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▶ イリアド バイオテクノロジーズ，リミテッド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-30
(54)【発明の名称】神経変性疾患に関連する神経病理の治療および予防
(51)【国際特許分類】
A61K 39/10 20060101AFI20231122BHJP
A61K 35/74 20150101ALI20231122BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231122BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20231122BHJP
【ＦＩ】
A61K39/10
A61K35/74 A
A61P25/28
A61P37/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023528418
(86)(22)【出願日】2021-11-16
(85)【翻訳文提出日】2023-05-12
(86)【国際出願番号】 US2021059579
(87)【国際公開番号】W WO2022108950
(87)【国際公開日】2022-05-27
(31)【優先権主張番号】63/114,909
(32)【優先日】2020-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523048343
【氏名又は名称】イリアド バイオテクノロジーズ，リミテッド ライアビリティ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＩＬｉＡＤ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬＬＣ
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】ルビン，キース
(72)【発明者】
【氏名】グレイザー，スティーヴン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C085BA17
4C085CC07
4C085EE01
4C085GG10
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC51
4C087CA09
4C087MA59
4C087NA14
4C087ZA16
4C087ZB09
(57)【要約】
生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）ベースのワクチンを、Ａβ脳プラークを特徴とする神経変性疾患を発症するリスクのある対象に投与することにより、かかる治療をしていないこの対象において発症するだろうβ脳プラーク量を予防または低減することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルツハイマー病に罹患しているかまたは発症するリスクのある対象の脳内のβアミロイドプラークを予防または低減するために、生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株を含む組成物の使用であって、前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、前記対象をコロニー形成し、前記対象が前記組成物を投与されない場合の前記対象の脳内に形成したかもしくは存在していたβアミロイドプラーク量を減少させる前記対象における防御反応を誘導することができる、使用。
【請求項2】
前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、前記対象の気道の感染症をコロニー形成することができる、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、変異百日咳毒素遺伝子、欠失または変異皮膚壊死性遺伝子、およびボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）ａｍｐＧ遺伝子を置換する異種ａｍｐＧ遺伝子を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項4】
前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、２００６年３月９日に受入番号１－３５８５で国立微生物培養寄託機関（Collection Nationale de Culture Microorganismes）（Ｃ．Ｎ．Ｃ．Ｍ．）に寄託されたＢＰＺＥ１株である、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、非病原性である、請求項１に記載の使用。
【請求項6】
前記対象は、アルツハイマー病と診断されている、請求項１に記載の使用。
【請求項7】
前記対象は、軽度認知障害と診断されている、請求項１に記載の使用。
【請求項8】
前記対象は、アミロイド前駆体タンパク質をコードする遺伝子、プレセニリンＩをコードする遺伝子、およびプレセニリンＩＩをコードする遺伝子の群から成る遺伝子のうちの少なくとも１つにおいて変異を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項9】
前記対象は、１または２つのε－４アレルを特徴とするアポリポタンパク質Ｅアロタイプを有する、請求項１に記載の使用。
【請求項10】
前記対象は、無症候性ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）感染症に罹患している、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連技術
本願は、２０２０年１１月１７日に出願された米国特許仮出願第６３／１１４，９０９号の優先権を主張する。
本願は、２０２０年１１月１７日に出願された米国特許仮出願第６３／１１４，９０９号の優先権を主張する。
【0002】
連邦政府資金による研究開発の記載
該当しない。
該当しない。
【0003】
技術分野
本開示は、総じて、微生物学、ワクチン学、神経学、および医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、対象におけるボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）（ＢＰ）または無症候性ＢＰコロニー形成感染症の予防または低減によるこの対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に関連する神経病理の予防または低減に関する。
本開示は、総じて、微生物学、ワクチン学、神経学、および医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、対象におけるボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）（ＢＰ）または無症候性ＢＰコロニー形成感染症の予防または低減によるこの対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に関連する神経病理の予防または低減に関する。
【背景技術】
【0004】
ＡＤは、異常タウタンパク質から成る細胞内脳神経原線維変化（ＮＦＴ）、およびアミロイドβ（Ａβ）ペプチドから成る細胞外プラークを有する者における緩徐進行性認知障害および行動障害を特徴とする神経変性疾患である。現在の治療は、この病気の症状にしか役立たず、多大な努力にもかかわらず、この病気の進行を停止または回復する治療は承認されていない。
【0005】
ＡＤの原因および進行は、よく理解されていない。ＡＤのほとんどの症例は、孤発性であり、６５歳後に起こる。この病気の発症リスクは、年齢によって最も予測される。遺伝的特徴もＡＤに対する感受性において重要な役割を果たす。いくつかの異なる遺伝子座における変異は、ＡＤの開始および進行に影響すると思われると特定された。これらの変異は、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンＩ、およびプレセニリンＩＩ、ならびにアポリポタンパク質Ｅアロタイプをコードするものを含む遺伝子において見られる。例えば、対象におけるＡＰＯＥε－４アレルの存在は、非保因者の３０倍、およびε－３／ε－４ヘテロ接合体の３．７倍のこの疾病発症の相対的リスク付与する（Ｍｙｅｒｓ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ４ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ：Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｓｔｕｄｙ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４６．３（１９９６）：６７３－６７７）。他の因子（例えば、低ホルモンレベル、金属暴露）およびＡＤの関係性は研究中であるが、明確な因果関係は確立されていない。
【0006】
数十年間、病態的に産生されたアミロイドβ（Ａβ）原線維およびプラークは、ミクログリアおよびアストロサイトを活性化する脳組織内に蓄積して、脳神経炎症をもたらし、最終的にシナプス機能への毒性および神経細胞死に至るとほとんどの専門家は考えている。全身炎症疾患は、ＡＤの神経変性を引き起こす可能性があり、プリオンはＡＤの原因となるかもしれないと他の専門家は提案した。
【0007】
科学界によりほとんど敬遠されているが、別の仮定は、ＡＤは細菌性感染症が原因であることである。軽度～中度ＡＤに罹患している対象におけるクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）コロニー形成を排除することを目的としている臨床治験から、プラセボ投与群と比較して、抗生物質を用いた治療群における統計的に有意な効果はないことが分かった。Ｍｏｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２８：４６３－７０，２０１３．ＡＤ病態に寄与すると提案されている他の微生物としては、ヒトヘルペスウイルス１～６、Ｃ型肝炎ウィルス、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、トレポネーマ・パリズム（Treponema pallidum）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、およびトキソプラズマ・ゴンディイ（Toxoplasma gondii）が挙げられる。Ｓｏｃｈｏｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５：９９６－１００９，２０１７。それでも、特定の病原体はＡＤの原因となると決定的に証明されていないので、ＡＤが感染源を有するという概念は議論の余地があるままである。
【発明の概要】
【0008】
生弱毒化ＢＰベースのワクチンを、Ａβ脳プラークを特徴とする神経変性疾患を発症するリスクのある対象に投与することにより、かかる治療をしていないこの対象において発症するだろうβ脳プラーク量を予防または低減することが発見された。注目すべきことに、その後にＢＰの病原性株に感染していない対象においてでさえワクチン接種による防御反応は観察された。
【0009】
これらの発見に基づいて、（ａ）無症候性ＢＰコロニー形成感染症またはＢＰ臨床感染症を予防もしくは低減、または（ｂ）ＡＤなどの神経変性疾患の病理学的特徴の原因となるもしくは前記病理学的特徴に寄与するＢＰ毒素を中和する薬剤を対象に投与することにより、この疾病に罹患しているかもしくは発症のリスクのある対象におけるＡＤなどの神経変性疾患の病理学的特徴の予防方法または治療方法を本明細書に記載する。ＡＤに罹患しているかもしくは発症のリスクのある対象の脳内のβアミロイドプラークの予防方法または低減方法も本明細書に記載する。後者の方法は、対象をコロニー形成することができる生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株（例えば、薬剤的に許容可能な組成物またはワクチンにおける）の治療有効量を前記対象に投与するステップを含み、前記対象が前記組成物を投与されない場合に前記対象の脳内に形成したかまたは存在していたβアミロイドプラーク量を低減する前記対象における防御反応を含む。同様に、アルツハイマー病に罹患しているかまたは発症するリスクのある対象の脳内のβアミロイドプラークを予防または低減するために、生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株を含む組成物の使用であって、前記生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、前記対象をコロニー形成し、前記対象が前記組成物を投与されない場合の前記対象の脳内に形成したかもしくは存在していたβアミロイドプラーク量を減少させる前記対象における防御反応を誘導することができる、使用を本明細書に記載する。
【0010】
前記薬剤は、前記対象（例えば、気道コロニー形成感染症）における非病原性ＢＰ無症候性コロニー形成感染症を引き起こし、神経変性疾患の病理学的特徴を予防または低減する前記対象における防御反応を引き起こすことができる生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株であり得る。生弱毒化ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）株は、変異百日咳毒素遺伝子、欠失または変異皮膚壊死性遺伝子、および天然ＢＰａｍｐＧ遺伝子（例えば、２００６年３月９日に受入番号１－３５８５で国立微生物培養寄託機関（Collection Nationale de Culture Microorganismes）（Ｃ．Ｎ．Ｃ．Ｍ．）に寄託されたＢＰＺＥ１株）を置換する異種ａｍｐＧ遺伝子を含むものであり得る。
【0011】
神経変性疾患は、前記対象の脳内のβアミロイドプラークの存在を特徴とするものであり得、前記ワクチンを前記対象に投与するステップは、前記対象の脳内のＡβプラーク形成を低減または予防する防御反応をもたらすことができる。
【0012】
本明細書に記載されている方法では、前記対象は、アルツハイマー病と診断されたか、もしくは発症するリスクのある者、または軽度認知障害に罹患している者であり得る。更に、前記対象は、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンＩ、およびプレセニリンＩＩをコードする遺伝子の少なくとも１つに変異を有する者；または１つもしくは２つのε－４アレルを特徴とするアポリポタンパク質Ｅアロタイプを有する者であり得る。更に、前記対象は、無症候性ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）コロニー形成感染症を有する者であり得る。
【0013】
本明細書で使用されるとき、フレーズ「ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）臨床感染症」または「ＢＰ臨床感染症」は、頻繁な咳にかん高い「吸気性笛声」音が続き得る発作を特徴とする症候性ＢＰ感染症を意味する。本明細書で使用されるとき、フレーズ「無症候性ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）コロニー形成感染症」または「無症候性ＢＰコロニー形成感染症」は、頻繁な咳にかん高い「吸気性笛声」音が続き得る発作を特徴としない無症候性または軽度な症候性ＢＰ感染症（例えば、一過性の咳または鼻漏）を意味する。
【0014】
別段に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は均等な方法及び材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料は以下に記載する。本明細書で言及されている全ての出版物、特許、及び特許出願は、その全文を参照することにより援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。加えて、以下に述べられている特定の実施形態は、例証にすぎず、限定的であることを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
対象のＢＰ臨床感染症もしくは無症候性ＢＰコロニー形成感染症の予防もしくは低減または神経変性疾患の原因となるもしくは寄与するＢＰ毒素の中和により、ＡＤなどの前記神経変性疾患の進行の予防方法、治療方法、または遅延方法を、本明細書に記載する。下記実施形態は、これらの方法の代表例を例証する。それにもかかわらず、これらの実施形態の記載から、下記に提供される記載に基づいて、本発明の他の態様を行うことができおよび／または実施することができる。
【0017】
一般的方法論
従来の微生物学的、免疫学的、分子生物学的、及び医学的技術を含む方法を本明細書に記載する。微生物学的方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（３ｄ Ｅｄ），Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓに記載されている。免疫学的方法は、総じて、当技術分野において公知であり、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論専門書に記載されている。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの専門書に詳細に記載されている。医学的処置の一般的方法は、ＭｃＰｈｅｅ ａｎｄ Ｐａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，４９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；およびＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。
従来の微生物学的、免疫学的、分子生物学的、及び医学的技術を含む方法を本明細書に記載する。微生物学的方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（３ｄ Ｅｄ），Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓに記載されている。免疫学的方法は、総じて、当技術分野において公知であり、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論専門書に記載されている。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの専門書に詳細に記載されている。医学的処置の一般的方法は、ＭｃＰｈｅｅ ａｎｄ Ｐａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，４９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；およびＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。
【0018】
対象
本明細書に記載されている方法は、ＡＤなどの神経変性疾患に罹患しているか、または発症するリスクのあるいずれもの対象に適用可能である。ヒト患者におけるＡＤの診断を、臨床評価により行うことができる。「ＡＤを発症するリスクのある対象」は、軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されたもの、ＡＤに罹患していた親もしくは兄弟がいた少なくとも６５歳の人、ＡＤの発症に関連するリスク遺伝子（例えば、ＡＰＯＥ－ε４）を有する人、またはＡＤの発症に関連する決定的遺伝子（例えば、変異アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンＩ、またはプレセニリン２をコードする遺伝子）を有する人である。本明細書に記載されているように治療されるかも知れない他の対象は、無症候性ＢＰコロニー形成感染症もしくはＢＰ臨床感染症と診断されたもの、および／または無症候性ＢＰコロニー形成感染症に感染するリスクのあるものである。本明細書に記載されている方法は、タウタングルおよび／またはβアミロイドプラークを有する対象にも適用可能である。
本明細書に記載されている方法は、ＡＤなどの神経変性疾患に罹患しているか、または発症するリスクのあるいずれもの対象に適用可能である。ヒト患者におけるＡＤの診断を、臨床評価により行うことができる。「ＡＤを発症するリスクのある対象」は、軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されたもの、ＡＤに罹患していた親もしくは兄弟がいた少なくとも６５歳の人、ＡＤの発症に関連するリスク遺伝子（例えば、ＡＰＯＥ－ε４）を有する人、またはＡＤの発症に関連する決定的遺伝子（例えば、変異アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンＩ、またはプレセニリン２をコードする遺伝子）を有する人である。本明細書に記載されているように治療されるかも知れない他の対象は、無症候性ＢＰコロニー形成感染症もしくはＢＰ臨床感染症と診断されたもの、および／または無症候性ＢＰコロニー形成感染症に感染するリスクのあるものである。本明細書に記載されている方法は、タウタングルおよび／またはβアミロイドプラークを有する対象にも適用可能である。
【0019】
ＢＰ無症候性コロニー形成感染症を予防または低減する薬剤
ＡＤを予防または治療するため、臨床ＢＰ感染症または無症候性ＢＰコロニー形成感染症を予防または低減する薬剤を対象に投与することができる。前記薬剤は、米国特許第９，１１９，８０４号に記載されている生弱毒化ＢＰＺＥ１株、または米国特許第９，６５５，９５９号に記載されているアデニル酸シクラーゼ欠損ＢＰＡＬ１０株などのその誘導体；米国特許第９，５２８，０８６号に記載されている融合タンパク質発現ＢＰ株；国際公開第２０１９／０７７０２８（Ａ１）号に記載されているセロタイプ３；米国特許第１０，６８２，３７７号に記載されているパータクチン欠損ＢＰ株；および国際公開第２０２０／０４９１３３（Ａ１）号に記載されているアデニル酸シクラーゼ触媒ドメイン活性に欠けているＢＰ株を含むワクチンなどのＢＰに対する強力な粘膜免疫を誘導するＢＰワクチンであり得る。他の適切な弱毒化ＢＰ株が、薬剤として使用されるかも知れない。以下のもの：百日咳毒素（ＰＴＸ）、皮膚壊死性毒素（ＤＮＴ）、気管細胞毒（ＴＣＴ）、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン、またはｂｖｇ規制成分のいずれかのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５以上）のその産生を低減するＢＰ株の変異により弱毒化を達成する可能性がある。かかる変異体の作製方法は、本明細書ならびに米国特許第９，１１９，８０４号および米国特許出願公開第１５／４７２，４３６号に記載されている。前記薬剤は、無症候性ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）感染症、臨床ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）感染症、または百日咳を排除または予防する抗生物質（例えば、鼻腔内抗生物質）であってもよい。前記抗生物質は、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、またはアジスロマイシンであり得る。
ＡＤを予防または治療するため、臨床ＢＰ感染症または無症候性ＢＰコロニー形成感染症を予防または低減する薬剤を対象に投与することができる。前記薬剤は、米国特許第９，１１９，８０４号に記載されている生弱毒化ＢＰＺＥ１株、または米国特許第９，６５５，９５９号に記載されているアデニル酸シクラーゼ欠損ＢＰＡＬ１０株などのその誘導体；米国特許第９，５２８，０８６号に記載されている融合タンパク質発現ＢＰ株；国際公開第２０１９／０７７０２８（Ａ１）号に記載されているセロタイプ３；米国特許第１０，６８２，３７７号に記載されているパータクチン欠損ＢＰ株；および国際公開第２０２０／０４９１３３（Ａ１）号に記載されているアデニル酸シクラーゼ触媒ドメイン活性に欠けているＢＰ株を含むワクチンなどのＢＰに対する強力な粘膜免疫を誘導するＢＰワクチンであり得る。他の適切な弱毒化ＢＰ株が、薬剤として使用されるかも知れない。以下のもの：百日咳毒素（ＰＴＸ）、皮膚壊死性毒素（ＤＮＴ）、気管細胞毒（ＴＣＴ）、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン、またはｂｖｇ規制成分のいずれかのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５以上）のその産生を低減するＢＰ株の変異により弱毒化を達成する可能性がある。かかる変異体の作製方法は、本明細書ならびに米国特許第９，１１９，８０４号および米国特許出願公開第１５／４７２，４３６号に記載されている。前記薬剤は、無症候性ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）感染症、臨床ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）感染症、または百日咳を排除または予防する抗生物質（例えば、鼻腔内抗生物質）であってもよい。前記抗生物質は、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、またはアジスロマイシンであり得る。
【0020】
ＢＰ毒素を中和する薬剤
ＡＤを予防または治療するため、１つ以上のＢＰ毒素（例えば、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）毒素）を標的として中和する薬剤を、対象に投与することができる。かかる薬剤は、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）細菌により発現される抗原と特異的に結合する抗体、またはかかる抗体の産生を誘導するワクチンであり得る。
ＡＤを予防または治療するため、１つ以上のＢＰ毒素（例えば、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）毒素）を標的として中和する薬剤を、対象に投与することができる。かかる薬剤は、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）細菌により発現される抗原と特異的に結合する抗体、またはかかる抗体の産生を誘導するワクチンであり得る。
【0021】
製剤／投与量／投与
上記ＢＰ株を、対象への投与のためのワクチンとして製剤することができる。適切な数の生細菌を、リン酸緩衝生理食塩水などの薬剤的に適切な賦形剤または担体、蒸留水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、様々な種類の湿潤剤、滅菌溶液および同様のものと混合する。場合によっては、ワクチンを凍結乾燥し、次いで、投与前に再調製する。粘膜（特に鼻腔、気管支、または肺）投与に適合する薬剤的に適切な賦形剤または担体は、気道のＢＰ株への曝露の目的のため好ましい。この分野、およびＵＳＰ／ＮＦにおける標準的テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照。
上記ＢＰ株を、対象への投与のためのワクチンとして製剤することができる。適切な数の生細菌を、リン酸緩衝生理食塩水などの薬剤的に適切な賦形剤または担体、蒸留水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、様々な種類の湿潤剤、滅菌溶液および同様のものと混合する。場合によっては、ワクチンを凍結乾燥し、次いで、投与前に再調製する。粘膜（特に鼻腔、気管支、または肺）投与に適合する薬剤的に適切な賦形剤または担体は、気道のＢＰ株への曝露の目的のため好ましい。この分野、およびＵＳＰ／ＮＦにおける標準的テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照。
【0022】
粘膜投与用に製剤される場合、ワクチンの各用量は、気道の非病原性無症候性ＢＰコロニー形成感染症をもたらすために充分な数の生ボルデテラ（Bordetella）細菌、例えば、これを受ける哺乳類の体重および年齢に応じて、約（すなわち、±５０％）５×１０５～５×１０１０細菌を含むことができる。ヒト対象への投与のため、用量は、約１×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９、５×１０９、または１×１０１０生ＢＰ細菌を含むことができる。前記用量を、１日、２日、３日、４日、５日、もしくは６日または１週、２週、３週、４週、５週、もしくは６週、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、もしくは１２ヶ月の間隔で１回または複数（２、３、４、５、６、７、８以上）回で与えてよい。総じて、充分な量のワクチンを投与して、感染症および防御反応をもたらす。誘導された防御反応が衰えた後に追加の量を投与することができる。
【0023】
防御反応の誘発方法
本明細書に記載されているワクチンを、気道中でワクチン内の細菌を沈着するいずれかの適切な方法により哺乳類対象（例えば、ヒト）に投与することができる。例えば、前記ワクチンを、例えば、インヘラー、注射器、インサフレイター、噴霧装置、その他を用いて、吸入または鼻腔内導入により投与してよい。１×１０５～１×１０９（例えば、１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９±１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％）の生細菌の単回用量の投与は、通常、防御反応を誘導するのに充分であるが、１つ以上（１、２、３、４、またはそれ以上）の追加ブースター投与を、充分な防御反応が発症するまで、４日以上（例えば、４日、５日、６日、もしくは７日；または１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、もしくは８週）の間隔で投与してもよい。防御反応の発症を、ボルデテラ（Bordetella）特異的抗体力価の定量およびボルデテラ（Bordetella）抗原特異的Ｔ細胞応答（例えば、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを用いて）の測定などの当技術分野において公知の方法により評価することができる。神経画像処理（例えば、フルオロデオキシ－ｄ－グルコース（ＦＤＧ）を用いた脳代謝の機能的ＭＲＩおよびポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）試験ならびにピッツバーグ化合物Ｂ（ＰｉＢ）などのアミロイドトレーサーを使用して神経変性の進行を評価することができる。ワクチン誘導防御反応が衰えた（例えば、最終ワクチン接種から１年、２年、３年、４年、５年、１０年以上後）な場合に、防御反応を追加免疫するためにワクチンを再度投与してよい。
本明細書に記載されているワクチンを、気道中でワクチン内の細菌を沈着するいずれかの適切な方法により哺乳類対象（例えば、ヒト）に投与することができる。例えば、前記ワクチンを、例えば、インヘラー、注射器、インサフレイター、噴霧装置、その他を用いて、吸入または鼻腔内導入により投与してよい。１×１０５～１×１０９（例えば、１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、５×１０８、１×１０９±１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％）の生細菌の単回用量の投与は、通常、防御反応を誘導するのに充分であるが、１つ以上（１、２、３、４、またはそれ以上）の追加ブースター投与を、充分な防御反応が発症するまで、４日以上（例えば、４日、５日、６日、もしくは７日；または１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、もしくは８週）の間隔で投与してもよい。防御反応の発症を、ボルデテラ（Bordetella）特異的抗体力価の定量およびボルデテラ（Bordetella）抗原特異的Ｔ細胞応答（例えば、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを用いて）の測定などの当技術分野において公知の方法により評価することができる。神経画像処理（例えば、フルオロデオキシ－ｄ－グルコース（ＦＤＧ）を用いた脳代謝の機能的ＭＲＩおよびポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）試験ならびにピッツバーグ化合物Ｂ（ＰｉＢ）などのアミロイドトレーサーを使用して神経変性の進行を評価することができる。ワクチン誘導防御反応が衰えた（例えば、最終ワクチン接種から１年、２年、３年、４年、５年、１０年以上後）な場合に、防御反応を追加免疫するためにワクチンを再度投与してよい。
【実施例】
【0024】
実施例１－材料及び方法
【0025】
ヒトＡＤを早期に発症させるヒト遺伝子でトランスフェクトされたＡＰＰ／ＰＳ１マウスを、下記実験で使用した。Ｈｏｌｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，４：９７－１００，１９９８参照。これらのマウスは、ヒトＡＤにおいて見られるように、海馬内を含むその脳内にβアミロイド含有プラークを生成する。野生型（ＷＴ）マウスを、コントロールとして使用した。
【0026】
これから、その特徴的な病原性毒素のうちの３つを不活性化あるいは除去した、そのＢＰＺＥ１、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）由来の生弱毒化鼻腔内ワクチンを、下記実験で使用した。米国特許第９，７３０，９９５号参照。
【0027】
４０ＷＴ及び４０ＡＰＰ／ＰＳ１の８齢週マウスを試験で使用した。これらのマウスを下表１に示されている群に割り当てた。
【0028】
実験プロトコールは図１に示す。マウスを、０週および２週においてＢＰＺＥ１または媒体で治療した。４０週において、マウスにＢＰまたは感染モックで感染させた。４４週において、群９および群１０にＢＰＺＥ１を再度投与した。６４週において、海馬を各動物から取り出し、コンゴレッド染色を用いてＡβプラークについて評価した。
【0029】
実施例２－結果
【0030】
図２を参照して、海馬Ａβプラークを、コンゴレッド染色により評価した。コントロールのパーセンテージとして平均プラーク面積を、プラーク２１～５０、５１～８０、９０～１２０について、＞１２０ピクセルの大きさで決定した。ＢＰ単独での感染は、コントロールと比較して、Ａβプラークにより覆われた海馬面積を増大する傾向であった。前ＢＰＺＥ１ワクチン接種は、ＢＰＺＥ１を予めワクチン接種されなかったＢＰ曝露マウスと比較して、その後ＢＰに対して曝露したＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおいてＡβプラークにより覆われている海馬面積を低減した（複数のβアミロイドプラークサイズにわたった反復測定に対する混合ｐ値、０．００３）。ＢＰＺＥ１ワクチン接種は、ＢＰに曝露されなかったコントロールマウスと比較して、その後ＢＰに対して曝露および未曝露されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスの複合群においてβアミロイドプラークによる海馬被覆面積を低減した（複数のβアミロイドプラークサイズにわたった反復測定に対する混合ｐ値、０．００１）。ＢＰＺＥ１は、ＢＰに対して曝露されなかったワクチン未接種コントロールマウスと比較して、ＢＰに対して曝露されなかったＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおいてβアミロイドプラークにより覆われた海馬面積を低減する強い傾向を示した（複数のβアミロイドプラークサイズにわたった反復測定に対する混合ｐ値、０．０５５）。
【0031】
ＢＰＺＥ１は、ヒトＡＤに見られるように、遺伝的にＡβ脳プラークを産生しやすいマウスにおいてコントロールに対して予防効果を有する。ＢＰＺＥ１ワクチン接種は、その後ＢＰに対して曝露されたマウスにおいてＡβ海馬被覆を有意に低減し、その後ＢＰに対して曝露および未曝露されたマウスの複合群においてより少ない海馬Ａβプラークと関連する。
【0032】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と関連して記載しているが、前述の記載は例証することを意図し、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付のクレームの範囲により規定されている。他の態様、利点、および変更は次のクレームの範囲内である。
本発明をその詳細な説明と関連して記載しているが、前述の記載は例証することを意図し、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付のクレームの範囲により規定されている。他の態様、利点、および変更は次のクレームの範囲内である。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】