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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-01
(54)【発明の名称】多発性骨髄腫の処置のための、イサツキシマブの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231124BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20231124BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231124BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20231124BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P35/00
A61K39/395 T
G01N33/574 A
C12N15/13 ZNA
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023528113
(86)(22)【出願日】2021-11-02
(85)【翻訳文提出日】2023-06-23
(86)【国際出願番号】 US2021072193
(87)【国際公開番号】W WO2022099257
(87)【国際公開日】2022-05-12
(31)【優先権主張番号】63/109,305
(32)【優先日】2020-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/239,108
(32)【優先日】2021-08-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507363864
【氏名又は名称】サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
(71)【出願人】
【識別番号】523168205
【氏名又は名称】ドロテー・シミオンド
(71)【出願人】
【識別番号】523168216
【氏名又は名称】ホアイ－トゥー・タイ
(71)【出願人】
【識別番号】523168227
【氏名又は名称】ヘルヒ・ファン・デ・フェルデ
(71)【出願人】
【識別番号】523168238
【氏名又は名称】クリスティン・ヴェイラット－フォレット
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ドロテー・シミオンド
(72)【発明者】
【氏名】ホアイ－トゥー・タイ
(72)【発明者】
【氏名】ヘルヒ・ファン・デ・フェルデ
(72)【発明者】
【氏名】クリスティン・ヴェイラット－フォレット
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；イサツキシマブを、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、少なくとも１１サイクルにわたり、または、例えば、個体が、処置に対する、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を達成するか、もしくはこれを達成することが決定されるまで投与する工程；ならびにイサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む方法を提示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
イサツキシマブを、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、最初の１カ月間のサイクルに続く、少なくとも１１サイクルにわたり投与する工程；および
イサツキシマブを、毎月１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルに続く、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程
を含む方法。
【請求項2】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
抗ＣＤ３８抗体を、個体が、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の応答を達成するまで、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および
抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、個体が、少なくともＶＧＰＲの応答を達成した後に、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程
を含む方法。
【請求項3】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクル中の、１つまたはそれ以上の時点における、処置に対する、個体の応答を測定し、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する個体を選択する工程；および
抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり、選択された個体へと投与する工程
を含む方法。
【請求項4】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体の血清中Ｍタンパク質および尿中Ｍタンパク質を、抗ＣＤ３８抗体を投与する前の、第１の時点において測定する工程；
個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
最初の１カ月間のサイクルの後における、少なくとも１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクル中の、第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質および／または尿中Ｍタンパク質を測定する工程；ならびに
（ａ）第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）第２の時点における、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満である場合に、抗ＣＤ３８抗体を、毎月１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程
を含む方法。
【請求項5】
多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を投与する前に、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルを測定する工程；
個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；
（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、抗ＣＤ３８抗体の投与の前における、血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満となるまで、イサツキシマブを、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および
（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減されることが決定され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満であることが決定された後で、抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程
を含む方法。
【請求項6】
（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および（ｂ）２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、抗ＣＤ３８抗体を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、２８日間のサイクルごとに１回投与する前に、少なくとも約１２カ月間にわたり維持される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
処置に対する応答が、１例またはそれ以上の個体の、血中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルを評価することにより測定される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項8】
血中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルが、免疫固定および／または電気泳動を介して評価される、請求項５、６、および７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
少なくともＶＧＰＲの応答が、抗ＣＤ３８抗体を、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルにわたり、１カ月間に１回投与する前に、少なくとも約６カ月間にわたり維持される、請求項２、３、７、および８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
少なくともＶＧＰＲの応答が、抗ＣＤ３８抗体を、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルにわたり、１カ月間に１回投与する前に、少なくとも約１２カ月間にわたり維持される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
抗ＣＤ３８抗体が、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＣＤ３８抗体を、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり、１カ月間に１回投与する前に、少なくとも１１サイクルにわたり投与される、請求項２から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
抗ＣＤ３８抗体が、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＣＤ３８抗体を、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり、１カ月間に１回投与する前に、少なくとも２３サイクルにわたり投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
処置が、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
抗ＣＤ３８抗体が、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項２から４および９から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
抗ＣＤ３８抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項２から４および９から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
抗ＣＤ３８抗体が、イサツキシマブである、請求項２から４および９から１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、それらの各々の内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２０２０年１１月３日に出願された、米国特許仮出願第６３／１０９，３０５号、および２０２１年８月３１日に出願された、米国特許仮出願第６３／２３９，１０８号に対する優先権を主張する。
本出願は、それらの各々の内容が、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２０２０年１１月３日に出願された、米国特許仮出願第６３／１０９，３０５号、および２０２１年８月３１日に出願された、米国特許仮出願第６３／２３９，１０８号に対する優先権を主張する。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる、以下の提出の内容：コンピュータ読取り型（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１８３９５２０３３５４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年１１月１日、サイズ：１０，２７７バイト）は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる、以下の提出の内容：コンピュータ読取り型（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１８３９５２０３３５４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年１１月１日、サイズ：１０，２７７バイト）は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【0003】
分野
本開示は、抗ＣＤ３８抗体、例えば、イサツキシマブを投与することにより、多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
本開示は、抗ＣＤ３８抗体、例えば、イサツキシマブを投与することにより、多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄（ＢＭ）内の形質細胞の、クローン性増殖、および過剰量の単クローン性免疫グロブリン（通例、ＩｇＧ型もしくはＩｇＡ型であるか、または遊離尿中軽鎖、すなわち、パラプロテイン、Ｍタンパク質、またはＭ成分である）の産生により特徴づけられる、悪性形質細胞疾患である。ＭＭを伴う患者は、骨疼痛、骨折、疲労、貧血、感染症、高カルシウム血症、および腎問題を経る場合がある（非特許文献１）。ＣＤ３８の発現は、９８％を超える患者が、このタンパク質について陽性であるので、とりわけ、ＭＭにおいて顕著である（非特許文献２；非特許文献３）。悪性クローン性ＭＭ細胞上における、ＣＤ３８の、強く、かつ、一様な発現が、正常細胞上における限定的発現パターンと対照的であることは、この抗原が、腫瘍細胞の特異的ターゲティングに有用でありうることを示唆する。
【0005】
一般に、ＭＭ患者は、それらの生涯にわたり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、およびカルフィルゾミブ）および免疫調節剤または「ＩＭｉＤｓ（登録商標）」（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイド）、モノクローナル抗体（例えば、エロツズマブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）などの薬剤を、単独において、または組合せにおいて含む処置レジメンを施されるであろう。
【0006】
抗体のための、適切な投与スケジュールの決定は、潜在的ＴＭＤＤ（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）および腫瘍量により複雑である。所与の抗体の薬物動態は、経験的な決定を必須とする。各抗体ベースの治療のためには、患者の利益を保持しながら、患者が、より長い間隔（例えば、毎月１回対隔週１回）で、抗体の投与を施されるべきであるのか、そして、それはいつなのかについて、個別の査定が必須となる。
【0007】
特許出願、特許公開、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書で引用される、全ての参考文献は、各個別の参考文献が、参照により、具体的かつ個別に組み込まれることが指し示された場合と同様に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｒｏｌｌｉｇら（２０１５）、Ｌａｎｃｅｔ、３８５（９９８３）：２１９７～２０８
【非特許文献2】Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒら（１９９４）、Ｂｌｏｏｄ、８４（９）：３０１７～２５
【非特許文献3】Ｌｉｎら（２００４）、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．、１２１（４）：４８２～８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；イサツキシマブを、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルにわたり投与する工程；およびイサツキシマブを、少なくとも１１サイクルに続く、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；イサツキシマブを、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、最初の１カ月間のサイクルに続く、少なくとも１１サイクルにわたり投与する工程；およびイサツキシマブを、毎月１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルに続く、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程を含む方法が提供される。
【0010】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、個体が、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の応答を達成するまで、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および個体が、少なくともＶＧＰＲの応答を達成した後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；抗ＣＤ３８抗体を、個体が、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の応答を達成するまで、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、個体が、少なくともＶＧＰＲの応答を達成した後に、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程を含む方法が提供される。
【0011】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクル中の、１つまたはそれ以上の時点において、個体の処置に対する応答を測定し、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する個体を選択する工程；ならびにイサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された個体へと投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクル中の、１つまたはそれ以上の時点における、処置に対する、個体の応答を測定し、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する個体を選択する工程；および抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり、選択された個体へと投与する工程を含む方法が提供される。
【0012】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを投与する前に、第１の時点において、個体の血清中Ｍタンパク質および尿中Ｍタンパク質を測定する工程；イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、少なくとも１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクル中の、第２の時点において、個体の血清中Ｍタンパク質および／または尿中Ｍタンパク質を測定し、（ａ）第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）第２の時点における、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満である場合に、イサツキシマブを、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、個体の血清中Ｍタンパク質および尿中Ｍタンパク質を、抗ＣＤ３８抗体を投与する前の、第１の時点において測定する工程；個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の１カ月間のサイクルの後における、少なくとも１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクル中の、第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質および／または尿中Ｍタンパク質を測定する工程；ならびに（ａ）第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）第２の時点における、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満である場合に、抗ＣＤ３８抗体を、毎月１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程を含む方法が提供される。
【0013】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、イサツキシマブを投与する前に、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルを測定する工程；イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、イサツキシマブの投与の前における、血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満となるまで、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；ならびに（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減されることが決定され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満であることが決定された後で、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および（ｂ）２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルは、２８日間のサイクルごとの１日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、イサツキシマブを投与する前に、少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれか１つにわたり維持される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫を有するヒト個体を処置する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を投与する前に、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルを測定する工程；個体へと、抗ＣＤ３８抗体を、最初の１カ月間のサイクルの、毎週１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、抗ＣＤ３８抗体の投与の前における、血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満となるまで、イサツキシマブを、最初の１カ月間のサイクルの後における、１つまたはそれ以上の、１カ月間のサイクルの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減されることが決定され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満であることが決定された後で、抗ＣＤ３８抗体を、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および（ｂ）２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルは、イサツキシマブを、毎月１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の、さらなる１カ月間のサイクルにわたり投与する前に、少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれか１つにわたり維持される。
【0014】
一部の実施形態では、個体の処置に対する応答は、個体の、血中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、個体の血中Ｍタンパク質レベルおよび／または尿中Ｍタンパク質レベルは、免疫固定および／または電気泳動を介して評価される。一部の実施形態では、少なくともＶＧＰＲの応答は、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、または１カ月間ごとに１回、イサツキシマブを投与する前に、少なくとも約６カ月間にわたり維持される。一部の実施形態では、少なくともＶＧＰＲの応答は、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回、または１カ月間ごとに１回、イサツキシマブを投与する前に、少なくとも約１２カ月間にわたり維持される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、１つもしくはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回、または１つもしくはそれ以上の、１カ月間のサイクルのうちの、隔週１回、イサツキシマブを投与する前に、少なくとも１１サイクルにわたり、１つもしくはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、または１つもしくはそれ以上の、１カ月間のサイクルのうちの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、１つもしくはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回、または１つもしくはそれ以上の、１カ月間のサイクルのうちの、隔週１回、イサツキシマブを投与する前に、少なくとも２３サイクルにわたり、１つもしくはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、または１つもしくはそれ以上の、１カ月間のサイクルのうちの、隔週１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する。
【0015】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】ポマリドミド（Ｐｏｍ）、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）についての反応速度－薬力学モデル（Ｋ－ＰＤ）、およびイサツキシマブについての薬物動態（ＰＫ）モデル、腫瘍増殖の阻害、ならびに無進行生存（ＰＦＳ）を統合する、統合型薬物疾患モデルについての概略表示を提示する図である。
【図2-1】観察事象を伴う３例、および打切り事象を伴う３例である、６例の例示的患者における、血清中Ｍタンパク質時間経過およびＰＦＳ確率についての、個別の適合を示す図である。Ｉｓａ－Ｐｄアームにおける患者を、中図および左図に示し；Ｐｄアームにおける患者を、右図に示す。青ドットは、血清中Ｍタンパク質観察値を表示し、赤ドットは、ＢＬＱの観察値を表示する。緑曲線は、ジョイントモデルを使用する、経時予測値を表示する。垂直方向の直線は、患者の状態（実線：進行事象の発生、点線：打切り）を示す。赤実線による曲線は、ジョイントモデルにより予測された、ＰＦＳ確率を表示する。黒曲線は、血清中Ｍタンパク質の反応速度のカレントの傾きについての予測値を表す。ＢＬＱ：定量限界未満；Ｉｓａ：イサツキシマブ；ＭＰ：Ｍタンパク質；Ｐｄ：ポマリドミドおよびデキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存である。
【図3】最終ジョイントモデルのＰＦＳ部分および経時部分についてのＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）を示す図である。影を付した領域、および点線は、シミュレートされたデータ（ｎ＝１０００）の、第５、第５０、および第９５百分位数についての、９０％予測区間、ならびに予測中央値を表す。実線は、観察された経時データまたは観察されたカプラン－マイヤー推定値の、第５、第５０、および第９５百分位数を表す（その第９０百分位数による信頼区間を、黒の細点線で表す）。ＣＩ：信頼区間；Ｉ：イサツキシマブ；ＫＭ：カプラン－マイヤー；Ｍ－Ｐ：Ｍタンパク質；Ｐｄ：ポマリドミドおよびデキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＰＩ：予測区間である。
【図4】血清中Ｍタンパク質の反応速度、および無進行についてのＰＦＳ確率に対する、共変量効果の影響を示す図であり；全血清中Ｍタンパク質集団（ｎ＝２５６）についての図である。ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；Ｉｇ：免疫グロブリン；ＰＦＳ：無進行生存である。
【図5A】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ａは、血清中Ｍタンパク質についての観察値と、個別の予測値との対比を提示する。
【図5B】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｂは、個別重み付き残差（ＩＷＲＥＳ）と、時間（日）または血清中Ｍタンパク質（ｇ／Ｌ）についての個別の予測との対比を提示する。
【図5C】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｃは、アームにより層別化された、経時部分のための、予測補正（ＰＣ）ＶＰＣを提示する。
【図5D】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｄは、個別の予測ＰＦＳ確率を示す。図５Ｅは、コックス－スネル残差を示す。
【図5E】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｅは、コックス－スネル残差を示す。
【図5F】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｆは、共変量により層別化された逸脱残差を示す。
【図5G】最良の血清中Ｍタンパク質／ＰＦＳジョイントモデルについてのモデル査定を提示する図である（ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＰＦＳ：無進行生存；ＩＧ：免疫グロブリン；Ｉ：イサツキシマブ；ＬＯＱ：定量限界；Ｍ－Ｐｒｏｔ：Ｍタンパク質；ＰＣＹＴＯＭＡ：形質細胞腫の存在；Ｐｄ：ポマリドミド／デキサメタゾン；ＰＦＳ：無進行生存；ＶＰＣ：ＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）である）。図５Ｇは、時間経過にわたり、アームにより層別化された、事象までの時間（ＴＴＥ）データのためのトレンド除去予測分布（ｐｄ）を示す。
【図6】標準的投与レジメンと比較して、新たな、仮説的投与レジメンによる、早期進行の危険性を伴わない患者（ｎ＝６０）の特徴を、他の患者（ｎ＝４４）と対比して示す図である。ＡＬＢＮ：アルブミン；Ｂ２ＭＧ：β２－マイクログロブリン；ＢＭＰＣ：骨髄形質細胞；ＧＦＲ：糸球体濾過速度；Ｗ２４：２４週目である。
【図7】ジョイントモデルを使用する、ＰＦＳ ＨＲについての、ＰＰＣ（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋ）を示す図である。緑帯域：９５％予測区間、黒バー：予測されたＨＲ中央値、赤バー：観察されたＨＲである。ＰＦＳ：無進行生存；ＨＲ：ハザード比である。
【発明を実施するための形態】
【0017】
定義
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ（ある）」、「ａｎ（ある）」、および「その」は、内容により、そうでないことが明確に指示されない限りにおいて、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ある分子」に対する言及は、場合により、２つまたはそれ以上のこのような分子の組合せなどを含む。
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ（ある）」、「ａｎ（ある）」、および「その」は、内容により、そうでないことが明確に指示されない限りにおいて、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ある分子」に対する言及は、場合により、２つまたはそれ以上のこのような分子の組合せなどを含む。
【0018】
「持続奏効」とは、疾患（例えば、多発性骨髄腫）の防止もしくはこの進行の遅延に対する持続的効果、および／または処置の中断の後における、１つもしくはそれ以上の奏効基準の改善を指す。例えば、多発性骨髄腫のための処置に対する応答は、Ｋｕｍａｒら（２０１６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．、１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６；およびＤｕｒｉｅら（２００６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０：１４６７～１４７３における基準に従い測定される（また、下記の表Ａも参照されたい）。一部の実施形態では、持続奏効は、処置の持続期間と少なくとも同じ持続期間、処置の持続期間の長さの、少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の持続期間を有する。
【0019】
【表1-1】
【表1-2】
【0020】
「医薬製剤」という用語は、生物学的活性有効成分が有効であることを可能とするような形態にあり、製剤が投与される対象に対して、許容不可能な程度に毒性である、さらなる成分を含有しない調製物を指す。このような製剤は、滅菌製剤である。「薬学的に許容される」賦形剤（媒体、添加剤）は、利用される、有効用量の有効成分をもたらすように、対象の哺乳動物へと、妥当な形で投与される賦形剤である。
【0021】
本明細書で使用される、「処置」という用語は、臨床病理の経過において、処置される疾患または細胞（例えば、がん細胞）の、自然の経過を変更するようにデザインされた、臨床的介入を指す。所望の処置効果は、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善を含む。例えば、個体は、がんと関連する、１つまたはそれ以上の症状が、抑制されるか、または消失させられる場合（がん性細胞の増殖の低減（または破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患う患者の生活の質の向上、疾患を処置するのに要求される、他の医薬の用量の減量、および／または個体の生存の延長を含むがこれらに限定されない）、「処置」に成功している。
【0022】
本明細書で使用される、「疾患の進行の遅延」とは、疾患（がんなど）の発生を先送りし、妨げ、緩徐化し、遅らせ、安定化させ、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の履歴および／または処置される個体に応じて、時間の長さが変動する場合がある。当業者に明らかな通り、十分な遅延または著明な遅延は、個体が、疾患を発症しない点において、事実上、防止を包含する場合がある。例えば、転移の発症などの末期がんが遅延させられる。
【0023】
「有効量」とは、特定の障害に対する、測定可能な改善または防止をもたらすのに要求される、少なくとも最小の量を指す。本明細書における有効量は、個体／患者の、疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに抗体が、個体において、所望の応答を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。有効量はまた、処置の、任意の毒性または有害作用が、治療的に有益な効果により凌駕される量でもある。予防的使用のために、有益な結果または所望の結果は、疾患の、生化学的症状、組織学的症状、および／または行動学的症状、疾患の発生時に存在する、疾患の合併症および中間的な病理学的表現型を含む、疾患の危険性の消失もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延などの結果を含む。治療的使用のために、有益な結果または所望の結果は、疾患から生じる、１つまたはそれ以上の症状の軽減、疾患を患う患者の、生活の質の向上、疾患を処置するのに要求される、他の医薬の用量の減量、ターゲティングを介するなど、別の医薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長などの臨床結果を含む。がんまたは腫瘍の場合、薬物の有効量は、がん細胞の数の低減；腫瘍サイズの低減；がん細胞の、末梢臓器への浸潤の阻害（すなわち、ある程度の緩徐化または停止が所望される）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の緩徐化または停止が所望される）；腫瘍増殖のある程度の阻害；および／または障害と関連する症状のうちの１つもしくはそれ以上の、ある程度の緩和において効果を及ぼしうる。有効量は、１回またはそれ以上の回数の投与において投与される。本発明の目的のために、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量とは、予防的処置または治療的処置を、直接的に、または間接的に達するのに十分な量である。臨床的文脈で理解される通り、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して、達成される場合もあり、達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つまたはそれ以上の治療剤を投与する文脈でも検討される場合があり、１つまたはそれ以上の、他の薬剤と併用して、所望の結果が達成される可能性があるか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で施されることが検討される。
【0024】
本明細書で使用される、「～と併用して」とは、別の処置モダリティーに加えた、１つの処置モダリティーの投与を指す。このように、「～と併用して」とは、個体に対する、他の処置モダリティーの投与前、投与時、または投与後における、１つの処置モダリティーの投与を指す。
【0025】
処置を目的とする、「対象」または「個体」とは、哺乳動物として分類される、任意の動物であって、ヒト、家畜、農場動物、および動物園動物、競技用動物、または愛玩動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む動物を指す。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【0026】
本明細書における、「抗体」という用語は、最広義において使用され、それらが、所望の生物学的活性を呈する、とりわけ、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を対象とする。
【0027】
ヒト軽鎖は、典型的に、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖と分類され、ヒト重鎖は、典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンと分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと規定する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１およびＩｇＭ２を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。ＩｇＡも同様に、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含むがこれらに限定されないサブクラスへと細分される。全長軽鎖内および全長重鎖内では、可変ドメインと定常ドメインとは、典型的に、約１２またはそれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により接続されており、重鎖もまた、さらに約１０アミノ酸の「Ｄ」領域を含む。例えば、全ての目的で、参照によりその全体において組み込まれる、「ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ」（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、２版、１９８９）を参照されたい。各軽／重鎖対の可変領域は、典型的に、抗原結合性部位を形成する。抗体の可変ドメインは、典型的に、相補性決定領域またはＣＤＲともまた呼ばれる、３つの超可変領域により接続された、比較的保存的なフレームワーク領域（ＦＲ）の、同じ一般的構造を呈する。各対の２つの鎖に由来するＣＤＲは、典型的に、特異的エピトープへの結合を可能としうる、フレームワーク領域によりアライメントされる。アミノ末端からカルボキシル末端へと、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインのいずれも、典型的に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４の順で、ドメインを含む。
【0028】
「ＣＤＲセット」という用語は、抗原に結合することが可能な、単一の可変領域内で生じる、３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従い、異なる形で規定されている。Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔら、「ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７）および（１９９１））により記載されているシステムは、抗体の任意の可変領域に適用可能な、明確な残基番号付けシステムを提示するだけでなく、また、３つのＣＤＲを規定する、正確な残基境界も提示する。これらのＣＤＲは、ＫａｂａｔによるＣＤＲと称される。
【0029】
本明細書で使用される、「Ｆｃ」という用語は、単量体形態であれ、多量体形態であれ、抗体の消化から生じるか、または他の手段により作製される、非抗原結合性断片の配列を指し、ヒンジ領域を含有しうる。天然のＦｃの、元の免疫グロブリン供給源は、好ましくは、ヒト由来であり、免疫グロブリンのうちのいずれかでありうる。Ｆｃ分子は、共有結合的会合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合的会合により、二量体形態または多量体形態へと連結される単量体ポリペプチドから作られる。天然のＦｃ分子単量体のサブユニットの間の、分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２、およびＩｇＧ４）に応じて、１つ～４つの範囲である。Ｆｃの１つの例は、ＩｇＧのパパイン消化から生じる、ジスルフィド結合した二量体である。本明細書で使用される、「天然Ｆｃ」という用語は、単量体形態、二量体形態、および多量体形態に対して総称的である。
【0030】
本明細書で使用される、「全奏効率」または「ＯＲＲ」という用語は、Ｋｕｍａｒら（２０１６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．、１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６；およびＤｕｒｉｅら（２００６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０：１４６７～１４７３において記載されている、ＩＭＷＧ奏効基準を使用して、ＩＲＣにより評価される通り、ｓＣＲ（ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、完全奏効（ＣＲ）、ＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、および部分奏効（ＰＲ）を伴う個体／患者の比率を指す。また、本明細書における表Ａも参照されたい。
【0031】
概観
本明細書では、多発性骨髄腫のための、１つ、２つ、３つ、または３つを超える先行治療を施された個体における、多発性骨髄腫を処置するか、またはこの進行を遅延させるための方法が提示される。方法は、個体へと、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与する工程を含む。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を、処置を施されない個体と比較して延長する。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンを伴うが、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を伴わない処置を施される個体と比較して延長する。一部の実施形態では、個体は、処置後において、微小残存病変（ＭＲＤ）について陰性（例えば、閾値を、１０－４もしくはこれ未満、１０－５もしくはこれ未満、または１０－６もしくはこれ未満とする）である。
本明細書では、多発性骨髄腫のための、１つ、２つ、３つ、または３つを超える先行治療を施された個体における、多発性骨髄腫を処置するか、またはこの進行を遅延させるための方法が提示される。方法は、個体へと、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンを投与する工程を含む。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を延長する。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を、処置を施されない個体と比較して延長する。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存（ＯＳ）を、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンを伴うが、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を伴わない処置を施される個体と比較して延長する。一部の実施形態では、個体は、処置後において、微小残存病変（ＭＲＤ）について陰性（例えば、閾値を、１０－４もしくはこれ未満、１０－５もしくはこれ未満、または１０－６もしくはこれ未満とする）である。
【0032】
抗ＣＤ３８抗体
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７と、少なくとも９０％同一（例えば、これらの値の間の任意の範囲を含む、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちの少なくともいずれか１つ）であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。加えて、または代替的に、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と、少なくとも９０％同一（例えば、これらの値の間の任意の範囲を含む、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちの少なくともいずれか１つ）であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８または配列番号９を含むＶＬとを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
（配列番号７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号９）
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８に結合する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７と、少なくとも９０％同一（例えば、これらの値の間の任意の範囲を含む、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちの少なくともいずれか１つ）であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。加えて、または代替的に、一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号８または配列番号９と、少なくとも９０％同一（例えば、これらの値の間の任意の範囲を含む、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちの少なくともいずれか１つ）であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８または配列番号９を含むＶＬとを含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
（配列番号７）
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号８）
DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR（配列番号９）
【0033】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４６１６４０－６２－９）である。ｈｕ３８ＳＢ１９およびＳＡＲ６５０９８４としてもまた公知である、イサツキシマブは、それらのいずれの内容も、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００８／０４７２４２および米国特許第８，１５３，７６５号において記載されている、抗ＣＤ３８抗体である。
【0034】
イサツキシマブの重鎖は、アミノ酸配列：
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号１０）
を含み、イサツキシマブの軽鎖は、アミノ酸配列：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号１１）
を含む。
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG（配列番号１０）
を含み、イサツキシマブの軽鎖は、アミノ酸配列：
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC（配列番号１１）
を含む。
【0035】
抗ＣＤ３８抗体は、組換え法を使用して作製される。抗抗原抗体を組換え作製するために、抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、複製用ベクターへと挿入される。抗体をコードするＤＮＡは、常套的手順（例えば、とりわけ、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）を使用して、たやすく単離され、シーケンシングされる。多くのベクターが利用可能である。ベクターの構成要素は、一般に、以下のうちの１つまたはそれ以上：シグナル配列、複製起点、１つまたはそれ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列を含むがこれらに限定されない。核酸の発現に適する宿主細胞は、典型的に、ベクターにより形質転換される。一部の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。一部の実施形態では、真核宿主細胞は、哺乳動物細胞である。有用な哺乳動物宿主細胞系の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１細胞系（ＣＯＳ－７；ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１６５１）；ヒト胎児由来腎臓細胞系（２９３細胞または懸濁培養物中で増殖させるためにサブクローニングされた２９３細胞；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．、３６：５９（１９７７））；ベイビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ１０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４；Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．、２３：２４３～２５１（１９８０））；サル腎臓細胞（ＣＶ１；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ７０）；アフリカグリーンモンキー腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６；ＡＴＣＣ：ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ２）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ；ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２；ＡＴＣＣ：ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、３８３：４４～６８（１９８２））；ＭＲＣ ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒトヘパトーマ細胞系（Ｈｅｐ Ｇ２）である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系は、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびにＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系を含む。抗体の作製に適するある特定の哺乳動物宿主細胞系の総説については、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ）、２５５～２６８頁（２００３）を参照されたい。細胞から調製された抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製されるが、アフィニティークロマトグラフィーが、典型的に好ましい精製工程のうちの１つである。一般に、当技術分野では、調査研究、検査、および臨床適用における使用のための抗体を調製するための多様な方法が、十分に確立されており、上記の方法と符合し、かつ／または当業者により適切であると見なされる通りである。
【0036】
医薬組成物および製剤
本明細書ではまた、例えば、多発性骨髄腫（不応性多発性骨髄腫または再発性および不応性多発性骨髄腫など）の処置のための、医薬組成物および製剤であって、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）、カルフィルゾミブ、またはデキサメタゾンを含む医薬組成物および製剤も提示される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの各々が、個別の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
本明細書ではまた、例えば、多発性骨髄腫（不応性多発性骨髄腫または再発性および不応性多発性骨髄腫など）の処置のための、医薬組成物および製剤であって、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）、カルフィルゾミブ、またはデキサメタゾンを含む医薬組成物および製剤も提示される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）、カルフィルゾミブ、およびデキサメタゾンの各々が、個別の医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物および製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0037】
一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）は、約２０ｍｇ／ｍＬ（２５ｍＬ当たり５００ｍｇ）の抗体、約２０ｍＭのヒスチジン、約１０％（ｗ／ｖ）のスクロース、約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、ｐＨ６．０の製剤中に存在する。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）は、約２０ｍｇ／ｍＬの抗体、約１００ｍｇ／ｍＬのスクロース、２．２２ｍｇ／ｍＬのヒスチジン塩酸塩一水和物、約１．４６ｍｇ／ｍｌヒスチジン、および約０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０を含む製剤中に存在する。一部の実施形態では、製剤は、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）などの注射用水（ＷＦＩ）を含む。一部の実施形態では、製剤は、滅菌製剤である。一部の実施形態では、製剤の、単回の使用は、５ｍｌの製剤（すなわち、１００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体）を含む。一部の実施形態では、単回使用の、５ｍｌ製剤は、例えば、エラストマー製の止栓を装着された、１６ｍＬ型の無色透明ガラス製バイアルにより提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填容量は、５ｍＬの除去を確保するように確立されている。一部の実施形態では、充填容量は、５．４ｍＬである。一部の実施形態では、製剤の、単回の使用は、２５ｍｌの製剤（すなわち、５００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体）を含む。一部の実施形態では、単回使用の、２５ｍｌ製剤は、例えば、エラストマー製の止栓を装着された、３０ｍＬの無色透明ガラス製バイアルにより提供される。一部の実施形態では、バイアルの充填容量は、２５ｍＬの除去を確保するように確立されている。一部の実施形態では、製剤は、約２℃～約８℃の間の温度において、光から保護された場合、それらの値の間の、任意の範囲を含む、少なくとも約６、１２、１８、２４、３０、または３６カ月間にわたり安定である。一部の実施形態では、製剤は、注入のために、０．９％の塩化ナトリウム中または５％のデキストロース中で希釈される。一部の実施形態では、希釈注入溶液は、約２℃～約８℃の間において、それらの値の間の、任意の範囲を含む、約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、または４８時間までにわたり安定である。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液は、約２℃～約８℃の間における保管に続き、室温において、さらに８時間（注入時間を含む）にわたり安定である。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液は、光の存在下で、安定である。一部の実施形態では、注入用の希釈溶液が保管されるバッグは、フタル酸ジ（エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）またはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を伴う、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から作製される。一部の実施形態では、注入用に使用されるチューブは、直列式フィルター（ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリスルホン、またはナイロン）を伴う、ＰＥ、ＰＶＣ（ＤＥＨＰを伴うか、またはこれを伴わない）、ポリブチルジエン（ＰＢＤ）、またはポリウレタン（ＰＵ）から作製される。
【0038】
処置法
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）における、多発性骨髄腫を処置するか、またはこの進行を遅延させるための方法であって、個体へと、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体）を投与する工程を含む方法が提示される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。
本明細書では、個体（例えば、ヒト個体）における、多発性骨髄腫を処置するか、またはこの進行を遅延させるための方法であって、個体へと、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、（ａ）アミノ酸配列であるＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列であるＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列であるＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列であるＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列であるＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列であるＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体）を投与する工程を含む方法が提示される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。
【0039】
一部の実施形態では、方法は、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；イサツキシマブを、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、少なくとも１１サイクルにわたり、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；およびイサツキシマブを、少なくとも１１サイクルに続く、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、イサツキシマブを、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも２３サイクルにわたり投与する工程、ならびにイサツキシマブを、少なくとも２３サイクルに続く、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する。
【0040】
一部の実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目（例えば、毎週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；イサツキシマブを、最初の２８日間のサイクルに続く、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目（例えば、隔週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルに続く、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの中の、１つまたはそれ以上の時点において、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルを測定する工程；ならびに１つまたはそれ以上の時点において、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルが、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でない場合に、またはこの後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、１日目（例えば、４週間ごとに１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。当技術分野では、血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルを測定する方法が周知であり、例えば、Ｊｅｎｋｉｎｓ（２００９）、Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｅｖ．、３０（３）：１１９～１２２；Ｌｅｕｎｇ、Ｎｅｌｓｏｎ、「８章：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｏｎｃｏ－Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｃｕｒｒｉｃｕｌｕｍ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２０１６、１～５頁において記載されている。一部の実施形態では、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルは、１つまたはそれ以上の時点の後、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でない。一部の実施形態では、イサツキシマブは、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルが、１つまたはそれ以上の時点の後、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でない場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目（例えば、毎週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、最初の２８日間のサイクルの後に、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルが、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でなくなるまで、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目（例えば、隔週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程、ならびに抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブ）を、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルが、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でないことが決定される場合に、またはこの後に、２８日間のサイクルごとの１日目（例えば、４週間ごとに１回）に投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でない。一部の実施形態では、イサツキシマブは、個体の血清中Ｍタンパク質レベルおよび尿中Ｍタンパク質レベルが、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり、免疫固定により検出可能であるが、電気泳動により検出可能でない場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも２３サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する。
【0041】
一部の実施形態では、方法は、個体の血清中Ｍタンパク質を、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を投与する前の、第１の時点において測定する工程；イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目（例えば、毎週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、最初の２８日間のサイクルの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目（例えば、隔週１回）において、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；個体の血清中Ｍタンパク質を、最初の２８日間のサイクルの後に、少なくとも１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクル中の、第２の時点において測定する工程；ならびに（ａ）第２の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）第２の時点における、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満である場合に、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、１日目（例えば、４週間ごとに１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持された後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、方法は、個体の血清中Ｍタンパク質レベルを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）の投与の前に測定する工程；抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目（例えば、毎週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、イサツキシマブの投与の前における、血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減され、（ｂ）第２の時点における、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満となるまで、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目（例えば、隔週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；ならびに（ａ）個体の血清中Ｍタンパク質レベルが、第１の時点における、個体の血清中Ｍタンパク質レベルと比較して、少なくとも９０％低減されることが決定され、（ｂ）個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、２４時間当たり１００ｍｇ未満であることが決定された後で、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、２８日間のサイクルごとの１日目（例えば、４週間ごとに１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、個体の血清中Ｍタンパク質レベルの低減、および２４時間当たり１００ｍｇ未満である、個体の尿中Ｍタンパク質レベルが、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも２３サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する。
【0042】
一部の実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目（例えば、毎週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後、個体が、少なくともＶＧＰＲ（「ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」）の応答を達成するまで、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目（例えば、隔週１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、個体が、少なくともＶＧＰＲを達成する場合に、またはこの後に、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を、２８日間のサイクルごとの１日目（例えば、４週間ごとに１回）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体は、少なくとも安定的なＶＧＰＲを達成する。一部の実施形態では、安定的なＶＧＰＲとは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持されるＶＧＰＲを指す。一部の実施形態では、イサツキシマブは、少なくともＶＧＰＲの応答が、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、ＶＧＰＲは、それらの内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Ｋｕｍａｒら（２０１６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．、１７（８）：ｅ３２８～ｅ３４６；およびＤｕｒｉｅら（２００６）、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０：１４６７～１４７３における基準に従い評価される（また、表Ａも参照されたい）。一部の実施形態では、方法は、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、個体が、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の応答を達成するまで、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；および個体が、少なくともＶＧＰＲの応答を達成した場合に、またはこの後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体は、少なくとも安定的なＶＧＰＲを達成する。一部の実施形態では、安定的なＶＧＰＲとは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持されるＶＧＰＲを指す。一部の実施形態では、イサツキシマブは、少なくともＶＧＰＲの応答が、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、方法は、イサツキシマブを、個体へと、最初の２８日間のサイクルの、１、８、１５、および２２日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する工程；最初の２８日間のサイクルの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクル中の、１つまたはそれ以上の時点において、個体の処置に対する応答を測定し、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する個体を選択する工程；ならびにイサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、さらなる２８日間のサイクルの、２８日間ごとに１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された個体へと投与する工程を含む。一部の実施形態では、個体は、少なくとも安定的なＶＧＰＲを達成する。一部の実施形態では、安定的なＶＧＰＲとは、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持されるＶＧＰＲを指す。一部の実施形態では、イサツキシマブは、少なくともＶＧＰＲの応答が、少なくとも約１、２、３、もしくは４週間のうちのいずれか１つの期間、または少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、もしくは１２カ月間のうちのいずれか１つの期間にわたり維持される場合に、またはこの後に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも１１サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、イサツキシマブは、イサツキシマブを、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルのうちの、２８日間ごとに１回投与する前に、１つまたはそれ以上の、２８日間のサイクルの、１および１５日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、少なくとも２３サイクルにわたり投与される。一部の実施形態では、処置は、個体の無進行生存（ＰＦＳ）を延長する。
【0043】
一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、新規診断多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫および／または不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための、１つ、２つ、または３つの先行治療を施された。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫のための、３つを超える先行治療を施された。一部の実施形態では、個体は、プロテアソーム阻害剤による先行治療を施された。一部の実施形態では、個体は、免疫調節剤による先行治療を施された。
【0044】
一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）は、少なくとも１つのさらなる薬剤と併用して投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬剤は、免疫調節薬を含む。一部の実施形態では、免疫調節薬は、サリドマイド、レナリドミド、またはポマリドミドである。一部の実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬剤は、プロテアソーム阻害剤を含む。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ、およびイキサゾミブである。一部の実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬剤は、コルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
【0045】
製品またはキット
本発明についての、別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む、製品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製品またはキットは、少なくとも１つのさらなる薬剤（例えば、本明細書で記載される、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤）をさらに含む。一部の実施形態では、製品またはキットは、多発性骨髄腫（例えば、くすぶり型多発性骨髄腫、新規診断多発性骨髄腫、不応性多発性骨髄腫、または再発性／不応性多発性骨髄腫）を処置するか、またはこの進行を遅延させるための、本明細書で記載される方法に従い、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための指示書を含む添付文書をさらに含む。
本発明についての、別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（イサツキシマブなど）を含む、製品またはキットが提供される。一部の実施形態では、製品またはキットは、少なくとも１つのさらなる薬剤（例えば、本明細書で記載される、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤）をさらに含む。一部の実施形態では、製品またはキットは、多発性骨髄腫（例えば、くすぶり型多発性骨髄腫、新規診断多発性骨髄腫、不応性多発性骨髄腫、または再発性／不応性多発性骨髄腫）を処置するか、またはこの進行を遅延させるための、本明細書で記載される方法に従い、抗ＣＤ３８抗体（例えば、イサツキシマブ）を使用するための指示書を含む添付文書をさらに含む。
【0046】
本明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。当業者には、上述の記載から、本明細書で示され、記載される改変に加えた、本発明に対する、多様な改変が明らかとなり、付属の特許請求の範囲内に収まるであろう。本明細書で引用される、全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のために、参照によりそれらの全体において組み込まれる。
【実施例】
【0047】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。本明細書で記載される実施例および実施形態は、それに照らして、多様な改変または変化が、当業者に示唆される、例示だけを目的とするものであり、本出願および付属の特許請求の範囲の、精神および範囲内に含まれるべきであることが理解される。
【0048】
実施例１
再発性／不応性多発性骨髄腫患者における、イサツキシマブの、毎月１回の投与レジメンについて査定するための、モデルベースの手法
背景
イサツキシマブ（Ｉｓａ）は、直接的な腫瘍ターゲティングおよび免疫細胞エンゲージメントを介して、腫瘍細胞を死滅させるための、複数の作用方式を伴うＣＤ３８モノクローナル抗体である（Ｍｏｒｅｎｏら（２０１９）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２５（１０）：３１７６～３１８７）。Ｉｓａの、ポマリドミド（Ｐ）およびデキサメタゾン（ｄ）への追加は、再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を伴い、前処置を重ねた患者における、無進行生存（ＰＦＳ）の、有意かつ臨床的に有意義な利益と関連した（Ａｔｔａｌら（２０１９）、Ｌａｎｃｅｔ、３９４（１０２１４）：２０９６～２１０７）。Ｐｄと組み合わされたＩｓａは、米国、欧州連合、カナダ、オーストラリア、スイス、および日本において、ＲＲＭＭを伴い、レナリドミドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも２つの先行治療を施された、成人患者の処置について承認されている。
再発性／不応性多発性骨髄腫患者における、イサツキシマブの、毎月１回の投与レジメンについて査定するための、モデルベースの手法
背景
イサツキシマブ（Ｉｓａ）は、直接的な腫瘍ターゲティングおよび免疫細胞エンゲージメントを介して、腫瘍細胞を死滅させるための、複数の作用方式を伴うＣＤ３８モノクローナル抗体である（Ｍｏｒｅｎｏら（２０１９）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２５（１０）：３１７６～３１８７）。Ｉｓａの、ポマリドミド（Ｐ）およびデキサメタゾン（ｄ）への追加は、再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を伴い、前処置を重ねた患者における、無進行生存（ＰＦＳ）の、有意かつ臨床的に有意義な利益と関連した（Ａｔｔａｌら（２０１９）、Ｌａｎｃｅｔ、３９４（１０２１４）：２０９６～２１０７）。Ｐｄと組み合わされたＩｓａは、米国、欧州連合、カナダ、オーストラリア、スイス、および日本において、ＲＲＭＭを伴い、レナリドミドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、少なくとも２つの先行治療を施された、成人患者の処置について承認されている。
【0049】
目的
本実施例の眼目は、上記で論じられた、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わされたイサツキシマブについてのフェーズ３臨床試験（「Ｉｓａ－Ｐｄ試験」）に由来するデータを使用して、ＲＲＭＭ患者における、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの関係を特徴付け、例えば、無進行生存の長さにより測定される、臨床利益を保持するように、いつ、イサツキシマブによる処置を、Ｑ２Ｗの投与から、毎月１回の投与へと切り替えるのかについて評価するために、経時血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳをシミュレートすることであった。
本実施例の眼目は、上記で論じられた、ポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わされたイサツキシマブについてのフェーズ３臨床試験（「Ｉｓａ－Ｐｄ試験」）に由来するデータを使用して、ＲＲＭＭ患者における、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの関係を特徴付け、例えば、無進行生存の長さにより測定される、臨床利益を保持するように、いつ、イサツキシマブによる処置を、Ｑ２Ｗの投与から、毎月１回の投与へと切り替えるのかについて評価するために、経時血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳをシミュレートすることであった。
【0050】
方法
Ｉｓａ－Ｐｄ試験からの、２５６例の査定可能患者に由来するデータを使用して、血清中Ｍタンパク質動態と、ＰＦＳとについてのジョイントモデルを開発した。患者に、Ｉｓａを、静脈内において、１０ｍｇ／ｋｇで、毎週１回（ＱＷ）、４週間にわたり施し、次いで、Ｉｓａを、標準的Ｐｄと組み合わせて（Ｉｓａ－Ｐｄ）、隔週１回（Ｑ２Ｗ）、２８日間のサイクルにわたり施すか、または対照アームにおいて、Ｐｄ単独を施した。腫瘍増殖抑制モデルは、集団についてのＰＫ解析から得られた、個別のＰＫパラメータを使用して、Ｉｓａへの曝露が予測される、Ｉｓａ－ＰｄまたはＰｄ単独の処置効果下における、血清中Ｍタンパク質の反応速度について記述する（Ｆａｕら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｒｏｍ ｐｏｏｌｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ＆ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、２０１９年６月１１～１４日、「抄録」、８９５６）のに使用し、Ｐｄへの曝露は、投与歴を使用して、Ｋ－ＰＤモデルから予測した。次いで、毎月１回の投与レジメンへと切り替えた後で、効能が維持されるのかどうかについて査定するために、Ｉｓａ－Ｐｄ試験に由来する、患者についての、個別のＰＫ／ＰＤパラメータを使用して、試験のシミュレーションを実施した。
Ｉｓａ－Ｐｄ試験からの、２５６例の査定可能患者に由来するデータを使用して、血清中Ｍタンパク質動態と、ＰＦＳとについてのジョイントモデルを開発した。患者に、Ｉｓａを、静脈内において、１０ｍｇ／ｋｇで、毎週１回（ＱＷ）、４週間にわたり施し、次いで、Ｉｓａを、標準的Ｐｄと組み合わせて（Ｉｓａ－Ｐｄ）、隔週１回（Ｑ２Ｗ）、２８日間のサイクルにわたり施すか、または対照アームにおいて、Ｐｄ単独を施した。腫瘍増殖抑制モデルは、集団についてのＰＫ解析から得られた、個別のＰＫパラメータを使用して、Ｉｓａへの曝露が予測される、Ｉｓａ－ＰｄまたはＰｄ単独の処置効果下における、血清中Ｍタンパク質の反応速度について記述する（Ｆａｕら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｒｏｍ ｐｏｏｌｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ＆ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、２０１９年６月１１～１４日、「抄録」、８９５６）のに使用し、Ｐｄへの曝露は、投与歴を使用して、Ｋ－ＰＤモデルから予測した。次いで、毎月１回の投与レジメンへと切り替えた後で、効能が維持されるのかどうかについて査定するために、Ｉｓａ－Ｐｄ試験に由来する、患者についての、個別のＰＫ／ＰＤパラメータを使用して、試験のシミュレーションを実施した。
【0051】
結果
ジョイントモデルは、血清中Ｍタンパク質の瞬間的変化（傾き）を、ＰＦＳについての、処置にもとづく、最良の予測因子として同定し、血清中Ｍタンパク質の反応速度に影響を与えるベースラインの患者特徴（ベースラインの血清中Ｍタンパク質レベルに影響を与える、血清中アルブミンおよび血清中β２マイクログロブリン、血清中Ｍタンパク質の増殖速度、血清中Ｍタンパク質の傾きに影響を与える、非ＩｇＧ型ＭＭ）、およびＰＦＳに影響を与えるベースラインの患者特徴（形質細胞腫の存在）もまた同定した。非ＩｇＧ型ＭＭ患者が、高度の曝露を伴ってもなお、最初の６０週間にわたり、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、血清中Ｍタンパク質の反応速度に対する、同様の挙動、および同様の無進行生存を示したことは、ＩｇＧ状態に基づく、用量以外の調節を裏書きする。フェーズ３ Ｉｓａ－Ｐｄ試験で使用されたレジメンについての、臨床試験のシミュレーションは、６カ月後において、全ての患者を、処置について、毎月１回のＩｓａレジメンへと切り替えるならば、４．１週間後までに、無増悪期間（ＴＴＰ）中央値を短縮し（すなわち、血清中Ｍタンパク質を、最低値と比較して、２５％を超えて増大させ、絶対量を、５ｇ／Ｌを超えて増大させ）、２．３週間後までに、ＰＦＳ中央値を短縮する（１４．０３カ月間から、１３．４５カ月間へと）ことを裏付けた。ＴＴＰ基準に基づくと、早期進行の危険性がない患者（５７．７％）は、６カ月後における切替えにより、ベースラインの腫瘍量が低下し（血清中Ｍタンパク質が低下し、骨髄形質細胞パーセントが低下し）、予後因子が好転した（糸球体濾過速度が増大し、アルブミンが増大し、β２マイクログロブリンが低下した）。６カ月後において、これらの患者のうちの８５％は、予測された、安定的な、「少なくとも」ＶＧＰＲ状態を有した。
ジョイントモデルは、血清中Ｍタンパク質の瞬間的変化（傾き）を、ＰＦＳについての、処置にもとづく、最良の予測因子として同定し、血清中Ｍタンパク質の反応速度に影響を与えるベースラインの患者特徴（ベースラインの血清中Ｍタンパク質レベルに影響を与える、血清中アルブミンおよび血清中β２マイクログロブリン、血清中Ｍタンパク質の増殖速度、血清中Ｍタンパク質の傾きに影響を与える、非ＩｇＧ型ＭＭ）、およびＰＦＳに影響を与えるベースラインの患者特徴（形質細胞腫の存在）もまた同定した。非ＩｇＧ型ＭＭ患者が、高度の曝露を伴ってもなお、最初の６０週間にわたり、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、血清中Ｍタンパク質の反応速度に対する、同様の挙動、および同様の無進行生存を示したことは、ＩｇＧ状態に基づく、用量以外の調節を裏書きする。フェーズ３ Ｉｓａ－Ｐｄ試験で使用されたレジメンについての、臨床試験のシミュレーションは、６カ月後において、全ての患者を、処置について、毎月１回のＩｓａレジメンへと切り替えるならば、４．１週間後までに、無増悪期間（ＴＴＰ）中央値を短縮し（すなわち、血清中Ｍタンパク質を、最低値と比較して、２５％を超えて増大させ、絶対量を、５ｇ／Ｌを超えて増大させ）、２．３週間後までに、ＰＦＳ中央値を短縮する（１４．０３カ月間から、１３．４５カ月間へと）ことを裏付けた。ＴＴＰ基準に基づくと、早期進行の危険性がない患者（５７．７％）は、６カ月後における切替えにより、ベースラインの腫瘍量が低下し（血清中Ｍタンパク質が低下し、骨髄形質細胞パーセントが低下し）、予後因子が好転した（糸球体濾過速度が増大し、アルブミンが増大し、β２マイクログロブリンが低下した）。６カ月後において、これらの患者のうちの８５％は、予測された、安定的な、「少なくとも」ＶＧＰＲ状態を有した。
【0052】
結論
試験のシミュレーションは、承認されている、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ／Ｑ２Ｗのイサツキシマブレジメンの選出を裏書きし、６カ月後における、毎月１回のＩｓａレジメンへの切替えが、一般集団における臨床利益を削減しうることを示した。しかし、患者のうち、予後良好であり、６カ月後までに、安定的な、少なくともＶＧＰＲ状態を得る部分集団は、６カ月後において、疾患進行の危険性を増大させずに、毎月１回のレジメンへと切り替えることが可能でありうる。モデルベースの薬物開発は、ＲＲＭＭ患者における処置決定を裏書きする適用に成功した。
試験のシミュレーションは、承認されている、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ／Ｑ２Ｗのイサツキシマブレジメンの選出を裏書きし、６カ月後における、毎月１回のＩｓａレジメンへの切替えが、一般集団における臨床利益を削減しうることを示した。しかし、患者のうち、予後良好であり、６カ月後までに、安定的な、少なくともＶＧＰＲ状態を得る部分集団は、６カ月後において、疾患進行の危険性を増大させずに、毎月１回のレジメンへと切り替えることが可能でありうる。モデルベースの薬物開発は、ＲＲＭＭ患者における処置決定を裏書きする適用に成功した。
【0053】
実施例２
ポマリドミド／デキサメタゾンを伴う、代替的イサツキシマブ投与についての、Ｍタンパク質動態および無進行生存の、ジョイントモデル化およびシミュレーション
ａ）導入
著明な進歩および全生存（ＯＳ）の延長にも拘わらず、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、依然として、治癒不能のままであり、患者の大部分は、再発し、さらなる処置を要求する［１］。イサツキシマブは、ＭＭ内の膜貫通型糖タンパク質であるＣＤ３８をターゲティングする免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）型モノクローナル抗体である。イサツキシマブは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用、相補体依存性細胞傷害作用、架橋を伴わない、アポトーシスの直接的誘導、およびＣＤ３８酵素活性の阻害を含む、複数の生物学的機構を介して、腫瘍細胞を死滅させる。再発性／不応性ＭＭ（ＲＲＭＭ）を伴う患者についてのフェーズ１ｂ研究では、１０ｍｇ／ｋｇ、毎週１回／２回（ＱＷ－Ｑ２Ｗ）の、ポマリドミド（Ｐ）および低用量デキサメタゾンと組み合わされた、イサツキシマブ（Ｉｓａ）投与（ｄ、Ｉｓａ－Ｐｄ）は、６４．５％の全奏効率（ＯＲＲ）、および１７．６カ月間の無進行生存（ＰＦＳ）中央値を達成した。曝露－反応関係、および腫瘍量（血清中Ｍタンパク質）の疾患モデル化と組み合わされた、これらの結果は、Ｉｓａ－Ｐｄの１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ－Ｑ２Ｗについての正当化をもたらした［２、３］。次いで、この組合せを、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ研究において評価したところ、これは、イサツキシマブの、Ｐｄへの追加が、ＲＲＭＭ患者におけるＰＦＳを、著明に改善することを示した［４］。このピボタル研究に基づき、Ｐｄと組み合わされたイサツキシマブは、複数の国において、レナリドミドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２つ以上の先行処置選択肢を施されたＲＲＭＭ患者について承認された。さらに、現在のところ、カルフィルゾミブ／デキサメタゾンと組み合わされたイサツキシマブは、フェーズ３ ＩＫＥＭＡ研究に基づき、米国において、１つ～３つの先行処置選択肢を施された再発性ＭＭ患者について承認され、欧州連合では、１つ以上の先行治療を施されたＭＭ患者について承認されている［５～７］。
ポマリドミド／デキサメタゾンを伴う、代替的イサツキシマブ投与についての、Ｍタンパク質動態および無進行生存の、ジョイントモデル化およびシミュレーション
ａ）導入
著明な進歩および全生存（ＯＳ）の延長にも拘わらず、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、依然として、治癒不能のままであり、患者の大部分は、再発し、さらなる処置を要求する［１］。イサツキシマブは、ＭＭ内の膜貫通型糖タンパク質であるＣＤ３８をターゲティングする免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）型モノクローナル抗体である。イサツキシマブは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用、相補体依存性細胞傷害作用、架橋を伴わない、アポトーシスの直接的誘導、およびＣＤ３８酵素活性の阻害を含む、複数の生物学的機構を介して、腫瘍細胞を死滅させる。再発性／不応性ＭＭ（ＲＲＭＭ）を伴う患者についてのフェーズ１ｂ研究では、１０ｍｇ／ｋｇ、毎週１回／２回（ＱＷ－Ｑ２Ｗ）の、ポマリドミド（Ｐ）および低用量デキサメタゾンと組み合わされた、イサツキシマブ（Ｉｓａ）投与（ｄ、Ｉｓａ－Ｐｄ）は、６４．５％の全奏効率（ＯＲＲ）、および１７．６カ月間の無進行生存（ＰＦＳ）中央値を達成した。曝露－反応関係、および腫瘍量（血清中Ｍタンパク質）の疾患モデル化と組み合わされた、これらの結果は、Ｉｓａ－Ｐｄの１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ－Ｑ２Ｗについての正当化をもたらした［２、３］。次いで、この組合せを、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ研究において評価したところ、これは、イサツキシマブの、Ｐｄへの追加が、ＲＲＭＭ患者におけるＰＦＳを、著明に改善することを示した［４］。このピボタル研究に基づき、Ｐｄと組み合わされたイサツキシマブは、複数の国において、レナリドミドおよびプロテアソーム阻害剤を含む、２つ以上の先行処置選択肢を施されたＲＲＭＭ患者について承認された。さらに、現在のところ、カルフィルゾミブ／デキサメタゾンと組み合わされたイサツキシマブは、フェーズ３ ＩＫＥＭＡ研究に基づき、米国において、１つ～３つの先行処置選択肢を施された再発性ＭＭ患者について承認され、欧州連合では、１つ以上の先行治療を施されたＭＭ患者について承認されている［５～７］。
【0054】
腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）モデルを開発し、多様な臨床状況に由来するがん患者における臨床応答である全生存率（ＯＳ）またはＰＦＳ率を予測するための取組みがなされている［８、９］。ＴＧＩモデルは、ＯＳまたはＰＦＳを予測する、早期における腫瘍サイズの変化を見出すのに使用される。ジョイントモデルは、バイオマーカー、腫瘍サイズ、ならびに進行および死など、臨床事象の発生率などの経時転帰を介して、連続的疾患進行の間の関係について、共時的に探索するための、有望な枠組みとして出現した。これらのモデルは、情報のある打切りの文脈下にあるパラメータについての、正確かつ不偏の推定をもたらす［１０］。機構的ジョイントモデルは、尿路上皮癌におけるアテゾリズマブ、転移性前立腺がんにおけるカバジタキセル、および転移性結腸直腸がんにおけるアフリベルセプトについての臨床試験において、ＯＳを予測した［１１～１３］。
【0055】
大半の患者において、ＭＭは、異常な形質細胞により産生される、パラプロテインと呼ばれる単クローン性Ｉｇタンパク質（Ｍタンパク質）の分泌により特徴づけられる。充実性腫瘍についての腫瘍量と同様に、血清中Ｍタンパク質レベルは、ＭＭ患者についての奏効基準の一部であり［１４］、このため、それらの動的変化は、長期にわたる臨床利益（ＰＦＳ、ＯＳ）を予測しうる。ＭＭにおけるいくつかの例は、経時Ｍタンパク質に基づく、ＴＧＩのモデル化が、ＯＳまたはＰＦＳを予測するのに使用されることを示した［１５～１８］。
【0056】
イサツキシマブについて、ジョイントモデル化の枠組みは、早期薬物開発結果を、フェーズ１／２単剤療法研究およびフェーズ１組合せ研究に由来する末期臨床データと共に組み込むのに使用された［２、３、１９］。疾患の進行は、当初、ジョイントモデルを使用し、脱落を考慮に入れ、血清中Ｍタンパク質動態と併せて捕捉された。経時血清中Ｍタンパク質のモデル化は、患者の応答に対する、時間経過にわたる、より深い洞察をもたらし、ＭＭ患者における、フェーズ２およびフェーズ３における投与レジメンの選択を裏書きした。この枠組みおよびモデル化法は、ＰＦＳを説明し、これにより、異なる投与戦略の利益の探索における、モデルによる予測値およびシミュレーション値を改善するように拡大される。
【0057】
したがって、本作業の眼目は、（ｉ）ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ研究の、Ｉｓａ－ＰｄアームおよびＰｄアームの両方のＲＲＭＭ患者における、血清中Ｍタンパク質の反応速度、ベースラインの共変量、およびＰＦＳの間の関連について、定量的に査定し、（ｉｉ）６カ月後に、仮説的な、毎月１回のイサツキシマブ投与レジメンへと切り替えた場合における、経時血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳをシミュレートすることであった。
【0058】
ｂ）材料および方法
研究デザインおよびデータ
データは、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ研究から得た。イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで、４週間にわたり静脈内投与するのに続き、標準的ポマリドミド（各サイクル内の１～２１日目、経口における４ｍｇ）、およびデキサメタゾン（７５歳以上の患者について、各サイクルの１、８、１５、２２日目、経口または静脈内において、４０または２０ｍｇ）と組み合わせて、隔週１回で、２８日間のサイクルにわたり投与した。研究は、ヘルシンキ宣言およびＩＣＨ ＧＣＰガイドラインの原則に従い行った。プロトコールは、施設の審査委員会、および参加施設における、独立の倫理委員会により承認された。全ての患者は、説明同意文書を提出した。研究の主要評価項目は、ＰＦＳであった。奏効および疾患の進行は、中央検査室におけるＭタンパク質についての評価および放射線鑑別に基づき、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準を使用して、独立の奏効審査委員会により決定された［１４］。１つのベースラインの値を含む、２つ以上の血清中Ｍタンパク質値を伴い、血清中Ｍタンパク質により、奏効が査定される患者は、解析に組み入れた。血清中Ｍタンパク質は、免疫捕捉と、高分解能質量分析とカップリングされた液体クロマトグラフィーとを使用するハイブリッドアッセイにより評価した。プロトコールに従い、ベースライン、各サイクルの終点、および研究の終了時において、血清中Ｍタンパク質を測定した。
研究デザインおよびデータ
データは、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ研究から得た。イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで、４週間にわたり静脈内投与するのに続き、標準的ポマリドミド（各サイクル内の１～２１日目、経口における４ｍｇ）、およびデキサメタゾン（７５歳以上の患者について、各サイクルの１、８、１５、２２日目、経口または静脈内において、４０または２０ｍｇ）と組み合わせて、隔週１回で、２８日間のサイクルにわたり投与した。研究は、ヘルシンキ宣言およびＩＣＨ ＧＣＰガイドラインの原則に従い行った。プロトコールは、施設の審査委員会、および参加施設における、独立の倫理委員会により承認された。全ての患者は、説明同意文書を提出した。研究の主要評価項目は、ＰＦＳであった。奏効および疾患の進行は、中央検査室におけるＭタンパク質についての評価および放射線鑑別に基づき、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準を使用して、独立の奏効審査委員会により決定された［１４］。１つのベースラインの値を含む、２つ以上の血清中Ｍタンパク質値を伴い、血清中Ｍタンパク質により、奏効が査定される患者は、解析に組み入れた。血清中Ｍタンパク質は、免疫捕捉と、高分解能質量分析とカップリングされた液体クロマトグラフィーとを使用するハイブリッドアッセイにより評価した。プロトコールに従い、ベースライン、各サイクルの終点、および研究の終了時において、血清中Ｍタンパク質を測定した。
【0059】
モデルの開発
両方の研究アームに由来する、血清中Ｍタンパク質経時データと、ＰＦＳデータとを、まず、個別にモデル化した。時間経過にわたる処置への曝露を、イサツキシマブについての、個別のＰＫパラメータにより予測される濃度を使用する経時モデル、およびポマリドミドおよびデキサメタゾンについての反応速度－薬力学（Ｋ－ＰＤ）モデルに導入した。次いで、いくつかのジョイントモデルを使用して、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの間の、最良のリンクを見出した。
両方の研究アームに由来する、血清中Ｍタンパク質経時データと、ＰＦＳデータとを、まず、個別にモデル化した。時間経過にわたる処置への曝露を、イサツキシマブについての、個別のＰＫパラメータにより予測される濃度を使用する経時モデル、およびポマリドミドおよびデキサメタゾンについての反応速度－薬力学（Ｋ－ＰＤ）モデルに導入した。次いで、いくつかのジョイントモデルを使用して、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの間の、最良のリンクを見出した。
【0060】
イサツキシマブについての、集団ＰＫモデル
中枢コンパートメントからの、線形および非線形（ミカエリス－メンテン）並列消失を伴う２コンパートメントＰＫモデル、および時変線形クリアランス関数を使用して、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭを含む、フェーズ１～３における、４つの臨床試験から収集された、イサツキシマブの血漿中濃度対時間データについて記述した［２０］。この構造ＰＫモデルの式は、実施例２Ａに提示する。ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ患者についての、個別のＰＫパラメータは、事後的推定値として得、ＰＫデータを伴わない患者には、典型的ＰＫパラメータを割り当てた。
中枢コンパートメントからの、線形および非線形（ミカエリス－メンテン）並列消失を伴う２コンパートメントＰＫモデル、および時変線形クリアランス関数を使用して、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭを含む、フェーズ１～３における、４つの臨床試験から収集された、イサツキシマブの血漿中濃度対時間データについて記述した［２０］。この構造ＰＫモデルの式は、実施例２Ａに提示する。ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ患者についての、個別のＰＫパラメータは、事後的推定値として得、ＰＫデータを伴わない患者には、典型的ＰＫパラメータを割り当てた。
【0061】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンについてのＫ－ＰＤモデル
本研究では、組み合わされたＰｄの濃度は、測定しなかったので、これらの薬物についての反応速度は、Ｋ－ＰＤモデル化法を使用して、簡略化した［２１］。したがって、これらのＰＫは、ボーラス投入、ならびにそれらの中枢分布容量、および文献［２２、２３］におけるクリアランス値の推定値から導出された、一定の消失速度定数を伴う、単純な、仮想的１コンパートメント法により記述した。
本研究では、組み合わされたＰｄの濃度は、測定しなかったので、これらの薬物についての反応速度は、Ｋ－ＰＤモデル化法を使用して、簡略化した［２１］。したがって、これらのＰＫは、ボーラス投入、ならびにそれらの中枢分布容量、および文献［２２、２３］におけるクリアランス値の推定値から導出された、一定の消失速度定数を伴う、単純な、仮想的１コンパートメント法により記述した。
【0062】
Ｍタンパク質データについてのＴＧＩモデル、および共変量の選択
腫瘍の増殖、抗腫瘍薬の効果、および薬物の効果に対する耐性の動態について説明するＴＧＩモデルは、Ｃｌａｒｅｔら［２４］により開発された。このモデルはまた、文献では、ＭＭ患者における、腫瘍増殖のサロゲートとしての、血清中Ｍタンパク質データについて記述するのにも適用されて成功した［１５、１６、１８、２５、２６］。この解析では、ＣｌａｒｅｔによるＴＧＩモデルから引き出された、機構ベースのモデルが、根底をなす疾患進行、およびイサツキシマブおよびＰｄへの曝露により駆動される、血清中Ｍタンパク質の時間経過に対する薬物効果について記述するのに提起された。図１に示された、このＴＧＩモデルのための構造モデルは、以下の微分方程式：
［式中、Ｍは、時点ｔにおける血清中Ｍタンパク質であり、Ｍ０は、ベースラインの血清中Ｍタンパク質であり、ＫＬは、腫瘍の増殖速度であり、ＫＤｉおよびＫＤｐｄは、それぞれ、イサツキシマブへの曝露、および組み合わされたＰｄへの曝露に起因する減少速度であり、ＲｉおよびＲｐｄは、それぞれ、イサツキシマブ、および組み合わされたＰｄに対する耐性の出現についての速度定数であり、ＣｉＭ、ＣｐＭ、およびＣｄＭは、それぞれ、時点ｔにおける、イサツキシマブ、ポマリドミド、およびデキサメタゾンのモル濃度である］により記述される。Ｍタンパク質の減少速度であるＫＤｐｄの増大における、ＣｐＭおよびＣｄＭの寄与は、単独におけるポマリドミド、またはデキサメタゾンと組み合わされたポマリドミドを比較する、無作為化フェーズ２研究［２７］による奏効率に基づき、同等であると仮定した。
腫瘍の増殖、抗腫瘍薬の効果、および薬物の効果に対する耐性の動態について説明するＴＧＩモデルは、Ｃｌａｒｅｔら［２４］により開発された。このモデルはまた、文献では、ＭＭ患者における、腫瘍増殖のサロゲートとしての、血清中Ｍタンパク質データについて記述するのにも適用されて成功した［１５、１６、１８、２５、２６］。この解析では、ＣｌａｒｅｔによるＴＧＩモデルから引き出された、機構ベースのモデルが、根底をなす疾患進行、およびイサツキシマブおよびＰｄへの曝露により駆動される、血清中Ｍタンパク質の時間経過に対する薬物効果について記述するのに提起された。図１に示された、このＴＧＩモデルのための構造モデルは、以下の微分方程式：
【数1】
【0063】
対数正規分布を含意する、個体間指数モデルを、全てのパラメータに含めた。対角行列を使用して、分散－共分散行列をモデル化した。加法モデルと、比例モデルとの組合せを使用して、残差のばらつきをモデル化した。
【0064】
ベースモデルを得た後に、共変量解析を実施した。２６のベースライン共変量：人口学、ベースラインの検査室測定値、および疾患に関連する患者特徴について調べた。下記の表Ｂを参照されたい。データ逸失の場合、連続共変量については、中央値を入力し；カテゴリー共変量については、逸失を、さらなるカテゴリーと考えた。個別のパラメータ推定値を使用して、まず、グラフにより、パラメータ－共変量関係を探索した。次いで、共変量モデルの自動式構築のために、ＣＯＳＳＡＣ（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｔｅｐｗｉｓｅ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）共変量選択アルゴリズムを使用した［２８、２９］。補正版ベイズ情報量基準（ＢＩＣｃ）を使用して、最良の共変量モデルを選択した［３０］。加えて、ワルド検定によるｐ値が＜０．０５である、有意な共変量だけを、最終モデルにおいて保持した。
【0065】
【表2-1】
【表2-2】
【0066】
ＰＦＳモデル、および共変量の選択
パラメトリック比例ハザードモデルを、ベースラインのハザード値についての対数ロジスティック分布と共に使用して、ＰＦＳをモデル化：
［式中、Ｔｅは、スケールパラメータ（特性時間）であり、ｓは、形状パラメータである］した。指数分布およびワイブル分布についてもまた検定した。古典的ステップワイズ共変量モデル化法を使用して、ベースラインの共変量を、潜在的予後因子として調べた。共変量の選択についても、経時Ｍタンパク質モデルの開発と同じ基準を使用した。
パラメトリック比例ハザードモデルを、ベースラインのハザード値についての対数ロジスティック分布と共に使用して、ＰＦＳをモデル化：
【数2】
【0067】
血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳのジョイントモデル化
経時モデルと、ＰＦＳモデルとを、個別に構築し；その後、いくつかのジョイントモデルを使用して、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの間の、最良のリンク（リンクなし、カレントの血清中Ｍタンパク質、カレントのＭタンパク質の傾きおよびＡＵＣを含む）を見出した。経時サブモデルおよびＰＦＳサブモデルにおいて見出された、有意な共変量を査定し、ワルド検定により、有意な共変量だけを、ジョイントモデルにおいて保持した。
経時モデルと、ＰＦＳモデルとを、個別に構築し；その後、いくつかのジョイントモデルを使用して、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの間の、最良のリンク（リンクなし、カレントの血清中Ｍタンパク質、カレントのＭタンパク質の傾きおよびＡＵＣを含む）を見出した。経時サブモデルおよびＰＦＳサブモデルにおいて見出された、有意な共変量を査定し、ワルド検定により、有意な共変量だけを、ジョイントモデルにおいて保持した。
【0068】
パラメータ推定
ソフトウェアである、Ｍｏｎｏｌｉｘ ｖ．２０１９Ｒ１に実装された、ＳＡＥＭ（Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）アルゴリズムを使用して、全てのモデルについてのパラメータ推定を実施した。血清中Ｍタンパク質について、定量限界（ＬＯＱ）を下回るデータは、Ｍｏｎｏｌｉｘに実装された、拡張版ＳＡＥＭアルゴリズムを使用して検討した。
ソフトウェアである、Ｍｏｎｏｌｉｘ ｖ．２０１９Ｒ１に実装された、ＳＡＥＭ（Ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）アルゴリズムを使用して、全てのモデルについてのパラメータ推定を実施した。血清中Ｍタンパク質について、定量限界（ＬＯＱ）を下回るデータは、Ｍｏｎｏｌｉｘに実装された、拡張版ＳＡＥＭアルゴリズムを使用して検討した。
【0069】
モデルの選択および査定
モデルの選択は、ＢＩＣに基づき、最小のＢＩＣをもたらすモデルを保持した。それぞれ、個別重み付き残差（ＩＷＲＥＳ）、経時部分のためのＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）、コックス－スネル残差および逸脱残差［３１］、トレンド除去予測分布（ｐｄ）［３２］、およびＰＦＳのための、カプラン－マイヤーＶＰＣを含む、残差ベースの診断法およびシミュレーションベースの診断法の両方について探索することにより、モデルの査定を実施した。個別の適合を目視することにより、または観察値を、個別の予測値と対比して比較することにより、さらなる適合度プロットについて評価した。Ｆｒｉｂｅｒｇら［３３］により記載された方法を使用する経時ＶＰＣは、進行の危険性を説明した。略述すると、経時ＶＰＣは、シミュレーションにおける事象機構の再現、およびシミュレートされた進行時間の後に行われるシミュレーションの省略を伴った。ＰＦＳ ＶＰＣは、各患者のデザイン、すなわち、用量レジメンおよび追跡期間を検討した。実際、シミュレートされた無増悪期間（ＴＴＰ）は、追跡期間、処置の終了時、およびＴＴＰの観察値のうちの最大時間により打ち切られた。
モデルの選択は、ＢＩＣに基づき、最小のＢＩＣをもたらすモデルを保持した。それぞれ、個別重み付き残差（ＩＷＲＥＳ）、経時部分のためのＶＰＣ（ｖｉｓｕａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｓ）、コックス－スネル残差および逸脱残差［３１］、トレンド除去予測分布（ｐｄ）［３２］、およびＰＦＳのための、カプラン－マイヤーＶＰＣを含む、残差ベースの診断法およびシミュレーションベースの診断法の両方について探索することにより、モデルの査定を実施した。個別の適合を目視することにより、または観察値を、個別の予測値と対比して比較することにより、さらなる適合度プロットについて評価した。Ｆｒｉｂｅｒｇら［３３］により記載された方法を使用する経時ＶＰＣは、進行の危険性を説明した。略述すると、経時ＶＰＣは、シミュレーションにおける事象機構の再現、およびシミュレートされた進行時間の後に行われるシミュレーションの省略を伴った。ＰＦＳ ＶＰＣは、各患者のデザイン、すなわち、用量レジメンおよび追跡期間を検討した。実際、シミュレートされた無増悪期間（ＴＴＰ）は、追跡期間、処置の終了時、およびＴＴＰの観察値のうちの最大時間により打ち切られた。
【0070】
毎月１回投与レジメンのシミュレーション
６カ月後の、仮説的な毎月１回のイサツキシマブ投与レジメンへの切替えの後における、経時血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳについて査定するために、Ｉｓａ－ＰｄアームおよびＰｄアームの両方を伴う、８０週間にわたる、１，０００の試験をシミュレートした。患者に、イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで、４週間にわたり施し、次いで、Ｑ２Ｗで、２０週間にわたり施し、次いで、Ｉｓａ－Ｐｄアームにおいて、毎月１回施した。標準的Ｐｄとの組合せ投与レジメンは、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭと同じであった。６カ月後において、危険性がある患者を、ＴＴＰ（血清中Ｍタンパク質についての、最低値と比較した、２５％を超える増大であって、絶対量の変化が、５ｇ／Ｌ以上である増大）およびＰＦＳに対する影響について査定した。イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ－Ｑ２Ｗで施される患者を伴う、元のＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ Ｉｓａ－Ｐｄアームもまたシミュレートして、結果を、元のアームからの差違の中央値（第５～第９５百分位数）として提示した。２つのレジメンについてのハザード比（ＨＲ）もまた、対照アームと対比して比較した。
６カ月後の、仮説的な毎月１回のイサツキシマブ投与レジメンへの切替えの後における、経時血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳについて査定するために、Ｉｓａ－ＰｄアームおよびＰｄアームの両方を伴う、８０週間にわたる、１，０００の試験をシミュレートした。患者に、イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷで、４週間にわたり施し、次いで、Ｑ２Ｗで、２０週間にわたり施し、次いで、Ｉｓａ－Ｐｄアームにおいて、毎月１回施した。標準的Ｐｄとの組合せ投与レジメンは、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭと同じであった。６カ月後において、危険性がある患者を、ＴＴＰ（血清中Ｍタンパク質についての、最低値と比較した、２５％を超える増大であって、絶対量の変化が、５ｇ／Ｌ以上である増大）およびＰＦＳに対する影響について査定した。イサツキシマブを、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ－Ｑ２Ｗで施される患者を伴う、元のＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ Ｉｓａ－Ｐｄアームもまたシミュレートして、結果を、元のアームからの差違の中央値（第５～第９５百分位数）として提示した。２つのレジメンについてのハザード比（ＨＲ）もまた、対照アームと対比して比較した。
【0071】
ｃ）結果
モデル構築のために使用されたデータ
本解析では、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ試験における３０７例の無作為化患者のうち、２５６例の血清中Ｍタンパク質査定可能患者（アーム１つ当たりの患者１２８例）について検討した。この血清中Ｍタンパク質集団（Ｎ＝２５６）内において、Ｉｓａ－ＰｄによるＰＦＳ中央値は、Ｐｄと対比して、有意に長かった（１１．４カ月間［９５％ＣＩ：８．５～１３．８］対６．９６カ月間［９５％ＣＩ：４．４～８．５］；ＨＲ：０．６１８、９５％ＣＩ：０．４４～０．８７；ｐ＝０．００４８）。一般集団（Ｎ＝３０７）については、ＰＦＳおよびＨＲについての、同様の観察値を得たが、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ患者のうちの１６．６％は、この解析に含めることができなかった。
モデル構築のために使用されたデータ
本解析では、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ試験における３０７例の無作為化患者のうち、２５６例の血清中Ｍタンパク質査定可能患者（アーム１つ当たりの患者１２８例）について検討した。この血清中Ｍタンパク質集団（Ｎ＝２５６）内において、Ｉｓａ－ＰｄによるＰＦＳ中央値は、Ｐｄと対比して、有意に長かった（１１．４カ月間［９５％ＣＩ：８．５～１３．８］対６．９６カ月間［９５％ＣＩ：４．４～８．５］；ＨＲ：０．６１８、９５％ＣＩ：０．４４～０．８７；ｐ＝０．００４８）。一般集団（Ｎ＝３０７）については、ＰＦＳおよびＨＲについての、同様の観察値を得たが、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ患者のうちの１６．６％は、この解析に含めることができなかった。
【0072】
ベースラインの患者特徴は、アームを越えて均衡させた。表Ｃを参照されたい。年齢中央値は、６７歳（５０％：女性）であった。ベースラインにおける、血清中β２－マイクログロブリンおよび血清中アルブミンの中央値は、それぞれ、３．５ｍｇ／Ｌおよび０．６７ｇ／Ｌであった。高危険性の細胞遺伝学因子が、５３例（２１％）の患者に存在し、推定糸球体濾過速度（ｅ－ＧＦＲ）中央値は、７０ｍＬ／分であった。大半の患者は、ＩｇＧ型ＭＭ（１９０例［７４％］）であり、形質細胞腫（２３２［９１％］）を有さず、６４例（２５％）および１６４例（６４％）の患者は、それぞれ、診断時に、改訂国際病期分類（Ｒ－ＩＳＳ）による病期ＩまたはＩＩを示した。ベースラインにおける、血清中Ｍタンパク質中央値は、２３ｇ／Ｌであり、処置時における、多様なプロファイルと併せて、広範にわたる値（５～９５ｇ／Ｌ）を伴った。２５６例の査定可能患者において、のべ２６３７の血清中Ｍタンパク質測定値について検討したところ、患者１例当たりの評価数の中央値は、１４（範囲：２～２２）であった。ＬＯＱを下回るデータは、１４％（Ｉｓａ－Ｐｄアーム内において、２２％；Ｐｄアーム内において、６％）を占めた。
【0073】
【表3】
【0074】
血清中Ｍタンパク質の反応速度およびＰＦＳのモデル化
提起されたＴＧＩモデルは、いずれの研究アームの、経時血清中Ｍタンパク質データに対しても、十分な適合をもたらした。ＴＧＩモデルの性能は、Ｗａｎｇモデルより良好であった［３４］。加えて、適合は、イサツキシマブのＰＫを追加する場合に、Ｋ－ＰＤモデルだけと比較して改善された。２６の潜在的共変量を、それらの、全ての経時モデルパラメータとの関係を調べることにより査定した。最終的な経時モデルは、３つの共変量：ベースラインにおける血清アルブミンおよびβ２－マイクログロブリンの、ベースラインにおける血清中Ｍタンパク質レベルに対する影響、ならびに非ＩｇＧ型ＭＭの、ＫＬに対する影響、血清中Ｍタンパク質の増殖速度を含む。ベースラインのアルブミンレベルが低レベルであり、β２－マイクログロブリンレベルが高レベルである患者は、ベースラインの血清中Ｍタンパク質が高値である可能性が高かった。これらの検査室検査が、ＩＳＳおよびＲ－ＩＳＳの一部であり、予後評価に関連することは、注目に値する。非ＩｇＧ型ＭＭ患者は、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、より急速な腫瘍再増殖（すなわち、血清タンパク質レベルのより急速な再上昇）を有する傾向がある。
提起されたＴＧＩモデルは、いずれの研究アームの、経時血清中Ｍタンパク質データに対しても、十分な適合をもたらした。ＴＧＩモデルの性能は、Ｗａｎｇモデルより良好であった［３４］。加えて、適合は、イサツキシマブのＰＫを追加する場合に、Ｋ－ＰＤモデルだけと比較して改善された。２６の潜在的共変量を、それらの、全ての経時モデルパラメータとの関係を調べることにより査定した。最終的な経時モデルは、３つの共変量：ベースラインにおける血清アルブミンおよびβ２－マイクログロブリンの、ベースラインにおける血清中Ｍタンパク質レベルに対する影響、ならびに非ＩｇＧ型ＭＭの、ＫＬに対する影響、血清中Ｍタンパク質の増殖速度を含む。ベースラインのアルブミンレベルが低レベルであり、β２－マイクログロブリンレベルが高レベルである患者は、ベースラインの血清中Ｍタンパク質が高値である可能性が高かった。これらの検査室検査が、ＩＳＳおよびＲ－ＩＳＳの一部であり、予後評価に関連することは、注目に値する。非ＩｇＧ型ＭＭ患者は、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、より急速な腫瘍再増殖（すなわち、血清タンパク質レベルのより急速な再上昇）を有する傾向がある。
【0075】
ＰＦＳに関して述べると、対数ロジスティックモデルは、根底をなす、ベースラインのハザード分布を、最もよく特徴づけた。形質細胞腫の存在、血清中アルブミン、および血清中Ｍタンパク質など、ベースラインの共変量は、有意であった（ｐ＜０．００５）。ベースラインの血清中Ｍタンパク質が高値であり、ベースラインのアルブミンが低値であり、形質細胞腫が存在する患者は、ＰＦＳ中央値が低値であった。経時データおよびＰＦＳのモデル化結果についての、さらなる情報を、表ＢおよびＤに含める。
【0076】
【表4】
【0077】
【表5】
【0078】
血清中Ｍタンパク質およびＰＦＳのジョイントモデル化
血清中Ｍタンパク質の傾きを使用するジョイントモデルの性能は、ベイズ情報量基準（ＢＩＣ）に照らして、血清中Ｍタンパク質に依拠する、全てのモデルを凌駕し、リンクなしのモデル、すなわち、血清中Ｍタンパク質と、ＰＦＳとの間の関連を伴わないパラメトリック対数ロジスティックモデルと比較して、１９６ポイントの低下を伴った。カレントの血清中Ｍタンパク質値または累積血清中Ｍタンパク質（血清中Ｍタンパク質の曲線下面積）に基づく、代替モデルは、１０３未満のＢＩＣへの改善をもたらした。ジョイントモデルの、異なるリンク関数との比較を、表Ｆに提示する。最良の最終ジョイントモデルでは、経時モデルは、やはり、同じ３つの共変量を含むが；ＰＦＳ部分には、形質細胞腫の存在だけが残る。血清中Ｍタンパク質の傾きを伴うジョイントモデルにより得られたパラメータ推定値を、表Ｇにまとめる。これらのパラメータ推定値は、妥当な形で、良好に推定され、固定効果および分散成分のいずれについての、相対標準誤差も小さかった。
血清中Ｍタンパク質の傾きを使用するジョイントモデルの性能は、ベイズ情報量基準（ＢＩＣ）に照らして、血清中Ｍタンパク質に依拠する、全てのモデルを凌駕し、リンクなしのモデル、すなわち、血清中Ｍタンパク質と、ＰＦＳとの間の関連を伴わないパラメトリック対数ロジスティックモデルと比較して、１９６ポイントの低下を伴った。カレントの血清中Ｍタンパク質値または累積血清中Ｍタンパク質（血清中Ｍタンパク質の曲線下面積）に基づく、代替モデルは、１０３未満のＢＩＣへの改善をもたらした。ジョイントモデルの、異なるリンク関数との比較を、表Ｆに提示する。最良の最終ジョイントモデルでは、経時モデルは、やはり、同じ３つの共変量を含むが；ＰＦＳ部分には、形質細胞腫の存在だけが残る。血清中Ｍタンパク質の傾きを伴うジョイントモデルにより得られたパラメータ推定値を、表Ｇにまとめる。これらのパラメータ推定値は、妥当な形で、良好に推定され、固定効果および分散成分のいずれについての、相対標準誤差も小さかった。
【0079】
【表6】
【0080】
【表7】
【0081】
血清中Ｍタンパク質の傾きと、ＰＦＳとの間で推定されるリンク値は、１１．９の高値であり、処置に応答する、血清中Ｍタンパク質の低下が、ＰＦＳに、直接影響を与える、主要な構成要素である、ＩＭＷＧ基準と符合する。したがって、初期応答の場合、血清中Ｍタンパク質の低下は、０より低値であるカレントの傾きと関連し、このため、進行の危険性は、低減される。血清中Ｍタンパク質の反応速度、傾き、およびＰＦＳの間の関係を、ＰＦＳ事象を示すか、またはこれを示さない、６例の代表的患者について、図２に例示する。ＰＦＳ確率は、腫瘍増殖時、すなわち、血清中Ｍタンパク質の傾きが増大するときに増大した。さらに、ベースラインの共変量は、血清中Ｍタンパク質の反応速度についてのパラメータ、およびＰＦＳを修飾することが見出された。
【0082】
モデルの査定
モデルにより、多様な血清中Ｍタンパク質反応速度パターンが、良好に捕捉され、予測ＰＦＳ確率は、進行または打切り事象の発生時点と符合する。図３は、最終ジョイントモデル下で、データと同じデザインおよび患者特徴を使用する、１０００の臨床試験のシミュレーションにより、経時モデルおよびＰＦＳモデルの両方について作出された、ＶＰＣプロットを示す。モデルは、観察された血清中Ｍタンパク質データ、およびＰＦＳデータについて、妥当な形で良好に記述し、観察された中央値は、全体的に、９０％の予測区間内に含まれた。しかし、モデルは、ＰＦＳ基準を達成せずに治療を切り替えた、小さな患者群を捕捉しなかったので、早期の異常事象が観察された。最終ジョイントモデルはまた、アーム間で観察されたＨＲ（図４）も、良好に予測し、観察されたＨＲは、予測されたＨＲ中央値に近かった。さらなる適合度プロットを、図５Ａ～５Ｇに提示する。
モデルにより、多様な血清中Ｍタンパク質反応速度パターンが、良好に捕捉され、予測ＰＦＳ確率は、進行または打切り事象の発生時点と符合する。図３は、最終ジョイントモデル下で、データと同じデザインおよび患者特徴を使用する、１０００の臨床試験のシミュレーションにより、経時モデルおよびＰＦＳモデルの両方について作出された、ＶＰＣプロットを示す。モデルは、観察された血清中Ｍタンパク質データ、およびＰＦＳデータについて、妥当な形で良好に記述し、観察された中央値は、全体的に、９０％の予測区間内に含まれた。しかし、モデルは、ＰＦＳ基準を達成せずに治療を切り替えた、小さな患者群を捕捉しなかったので、早期の異常事象が観察された。最終ジョイントモデルはまた、アーム間で観察されたＨＲ（図４）も、良好に予測し、観察されたＨＲは、予測されたＨＲ中央値に近かった。さらなる適合度プロットを、図５Ａ～５Ｇに提示する。
【0083】
共変量効果についての評価
集団パラメータを使用して、各共変量の効果を定量するように、シミュレーションを実施し、典型的患者において視覚化した（図６）。共変量効果は、他の共変量を、連続共変量についてのそれらの中央値へと設定し、カテゴリー共変量（すなわち、ＩｇＧ型ＭＭ）では、最高頻度クラスについての、それらの中央値へと設定することにより、個別に評価した。連続共変量である、ベースラインの血清中アルブミン、および血清中β２－マイクログロブリンの効果を、データベースの第５～第９５百分位数内の変動について検討した。
集団パラメータを使用して、各共変量の効果を定量するように、シミュレーションを実施し、典型的患者において視覚化した（図６）。共変量効果は、他の共変量を、連続共変量についてのそれらの中央値へと設定し、カテゴリー共変量（すなわち、ＩｇＧ型ＭＭ）では、最高頻度クラスについての、それらの中央値へと設定することにより、個別に評価した。連続共変量である、ベースラインの血清中アルブミン、および血清中β２－マイクログロブリンの効果を、データベースの第５～第９５百分位数内の変動について検討した。
【0084】
非ＩｇＧ型ＭＭ患者は、高度のイサツキシマブ曝露を伴ってもなお、最初の６０週間にわたり、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、血清中Ｍタンパク質の反応速度に対する、同様の挙動を有し、その後、より急速な腫瘍再増殖（すなわち、血清中Ｍタンパク質の再上昇）を有する傾向があった。ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較した、非ＩｇＧ型ＭＭ患者については、同様のＰＦＳ確率が予測される。
【0085】
ベースラインのアルブミンレベルが低レベルであり、β２－マイクログロブリンレベルが高レベルである患者は、ベースラインの血清中Ｍタンパク質が高値である可能性が高い。しかし、Ｍタンパク質プロファイルの形状に対する影響は、他の患者と比較して、わずかに急速な腫瘍の再増殖であり、処置の終了時において、わずかに低下した。形質細胞腫を伴う患者は、２０週間にわたり、同様のＰＦＳプロファイルを共有したが、８０週間後に、２５％までの、低ＰＦＳ確率を有する傾向があった。
【0086】
毎月１回投与レジメンのシミュレーション
シミュレートされた１０００の試験では、６カ月後に危険性がある患者（すなわち、６カ月後までに進行しなかった患者）の数の中央値（最小値～最大値）は、Ｉｓａ－Ｐｄアームにおいて、９７（８６～１０７）であった。６カ月間にわたるＱＷ－Ｑ２Ｗの後に、イサツキシマブの、毎月１回の投与レジメンへと切り替えられた、６カ月後に危険性がある患者では、中央値（第５～第９５百分位数）の進行は、元のＩｓａ－Ｐｄアームと比較して、２．２９（０．５７～４．７３）週間早く生じることが予測され、ＨＲは、増大する（０．７対０．６６）ことが予測された。加えて、ＴＴＰ基準（すなわち、血清中Ｍタンパク質の、２５％を超える増大であって、絶対量が、５ｇ／Ｌを超える増大）について検討したところ、元のＩｓａ－Ｐｄアーム内で、６カ月後に進行しなかった患者１０４例中４４例（４２．３％）は、それらの血清中Ｍタンパク質が、より急速に再増加した。ベースラインにおける患者特徴についての査定は、これらの影響を受けた患者が、ベースラインにおける、より大きな疾患負荷、すなわち、血清中Ｍタンパク質が高値であること、骨髄形質細胞（ＢＭＰＣ）量が高量であること、ならびに診断～初回投与の時間が長いこと、ｅＧＦＲが低値であること、血清中アルブミンが低値であること、および血清β２－マイクログロブリンが高値であることなど、予後増悪の特徴を有し、Ｒ－ＩＳＳによる病期ＩＩ／ＩＩＩの疾患の頻度が大きいこと（８０％対５３．２％）を示した（図７）。逆に、早期進行の危険性を伴わない患者は、腫瘍量が小さく（血清中Ｍタンパク質が低値であり、ＢＭＰＣが低量であり）、ベースラインにおいて、予後良好の特徴（ｅＧＦＲおよびアルブミンが高値であり、β２－マイクログロブリンが低値であり、Ｒ－ＩＳＳによる病期Ｉの頻度が高いこと）を有する傾向がある。加えて、６カ月後に、早期進行の危険性を伴わない患者は、Ｍタンパク質が有意に低値であり（中央値、０．３１対３．０４ｇ／Ｌ）、応答がより安定的であり、血清中Ｍタンパク質の傾きは、０に近く（すなわち、Ｍタンパク質レベルは、プラトーに到達している；中央値：１日当たり－０．０１対－０．０６ｇ／Ｌ）、これらのうちの８５％は、予測された奏効状態である、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する。
シミュレートされた１０００の試験では、６カ月後に危険性がある患者（すなわち、６カ月後までに進行しなかった患者）の数の中央値（最小値～最大値）は、Ｉｓａ－Ｐｄアームにおいて、９７（８６～１０７）であった。６カ月間にわたるＱＷ－Ｑ２Ｗの後に、イサツキシマブの、毎月１回の投与レジメンへと切り替えられた、６カ月後に危険性がある患者では、中央値（第５～第９５百分位数）の進行は、元のＩｓａ－Ｐｄアームと比較して、２．２９（０．５７～４．７３）週間早く生じることが予測され、ＨＲは、増大する（０．７対０．６６）ことが予測された。加えて、ＴＴＰ基準（すなわち、血清中Ｍタンパク質の、２５％を超える増大であって、絶対量が、５ｇ／Ｌを超える増大）について検討したところ、元のＩｓａ－Ｐｄアーム内で、６カ月後に進行しなかった患者１０４例中４４例（４２．３％）は、それらの血清中Ｍタンパク質が、より急速に再増加した。ベースラインにおける患者特徴についての査定は、これらの影響を受けた患者が、ベースラインにおける、より大きな疾患負荷、すなわち、血清中Ｍタンパク質が高値であること、骨髄形質細胞（ＢＭＰＣ）量が高量であること、ならびに診断～初回投与の時間が長いこと、ｅＧＦＲが低値であること、血清中アルブミンが低値であること、および血清β２－マイクログロブリンが高値であることなど、予後増悪の特徴を有し、Ｒ－ＩＳＳによる病期ＩＩ／ＩＩＩの疾患の頻度が大きいこと（８０％対５３．２％）を示した（図７）。逆に、早期進行の危険性を伴わない患者は、腫瘍量が小さく（血清中Ｍタンパク質が低値であり、ＢＭＰＣが低量であり）、ベースラインにおいて、予後良好の特徴（ｅＧＦＲおよびアルブミンが高値であり、β２－マイクログロブリンが低値であり、Ｒ－ＩＳＳによる病期Ｉの頻度が高いこと）を有する傾向がある。加えて、６カ月後に、早期進行の危険性を伴わない患者は、Ｍタンパク質が有意に低値であり（中央値、０．３１対３．０４ｇ／Ｌ）、応答がより安定的であり、血清中Ｍタンパク質の傾きは、０に近く（すなわち、Ｍタンパク質レベルは、プラトーに到達している；中央値：１日当たり－０．０１対－０．０６ｇ／Ｌ）、これらのうちの８５％は、予測された奏効状態である、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する。
【0087】
ｄ）考察
ジョイントモデルは、事象までの時間マーカーおよび経時マーカーのいずれに対しても、処置効果についての、効率的な推定値およびバイアスの低減をもたらすことができるので、ＭＭ状況下における、非線形ジョイントモデルを開発した。本発明者らは、まず、血清中Ｍタンパク質の経時データを使用するＴＧＩモデルを開発し、次いで、ＰＦＳモデルを開発した。次いで、ジョイントモデル化を実施して、経時血清中Ｍタンパク質と、ＰＦＳとの間の、最良のリンクを探索した。処置応答について査定するのに、血清中Ｍタンパク質データが使用された、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭによる患者３０７例中２５６例に基づき、モデルを構築した。
ジョイントモデルは、事象までの時間マーカーおよび経時マーカーのいずれに対しても、処置効果についての、効率的な推定値およびバイアスの低減をもたらすことができるので、ＭＭ状況下における、非線形ジョイントモデルを開発した。本発明者らは、まず、血清中Ｍタンパク質の経時データを使用するＴＧＩモデルを開発し、次いで、ＰＦＳモデルを開発した。次いで、ジョイントモデル化を実施して、経時血清中Ｍタンパク質と、ＰＦＳとの間の、最良のリンクを探索した。処置応答について査定するのに、血清中Ｍタンパク質データが使用された、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭによる患者３０７例中２５６例に基づき、モデルを構築した。
【0088】
ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭによる経時血清中Ｍタンパク質データを使用して、本発明者らは、ＴＧＩモデルを、Ｃｌａｒｅｔらから発展させ、エロツズマブ＋レナリドミド／デキサメタゾン（ＥＬＯＱＵＥＮＴ－２）データのための使用されたＷａｎｇらモデル［２４、３４］と比較した。本発明者らは、良好な適合をもたらし、ポマリドミド／デキサメタゾンの組合せ投与、およびイサツキシマブへのＰＫ曝露を、予測因子として含む、Ｃｌａｒｅｔらによるモデルを選択した。これは、本発明者らが、このモデルを使用して、他の投与レジメン下における、血清中Ｍタンパク質応答をシミュレートすることを可能とした。このモデルは、抗がん薬処置における、腫瘍の進行についての、３つの重要な臨床特徴であって、腫瘍の増殖／血清中Ｍタンパク質の産生の動態、抗腫瘍薬の効果、および薬物の効果に対する耐性を含む、臨床特徴を説明する。
【0089】
さらに、本発明者らは、ベースラインにおける、多数の共変量の、血清中Ｍタンパク質の反応速度および進行の危険性に対する影響について研究した。ジョイントモデルにおける、有意なベースライン共変量は、ＭＭのＩｇ型、アルブミン、β２－マイクログロブリン、および形質細胞腫の存在であった。ベースラインのアルブミンレベルが低レベルであり、β２－マイクログロブリンレベルが高レベルである患者は、ベースラインにおける血清中Ｍタンパク質が高値である可能性が高かった。病期の進行した患者（すなわち、ＩＳＳによる病期ＩＩＩの患者）は、処置に対して応答する可能性が小さいため、これらの検査室検査が、予後評価に関連する、ＩＳＳおよびＲ－ＩＳＳによる病期分類システムの一部であることは、注目に値する。形質細胞腫の存在が、ＰＦＳ確率の低下を誘導した確率が高いことは、曝露－反応解析の結果［３］と符合する。加えて、血清中Ｍタンパク質の瞬間的傾きが、ＰＦＳと関連することは、処置に応答する、血清中Ｍタンパク質の低下が、ＰＦＳに直接影響を与える、主要な構成要素である、ＩＭＷＧ基準と符合する。
【0090】
典型的患者のシミュレーションは、非ＩｇＧ型ＭＭ患者が、高度の定常状態イサツキシマブ曝露を伴ってもなお、最初の６０週間にわたり、ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、血清中Ｍタンパク質の反応速度に対する、同様の挙動を有し、その後、より急速な腫瘍再増殖、および同様のＰＦＳを有する傾向があることを指し示した。ＭＭのＩｇ型もまた、イサツキシマブについてのＰＫの、個体間のばらつきであって、ＩｇＧ型ＭＭ患者において、クリアランスがより急速となるばらつきを説明する、主要な寄与因子として同定された。ＩｇＧ型Ｍタンパク質のレベルの上昇は、ＩｇＧを、分解から保護する、新生児Ｆｃ受容体についての競合の結果として、ＩｇＧベースのモノクローナル抗体のクリアランスの増大をもたらしうる［３５～３７］。これは、ＩｇＧ型ＭＭでは、定常状態において、非ＩｇＧ型ＭＭ患者と比較して、２分の１の曝露を結果としてもたらす。
【0091】
しかしながら、曝露－反応解析では、ＭＭのＩｇ型は、ＯＲＲについての予測因子であるが、４週間後に、Ｃｔｒｏｕｇｈを、モデルに含めたところ、もはや有意ではなかった。加えて、効能についての単変量解析では、ＭＭのＩｇ型は、有意な共変量ではなかった。最後に、亜群解析は、非ＩｇＧ型患者と対比した、ＩｇＧ型患者について、Ｉｓａ－Ｐｄレジメンの、ＰＦＳまたはＯＲＲに対する処置効果が、Ｐｄレジメンを凌駕する有意差は見られないが、ＩｇＧ型患者および非ＩｇＧ型患者のいずれについても、Ｐｄと対比したＩｓａ－Ｐｄについて、奏効率の改善が観察されることを示した［３８］。線形クリアランスは、ＩｇＧ型患者において、非ＩｇＧ型患者より、約１１０％高度であり、サイクル３の１日目に、非ＩｇＧ患者において、７０％高値の、予測トラフ血清濃度をもたらしたので、同様の結果は、ダラツムマブについても観察された［３９］。ＩｇＧ型患者と、非ＩｇＧ型患者との間の、クリアランスレベルの差違にも拘わらず、これらの集団における奏効率は、同様であった。ＯＲＲが同様であることは、非ＩｇＧ型ＭＭが、血清中Ｍタンパク質の増殖速度に影響を及ぼし、最初の６０週間にわたる血清中Ｍタンパク質動態に対する同様の挙動、およびその後における、より急速な再増殖を伴うという、本発明者らの知見と符合する。したがって、ＭＭのＩｇ型（ＩｇＧ対非ＩｇＧ）の、イサツキシマブ曝露に対する影響は、臨床的に有意義であるとは考えられない。
【0092】
ＲＲＭＭ患者におけるイサツキシマブＱＷ－Ｑ２Ｗの６カ月後に、仮説的な毎月１回の投与レジメンを使用することの影響を予測するのに、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭデータに基づき確立された薬物－疾患モデル化プラットフォームを、さらに適用した。なおも処置下にある患者では、６カ月後における、毎月１回の投与への仮説的切替えのシミュレーションは、進行が、元のＩｓａ－Ｐｄアームと比較して、２．３週間早く生じ、患者のうちの４２．３％は、それらの血清中Ｍタンパク質が、より急速に再増殖することを予測した。患者数は限定的であるが、影響を受け、進行を早める患者は、ベースラインにおける、より大きな疾患負荷、および予後増悪特徴を有すると考えられる。早期進行の危険性を伴わない患者は、ベースラインにおいて、腫瘍量が小さく、予後良好の特徴を有し、６カ月後において、安定的な、少なくともＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を有する傾向がある。
【0093】
これらの結果は、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭのために選択され、承認されている、イサツキシマブのＱＷ－Ｑ２Ｗ投与レジメンを確認する。
【0094】
ｅ）要約および結論
目的：イサツキシマブの、ポマリドミド／デキサメタゾン（Ｐｄ）への追加は、再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を伴う患者における無進行生存（ＰＦＳ）を、有意に改善した。本発明者らは、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ試験において、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの関係を特徴付け、シミュレーションにより、イサツキシマブの、代替的投与レジメンについて査定することを目的とした。
目的：イサツキシマブの、ポマリドミド／デキサメタゾン（Ｐｄ）への追加は、再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を伴う患者における無進行生存（ＰＦＳ）を、有意に改善した。本発明者らは、フェーズ３ ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ試験において、血清中Ｍタンパク質の反応速度と、ＰＦＳとの関係を特徴付け、シミュレーションにより、イサツキシマブの、代替的投与レジメンについて査定することを目的とした。
【0095】
方法：２５６例の査定可能ＲＲＭＭ患者において、Ｐｄと組み合わされた、１０ｍｇ／ｋｇ、毎週１回で、４週間にわたるイサツキシマブ、次いで、隔週１回のイサツキシマブ（ＱＷ－Ｑ２Ｗ）を、Ｐｄと対比して比較する、ＩＣＡＲＩＡ－ＭＭ試験によるデータを使用した。血清中Ｍタンパク質動態と、ＰＦＳとについてのジョイントモデルを開発した。次いで、毎月１回の投与レジメンへと切り替えた後で、効能が維持されるのかどうかについて査定するために、試験のシミュレーションを実施した。
【0096】
結果：モデルは、血清中Ｍタンパク質の瞬間的変化（傾き）を、ＰＦＳ、ならびに血清中Ｍタンパク質の反応速度に影響を与える、ベースラインにおける患者特徴（ベースラインレベルに影響を与える、アルブミンおよびβ２－マイクログロブリン；増殖速度に影響を与える非ＩｇＧ型ＭＭ）、およびＰＦＳに影響を与える、ベースラインにおける患者特徴（形質細胞腫の存在）についての、処置にもとづく最良の予測因子として同定した。試験のシミュレーションは、６カ月後における、毎月１回のイサツキシマブレジメンへの切替えは、２．３週間後までに、ＰＦＳ中央値を短縮し、４２．３％の患者が、早期に進行することを誘導することを裏付けた。
【0097】
結論：試験のシミュレーションは、承認されている、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＷ－Ｑ２Ｗのイサツキシマブレジメンの選択を裏書きし、６カ月後における、毎月１回レジメンへの切替えが、一般集団における臨床利益を削減しうることを示した。しかし、予後良好の特徴、および安定的なＶＧＰＲ（ｖｅｒｙ ｇｏｏｄ ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を伴う患者は、６カ月後において、疾患進行の危険性を増大させずに、毎月１回のレジメンへと切り替えることができる。
【0098】
（ｆ）実施例２および２Ａについての参考文献
1. Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primer. 2017;3: 17046.
2. Thai H-T, Liu L, Koiwai K, et al. Exposure-response analysis and disease modeling for selection of optimal dosing regimen of isatuximab as single agent in patients with multiple myeloma. European Hematology Association Annual Meeting 2019: Abstract PF645.
3. Rachedi F, Koiwai K, Gaudel-Dedieu N, et al. Exposure-response analyses and disease modeling for selection and confirmation of optimal dosing regimen of isatuximab in combination treatment in patients with multiple myeloma. Blood. 2019;134(Supplement_1):1897-1897.
4. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2019;394(10214):2096-2107.
5. Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet2021:397(10292):2361-2371.
6. SARCLISA(R) (isatuximab-irfc) injection, for intravenous use. Prescribing Information. March 2021. https://products.sanofi.us/Sarclisa/sarclisa.pdf. Accessed June 16, 2021.
7. European Medicines Agency. Sarclisa, INN-Ixatuximab. Summary of product characteristics. 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/sarclisa-epar-product-information_en.pdf. Accessed June 16, 2021.
8. Ribba B, Holford N, Magni P, et al. A review of mixed-effects models of tumor growth and effects of anticancer drug treatment used in population analysis. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2014;3(5):113.
9. Bruno R, Bottino D, de Alwis DP, et al. Progress and opportunities to advance clinical cancer therapeutics using tumor dynamic models. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1787-1795.
10. Desmee S, Mentre F, Veyrat-Follet C, Guedj J. Nonlinear mixed-effect models for prostate-specific antigen kinetics and link with survival in the context of metastatic prostate cancer: a comparison by simulation of two-stage and joint approaches. AAPS J.2015;17(3):691-699.
11. Tardivon C, Desmee S, Kerioui M, et al. Association between tumor size kinetics and survival in patients with urothelial carcinoma treated with atezolizumab: implication for patient follow-up. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(4):810-820.
12. Desmee S, Guedj J, Veyrat-Follet C, Comets E. Mechanistic joint modelling for longitudinal PSA and survival data in advanced metastatic prostate cancer. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2017: Abstract 7154.
13. Thai H-T, Fau J, France M, Comets E, Veyrat-Follet C. Joint modeling of longitudinal tumor burden and time-to-event data to predict survival: application to aflibercept in second line metastatic colorectal cancer. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2015: Abstract 3527.
14. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467-1473.
15. Chanu P, Claret L, Bruno R, Carpenter S, Woolridge J, Cronier D. PK/PD relationship of the monoclonal anti-BAFF antibody tabalumab in combination with bortezomib in patients with previously treated multiple myeloma: comparison of serum M-protein and serum free light chains as predictors of progression free survival. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2013: Abstract 2732.
16. Marchand M, Claret L, Losic N, Puchalski T, Bruno R. Population pharmacokinetics and exposure-response analyses to support dose selection of daratumumab in multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2013: Abstract 2668.
17. Bruno R, Jonsson F, Zaki M, et al. Simulation of clinical outcome for pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with refractory multiple myeloma based on week 8 M-protein response. Blood. 2011;118(21):1881-1881.
18. Jonsson F, Ou Y, Claret L, et al. A Tumor growth inhibition model based on M-protein levels in subjects with relapsed/refractory multiple myeloma following single-agent carfilzomib use. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2015;4(12):711-719.
19. Thai H-T, Liu L, Semiond D, et al. Model-based drug development to support isatuximab dosing regimen selection in Phase II multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2016: Abstract 6018.
20. Fau J, El-Cheikh R, Brillac C, et al. Drug-disease interaction and time-dependent population pharmacokinetics of isatuximab in relapsed/refractory multiple myeloma patients. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2020;9(11):649-658.
21. Jacqmin P, Snoeck E, Schaick EA van, et al. Modelling response time profiles in the absence of drug concentrations: definition and performance evaluation of the K-PD model. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007;34(1):57-85.
22. Li Y, Xu Y, Liu L, Wang X, Palmisano M, Zhou S. Population pharmacokinetics of pomalidomide. J Clin Pharmacol. 2015;55(5):563-572.
23. Spoorenberg SMC, Deneer VHM, Grutters JC, et al. Pharmacokinetics of oral vs. intravenous dexamethasone in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(1):78-83.
24. Claret L, Girard P, Hoff PM, et al. Model-based prediction of phase III overall survival in colorectal cancer on the basis of phase II tumor dynamics. J Clin Oncol. 2009;27(25):4103-4108.
25. Chanu P, Claret L, Marchand M, Losic N, Puchalski T, Bruno R. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic models to support dose selection of daratumumab in multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2014: Abstract 3281.
26. Jonsson F, Claret L, Knight R, et al. A longitudinal tumor growth inhibition model based on serum M-protein levels in patients with multiple myeloma treated by dexamethasone. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2010: Abstract 1705.
27. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood.2014;123(12):1826-1832.
28. Ayral G, Si Abdallah J, Magnard C, Chauvin J. A novel method based on unbiased correlations tests for covariate selection in nonlinear mixed effects models: The COSSAC approach. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2021;10(4):318-329.
29. Lavielle M, Ribba B. Enhanced method for diagnosing pharmacometric models: random sampling from conditional distributions. Pharm Res. 2016;33(12):2979-2988.
30. Traynard P, Ayral G, Twarogowska M, Chauvin J. Efficient pharmacokinetic modeling workflow with the MonolixSuite: A case study of remifentanil. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol.2020;9(4):198-210.
31. Therneau TM, Grambsch PM, Fleming TR. Martingale-based residuals for survival models. Biometrika.1990;77(1):147-160.
32. Cerou M, Lavielle M, Brendel K, Chenel M, Comets E. Development and performance of npde for the evaluation of time-to-event models. Pharm Res. 2018;35(2).
33. Friberg L, de Greef R, Kerbusch T, Karlsson M. Modeling and simulation of the time course of asenapine exposure response and dropout patterns in acute schizophrenia. Clin Pharmacol Ther.2009;86(1):84-91.
34. Wang Y, Sung C, Dartois C, et al. Elucidation of relationship between tumor size and survival in non-small-cell lung cancer patients can aid early decision making in clinical drug development. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(2):167-174.
35. Ryman JT, Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2017;6(9):576-588.
36. Xu XS, Schecter JM, Jansson R, Yan X. Response to “The role of FcRn in the pharmacokinetics of biologics in patients with multiple myeloma.” Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):905.
37. Jacobs J, Mould D. The role of FcRn in the pharmacokinetics of biologics in patients with multiple myeloma. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):903-904.
38. Food and Drug Administration Center For Drug Evaluation And Research. BLA Multi-disciplinary Review and Evaluation BLA 761113 Sarclisa (isatuximab). 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/761113Orig1s000MultidisciplineR.pdf. Accessed June 16, 2021.
39. Yan X, Clemens PL, Puchalski T, et al. Influence of disease and patient characteristics on daratumumab exposure and clinical outcomes in relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Pharmacokinet. 2018;57(4):529-538.
1. Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primer. 2017;3: 17046.
2. Thai H-T, Liu L, Koiwai K, et al. Exposure-response analysis and disease modeling for selection of optimal dosing regimen of isatuximab as single agent in patients with multiple myeloma. European Hematology Association Annual Meeting 2019: Abstract PF645.
3. Rachedi F, Koiwai K, Gaudel-Dedieu N, et al. Exposure-response analyses and disease modeling for selection and confirmation of optimal dosing regimen of isatuximab in combination treatment in patients with multiple myeloma. Blood. 2019;134(Supplement_1):1897-1897.
4. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2019;394(10214):2096-2107.
5. Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet2021:397(10292):2361-2371.
6. SARCLISA(R) (isatuximab-irfc) injection, for intravenous use. Prescribing Information. March 2021. https://products.sanofi.us/Sarclisa/sarclisa.pdf. Accessed June 16, 2021.
7. European Medicines Agency. Sarclisa, INN-Ixatuximab. Summary of product characteristics. 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/sarclisa-epar-product-information_en.pdf. Accessed June 16, 2021.
8. Ribba B, Holford N, Magni P, et al. A review of mixed-effects models of tumor growth and effects of anticancer drug treatment used in population analysis. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2014;3(5):113.
9. Bruno R, Bottino D, de Alwis DP, et al. Progress and opportunities to advance clinical cancer therapeutics using tumor dynamic models. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1787-1795.
10. Desmee S, Mentre F, Veyrat-Follet C, Guedj J. Nonlinear mixed-effect models for prostate-specific antigen kinetics and link with survival in the context of metastatic prostate cancer: a comparison by simulation of two-stage and joint approaches. AAPS J.2015;17(3):691-699.
11. Tardivon C, Desmee S, Kerioui M, et al. Association between tumor size kinetics and survival in patients with urothelial carcinoma treated with atezolizumab: implication for patient follow-up. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(4):810-820.
12. Desmee S, Guedj J, Veyrat-Follet C, Comets E. Mechanistic joint modelling for longitudinal PSA and survival data in advanced metastatic prostate cancer. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2017: Abstract 7154.
13. Thai H-T, Fau J, France M, Comets E, Veyrat-Follet C. Joint modeling of longitudinal tumor burden and time-to-event data to predict survival: application to aflibercept in second line metastatic colorectal cancer. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2015: Abstract 3527.
14. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467-1473.
15. Chanu P, Claret L, Bruno R, Carpenter S, Woolridge J, Cronier D. PK/PD relationship of the monoclonal anti-BAFF antibody tabalumab in combination with bortezomib in patients with previously treated multiple myeloma: comparison of serum M-protein and serum free light chains as predictors of progression free survival. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2013: Abstract 2732.
16. Marchand M, Claret L, Losic N, Puchalski T, Bruno R. Population pharmacokinetics and exposure-response analyses to support dose selection of daratumumab in multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2013: Abstract 2668.
17. Bruno R, Jonsson F, Zaki M, et al. Simulation of clinical outcome for pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with refractory multiple myeloma based on week 8 M-protein response. Blood. 2011;118(21):1881-1881.
18. Jonsson F, Ou Y, Claret L, et al. A Tumor growth inhibition model based on M-protein levels in subjects with relapsed/refractory multiple myeloma following single-agent carfilzomib use. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2015;4(12):711-719.
19. Thai H-T, Liu L, Semiond D, et al. Model-based drug development to support isatuximab dosing regimen selection in Phase II multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2016: Abstract 6018.
20. Fau J, El-Cheikh R, Brillac C, et al. Drug-disease interaction and time-dependent population pharmacokinetics of isatuximab in relapsed/refractory multiple myeloma patients. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2020;9(11):649-658.
21. Jacqmin P, Snoeck E, Schaick EA van, et al. Modelling response time profiles in the absence of drug concentrations: definition and performance evaluation of the K-PD model. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007;34(1):57-85.
22. Li Y, Xu Y, Liu L, Wang X, Palmisano M, Zhou S. Population pharmacokinetics of pomalidomide. J Clin Pharmacol. 2015;55(5):563-572.
23. Spoorenberg SMC, Deneer VHM, Grutters JC, et al. Pharmacokinetics of oral vs. intravenous dexamethasone in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(1):78-83.
24. Claret L, Girard P, Hoff PM, et al. Model-based prediction of phase III overall survival in colorectal cancer on the basis of phase II tumor dynamics. J Clin Oncol. 2009;27(25):4103-4108.
25. Chanu P, Claret L, Marchand M, Losic N, Puchalski T, Bruno R. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic models to support dose selection of daratumumab in multiple myeloma patients. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2014: Abstract 3281.
26. Jonsson F, Claret L, Knight R, et al. A longitudinal tumor growth inhibition model based on serum M-protein levels in patients with multiple myeloma treated by dexamethasone. Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe. 2010: Abstract 1705.
27. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood.2014;123(12):1826-1832.
28. Ayral G, Si Abdallah J, Magnard C, Chauvin J. A novel method based on unbiased correlations tests for covariate selection in nonlinear mixed effects models: The COSSAC approach. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2021;10(4):318-329.
29. Lavielle M, Ribba B. Enhanced method for diagnosing pharmacometric models: random sampling from conditional distributions. Pharm Res. 2016;33(12):2979-2988.
30. Traynard P, Ayral G, Twarogowska M, Chauvin J. Efficient pharmacokinetic modeling workflow with the MonolixSuite: A case study of remifentanil. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol.2020;9(4):198-210.
31. Therneau TM, Grambsch PM, Fleming TR. Martingale-based residuals for survival models. Biometrika.1990;77(1):147-160.
32. Cerou M, Lavielle M, Brendel K, Chenel M, Comets E. Development and performance of npde for the evaluation of time-to-event models. Pharm Res. 2018;35(2).
33. Friberg L, de Greef R, Kerbusch T, Karlsson M. Modeling and simulation of the time course of asenapine exposure response and dropout patterns in acute schizophrenia. Clin Pharmacol Ther.2009;86(1):84-91.
34. Wang Y, Sung C, Dartois C, et al. Elucidation of relationship between tumor size and survival in non-small-cell lung cancer patients can aid early decision making in clinical drug development. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(2):167-174.
35. Ryman JT, Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2017;6(9):576-588.
36. Xu XS, Schecter JM, Jansson R, Yan X. Response to “The role of FcRn in the pharmacokinetics of biologics in patients with multiple myeloma.” Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):905.
37. Jacobs J, Mould D. The role of FcRn in the pharmacokinetics of biologics in patients with multiple myeloma. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(6):903-904.
38. Food and Drug Administration Center For Drug Evaluation And Research. BLA Multi-disciplinary Review and Evaluation BLA 761113 Sarclisa (isatuximab). 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/761113Orig1s000MultidisciplineR.pdf. Accessed June 16, 2021.
39. Yan X, Clemens PL, Puchalski T, et al. Influence of disease and patient characteristics on daratumumab exposure and clinical outcomes in relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Pharmacokinet. 2018;57(4):529-538.
【0099】
実施例２Ａ
実施例２についての補足情報
イサツキシマブについての薬物動態モデル
イサツキシマブについての構造薬物動態モデルの式は、以下：
［式中、Ａｉｃ、Ｃｉｃ、およびＶｉｃは、中枢コンパートメント内のイサツキシマブの量、濃度、および分布容積であり、ＡｉｐおよびＶｉｐは、末梢コンパートメント内のイサツキシマブの量および分布容積であり、ｋ１２およびｋ２１は、中枢コンパートメントと、末梢コンパートメントとの間の、一次速度定数であり、ＶｍおよびＫｍは、ミカエリス－メンテンパラメータであり、Ｋｍは、消失速度を、最大半量（Ｖｍ）とし、Ｉｎ（ｔ）を、注入速度とする場合の、薬物濃度値を表す］の通りであった。線形クリアランス（ＣＬｌｉｎ）についての時変関数において、ＣＬｉｎｆは、定常状態における線形ＣＬであり、ＣＬｍは、時間経過にわたる、ＣＬの最大変化であり、ＫＣＬは、クリアランスが、最大低減の半量だけ低減される時点であり；γは、Ｓ字曲線度について記述する形状パラメータである。
実施例２についての補足情報
イサツキシマブについての薬物動態モデル
イサツキシマブについての構造薬物動態モデルの式は、以下：
【数3】
【0100】
ポマリドミドおよびデキサメタゾンについてのＫ－ＰＤモデル
ポマリドミド（ｐ）と、デキサメタゾン（ｄ）との組合せについての反応速度は、下記で詳細に提示される通り、ボーラス投入を伴う、単純な仮想的１コンパートメント：
［式中、ＫＤＥｐおよびＫＤＥｄは、それぞれ、ポマリドミドおよびデキサメタゾンについての、消失速度定数を表す］
により記述した。
ポマリドミド（ｐ）と、デキサメタゾン（ｄ）との組合せについての反応速度は、下記で詳細に提示される通り、ボーラス投入を伴う、単純な仮想的１コンパートメント：
【数4】
により記述した。
【0101】
ジョイントモデルについての、Ｍｉｘｔｒａｎコード
モデルについての記述：Ｍタンパク質および無進行生存（ＰＦＳ）についてのジョイントモデル
イサツキシマブについてのＰＫ、ポマリドミド／デキサメタゾンについてのＫ－ＰＤ
およびパラメータについての記述：Ｍ０、ＫＬ、ＫＤｉ、Ｒｉ、ＫＤｐｄ、Ｒｐｄ、Ｔｅ、ｓ、Ｅ、ベータ
［ＬＯＮＧＩＴＵＤＩＮＡＬ］
ｉｎｐｕｔ＝１Ｒｉ，ＫＤｐｄ，Ｒｐｄ，Ｔｅ，ｓ，Ｅ，ｂｅｔａ，ＣＬｉｎｆ，ＣＬｍ，ＫＣＬ，ｇａｍｍａ，Ｖ，Ｑ，Ｖ２，Ｖｍ，Ｋｍ，Ｔｓｔａｒｔ
ＣＬｉｎｆ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＣＬｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＫＣＬ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ｇａｍｍａ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｑ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖ２＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｋｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｔｓｔａｒｔ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＰＫ：
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝１，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｉｃ，ｖｏｌｕｍｅ＝Ｖ）
ｉｖ（ｃｍｔ＝１，ａｄｍ＝１）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝２，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｉｐ，ｖｏｌｕｍｅ＝Ｖ２）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝３，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｐ）
ｉｖ（ａｄｍ＝３，ｃｍｔ＝３）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝４，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｄ）
ｉｖ（ａｄｍ＝４，ｃｍｔ＝４）
方程式：
ｏｄｅＴｙｐｅ＝ｓｔｉｆｆ
初期条件：
ｔ＿０＝０
Ａｉｃ＿０＝０
Ａｉｐ＿０＝０
Ａｐ＿０＝０
Ａｄ＿０＝０
Ｍ＿０＝Ｍ０
ｋ１２＝Ｑ／Ｖ
ｋ２１＝Ｑ／Ｖ２
Ｃｉｃ＝Ａｉｃ／Ｖ
ｄｄｔ＿Ａｉｃ＝－ １／Ｖ×ＣＬｉｎｆ×（ｅｘｐ（ＣＬｍ×（１－１／（（ＫＣＬ／ｔ）ｇａｍｍａ＋１））））×Ａｉｃ－Ｖｍ×Ａｉｃ／（Ｋｍ＋Ｃｉｃ）－ｋ１２×Ａｉｃ＋ｋ２１×Ａｉｐ
ｄｄｔ＿Ａｉｐ＝ｋ１２×Ａｉｃ－ ｋ２１×Ａｉｐ
ＫＤＥｐ＝３．５１
ＫＤＥｄ＝２．４２
ｄｄｔ＿Ａｐ＝－ＫＤＥｐ×Ａｐ
ｄｄｔ＿Ａｄ＝－ＫＤＥｄ×Ａｄ
ＭＷ＿ＩＳＡ＝１５００００
ＭＷ＿ＰＯＭ＝２７３．２４
ＭＷ＿ＤＥＸ＝３９２．４６
Ｃｐ＝Ａｐ／（５８．３×０．７３）；Ｖ／Ｆ＝５８．３ Ｆ＝０．７３
Ｃｄ＝Ａｄ／７６．３
ＣｉＭ＝Ｃｉｃ／ＭＷ＿ＩＳＡ×１０００；Ｍ
ＣｐＭ＝Ｃｐ／ＭＷ＿ＰＯＭ×１０００；Ｍ
ＣｄＭ＝Ｃｄ／ＭＷ＿ＤＥＸ×１０００；Ｍ
ｉｆ Ｍ＜１５０
ｄＭ＝ＫＬ×Ｍ－ＫＤｉ×ｅｘｐ（－Ｒｉ×ｔ）×ＣｉＭ×Ｍ－ＫＤｐｄ×ｅｘｐ（－Ｒｐｄ×ｔ）×（ＣｐＭ＋ＣｄＭ）×Ｍ
その他：
ｄＭ＝０
ｅｎｄ
ｄｄｔ＿Ｍ＝ｄＭ
ＳｌｏｐｅＭ＝ｄＭ
ｉｆ ｔ＜Ｔｓｔａｒｔ
ｈａｚ＝０
その他：
ｈａｚ＝ｓ／Ｔｅ × （ｔ／Ｔｅ）（ｓ－１）／（１＋（ｔ／Ｔｅ）ｓ）×Ｅ×ｅｘｐ（ｂｅｔａ×ＳｌｏｐｅＭ）
ｅｎｄ
ｄｄｔ＿Ｈ＝ｈａｚ
Ｓ＝ｅｘｐ（－Ｈ）
定義：
ＰＦＳ＝｛ｔｙｐｅ＝ｅｖｅｎｔ，
ｍａｘＥｖｅｎｔＮｕｍｂｅｒ＝１，
ｒｉｇｈｔＣｅｎｓｏｒｉｎｇＴｉｍｅ＝５４０，
ｈａｚａｒｄ＝ｈａｚ｝
出力：
ｏｕｔｐｕｔ＝｛Ｍ，ＰＦＳ｝
モデルについての記述：Ｍタンパク質および無進行生存（ＰＦＳ）についてのジョイントモデル
イサツキシマブについてのＰＫ、ポマリドミド／デキサメタゾンについてのＫ－ＰＤ
およびパラメータについての記述：Ｍ０、ＫＬ、ＫＤｉ、Ｒｉ、ＫＤｐｄ、Ｒｐｄ、Ｔｅ、ｓ、Ｅ、ベータ
［ＬＯＮＧＩＴＵＤＩＮＡＬ］
ｉｎｐｕｔ＝１Ｒｉ，ＫＤｐｄ，Ｒｐｄ，Ｔｅ，ｓ，Ｅ，ｂｅｔａ，ＣＬｉｎｆ，ＣＬｍ，ＫＣＬ，ｇａｍｍａ，Ｖ，Ｑ，Ｖ２，Ｖｍ，Ｋｍ，Ｔｓｔａｒｔ
ＣＬｉｎｆ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＣＬｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＫＣＬ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ｇａｍｍａ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｑ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖ２＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｖｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｋｍ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
Ｔｓｔａｒｔ＝｛ｕｓｅ＝ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ｝
ＰＫ：
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝１，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｉｃ，ｖｏｌｕｍｅ＝Ｖ）
ｉｖ（ｃｍｔ＝１，ａｄｍ＝１）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝２，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｉｐ，ｖｏｌｕｍｅ＝Ｖ２）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝３，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｐ）
ｉｖ（ａｄｍ＝３，ｃｍｔ＝３）
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ（ｃｍｔ＝４，ａｍｏｕｎｔ＝Ａｄ）
ｉｖ（ａｄｍ＝４，ｃｍｔ＝４）
方程式：
ｏｄｅＴｙｐｅ＝ｓｔｉｆｆ
初期条件：
ｔ＿０＝０
Ａｉｃ＿０＝０
Ａｉｐ＿０＝０
Ａｐ＿０＝０
Ａｄ＿０＝０
Ｍ＿０＝Ｍ０
ｋ１２＝Ｑ／Ｖ
ｋ２１＝Ｑ／Ｖ２
Ｃｉｃ＝Ａｉｃ／Ｖ
ｄｄｔ＿Ａｉｃ＝－ １／Ｖ×ＣＬｉｎｆ×（ｅｘｐ（ＣＬｍ×（１－１／（（ＫＣＬ／ｔ）ｇａｍｍａ＋１））））×Ａｉｃ－Ｖｍ×Ａｉｃ／（Ｋｍ＋Ｃｉｃ）－ｋ１２×Ａｉｃ＋ｋ２１×Ａｉｐ
ｄｄｔ＿Ａｉｐ＝ｋ１２×Ａｉｃ－ ｋ２１×Ａｉｐ
ＫＤＥｐ＝３．５１
ＫＤＥｄ＝２．４２
ｄｄｔ＿Ａｐ＝－ＫＤＥｐ×Ａｐ
ｄｄｔ＿Ａｄ＝－ＫＤＥｄ×Ａｄ
ＭＷ＿ＩＳＡ＝１５００００
ＭＷ＿ＰＯＭ＝２７３．２４
ＭＷ＿ＤＥＸ＝３９２．４６
Ｃｐ＝Ａｐ／（５８．３×０．７３）；Ｖ／Ｆ＝５８．３ Ｆ＝０．７３
Ｃｄ＝Ａｄ／７６．３
ＣｉＭ＝Ｃｉｃ／ＭＷ＿ＩＳＡ×１０００；Ｍ
ＣｐＭ＝Ｃｐ／ＭＷ＿ＰＯＭ×１０００；Ｍ
ＣｄＭ＝Ｃｄ／ＭＷ＿ＤＥＸ×１０００；Ｍ
ｉｆ Ｍ＜１５０
ｄＭ＝ＫＬ×Ｍ－ＫＤｉ×ｅｘｐ（－Ｒｉ×ｔ）×ＣｉＭ×Ｍ－ＫＤｐｄ×ｅｘｐ（－Ｒｐｄ×ｔ）×（ＣｐＭ＋ＣｄＭ）×Ｍ
その他：
ｄＭ＝０
ｅｎｄ
ｄｄｔ＿Ｍ＝ｄＭ
ＳｌｏｐｅＭ＝ｄＭ
ｉｆ ｔ＜Ｔｓｔａｒｔ
ｈａｚ＝０
その他：
ｈａｚ＝ｓ／Ｔｅ × （ｔ／Ｔｅ）（ｓ－１）／（１＋（ｔ／Ｔｅ）ｓ）×Ｅ×ｅｘｐ（ｂｅｔａ×ＳｌｏｐｅＭ）
ｅｎｄ
ｄｄｔ＿Ｈ＝ｈａｚ
Ｓ＝ｅｘｐ（－Ｈ）
定義：
ＰＦＳ＝｛ｔｙｐｅ＝ｅｖｅｎｔ，
ｍａｘＥｖｅｎｔＮｕｍｂｅｒ＝１，
ｒｉｇｈｔＣｅｎｓｏｒｉｎｇＴｉｍｅ＝５４０，
ｈａｚａｒｄ＝ｈａｚ｝
出力：
ｏｕｔｐｕｔ＝｛Ｍ，ＰＦＳ｝
【0102】
本明細書で記載される、各実施形態は、逆のことが明確に指し示されない限りにおいて、他の任意の１つまたはそれ以上の実施形態と組み合わされる。特に、好ましいか、または有利である、特徴または実施形態として指し示される、任意の特徴または実施形態は、逆のことが明確に指し示されない限りにおいて、好ましいか、または有利である、特徴または実施形態として指し示される、他の任意の１つもしくはそれ以上の特徴、または１つもしくはそれ以上の実施形態と組み合わされる。
【0103】
本出願で引用される、全ての参考文献は、参照により本明細書に、明示的に組み込まれる。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図5G】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】