であり得る。対象の血清中のＩＬ－１０レベルを決定するために、試料中のＩＬ－１０濃度を酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は当技術分野で公知の任意の他の技術によって決定することができる。

【0026】

所定の値は、約１～約３．５ｐｇ／ｍｌであってもよい。所定の値は、約１．５～約２．５ｐｇ／ｍｌであってもよい。所定値は、１．７～２．３ｐｇ／ｍｌ程度であってもよい。所定値は、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約１、約２又は約３であり得る。所定値は、０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、１、２又は３ｐｇ／ｍｌのいずれかであり得る。

【0027】

所定の値は、特に約２ｐｇ／ｍｌであり得る。所定値は、特に２ｐｇ／ｍｌであり得る。所定の値は、ａ）ＳＬＥを有する対象の試料集団における対象のＩＬ－１０血漿中濃度を決定することと、ｂ）ＳＬＥを有する対象の集団におけるＩＬ－１０濃度の中央値を決定することと、によって測定決定され、所定の値は、ｂ）において決定される中央値である。

【0028】

対象が、処置前に１０ｍｇ以上の用量のステロイドを投与される、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【0029】

対象におけるＳＬＥ疾患活動性の低下は、以下のいずれかの１つ又は複数を含み得る。
・対象におけるＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
・対象におけるＳＲＩ（４）応答、
・対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアの、処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した引下げ、
・対象の圧痛関節数及び関節腫脹数の、処置前の対象の圧痛関節数及び関節腫脹数と比較した引下げ、
・対象が、処置後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアの最大値を有すること、
・対象が、処置後にＣ又はそれよりも良いＢＩＬＡＧ－２００４スコアを有すること、
・対象に、処置前と比較した、少なくとも１つの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善があること、並びに
・処置前の対象のフレア率と比較した、対象のＳＬＥフレア率の引下げ。

【0030】

本発明の方法は、ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、対象のＢＩＬＡＧスコアを測定することを含んでもよい。ＢＩＣＬＡ応答は、少なくとも５２週間、対象において持続し得る。方法は、ＩＦＮＡＲ阻害剤の投与の前と後に、対象においてＰＲＯを測定することを含んでよい。ＰＲＯは、対象の慢性疾病処置－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、精神構成要素サマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、物理的構成要素サマリ（ＰＣＳ）スコアを含んでよい。

【0031】

ＢＩＣＬＡ応答は、対象のＢＩＬＡＧ－２００４Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げを含んでよい。処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して対象のＣＬＡＳＩスコアを引き下げることは、処置前の対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアと比較した対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含んでもよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、対象において抗ｄｓＤＮＡレベルを引き下げることを含んでよい。対象におけるＳＬＥ疾患活動性の低下は、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含み得、方法はまた、対象に投与されるＯＣＳ用量を、対象の処置前に投与されるＯＣＳ用量と比較して低下させることを含む。

【0032】

ＯＣＳは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／又はメチルプレドニゾロンを含む。

【0033】

対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置の少なくとも４週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでよい。

【0034】

ＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置の少なくとも８週目までのＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答を含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置前の対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の値と比較した、対象における圧痛関節数及び関節腫脹数の少なくとも５０％の改善を含んでよい。対象のＣＬＡＳＩスコアの引下げは、処置の少なくとも８週目までに達成され得る。対象のＣＬＡＳＩスコアの引下げは、処置の１２週後に達成され得る。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較した、対象のＣＬＡＳＩスコアの少なくとも５０％の引下げを含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置の１２週後の対象のＣＬＡＳＩ－Ａスコアの引下げを含んでよい。対象は、処置前のＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０であってよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置の２４週後に、対象のＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良いことを含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、対象が、処置の２４週後に１ ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアの最大値を有することを含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置前の対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率と比較した、対象のＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率の引下げを含んでよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、対象においてフレアを予防することを含んでよい。

【0035】

フレアは、１ヵ月以前の対象のスコアと比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は≧２の新しい（悪化）ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアと定義されてよい。対象においてＳＬＥ疾患活動性を引き下げることは、処置前のフレア率と比較した、対象におけるフレア率の引下げを含んでよく、方法は、処置前の対象に投与されるＯＣＳ用量と比較して、対象へのＯＣＳ用量投与を引き下げることを含む。方法は、処置について対象を選択することを含んでよく、対象は、活動性ＳＬＥを患っていることについて選択される。対象は、中等度～重度のＳＬＥを有することについて選択され得る。対象は、ＯＣＳ処置に非応答性であるＳＬＥを患っていることについて選択されてよい。

【0036】

対象は、成体であってよい。

【0037】

５．２Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤
Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤（ＩＦＮＲ、ＩＦＮＡＲ、ＩＦＮＡＲ１）は、静脈内又は皮下に投与され得る。Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的に結合する抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体又はその抗原結合断片であってよい。抗体は、モノクローナル抗体であってよい。抗体は、アニフロルマブであってよい。

【0038】

ＩＦＮ受容体阻害剤は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。

【0039】

ＩＦＮ受容体阻害剤は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。ＩＦＮ阻害剤は、Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスによってナンバリングされるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み、且つ、抗体は、非修飾抗体と比較して、少なくとも１つのＦｃリガンドに対する低下した親和性を示し、任意選択的に、抗体は、Ｋａｂａｔに示されるようなＥＵインデックスによってナンバリングされるようなＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換をＦｃ領域に含み得る。ＩＦＮ受容体阻害剤は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト鎖、及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。

【0040】

Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤は、シファリムマブを含み得る。

【0041】

方法は、抗ＩＬ－１０抗体を対象に投与することを含み得る。抗ＩＬ－１０抗体は、（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。

【0042】

抗ＩＬ－１０抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。ＩＬ－１０抗体は、ＢＴ－０６３又はその機能的等価物であり得る。

【0043】

方法は、アニフロルマブを投与することを含み得る。処置は、３００ｍｇのアニフロルマブを投与することを含み得る。アニフロルマブは、静脈内（ＩＶ）注入として投与され得る。アニフロルマブは、４週毎に投与されてよい。アニフロルマブは、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にて溶液により提供されてよい。

【0044】

方法は、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤を投与することを含み得る。

【0045】

本発明は、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法において使用するための医薬組成物であって、処置方法が、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤を投与することを含み、対象が、所定の値より低いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、医薬組成物に関する。ＩＦＮＲ阻害剤は、アニフロルマブであり得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度にてアニフロルマブを含んでよい。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ、５０ｍＭリジンＨＣｌ、１３０ｍＭトレハロース二水和物、０．０５％ポリソルベート８０、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得、ここで医薬組成物は５．９のｐＨである。

【0046】

５．３用量
方法は、静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを対象に投与することを含んでもよい。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであってもよい。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ又は約１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、４週間毎に投与され得る（Ｑ４Ｗ）。

【0047】

方法は、皮下用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は約１２０ｍｇであり得る。皮下用量は、単回投与工程で投与され得る。皮下用量は、６～８日の間隔で投与され得る。皮下用量は、１週間に１回投与され得る。皮下用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有し得る。皮下用量は、約０．８ｍｌの体積を有し得る。

【0048】

５．４キット
本発明はまた、本発明の任意の方法で使用するためのキットに関する。キットは、本発明の医薬組成物を含み得る。キットは、使用説明書を含み得る。使用説明書は、本発明の任意の方法を指定することができる。使用説明書は、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より低い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法を指定し得る。使用説明書は、ＳＬＥを有する対象をＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＲ）阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤による処置のために選択する方法であって、対象のＩＬ－１０血漿濃度が所定値より高い場合、処置のために対象を選択することを含み、処置が、対象におけるＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法を使用し得る。使用説明書は、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量のＩＦＮＲ阻害剤及びＩＬ－１０阻害剤を投与することを含み、対象が、所定の値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると特定され、処置が、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法を指定し得る。使用説明書は、本発明はまた、ＳＬＥの処置を必要とする対象においてＳＬＥを処置する方法であって、処置有効量の抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体及び抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、対象は、所定値より高いＩＬ－１０血漿濃度を有すると同定され、処置は、ＳＬＥ疾患活動性を低下させる、方法を指定し得る。

【0049】

キットは、アニフロルマブ又はその機能的等価物を含み得る。キットは、抗ＩＬ－１０抗体を含み得る。キットは、ベリムマブ又はその機能的等価物を含み得る。

【0050】

６定義
６．１インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）
ＩＬ－１０（サイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）、Ｔ細胞増殖阻害因子（ＴＧＩＦ）としても知られる；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ２２３０１）は、ＴＮＦα、ＩＬ－１ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）及びＩＬ－１２等の炎症促進性サイトカインの発現を抑制することによってＴ細胞機能を阻害する主に抗炎症性サイトカインである。ＩＬ－１０はまた、単球による抗原提示を減少させる。しかしながら、ＩＬ－１０は、その抗炎症的役割に加えて、Ｂ細胞の生存、増殖、分化及び抗体産生も促進する^４。

【0051】

小規模非盲検臨床試験では、皮膚及び関節症状を有する狼瘡患者の抗ＩＬ－１０処置（抗ＩＬ－１０マウスｍＡｂ（Ｂ－Ｎ１０））は、３週間の処置計画の６ヶ月以内に６人中５人の患者において臨床的に不活性な疾患の改善をもたらした。^５

【0052】

６．２抗ＩＬ－１０抗体
ＳＣＨ７０８９８０は、内臓リーシュマニア症（ＮＣＴ０１４３７０２０）の処置のために調査された抗ＩＬ－１０モノクローナル抗体である。ＳＬＥの処置のための抗ＩＬ－１０モノクローナル抗体は、国際公開第２００５０４７３２６号パンフレット及び国際公開第２０１１．０６４３９９号パンフレットに記載されている。

【0053】

ＢＴ－０６３は、抗ＩＬ－１０抗体である。ＢＴ－０６３は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１０６４３９９号パンフレットに記載されている。ＢＴ－０６３の配列を表６－１に示す。

【0054】

【表1】

【0055】

６．３Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達は、多くの自己免疫疾患、特に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）において病態を促進し、このシグナル伝達を、全血中に存在するＩ型ＩＦＮ誘導性転写物を介して追跡することができ、上記転写物は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャをもたらす。例として、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．（Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９，ｐｉｉ：３７４３１２）^６は、ＩＦＮα／β２１－遺伝子シグネチャの同定及びＩ型ＩＦＮ関連疾患又は障害のバイオマーカーとしてのその使用を記載している。

【0056】

Ｉ型ＩＦＮはＳＬＥ疾患の病因において重要であると考えられており、この経路の阻害はアニフロルマブによって標的化される。Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答の間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるか否かを知ることは必要である。しかしながら、標的タンパク質の直接測定が課題のままである。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するため、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、ＳＬＥにおける皮膚等の罹患組織における発現との相関を示す。ＳＬＥ対象における転写物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験の高い亜集団及び低い亜集団を定義することを支援する（図１）。

【0057】

したがって、ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を使用して、低レベル又は高レベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を有する患者を同定することができる。一部の実施形態では、ＩＦＮＧＳは、インターフェロンα誘導性タンパク質２７（ＩＦＩ２７）、インターフェロン誘導性タンパク質４４（ＩＦＩ４４）インターフェロン誘導性タンパク質４４様（ＩＦＩ４４Ｌ）、及びラジカルＳ－アデノシルメチオニンドメイン含有２（ＲＳＡＤ２）を含む。ＩＦＮＧＳを含む遺伝子の上方調節又は過剰発現は、当該技術分野で周知の方法によって計算され得る。例えば、シグネチャの過剰発現は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２における平均Ｃｔ（サイクル閾値）と３つの対照遺伝子；１８Ｓ、ＡＣＴＢ及びＧＡＰＤＨの平均Ｃｔの間の差として計算される。ＩＦＮＧＳの発現増加の程度は、ＩＦＮの高い患者及びＩＦＮの低い患者を同定するための倍数変化カットオフの同定を可能にする。一実施形態では、カットオフは、少なくとも約２である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約２．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、及び４．５から選択される。別の実施形態では、カットオフは、約２～約８の間である。ＩＦＮＧＳの発現増加の程度はまた、ＩＦＮの高い亜集団及びＩＦＮの低い亜集団を同定するためのΔＣｔカットオフの同定を可能にする。

【0058】

Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）は、国際公開第２０１１／０２８９３３号パンフレットに記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0059】

６．４Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャにおける遺伝子
患者のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（本明細書ではＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルとも呼ばれる）に含まれる遺伝子の群は、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２；又は（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＩＦＩ６である。

【0060】

具体的な実施形態において、患者のＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルに含まれる遺伝子の群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２を含む。別の具体的な実施形態において、患者のＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルに含まれる遺伝子の群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２からなる。更に具体的な実施形態において、患者のＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルに含まれる遺伝子の群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２を含む。別の具体的な実施形態において、患者のＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルに含まれる遺伝子の群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２からなる。

【0061】

発現プロファイルにおけるＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーは、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２；又は（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＩＦＩ６を含み得る。

【0062】

発現プロファイルにおけるＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーは、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２；又は（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２；又は（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＩＦＩ６からなり得る。

【0063】

遺伝子の検出に適したプライマー及びプローブは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１０２８９３３号パンフレットに見出すことができる。

【0064】

ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の有効な薬力学的マーカーであり^１０、これは、ＳＬＥ、狼瘡腎炎、筋炎、シェーグレン及び強皮症を含むＩ型ＩＦＮ媒介疾患を有する患者において上昇する。

【0065】

ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２発現の測定によって４遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６発現の測定によって５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。表６－２に示される遺伝子の測定によって２１遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。遺伝子発現は、対象の全血又は組織中のｍＲＮＡを検出することによって測定され得る。ＩＦＮＧＳ（４遺伝子、５遺伝子又は２１遺伝子）スコアは、対象の血液又は組織におけるＩＦＮＧＳ遺伝子発現（例えばｍＲＮＡ）を測定し、遺伝子発現レベルを、血液又は組織におけるハウスキーピング遺伝子又は対照遺伝子、例えば、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と比較することによって、対象において検出され得る。

【0066】

【表2】

【0067】

６．５上方制御
患者の発現プロファイルにおけるＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの上方制御又は下方制御は、対照（患者の疾患組織ではない試料（例えば、乾癬患者の非病変皮膚）から、又は疾患若しくは障害に罹患していない健康な人からのものであり得る）からの試料のものと比較してどの程度であってもよく、又は、その発現が疾患によって変化しない患者からの遺伝子（いわゆる「ハウスキーピング」遺伝子）のものと比較してもよい。

【0068】

上方制御又は下方制御の程度は、対照又は対照試料の上方制御又は下方制御の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％、又は少なくとも３００％、又は少なくとも４００％、又は少なくとも５００％以上であり得る。

【0069】

Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルは、ＰＤマーカーに含まれる遺伝子セットの発現又は活性の平均増加倍数として計算され得る。Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルはまた、４つの標的遺伝子についての平均Ｃｔ（サイクル閾値）と３つの対照遺伝子の平均Ｃｔとの差として計算される場合がある。

【0070】

遺伝子セットの発現又は活性の平均増加倍数は、少なくとも約２～少なくとも約１５、少なくとも約２～少なくとも約１０、又は少なくとも約２～少なくとも約５であり得る。遺伝子のセットの発現又は活性の平均倍率増加は、少なくとも約２、少なくとも約２．５、少なくとも約３、少なくとも約３．５、少なくとも約４、少なくとも約４．５、少なくとも約５、少なくとも約５．５、少なくとも約６、少なくとも約６．５、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０であり得る。

【0071】

発現の増加の程度により、自己免疫疾患に罹患しているシグネチャ陽性及びシグネチャ陰性患者を同定するための倍率変化カットオフの同定が可能になる。一実施形態では、カットオフは、少なくとも約２である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約２．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約３．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも約４．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、及び４．５から選択される。別の実施形態では、カットオフは、約２～約８の間である。一実施形態において、カットオフは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つの増加した発現レベルの平均である。別の実施形態において、カットオフは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６及びＲＳＡＤ２のうちの少なくとも４つの増加した発現レベルの中央値である。

【0072】

発現の増加の程度はまた、自己免疫疾患に罹患しているシグネチャ陽性及びシグネチャ陰性患者を同定するためのデルタＣｔカットオフの同定を可能にする。一実施形態では、カットオフは、少なくとも約７．６である。別の実施形態では、カットオフは７．５６である。倍数変化カットオフを使用して、適切なデルタＣｔカットオフ（例えば、倍数変化＜３の１＜ｌｏｇ２は、８．６５から６．５６のデルタＣｔ範囲に対応する）を決定することができる。したがって、別の実施形態において、デルタＣｔカットオフは、約６．５６～約８．５６である。

【0073】

更に、患者は、Ｉ型ＩＦＮサブタイプを、対照の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％、又は少なくとも３００％、又は少なくとも４００％、又は少なくとも５００％、過剰発現し得るか、又はそれを過剰発現する組織を有し得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、ＩＦＮαｌ、ＩＦＮａ２、ＩＦＮａ４、ＩＦＮａ５、ＩＦＮａ６、ＩＦＮａ７、ＩＦＮａ８、ＩＦＮａｌＯ、ＩＦＮａｌ４、ＩＦＮａｌ７、ＩＦＮａ２１、ＩＦＮｐ、又はＩＦＮｃｏのいずれかであり得る。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、ＩＦＮａｌ、ＩＦＮａ２、ＩＦＮａ８及びＩＦＮａｌ４の全てを含み得る。

【0074】

ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルにおける試料において、プローブによって、又は、キットにおけるプローブによって検出される任意の遺伝子の上方制御された発現又は活性は、対照細胞のベースラインレベルに対して、例えば、健康な志願者の細胞又は対照動物の細胞或いは培養中にＩＦＮａに曝露されていない細胞の少なくとも１．２倍であり得るか、少なくとも１．２５倍であり得るか、少なくとも１．３倍であり得るか、少なくとも１．４倍であり得るか、少なくとも１．５倍であり得るか、少なくとも２．０倍であり得るか、少なくとも２．２５倍であり得るか、少なくとも２．５倍であり得るか、少なくとも２．７５倍であり得るか、少なくとも３．０倍であり得るか、少なくとも３．５倍であり得るか、少なくとも４．０倍であり得るか、少なくとも４．５倍であり得るか、少なくとも５．０倍であり得るか、少なくとも６．０倍であり得るか、少なくとも７．０倍であり得るか、少なくとも８．０倍であり得るか、少なくとも９．０倍であり得るか、少なくとも１０．０倍であり得るか、少なくとも１５．０倍であり得るか、少なくとも２０．０倍であり得るか、少なくとも２５．０倍であり得るか、又は少なくとも５０．０倍であり得る。ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルにおける遺伝子の全てが、上方制御された発現又は活性を同じ増加倍数で有し得る。或いは、ＰＤマーカー発現プロファイル中の遺伝子は、様々なレベルの上方制御された発現又は活性を有し得る。

【0075】

６．６上方制御の測定
ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現又は活性の上方制御又は下方制御を、この技術分野において知られているどのような手段によってであれ決定することができる。例えば遺伝子発現の上方又は下方制御は、ｍＲＮＡレベルを測定することで検出し得る。ｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロット法、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、又は遺伝子チップハイブリダイゼーション技術によって判定してもよい。遺伝子チップハイブリダイゼーション技術における核酸アレイを作製する例として、米国特許第５，７４４，３０５号明細書及び米国特許第５，１４３，８５４号明細書を参照のこと。遺伝子発現を測定するために、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）法を使用してもよい^７，８。

【0076】

ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）において標的に選択的に結合するプライマーは、ＰＣＲ反応においてハイブリダイズし、バックグラウドを超える標的を検出するのに十分なシグナルを生成する経験的に決定するプライマーに基づいて選択され得るか、又はＭａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ １１．４６，１９８９に記載のようにプライマー：標的二本鎖の融解温度を用いて予測され得る。同様に、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）又は関連方法においてＰＣＲ産物を検出するためのプローブは、経験的に選択又は予測され得る。かかるプライマー及びプローブ（集合的に「オリゴヌクレオチド」）は、１０～３０の間又はそれを超えるヌクレオチド長であってもよい。

【0077】

ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現又は活性の上方制御又は下方制御が、タンパク質レベルを検出することによって決定され得る。タンパク質発現レベルを検出するための方法は、酵素結合免疫吸着アッセイ、ウエスタンブロッティング、タンパク質アレイ、及び銀染色等の免疫に基づくアッセイを含む。［００５４］ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルは、タンパク質活性のプロファイルを含み得る。ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現又は遺伝子活性の上方制御又は下方制御を、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性又は切断活性を含むがこれらに限定されないタンパク質の活性を検出することによって求められ得る。

【0078】

更に、ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現又は活性の上方制御又は下方制御は、これらの遺伝子発現レベル又は活性の任意の組合わせを検出することによって決定され得る。

【0079】

６．７患者試料
試料はまた、本開示の方法において患者から得ることができる。試料としては、任意の体液又は生体組織、例えば、全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、喀痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核球又は全白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、又は皮膚が挙げられる。試料は、当該技術分野で公知の任意の手段によって得ることができる。ＶＩ．疾患進行のモニタリング方法

【0080】

患者の疾患進行をモニタリングする方法では、患者からの試料は、薬剤、例えば、Ｉ型ＩＦＮ若しくはＩＦＮａ活性に結合してこれを調節する薬剤、又はＩ型ＩＦＮ若しくはＩＦＮａ活性に結合してこれを調節しない薬剤、又はＩ型ＩＦＮ若しくはＩＦＮａ活性に結合してこれを調節する薬剤を含んでも含まなくてもよい薬剤の組み合わせの投与前及び投与後に得てもよい。Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルは、（薬剤投与前後の）試料において得られる。試料におけるＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルが比較される。比較は、試料中に存在するＩ型ＩＦＮ若しくはＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数であり得るか、又は試料中に存在するＩ型ＩＦＮ若しくはＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの量、又はそれらの任意の組合わせであり得る。処置剤の投与後に得られた試料において、処置剤の投与前に得られた試料と比較して、上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数又はレベル（又はそれらの任意の組合わせ）が低下している場合、処置剤の有効性を示す変動が示され得る。上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍又は少なくとも１０倍減少し得る。任意の所与の上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーのレベルは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下し得る。低下したレベルを有する上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４であり得る。上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数の減少及びレベルの減少の任意の組合わせは、有効性を示し得る。処置剤の投与後に得られた試料において、処置剤の投与前に得られた試料と比較して、下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数又はレベル（又はそれらの任意の組合わせ）が低下している場合、処置剤の有効性を示す変動が示され得る。

【0081】

患者から得られる試料は、薬剤の初回投与の前に得ることができ、即ち、患者は薬剤に対してナイーブである。或いは、患者から得られる試料は、処置の過程において薬剤の投与後に生じ得る。例えば、薬剤は、モニタリングプロトコルの開始前に投与されていてもよい。薬剤の投与後、更なる試料を患者から得ることができ、試料中のＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーを比較する。試料は同じ又は異なるタイプであってもよく、例えば、得られた各試料は血液試料であってもよく、又は得られた各試料は血清試料であってもよい。各試料において検出されるＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーは、同じであり得るか、実質的に重複し得るか、又は類似し得る。

【0082】

試料は、処置剤の投与前及び投与後の任意の時点で得ることができる。処置剤の投与後に得られる試料は、処置剤の投与の少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも８日後、少なくとも９日後、少なくとも１０日後、少なくとも１２日後、又は少なくとも１４日後に得ることができる。処置剤の投与後に得られる試料は、処置剤の投与の少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも５週間後、少なくとも６週間後、少なくとも７週間後、又は少なくとも８週間後に得ることができる。処置剤の投与後に得られる試料は、処置剤の投与の少なくとも２ヶ月後、少なくとも３ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、少なくとも５ヶ月後、又は少なくとも６ヶ月後に得ることができる。

【0083】

追加の試料は、処置剤の投与後に患者から得ることができる。少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個の試料を患者から得て、疾患又は障害の進行又は後退を経時的にモニタリングすることができる。疾患の進行は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間の期間にわたって、又は患者の生涯にわたってモニタリングされ得る。追加的な試料が、毎月、月２回、四半期毎、年２回、又は毎年の間隔等で、定期的に患者から得られ得る。試料は、薬剤を一定間隔で投与した後、患者から得ることができる。例えば、試料は、薬剤の各投与の１週間後、又は薬剤の各投与の２週間後、又は薬剤の各投与の３週間後、又は薬剤の各投与の１ヶ月後、又は薬剤の各投与の２ヶ月後に、患者から得ることができる。或いは、薬剤の各投与後に、患者から複数の試料を得ることができる。

【0084】

患者における疾患進行は、薬剤の投与の非存在下で同様にモニターされ得る。試料は、疾患又は障害を有する患者から定期的に得られ得る。Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数が、以前に得られた試料と比較して、後に得られた試料において増加する場合、疾患の進行が特定され得る。Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０増加し得る。任意の所与の上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％上昇する場合、疾患の進行が特定され得る。任意の所与の下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少する場合、疾患の進行が特定され得る。上昇したレベルを有する上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。減少したレベルを有する下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数の増加及びレベルの増加の任意の組合わせは、疾患進行を示し得る。或いは、又は組み合わせて、下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数の減少及びレベルの減少の任意の組合わせは、疾患進行を示し得る。疾患退縮はまた、薬剤によって処置されていない疾患又は障害を有する患者において特定され得る。この場合、Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数が、以前に得られた試料と比較して、後に得られた試料において減少するならば、回帰が特定される場合がある。Ｉ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０減少し得る。任意の所与の上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少する場合、疾患の退縮が特定され得る。任意の所与の下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％増加する場合、疾患の退縮が特定され得る。減少したレベルを有する上方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。増加したレベルを有する下方制御されたＩ型ＩＦＮ又はＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５であり得る。疾患進行又は疾患退縮は、任意の間隔で任意の期間にわたって試料を得ることで、モニターし得る。疾患進行又は疾患退縮は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間、又は患者の寿命にわたって試料を得ることでモニターし得る。疾患進行又は疾患退縮は、少なくとも毎月、月２回、四半期毎、年２回、又は毎年試料を得ることでモニターし得る。試料を厳密な間隔で得る必要はない。

【0085】

６．８キット及びプローブ
本開示はまた、キット及びプローブを包含する。プローブは、ＩＦＮａ誘導性ＰＤマーカー発現プロファイルに含まれ得る任意の遺伝子の任意の発現又は活性を検出する任意の分子であり得る。

【0086】

６．９対象
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物（特に哺乳類）を含むことが意図されている。対象は、成人患者であってよい。対象は、中程度から重度のＳＬＥを患っている患者であってよい。

【0087】

６．１０処置
本明細書で使用される場合、用語「処置」又は「処置する」は、処置的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を指す。処置を必要とする者として、ＳＬＥを患っている対象、及びＳＬＥを患う傾向がある者又はＳＬＥが予防されるべきである者が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書中で開示される方法は、ＳＬＥを処置するのに用いることができる。

【0088】

６．１１投与
本明細書で使用される場合、用語「投与」又は「投与すること」は、所望の効果を達成するのに適切なあらゆる経路により、化合物を提供すること、接触させること、及び／又は送達することを指す。投与は、限定はされないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内、又は頭蓋内注射）、経皮、局所、頬側、直腸、膣、経鼻、点眼、吸入経由、及びインプラントを含んでもよい。

【0089】

６．１２用量及び投与方法
方法は、静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを対象に投与することを含んでもよい。静脈内用量は、≧３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであってもよい。静脈内用量は、≦１０００ｍｇであってもよい。静脈内用量は、約３００ｍｇ、約９００ｍｇ又は約１０００ｍｇであり得る。静脈内用量は、４週間毎に投与され得る（Ｑ４Ｗ）。

【0090】

方法は、皮下用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与することを含み得る。皮下用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。皮下用量は約１２０ｍｇであり得る。皮下用量は、単回投与工程で投与され得る。皮下用量は、６～８日の間隔で投与され得る。皮下用量は、１週間に１回投与され得る。皮下用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有し得る。皮下用量は、約０．８ｍｌの体積を有し得る。

【0091】

６．１３医薬組成物
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、対象に適切に投与された場合に所望の処置効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。一部の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる担体及び処置有効量の少なくとも１つの本開示の抗体を含む医薬組成物を提供する。

【0092】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」又は「生理学的に許容される担体」は、本開示の１種又は複数種の抗体の送達を達成するのに又は増強するのに適した１種又は複数種の製剤材料を指す。

【0093】

６．１４抗原結合断片
用語「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗原結合断片の例として、以下が挙げられる：Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片、及びｓｃＦｖ。

【0094】

６．１５全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。全身性エリテマトーデスは主に、出産年齢の女性に影響を与え、最近の総説では、出産年齢における女性対男性比が約１２：１であると報告されている。ＳＬＥの現在の発病率及び有病率に関する正確なデータは、大いに不足している。しかしながら、ＳＬＥは、非コーカソイドの集団においてより一般的であるという多数の指摘がある；例えば、米国（ＵＳＡ）において、ＳＬＥは、コーカソイドよりもアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、及びアジア系に多く見られる。結果として、ＳＬＥ有病率は、国によって変動する。また、国内のＳＬＥ有病率の変動性は、人種的な遺伝的差異、複雑な社会経済因子、及び年齢に依存していると思われる；女性における疾患の発病率は、通常、１５～４４歳の間で最も高い。

【0095】

ＳＬＥの臨床症状として、全身病徴、脱毛症及び発疹、漿膜炎、炎症性関節炎、腎疾患、全身性脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、並びに他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害が挙げられ得る。これらの疾患徴候は、疾病の重大な負荷を生じさせて、身体機能の低下、失業、健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）の低下、及び寿命の約１０年の短縮を引き起こす虞がある。入院、並びに慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）が挙げられる薬物、及び他の免疫抑制処置の副作用の増加は、ＳＬＥにおける疾病負荷を増す。現時点では、円板状狼瘡及びＳＬＥでの使用にヒドロキシクロロキンが承認されてから約５０年において、ベリムマブだけが、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたＳＬＥ用の新しい処置である。その他の場合には、ＳＬＥ（ＳＯＣＳＬＥ）の既存の標準処置処置は、適応外薬物からなる。全身性エリテマトーデス。

【0096】

６．１６ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数）
ＣＬＡＳＩは、疾患重症度、及び処置に対する応答を測定するのに用いられるツールである。ＣＬＡＳＩ活動性スコアにおける４ポイント又は２０％の低下が、一般的に、処置に対する応答者として対象を分類するためのカットオフとして見られる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のベースラインスコアと比較して、対象のＣＬＡＳＩスコアを少なくとも５０％引き下げる。

【0097】

ＣＬＡＳＩは、ＳＬＥの皮膚病変を評価するのに用いられる証明された指数であり、２つの別個のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活性を要約する；第２のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活動性スコアでは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の毛髪減少、及び非瘢痕性脱毛症が考慮される。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が１２ヶ月以上続いたか否かが尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアが疑われる。上記パラメータの各々は、１３の異なる解剖学的位置で測定され、具体的には、それらが最も多くは皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に関与することから含められる。各領域内の最も重度の病変が測定される。

【0098】

特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、処置の少なくとも８週、１２週、２４週、３６週、４８週、又は５２週目までに引き下げる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、少なくとも８週目までに引き下げる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＣＬＡＳＩスコアを、少なくとも１２週目までに引き下げる。

【0099】

特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの処置的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けた患者と比較して、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを引き下げる、方法である。

【0100】

６．１７経口コルチコステロイド
経口コルチコステロイドとして、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロンが挙げられる。

【0101】

特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象は、経口コルチコステロイドで処置されており、対象に、アニフロルマブの処置的に有効な量を投与することを含み、処置は、対象における経口コルチコステロイド投薬を、少なくとも≦５．５ｍｇ／日、≦６．５ｍｇ／日、≦７．５ｍｇ／日、又は≦８．５ｍｇ／日に引き下げる、方法である。特定の実施形態において、対象における経口コルチコステロイド投薬の引下げは、少なくとも≦７．５ｍｇ／日に引き下げられる。特定の実施形態において、処置は、対象における経口コルチコステロイド投薬を、≧１０ｍｇ／日から≦７．５ｍｇ／日に引き下げる。

【0102】

特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象は、経口コルチコステロイドで処置されており、対象に、アニフロルマブの処置的に有効な量を投与することを含み、処置は、対象における経口コルチコステロイド投薬を、少なくとも≦５．５ｍｇ／日、≦６．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量、又は≦８．５ｍｇ／日のプレドニゾン若しくはプレドニゾン等価用量に引き下げる、方法である。特定の実施形態において、対象における経口コルチコステロイド投薬の引下げは、少なくとも≦７．５ｍｇ／日に引き下げられる。特定の実施形態において、処置は、対象における経口コルチコステロイド投薬を、≧１０ｍｇ／日から、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価用量に引き下げる。

【0103】

経口プレドニゾンの等価用量の例を表６－３に示す。

【0104】

【表3】

【0105】

６．１８Ｉ型ＩＦＮ阻害剤
６．１８．１アニフロルマブ
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、自然免疫と適応免疫との重大なリンクを形成するサイトカインであり、遺伝的感受性データによってＳＬＥに関係していると示されており、大部分のＳＬＥ患者においてインターフェロン刺激遺伝子発現を上方制御する^９。

【0106】

アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６，“ＡＮＩ”、“ａｎｉｆｒｏ”）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）へのＩ型ＩＦＮの結合を阻害し、全てのＩ型ＩＦＮの生物学的活性を阻害する。アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。これは、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成され、全体の分子量は約１４８ｋＤａである。アニフロルマブに関する開示は、米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び米国特許第９，９８８，４５９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。

【0107】

アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲ遮断（拮抗）抗体であり、受容体のリガンド、即ち、インターフェロンα及びインターフェロンβ等のＩ型インターフェロンの活性を遮断する。ゆえに、アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達の下方制御、及びそれ故のＩＦＮ誘導性遺伝子の抑制を実現する。

【0108】

【表4】

【0109】

ゆえに、アニフロルマブは、配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）；並びに配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）を含む抗体である。より詳細には、本明細書中で参照されるアニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む抗体（又はその機能的バリアント）である。

【0110】

本発明は、列挙されたＣＤＲ配列又は可変重鎖及び可変軽鎖配列（参照（アニフロルマブ）抗体）、並びにそれらの機能的バリアントを有する、本明細書で定義される抗体を包含する。「機能的バリアント」は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に結合する。機能的バリアントは、参照抗体と比較されるとき、標的抗原に対して異なる親和性を有してもよいが、実質的に同じ親和性が好ましい。

【0111】

一実施形態において、参照（アニフロルマブ）抗体の機能的バリアントは、対応する参照ＣＤＲ配列と比較した場合、１つ以上のＣＤＲでの配列変異を示す。したがって、抗体の機能的バリアントは、ＣＤＲの機能的バリアントを含んでもよい。「機能的バリアント」という用語がＣＤＲ配列との関連で使用される場合、これは、ＣＤＲが、対応する参照ＣＤＲ配列と比較されるとき、最大で２つ、好ましくは最大で１つのアミノ酸差異を有し、残りの５つのＣＤＲ（又はそのバリアント）と組み合わされる場合、バリアント抗体が、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に結合し、好ましくは、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原に対する親和性を示すことを可能にすることを意味する。

【0112】

理論によって拘束されることを望むものではないが、アニフロルマブがＩＦＮＡＲを標的化（例えば、ブロック又はアンタゴナイズ）するので、アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）によって開始されるシグナル伝達をブロックすることによって疾患（例えばＳＬＥ）を処置すると考えられている。Ｉ型ＩＦＮは、（例えば、Ｉ型インターフェロン応答を協調させることによる）炎症の重要なドライバーであり、それ故、免疫系における中心的役割を担うことが知られている。しかしながら、Ｉ型ＩＦＮ－シグナル伝達の調節不全は、異常な（例えば異常に高い）レベルの炎症及び自己免疫に至る虞がある。Ｉ型ＩＦＮインターフェロンのそのような調節不全は、多数の自己免疫疾患において報告されている、

【0113】

例えば、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、以下を含んでよい：
・配列番号３と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
ここで、バリアント抗体は、アニフロルマブ（例えばＩＦＮＡＲ）の標的に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0114】

好ましくは、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、以下を含んでよい：
・配列番号３と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；
・配列番号４と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；
・配列番号５と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；
・配列番号６と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；
・配列番号７と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；
・配列番号８と比較した場合、多くとも１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３；
バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ（ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＲとも称される））に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0115】

一実施形態において、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも５つ、４つ、又は３つのアミノ酸差異を有してよいが、ＣＤＲ１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも２つ（好ましくは多くとも１つ）しか存在しないことを条件とする。好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、ＣＤＲ１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも２つしか存在しないことを条件とする。より好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのＣＤＲにおいて総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、ＣＤＲ１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも１つしか存在しないことを条件とする。

【0116】

アミノ酸差異は、アミノ酸置換、挿入又は欠失であってもよい。一実施形態において、アミノ酸差異は、本明細書中に記載される保存的アミノ酸置換である。

【0117】

一実施形態において、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも５つ、４つ、又は３つのアミノ酸差異を有してよいが、フレームワーク領域１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも２つ（好ましくは多くとも１つ）しか存在しないことを条件とする。好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、フレームワーク領域１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも２つしか存在しないことを条件とする。より好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較した場合、そのフレームワーク領域において総計多くとも２つ（より好ましくは多くとも１つ）のアミノ酸差異を有するが、フレームワーク領域１つ当たりのアミノ酸差異は、多くとも１つしか存在しないことを条件とする。

【0118】

ゆえに、バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含んでよい：
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも１４個のアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも２つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも２つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0119】

バリアント重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称されてもよい。

【0120】

一実施形態において、バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含んでよい：
・重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；且つ
・軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較した場合、多くとも７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲ中に多くとも１つのアミノ酸差異、及び各フレームワーク領域中に多くとも１つのアミノ酸差異）を有し；
ここで、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体（例えばＩＦＮＡＲ）と同じ標的抗原に、好ましくは同じ親和性で結合する。

【0121】

アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ機能を実施する配列バリアントである。アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ標的に結合し、アニフロルマブと同じエフェクター機能を有するバリアントである。機能的アニフロルマブバリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能的バリアントは、バイオシミラー及び互換可能な産物を含む。バイオシミラー及び互換可能な産物という用語は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義される。バイオシミラーという用語は、承認された（例えば、ＦＤＡで承認された）生物学的産物（参照産物、例えば、アニフロルマブ）と構造の観点で高度に類似し、且つ薬物動態、安全性及び有効性の観点で参照産物との臨床的に有意な差異を有しない生物学的産物を指す。バイオシミラーの臨床的に有意な差異の存在は、ヒト薬物動態（曝露）及び薬力学的（応答）試験並びに臨床免疫原性の評価において評価されてもよい。互換可能な産物は、任意の所与の患者において参照産物と同じ臨床結果をもたらすことが想定されるバイオシミラーである。

【0122】

したがって、一実施形態では、Ｉ型インターフェロン受容体阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである。

【0123】

アニフロルマブの機能的バリアントには、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／０２３９７６号パンフレットに記載されている抗体が含まれる（表６－５）。

【0124】

【表5】

【0125】

機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。

【0126】

ＩＦＮＡＲ阻害剤は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であり得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。

【0127】

６．１８．２シファリムマブ
シファリムマブ（ＭＥＤＩ－５４５）は、大部分のＩＦＮ－αサブタイプに結合してこれを中和する完全ヒト免疫グロブリンＧ１κモノクローナル抗体である^１０。シファリムマブは、米国特許第７，７４１，４４９号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する成人の第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＮＣＴ０１２８３１３９）において、シファリムマブの有効性及び安全性を評価した。４３１名の患者を無作為化し、標準処置薬に加えて、毎月静脈内シファリムマブ（２００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇ）或いはプラセボを投与した。主な有効性エンドポイントは、５２週目にＳＬＥ応答者指数応答を達成した患者の割合であった。プラセボと比較して、シファリムマブ（全ての投与量）を受けた患者のより大きな割合が主要エンドポイントを満たした（プラセボ：４５．４％；２００ｍｇ：５８．３％；６００ｍｇ：５６．５％；１２００ｍｇ ５９．８％）。

【0128】

上昇したＩ型ＩＦＮシグネチャを有するＳＬＥ患者へのシファリムマブの投与は、ＩＦＮＧＳを中和する^{１１、１２}。

【0129】

６．１９圧痛関節及び腫脹関節
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝に基づく。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義される。

【0130】

特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの処置的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けた患者と比較して、圧痛関節数及び関節腫脹数のベースライン値から、少なくとも５０％の改善をもたらす、方法である。

【0131】

６．２０投与レジメン
患者に投与されることになるアニフロルマブの用量は、対象のサイズ（体重、体表面、又は器官サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わり得る。

【0132】

特定の実施形態において、対象は、アニフロルマブの１回以上の固定用量が投与され、用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇである。一部の実施形態において、対象は、アニフロルマブの１回以上の固定用量が投与され、用量は３００ｍｇである。

【0133】

特定の実施形態において、アニフロルマブは、２週の処置期間にわたって、４週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、８週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって、又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、アニフロルマブは、３週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、９週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって、又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、アニフロルマブは、少なくとも５２週間投与される。

【0134】

特定の実施形態において、アニフロルマブは、毎週、２週毎に、４週毎に、６週毎に、８週毎に、１０週毎に、又は１２週毎に投与される。

【0135】

６．２１投与方法
インビボ投与に使用される場合には、本開示の製剤は、無菌であるべきである。本開示の製剤は、例えば、滅菌濾過又は放射線を含む様々な無菌化方法によって無菌化されてもよい。一実施形態では、製剤は、予め無菌化された０．２２ミクロンフィルターによって濾過滅菌される。注射用の無菌組成物を、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）で説明されているような従来の薬務に従って製剤化し得る。

【0136】

一部の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤は、経口、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下が挙げられる）、直腸、腟、及び／又は非経口投与等の特定の投与経路用に製剤化することができる。「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という用語は、本明細書で使用される場合、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、下記が挙げられるが、これらに限定されない：静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入。

【0137】

一部の実施形態において、アニフロルマブは、経口、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下が挙げられる）、直腸、膣、及び／又は非経口投与等の特定の投与経路用に製剤化することができる。「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という用語は、本明細書で使用される場合、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、下記が挙げられるが、これらに限定されない：静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入。

【0138】

６．２２製剤
製剤は、単位剤形で存在し得、当該技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。本開示の製剤中における活性成分の実際の投薬量レベルは、対象に対して毒性でない、特定の対象、組成物、及び投与方法に所望される処置応答を実現するのに有効な活性成分の量（例えば「処置有効量」）が達成されるように様々であり得る。用量はまた、（例えば、ポンプを介する）連続注入を介して投与され得る。投与用量はまた、投与経路に依存し得る。

【0139】

医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬアニフロルマブを含んでよい。医薬組成物は、５０ｍＭリシンＨＣｌを含んでよい。医薬組成物は、１３０ｍＭトレハロース二水和物を含んでよい。医薬組成物は、０．０５％ポリソルベート８０を含んでよい。医薬組成物は、２５ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含んでよい。医薬組成物は、ｐＨが５．９であってよい。

【0140】

６．２３インターフェロン試験
Ｉ型ＩＦＮは、ＳＬＥ疾患において重要な病因であると考えられ、この経路の阻害は、アニフロルマブによって標的化される。Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答の間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるか否かを知ることは必要である。しかしながら、標的タンパク質の直接測定が課題のままである。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するため、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、全血中で容易に検出され、ＳＬＥにおける皮膚等の罹患組織における発現との相関を示す。ＳＬＥ対象における転写物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験の高い亜集団及び低い亜集団を定義することを支援する（図１Ａ）。Ｉ型ＩＦＮ試験は、国際公開第２０１１０２８９３３Ａ１号パンフレット（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0141】

６．２４ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデス応答者指数）
対象は、以下の基準の全てが満たされた場合、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４Ａによって定義される、新たな冒された臓器系がない
・ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較される；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象の狼瘡疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし。

【0142】

ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、又は８）は、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４Ａによって定義される、新たな冒された臓器系がない、又は
・より多くのＢＩＬＡＧ－２００４Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較される；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象の狼瘡疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし

【0143】

６．２５ＢＩＬＡＧ－２００４、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ－２００４
ＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床症状の重症度の変化を捕捉することができる９つの器官系（全身、皮膚粘膜、神経精神病学、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液学）による変換指数である。それは、設計による順序尺度を有し、グローバルスコアを有せず；むしろ、直前４週をそれらに先行する４週と比較することによって、異なる臓器系を通じた疾患活動性を一目で分かるように記録する。それは、医師の処置意図の原則に基づき、疾患活動性をＡからＥにかけての５つの異なるレベルに大別する：
・グレードＡは、免疫抑制薬及び／又は＞２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン若しくは等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア剤、又はＮＳＡＩＤを必要とする中等度の疾患活動性を表す
・グレードＣは、軽度安定状態を指す
・グレードＤは、疾患活動性がないが、系が以前に罹患していることを意味する
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活動性がないことを示す

【0144】

ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置意図の原則に基づいて開発されたが、処置は、スコアリング指標に対する関連性を有しない。活動性徴候の存在のみがスコアリングに影響する。

【0145】

６．２６ＢＩＣＬＡ：ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）
ＢＩＣＬＡは、疾患活動性指数の専門家コンセンサスによって最初に得られた複合指標である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリー時、中等度又は重度の疾患活動性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つのグラデーション（例えば、全Ａ（重度疾患）スコアのＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）への減少及び全ＢスコアのＣ又はＤへの減少）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａの不在又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師のグローバル評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコル処置の開始）なしと定義される。

【0146】

特に、対象は、以下の基準が満たされる場合、ＢＩＣＬＡ応答者である：
・１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は２つ以上の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂの項目によって定義される通り、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＡのＢ／Ｃ／Ｄへの減少、ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＢのＣ／Ｄへの減少、及び他の臓器系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増加と定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象の狼瘡疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし；
・治験薬の中断又は評価前のプロトコルで許容された閾値を超える制限付きの薬物療法の使用がない

【0147】

特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＢＩＣＬＡ応答率を、処置の少なくとも８週、１２週、２４週、３６週、４８週、又は５２週目までに改善する。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、対象のＢＩＣＬＡ応答率を、少なくとも８週目までに改善する。

【0148】

特定の実施形態において、対象は、ＢＩＣＬＡ応答の改善を示す一方、対象は、全身性エリテマトーデス応答者指数（ＳＲＩ）４スコアの改善を示さない。

【0149】

特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする対象において全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、対象に、アニフロルマブの処置的に有効な量を投与することを含み、処置は、プラセボを受けている患者と比較して、ＢＩＬＡＧベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答率の改善をもたらす、方法である。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、統計学的に有意であり得る。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、多重性調整の後に、統計学的に有意であり得る。ＢＩＬＡＧ応答率の改善は、統計学的に有意であり得、統計学上の有意性は、ｐ＜０．０５又はｐ＜０．００５によって決定される。

【0150】

６．２７抗ＢＡＦＦ抗体
６．２７．１ベリムマブ
ベリムマブは、既に標準処置を受けている活動性自己抗体陽性疾患を有するＳＬＥ患者の処置のために承認された抗ＢＡＦＦ抗体である。ベリムマブは、可溶性ヒトＢリンパ球刺激タンパク質（ＢＬｙｓＳとしても知られるＢＡＦＦ）に選択的に結合する。ベリムマブは、ＢＬｙＳに対する完全ヒトＩｇＧ１λ組換えモノクローナル抗体である。ベリムマブと可溶性ＢＬｙＳとの特異的結合は、ＢＬｙｓとその受容体との相互作用を妨げ、Ｂ細胞生存及び自己抗体の産生を減少させる。

【0151】

ベリムマブ配列を表６－６に示す。

【0152】

【表6】

【0153】

【表7】

【0154】

ＢＬＩＳＳ－５２（ＮＣＴ００４２４４７６）及び７６（ＮＣＴ００４１０３８４）は、それぞれ５２週間及び７６週間の処置を通してベリムマブの有効性及び安全性を評価するために行われた第ＩＩＩ相ランダム化試験であった。全てのＳＬＥ患者がベリムマブ処置に応答しないわけではない。ベリムマブ処置に対するより良好な応答は、ベースラインでのより高いベースライン疾患活動性（ＳＥＬＥＮＡ－ＳＬＥＤＡＩ≧１０）、抗ｄｓＤＮＡ陽性、低補体レベル又はコルチコステロイド処置に関連している。血清ＢＡＦＦのベースラインレベルは、臨床応答の予測因子として実証されなかった^１３。

【0155】

ベリムマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、最初の３回の投与については２週間間隔で、その後は４週間間隔で、静脈内注入によって投与されるＳＬＥの処置について承認されている。ベリムマブはまた、週に１回２００ｍｇの用量で皮下注射によって投与されるＳＬＥの処置にも承認されている。ベリムマブ製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１８０２８９８０４号明細書に記載されている。ベリムマブは、０、１４及び２８日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、その後４週間間隔で投与され得る。ベリムマブは、最初の３つの用量について２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇで投与され、次いで４週間毎に投与され得る。ベリムマブの投与量情報を表６－７に示す。

【0156】

【表8】

【0157】

６．２７．２タバルマブ
タバルマブ（ＬＹ２１２７３９９）は、可溶性且つ膜結合性のＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）に結合するヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。タバルマブの有効性及び安全性は、中程度から重度のＳＬＥを患っている２人の患者（ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２）による、５２週、第ＩＩＩ相、マルチセンター無作為化二重盲検プラセボ対照治験において評価した。プライマリエンドポイントは、５２週目にＳＬＥ応答者率５（ＳＲＩ－５）応答を達成した患者の割合であった。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１（ＮＣＴ０１１９６０９１）において、プライマリエンドポイントは満たされなかった。また、主要セカンダリ有効性エンドポイント（ＯＣＳ節約効果（ＯＣＳｓｐａｒｉｎｇ）、重篤なフレアまでの時間（ｔｉｍｅｔｏｓｅｖｅｒｅｆｌａｒｅ）、最後の２４時間での最も激しい疲労（ｗｏｒｓｔｆａｔｉｇｕｅ））は、タバルマブ生物活性の薬力学的証拠（抗ｄｓＤＮＡ、総Ｂ細胞、及び免疫グロブリンの有意な低下）にもかかわらず、統計学的有意性を達成しなかった^３８。プライマリエンドポイントは、より高い用量群（２週毎に１２０ｍｇタバルマブ）のＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２（ＮＣＴ０１２０５４３８）において満たされた。しかしながら、ＯＣＳ節約効果が挙げられるセカンダリエンドポイントは満たされなかった^３９。ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－１及びＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ－２に従って、タバルマブ開発は、小さい効果の大きさ、及び他の主要臨床エンドポイントを満たせないことを考えると、保留された。用量情報を表６－８に示す。

【0158】

【表9】

【0159】

６．２８患者報告アウトカム（ＰＲＯ）
特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＭＣＲに終わる。特定の実施形態において、アニフロルマブを用いる処置は、ＰＣＲに終わる。

【0160】

ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、健康の８つのドメインを測定する多目的３６項目調査である：身体機能、身体的健康に起因する役割制限、身体の痛み、全体的健康感、活力、社会的機能、感情的な問題に起因する役割制限、及びメンタルヘルス。ＳＦ－３６－ｖ２（急性）は、これらの８つの健康ドメイン毎のスケールスコア、並びに身体的及び精神的な健康の集約尺度：物理的構成要素サマリ及び精神構成要素サマリをもたらす。

【0161】

ＦＡＣＩＴ－Ｆは、以前の７日にわたる疲労の影響を評価するための、対象が完成させる１３項目のアンケートである。応答は、０（全くなし）から４（非常に多い）に及ぶ。最終スコアは、応答の合計であり、０から５２に及ぶ；スコアが高いほど、良好なＱｏＬを示す（Ｙｅｌｌｅｎｅｔａｌ，１９９７）。スコアの＞３ポイントの変化は、臨床的に意味があると考えられる。

【0162】

ＰｔＧＡは、疾病状態及び健康状態が現時点で患者に影響を及ぼし得る全てを考慮する単一項目の質問である。患者は、この質問に答えるとき、以前の週を考えるべきである。応答は、１００ｍｍＶＡＳについて、非常に良いから非常に悪いに及ぶ。医師及び対象は、互いに独立して、ＰＧＡ及びＰｔＧＡをそれぞれ完了しなければならない。

【0163】

主要奏功（ＭＣＲ）は、２４週目にＢＩＣＬＡスコアがＣ又はそれよりも良く、２４～５２週の間、新しいＡスコアも新しいＢスコアもなしで維持されるものを含む。部分奏功（ＰＣＲ）は、２４週目に１ ＢＩＣＬＡスコアの最大値を含み、これは５２週目まで、新しいＡドメインスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持される。

【0164】

疾患活動性の医師のグローバル評価（ＰＧＡ）は、医師が、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）によって対象の乾癬性関節炎（ＰｓＡ）のステータスを評価する評価を指す。対象は、現在の関節炎がどんな状態であるかに従って評価される。ＶＡＳは、「非常に良い」から「非常に悪い」の口頭の記述子を主体としている。

【0165】

当該方法は、対象において、アニフロルマブの投与の前後にＰＲＯを測定することを含んでよい。ＰＲＯは、対象の慢性疾病処置－疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）、ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ３６健康調査バージョン２（ＳＦ－３６－ｖ２）、精神構成要素サマリ（ＭＣＳ）、及び／又はＳＦ－３６、物理的構成要素サマリ（ＰＣＳ）スコアを含んでよい。

【実施例】

【0166】

７実施例
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態、及びそれらの様々な使用を例示する。それらは、あくまで説明を目的として記載され、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0167】

８実施例１：ＭＵＳＥ相ＩＩｂ
試験１０１３（ＮＣＴ０１４３８４８９）は、ＳＯＣ ＳＬＥに対する不十分な応答を伴う慢性の中程度から重度の活動性ＳＬＥを有する成人参加者における２つの静脈内（ＩＶ）処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための第２相多国籍多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群試験であった。治験薬（アニフロルマブ又はプラセボ）を４週間（２８日間）ごとに固定用量として合計１３用量投与した。

【0168】

試験１０１３では、３０７人の患者（１：１：１）をランダム化し、アニフロルマブ、３００ｍｇ又は１０００ｍｇをプラセボと比較した。主要評価項目は、ＳＬＥ応答者指数（ＳＲＩ－４、複合エンドポイント）と、２４週目に測定されたＯＣＳの持続的減少（１週目に１０ｍｇ／日未満及びＯＣＳ以下の用量、１２週間持続）との複合評価であった。有意により高い割合のアニフロルマブ３００ｍｇ処置患者がＳＲＩ－４応答及び持続的ＯＣＳ減少を達成した（アニフロルマブ：プラセボ３４％対１８％）。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）によって測定された疾患活動性の事前特定分析は、５２週目にアニフロルマブが５３％、プラセボが２５％であった。用量反応モデリング及び利益－リスクプロファイルは、その後の研究における３００ｍｇ用量の評価を裏付けた。

【0169】

試験１１４５（ＮＣＴ０１７５３１９３）は、試験１０１３を完了した対象に対する非盲検延長（ＯＬＥ）であった。特に、試験１１４５は、４２２日目までの追跡調査で試験１０１３から３３７日目にアニフロルマブ１０００若しくは３００ｍｇ又はプラセボによる無作為化処置を完了した中等度～重度のＳＬＥ（ＡＣＲ分類基準ごとに、試験１０１３で評価）を有する成人における３年間の多国籍ＯＬＥであった。試験１１４５の全患者は、最初に４週間ごとに１０００ｍｇのアニフロルマブのＩＶを受けた（Ｑ４Ｗ）。試験１０１３のデータが、３００ｍｇの用量がより良好な利益／リスクプロファイルを有することを示した後、試験１１４５の用量を３００ｍｇＱ４Ｗに補正した。患者は、８５日間の追跡調査を伴って１５６週間にわたってアニフロルマブＱ４Ｗを受けた。主な目的は、長期の安全性／忍容性を評価することであった。有効性、薬力学、及び健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）は、調査目的であった。各来院時に安全性を評価した；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＳＬＩＣＣ損傷指数を、それぞれ３ヶ月及び６ヶ月毎に測定した。

【0170】

全血中のＩ型ＩＦＮ誘導性シグネチャを、研究を通してその標的に対するアニフロルマブの生物学的効果を追跡するためのＰＤマーカーとして使用される２１遺伝子アッセイによって評価した。２１個のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを評価するために全血を回収した（表６－２）。

【0171】

９実施例２：ＴＵＬＩＰＩ及びＴＵＬＩＰＩＩ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４４６９１２及びＮＣＴ０２４４６８９９）
これらの研究の目的は、中程度から重度の活動性自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する成人対象において、２用量のアニフロルマブ対プラセボの静脈内処置レジメンの有効性及び安全性を評価することであった。試験は、標準処置（ＳＯＣ）処置を受けながら、中程度から重度の活動性自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象において、プラセボと比較して２用量のアニフロルマブの静脈内処置レジメンの有効性及び安全性を評価するための第３相多施設、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。

【0172】

ＴＵＬＩＰＩ及びＩＩは設計が類似しており、主要評価項目は、それぞれＳＲＩ－４及びＢＩＣＬＡによって測定された、５２週で評価された疾患活動性の改善であった。両方の研究に含まれる共通の副次的有効性評価項目は、ＯＣＳ減少の維持、皮膚紅斑性狼瘡疾患面積及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）によって測定される皮膚ＳＬＥ活動性の改善、及び環状フレア率であった。関節活動性の改善の評価を、ＴＵＬＩＰ ＩＩのセカンダリエンドポイントとして含めた。両方の試験で、アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボの有効性を評価した。１５０ｍｇの用量も、ＴＵＬＩＰ Ｉにおいて用量反応について評価した。

【0173】

患者の人口統計は、両方の試験で概ね類似していた。ＴＵＬＩＰＩ及びＩＩにおいて、それぞれ９２％及び９３％が女性、７１％及び６０％が白人、１４％及び１２％が黒人／アフリカ系アメリカ人、５％及び１７％がアジア系であった。両方の試験において、患者の７２％が高い疾患活動性を有していた（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧１０）。ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩでは、それぞれ、４８％及び４９％が少なくとも１つの器官系で重度の疾患（ＢＩＬＡＧ Ａ）を有し、患者の４６％及び４７％が少なくとも２つの器官系で中等度の疾患（ＢＩＬＡＧ Ｂ）を有していた。最も一般的に罹患した器官系（ベースラインのＢＩＬＡＧＡ又はＢ）は皮膚粘膜（ＴＵＬＩＰ Ｉ：８７％、ＴＵＬＩＰ ＩＩ：８５％）及び筋骨格（ＴＵＬＩＰ ＩＩ：８９％、ＴＵＬＩＰ ＩＩ：８８％）システム；ＴＵＬＩＰＩ及びＩＩではそれぞれ、患者の７．４％及び８．８％が心肺を有し、７．９％及び７．５％がベースラインで腎症状を有していた。

【0174】

ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＩＩでは、患者の９０％（両方の試験）が抗核抗体（ＡＮＡ）に対して血清陽性であり、抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体に対して４５％及び４４％が血清陽性であり、３４％及び４０％が低いＣ３を有し、２１％及び２６％が低いＣ４を有していた。患者の大部分は、ベースラインにおいてインターフェロン遺伝子シグネチャ試験－高として分類された（ＴＵＬＩＰ Ｉ：８２％、ＴＵＬＩＰ ＩＩ：８３％）。ベースライン併用標準処置薬には、経口コルチコステロイド（ＴＵＬＰ Ｉ：８３％、ＴＵＬＩＰ ＩＩ：８１％）、抗マラリア薬（ＴＵＬＩＰＩ：７３％、ＴＵＬＩＰＩＩ：７０％）及び免疫抑制剤（ＴＵＬＩＰＩ：４７％、ＴＵＬＰ：ＩＩ．４８％；アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノラート及びミゾリビンを含む）。ベースラインでＯＣＳ（プレドニゾン又は同等物）を受けている患者については、平均１日用量はＴＵＬＩＰ Ｉで１２．３ｍｇ及びＴＵＬＩＰ ＩＩで１０．７ｍｇであった。８～４０週目の間、ベースラインＯＣＳ≧１０ｍｇ／日を有する患者は、疾患活動性の悪化がない限り、ＯＣＳ用量を≦７．５ｍｇ／日に漸減させる必要があった。

【0175】

無作為化を、疾患重症度（ベースラインでのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、＜１０対≧１０点）、１日目のＯＣＳ用量（＜１０ｍｇ／日対≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等物）及びインターフェロン遺伝子シグネチャ試験結果（高対低）によって層別化した。

【0176】

１０実施例３：ＴＵＬＩＰ Ｉ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４４６９１２）の結果
ＴＵＬＩＰ Ｉは、４５７人の患者を無作為に分けて、アニフロルマブ１５０ｍｇ、３００ｍｇ又はプラセボ（１：２：２）を投与した。主要エンドポイントであるＳＲＩ４応答は、ベースラインと比較して５２週目に以下の各基準を満たすと定義された：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；
・ベースラインと比較して１つ以上のＢＩＬＡＧ Ａ又は２つ以上のＢＩＬＡＧ Ｂ項目によって定義されるような新たな器官系の影響を受けていない；
・３点ＰＧＡ視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）で０．３０点以上の増加によって定義される患者の狼瘡疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし；
・処置の中止なし；
・プロトコルで許可された閾値を超えて制限された薬剤を使用しないこと。

【0177】

主要評価項目（５２週目のＳＲＩ－４）については、アニフロルマブによる処置はプラセボと比較して統計学的に有意な改善をもたらさなかった（ｐ値＝０．４５５）。セカンダリエンドポイントは正式に試験されなかったが、プラセボを投与された患者と比較して、アニフロルマブ３００ｍｇを投与された患者では、ＢＩＣＬＡ応答、持続的ＯＣＳ用量減少、ＣＬＡＳＩ応答、フレアレート及び関節応答における臨床的に意味のある改善が観察された。ＢＩＣＬＡ奏効率は、アニフロルマブ３００ｍｇについては４７％（８５／１８０）であったのに対して、プラセボについては３０％（５５／１８４）であった（差１７％、９５％ＣＩ７．２、２６．８、公称ｐ値＜０．００１）。

【0178】

１１実施例４：ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４４６８９９）
ＴＵＬＩＰ ＩＩは、アニフロルマブ３００ｍｇ又はプラセボを投与された３６２名の患者（１：１）をランダム化した。主要評価項目である第５２週でのＢＩＣＬＡ応答を、ベースラインで中程度又は重度の活性を有する全ての臓器ドメインにおける改善として定義した：
・１個以上の新規ＢＩＬＡＧ Ａ又は２個以上の新規ＢＩＬＡＧ Ｂによって定義されるような、全てのベースラインＢＩＬＡＧ ＡのＢ／Ｃ／Ｄへの低下及びベースラインＢＩＬＡＧ ＢのＣ／Ｄへの低下、並びに他の器官系におけるＢＩＬＡＧの悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋでベースラインからの悪化なし、ここで、悪化は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで＞０ポイントのベースラインからの増加として定義される；
・患者の狼瘡疾患活動性におけるベースラインからの悪化なし、ここで、悪化は、３ポイントＰＧＡＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される；
・処置の中止なし；
・プロトコルで許可された閾値を超えて制限された薬剤を使用しないこと。

【0179】

主要評価項目を満たした；アニフロルマブ３００ｍｇは、プラセボと比較して、全疾患活動性において統計学的に有意で臨床的に有意な有効性を示した。プラセボと比較して、アニフロルマブについて、ＢＩＣＬＡ複合エンドポイントの全成分のより大きな改善が観察された（表１１－１）。

【0180】

【表10】

【0181】

ＢＩＣＬＡ奏効率における臨床的に有意な差が８週目という早い時期に観察された。プラセボと比較して、アニフロルマブの臨床的利益は５２週目まで維持された（図１Ｂ）。

【0182】

アニフロルマブによる処置は、ＢＩＣＬＡ応答が達成され、その後５２週目まで（５２週目を含む）持続した最初の来院までの時間を短縮した。試験中のいずれの時点においても、アニフロルマブで処置された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、持続的なＢＩＣＬＡ応答を達成する可能性が５５％高かった（ハザード比＝１．５５、９５％ＣＩ１．１１、２．１８）。処置アーム間の分離はおよそ４週目（図１Ｃ）に開始した。

【0183】

プラセボと比較したアニフロルマブの処置効果は、サブグループ間で一貫していた（年齢、性別、人種、民族、疾患重症度［ベースラインでのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ］及びベースラインＯＣＳ使用による）。ＳＲＩ－４によって測定された疾患活動性の事前に指定された分析は、ＢＩＣＬＡによって測定された応答と一致した（ＳＲＩ－４応答者率；アニフロルマブ５６％対プラセボ３７％；差１８％［９５％ＣＩ８．１、２８．３］）。

【0184】

１１．１併用ステロイド処置に対する効果
ベースラインＯＣＳ使用が≧１０ｍｇ／日である患者の４７％において、アニフロルマブは、第４０週に少なくとも２５％～≦７．５ｍｇ／日のＯＣＳ使用の統計学的に有意で臨床的に意味のある減少を示し、第５２週まで維持された（ｐ値＝０．００４）。アニフロルマブ群の患者の５２％（４５／８７）対プラセボの３０％（２５／８３）がこのレベルのステロイド減少を達成した（差２１％［９５％ＣＩ６．８、３５．７］）。ベースラインＯＣＳ使用≧１０ｍｇ／日を有する患者では、５２週目での累積ＯＣＳ用量の中央値（最小、最大）は、アニフロルマブ群及びプラセボ群についてそれぞれ３６４０ｍｇ（３０９，１３２６５）と比較して３１９７ｍｇ（１７４５，１０９２０）であった。

【0185】

１１．２皮膚ＳＬＥ活性に対する効果
ベースライン（ＣＬＡＳＩ活動スコア≧１０；ｎ＝８９）で中等度～重度の皮膚疾患を有する患者において、アニフロルマブは、１２週目に皮膚狼瘡活性（ＣＬＡＳＩ応答：ベースラインと比較したＣＬＡＳＩ活動性スコアの少なくとも５０％の減少として定義される）の統計的に有意で臨床的に意味のある改善を示した（アニフロルマブ群及びプラセボ群に対する応答者率４９％［２４／４９］及び２５％［１０／４０］；実測差２４％［９５％ＣＩ４．３、４３．６］、ｐ値＝０．０１７）。プラセボと比較して、アニフロルマブの処置効果は５２週目まで維持された。アニフロルマブを投与されたベースライン時に中等度～重度の皮膚疾患を有する患者は、プラセボを投与された患者と比較して、持続的なＣＬＡＳＩ応答（試験中の任意の時点で達成され、その後５２週目まで、それを含めて持続したＣＬＡＳＩ応答として定義される）を達成する可能性が５５％高かった（ハザード比＝１．５５、９５％ＣＩ０．８７、２．８５）。

【0186】

１１．３ＳＬＥフレアに対する効果
疾患フレアは、以前の来院と比較して、１つ以上の新しい器官系における重度の疾患活動性（ＢＩＬＡＧ Ａ）、又は２つ以上の新しい器官系における中程度の疾患活動性（ＢＩＬＡＧ Ｂ）として定義された。アニフロルマブは、プラセボと比較して臨床的に有意な年間フレア率の３３％の低下をもたらした（アニフロルマブ群及びプラセボ群それぞれの年間発生率０．４３及び０．６４；レート比０．６７［９５％ＣＩ０．４８、０．９４］、ｐ値＝０．０２０）；多重比較の調整後、この差は統計的に有意ではなかった。ＴＵＬＩＰ ＩＩでは、５２週間の処置期間中に、アニフロルマブを投与された患者の６９％（１２４／１８０）がＳＬＥフレアを経験しなかったのに対して、プラセボを投与された患者の５８％（１０５／１８２）がＳＬＥフレアを経験した。最初のフレアまでの時間は、アニフロルマブ群でより長く、試験期間中のいずれの時点でも、患者はプラセボを投与された患者と比較して最初のフレアを経験するリスクが３５％低かった（ハザード比＝０．６５［９５％ＣＩ０．４６、０．９１］）。

【0187】

１１．４関節活動への影響
ベースライン時に、患者の４４％が６以上の腫脹及び６以上の圧痛関節を有していた。応答は、５２週目での腫脹／圧痛関節数の５０％以上の改善として定義した。処置群間で関節反応に顕著な差はなかった（アニフロルマブ群とプラセボ群の奏効率４２％［３０／７１］、３８％［３４／９０］、実測差４．７％［９５％ＣＩ－１０．６、２０．０］、ｐ値＝０．５４７）。

【0188】

１２実施例５：患者サブグループにおける有効性
１２．１目的
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、患者のプロトコル定義サブグループにおける５２週目まで、そしてプールしたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２データの全体にわたって、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して比較すること。ベースライン特性を表１２－１及び表１２－２に示す。

【0189】

１２．２結果
ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰデータにおいて、事前指定したサブグループの全体にわたって、アニフロルマブによるロバストなＢＩＣＬＡ応答率が５２週目に観察された。人口統計学の効果サイズ（図４３）、ベースライン疾患活動性（図４４）、ベースラインＯＣＳ投与量（図４５）、ベースラインＩ型ＩＦＮＧＳ試験状態（図４６Ａ）に対する実質的な影響はなかった。アニフロルマブに対する応答率は、ＩＦＮＧＳ試験（４遺伝子）－高患者及び－低患者において類似していた（図４６Ｂ）。

【0190】

【表11】

【0191】

【表12】

【0192】

１３実施例６：ＳＬＥの処置におけるアニフロルマブの定量的系薬理学モデリング
以前に記載されたように、ＭＵＳＥフェーズＩＩｂ研究では、２１遺伝子パネル^６（薬力学的［ＰＤ］マーカー）を使用した全血におけるＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現が、全血におけるベースライン陽性のＩ型ＩＦＮシグネチャを有する対象における全ての用量群についてアニフロルマブ投与後に減少した^１４。３００ｍｇ及び１０００ｍｇの両方のアニフロルマブ用量は、遺伝子シグネチャの８２～９０％の中和を達成及び維持した。プラセボ群では、遺伝子シグネチャの中和（＞６％）はいずれの時点においても観察されなかった。したがって、アニフロルマブは、ＳＬＥ患者の全血における２１遺伝子のＩ型ＩＦＮ ＰＤシグネチャを中和する（図２）。

【0193】

血清試料を、プラセボ及びアニフロルマブ処置群について処置前及び処置後のＭＵＳＥ試験の患者から採取した。血清試料を、標準的なプロトコルに従ってＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）又は超高感度Ｓｉｍｏａイムノアッセイを使用してサイトカイン発現について分析した。ＳｉｍｏａアッセイのＬＬＯＱは０．０３７ｐｇ／ｍｌである。アニフロルマブは多くの血清タンパク質レベルの変化を誘導することが示され、アニフロルマブが複数の細胞型に効果を及ぼすことが示された（表１３－１）（図３及び図４）。

【0194】

【表13】

【0195】

アニフロルマブは、ＩＬ－１０及びＴＮＦ－αの両方の長期下方制御を誘導することが見出された（図４Ａ及び図４Ｂ）。

【0196】

１４実施例７：ベースライン時に低ＩＬ－１０又は高ＩＬ－１０を有する患者におけるアニフロルマブの有効性
１４．１ＩＬ－１０及びＳＬＥの疾患重症度
ベースラインＩＬ－１０は、ベースラインＳＬＥＤＡＩ ２Ｋ総スコア（図１０、図２３、図２９、図３０Ｂ）並びに抗ｄｓＤＮＡ及び自己抗体のレベル（図１１、図２４、図２５、図２８、図３０Ｃ）と相関した。抗ｄｓＤＮＡレベルは、ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低患者において最も高かった（図１２）。ＳＬＥ患者におけるＩＬ－１０及び血中リンパ球レベルの負の関連があったが（図１３、図２７Ａ）、好中球レベルと相関しなかった（図２７Ｂ）。したがって、ＩＬ－１０高ＳＬＥ患者は、ベリムマブによる処置に応答しない患者のサブグループを表し得、ＳＬＥ患者におけるベリムマブ処置に対する非応答の理由を少なくとも部分的に説明し得る^１５。ＩＬ－１０レベルはまた、ＩＦＮ－高患者（図１４、図３０Ａ）並びに異常なＣ３及びＣ４を有する患者（図１５、図１６、図３０Ｄ、図３１）においてより高かった。補体レベルを異常（Ｃ３＜０．９ｇＬ^－１；Ｃ４＜０．１ｇＬ^－１）又は正常（Ｃ３≧０．９ｇＬ^－１；Ｃ４≧０．１ｇＬ^－１）として分類し、中央検査室で測定した。ＩＦＮＧＳ試験－高と健康な対照との間の中央値倍数差は２．５であった。ベースラインでの高ＩＬ－１０もまた、高レベルのＩ型ＩＦＮ（ＩＦＮ１、ＩＦＮ－α）と関連していた（図２６）。

【0197】

【表14】

【0198】

１４．２ＩＬ－１０及びＩ型ＩＦＮ阻害の有効性
驚くべきことに、ベースラインＩＬ１０レベルは、アニフロルマブ処置後３６５日目の臨床応答と関連していた（図３２）。ＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ－１０患者は、アニフロルマブ処置に対する最良の応答者である（図３３、図３５Ｂ）。３００ｍｇ又は１０００ｍｇのいずれかのアニフロルマブを投与した後に同じ効果が見られ得る（図３４）。ＩＬ１０が中央値（２ｐｇ／ｍＬ）より低いＩＦＮＧＳ試験－高患者は、プラセボ処置よりも３００ｍｇ又は１０００ｍｇのアニフロルマブ処置後の３６５日目の奏効者の割合がはるかに高いことを示した（図３５Ａ）。

【0199】

２ｐｇ／ｍｌ未満のＩＬ－１０のＩＬ－１０低カットオフを使用すると、プラセボと比較してＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ－１０低プロファイルを有する対象において、アニフロルマブの投与が観察された後、より高い奏効率（プラセボと比較してステロイド漸減を伴うＳＲＩ４）が観察された（図５Ａ）。ＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ－１０高患者における応答率（２ｐｇ／ｍｌ ＩＬ－１０又はそれを超える）は、プラセボと同等であった（図４Ｂ）。ＩＦＮ－高患者及びＩＬ－１０高患者のデータと比較して、ＩＦＮ－高患者及びＩＬ－１０低患者における高いＳＲＩ応答率（４）が、ＴＵＬＩＰ Ｉ試験において確認された（図６）。

【0200】

したがって、本発明者らは、ＩＦＮＧＳ／ＩＬ１０及びステロイド使用が、アニフロルマブ処置後のＳＲＩ４応答状態の有意な予測因子であることを実証する（図３５Ｃ）。更に、重回帰分析は、ＩＦＮ－高及びＩＬ１０－低患者が、ステロイド使用量の調整後に他の患者よりも有意に高い奏効率を有することを実証した（図３５Ｄ）。重要なことに、ＳＬＥＤＡＩ、抗ｄｓＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４、性別及び年齢は、アニフロルマブ処置患者においてステロイド漸減を伴わないＳＲＩ４応答の有意な予測因子ではなかった（図３５Ｅ）。

【0201】

これらの結果は、ＴＵＬＩＰ Ｉにおいて確認された。プラセボからの３００ｍｇ群のデルタは、ＩＬ－１０Ｈにおいて見られたレベルの二倍であった（図７）。患者における２１－ＩＦＮＧＳを中和するアニフロルマブの能力は、ベースラインにおける患者におけるＩＬ－１０のレベルと相関していた（図９）。更に、より高いＢＩＣＬＡ応答が、ＭＵＳＥ研究（図７）及びＴＵＬＩＰ Ｉ（図８）の両方において、ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０高の患者と比較して、ＩＦＮ－高及びＩＬ－１０低の患者においても認められた。

【0202】

１４．３ ＩＬ－１０レベルに対するＩ型ＩＦＮ阻害の効果
ＭＵＳＥでは、アニフロルマブ投与は、ＳＬＥ患者のＩＬ－１０血漿レベルを有意に抑制した（図３６）。重要なことに、ＩＬ－１０レベルは、ベースラインにおいて、健康な対照よりもＩＦＮＧＳ試験－高患者において２．５倍高かったが（図３７Ａ）、アニフロルマブ誘発性のＩＬ１０抑制は、ＩＦＮＧＳ試験－高患者において約２０％であり、これは、ＩＬ１０－高患者にとっては十分でないかもしれない（図３８Ｂ）。どちらの臨床応答においても脱落者に基づく結論において経時的なバイアスの証拠はなかった（図３９）。

【0203】

１４．４ ＳＬＥにおけるＩＬ－１０の作用機序
治療に束縛されるものではないが、高いＩＬ－１０濃度は、ＳＬＥの主要な疾患推進因子、例えばＩ型ＩＦＮ、自己抗体及び細胞傷害性細胞の過剰活性化をもたらし、これはアニフロルマブによって十分に補償することができないと考えられる（図１８）。特に、ＩＬ－１０は以下の効果を有し得る：
・樹状細胞によるＩ型ＩＦＮ産生の増加をもたらす自己抗体（ＡＢ）のＩＬ－１０依存的増加（図１９）
・Ｉ型ＩＦＮ、インターフェロン刺激遺伝子、ＩＦＮＧＳ、細胞傷害性Ｔ細胞（図２０及び図２１）を含むいくつかの重要な疾患推進因子の過剰活性化をもたらす自己ＡＢのＩＬ－１０依存的増加

【0204】

１４．５概要
要約すると、本発明者らは、高いベースラインＩＬ－１０がＳＬＥ患者のより悪い臨床転帰に関連し、驚くべきことに、ＩＦＮＧＳ試験－高及びＩＬ１０－低患者が他の患者よりもアニフロルマブ処置に対して良好に応答することを初めて開示する。したがって、Ｉ型ＩＦＮ受容体阻害剤（例えば、アニフロルマブ）と抗ＩＬ１０抗体との組合わせは、ＩＬ１０－高患者にとって有益であると考えられる。ＩＬ－１０低患者は更に、アニフロルマブによる処置に応答するであろうＳＬＥ患者の亜集団を表す。

【0205】

１５実施例８．早期の持続応答
１５．１概要
２つの第３相治験での活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者におけるアニフロルマブ処置による早期の持続応答

【0206】

１５．２背景
ＳＬＥにおける第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、Ｉ型インターフェロン受容体抗体アニフロルマブによる処置により、５２週目にＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージが、プラセボに対してより高くなり、差異は、それぞれ１６．３％（プライマリエンドポイント；Ｐ＝０．００１、９５％ＣＩ６．３～２６．３）及び１６．４％（セカンダリエンドポイント；９５％ＣＩ６．７～２６．２）であった。

【0207】

１５．３目的
アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答の時間経過をより十分に理解するために、発明者らは、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、応答を経時的に、プラセボと比較して調査した（到達から５２週目まで持続したものを含む）。また、主要奏功（ＭＣＲ）及び部分奏功（ＰＣＲ）を、代替のアウトカム尺度として評価した。特に、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及び早期の時点にてプールしたＴＵＬＩＰデータ、５２週目まで持続する応答の開始までの時間、並びに主要奏効及び部分奏功における、アニフロルマブに対するＢＩＣＬＡ応答をプラセボに対して経時的に比較すること。主要奏効は、２４週目に全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、５２週目まで、２４～５２週の間、新しいＡスコアも新しいＢスコアもなしで維持されるものと定義される。部分奏功は、２４週目に１ ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアの最大値と定義され、これは５２週目まで、新しいＡスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで、５２週目まで維持される。

【0208】

１５．４方法
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、標準処置処置を受けていた中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において、５２週にわたってアニフロルマブ（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ）の有効性及び安全性を評価した。到達から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。ＭＣＲを、２４週にて全てのＢＩＬＡＧ－２００４スコアがＣ又はそれよりも良く、２４～５２週の間、新しいＡスコアもＢスコアもなしで維持されるものと定義した。ＰＣＲを、２４週目にてＢＩＬＡＧ－２００４Ｂスコアが≦１の、５２週目まで新しいＡドメインスコアも＞１の新しいＢドメインスコアもなしで維持されるものと定義した。ＴＵＬＩＰ－１について、ＢＩＣＬＡ応答率及びＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間を、補正した制限薬物規則を用いて分析した；ＭＣＲ及びＰＣＲを、事前指定した分析プランを用いて分析した。

【0209】

１５．５結果
早期の時点から、プラセボに対して、アニフロルマブによるより多くのＢＩＣＬＡ応答者が存在した（図３９）。持続ＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、アニフロルマブを支持した（図３９、図４０、図４１Ａ～Ｆ）。持続ＢＩＣＬＡ応答があった患者のパーセンテージ、並びにＰＣＲ及びＭＣＲがあった患者のパーセンテージには、アニフロルマブを支持する、数字で表される差異が存在した（図４２）。全体として、ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における各１８０人の患者が、プラセボアームにおける１８２人及び１８４人の患者とそれぞれ比較して、アニフロルマブを受けた。ＴＵＬＩＰ－２における最初の３つの評価（４、８、及び１２週目）にて、プラセボ（２１．３％、２１．６％、及び３１．８％）と比較して、アニフロルマブで処置した患者の数値的により大きなパーセンテージ（それぞれ、２６．８％、３５．３％、及び４２．９％）を、ＢＩＣＬＡ応答があったと分類した。類似した傾向が、ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ（２３．３％、３４．２％、及び３６．５％）対プラセボ（１８．３％、２３．２％、及び２７．５％）で観察された。開始から週５２まで持続するＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間は、ＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ１．５５、９５％ＣＩ１．１１～２．１８）及びＴＵＬＩＰ－１（ＨＲ１．９３、９５％ＣＩ１．３８～２．７３）の双方において、アニフロルマブを支持した。ＴＵＬＩＰ－２において、アニフロルマブで処置した８６人（４７．８％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５７人（３１．３％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－１において、アニフロルマブ処置アームにおける８５人（４７．２％）の患者は、ＢＩＣＬＡ応答が、プラセボ群における５５人（２９．９％）の患者と比較して、開始の時間から５２週目まで持続した。ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１において、ＭＣＲが、プラセボを受けた患者の１０．９％及び１５．８％と比較して、それぞれアニフロルマブで処置した患者の２０．８％及び２２．１％において観察された。ＰＣＲが、プラセボ群における３８．４％及び４０．２％と比較して、それぞれアニフロルマブ処置患者の４６．８％及び４５．４％において観察された。

【0210】

１５．６結論
迅速であり、且つ耐久性のあるＢＩＣＬＡ応答は、中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者にとってのアニフロルマブの臨床的利益を支持する。２つの第３相研究において、より大きな割合の患者は、プラセボと比較して、アニフロルマブ処置により、開始から５２週目まで持続するＢＩＣＬＡ応答を達成した。アニフロルマブは、ＴＵＬＩＰ研究の全体にわたって５２週目まで維持されるＢＩＣＬＡ応答の開始までの時間の、数値的に有望な差異をもたらした。また、ＭＣＲ及びＰＣＲも、アニフロルマブを支持した。これらのデータは、活動性ＳＬＥの患者のアニフロルマブ処置に由来する臨床的利益の持続性を支持する。

【0211】

１６実施例９：フレア評価
１６．１背景
アニフロルマブ処置は、第３相ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者における、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群（ＢＩＬＡＧ）－ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）応答率の改善をもたらした。また、年率換算したフレア率は、プラセボと比較して、アニフロルマブで処置した群の間でより低かった

【0212】

１６．２目的
ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１データを分析して、５２週の処置の間、ＳＬＥフレアの数及び最初のフレアまでの時間に及ぼすアニフロルマブの効果を評価した。

【0213】

１６．３方法
無作為化二重盲検プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１治験は、標準処置処置にもかかわらず中程度から重度のＳＬＥを患っている患者において、５２週目に評価したプライマリエンドポイントにより、４８週間の４週毎の静脈アニフロルマブ３００ｍｇ対プラセボの有効性及び安全性を評価した。フレアを、以前の月の来院と比較した、≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は≧２の新しい（悪化する）ＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアと定義した。最初のフレアまでの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。年率換算したフレア率を、ネガティブ二項回帰モデルを用いて分析した。

【0214】

１６．４結果
ＴＵＬＩＰ－２（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８２）及びＴＵＬＩＰ－１（アニフロルマブ、ｎ＝１８０；プラセボ、ｎ＝１８４）において、プラセボ群（ＴＵＬＩＰ－２：４２．３％、ｎ＝７７；ＴＵＬＩＰ－１：４３．５％、ｎ＝８０；図２０）と比較してより少人数の患者が、アニフロルマブ群において≧１のＢＩＬＡＧ－２００４フレアを経験した（ＴＵＬＩＰ－２：３１．１％、ｎ＝５６；ＴＵＬＩＰ－１：３６．１％、ｎ＝６５）。アニフロルマブを支持する結果を、双方の治験の全体にわたって、最初のフレアまでの時間（ＴＵＬＩＰ－２：ハザード比［ＨＲ］０．６５、９５％信頼区間［ＣＩ］０．４６～０．９１及びＴＵＬＩＰ－１：ＨＲ０．７６、９５％ＣＩ０．５５～１．０６；図４７）、及びＢＩＬＡＧベースの年率換算したフレア率（ＴＵＬＩＰ－２：調整した率の比０．６７、９５％ＣＩ０．４８～０．９４及びＴＵＬＩＰ－１：率の比０．８３、９５％ＣＩ０．６０～１．１４）において観察した。年率換算したＢＩＬＡＧフレア率（対以前の来院）は、ＴＵＬＩＰ－２におけるプラセボ群と比較して、アニフロルマブ群において有意により低かった（図４８、図４９）。少人数の患者が、ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びプールしたＴＵＬＩＰにおいて、プラセボ群（それぞれ、４３．５％、４２．３％、及び４２．９％；図５０）と比較して、アニフロルマブ群（それぞれ、３６．１％、３１．１％、及び３３．６％）において、以前の来院に対して≧１のＢＩＬＡＧフレアを経験した。

【0215】

１６．５結論
２つの第３相試験の全体にわたって、発明者らは、プラセボと比較した、アニフロルマブ処置による、フレアの総数及び年率換算したフレア率の引下げ、並びに最初のフレアまでの時間の延長を観察した。これらの結果は、疾患活動性を引き下げ、且つフレアを減らして、ＳＬＥの患者に利益を与えるアニフロルマブの潜在性を支持している。ＴＵＬＩＰ治験の結果は、疾患活動性を引き下げるだけでなく、ＯＣＳ漸減（ＳＬＥの患者の長期管理に不可欠である属性）の存在下でフレアを引き下げるアニフロルマブの能力を支持している。

【0216】

１７実施例１０：ＣＬＡＳＩによって測定される皮膚疾患の重症度の早期の持続引下げ
１７．１背景
皮膚は、ＳＬＥにおいて２番目によく巻き込まれる器官であり、患者の最大８５％が皮膚疾患を経験している。皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）は、活動性スコア（ＣＬＡＳＩ－Ａ）が０（軽度）から７０（重度）に及ぶ、皮膚疾患重症度を測定するための証明された指数である。ＣＬＡＳＩ－Ａは、紅斑、スケール／肥大、粘膜病変、最近の脱毛、及び非瘢痕性脱毛症についての尺度を含む。ＳＬＥ患者の第３相ＴＵＬＩＰ－１及び２治験において、ベースラインにてＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の、より大きな割合の患者が、アニフロルマブにより、プラセボと比較して、１２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａの≧５０％引下げを達成した。発明者らは更に、ＴＵＬＩＰ－１及び－２からのプールしたデータを用いて、アニフロルマブの、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活動性に及ぼす効果を評価した。

【0217】

１７．２方法
ＴＵＬＩＰ－１及び－２は、標準処置処置にもかかわらず中程度から重度の活動性のＳＬＥを患っている患者において、アニフロルマブ（４８週間、４週毎の３００ｍｇ ＩＶ）の有効性及び安全性を評価する５２週無作為化二重盲検プラセボ対照治験であった。ＴＵＬＩＰ－１及び－２を、ＴＵＬＩＰ－２プロトコル通りに制限薬物規則を用いて別々に分析して、双方の治験由来のデータをプールした。発明者らは、アニフロルマブを受けている患者において、プラセボに対して、皮膚応答を経時的に比較した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答を、ＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者についての、ベースラインからのＣＬＡＳＩ－Ａスコアの≧５０％引下げと定義した。ＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて評価した。

【0218】

１７．３結果
合計で３６０人の患者が、アニフロルマブ及び３６６の容認されているプラセボを受けた。ベースラインにて、平均（ＳＤ）ＣＬＡＳＩ－Ａスコアは８．１（７．４１）であった；患者の９５．９％（６９６／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０であり、そして２７．７％（２０１／７２６）は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）が、アニフロルマブを受けた患者の３６．０％（３８／１０７）について、プラセボを受けた患者の２１．７％（２１／９４）に対して、８週目までに達成された（差異１４．３；９５％ＣＩ１．８％、２６．９％）（図５１）。アニフロルマブを支持する結果が、ＴＵＬＩＰ－１（ハザード比［ＨＲ］１．９１；９５％ＣＩ１．１４、３．２７）及びＴＵＬＩＰ－２（ＨＲ１．５５；９５％ＣＩ０．８７、２．８５）において、５２週目まで持続されるＣＬＡＳＩ－Ａ応答までの時間において観察された（図５２）。ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが＞０の患者のサブグループのより多くの患者数が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、アニフロルマブにおいて１２週目までに、プラセボ群に対して、ＣＬＡＳＩ－Ａ応答（≧５０％引下げ）を達成した（名目上のＰ＜０．０５）（図５３）；類似した効果が、ＴＵＬＩＰ－１及び－２の双方において、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０の患者のサブグループにおいて観察された（名目上のＰ＜０．０５）。アニフロルマブ（３００ｍｇ）による処置後の一患者の例を図５４に示す。

【0219】

１７．４結論
アニフロルマブ処置は、ＣＬＡＳＩによって評価されるように、皮膚活性がベースラインにて軽度から重度の患者のサブグループにおいて、皮膚特異的ＳＬＥ疾患活動性における、迅速であり、且つ耐久性のある改善と関連した。これらの発見は、中程度から重度に活動性のＳＬＥを患っている患者において皮膚疾患活動性を引き下げるアニフロルマブの能力を実証している。

【0220】

１８実施例１１：ＢＩＬＣＡの臨床関連性
１８．１背景
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ狼瘡評価群ベースの総合狼瘡評価（ＢＩＣＬＡ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）治験における処置応答の証明されたグローバル尺度である。臨床診療とのＢＩＣＬＡの関連性を理解するために、ＢＩＣＬＡ応答と、ルーチンのＳＬＥ評価と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との関係を調査した。

【0221】

ＢＩＣＬＡを、ＳＬＥ治験に用いた疾患活動性指数のエキスパートパネルレビューに従って開発した。ＢＩＣＬＡ応答は、ＢＩＬＡＧ－２００４によって評価される、ベースラインにて影響される全てのドメインの改善（他のＢＩＬＡＧ－２００４ドメインの悪化なし、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡの双方のベースラインに対して悪化なし、非プロトコル処置の開始もプロトコル許可閾値を超える使用もなし、並びに治験薬の中断なし）を必要とする。ゆえに、ＳＲＩと対照的に、ＢＩＣＬＡにおける有効性のドライバーは、ＢＩＬＡＧ－２００４であるが、悪化は、ＢＩＬＡＧに加えて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡにより評価される。ＢＩＬＡＧ－２００４ベースのＢＩＣＬＡは、器官系を等しく重み付けして、不活性疾患と、部分的な改善及び完全な改善と、疾患活動性の悪化との区別をするが、ＳＬＥＤＡＩ－２ＫベースのＳＲＩは、器官系に重み付けを割り当てて、改善を捕捉するのに関わる器官系における疾患活動性の完全解消を必要とする。

【0222】

総合ＳＬＥ評価は、臨床診療においてルーチン的に用いられない。ゆえに、このように評価される処置応答の関連性は、臨床医によって認識されない場合がある。したがって、発明者らは、ＢＩＣＬＡ応答と、実際の臨床診療において意味がある他のＳＬＥ疾患尺度（フレア、経口グルココルチコイドの毎日の投与及び持続される経口グルココルチコイド漸減、ＰＲＯ、医学資源利用、並びにグローバルな器官特異的疾患の臨床的尺度及びラボ尺度が挙げられる）との関係を調査した。これらの関係を、処置群割当てを問わずに、アニフロルマブの第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からのプールしたデータを用いて、ＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者との間で評価した。

【0223】

１８．２方法
１８．２．１患者及び研究設計
これは、第３相無作為化プラセボ対照二重盲検５２週ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験からのプールしたデータの事後分析であった。手短に言えば、資格がある患者は、１８～７０歳であり、ＳＬＥについてのＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ修正分類基準を満たし（１３）、そして標準処置処置にもかかわらず、血清反応陽性が中程度から重度のＳＬＥ患っていた。活動性の重度の狼瘡腎炎又は神経精神病学的ＳＬＥを患っている患者は、除外した。患者を、無作為に割り振って、標準処置処置に加えて、４８週間、４週毎にプラセボ又はアニフロルマブの静注を受けさせた（ＴＵＬＩＰ－１：プラセボ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はアニフロルマブ３００ｍｇ［２：１：２］；ＴＵＬＩＰ－２：プラセボ又はアニフロルマブ３００ｍｇ［１：１］）。プライマリエンドポイントを、５２週目に評価した。他の処置は、経口グルココルチコイドを漸減させるプロトコル決定意図に由来する人々以外は、治験の全体を通して安定していた。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について、経口グルココルチコイドを≦７．５ｍｇ／日に漸減させる試みを、８週～４０週の間に要した；また、漸減を、ベースラインにて＜１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けている患者について容認した。安定した経口グルココルチコイド投薬量を、４０週～５２週の間に要した。

【0224】

１８．２．２試験のエンドポイント及び評価
ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４Ａ及びＢドメインスコアの、それぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄへの引下げ、並びに≧１の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａドメインスコア又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアによって定義した他のＢＩＬＡＧ－２００４器官系における悪化なし；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける（ベースラインからの）増加なし；ＰＧＡスコアの増加（ベースラインからの≧０．３ポイント）なし；治験薬の中断なし；及びプロトコル許可閾値を超える制限薬物の使用なし。プールしたデータを、応答者／非応答者を分類するために、ＴＵＬＩＰ－２制限薬物分析規則に従って分析した。

【0225】

臨床アウトカム尺度を、５２週目のＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者との間で、処置群割当てに関係なく比較した。結果を、著者間のコンセンサスによって同意された、臨床関連性の階層で示す。アウトカム尺度として、５２週目までの、フレアを有する患者のパーセンテージ（以前の来院と比較した、１≧の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂドメインスコアと定義した）、年率換算したフレア率、持続経口グルココルチコイド漸減を達成した患者のパーセンテージ（ベースラインにて≧１０ｍｇ／日を受けた患者において、４０週目までに達成され、且つ５２週目まで持続される、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物への経口グルココルチコイド投薬量引下げと定義した）、及びベースラインから５２週目までの１日経口グルココルチコイド投薬量の変化が挙げられる。慢性疾病処置－疲労の機能評価［ＦＡＣＩＴ－Ｆ］における応答（＞３ポイント改善と定義した）、ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ３６健康調査バージョン２［ＳＦ－３６－ｖ２］［急性］物理的構成要素サマリ［ＰＣＳ］及び精神構成要素サマリ［ＭＣＳ］における応答（ＰＣＳにおける＞３．４の、そしてＭＣＳにおける＞４．６の改善と定義した）、及び患者のグローバル評価［ＰｔＧＡ］におけるベースラインからの変化）が挙げられるＰＲＯの変化を、ベースラインから５２週目まで評価した。また、医学資源利用（ヘルスケア来院、救急部［ＥＤ］使用、及び来院）を評価した。ＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者との間で比較した他の指数は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＰＧＡ、関節（能動関節、関節腫脹、圧痛関節）数の、ベースラインから５２週目までの変化、並びに皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数活性（ＣＬＡＳＩ－Ａ）応答（ベースラインにてＣＬＡＳＩ－Ａスコアが≧１０の患者の中での、ＣＬＡＳＩ－Ａスコアの≧５０％引下げと定義した）を含んだ。血清学（抗二本鎖ＤＮＡ［抗ｄｓＤＮＡ］抗体並びに補体Ｃ３及びＣ４）を評価した；抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルを、「ポジティブ」（＞１５Ｕ／ｍＬ）又は「ネガティブ」（≦１５Ｕ／ｍＬ）と分類して、補体レベルを、「異常」（Ｃ３、＜０．９ｇ／Ｌ；Ｃ４、＜０．１ｇ／Ｌ）又は「正常」（Ｃ３、≧０．９ｇ／Ｌ；Ｃ４、≧０．１ｇ／Ｌ）と分類した。また、有害事象（ＡＥ）を評価した。

【0226】

１８．２．３統計分析
ＴＵＬＩＰ－１研究及びＴＵＬＩＰ－２研究の類似した設計により、結果をプールすることができた。試料サイズを、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２について選択して、十分に安全なデータベースサイズを得、そして主要セカンダリエンドポイントを評価した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２において、１８０人の対象／アームは、それぞれ＞９９％及び８８％の力を与えて、０．０５の両側アルファ（２－ｓｉｄｅｄ ａｌｐｈａ）を用いる仮説（プライマリエンドポイントの差異なし）を拒絶した。応答者対非応答者率を、スクリーニング時のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの階層化因子（＜１０又は≧１０）、ベースライン経口グルココルチコイド投薬量（＜１０ｍｇ／日又は≧１０ｍｇ／日）、及びスクリーニング時のＩ型ＩＦＮＧＳ試験状況（試験－低又は試験－高）を含む、階層化コクラン－マンテル－ヘンツェルアプローチを用いて算出した。また、研究をモデルに含めた。全ての応答者分析について、患者は、評価の前に、プロトコル許可閾値を超える制限薬物を用いたならば、又は治験薬を中断したならば、非応答者と考えた。ＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者間のベースラインから５２週目までの推定変化の比較を、スクリーニング時に用いたベースライン値、群、来院、研究、及び階層化因子について効果を固定した混合反復測定モデルを用いて評価した；来院による群（ｇｒｏｕｐ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）の相互作用期間を用いた。そして来院は、モデルにおいて、反復変数であった。欠けているデータは、初回訪問における欠けているデータでの直近の観察の繰り越しを用いて補完され；欠けているデータを伴う後の訪問は、補完されなかった。応答者分析について、変数のあらゆるコンポーネントを、ミッシングデータにより導き出すことができなければ、患者は、その来院について非応答者と分類した。

【0227】

１８．３結果
１８．３．１試験集団
データを、ＴＵＬＩＰ－１における４５７人の患者及びＴＵＬＩＰ－２における３６２人の患者についてプールした（Ｎ＝８１９）。双方の治験の全体にわたって、３６０人の患者は、アニフロルマブ３００ｍｇを受け、９３人の患者はアニフロルマブ１５０ｍｇを受け、そして３６６人の患者はプラセボを受けた。処置群割当てに関係なく、３１８人のＢＩＣＬＡ応答者及び５０１人のＢＩＣＬＡ非応答者が５２週目に存在した。患者デモグラフィック及びベースライン臨床的特徴を、全般的に、ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者の全体にわたってバランス調整した（表１８－１及び表１８－２）。大部分の患者は女性であり（９２．５％、応答者；９３．０％、非応答者）、平均（標準偏差［ＳＤ］）年齢は、応答者について４１．５（１１．６７）歳、そして非応答者について４１．７（１２．１３）歳であった。ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者の類似した割合は、白人（６７．０％対６５．９％）、黒人／アフリカ系アメリカ人（１４．２％対１２．６％）、又はアジア人（９．１％対１１．０％）であった。

【0228】

全体として、アウトカムの改善が、ＢＩＣＬＡ応答者において、ＢＩＣＬＡ非応答者に対して観察された。

【0229】

【表15】

【0230】

【表16】

【0231】

【表17】

【0232】

１８．３．２フレア
ＢＩＣＬＡ応答者が、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも多く、５２週の処置期間にわたってフレアフリーであった（７６．１％対５２．２％）。このことは、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも少人数しか、５２週の期間にわたって≧１フレアを経験しなかったことを意味する（２３．９％対４７．８％；差異－２３．９％；９５％信頼区間［ＣＩ］－３０．４～－１７．５－；名目上のＰ＜０．００１）（図５５Ａ）。少人数の患者しか、１、２、又は≧３フレアを経験せず、年率換算したフレア率は、ＢＩＣＬＡ応答者について、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも低かった（率の比［ＲＲ］０．３６、９５％ＣＩ０．２９～０．４７；名目上のＰ＜０．００１）（表１８－３）。

【0233】

【表18】

【0234】

１８．３．３経口グルココルチコイド使用及びステロイド節約効果
類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者が、ベースラインにて、経口グルココルチコイドをあらゆる投薬量にて、且つ≧１０ｍｇ／日にて受けていた。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者に対して、ベースラインから５２週目までの１日経口グルココルチコイド投薬量の引下げがより大きかった（最小二乗［ＬＳ］平均差異－４．２９ｍｇ／日、９５％ＣＩ －５．３７～－３．２０、名目上のＰ＜０．００１）（図５５Ｂ）。ベースラインにて≧１０ｍｇ／日の経口グルココルチコイドを受けていた患者での、≦７．５ｍｇ／日への持続経口グルココルチコイド投薬量引下げのセカンダリエンドポイントの達成は、ＢＩＣＬＡ応答者による方が、非応答者によるよりも多かった（７９．２％対１９．１％；差異６０．１％、９５％ＣＩ ５２．１％～６８．１％、名目上のＰ＜０．００１）（図５５Ｃ）。５２週目までの平均（ＳＤ）累積経口グルココルチコイド用量は、ＢＩＣＬＡ応答者において、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも３１．３％低かった（２１５９．２０［１６６１．３９］ｍｇ対３１４０．８１［３０８１．１９］ｍｇ）（図５５Ｄ）。

【0235】

１８．３．４ＰＲＯ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＳＦ－３６ＭＣＳ、及びＳＦ－３６ＰＣＳスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者について、類似していた（表１８－４）。ＦＡＣＩＴ－Ｆの改善は、ＢＩＣＬＡ応答者において、非応答者におけるよりも多く報告された（５５．６％対１５．７％；差異４０．０％、９５％ＣＩ ３３．６％～４６．３％、名目上のＰ＜０．００１）（図５６Ａ）。同様に、ＢＩＣＬＡ応答者の方が、非応答者よりも多く、予め定義した閾値を上回る改善が、ＳＦ－３６ＰＣＳ（５７．９％対１２．８％；差異４５．１％、９５％ＣＩ３８．９％～５１．３％、名目上のＰ＜０．００１）及びＳＦ－３６ＭＣＳ（４２．６％対１２．３％；差異３０．３％、９５％ＣＩ２４．１％～３６．５％、名目上のＰ＜０．００１）にあった（図５６Ａ～図５６Ｃ）。

【0236】

【表19】

【0237】

１８．３．５ＰｔＧＡ
ＰｔＧＡスコアは、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者について類似していた。ベースラインから５２週目までのＰｔＧＡスコアの改善は、ＢＩＣＬＡ応答者の方がＢＩＣＬＡ非応答者よりも大きいことが報告された（ＬＳ平均差異－１１．１、９５％ＣＩ －１４．９～－７．３、名目上のＰ＜０．００１）（図５６Ｄ）。

【0238】

１８．３．６医療資源の利用
５２週の治験の間に、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも少人数しかヘルスケア来院がなかった（６２．５％対７０．７％；差異－８．３％、９５％ＣＩ －１４．９％～－１．６％、名目上のＰ＝０．０１５）（表１８－５）。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者と比較して、少人数しか救急部（ＥＤ）来院を必要とせず（１１．９％対２１．８％；差異－９．９％、９５％ＣＩ －１５．２％～－４．５％、名目上のＰ＝０．００１）、そして少数のＥＤ来院は、ＳＬＥ活性の増加に関連していた（２．６％対２４．０％；差異－２１．４％、９５％ＣＩ －３５．３％～－７．５％、名目上のＰ＝０．００３）。同様に、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも来院が少なく（４．５％対１４．４％；差異－１０．０％、９５％ＣＩ －１４．３％～－５．７％、名目上のＰ＜０．００１）、来院は、ＢＩＣＬＡ応答者では、ＢＩＣＬＡ非応答者の３８．５％と比較して、ＳＬＥ活性の増加に関連していなかった（差異－３８．５％、９５％ＣＩ－５８．８％～－１８．２％、名目上のＰ＜０．００１）。

【0239】

【表20】

【0240】

１８．３．７ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡ
平均（ＳＤ）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡスコアは、ベースラインにて応答者と非応答者との間で類似していた（表１）。ベースラインから５２週目まで、ＢＩＣＬＡ応答者について、ＢＩＣＬＡ非応答者についてよりも、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおいて（ＬＳ平均差異－３．５、９５％ＣＩ －４．１～－３．０、名目上のＰ＜０．００１）（図５７Ａ）、そしてＰＧＡスコアにおいて（ＬＳ平均差異－０．５９、９５％ＣＩ －０．６７～－０．５１、名目上のＰ＜０．００１）（図５７Ｂ）大きな改善が観察された。

【0241】

１８．３．８ＣＬＡＳＩ活性
全体的に、ＢＩＣＬＡ応答者の３２．４％及びＢＩＣＬＡ非応答者の２５．５％は、ベースラインＣＬＡＳＩ－Ａが≧１０であった（表１）。これらの患者の間で、ＢＩＣＬＡ応答者は、５２週目でのＣＬＡＳＩ－Ａにおいて、≧５０％引下げを、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも多く達成した（９２．０％対２３．２％；差異６８．８％、９５％ＣＩ５９．２％～７８．３％、名目上のＰ＜０．００１）（図３１Ａ）。

【0242】

１８．３．９関節数
平均（ＳＤ）能動関節数（腫脹及び圧痛のある関節と定義した）は、ベースラインにて、ＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者においてそれぞれ６．１（５．２２）及び６．９（５．９７）であった。平均（ＳＤ）関節腫脹数は、それぞれ６．５（５．２７）及び７．４（６．０８）であり、圧痛関節数は、それぞれ９．８（６．９４）及び１１．１（７．８５）であった。ベースラインから５２週目まで、関節数は、ＢＩＣＬＡ応答者の方がＢＩＣＬＡ非応答者よりも、能動関節（ＬＳ平均差異－１．９、９５％ＣＩ －２．４～－１．４、名目上のＰ＜０．００１）、圧痛関節（ＬＳ平均差異－３．６、９５％ＣＩ －４．４～－２．８、名目上のＰ＜０．００１）、及び関節腫脹（ＬＳ平均差異－２．１、９５％ＣＩ －２．７～－１．６、名目上のＰ＜０．００１）（図５８Ｂ）について、多く改善した。

【0243】

１８．３．１０血清学
ＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者間の等しいパーセンテージの患者が、ベースラインにて抗ｄｓＤＮＡ抗体ポジティブであった。ポジティブからネガティブへの抗ｄｓＤＮＡ抗体状況＼＼の改善が、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者において観察された（５．０％対４．４％）（表１８－６）。

【0244】

【表21】

【0245】

ベースラインポジティブ抗ｄｓＤＮＡ又は異常補体Ｃ３若しくはＣ４の患者のみを、分析に含める。変化パーセンテージ、差異、ＣＩ、及び名目上のＰ値を、ベースライン値、群、来院、研究、及び階層化因子についての効果が固定されている反復測定モデルを用いて算出した。群による来院（ｖｉｓｉｔ－ｂｙ－ｇｒｏｕｐ）の相互作用期間を用いて、群の全体にわたる様々な関係を説明した。来院は、モデルにおいて、反復変数であった。パーセンテージは、ミッシングデータにより、１００％に等しくない。

【0246】

類似した割合のＢＩＣＬＡ応答者及び非応答者の、ベースラインでのＣ３及びＣ４レベルが異常であった。ベースラインから５２週目までの補体レベルの変化パーセンテージは、ＢＩＣＬＡ応答者と非応答者との間で、Ｃ３（ＬＳ平均差異２．８２、９５％ＣＩ －４．１８５～９．８１９、名目上のＰ＝０．４２９）について、又はＣ４（ＬＳ平均差異－９．６３、９５％ＣＩ －２５．１７４～５．９１０、名目上のＰ＝０．２２３）について異ならなかった（表１３）。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも多く、Ｃ３（１０．４％対７．０％）及びＣ４（７．５％対４．８％）を異常から正常に改善した。

【0247】

１８．３．１０．１安全性
ＡＥ頻度は、ＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者との間で類似していた（８３．６％及び８５．２％）（表１８－７）。軽度のＡＥ及び中程度のＡＥが、類似したパーセンテージのＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者によって報告されたが、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも少人数しか、重度のＡＥを経験しなかった（３．８％対９．４％）。ＢＩＣＬＡ応答者において中断（ＤＡＥ）に至るＡＥは、ＢＩＣＬＡ非応答者における８．２％ＤＡＥと比較して、存在しなかった。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも少人数しか、重篤なＡＥを経験しなかった（５．０％対１９．０％）。ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも少人数しか、重篤な非日和見感染がなかった（２．２％対６．８％）。帯状疱疹の患者のパーセンテージは、ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者において、インフルエンザ（１．９％対２．０％）又は悪性腫瘍（０．６％対１．０％）の患者のパーセンテージのように、類似していた（４．７％対３．６％）。

【0248】

【表22】

【0249】

１８．４結論
ＢＩＣＬＡは、器官ドメイン活性の変化に基づいて、応答者又は非応答者として患者を分類する二分ＳＬＥアウトカム尺度である。ＢＩＣＬＡは主に治験状況において用いられるので、本研究の目的は、患者及び医師に関連するアウトカムに関するＢＩＣＬＡ応答の有意味性を評価することであった。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２治験に登録した８１９人の患者から得た、プールしたデータの事後分析において、ＢＩＣＬＡ応答は、広範なＳＬＥ評価、主要なＰＲＯ、及び医学資源利用尺度の全体にわたる臨床アウトカムの改善と有意に関連した。

【0250】

フレアは、グルココルチコイド用量の増加があってもなくても、ＳＬＥの患者に有意なリスクを引き起こす。長期的に見て、疾患フレア、及び経口グルココルチコイド使用は双方とも、器官損傷につながった。これはそれ自体、死亡率リスクを増加させる。また、フレアは、健康関連クオリティ・オブ・ライフの引下げと関連し、フレア重症度及び経口グルココルチコイド使用は、ヘルスケアコストと相関する。したがって、主要なＳＬＥ処置の目標は、フレアを予防すると同時に、経口グルココルチコイド曝露を最小限にすることであり、これが今度は、医学資源利用を引き下げると期待される。発明者らは、ＢＩＣＬＡ応答者の疾患フレアが少ないほど、１日経口グルココルチコイド用量が低くなることを観察した。より大きいパーセンテージのＢＩＣＬＡ応答者が、目標用量への持続経口グルココルチコイド引下げを達成した。また、非応答者よりも少ない人数しか入院及びＥＤ来院（ＳＬＥ活性の増加に関連するものを含む）をしなかった。また、グローバルな組織特異的疾患活動性のより大きな改善が、ＰＧＡ、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＣＬＡＳＩ－Ａ、及び関節数によって測定されるように、非応答者に対して応答者において観察された。疾患活動性及び経口グルココルチコイド曝露における患者アウトカムの改善が、ヘルスケアコストの引下げと関連することが示されているので、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＢＩＣＬＡ非応答者よりも低いヘルスケアコストしかかかり得ない。

【0251】

また、発明者らは、ＢＩＣＬＡ応答者及びＢＩＣＬＡ非応答者において、有害事象を評価した。より低いフレア率、医学資源利用の引下げ、並びにより少ない、ＢＩＣＬＡ応答と関連するＳＬＥ関連ＥＤ来院及び入院と合致して、ＳＡＥは、ＢＩＣＬＡ非応答者に対してＢＩＣＬＡ応答者においてより少なかった。治験薬の中断により、いかなる理由であれ、患者は、定義によってＢＩＣＬＡ非応答者と分類したが、注目すべきは、ＢＩＣＬＡ非応答者は、ＡＥに起因する中断傾向が、ＢＩＣＬＡ応答者よりも大きかった。

【0252】

ＰＲＯを、ほぼ全てのＳＬＥ治験に組み込んだ。しかしながら、分析は多くの場合、臨床アウトカムとＰＲＯとの間で不一致をもたらした。これは、疾患活動性及び疾病の患者認識が、疲労及びクオリティ・オブ・ライフによってかなり影響されて、疾患活動性の公式尺度の結果によって捕捉されないためである。ＴＵＬＩＰ治験において、ＢＩＣＬＡ応答者は、ＳＦ－３６健康調査の物理的構成要素及び精神構成要素、並びに疲労のＦＡＣＩＴ評価を含む、証明されたＰＲＯの改善があった。ＳＬＥ患者において一般的な病徴である疲労は、日常生活に干渉し、ＢＩＣＬＡ応答患者の半分超が、ＴＵＬＩＰ治験において、疲労の改善を経験した。ＰｔＧＡスコア及びＰＧＡスコアは、改善における一致を、そしてＢＩＣＬＡ応答者間で、非応答者よりも大きな改善の程度を示した（表１８－８）。発明者らの結果は、ＢＩＣＬＡ応答が、ＳＬＥの患者の肉体的且つ精神的な幸福感の全般的な改善に変換することを実証している。

【0253】

また、２つの第２ｂ相治験（シファリムマブ及びアニフロルマブ）、及びベリムマブの２つの第３相治験からのプールしたデータにおける、ＳＲＩ（４）応答の、臨床アウトカムに対する相関の調査は、非応答者と比較して、ＳＲＩ（４）応答者における臨床アウトカムの改善を実証した。血清学的アウトカムの変化は、ＴＵＬＩＰ治験においてＢＩＣＬＡ応答者とＢＩＣＬＡ非応答者との間で有意に異ならなかったが、ＳＲＩ（４）応答は、ベリムマブ第３相治験において、抗ｄｓＤＮＡ抗体及び補体Ｃ３レベル（Ｃ４レベルではそうでない）の有意な改善と関連した。この不一致は、２つの評価した薬剤の異なる作用機序の反映であり得、且つ／又はＢＩＣＬＡの改善を測定するＢＩＬＡＧ－２００４が、そのスコアリング系に血清学を含まないためである。

【0254】

データは、治験エンドポイントとしてのＢＩＣＬＡの価値を、そしてＢＩＣＬＡ応答が、毎日の実施における臨床医及び患者の双方の優先事項に共感する、広範な他のアウトカムの改善と相関することを確認する。

【0255】

【表23】

【0256】

１９実施例１２：フェーズ２ｂ ＭＵＳＥ試験の１２週間の追跡調査期間中にアニフロルマブに脱落したＳＬＥを有する患者における疾患活動性
１９．１導入
無作為化二重盲検第２ｂ相ＭＵＳＥ試験では、アニフロルマブ処置は、中等度～重度の活動性ＳＬＥ患者において複数のエンドポイントにわたってプラセボと比較して疾患活動性を低下させた。本発明者らは、ＭＵＳＥにおける１２週間（週）の追跡期間中に、アニフロルマブから脱落した患者における安全性及び有効性を初めて評価した。

【0257】

１９．２方法
患者を１：１：１に無作為化して、プラセボ又はアニフロルマブ３００若しくは１０００ｍｇを４週間ごとに投与した；最終試験用量はＷｋ４８であり、重要な有効性エンドポイントはＷｋ５２で評価した。患者は１２週間の追跡期間を完了する必要があり、最終試験用量後４週間（±７日）ごとに来院した（図１）。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧ－２００４を使用して疾患活動性を測定した。フレアは、≧１個の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ項目又は≧２個の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂ項目のいずれかとして定義された。有害事象（ＡＥ）及び２１遺伝子のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）の変化も評価した。Ｗｋ５２から追跡終了まで（Ｗｋ６０）、全ての有効性及びＩＦＮＧＳ測定を評価した。安全性を、最終試験用量の１２週間後のＷｋ４８又は試験中止時に評価した。２１遺伝子のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮＧＳ）を８週間から６０週間にわたって評価した。安全性（有害［ＡＥ］）を、４８週目から６０週目までの１２週間にわたって、又は試験中止時に評価した。

【0258】

１９．３結果
ＭＵＳＥで無作為化した３０５名の患者のうち、２２９名がそれぞれ、アニフロルマブ群３００ｍｇ、１０００ｍｇ及びプラセボ群からの最後の研究来院（Ｗｋ５２）：８６、７５及び６８を完了した。Ｗｋ５２からＷｋ６０まで、ＩＦＮＧＳ発現が、アニフロルマブ３００ｍｇ群（平均中和率：５５．６％～－８１．８％）では１０００ｍｇ群（７１．７％～３１．９％）に対してより急速に増加し、プラセボ群では無視できる程度の変化（－５９．２％～－６２．６％）を伴った。Ｗｋ５２からフォローアップ期間の終わり（Ｗｋ６０）まで、平均全体ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ（４．３～５．０［平均変化：０．７］）及び１０００ｍｇ（３．８～４．１［０．３］）から脱落した患者で増加したが、プラセボ群（５．９～５．８［－０．１］）では増加しなかった。同様の傾向が、アニフロルマブ３００ｍｇから脱落した患者（６．０～８．５［２．４］）対プラセボ（８．３～９．１［０．８］）の平均全般ＢＩＬＡＧ－２００４スコアにおいて観察された。

【0259】

皮膚粘膜は、アニフロルマブを中止した患者における悪化に関連する最も頻度の高い器官系であり、ＢＩＬＡＧ Ａ／Ｂスコアに対するＢＩＬＡＧ Ｃ／Ｄ／Ｅスコアを有する患者の割合のシフトを伴い、同様の傾向が筋骨格系でも観察された。悪化は、アニフロルマブから脱落した患者の皮膚粘膜ドメインで最も頻繁であり、ＢＩＬＡＧ－２００４Ｃ／Ｄ／Ｅを有する患者のＡ／Ｂスコアに対する割合のシフトを伴っていた（図５８Ｃ）。同様の傾向が筋骨格ドメインでも観察された。全体として、アニフロルマブ３００又は１０００ｍｇから脱落した患者の１５．２％及び６．７％は、追跡期間中に≧１のフレアを有し、これに対してプラセボでは２．０％であった。

【0260】

平均皮膚紅斑性狼瘡疾患面積及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアは、アニフロルマブ３００ｍｇ、１０００ｍｇ及びプラセボ群にわたってＷｋ５２からＷｋ６０にわずかに増加した（それぞれ１．９～２．４、１．８～２．２及び３．５～４．０）（図５９）。

【0261】

Ｗｋ５２からＷｋ６０まで、ＩＦＮＧＳ発現が、アニフロルマブ３００ｍｇ群（平均中和率：５５．６％～－８１．８％）では１０００ｍｇ群（７１．７％～３１．９％）に対してより急速に増加し、プラセボ群では無視できる程度の変化（－５９．２％～－６２．６％）を伴った。

【0262】

１２週間の追跡期間中のＡＥは、アニフロルマブ３００ｍｇ群と１０００ｍｇ群との間でプラセボ群に対して類似していた（≧１ＡＥ：２９．３％及び２６．７％対２４．８％；１以上の重篤なＡＥ：３．０％及び３．８％対５．０％）。ＭＤＧＡスコアを使用して測定した疾患活動性は、アニフロルマブ３００ｍｇ群と１０００ｍｇ群の両方で第５２週と第６０週との間に増加した；プラセボ群に変化はなかった。活性関節数は、アニフロルマブ３００ｍｇ群、アニフロルマブ１０００ｍｇ群及びプラセボ群にわたって第５２週から第６０週までわずかに増加した（図５９Ａ）。全体として、プラセボと比較して、アニフロルマブ３００又は１０００ｍｇの処置を中止した患者の方が、５２週目から６０週目までに１回以上のＢＩＬＡＧフレアを有していた（図５９Ｂ）。

【0263】

１９．４結論
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＢＩＬＡＧ－２００４を使用したプラセボと比較して、アニフロルマブから脱落した患者の疾患活動性が悪化する顕著な傾向があった。これは、以前にアニフロルマブで処置された患者におけるＩＦＮＧＳのリバウンドに関連しており、この効果は、１０００ｍｇに対して３００ｍｇでより明白であった。

【0264】

２０ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ
（１） Ｂｒｕｃｅ， Ｉ． Ｎ．； Ｏ’Ｋｅｅｆｆｅ， Ａ． Ｇ．； Ｆａｒｅｗｅｌｌ， Ｖ．； Ｈａｎｌｙ， Ｊ． Ｇ．； Ｍａｎｚｉ， Ｓ．； Ｓｕ， Ｌ．； Ｇｌａｄｍａｎ， Ｄ． Ｄ．； Ｂａｅ， Ｓ．－Ｃ．； Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏ， Ｊ．； Ｒｏｍｅｒｏ－Ｄｉａｚ， Ｊ．； Ｇｏｒｄｏｎ， Ｃ．； Ｗａｌｌａｃｅ， Ｄ． Ｊ．； Ｃｌａｒｋｅ， Ａ． Ｅ．； Ｂｅｒｎａｔｓｋｙ， Ｓ．； Ｇｉｎｚｌｅｒ， Ｅ． Ｍ．； Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ａ．； Ｒａｈｍａｎ， Ａ．； Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．； Ａｌａｒｃｏｅｎ， Ｇ． Ｓ．； Ｆｅｓｓｌｅｒ， Ｂ． Ｊ．； Ｆｏｒｔｉｎ， Ｐ． Ｒ．； Ｐｅｔｒｉ， Ｍ．； Ｓｔｅｉｎｓｓｏｎ， Ｋ．； Ｄｏｏｌｅｙ， Ｍ． Ａ．； Ｋｈａｍａｓｈｔａ， Ｍ． Ａ．； Ｒａｍｓｅｙ－Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｒ．； Ｚｏｍａ， Ａ． Ａ．； Ｓｔｕｒｆｅｌｔ， Ｇ． Ｋ．； Ｎｉｖｅｄ， Ｏ．； Ａｒａｎｏｗ， Ｃ．； Ｍａｃｋａｙ， Ｍ．； Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ， Ｍ．； ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ， Ｒ． Ｆ．； Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ． Ｃ．； Ｒｕｉｚ－Ｉｒａｓｔｏｒｚａ， Ｇ．； Ｌｉｍ， Ｓ．； Ｋａｍｅｎ， Ｄ． Ｌ．； Ｐｅｓｃｈｋｅｎ， Ｃ． Ａ．； Ｉｎａｎｃ， Ｍ．； Ｕｒｏｗｉｔｚ， Ｍ． Ｂ． Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄａｍａｇｅ Ａｃｃｒｕａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ （ＳＬＩＣＣ） Ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ Ｃｏｈｏｒｔ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１５， ７４ （９）， １７０６－１７１３． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１３－２０５１７１．
（２） Ｐｅｔｒｉ， Ｍ． Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ．Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ ２００１， ７ （１６ Ｓｕｐｐｌ）， Ｓ４８０－４８５．
（３） Ａｒｒｉｅｎｓ， Ｃ．； Ｗｒｅｎ， Ｊ． Ｄ．； Ｍｕｎｒｏｅ， Ｍ． Ｅ．； Ｍｏｈａｎ， Ｃ． Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ： Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ｑｕｅｓｔ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ） ２０１７， ５６ （Ｓｕｐｐｌ １）， ｉ３２－ｉ４５． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｗ４０７．
（４） Ｒｏｕｓｓｅｔ， Ｆ．； Ｇａｒｃｉａ， Ｅ．； Ｄｅｆｒａｎｃｅ， Ｔ．； Ｐｅｒｏｎｎｅ， Ｃ．； Ｖｅｚｚｉｏ， Ｎ．； Ｈｓｕ， Ｄ． Ｈ．； Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ， Ｒ．； Ｍｏｏｒｅ， Ｋ． Ｗ．； Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ， Ｊ． Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １０ Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９２， ８９ （５）， １８９０－１８９３．
（５） Ｌｌｏｒｅｎｔｅ， Ｌ．； Ｒｉｃｈａｕｄ－Ｐａｔｉｎ， Ｙ．； Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｄｉｌｌａ， Ｃ．； Ｃｌａｒｅｔ， Ｅ．； Ｊａｋｅｚ－Ｏｃａｍｐｏ， Ｊ．； Ｃａｒｄｉｅｌ， Ｍ． Ｈ．； Ａｌｃｏｃｅｒ－Ｖａｒｅｌａ， Ｊ．； Ｇｒａｎｇｅｏｔ－Ｋｅｒｏｓ， Ｌ．； Ａｌａｒｃｏｅｎ－Ｓｅｇｏｖｉａ， Ｄ．； Ｗｉｊｄｅｎｅｓ， Ｊ．； Ｇａｌａｎａｕｄ， Ｐ．； Ｅｍｉｌｉｅ， Ｄ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２０００， ４３ （８）， １７９０－１８００． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／１５２９－０１３１（２００００８）４３：８＜１７９０：：ＡＩＤ－ＡＮＲ１５＞３．０．ＣＯ； ２－２．
（６） Ｙａｏ， Ｙ．； Ｈｉｇｇｓ， Ｂ． Ｗ．； Ｍｏｒｅｈｏｕｓｅ， Ｃ．； ｄｅ Ｌｏｓ Ｒｅｙｅｓ， Ｍ．； Ｔｒｉｇｏｎａ， Ｗ．； Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ．； Ｗｈｉｔｅ， Ｗ．； Ｚｈａｎｇ， Ｊ．； Ｗｈｉｔｅ， Ｂ．； Ｃｏｙｌｅ， Ａ． Ｊ．； Ｋｉｅｎｅｒ， Ｐ． Ａ．； Ｊａｌｌａｌ， Ｂ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉ－ＩＦＮ－α Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９， ２００９． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０６１／２００９／３７４３１２．
（７） Ｈｒｏｖａｔ， Ａ．； Ｚａｖｅｃ， Ａ． Ｂ．； Ｐｏｇａｃｎｉｋ， Ａ．； Ｆｒａｎｇｅｚ， Ｒ．； Ｖｒｅｃｌ， Ｍ． Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ＨＥＫ－２９３ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｌｙ Ｔａｇｇｅｄ β－Ａｃｔｉｎ （ＰＥＹＦＰ－ＡＣＴＩＮ） ａｎｄ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｔｙｐｅ １ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＮＫ１－Ｒ）．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ ２００９， １５ （１）， ５５． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２４７８／ｓ１１６５８－００９－００３４－０．
（８） Ｓｖｅｃ， Ｊ．； Ｅｒｇａｎｇ， Ｐ．； Ｍａｎｄｙｓ， Ｖ．； Ｋｍｅｎｔ， Ｍ．； Ｐａｃｈａ， Ｊ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｓｐｏｒａｄｉｃ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｏｕｓｅ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０， ９１ （１）， ４４－５３． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．１３６５－２６１３．２００９．００６９８．ｘ．
（９） Ｐｓａｒｒａｓ， Ａ．； Ｅｍｅｒｙ， Ｐ．； Ｖｉｔａｌ， Ｅ． Ｍ． Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ： Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ） ２０１７， ５６ （１０）， １６６２－１６７５． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／ｋｅｗ４３１．
（１０） Ｋｈａｍａｓｈｔａ， Ｍ．； Ｍｅｒｒｉｌｌ， Ｊ． Ｔ．； Ｗｅｒｔｈ， Ｖ． Ｐ．； Ｆｕｒｉｅ， Ｒ．； Ｋａｌｕｎｉａｎ， Ｋ．； Ｉｌｌｅｉ， Ｇ． Ｇ．； Ｄｒａｐｐａ， Ｊ．； Ｗａｎｇ， Ｌ．； Ｇｒｅｔｈ， Ｗ． Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ， ａｎ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ： Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１６， ７５ （１１）， １９０９－１９１６． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１５－２０８５６２．
（１１） Ｈｉｇｇｓ， Ｂ． Ｗ．； Ｚｈｕ， Ｗ．； Ｍｏｒｅｈｏｕｓｅ， Ｃ．； Ｗｈｉｔｅ， Ｗ． Ｉ．； Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ．； Ｇｕｏ， Ｘ．； Ｒｅｂｅｌａｔｔｏ， Ｍ．； Ｌｅ， Ｃ．； Ａｍａｔｏ， Ａ．； Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｏ， Ｄ．； Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ．； Ｄｒａｐｐａ， Ｊ．； Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｌ．； Ｇｒｅｔｈ， Ｗ．； Ｊａｌｌａｌ， Ｂ．； Ｙａｏ， Ｙ． Ａ Ｐｈａｓｅ １ｂ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ， ａｎ Ａｎｔｉ－ＩＦＮ－α Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ， Ｓｈｏｗｓ Ｔａｒｇｅｔ Ｎｅｕｔｒａｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１４， ７３ （１）， ２５６－２６２． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ａｎｎｒｈｅｕｍｄｉｓ－２０１２－２０２７９４．
（１２） Ｒａｍａｓｗａｍｙ， Ｍ．； Ｔｕｍｍａｌａ， Ｒ．； Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒ， Ｋ．； Ｎｏｇｕｅｉｒａ ｄａ Ｃｏｓｔａ， Ａ．； Ｂｒｏｈａｗｎ， Ｐ． Ｚ． Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２０２１， ２２ （２０）， １１２８６． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｉｊｍｓ２２２０１１２８６．
（１３） Ｖｉｌａｓ－Ｂｏａｓ， Ａ．； Ｍｏｒａｉｓ， Ｓ． Ａ．； Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｄ． Ａ． Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．ＲＭＤ Ｏｐｅｎ ２０１５， １ （１）． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｒｍｄｏｐｅｎ－２０１４－００００１１．
（１４） Ｔａｒｇｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ ｉｎ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．
（１５） ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ， Ｒ． Ｆ．； Ｓｔｏｈｌ， Ｗ．； Ｆｕｒｉｅ， Ｒ． Ａ．； Ｆｏｘ， Ｎ． Ｌ．； Ｇｒｏａｒｋ， Ｊ． Ｇ．； Ｂａｓｓ， Ｄ．； Ｋｕｒｔｉｎｅｃｚ， Ｍ．； Ｐｏｂｉｎｅｒ， Ｂ． Ｆ．； Ｅａｓｔｍａｎ， Ｗ． Ｊ．； Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｒｉｖｅｒａ， Ｔ．； Ｇｏｒｄｏｎ， Ｄ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ： Ｐｏｓｔ－Ｈｏｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＬＩＳＳ－ＳＣ Ｓｔｕｄｙ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０１８， ５ （１）． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１３６／ｌｕｐｕｓ－２０１８－０００２８８．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19-1】

【図19-2】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27-1】

【図27-2】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35-1】

【図35-2】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41-1】

【図41-2】

【図42】

【図43-1】

【図43-2】

【図43-3】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55-1】

【図55-2】

【図56-1】

【図56-2】

【図57】

【図58】

【図59】

【配列表】

2023549872000001.app

【国際調査報告】