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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-01
(54)【発明の名称】心不全を治療するためのＰＤＥ９阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20231124BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231124BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20231124BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231124BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231124BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231124BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20231124BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P43/00 111
A61P9/04
A61P9/00
A61P29/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K38/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023525599
(86)(22)【出願日】2021-10-26
(85)【翻訳文提出日】2023-06-23
(86)【国際出願番号】 US2021056696
(87)【国際公開番号】W WO2022093852
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】63/106,301
(32)【優先日】2020-10-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519003930
【氏名又は名称】カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃａｒｄｕｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
(71)【出願人】
【識別番号】509346070
【氏名又は名称】バンダービルト ユニバーシティー
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100203828
【弁理士】
【氏名又は名称】喜多村 久美
(72)【発明者】
【氏名】ラフール ディリップ バラル
(72)【発明者】
【氏名】ティアゴ トロバティ マシエル
(72)【発明者】
【氏名】ディーパック グプタ
(72)【発明者】
【氏名】トーマス ワン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA44
4C084DC50
4C084NA05
4C084ZA361
4C084ZA371
4C084ZA392
4C084ZA832
4C084ZB111
4C084ZC202
4C084ZC422
4C084ZC432
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZB11
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤を含む組成物、並びに心不全の治療のためにＰＤＥ９阻害剤及び組成物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
心不全の治療を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、薬学的に許容される用量の、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤：【化1】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
【化2】
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
【化3】
Ｒ２は、
【化4】
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
【化5】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
【化6】
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、方法であって、
前記式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり１０ｍｇ／ｋｇ未満又は超過の用量で投与される、方法。
【請求項2】
前記式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤が、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記心不全が、急性心不全、慢性心不全、又はうっ血性心不全である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記心不全が、糖尿病誘発性心不全、自己免疫性心不全、又は炎症性心不全である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記心不全が、駆出率が保たれたか、又は駆出率が低下した心不全である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり約５ｍｇ／ｋｇ又は約８ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
心臓線維症の治療を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、治療上許容される用量の、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤：【化7】
Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
【化8】
＊は環化点を示す）であり、
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
【化9】
Ｒ２は、
【化10】
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
【化11】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
【化12】
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項9】
前記心臓線維症の治療が、フィブロネクチン並びに／又はＩ型及びＩＩ型コラーゲンの蓄積を減少させることを更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
心筋炎症の低減を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、治療上許容される用量の、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤：【化13】
Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は、以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
【化14】
＊は環化点を示す）であり、
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
【化15】
Ｒ２は、
【化16】
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
【化17】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
【化18】
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項11】
ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）及び／又はＢＮＰ（Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド）の減少を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、治療上許容される用量の、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤：【化19】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
【化20】
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
【化21】
Ｒ２は、
【化22】
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
【化23】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
【化24】
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項12】
ＡＮＰが、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ＢＮＰが、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤が、６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、体重当たり約６０ｍｇ／ｋｇ又は約１００ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、用量当たり約１００ｍｇ～約８００ｍｇで前記患者に投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、用量当たり約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇで前記患者に投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤで前記患者に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＰＤＥ９が、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記追加の治療薬が、アンジオテンシントランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＥＩ）、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド／アルドステロン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）、利尿薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、ネプリライシン阻害剤（ＮＥＰＩ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、血管拡張薬、及びヒドララジン（ＨＹＤ）若しくは二硝酸イソソルビド（ＳＮＤ）、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記追加の治療薬が、ヒドロキシウレア（ＨＵ）、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、トランドラプリル、ビソプロロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、ネビボロール、エプレレノン、スピロラクトン、サクビトリル、イバブラジン、カンデサルタン、バルサルタン、ジゴキシン、デスラノシド、ドーパミン、ドブタミン、ドペキサミン、ミルリノン、エノキシモン、ホスホクレアチン、シクロヘキシルエチルアミン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、プラゾシン、イバブラジン、カンデサルタン、バルサルタン、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、ベンドロフルアジド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミド、アミロライド、及びトリアムテレンから選択される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
前記追加の治療薬が、アンジオテンシンＩＩである、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ＰＤＥ９阻害剤及び前記少なくとも１つの追加の治療薬が、同時投与又は連続投与される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、経口投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、毎日投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、１～７日間投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＰＤＥ９阻害剤が、少なくとも７日間投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２０年１０月２７日に出願された米国特許出願第６３／１０６，３０１号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１０月２７日に出願された米国特許出願第６３／１０６，３０１号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
心臓不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ、ＨＦ）又は心不全（ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）は、心臓が体への血流を維持するために十分に送り出すことができない状態である。心臓不全の一般的な原因としては、とりわけ、冠動脈疾患、高血圧、心房細動、心臓弁膜症、過剰なアルコール摂取、感染症、及び心筋症が挙げられる。心臓不全は、一般的で、費用がかかり、かつ潜在的に致命的な状態である。２０１５年には、世界中で約４，０００万人が心臓不全に罹患した。成人全体の２％が心臓不全に罹患しており、６５歳以上では６～１０％に増加する。診断後１年間の死亡リスクは、約３５％である。心不全及び他の関連する心疾患に対する改善された療法の開発が急務である。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、心不全、心臓線維症、及び心筋炎症を含む心疾患を治療するために、化合物１、及び／あるいは化合物１又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含む薬学的組成物を使用する方法を提供する。
【0004】
本開示の一態様は、心不全の治療を必要とする患者においてそれをおこなう方法であって、ＰＤＥ９阻害剤、例えば６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、心不全の治療を必要とする対象に投与することを含み、化合物が、患者の体重当たり１０ｍｇ／ｋｇ超過又は未満の用量で投与される、方法を含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全、慢性心不全、又はうっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、糖尿病誘発性心不全、自己免疫性心不全、又は炎症性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が保たれたか、又は駆出率が低下した心不全である。
【0006】
本開示の一態様は、心臓線維症の治療を必要とする患者においてそれをおこなう方法であって、ＰＤＥ９阻害剤、例えば６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、心臓線維症の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、心臓線維症の治療は、フィブロネクチン並びに／又はＩ型及びＩＩ型コラーゲンの蓄積を減少させることを更に含む。
【0008】
本開示の一態様は、心筋炎症の治療を必要とする患者においてそれをおこなう方法であって、ＰＤＥ９阻害剤、例えば６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、心筋炎症の治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
【0009】
本開示の一態様は、ＡＮＰ及び／又はＢＮＰの減少を必要とする患者においてそれをおこなう方法であって、ＰＤＥ９阻害剤、例えば６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、ＡＮＰ及び／又はＢＮＰの減少を必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＡＮＰは、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、ＢＮＰは、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。
【0011】
当該方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、又は約９ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。当該方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり約６０ｍｇ／ｋｇ又は約１００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤が、用量当たり約１００ｍｇ～約８００ｍｇで患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤が、用量当たり約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇで患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤで患者に投与される。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、少なくとも１つの追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンジオテンシントランスフェラーゼ阻害剤（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＣＥＩ）、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド／アルドステロン受容体拮抗薬（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ／ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ＭＲＡ）、利尿薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＲＮＩ）、ネプリライシン阻害剤（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＮＥＰＩ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ、ＡＲＢ）、血管拡張薬、及びヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ、ＨＹＤ）若しくは二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ、ＳＮＤ）、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、トランドラプリル、ビソプロロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、ネビボロール、エプレレノン、スピロラクトン、サクビトリル、イバブラジン、カンデサルタン、バルサルタン、ジゴキシン、デスラノシド、ドーパミン、ドブタミン、ドペキサミン、ミルリノン、エノキシモン、ホスホクレアチン、シクロヘキシルエチルアミン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、プラゾシン、イバブラジン、カンデサルタン、バルサルタン、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、ベンドロフルアジド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミド、アミロライド、及びトリアムテレンから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤及び少なくとも１つの（ａ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）追加の治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）は、同時投与又は連続投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、１～７日間投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、少なくとも７日間投与される。
【0013】
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図3A】図３Ａ及び図３Ｂは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩ（左側）又は腎摘出術－アルドステロン（右側）と組み合わせて、６０及び１００ｍｇ／ｋｇで投薬された後に、心機能不全のＡＮＰマーカー及びＢＮＰマーカーを減少させることを示す。図３ＡはＡＮＰバイオマーカーを示し、図３ＢはＢＮＰバイオマーカーを示す。
【図3B】図３Ａ及び図３Ｂは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩ（左側）又は腎摘出術－アルドステロン（右側）と組み合わせて、６０及び１００ｍｇ／ｋｇで投薬された後に、心機能不全のＡＮＰマーカー及びＢＮＰマーカーを減少させることを示す。図３ＡはＡＮＰバイオマーカーを示し、図３ＢはＢＮＰバイオマーカーを示す。
【図4A】図４Ａ及び図４Ｂは、アンジオテンシンＩＩ（４Ａ）又は腎摘出術－アルドステロン（４Ｂ）と組み合わせて、化合物１（ＩＭＲ－６８７）を投与した後、ＨＦｐＥＦ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ９の発現が増加し、ｃＧＭＰレベルの低下、ＰＫＧ活性の低下、及び過剰なＣａ＋＋チャネル活性を引き起こすことを示す。
【図4B】図４Ａ及び図４Ｂは、アンジオテンシンＩＩ（４Ａ）又は腎摘出術－アルドステロン（４Ｂ）と組み合わせて、化合物１（ＩＭＲ－６８７）を投与した後、ＨＦｐＥＦ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ９の発現が増加し、ｃＧＭＰレベルの低下、ＰＫＧ活性の低下、及び過剰なＣａ＋＋チャネル活性を引き起こすことを示す。
【図5】図５は、アンジオテンシンＩＩが、ＴＧＦ－βの発現、フィブロネクチン並びにＩ型及びＩＩ型コラーゲンの蓄積を通じて心筋線維症を誘導することを示す（ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ｜６：３７６３５｜ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ３７６３５）。
【図6A】図６Ａ及び図６Ｂは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩと組み合わせて、ＴＧＦ－β１及び下流の標的（フィブロネクチン並びにコラーゲンＩ型及びＩＩＩ型）を遮断することによって心臓線維症を減少させることを示す。図６Ｂは、過ヨウ素酸－シッフ染色（グリコーゲンに富む細胞外マトリックス、並びに糖タンパク質、糖脂質、及びムチンなどの粘膜物質を示す。
【図6B】図６Ａ及び図６Ｂは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩと組み合わせて、ＴＧＦ－β１及び下流の標的（フィブロネクチン並びにコラーゲンＩ型及びＩＩＩ型）を遮断することによって心臓線維症を減少させることを示す。図６Ｂは、過ヨウ素酸－シッフ染色（グリコーゲンに富む細胞外マトリックス、並びに糖タンパク質、糖脂質、及びムチンなどの粘膜物質を示す。
【図7】図７は、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、腎摘出－アルドステロンと組み合わせて、ＴＧＦ－β１及び下流の標的（フィブロネクチン並びにＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン）を遮断することによって心臓線維症を減少させることを示す。
【図8A】図８Ａ～図８Ｃは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩ（８Ａ）又は腎摘出術－アルドステロン（８Ｂ）と組み合わせて、心筋炎症のマーカーを減少させることを示している。Ｃ Ｋｅｌｌｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９７；９５：７７８－７８１。
【図8B】図８Ａ～図８Ｃは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩ（８Ａ）又は腎摘出術－アルドステロン（８Ｂ）と組み合わせて、心筋炎症のマーカーを減少させることを示している。Ｃ Ｋｅｌｌｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９７；９５：７７８－７８１。
【図8C】図８Ａ～図８Ｃは、化合物１（ＩＭＲ－６８７）が、アンジオテンシンＩＩ（８Ａ）又は腎摘出術－アルドステロン（８Ｂ）と組み合わせて、心筋炎症のマーカーを減少させることを示している。Ｃ Ｋｅｌｌｙ ＲＡ ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９７；９５：７７８－７８１。
【図9】図９は、鎌状赤血球症の網赤血球及び好中球、並びに駆出率が保たれた心臓不全患者の心筋でＰＤＥ９が過剰発現していることを示し、これらの状態ではナトリウム利尿ペプチドレベルが上昇しているにもかかわらず、ｃＧＭＰが相対的に枯渇している可能性があることを示唆している。
【図11】図１１は、平均ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを示す。化合物１＋ＨＵ群では、平均ベースライン及び４ヶ月追跡ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、それぞれ４６７及び３４０ｐｇ／ｍｌであった（平均１２７ｐｇ／ｍｌの減少又は２７％の減少）。ＨＵ群では、平均ベースライン及び４ヶ月追跡ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、それぞれ３４３及び４３６ｐｇ／ｍｌであった（平均９３ｐｇ／ｍｌの増加又は２７％の増加）。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの５０％を超える減少が、化合物１＋ＨＵで処置された対象の３０％では４ヶ月で見られたが、ＨＵ単独で処置された対象では見られなかった。
【図12】図１２は、無作為化によるベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの関数としての４ヶ月でのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化を示す。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの４ヶ月の変化について調整したモデルでは、化合物１＋ＨＵの主な効果は有意であった（ｐ＝０．０１）が、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルによる化合物１＋ＨＵの相互作用効果は非常に有意であった（ｐ＜０．０００１）ことが判明した。ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ値が４００ｐｇ／ｍｌ以上の対象において、化合物１＋ＨＵは、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰから４ヶ月ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰまで、ＨＵ単独での平均２８％の増加と比較して、平均約６８％の減少と関連していた。対照的に、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが４００ｐｇ／ｍｌ未満の対象では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、ＨＵ単独と比較して、化合物１＋ＨＵでの４ヶ月の処置により有意に変化しなかった。化合物１＋ＨＵは、ＨＵ単独と比較して、４ヶ月にわたる心拍数又は血圧の変化と関連しておらず、これらの所見が血行力学的要因によるものではないことを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【0015】
発明の詳細な説明
ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを分解し、それによって体全体にわたるセカンドメッセンジャーの細胞レベルを調節する酵素ファミリーである。ＰＤＥは、臨床試験と市場にそれぞれ導入されている多数の化合物によって証明されているように、魅力的な薬剤標的である。ＰＤＥは、動態特性、基質選択性、発現、局在パターン、活性化、調節因子及び阻害剤感受性に関して異なる１１のファミリーに機能的に分けられた２１の遺伝子によってコードされる。ＰＤＥの機能は、環状ヌクレオチド一リン酸である環状アデノシン一リン酸（ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃＡＭＰ）及び／又は環状グアノシン一リン酸（ｃｙｃｌｉｃ Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃＧＭＰ）の分解であり、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、神経伝達及び平滑筋の収縮と弛緩の制御を含む、多くの重要なプロセスに関与する重要な細胞内メディエーターである。
ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを分解し、それによって体全体にわたるセカンドメッセンジャーの細胞レベルを調節する酵素ファミリーである。ＰＤＥは、臨床試験と市場にそれぞれ導入されている多数の化合物によって証明されているように、魅力的な薬剤標的である。ＰＤＥは、動態特性、基質選択性、発現、局在パターン、活性化、調節因子及び阻害剤感受性に関して異なる１１のファミリーに機能的に分けられた２１の遺伝子によってコードされる。ＰＤＥの機能は、環状ヌクレオチド一リン酸である環状アデノシン一リン酸（ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃＡＭＰ）及び／又は環状グアノシン一リン酸（ｃｙｃｌｉｃ Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃＧＭＰ）の分解であり、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、神経伝達及び平滑筋の収縮と弛緩の制御を含む、多くの重要なプロセスに関与する重要な細胞内メディエーターである。
【0016】
ＰＤＥ９はｃＧＭＰ特異的であり（ｃＧＭＰの場合、Ｋｍ ｃＡＭＰは１０００倍を超える）、このヌクレオチドに対するＰＤＥの中で最も低いＫｍを有するため、ｃＧＭＰレベルの調節において重要な役割を果たすと仮説が立てられている。ＰＤＥ９は、脳全体にわたって低レベルで発現しており、基礎ｃＧＭＰを調節する可能性がある。
【0017】
末梢では、前立腺、腸、腎臓、造血細胞においてＰＤＥ９の発現が最も高く、ＣＮＳ以外の様々な適応症における治療の可能性をもたらす。
【0018】
本開示では、ＰＤＥ９阻害剤（例えば、化合物１）は、心不全、心機能不全及び心筋症を含むがこれらに限定されない心疾患の治療に使用される。
【0019】
Ｉ．化合物
本開示の文脈において、３つのＰＤＥ９アイソフォームのうちのいずれかの５０％阻害レベルに到達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、例えば７マイクロモル以下、例えば６マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、より好ましくは２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合、化合物はＰＤＥ９阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態では、ＰＤＥ９のＩＣ５０レベルに到達するのに必要なＰＤＥ９阻害剤の必要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、又は更には８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
本開示の文脈において、３つのＰＤＥ９アイソフォームのうちのいずれかの５０％阻害レベルに到達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、例えば７マイクロモル以下、例えば６マイクロモル以下、例えば５マイクロモル以下、例えば４マイクロモル以下、例えば３マイクロモル以下、より好ましくは２マイクロモル以下、例えば１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合、化合物はＰＤＥ９阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態では、ＰＤＥ９のＩＣ５０レベルに到達するのに必要なＰＤＥ９阻害剤の必要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、又は更には８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。
【0020】
いくつかの実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、血液脳関門をほとんど通過しないか、又は全く通過しない。例えば、本開示のＰＤＥ９阻害剤の脳内濃度と血漿中濃度の比（脳／血漿比）は、約０．５０未満、約０．４０未満、約０．３０未満、約０．２０未満、約０．１０未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満、又は約０．０１未満であってもよい。脳／血漿比は、ＰＤＥ９阻害剤の投与後３０分又は１２０分で測定してもよい。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、国際公開第２０１３／０５３６９０号（その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に開示される任意のイミダゾピラジノンＰＤＥ９阻害剤であってもよい。
【0022】
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のうちのいずれかについての言及は、特に指定しない限り、エナンチオマー又はジアステレオマーとして純粋な化合物、並びに任意の比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を包含する。
【0023】
一実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形である：
［式中、Ｒ２は、Ｒ１又はＲ３のいずれかと環化されており、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
（式中、Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５及びＣ３Ｈ７からなる群から選択され、＊は環化点を示す）であり、
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
（式中、Ｒ７は、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５及びＣ３Ｈ７からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（式中、Ｒ８及びＲ１２は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ６及び－Ｃ３Ｈ７からなる群から選択され、
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
（式中、＊は環化点を示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
（式中、Ｒ１０は、Ｈ、－ＣＨ３及び－Ｃ２Ｈ５からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、以下であり、
Ｒ１は、Ｒ２と環化されている場合、
【化2】
Ｒ１は、環化されていない場合、Ｈ及び
【化3】
Ｒ２は、
【化4】
＊は環化点を示す）からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２と環化されている場合、
【化5】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、分岐Ｃ３～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、環化されていない場合、
【化6】
Ｒ１１は、Ｃ６～Ｃ１９アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択される）であり、
Ｒ４は、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＣＦ３、－ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、置換Ｃ３～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７及び－ＣＦ３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか、又は－ＣＨ２である］。
【0024】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有するＰＤＥ９阻害剤は、以下からなる群から選択される：３－（４－フルオロフェニル）－６－（（３－（ピリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン（化合物Ｐ１）、－６［３－（ピリジン－３－イルオキシ）－アゼチジン－１イルメチル］－３－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物Ｐ２）、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－ピリミジン－２－イルメチル－ピロリジン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（Ｐ３、エナンチオマー１、又は化合物１）、及び６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－１－ピリミジン－２－イルメチル－ピロリジン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（Ｐ３、エナンチオマー２）。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－ピリミジン－２－イルメチル－ピロリジン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（Ｐ３、エナンチオマー１、化合物１）である。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－１－ピリミジン－２－イルメチル－ピロリジン－３－イル）－３－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（Ｐ３、エナンチオマー２）である。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、ラセミ形態、又はエナンチオマーとして濃縮された形態若しくは純粋な形態である
あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形からなる群から選択される。
【化7】
【0028】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形である。化合物１のラセミ体形態（それ以外では、化合物Ｐ３として定義される）及び化合物１の無水形態は、国際公開第２０１３／０５３６９０号及び国際公開第２０１７／００５７８６号に記載されている。結晶形態は、国際公開第２０１９／２２６９４４号に記載されている。化合物１（ＩＭＲ－６８７）は以下の構造を有する：
６－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（化合物Ｐ３、エナンチオマー１、化合物Ｐ３．１としても知られている）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２；計算された分子量：約３９４ｇ／ｍｏｌ。
【化8】
【0029】
ＩＩ．薬学的組成物
本開示は更に、治療有効量のＰＤＥ９阻害剤のうちのいずれかと、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物を、心疾患の治療を必要とする患者に投与することによって、それを行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形と、薬学的に許容される担体又は希釈剤又は賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上許容される量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む。
本開示は更に、治療有効量のＰＤＥ９阻害剤のうちのいずれかと、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物を、心疾患の治療を必要とする患者に投与することによって、それを行う方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は多形と、薬学的に許容される担体又は希釈剤又は賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上許容される量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む。
【0030】
薬学的に許容される塩
本開示はまた、ＰＤＥ９阻害剤の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。このような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。
本開示はまた、ＰＤＥ９阻害剤の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。このような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。
【0031】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、及び８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩の更なる例としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【0032】
更に、本開示の化合物は、非溶媒和形態で存在しても、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本開示の目的では、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【0033】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１を溶媒和形態、非溶媒和形態、又は結晶／多形形態として含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、非溶媒和形態として存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は、溶媒和形態として存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は、結晶形態として存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は、一水和物の結晶形態として存在する。
【0034】
製剤
本開示の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤若しくはは賦形剤と組み合わせて、単回又は複数回の用量で投与してもよい。本開示による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されている技術などの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体又は希釈剤、並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて製剤化してもよい。
本開示の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤若しくはは賦形剤と組み合わせて、単回又は複数回の用量で投与してもよい。本開示による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されている技術などの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体又は希釈剤、並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて製剤化してもよい。
【0035】
医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、経膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために特に製剤化してもよい。経路は、治療される対象の全体的な健康及び年齢、治療される状態の性質、並びに有効成分に依存することが理解されるであろう。
【0036】
経口投与用医薬組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、粉末及び顆粒などの固体剤形が含まれる。必要に応じて、組成物は、腸溶性コーティングなどのコーティングを用いて調製してもよいし、当技術分野でよく知られている方法に従って徐放又は持続放出などの有効成分の制御放出を提供するように製剤化してもよい。経口投与用の液体剤形としては、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。
【0037】
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌の水性及び非水性注射液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成される滅菌粉末が挙げられる。他の好適な投与形態としては、座薬、スプレー剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ及びインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。
【0038】
静脈内、髄腔内、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路の場合、典型的な用量は、経口投与に使用される用量の半分程度である。
【0039】
本開示は、治療有効量の本開示の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤とを混合することを含む、医薬組成物の作製プロセスも提供する。
【0040】
本開示の化合物は、一般に、遊離物質として、又はその薬学的に許容される塩として利用される。このような塩は、本開示の化合物の溶液又は懸濁液を等モルの薬学的に許容される酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は、上に記載されている。
【0041】
非経口投与の場合、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンＥ水溶液、又はゴマ油若しくはピーナッツ油中の本開示の化合物の溶液を使用してもよい。このような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝され、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。本開示の化合物は、当業者に知られている標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体に容易に組み込まれる場合がある。
【0042】
好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で既知の任意の徐放材料を単独で、又はワックスと混合して含む場合がある。本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成された医薬組成物は、次いで、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。製剤は、薬学分野で知られている方法によって単位剤形で都合よく提供されてもよい。
【0043】
経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれ所定量の有効成分、及び任意選択的には好適な賦形剤を含有する、カプセル又は錠剤などの個別の単位として提供されてもよい。更に、経口的に利用可能な製剤は、粉末若しくは顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンの形態であってもよい。
【0044】
固体担体が経口投与のために使用される場合、調製物は、錠剤化され、粉末又はペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられるか、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は広範囲に変動するが、投薬単位当たり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲であろう。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性液体懸濁液若しくは溶液などの滅菌注射液の形態であってもよい。
【0045】
本開示の医薬組成物は、当該技術分野における従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバント及び／又は希釈剤と混合し、その後、混合物を従来の打錠機で圧縮して錠剤を調製することによって調製されてもよい。アジュバント又は希釈剤の例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガムなどが挙げられる。有効成分と適合性である限り、着色料、香味料、保存料などの、このような目的に通常使用される他のアジュバント又は添加剤を使用してもよい。
【0046】
医薬組成物は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、又は９０重量％のＰＤＥ９阻害剤（例えば、化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、又は９９重量％の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含んでもよい。
【0047】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、経口投与用組成物として製剤化される。例えば、固形錠剤の形態であってもよい。経口投与用組成物は、少なくとも充填剤及び／又は加工助剤を含む。加工助剤は、流動促進剤又は潤滑剤であってもよい。経口投与用組成物はまた、コーティングを含んでもよい。いくつかの実施形態では、経口投与用組成物は、充填剤として微結晶セルロース及び／又はアルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、経口投与用組成物は、加工助剤としてコロイド状二酸化ケイ素及び／又はステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、経口投与用組成物は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングを含む。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、生産性が高く、水溶性で、ｐＨに依存しない完全な乾燥粉末フィルムコーティングシステムであり、ポリマーと、可塑剤と、顔料とを含有しており、迅速で積極的な放出のための即時崩壊が可能である。いくつかの実施形態では、経口投与用組成物は、加工中に除去される精製水を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の総重量の約５重量％～約２０重量％（例えば、約５重量％、１０重量％、１５重量％又は２０重量％）のコーティングを含む。
【0049】
一実施形態では、錠剤は、錠剤の総重量の約４重量％～約６重量％のアルファ化デンプンを含む。
【0050】
一実施形態では、錠剤は、錠剤の総重量の約１重量％～約２．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【0051】
一実施形態では、錠剤は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、この錠剤は、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを重量比５：２：１で含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の重量の約１０％のコーティングを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含む組成物は、制御された室温（２０～２５℃）で保存される。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含む組成物は、光から保護される。
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を含む組成物は、食物とともに摂取される。
【0057】
投薬
典型的な経口投薬量は、１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。典型的な経口投薬量は更に、１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。経口投薬量は、通常、１回以上の投薬量、典型的には１日当たり１～３回の投薬量で投与される。正確な投薬量は、投与の頻度及び態様、治療される対象の性別、年齢、体重及び全体的な健康状態、治療される状態の性質及び重篤度、並びに治療される任意の合併症、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
典型的な経口投薬量は、１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。典型的な経口投薬量は更に、１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、又はその中の任意の範囲である。経口投薬量は、通常、１回以上の投薬量、典型的には１日当たり１～３回の投薬量で投与される。正確な投薬量は、投与の頻度及び態様、治療される対象の性別、年齢、体重及び全体的な健康状態、治療される状態の性質及び重篤度、並びに治療される任意の合併症、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
【0058】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤（例えば、化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、それを必要とする患者に、６．０ｍｇ／ｋｇ未満又は約４．０ｍｇ／ｋｇ未満の投薬量（ｄｏｓｉｎｇ）で投与される。例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、約０．３～約３．０ｍｇ／ｋｇ若しくは約０．３～約１．０ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の範囲の投与量（ｄｏｓｉｎｇ）で投与される。患者は、心機能障害を有する場合がある。患者は、成人（１８歳以上）又は子供（１８歳未満）であってもよい。
【0059】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約１ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約３ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約６ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約８．０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約１０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約２０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約６０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約１００ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を約２００ｍｇ／ｋｇで投与される。
【0060】
いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約１ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約２ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約３ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約４ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約５ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約７ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約８ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約９ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の体重当たり少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を投与される。
【0061】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を体重当たり約４．０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を体重当たり約４．５ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を体重当たり約８．０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、患者は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を体重当たり約８．５ｍｇ／ｋｇで投与される。
【0062】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、それを必要とする患者に、１日当たり約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約３００～約８００ｍｇの用量で投与される。
【0063】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、それを必要とする患者に、１日当たり約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，４００ｍｇ、又は約１，５００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約４００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約５００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約６００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約８００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約９００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，１００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，３００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，４００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日当たり約１，５００ｍｇで投与される。
【0064】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、それを必要とする患者に、用量当たり約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約３００～約８００ｍｇの用量で投与される。
【0065】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、それを必要とする患者に、用量当たり約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１，０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約４００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約５００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約６００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約７００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約８００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約９００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、用量当たり約１，０００ｍｇで投与される。
【0066】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形が患者に投与され、化合物１は１日１回（ＱＤ）投与される。
【0067】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形が患者に投与され、化合物１は１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形が患者に投与され、化合物１は１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【0068】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形が患者に投与され、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は食物とともに１日１回投与される。食物は有害事象プロファイルを劇的に減少させることが分かっている。化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を食物とともに摂取すると、吐き気、嘔吐及び頭痛などの副作用の発生率及び重篤度を低減することができる。
【0069】
いくつかの実施形態では、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形が患者に投与され、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形は、少なくとも７日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１．５年間、又は２年間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、３ヶ月間治療される。いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月間治療される。いくつかの実施形態では、患者は、１年間治療される。いくつかの実施形態では、患者は、１．５年間治療される。いくつかの実施形態では、患者は、２年、３年、４年、５年、５年以上、又は生涯にわたって治療される。
【0070】
製剤は、当業者に知られている方法によって単位剤形で提供されてもよい。例示の目的で、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１～約１０００ｍｇ、約０．０５～約５００ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約２００ｍｇを含有してもよい。
【0071】
ＩＩＩ．治療方法
心臓不全又は心不全（ｃａｒｄｉａｃ ｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）は、心拍出量の低下及び／又は心内圧の上昇を引き起こす心臓の構造及び／又は機能の異常によって引き起こされる病態生理学的状態を特徴とする臨床症候群である。心筋が損傷して弱くなり、心室が伸張又は拡張して、心臓が全身に効率的に血液を送り出すことができなくなる可能性がある。
心臓不全又は心不全（ｃａｒｄｉａｃ ｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）は、心拍出量の低下及び／又は心内圧の上昇を引き起こす心臓の構造及び／又は機能の異常によって引き起こされる病態生理学的状態を特徴とする臨床症候群である。心筋が損傷して弱くなり、心室が伸張又は拡張して、心臓が全身に効率的に血液を送り出すことができなくなる可能性がある。
【0072】
先進国では、心臓不全の発生率は成人人口の約１～２％であるが、７０歳以上では１０％以上に上昇する。５５歳時の心臓不全の生涯リスクは、男性で３３％、女性で２８％である。心臓を損傷するか、又は弱め、心臓不全を引き起こす可能性がある症状には、冠動脈疾患、高血圧（高血圧症）、先天性心疾患、心臓弁の欠陥、心拍リズムの異常、不整脈）、並びに感染症、アルコール乱用、肥満、糖尿病などの代謝異常、及びコカイン又は化学療法に使用される一部の薬物などの薬物の毒性作用による心筋の損傷（心筋症）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0073】
心臓不全には、左心室若しくは右心室、又は心臓の両側が関与する可能性がある。一般に、心臓不全は、左側、特に心臓の主要なポンプ室である左心室から始まる。左心室心臓不全には２つのタイプがある：（１）駆出率が低下した心臓不全（ＨＦｒＥＦ）、及び（２）駆出率が保たれた心臓不全（ＨＦｐＥＦ）。駆出率は、心臓がどれだけうまく拍動しているかを示す重要な測定値であり、心臓不全を分類し、治療を誘導するために使用される。
【0074】
ナトリウム利尿ペプチドは、心血管ストレスの増加に対する拮抗メカニズムとして放出される心臓由来のホルモンである。ナトリウム利尿ペプチドの心臓保護効果は粒子状グアニル酸シクラーゼ受容体を通じて発生して、セカンドメッセンジャーｃＧＭＰを生成し、次いでこれが標的器官に作用して、特に抗増殖、抗炎症、及び抗癒着効果を発揮して、心血管ストレスの誘発を低減する。ナトリウム利尿ペプチドは心血管ストレスの強力なバイオマーカー及び予後の予測因子であるだけでなく、ナトリウム利尿ペプチドの生理学的作用は心血管ストレスに対抗するものである。ナトリウム利尿ペプチドの心臓保護効果は、ｃＧＭＰの生成を介してもたらされる。ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ９は、ナトリウム利尿ペプチドが生成したｃＧＭＰを分解する。
【0075】
心不全
本開示の一態様は、心不全の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり８．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり８．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本開示の一態様は、心不全の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり４．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり８．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり８．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0076】
本開示の別の一態様は、心不全の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含み、ＰＤＥ９が、体重当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、体重当たり少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0077】
本開示の別の一態様は、心不全の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含み、ＰＤＥ９阻害剤が、治療前のレベルと比較して、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び／又はＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を減少させる、方法を提供する。
【0078】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、対象におけるＡＮＰを減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のレベルと比較して、対象におけるＡＮＰを少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のレベルと比較して、対象におけるＡＮＰを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のＡＮＰに対して、ＡＮＰを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少させる。
【0079】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、対象におけるＢＮＰを減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のレベルと比較して、対象におけるＢＮＰを少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のレベルと比較して、対象におけるＢＮＰを少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤は、治療前のＢＮＰに対して、ＢＮＰを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少させる。
【0080】
いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全、慢性心不全、又はうっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、糖尿病誘発性心不全、自己免疫性心不全、又は炎症性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が保たれているか、又は駆出率が低下している。
【0081】
心臓線維症
本開示の別の態様は、心臓線維症の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。
本開示の別の態様は、心臓線維症の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0082】
心臓線維症は一般に、心筋における細胞外マトリックスの過剰な沈着を指す。線維細胞は通常、コラーゲンを分泌し、心臓に構造的な支持を付与するように機能する。このプロセスが過剰に活性化されると、弁の肥厚及び線維症が引き起こされ、白色組織が主に三尖弁上に蓄積されるが、肺動脈弁上にも蓄積される。肥厚と柔軟性の喪失は、最終的には弁機能不全及び右心臓不全につながる可能性がある。
【0083】
いくつかの実施形態では、心臓線維症の治療は、フィブロネクチン並びに／又はＩ型及びＩＩ型コラーゲンの蓄積を減少させることを更に含む。いくつかの実施形態では、心臓線維症の治療は、フィブロネクチンの蓄積を減少させることを更に含む。いくつかの実施形態では、フィブロネクチンは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少する。いくつかの実施形態では、フィブロネクチンは、治療前のレベルに対して、約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少する。いくつかの実施形態では、フィブロネクチンは、治療前のレベルと比較して、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、フィブロネクチンは、治療前のレベルと比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、心臓線維症の治療は、Ｉ型又はＩＩ型コラーゲンを減少させることを更に含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型又はＩＩ型コラーゲンは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少する。いくつかの実施形態では、Ｉ型又はＩＩ型コラーゲンは、治療前のレベルに対して、約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少する。いくつかの実施形態では、Ｉ型又はＩＩ型コラーゲンは、治療前のレベルと比較して、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。いくつかの実施形態では、Ｉ型又はＩＩ型コラーゲンは、治療前のレベルと比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。
【0084】
炎症
本開示の別の態様は、心筋炎症（心筋炎）の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。
本開示の別の態様は、心筋炎症（心筋炎）の治療を必要とする患者に対してそれを行う方法であって、式（Ｉ）のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0085】
心臓炎症又は心筋炎は、心筋（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ）（心筋（ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ））の炎症である。心筋炎は、心筋と心臓の電気系の両方に影響を及ぼし、急速な又は異常な心拍リズム（不整脈）を引き起こす。心臓炎症は、特にウイルス若しくは細菌からの感染症；薬；又は自己免疫疾患、薬剤、環境要因若しくはその他の誘因による心臓の組織若しくは筋肉の損傷によって引き起こされる可能性がある。最も一般的にはウイルスによって引き起こされ、左心臓不全を引き起こす可能性がある。
【0086】
いくつかの実施形態では、炎症は、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少する。いくつかの実施形態では、炎症は、治療前のレベルと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％減少する。
【0087】
生物物理学的効果
ナトリウム利尿ペプチドは、心臓血管の恒常性の維持に重要な役割を果たす。それらの特性としては、血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、心臓リモデリングの阻害などがある。しかしながら、心臓不全が進行すると、ナトリウム利尿ペプチドを補うことができなくなる。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｒｏ－Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）は、心疾患及び心臓不全を診断するための診断薬として使用される。
ナトリウム利尿ペプチドは、心臓血管の恒常性の維持に重要な役割を果たす。それらの特性としては、血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、心臓リモデリングの阻害などがある。しかしながら、心臓不全が進行すると、ナトリウム利尿ペプチドを補うことができなくなる。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｒｏ－Ｂ－ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）は、心疾患及び心臓不全を診断するための診断薬として使用される。
【0088】
別の実施形態では、ＰＤＥ９阻害剤は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及びＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などの心疾患に関連するバイオマーカーを増加又は減少させるために使用される。別の実施形態では、化合物１は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及びＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などの心疾患に関連するバイオマーカーを増加又は減少させるために使用される。
【0089】
心臓由来の心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）ホルモンは、心房拡張に応答して放出され、ナトリウム恒常性を維持し、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系の活性化を阻害する働きがある。うっ血性心臓不全は、心臓容積の増加と、ナトリウム負荷を排泄できない圧力過負荷と、を特徴とする臨床症候群であり、これは、全身性の神経液性メカニズム並びに局所的な自己分泌メカニズム及び傍分泌メカニズムの活性の増加に関連している。うっ血性心臓不全では、このホルモンの合成及び放出が増加する結果、循環する心房性ナトリウム利尿ペプチドが大幅に増加する。
【0090】
脳性ナトリウム利尿ペプチド又はＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は、心室血液量の増加によって引き起こされる伸張に応答して心室内の心筋細胞によって分泌されるホルモンである。ＢＮＰの生理学的作用は、ＡＮＰの生理学的作用と類似している。これらのペプチドの正味の効果は、全末梢血管抵抗、したがって後負荷の減少による血圧の低下である。
【0091】
いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＡＮＰを減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、ＡＮＰは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物１は、治療前のＡＮＰに対して、ＡＮＰを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、ＡＮＰは、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。
【0092】
いくつかの実施形態では、化合物１は、対象におけるＢＮＰを減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、ＢＮＰは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％減少する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物１は、治療前のＢＮＰに対して、ＢＮＰを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、ＢＮＰは、治療前のレベルと比較して約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％、あるいはそれ以上減少する。
【0093】
別の実施形態では、化合物１は、対象におけるヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ、Ｈｂ）レベルを増加させるために使用される。Ｈｂレベルは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％増加する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物１は、治療前のＨｂレベルに対して、Ｈｂレベルを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍増加させるために使用される。
【0094】
いくつかの実施形態では、対象のヘモグロビン（Ｈｂ）レベルは、総Ｈｂの約０．５～約３．０ｇ／ｄＬの範囲で増加する。いくつかの実施形態では、対象のヘモグロビン（Ｈｂ）レベルは、総Ｈｂの約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、又は約３．０ｇ／ｄＬ増加する。
【0095】
別の実施形態では、化合物１は、対象における赤血球（ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ、ＲＢＣ）レベルを増加させるために使用される。ＲＢＣレベルは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％増加する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物１は、治療前のベースラインレベルに対して、ＲＢＣレベルを約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍増加させるために使用される。
【0096】
更に別の実施形態では、化合物１は、成熟ＲＢＣレベルを増加させ、未熟ＲＢＣレベルを減少させ、かつ／又は成熟比を増加させるために使用される。ＲＢＣの成熟は、成熟ＲＢＣ（Ｅｒｙ．Ｃ：単染性及び網状赤血球）に対する未熟赤血球（ＲＢＣ）（Ｅｒｙ．Ｂ：後期好塩基性及び多染性）の比率、すなわちＥｒｙ．Ｂ／Ｅｒｙ．Ｃを計算することによって測定される。成熟ＲＢＣレベルは、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％増加する場合がある。いくつかの実施形態では、成熟ＲＢＣレベルは、治療前のベースラインレベルに対して、約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍増加する。未熟ＲＢＣレベルは、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％減少する場合がある。成熟ＲＢＣレベルは、少なくとも５％、１５％、２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％、又は２５０％増加する場合がある。いくつかの実施形態では、成熟比は、治療前のベースライン比に対して、約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は２５倍増加する。
【0097】
併用療法
本開示の別の態様は、化合物１などの本開示のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、少なくとも１つの他の活性剤と組み合わせて使用する方法を提供する。それらは同時投与又は連続投与されてもよい。それらは、同時投与のために混合物として存在してもよく、又は連続投与のためにそれぞれ別個の容器中に存在してもよい。
本開示の別の態様は、化合物１などの本開示のＰＤＥ９阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、少なくとも１つの他の活性剤と組み合わせて使用する方法を提供する。それらは同時投与又は連続投与されてもよい。それらは、同時投与のために混合物として存在してもよく、又は連続投与のためにそれぞれ別個の容器中に存在してもよい。
【0098】
本発明の別の実施形態では、追加の治療薬が、アンジオテンシントランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＥＩ）、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド／アルドステロン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）、利尿薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、ネプリライシン阻害剤（ＮＥＰＩ）、Ｉｆチャネル阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、陽性変力薬、血管拡張薬、及びヒドララジン（ＨＹＤ）若しくは二硝酸イソソルビド（ＳＮＤ）のうちの１つ以上である。
【0099】
本発明の別の実施形態では、第２の又はそれ以上の治療薬の場合、ＡＣＥＩには、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びトランドラプリルが含まれるが、これらに限定されず；ｆ３受容体遮断薬には、ビソプロロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール及びネビボロールが含まれるが、これらに限定されず；ＭＲＡには、エプレレノン及びスピロラクトンが含まれるが、これらに限定されず；ＡＲＮＩには、サクビトリル／バルサルタンが含まれ；ＮＥＰＩにはサクビトリルが含まれるが、これに限定されず；Ｉｆチャネル阻害剤には、イバブラジンが含まれるが、これに限定されず；ＡＲＢにはカンデサルタン及びバルサルタンが含まれるが、これらに限定されず；陽性変力薬には、ジゴキシン又はデスラノシドなどのジギタリス強心配糖体、ドーパミン又はドブタミン又はドペキサミンなどのｆ３アドレナリン受容体作動薬、ミルリノン又はアムリノン又はエノキシモンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホクレアチン又はシクロヘキシルエチルアミン及び他の陽性変力薬が含まれるが、これらに限定されず、血管拡張薬には、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム及びプラゾシンが含まれるが、これらに限定されず；利尿薬には、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、ベンドロフルアジド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミド、アミロリド及びトリアムテレンが含まれるが、これらに限定されない。
【0100】
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ベータ遮断薬（カルベジロール、メトプロロール、ビソプロロール）、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ）及びカプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ））、アンジオテンシン受容体遮断薬（ロサルタン）、アルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）及びエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ））、ジゴキシン（ラノキシン）、利尿薬（フロセミド（Ｌａｓｉｘ））、又はＡＲＣ阻害剤（ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）及びバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ））である。
【0101】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシウレア（ＨＵ）である。
【0102】
他の活性剤は、本開示の異なるＰＤＥ９阻害剤であってもよい。他の活性剤は、ペニシリンなどの抗生物質製剤、ジクロフェナク若しくはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ、ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイド若しくは葉酸などの鎮痛薬であってもよい。いくつかの実施形態では、他の活性剤は葉酸である。
【0103】
本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は特に制限されず、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性剤とが、例えば、混合物として、又は直後の順序で、実質的に同時に投与されることを意味する。
【0104】
本明細書で使用される場合、「連続投与」という用語は、特に制限されず、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性剤とが、同時にではなく、次々に、又はグループで、投与間に特定の時間間隔をもって投与されることを意味する。時間間隔は、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性剤のそれぞれの投与の間で同じであっても異なっていてもよく、例えば、２分～９６時間、１～７日の範囲、又は１、２若しくは３週間から選択されてもよい。一般に、投与間の時間間隔は、数分～数時間の範囲、例えば、２分～７２時間、３０分～２４時間、又は１～１２時間の範囲であってもよい。更なる例としては、２４～９６時間、１２～３６時間、８～２４時間、及び６～１２時間の範囲の時間間隔が挙げられる。
【0105】
本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの追加の活性剤とのモル比は、特に制限されない。例えば、本開示のＰＤＥ９阻害剤と他の１つの追加の活性剤とが組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は１：５００～５００：１、又は１：１００～１００：１、又は１：５０～５０：１、又は１：２０～２０：１、又は１：５～５：１の範囲、又は１：１であってもよい。本開示のＰＤＥ９阻害剤及び２つ以上の他の活性剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。本開示のＰＤＥ９阻害剤は、組成物の約１％～１０％、又は約１０％～約２０％、又は約２０％～約３０％、又は約３０％～４０％、又は４０％～５０％、又は約５０％～６０％、又は約６０％～７０％、又は約７０％～８０％、又は約８０％～９０％、又は約９０％～９９％の所定のモル重量パーセンテージを含んでもよい。
【0106】
ＩＶ．キット及びデバイス
本開示は、本開示の方法を好都合に及び／又は効果的に実施するための様々なキット及びデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象（複数可）の複数の治療を実行すること、及び／又は複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量及び／又は数の構成要素を含むであろう。
本開示は、本開示の方法を好都合に及び／又は効果的に実施するための様々なキット及びデバイスを提供する。典型的には、キットは、ユーザーが対象（複数可）の複数の治療を実行すること、及び／又は複数の実験を実行することを可能にするのに十分な量及び／又は数の構成要素を含むであろう。
【0107】
一実施形態では、本開示は、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物又は本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物の組み合わせを、任意選択的には葉酸、ペニシリンなどの抗生物質製剤、ジクロフェナク若しくはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイド若しくは葉酸などの鎮痛薬のような任意の他の活性剤と組み合わせて含む、心疾患を治療するためのキットを提供する。
【0108】
キットは更に、包装と、説明書及び／又は製剤組成物を形成するための送達剤と、を含んでもよい。送達剤は、生理食塩水、緩衝溶液、又は本明細書に開示される任意の送達剤を含んでもよい。各構成要素の量は、一貫した、再現可能な、より高濃度の生理食塩水又は単純な緩衝液の製剤化を可能にするために変更してもよい。また、一定期間にわたって及び／又は様々な条件下で緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中のＰＤＥ９阻害剤化合物の安定性を高めるために、構成要素を変更してもよい。
【0109】
本開示は、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を組み込んでもよいデバイスを提供する。これらのデバイスは、心不全又は心臓線維症のヒト患者など、それを必要とする対象に即座に送達できる安定した製剤を含む。
【0110】
デバイスの非限定的な例としては、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧鼻用送達デバイス、イオン導入デバイス、多層マイクロ流体デバイスが挙げられる。装置は、単回、複数回又は分割投薬計画に従って本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために使用されてもよい。デバイスは、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を生体組織にわたって、皮内、皮下又は筋肉内に送達するために使用されてもよい。ＰＤＥ９阻害剤化合物の送達に適したデバイスの更なる例としては、国際公開第２０１４０３６５５５号に開示された膀胱内薬物送達用の医療デバイス、米国特許出願公開第２００８０１０８６９７号に開示されているＩ型ガラス製のガラス瓶、米国特許出願公開第２０１４０３０８３３６号に開示されている、分解性ポリマーと活性剤とで作られたフィルムを含む薬物溶出デバイス、米国特許第５７１６９８８号に開示されている注射用マイクロポンプ又は活性剤の薬学的に安定な調製物を含有する容器を有する注入デバイス、国際公開第２０１５０２３５５７号に開示されているような、リザーバと、リザーバと流体連通するチャネル付き部材とを備える埋め込み型デバイス、米国特許出願公開第２００９０２２０６１２号に開示されているような１つ以上の層を有する中空繊維ベースの生体適合性薬物送達デバイス、国際公開第２０１３１７００６９号に開示されているような、固体又は半固体の形態の薬物を含有するリザーバを画定するハウジングを有する細長い可撓性デバイスを含む、薬物送達のための埋め込み型デバイス、米国特許第７３２６４２１号に開示されている生体吸収性インプラントデバイスが挙げられるが、これらに限定されず、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0111】
Ｖ．定義
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【0112】
本明細書で使用される場合、語句「及び／又は」は、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。そうでないことが明確に示されていない限り、「及び／又は」の節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が、具体的に特定される要素に関連するか無関係であるかにかかわらず任意選択的に存在する場合がある。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「含む」などの非限定的言語と組み合わせて使用される場合、一実施形態では、Ｂを含まないＡを指すことができ（任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ａを含まないＢを指すことができ（任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）、更に別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択的に、他の要素を含む）を指すことができる。
【0113】
本明細書で使用される場合、「又は」は、上で定義された「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は、包括的であるとして、すなわち、いくつかの要素又はそのリストのうちの少なくとも１つ（但し、２つ以上のものも含む）及び任意選択的に付加的な列挙されていない項目の包含として解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」若しくは「～のうちの厳密に１つ」又は請求項において使用される場合、「～からなる」などの、そうでないことが明確に示される用語のみが、いくつかの要素又はそのリストの厳密に１つの要素の包含を指すであろう。
【0114】
一般に、本明細書で使用される場合、用語「又は」は、「いずれか」、「～のうちの１つ」、「～のうちの１つのみ」、又は「～のうちの厳密に１つ」などの排他性の用語が先行すれると、排他的代替（すなわち、「両方ではないが、一方又は他方」）を示すようにのみ解釈されるものとする。請求項において使用される場合、「～から本質的になる」は、特許法の分野において使用されるようなその通常の意味を有するものとする。
【0115】
本明細書で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関する語句「少なくとも１つ」は、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上のものから選択される少なくとも１つの要素を意味するように理解されるべきであるが、必ずしも、要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含むわけではなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するわけではない。本定義はまた、具体的に識別されるそれらの要素に関連するかどうかにかかわらず、語句「少なくとも１つ」が指す要素のリスト内の具体的に識別される要素以外の要素が任意選択的に存在し得ることを可能にする。
【0116】
したがって、非限定的実施例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（又は同じく「Ａ又はＢのうちの少なくとも１つ」若しくは同じく「Ａ及び／又はＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、いかなるＢも存在しない、任意選択的に２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡ（及び任意選択的に、Ｂ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、いかなるＡも存在しない、任意選択的に、２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢ（及び任意選択的に、Ａ以外の要素を含む）を指し、また別の実施形態では、任意選択的に、２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡ及び任意選択的に２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢ（及び任意選択的に、他の要素を含む）などを指すことができる。
【0117】
「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「～を保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」などの全ての移行句は、非限定的である、すなわち、～を含むが、これらに限定されないことを意味すると理解されるべきである。
【0118】
米国特許庁の特許審査手続便覧に定められているように、「～からなる」及び「本質的に～からなる」という移行句のみが、それぞれ限定的又は半限定的な移行句であるものとする。
【0119】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」は、疾患又は障害、例えば、腫瘍形成又は癌にかかりやすい哺乳類などの任意の哺乳類（例えば、ヒト）を指す。例としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はマウス、ラット、ハムスター若しくはモルモットなどの齧歯類が挙げられる。様々な実施形態では、対象とは、治療、観察、又は実験の対象となったことがある、又はこれから対象となるものを指す。例えば、対象は、癌と診断されたか、若しくは他の方法で癌を有することが知られている対象であるか、又は対象における既知の癌に基づいて治療、観察若しくは実験のために選択された対象であることができる。
【0120】
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、疾患若しくは障害、又はその少なくとも１つの徴候若しくは症状の改善を指す。「治療」又は「治療すること」は、例えば、少なくとも１つの徴候若しくは症状の安定化又は少なくとも１つの兆候若しくは症状の進行速度の低下によって決定されるような進行速度の低下によって決定されるような、疾患又は障害の進行を低減することを指すことができる。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。
【0121】
本明細書で使用される場合、「予防」又は「予防すること」は、所与の疾患又は障害の徴候又は症状を獲得又は有するリスクの低減、すなわち、予防的処置を指す。
【0122】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生み出すのに有効な、本教示の化合物を含む化合物、材料、又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患又は障害を治療又は予防する、例えば、障害の少なくとも１つの兆候又は症状を改善する。様々な実施形態では、疾患又は障害は、癌である。
【0123】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。たとえば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子（Ｃ）を介して結合する。「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が発生する場合も、発生しない場合もあり、当該記載が、当該事象又は状況が発生する事例と発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されているアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実現不可能、及び／又は本質的に不安定な任意の置換又は置換パターンを導入することを意図されていないことは、当業者には理解されるであろう。
【0124】
本明細書における全ての数値範囲には、全ての数値、及び記載された数値の範囲内の全ての数値の範囲が含まれる。非限定的な例として、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、（Ｃ１～Ｃ２）、（Ｃ１～Ｃ３）、（Ｃ１～Ｃ４）、（Ｃ１～Ｃ５）、（Ｃ２～Ｃ３）、（Ｃ２～Ｃ４）、（Ｃ２～Ｃ５）、（Ｃ２～Ｃ６）、（Ｃ３～Ｃ４）、（Ｃ３～Ｃ５）、（Ｃ３～Ｃ６）、（Ｃ４～Ｃ５）、（Ｃ４～Ｃ６）、及び（Ｃ５～Ｃ６）アルキルのうちのいずれか１つも含まれる。更に、本開示の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータは上述のように近似値であるが、実施例のセクションに記載される数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、そのような数値には、測定機器及び／又は測定技術に起因する一定の誤差が本質的に含まれていることを理解されたい。
【0125】
略語及び用語のリスト
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝及び排泄
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ０－２４：投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積
ＢＢＢ：血液脳関門
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ｃＧＭＰ：環状グアノシン一リン酸
ＣＮＳ：中枢神経系
ＣＶ：変動係数
ＣＹＰ：シトクロムｐ４５０
ＤＭＣ：データ監視委員会
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＯＡＣ：直接作用型経口抗凝固薬
ＥＣＧ：心電図
ＥＯＴ：治療の終了
ＦＩＨ：ファースト・イン・ヒューマン
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光法
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ｈＥＲＧ：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＵ：ヒドロキシウレア
ＩＣ：阻止濃度
ＩＣ５０：半最小発育阻止濃度
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：反復投与用量漸増試験
ＭＴＤ：最大耐用量
ＮＯ：一酸化窒素
ＮＯＡＥＬ：無毒性量
ＰＤ：薬力学
ＰＤＥ９：ホスホジエステル－９
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
Ｐ－ｇｐ：Ｐ糖タンパク質
ＰＩＣ：カプセル封入粉末
ＰＫ：薬物動態（学）
ＲＢＣ：赤血球
ＲＨ：相対湿度
ｑｄ：１日１回
ＱｏＬ：クオリティ・オブ・ライフ
ＳＡＤ：単回投与用量漸増試験
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均値の標準誤差
ｓＧＣ：可溶性グアニル酸シクラーゼ
ｔ1/2：半減期
ＴＫ：毒物動態学
Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間
ＵＬＮ：正常上限
ＷＢＣ：白血球
ｗ／ｗ％：重量／重量パーセント
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝及び排泄
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ０－２４：投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積
ＢＢＢ：血液脳関門
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ｃＧＭＰ：環状グアノシン一リン酸
ＣＮＳ：中枢神経系
ＣＶ：変動係数
ＣＹＰ：シトクロムｐ４５０
ＤＭＣ：データ監視委員会
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＯＡＣ：直接作用型経口抗凝固薬
ＥＣＧ：心電図
ＥＯＴ：治療の終了
ＦＩＨ：ファースト・イン・ヒューマン
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光法
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ｈＥＲＧ：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＵ：ヒドロキシウレア
ＩＣ：阻止濃度
ＩＣ５０：半最小発育阻止濃度
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：反復投与用量漸増試験
ＭＴＤ：最大耐用量
ＮＯ：一酸化窒素
ＮＯＡＥＬ：無毒性量
ＰＤ：薬力学
ＰＤＥ９：ホスホジエステル－９
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
Ｐ－ｇｐ：Ｐ糖タンパク質
ＰＩＣ：カプセル封入粉末
ＰＫ：薬物動態（学）
ＲＢＣ：赤血球
ＲＨ：相対湿度
ｑｄ：１日１回
ＱｏＬ：クオリティ・オブ・ライフ
ＳＡＤ：単回投与用量漸増試験
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均値の標準誤差
ｓＧＣ：可溶性グアニル酸シクラーゼ
ｔ1/2：半減期
ＴＫ：毒物動態学
Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間
ＵＬＮ：正常上限
ＷＢＣ：白血球
ｗ／ｗ％：重量／重量パーセント
【実施例】
【0126】
以下の実施例は、本開示を説明することを目的とするものであり、限定するものではないことが理解されるであろう。前述の説明及び実施例の様々な他の実施例及び変形例は、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、本開示を読めば当業者には明らかであり、そのような全ての実施例又は変形例は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で参照される全ての刊行物及び特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0127】
実施例１．化合物１の合成及び製剤化
化合物１は、国際公開第２０１３／０５３６９０号に開示されている６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンのエナンチオマーである。化合物１は、国際公開第２０１３／０５３６９０号（その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に開示された方法に従って調製された６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンからのキラル選択的精製から調製してもよい。化合物１は、国際公開第２０１７／００５７８６号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示された方法を用いて調製してもよい。化合物１はＩＭＲ－６８７とも呼ばれる。
化合物１は、国際公開第２０１３／０５３６９０号に開示されている６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンのエナンチオマーである。化合物１は、国際公開第２０１３／０５３６９０号（その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に開示された方法に従って調製された６－［４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル］－３－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オンからのキラル選択的精製から調製してもよい。化合物１は、国際公開第２０１７／００５７８６号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示された方法を用いて調製してもよい。化合物１はＩＭＲ－６８７とも呼ばれる。
【0128】
【化9】
【0129】
実施例２．駆出率が保たれた高血圧症誘発性心臓不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ、ＨＦｐＥＦ）モデルに対する化合物１の効果
全身性高血圧症は、ＨＦｐＥＦで見られる唯一の最も重要な併存疾患であり、大規模対照試験、疫学研究、心臓不全（ＨＦ）レジストリからその有病率は６０％～８９％であると報告されている。血圧の上昇は心筋細胞及び線維芽細胞の変化を誘発し、心臓リモデリングを促進する。更に、高血圧症は、内皮機能不全、冠動脈予備血流の減少、毛細血管密度の減少などの血管変化をもたらし、これら全てが酸素供給の減少につながる。全身性高血圧症も動脈硬化を引き起こし、これが心臓に不均衡な負荷を与え、心室と血管の結合解除及び後負荷の不一致につながる。これらの変化は、収縮及び拡張機能の低下につながる。
アルドステロンを注入され片側腎摘出されたマウス
全身性高血圧症は、ＨＦｐＥＦで見られる唯一の最も重要な併存疾患であり、大規模対照試験、疫学研究、心臓不全（ＨＦ）レジストリからその有病率は６０％～８９％であると報告されている。血圧の上昇は心筋細胞及び線維芽細胞の変化を誘発し、心臓リモデリングを促進する。更に、高血圧症は、内皮機能不全、冠動脈予備血流の減少、毛細血管密度の減少などの血管変化をもたらし、これら全てが酸素供給の減少につながる。全身性高血圧症も動脈硬化を引き起こし、これが心臓に不均衡な負荷を与え、心室と血管の結合解除及び後負荷の不一致につながる。これらの変化は、収縮及び拡張機能の低下につながる。
アルドステロンを注入され片側腎摘出されたマウス
【0130】
一側性腎摘出術及びアルドステロン注入（１％ＮａＣｌ摂取を伴う）を４～６週間受けたマウスは、正常／保たれたＬＶＥＦを維持しながら、中等度の高血圧症、求心性左室肥大、肺うっ血、及び心エコー検査による拡張機能障害の証拠を伴うＨＦｐＥＦを発症する。これらのマウスは運動障害も示す。分子レベルでは、これらのマウスの左心室組織は、ナトリウム利尿ペプチド、心臓サイズ及び心臓線維症の増加、並びに酸化ストレスの増加を示す。
【0131】
アンジオテンシンＩＩ－注入マウス
マウスにアンジオテンシンＩＩを様々な期間（１～８週間）投与すると、高血圧症の存在下でも非存在下でも心臓肥大及びリモデリングが引き起こされることから、アンジオテンシンＩＩ注入下の心臓リモデリングは血圧依存性因子及び血圧非依存性因子によるものであることが示唆されている。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、アンジオテンシンＩＩに応答して代償性の求心性肥大及び線維症を発症する。肺うっ血及び運動不耐性は明らかであり、ミトコンドリア機能障害及び骨格筋萎縮のようなアンジオテンシンＩＩ誘発性の骨格筋異常に関連しているようである。要約すると、ヒトＨＦｐＥＦ表現型を反映するように菌株及び投与量が最適化されている場合、アンジオテンシンＩＩ注入は、関連するＨＦｐＥＦモデルであると考えられる。
マウスにアンジオテンシンＩＩを様々な期間（１～８週間）投与すると、高血圧症の存在下でも非存在下でも心臓肥大及びリモデリングが引き起こされることから、アンジオテンシンＩＩ注入下の心臓リモデリングは血圧依存性因子及び血圧非依存性因子によるものであることが示唆されている。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、アンジオテンシンＩＩに応答して代償性の求心性肥大及び線維症を発症する。肺うっ血及び運動不耐性は明らかであり、ミトコンドリア機能障害及び骨格筋萎縮のようなアンジオテンシンＩＩ誘発性の骨格筋異常に関連しているようである。要約すると、ヒトＨＦｐＥＦ表現型を反映するように菌株及び投与量が最適化されている場合、アンジオテンシンＩＩ注入は、関連するＨＦｐＥＦモデルであると考えられる。
【0132】
実施例３．駆出率が保たれた肥満及び糖尿病誘発性心臓不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ、ＨＦｐＥＦ）モデルに対する化合物１の効果
肥満は左心室に重大な構造変化を誘発し、ＨＦｐＥＦ患者は肥満である可能性が著しく高くなる。肥満がＨＦｐＥＦに寄与するメカニズムは複数ある。脂肪蓄積の増加は、炎症、インスリン抵抗性及び脂質異常症を促進し、動脈、骨格筋及び身体機能も損なうが、これらは全て、ＨＦｐＥＦ患者における異常である。糖尿病もＨＦｐＥＦで一般的に見られる。全身性のインスリン抵抗性及び高血糖症は、心臓のインスリン抵抗性、並びに心臓における神経ホルモン、交感神経及びサイトカインの不均衡を誘発する。これにより、心筋細胞肥大、間質線維症及びコラーゲン修飾（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの心臓リモデリングプロセスが誘発され、更なる細胞損傷、並びに拡張及び収縮期機能の低下につながる可能性がある。
ｄｂ／ｄｂマウス
肥満は左心室に重大な構造変化を誘発し、ＨＦｐＥＦ患者は肥満である可能性が著しく高くなる。肥満がＨＦｐＥＦに寄与するメカニズムは複数ある。脂肪蓄積の増加は、炎症、インスリン抵抗性及び脂質異常症を促進し、動脈、骨格筋及び身体機能も損なうが、これらは全て、ＨＦｐＥＦ患者における異常である。糖尿病もＨＦｐＥＦで一般的に見られる。全身性のインスリン抵抗性及び高血糖症は、心臓のインスリン抵抗性、並びに心臓における神経ホルモン、交感神経及びサイトカインの不均衡を誘発する。これにより、心筋細胞肥大、間質線維症及びコラーゲン修飾（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの心臓リモデリングプロセスが誘発され、更なる細胞損傷、並びに拡張及び収縮期機能の低下につながる可能性がある。
ｄｂ／ｄｂマウス
【0133】
ｄｂ／ｄｂレプチン受容体欠損マウスは、レプチン受容体をコードする糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ、ｄｂ）遺伝子に点変異があり、２型糖尿病に続発する重度の高血糖を伴う病的肥満を自然発生的に引き起こす。したがって、このモデルは、この特定のＨＦｐＥＦ表現型を代表するＨＦｐＥＦに対する肥満と２型糖尿病の複合的な寄与を調査する上で貴重である。ｄｂ／ｄｂマウスは、炎症性の全身性サイトカインフィンガープリントを示し、高インスリン血症と高レプチン血症の両方が存在するにもかかわらず、マウスは最初は心臓肥大を示さないが、最終的には高齢（６ヶ月）になると心臓肥大を発症する。組織学的レベルでは、これらのマウスの心臓には、心筋細胞の肥大、線維症の証拠及び毛細血管の希薄化が見られる。ｄｂ／ｄｂマウスは、ＨＦの証拠を伴う肥満／代謝性ＨＦｐＥＦ表現型を呈するようであるが、ＬＶＥＦは保たれている。
【0134】
実施例４．心臓機能を改善し、心筋肥大、線維症及び炎症を低減するための、ＨＦｐＥＦ前臨床モデルにおける化合物１の役割
モデル１：８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを１００ｍｇ／ｋｇケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジンで腹腔内麻酔した。全てのマウスに片側腎摘出術を施し、その後、浸透圧ミニポンプを介してｄ－アルドステロン（０．３０μｇ／ｈ）を連続注入する。全てのマウスを１．０％塩化ナトリウム飲料水で維持した。マウスは、ビヒクル又は化合物１のいずれかを６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日で４週間又は６週間強制経口投与するように無作為化した（３６匹のマウス、Ｎ＝６／群）。マウスは標準温度、１２時間／１２時間明暗制御された部屋で飼育し、水と標準的な齧歯類用食餌を自由に摂取させた。治療開始から４週間又は６週間後にマウスを安楽死させた。マウスにおける６０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、成人ヒト対象に約４．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。同様に、マウスへの１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、ヒト対象に約８．１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。
モデル１：８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを１００ｍｇ／ｋｇケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジンで腹腔内麻酔した。全てのマウスに片側腎摘出術を施し、その後、浸透圧ミニポンプを介してｄ－アルドステロン（０．３０μｇ／ｈ）を連続注入する。全てのマウスを１．０％塩化ナトリウム飲料水で維持した。マウスは、ビヒクル又は化合物１のいずれかを６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日で４週間又は６週間強制経口投与するように無作為化した（３６匹のマウス、Ｎ＝６／群）。マウスは標準温度、１２時間／１２時間明暗制御された部屋で飼育し、水と標準的な齧歯類用食餌を自由に摂取させた。治療開始から４週間又は６週間後にマウスを安楽死させた。マウスにおける６０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、成人ヒト対象に約４．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。同様に、マウスへの１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、ヒト対象に約８．１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。
【0135】
以下を含むいくつかの生物学的効果を試験した：心臓サイズ及び心筋細胞肥大（図２Ａ及び２Ｂ）；ＡＮＰ及びＢＮＰレベル（図３Ａ右側、及び図３Ｂ右側）；ＰＤＥ－９ ｍＲＮＡ発現レベル（図４Ｂ）；ＴＧＦ－Ｂ１レベル及び下流の標的（フィブロネクチン及びＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン）（図７）；並びに心筋炎症バイオマーカー（図８Ｂ）。まとめると、このデータは、化合物１（腎摘出術及びｄ－アルドステロンの連続注入の有無にかかわらず）が様々な形態の心疾患（例えば、心筋炎症、線維症など）の治療に有効であることを示している。
【0136】
モデル２：８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスをイソフルランで麻酔し、浸透圧ミニポンプを皮下移植して、１０ｍＭ酢酸中のアンジオテンシンＩＩを１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇの用量で４～６週間連続注入した。実験動物群は、同じ期間にわたって４週間又は６週間強制経口投与することにより６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日でビヒクル又は化合物１を投与するように無作為に割り当てた（３６匹のマウス、Ｎ＝６／群）。マウスは、標準温度、１２時間／１２時間明暗制御された部屋で飼育し、水と標準的な齧歯類用食餌を自由に摂取させた。アンジオテンシンＩＩ注入後４週間又は６週間後にマウスを安楽死させた。マウスにおける６０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、成人ヒト対象に約４．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。同様に、マウスへの１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与は、ヒト対象に約８．１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与するのと同等であることが示されている。
【0137】
以下を含むいくつかの生物学的効果を試験した：心臓サイズ及び心筋細胞肥大（図１Ａ及び１Ｂ）；ＡＮＰ及びＢＮＰレベル（図３Ａ左側、及び図３Ｂ左側）；ＰＤＥ－９ ｍＲＮＡ発現レベル（図４Ａ）；ＴＧＦ－β１レベル及び下流の標的（フィブロネクチン及びＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン）（図６Ａ）；並びに心筋炎症バイオマーカー（図８Ａ）。まとめると、このデータは、化合物１（腎摘出術及びアンジオテンシンＩＩの連続注入の有無にかかわらず）が様々な形態の心疾患（例えば、心不全、心臓線維症、心筋炎症など）の治療に有効であることを示している。
【0138】
実施例５．糖尿病関連及び非糖尿病関連肥満における体重減少を改善するための、ＨＦｐＥＦ前臨床モデルにおける化合物１の役割
モデル３：ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ株の、２０週齢の雄で糖尿病になりやすい肥満ｄｂ／ｄｂマウスを、ビヒクル又は化合物１の長期間処置を６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日で受けるように無作為に割り当てる（３０匹のマウス、ｎ＝１０／群）。処置は、皮下浸透圧ポンプを使用して８週間行う。マウスは標準温度、１２時間／１２時間明暗制御された部屋で飼育し、水と標準的な齧歯類用食餌を自由に摂取させる。
モデル３：ＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ株の、２０週齢の雄で糖尿病になりやすい肥満ｄｂ／ｄｂマウスを、ビヒクル又は化合物１の長期間処置を６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日で受けるように無作為に割り当てる（３０匹のマウス、ｎ＝１０／群）。処置は、皮下浸透圧ポンプを使用して８週間行う。マウスは標準温度、１２時間／１２時間明暗制御された部屋で飼育し、水と標準的な齧歯類用食餌を自由に摂取させる。
【0139】
タスク成果：６０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１で処置したＨＦｐＥＦのマウスモデルを使用して、以下を評価することを提案する。
【0140】
（ａ）生理学的測定：非侵襲的なテールカフ血圧分析装置を使用して、心拍数（ｂｐｍ）と血圧（ｍｍＨｇ）を毎週モニタリングする。処置開始時（０日目）及び屠殺日（モデル＃１及びモデル＃２では４又は６週間、モデル＃３では１２週間）のインスリン及びグルコースレベル。
【0141】
（ｂ）体重（ｇ）、心臓重量／体重（ｍｇ／ｇ）、ＥＬＩＳＡによる血清アルドステロンレベル及び血清アンジオテンシンＩＩレベル。
【0142】
（ｃ）パラメータｃＧＭＰイムノアッセイを使用した心筋ｃＧＭＰ濃度。
【0143】
（ｄ）左心室心筋細胞肥大：心房性ナトリウム利尿ペプチド及び脳性ナトリウム利尿ペプチドのｍＲＮＡ発現（遺伝子Ｎｐｐａ及びＮｐｐｂによってコードされる）、ヘマトキシリン－エオシンで染色した切片の心筋細胞断面積、小麦胚芽凝集素で染色した切片の心筋細胞の直径。
【0144】
（ｅ）心筋ＰＤＥ－９発現：リアルタイムＰＣＲによるｍＲＮＡ及びウェスタンブロットによるタンパク質。
【0145】
（ｆ）心筋線維症：マッソントリクローム及びＰＡＳで染色した切片の線維症面積（％）、リアルタイムＰＣＲによるコラーゲンＩ型及びＩＩＩ型、フィブロネクチン及びＴＧＦ－β１のｍＲＮＡ発現。
【0146】
（ｇ）心筋酸化ストレス：３－ニトロチロシン抗体で染色した切片の免疫組織化学的分析。
【0147】
（ｈ）カルシウム処理タンパク質及びシグナル伝達経路：筋小胞体Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ２ａ）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、及びホスホランバン（総計、蛍光体－Ｓｅｒ１６及び蛍光体－Ｔｈｒ１７）のイムノブロッティング。
【0148】
（ｉ）心筋炎症：リアルタイムＰＣＲによるマクロファージ浸潤、サイトカインｍＲＮＡ発現（ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ）の免疫組織化学的分析、プロテオームプロファイラー及びバイオプレックスアッセイによる心筋細胞及び血漿の炎症マーカー。
【0149】
（ｊ）内皮活性化のマーカー：ＥＬＩＳＡによる可溶性Ｅ－セレクチン（ＣＤ６２Ｅ）、Ｐ－セルクチン（ＣＤ６２Ｐ）、血管接着分子１（ＶＣＡＭ－１）及び細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）の血漿レベル。
【0150】
（ｋ）肺うっ血：湿肺重量／乾燥肺重量、ヘマトキシリン－エオシンで染色した肺切片の組織学的分析。
【0151】
（１）腎損傷及び線維症：ヘマトキシリン－エオシンで染色した腎切片の組織学的分析、及びマッソントリクローム及びＰＡＳで染色した切片の線維症面積（％）；リアルタイムＰＣＲによるＩ型及びＩＩＩ型コラーゲン、フィブロネクチン及びＴＧＦ－ベータ１のｍＲＮＡ発現。腎機能は、血漿クレアチニン、血中尿素窒素（ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ、ＢＵＮ）、尿中ＮＧＡＬ及びアルブミン尿のレベルによって評価される。
【0152】
（ｋ）モデル＃３（ｄｂ／ｄｂ）：治療の開始時と終了時の体重を比較することによる体重減少の決定；リアルタイムＰＣＲによるＮＰＲ－Ｃ脂肪組織ｍＲＮＡ発現；免疫組織化学による脂肪組織マクロファージの蓄積。
【0153】
実施例６．成人の鎌状赤血球症患者におけるＩＭＲ－６８７によるホスホジエステラーゼ－９阻害及びナトリウム利尿ペプチドレベル
ＩＭＲ－ＳＣＤ－１０２は、進行中の第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、化合物１（ＩＭＲ－６８７）を単独療法として毎日５０ｍｇ～２００ｍｇ、又はバックグラウンドのヒドロキシウレア療法と組み合わせて（化合物１＋ＨＵ）５０～１００ｍｇで試験する。研究後半のプロトコル修正により、組み合わせコホート（化合物１＋ＨＵ対ＨＵ単独）におけるサンプル収集及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの特性評価が可能になった。血漿ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、無作為化時及び４ヶ月時に１５人の対象（１００％ＨｂＳＳ遺伝子型）において測定した。併用治療を支持する２：１の無作為化スキームにより、化合物１＋ＨＵについては対象１０名及びＨＵ単独については対象５名とした。ベースライン、４ヶ月追跡、及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの変化を定量した。更に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの変化が治療及びベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに応じて変化するかどうかを試験した。
ＩＭＲ－ＳＣＤ－１０２は、進行中の第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、化合物１（ＩＭＲ－６８７）を単独療法として毎日５０ｍｇ～２００ｍｇ、又はバックグラウンドのヒドロキシウレア療法と組み合わせて（化合物１＋ＨＵ）５０～１００ｍｇで試験する。研究後半のプロトコル修正により、組み合わせコホート（化合物１＋ＨＵ対ＨＵ単独）におけるサンプル収集及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの特性評価が可能になった。血漿ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、無作為化時及び４ヶ月時に１５人の対象（１００％ＨｂＳＳ遺伝子型）において測定した。併用治療を支持する２：１の無作為化スキームにより、化合物１＋ＨＵについては対象１０名及びＨＵ単独については対象５名とした。ベースライン、４ヶ月追跡、及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの変化を定量した。更に、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの変化が治療及びベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルに応じて変化するかどうかを試験した。
【0154】
化合物１＋ＨＵ又はＨＵ単独に無作為化された対象のベースライン特徴は同様であった（図１０）。平均ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルも分析する（図１１）。化合物１＋ＨＵ群では、平均ベースライン及び４ヶ月追跡ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、それぞれ４６７及び３４０ｐｇ／ｍｌであった（平均１２７ｐｇ／ｍｌの減少又は２７．３％の減少）。ＨＵ群では、平均ベースライン及び４ヶ月追跡ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、それぞれ３４３及び４３６ｐｇ／ｍｌであった（平均９３ｐｇ／ｍｌの増加又は２７．０％の増加）。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの５０％を超える減少が、化合物１＋ＨＵで処置された対象の３０％では４ヶ月で見られたが、ＨＵ単独で処置された対象では見られなかった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの４ヶ月の変化について、化合物１＋ＨＵの主な効果は有意であった（ｐ＝０．０１）が、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルによる化合物１＋ＨＵの相互作用効果は非常に有意であった（ｐ＜０．０００１）（図１２）。ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ値が４００ｐｇ／ｍｌ以上の対象において、化合物１＋ＨＵは、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰから４ヶ月ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰまで、ＨＵ単独での平均２８．０％の増加と比較して、平均６７．９％の減少と関連していた。ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが４００ｐｇ／ｍｌ未満の対象では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、ＨＵ単独と比較して、化合物１＋ＨＵでの４ヶ月の処置により有意に変化しなかった。化合物１＋ＨＵの組み合わせは、ＨＵ単独と比較して、４ヶ月にわたる心拍数又は血圧の変化と関連していなかった。
【0155】
ＨＵ処置対象への化合物１の添加は、ＳＣＤを有する成人、特にベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが４００ｐｇ／ｍｌ以上の成人における心血管リスクを低減する潜在的な有効性を有する好ましい心血管安全性プロフィールを有するようである。
【0156】
実施例７．化合物１による選択的ＰＤＥ９阻害は、駆出率が保たれた心臓不全の前臨床マウスモデルにおける心臓肥大及び腎損傷を軽減する
序論：心臓及び腎臓を保護するセカンドメッセンジャーである環状ＧＭＰの分解を通じて、過剰なＰＤＥ９は心筋細胞肥大、線維症、腎機能不全に寄与する場合があり、これらは駆出率が保たれた心臓不全（ＨＦｐＥＦ）の発症及び進行に共通する特徴である。
序論：心臓及び腎臓を保護するセカンドメッセンジャーである環状ＧＭＰの分解を通じて、過剰なＰＤＥ９は心筋細胞肥大、線維症、腎機能不全に寄与する場合があり、これらは駆出率が保たれた心臓不全（ＨＦｐＥＦ）の発症及び進行に共通する特徴である。
【0157】
化合物１による選択的ＰＤＥ９阻害は、ＨＦｐＥＦのマウスモデルにおける有害な心臓及び腎臓の表現型を軽減する。
【0158】
方法：溶媒と比較した化合物１（６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ）に対する心臓及び腎臓の応答を、ＨＦｐＥＦ（１．５ｍｇ／ｋｇ／日のアンジオテンシンＩＩ注入［ａｎｇ－ＩＩ］；一側性腎摘出術＋０．３０μｇ／ｈのｄ－アルドステロン注入＋１％ＮａＣｌ飲料水［ｎｅｐｈ－ａｌｄｏ］；及びｄｂ／ｄｂ［ｄｂ］）の３匹の成体雄マウスモデルで６～８週間にわたって検査した。表現型検査には、心筋細胞断面積（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ａｒｅａ、ＣＳＡ）の小麦胚芽凝集素染色、心筋ＰＤＥ９、ナトリウム利尿ペプチド、炎症及び線維症マーカーの転写物量についてのＲＴ－ＰＣＲ；血漿ナトリウム利尿ペプチドについてのＥＬＩＳＡ；並びに尿中アルブミン対クレアチニン比（ｕｒｉｎａｒｙ ａｌｂｕｍｉｎ ｔｏ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｒａｔｉｏ、ＵＡＣＲ）。
【0159】
結果：化合物１は、ａｎｇ－ＩＩ、ｎｅｐｈ－ａｌｄｏ、及びｄｂモデルにおいて、ビヒクルと比較して心筋細胞サイズ中央値（ＣＳＡ）をそれぞれ５４、５８、及び３５％減少させた（全てｐ＜０．００３）。心筋ＰＤＥ９、ＮＰＰＡ、ＮＰＰＢ、ＣＯＬ３Ａ１及びＩＬ－１β発現は、全てのモデルにおいて化合物１によって減少した（表１）。血漿ＢＮＰレベル中央値（ｐｇ／ｍＬ）は、全てのモデルにおいて、ビヒクル処置マウスに対して化合物１処置マウスの方が低く（ａｎｇ－ＩＩ：２３７６対５７５７；ｎｅｐｈ－ａｌｄｏ：１２１６対１８６０；ｄｂ：８３０対１２１６）（全てｐ＜０．００７）、ＡＮＰについても同様の結果が得られた（表１）。ＵＡＣＲは、全てのモデルにおいて、ビヒクル処置マウスと比較して、化合物１処置マウスの方が低かった（表１）。心拍数及び血圧は、化合物１処置マウスとビヒクル処置マウスとの間で差がなかった。結果を表１に示す。
【0160】
【表1】
【0161】
中央値が表示される。ウィルコクソンの順位和検定からのＰ値。Ａｎｇ－ＩＩモデル（８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、化合物１又はビヒクルを併用して、１．５ｍｇ／ｈのａｎｇ－ＩＩを６週間注入した）。Ｎｅｐｈ＋ｄ－ａｌｄｏ＋１％ＮａＣ１モデル（一側性腎摘出術を施し、その後６週間、化合物１又はビヒクルを併用しつつ、ｄ－アルドステロンを注入し、自由に１％ＮａＣ１飲料水摂取させた８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス）。ｄｂモデル（ビヒクル又は化合物１を８週間投与した２０週齢のＢＫＳ．Ｃｇ－Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ）。ｍＲＮＡ発現レベルは、ＧＡＰＤＨ、Ｒｐｌ４及びＥｅｆｌｅ１に対して正規化した。
【0162】
結論：化合物１による選択的ＰＤＥ９阻害は、ＨＦｐＥＦの３つの異なる前臨床モデルにおいて、心臓肥大及び腎機能障害の予防及び治療に有効であった。化合物１は、ヒトＨＦｐＥＦの臨床試験における有望な治療法候補である。
【0163】
本明細書では本発明の好ましい実施形態を図示し説明してきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されたものであることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更及び代用案を思いつくであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、並びにこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造及びそれらの等価物が網羅されることが意図される。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】