特表 2023-550363 深部皮膚薬物送達のための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-01

(54)【発明の名称】深部皮膚薬物送達のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20231124BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20231124BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231124BHJP

   A61K 31/585 20060101ALI20231124BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20231124BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20231124BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20231124BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALN20231124BHJP

   A61K 8/891 20060101ALN20231124BHJP

   A61K 8/49 20060101ALN20231124BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P17/14

A61K45/00

A61K31/585

A61K47/34

A61K47/24

A61K9/10

A61Q7/00

A61K8/891

A61K8/49

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023529059

(86)(22)【出願日】2021-11-16

(85)【翻訳文提出日】2023-07-18

(86)【国際出願番号】 US2021059479

(87)【国際公開番号】W WO2022108911

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/114,887

(32)【優先日】2020-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/221,349

(32)【優先日】2021-07-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518194257

【氏名又は名称】アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(74)【代理人】

【識別番号】100220098

【弁理士】

【氏名又は名称】宮脇 薫

(72)【発明者】

【氏名】オズボーン，デビッド・ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】トフィク，ババク・エヌ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA95

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD64N

4C076EE27N

4C076FF34

4C083AC851

4C083AC852

4C083AD151

4C083AD152

4C083AD171

4C083AD492

4C083CC37

4C083DD39

4C083EE22

4C084AA17

4C084MA23

4C084MA63

4C084NA13

4C084ZA921

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086DA13

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA23

4C086MA63

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZA92

(57)【要約】

薬物の毛嚢脂腺単位への局所投与のための医薬組成物およびその同じものを投与するための方法。本明細書に開示されるように、本発明の発明者らは、有効医薬成分の小粒子およびシリコーン、例えばジメチコンまたはシクロメチコンを含む医薬組成物は、毛嚢脂腺単位に投与され得る、という驚くべき発見をした。医薬組成物は、ＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトンを有効医薬成分として含むことができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、以下：
療法上有効量のＳＨＲ０３０２またはその薬学的に許容可能な塩であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約２０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられるＳＨＲ０３０２またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに
ジメチコンおよびシクロメチコンからなる群から選択されるシリコーン
を含む医薬組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該組成物が懸濁液である医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該組成物が約０．１０％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗのＳＨＲ０３０２またはその塩を含む医薬組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約１０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項6】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約１．０μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載の医薬組成物であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約０．５０μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項8】

それを必要とする対象において円形脱毛症を処置する方法であって、
該対象に以下：（ａ）療法上有効量のＳＨＲ０３０２またはその薬学的に許容可能な塩であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約２０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられるＳＨＲ０３０２またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに（ｂ）ジメチコンおよびシクロメチコンからなる群から選択されるシリコーン
を含む医薬組成物を局所投与すること、
を含む方法。

【請求項9】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２が毛嚢脂腺単位に送達される方法。

【請求項10】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２が該対象において少なくとも１ｍｍの皮膚浸透を達成する方法。

【請求項11】

請求項８に記載の方法であって、該医薬組成物が懸濁液である方法。

【請求項12】

請求項８に記載の方法であって、該組成物が約０．１０％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗのＳＨＲ０３０２またはその塩を含む方法。

【請求項13】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約１０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる方法。

【請求項14】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる方法。

【請求項15】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約１．０μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる方法。

【請求項16】

請求項８に記載の方法であって、該ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布が約０．５０μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる方法。

【請求項17】

医薬組成物であって、以下：
療法上有効量の有効医薬成分であって、該有効医薬成分の一次粒径分布が約２０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる有効医薬成分；および
ジメチコンおよびシクロメチコンからなる群から選択されるシリコーン
を含む医薬組成物。

【請求項18】

請求項１７に記載の医薬組成物であって、該組成物が約０．１０％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの有効医薬成分を含む医薬組成物。

【請求項19】

請求項１７に記載の医薬組成物であって、該有効医薬成分の一次粒径分布が約１０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項20】

請求項１７に記載の医薬組成物であって、該有効医薬成分の一次粒径分布が約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる医薬組成物。

【請求項21】

請求項１７に記載の医薬組成物であって、該有効医薬成分が毛嚢脂腺単位に送達される医薬組成物。

【請求項22】

請求項１７に記載の医薬組成物であって、該有効医薬成分が該対象において少なくとも１ｍｍの皮膚浸透を達成することができる医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、２０２０年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／１１４，８８７号および２０２１年７月１３日に出願された米国仮出願第６３／２２１，３４９号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりそのまま本明細書に援用される。

【0002】

発明の分野
[0002] 本明細書で開示される主題は、一般に、毛嚢脂腺単位への薬物の局所投与のための医薬組成物およびその同じものを投与するための方法に関する。本明細書で開示されるように、本発明の発明者らは、有効医薬成分の小粒子およびシリコーン、例えばジメチコンまたはシクロメチコンを含む医薬組成物が毛嚢脂腺単位に標的化され得るという驚くべき発見をした。好ましい態様において、医薬組成物は、ＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトンを有効医薬成分として含む。

【背景技術】

【0003】

[0003] 薬物の経皮および局所送達は、他の投与経路と比較して様々な利点を有する。経皮および局所送達は、薬物を全身循環中に連続的に送達し、初回通過代謝を回避するために使用され得る。対照的に、経口薬物送達に関して、薬物の早すぎる代謝をしてしまい得る肝臓の著しい初回通過作用が存在する。経皮送達および局所送達は、無菌製品でなければならず痛みを伴いそれにより患者による非コンプライアンスを増大させ得る静脈内投与を上回る利点も有する。一方で、経皮送達は、無菌ではなく、非侵襲的で、自己投与されることができる。

【0004】

[0004] 伝統的な薬物送達システムは、経表皮送達経路を介した投与に焦点を当ててきた。Andrea C. Lauer et al., Transfollicular Drug Delivery, Pharmaceutical Research 12:2 (1995)。皮膚は、主に４つの層から構成されている：（ａ）角質層（非生存表皮）、（ｂ）生存表皮、（ｃ）真皮および（ｄ）皮下組織。皮膚は、皮膚表面下を皮下脂肪組織中へと３ｍｍより大きく伸び得る硬毛および真皮中に１ｍｍ未満しか伸びない細くてしばしば気付かれない体毛である毳毛の形態の付属器官も含有する。毛包、毛幹および毛包中に潤滑油物質を分泌する皮脂腺は、毛嚢脂腺単位として知られているものを含む。角質層は、伝統的には薬物の浸透のための主要な経路として見られてきたが、それは、経皮吸収に対する主な障壁でもある。過去には、研究者らは、薬物送達における毛嚢脂腺単位の重要性に疑問を呈していた。

【0005】

[0005] しかし、より最近には、毛嚢脂腺単位の潜在的な役割および薬物の経皮送達に関する代替機序が、研究されている。Amit Verma et al., Transfollicular drug delivery: current perspectives, Research and Reports in Transdermal Drug Delivery (April 20, 2016)。哺乳類の毛包は、独特の生化学的および免疫学的反応が起こる複雑で動的な構造である。毛嚢脂腺単位は、薬物送達のための許容可能な標的であり得るが、毛嚢脂腺単位への薬物送達にはいくつかの課題が存在する。毛嚢脂腺単位への薬物送達に関する課題の１つは、深さおおよそ１０～２０μｍに及ぶ角質層および深さおおよそ８０μｍに及ぶ上部毛細血管集網を迂回する必要性である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Andrea C. Lauer et al., Transfollicular Drug Delivery, Pharmaceutical Research 12:2 (1995)

【非特許文献2】Amit Verma et al., Transfollicular drug delivery: current perspectives, Research and Reports in Transdermal Drug Delivery (April 20, 2016)

【発明の概要】

【0007】

[0006] 現在、真皮中により深く、毛嚢脂腺単位までおおよそ１，０００μｍ～２，０００μｍ、浸透することができる医薬組成物に関する必要性が存在する。新規医薬組成物および毛嚢脂腺単位を介して薬物を投与する方法に関する満たされていない必要性が存在する。

【0008】

[0007] 本発明は、薬物の毛嚢脂腺単位への局所投与のための医薬組成物および同医薬組成物を投与するための方法に関する。本発明の発明者らは、有効医薬成分の小粒子およびシリコーン、例えばジメチコンまたはシクロメチコンを含む医薬組成物が、毛嚢脂腺単位に送達されることができ、結果として真皮中へのより深い浸透および向上した有効性をもたらし得るという驚くべき発見をした。好ましい態様において、医薬組成物は、有効医薬成分としてＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトンを含む。

【0009】

[0008] 本発明の特定の態様において、療法上有効量の有効医薬成分ならびにジメチコン、シクロメチコンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるシリコーンを含む医薬組成物が、提供される。有効医薬成分は、約２０μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有する。特定の態様において、医薬成分は、約１０μｍ未満またはより好ましくは約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有する。特定の態様において、組成物は、約０．１０％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗの有効医薬成分を含む。本発明の医薬組成物は、有効医薬成分を毛嚢脂腺単位に送達することが可能であり得る。特定の態様において、有効医薬成分は、対象において少なくとも１ｍｍの皮膚浸透を達成することが可能である。

【0010】

[0009] 本発明の特定の態様において、療法上有効量のＳＨＲ０３０２またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。ＳＨＲ０３０２は、約２０μｍ未満、約１０μｍ未満またはより好ましくは約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。ＳＨＲ０３０２は、さらに約５μｍ未満、約１μｍ未満またはより好ましくは約０．７μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。ＳＨＲ０３０２は、さらに約１μｍ未満、約０．５μｍ未満またはより好ましくは約０．２５μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。

【0011】

[00010] 医薬組成物は、ジメチコン、シクロメチコンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるシリコーンをさらに含む。本発明の特定の態様において、医薬組成物は、ジメチコンおよびシクロメチコンの少なくとも１つに懸濁されたＳＨＲ０３０２を含む。

【0012】

[00011] 特定の態様において、医薬組成物は、約０．１０％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗのＳＨＲ０３０２またはその塩を含むことができる。好ましい態様において、医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのＳＨＲ０３０２またはその塩を含むことができる。

【0013】

[00012] 本発明の特定の態様において、それを必要とする対象において円形脱毛症を処置する方法が提供される。方法は、本明細書に記載されるＳＨＲ０３０２の医薬組成物を対象に局所投与することを含む。本発明の方法において、ＳＨＲ０３０２またはその塩は、毛嚢脂腺単位に送達され得る。本明細書で開示される方法において、医薬組成物の投与は、結果として対象において少なくとも約１ｍｍの、好ましくは対象において約２～３ｍｍの硬毛に関する毛球の深さまでのＳＨＲ０３０２の経皮浸透をもたらすことができる。

【0014】

[00013］ 本発明の特定の態様において、療法上有効量のスピロノラクトンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。スピロノラクトンは、約６μｍ未満、約１μｍ未満またはより好ましくは約０．２５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。スピロノラクトンは、さらに約２．７μｍ未満、約０．７５μｍ未満またはより好ましくは約０．１５μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。スピロノラクトンは、さらに約１．２μｍ未満、約０．５０μｍ未満、またはより好ましくは約０．１０μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。

【0015】

[00014] 医薬組成物は、ジメチコンおよびシクロメチコンからなる群から選択されるシリコーンをさらに含む。本発明の特定の態様において、スピロノラクトンの医薬組成物は、水中油型エマルジョンである。

【0016】

[00015] さらに、医薬組成物は、約０．１０％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗのスピロノラクトンまたはその塩を含むことができる。特定の態様において、医薬組成物は、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗのスピロノラクトンまたはその塩を含むことができる。

【0017】

[00016] 本発明の特定の態様において、それを必要とする対象においてざ瘡を処置する方法が提供される。特定の態様において、対象は、ヒトの男性または女性である。好ましい態様において、対象は、女性のヒトである。方法は、本明細書に記載されるスピロノラクトンの医薬組成物を対象に局所投与することを含む。本発明の方法において、スピロノラクトンまたはその塩は、毛嚢脂腺単位に送達され得る。本明細書で開示される方法において、医薬組成物の投与は、結果として対象において少なくとも１ｍｍ、好ましくは対象において約２または３ｍｍのスピロノラクトンの皮膚浸透をもたらすことができる。

【0018】

図面の簡単な説明
[00017] 本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する添付の図面は、本発明の様々な態様を説明するのを助け、記載と一緒に、本明細書に開示された態様を関連技術の当業者が作製および使用できるように本発明を記載するためにさらに役立つ。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】[00018] 図１は、例示的な医薬組成物におけるＳＨＲ０３０２の粒径分布プロットを示す。

【図2】[00019] 図２は、第１のドナー（ドナーＡ）に関する０．３％ＳＨＲ０３０２局所３０％ＤＭＳＯクリームのフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴－高分解能－マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析（ＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ）の深度プロファイルを示す。

【図3】[00020] 図３は、第１のドナー（ドナーＡ）に関するジメチコン中３％ＳＨＲ０３０２局所懸濁液のＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩの深度プロファイルを示す。

【図4】[00021] 図４は、第２のドナー（ドナーＢ）に関する０．３％ＳＨＲ０３０２局所３０％ＤＭＳＯクリームのＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩの深度プロファイルを示す。

【図5】[00022] 図５は、第２のドナー（ドナーＢ）に関するジメチコン中３％ＳＨＲ０３０２局所懸濁液のＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩの深度プロファイルを示す。

【図6】[00023] 図６は、０．０５％ジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）および１．０％ヒドロキシルプロピルセルロースを有する水中でナノ製粉（ｎａｎｏ－ｍｉｌｌｅｄ）した５．０％スピロノラクトンの懸濁液におけるスピロノラクトンの粒径分布を示している。

【図7】[00024] 図７は、約５μｍ未満のＤ９０を有する懸濁液を形成するためにローラー製粉されたシクロメチコン中の５％スピロノラクトン懸濁液に関して、製粉の完了を過ぎて２週間の保存後に撮影した顕微鏡写真である。

【図8】[00025] 図８は、２つの例示的な配合物（実施例４に記載される配合物１および配合物２）および比較ゲル配合物（同じく実施例４に記載）に関して細胞あたり１回の５．０μｌ（皮膚組織１ｃｍ^２あたり１０ｍｇ）の後２４時間にわたって受容器溶液中に現れるスピロノラクトンの累積量を示す。

【図9】[00026] 図９は、２つの例示的な配合物（実施例４に記載される配合物１および配合物２）および比較ゲル配合物（同じく実施例４に記載）に関して２４時間後の表皮および真皮におけるスピロノラクトンの量（ｎｇ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

[00027] 本発明が以下で詳細に記載される前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に（これらは変動し得るため）限定されないことは、理解されるべきである。本明細書で使用される用語法は、特定の態様を記載する目的のためだけのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することは意図されていないことも、理解されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。

【0021】

[00028] 本明細書で引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、別途記載されない限り、参照によりそのまま本明細書に援用される。同じ用語が、参照により本明細書に援用される刊行物、特許または特許出願および本開示において定義されている場合、本開示における定義が、支配的な定義を表す。特定のタイプの化合物、化学等を記載するために参照される刊行物、特許および特許出願に関して、そのような化合物、化学等に関連する部分が、参照により本明細書に援用される文献の部分である。

【0022】

[00029] 本明細書で使用される際、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈がそうではないことを明らかに指示しない限り、複数の参照語を含むことを特筆する。従って、例えば、“有効成分”は、単一の成分および２以上の異なる成分を含み、“硫酸塩”は、単一の硫酸塩ならびに２以上の異なる硫酸塩を含む。

【0023】

[00030] 用語“約”は、数値に関連して使用される場合、示された数値より５％小さい下限を有し、示された数値より５％大きい上限を有する範囲内の数値を包含することが意味されている。

【0024】

[00031] 用語“有効な”は、結果として疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加または疾患の苦悩による欠陥もしくは障害の予防をもたらすのに十分な量の化合物、薬剤、物質、配合物または組成物の量を指す。量は、単独でまたは他の化合物、薬剤または物質との組み合わせで、単回用量としてまたは複数回用量レジメンに従ってであることができる。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度および選択された特定の組成物または投与経路のような要因に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。

【0025】

[00032] “薬学的に許容可能な”は、ヒトまたは動物への投与に関して一般的に安全であることを意味する。好ましくは、医薬的に許容可能な構成要素は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されたものまたは動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して米国薬局方会議（メリーランド州ロックビル）により発行される米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に列挙されているものである。

【0026】

[00033] 本発明に従う“医薬組成物”は、異なる有効成分ならびに希釈剤および／もしくはキャリヤーが互いに混合されている組成物の形態で存在することができ、または有効成分が部分的にもしくは全く異なる形態で存在する組み合わせ調製物の形態をとることもできる。そのような組み合わせまたは組み合わせ調製物の例は、部品のキットである。

【0027】

[00034] 本明細書で使用される際、用語“対象”“または患者”は、最も好ましくはヒトを指す。用語“対象”または“患者”は、本明細書に記載される化合物から利益を得ることができるあらゆる哺乳類を含むことができる。

【0028】

[00035] “療法量”または“療法上有効量”は、意図された目的を達成するのに十分な療法剤の量である。所与の療法剤の有効量は、薬剤の性質、投与経路、療法剤を受けるべき対象の大きさおよび投与の目的のような要因によって変動するであろう。それぞれの個々の症例における有効量は、当業者によって、当技術分野における確立された方法に従って経験的に決定され得る。

【0029】

[00036] 薬物または組成物の投与に関する“局所的”という用語は、皮膚または角膜を含む体外の上皮表面へのそのような薬物または組成物の適用を指す。この適用に関して、口、膣または直腸のような粘膜表面が毛嚢脂腺単位を含有しない体の開口部の内側への適用は、局所適用とは見なされない。

【0030】

[00037] 本明細書で使用される際、疾患または障害を“処置する”、“処置すること”またはその“処置”は、以下の１つ以上を成し遂げることを意味する：（ａ）障害の重症度および／または期間を低減すること；（ｂ）処置されている障害（単数または複数）に特徴的な症状の発生を制限または予防すること；（ｃ）処置されている障害（単数または複数）に特徴的な症状の悪化を抑制すること；（ｄ）以前にその障害（単数または複数）を有していた患者においてその障害（単数または複数）の再発を制限または予防すること；ならびに（ｅ）以前にその障害（単数または複数）に関して症状があった患者において症状の再発を制限または予防すること。

【0031】

[00038] 略語“ｗ／ｗ”は、組成物中の構成要素の相対濃度を、体積または他の量に基づくのではなく“重量対重量”として表す（すなわち、百分率は総重量の百分率を指す）。

【0032】

[00039] 本発明は、毛嚢脂腺単位への薬剤の局所投与のための医薬組成物およびその同じものを投与するための方法に関する。本発明の発明者らは、ジメチコンまたはシクロメチコンのようなシリコーン中に有効医薬成分の小粒子を含む医薬組成物は毛嚢脂腺単位に標的化され、結果として真皮中へのより深い浸透および向上した有効性をもたらし得る、という驚くべき発見をしている。好ましい態様において、医薬組成物は、ＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトンを有効医薬成分として含む。

【0033】

[00040] 本発明の特定の態様において、療法上有効量の有効医薬成分ならびにジメチコン、シクロメチコン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるシリコーンを含む医薬組成物が提供される。特定の態様において、有効医薬成分の量は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの範囲であり得る。例示的な範囲は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗまたは約１．０％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗである。例えば、医薬組成物は、以下の有効医薬成分のｗ／ｗパーセントのいずれかを含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％等。

【0034】

[00041] 本発明の医薬組成物において、有効成分は、小さな粒子として存在する。薬物の粒径は、レーザー回折法を用いて評価されることができる。レーザー回折は、ＩＳＯおよびＡＳＴＭを含む基準および指導機関によって認められており、粒径分布を決定するために広く使用されている。評価を行う際には、試料がレーザービームに通され、それが結果としてある範囲の角度で散乱したレーザー光をもたらす。一定の角度で配置された検出器が、その位置で散乱した光の強度を測定する。次いで、数学的モデルが適用されて粒径分布を生成する。本明細書で報告される粒径値は、液体または湿式分散法を用いることにより決定されたものである。

【0035】

[00042] 粒径決定において、中央値は、集団の半分がこの点より上に存在し、半分がこの点より下に存在する値として定義される。粒径分布に関して、中央値はＤ５０と呼ばれる。Ｄ５０は、この直径より上の半分および下の半分で分布を分ける大きさである。分布幅は、Ｘ軸上に１つ、２つ、または３つの値を挙げることにより特性付けられることもでき、典型的にはＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０の何らかの組み合わせである。中央値であるＤ５０は、集団の半分がこの値より下にある直径として上記で定義されている。同様に、分布の９０パーセントがＤ９０の下にあり、集団の１０パーセントがＤ１０の下にある。

【0036】

[00043] 特定の態様において、有効医薬成分は、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満またはより好ましくは約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有する。特定の態様において、有効医薬成分は、約０．００１μｍ、０．０１μｍまたは０．１μｍ～約５μｍ、１０μｍ、１５μｍおよび２０のＤ９０値により特性付けられる一次粒径を有する。有効医薬成分は、さらに約５μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、約０．８μｍ未満、またはより好ましくは約０．７μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。特定の態様において、有効医薬成分は、約０．００１μｍ、０．０１μｍまたは０．１μｍ～約０．７μｍ、０．８０μｍ、１．０μｍ、２．０μｍまたは５．０μｍのＤ５０値によって特性付けられる一次粒径を有する。有効医薬成分は、さらに約１μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．４μｍ未満またはより好ましくは約０．２５μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。特定の態様において、有効医薬成分は、約０．０００１μｍ、０．００１μｍ、または０．０１μｍ～約０．２５μｍ、０．４μｍ、０．５μｍまたは１．０μｍのＤ１０値によって特性付けられる一次粒径を有する。

【0037】

[00044] 特定の態様において、本発明の医薬組成物は、有効医薬成分を毛嚢脂腺単位に送達することが可能である。特定の態様において、有効医薬成分は、対象において少なくとも１ｍｍの皮膚浸透を達成することが可能である。

【0038】

[00045] 本発明の特定の態様において、医薬組成物は、ＳＨＲ０３０２またはＡＲＱ－２５０としても知られているＪＡＫ１阻害剤である、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（３－メトキシル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミドを含む。ＳＨＲ０３０２およびＡＲＱ－２５０という用語は、本明細書において互換的に使用される。ＳＨＲ０３０２の構造は、以下の通りである：

【0039】

【化1】

【0040】

。

【0041】

[00046] ＳＨＲ０３０２は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に関して高い選択性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）を有することが示されているＪＡＫ１の強力な低分子阻害剤であり、従って、ＪＡＫ２阻害と関係する貧血、血小板減少および好中球減少のような造血系の有害な作用を引き起こすことなく炎症性疾患を処置する可能性を有している。ＳＨＲ０３０２は、米国特許第９，５２７，８５１号において開示されており、それは参照により本明細書に援用される。

【0042】

[00047] 本発明の特定の態様において、医薬組成物は、スピロノラクトンとしても知られているアルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｎｏｎｅ）アゴニストである、１７－ヒドロキシ－７α－メルカプト－３－オキソ－１７α－プレグン－４－エン－２１－カルボン酸 γ－ラクトン アセテートを含む。スピロノラクトンの構造は、以下の通りである：

【0043】

【化2】

【0044】

[00048] スピロノラクトンは、アルドステロンの結合を競合的に阻害することにより鉱質コルチコイド受容体レベルで作用する薬物である。このステロイド化合物は、浮腫を低減するため、および本態性高血圧および原発性高アルドステロン症を処置するために、腎臓の遠位尿細管におけるアルドステロン依存性のナトリウム輸送を遮断するために使用されてきた。経口投与されるスピロノラクトンは、ざ瘡を有する女性の処置においても有効である。E.M. Attwa et al., Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, J. Dermatol. Venerol. 39:89-94 (2019); J.W. Charny et al., Spironolactone for the treatment of acne in women, a retrospective study of 110 patients, Int. J. Womens Dermatol. 3(2): 111-115 (2017)。スピロノラクトンは、商品名ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）およびＣＡＲＯＳＰＩＲ（登録商標）の下で商業的に入手可能である。スピロノラクトンは、米国特許第３，０１３，０１２号に開示されており、それは参照により本明細書に援用される。

【0045】

[00049] 本発明において、医薬組成物は局所的に投与される。医薬組成物は、ＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトンを遊離塩基または薬学的に許容可能な塩として含むことができる。適切な薬学的に許容可能な塩類は、参照により本明細書に援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company (1985)において見付けられることができる。

【0046】

[00050] 特定の態様において、医薬組成物は、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満またはより好ましくは約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有するＳＨＲ０３０２を含んでいる。特定の態様において、ＳＨＲ０３０２は、約０．０１μｍ、０．１μｍまたは１．０μｍ～約５．０μｍ、１０．０μｍ、１５．０μｍまたは２０．０μｍのＤ９０値により特性付けられる一次粒径を有する。

【0047】

[00051] ＳＨＲ０３０２はさらに、約５μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、約０．８未満またはより好ましくは約０．７μｍ未満のＤ５０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。特定の態様において、ＳＨＲ０３０２は、約０．００１μｍ、０．０１μｍまたは０．１μｍ～約０．７μｍ、０．８μｍ、１．０μｍ、２．０μｍまたは５．０μｍのＤ５０値により特性付けられる一次粒径を有する。

【0048】

[00052] ＳＨＲ０３０２はさらに、約１μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．４μｍ未満またはより好ましくは約０．２５μｍ未満のＤ１０値によって特性付けられる一次粒径分布を有し得る。特定の態様において、ＳＨＲ０３０２は、約０．０００１μｍ、０．００１μｍまたは０．０１μｍ～約０．２５μｍ、０．４μｍ、０．５μｍまたは１．０μｍのＤ１０値によって特性付けられる一次粒径を有する。

【0049】

[00053] 特定の態様において、医薬組成物は、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．２５μｍ未満またはより好ましくは約０．２μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる一次粒径分布を有するスピロノラクトンを含む。特定の態様において、スピロノラクトンは、約０．００１μｍ、０．０１μｍまたは０．１μｍ～約０．２μｍ、０．２５μｍ、０．５μｍ、１μｍ、２μｍ、５μｍまたは６μｍのＤ９０値によって特性付けられる一次粒径を有する。

【0050】

[00054] スピロノラクトンは、さらに約２．７μｍ未満、約２．０μｍ未満、約１．０μｍ未満、約０．７５μｍ未満、０．５μｍ、約０．２５μｍ未満、約０．２μｍ未満またはより好ましくは約０．１５μｍ未満のＤ５０値により特性付けられる一次粒径分布を有することができる。特定の態様において、スピロノラクトンは、約０．００１μｍ、０．０１μｍまたは０．１μｍ～約０．１５μｍ、０．２μｍ、０．２５μｍ、０．５μｍ、０．７５μｍ、１．０μｍ、２．０μｍまたは２．７μｍのＤ５０値により特性付けられる一次粒径を有する。

【0051】

[00055] スピロノラクトンは、さらに、約１．２μｍ未満、約１．０μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．２５μｍ未満、約０．１５μｍ未満、約０．１０μｍ未満またはより好ましくは約０．０８μｍ未満のＤ１０値により特性付けられる一次粒径分布を有することができる。特定の態様において、スピロノラクトンは、約０．０００１μｍ、０．００１μｍまたは０．０１μｍ～約０．１０μｍ、０．１５μｍ、０．２５μｍ、０．５μｍ、１．０μｍまたは１．２μｍのＤ１０値により特性付けられる一次粒径を有する。

【0052】

[00056] 本発明の医薬組成物は、ジメチコン、シクロメチコンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択されるシリコーンをさらに含む。ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）としても知られているジメチコンは、重合性有機ケイ素化合物である。シクロメチコンは、メチルシロキサンの一群であり、それは、ジメチコンとは異なり、環状有機ケイ素化合物である。特定の態様において、医薬組成物は、ジメチコンおよびシクロメチコンを含むシリコーンの組合せを含むことができる。例えば、医薬組成物は、ジメチコン－シクロメチコン－ジメチコン／ビニルジメチコンを含むことができる。追加のメチルシロキサン適合性賦形剤、例えばシクロペンタシロキサン、ジメチコノールおよびフェニルトリメチコンが、美観または粘度を調整するためにジメチコンおよび／またはシクロメチコンに添加され得る。シリコーン、例えばジメチコンまたはシクロメチコンは、皮脂と同様の極性を有し、医薬組成物が毛包送達を標的とすることを可能にする。

【0053】

[00057] 特定の態様において、医薬組成物は、懸濁液であり、ここで、有効成分（例えばＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトン）は、シリコーン（例えばジメチコンまたはシクロメチコン）中に懸濁されている。特定の態様において、医薬組成物は、エマルジョンとして配合されることができる。例えば、医薬組成物は、以下の形態の１つとして配合されることができる：
[00058] 水中油型エマルジョン：製品は、疎水性構成要素の分離した相ならびに水および場合により１種類以上の極性親水性賦形剤ならびに溶媒、共溶媒、塩類、界面活性剤、乳化剤および他の構成要素を含む連続した水相を含むエマルジョンであることができる。これらのエマルジョンは、エマルジョンを安定化するのを助ける水溶性または水膨潤性ポリマーを含むことができる。

【0054】

[00059] 油中水型エマルジョン：組成物は、疎水性構成要素の連続相ならびに水および場合により１種類以上の極性親水性キャリヤー（単数または複数）ならびに塩類または他の構成要素を含む水相を含むエマルジョンであることができる。これらのエマルジョンは、油溶性または油膨潤性ポリマーならびにエマルジョンの安定化を助ける１種類以上の乳化剤（単数または複数）を含み得る。

【0055】

[00060] マイクロエマルジョン：これらは、油、水および界面活性剤をしばしば補助界面活性剤との組み合わせで含有する透明で熱力学的に安定な等方性液体系である。マイクロエマルジョンは、水連続、油連続または双連続の混合物であることができる。配合物は、場合により６０重量％までの水を含有することもできる。一部の組成物ではより高いレベルが適切であり得る。

【0056】

[00061] ナノエマルジョン：これらは、水、油、および乳化剤を含有する等方性分散系である。その系は、ナノメートルサイズの液滴または油性相を形成する水性系に分散した油性系または油性系に分散した水性系であることができる。ナノエマルジョンは、しばしばマイクロエマルジョンよりも親油性有効成分に関するより高い装填容量を有する。疎水性および親水性有効成分も、ナノエマルジョンに配合されることができる。ナノエマルジョンは、高圧ホモジナイゼーション、マイクロ流体化および相転移温度を含む当技術分野で知られているあらゆる適切な方法によって形成されることができる。

【0057】

[00062] 特定の態様において、医薬組成物は、有効成分およびジメチコン、シクロメチコンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択されるシリコーンから本質的になる。あるいは、医薬組成物は、化粧品および医薬的局所製品に従来見られるものを含む追加の構成要素と共に配合されることができる。

【0058】

[00063] 投与および投与量
[00064] 本発明は、脱毛の病気、例えば脱毛症、アンドロゲン性脱毛、貧毛症（ｈｙｐｏｔｈｒｉｃｈｏｓｉｓ）および休止期性脱毛を処置する方法を含む。その方法は、本明細書に記載のＳＨＲ０３０２またはスピロノラクトン（ｓｐｒｉｎｏｌａｃｔｏｎｅ）の組成物を患者に投与することにより、それを必要とする患者において脱毛の病気を処置することを含むことができる。

【0059】

[00065] 好ましい態様において、本発明は、円形脱毛症（ＡＡ）を処置する方法を含む。ＡＡは、毛包の免疫特権の崩壊およびその後の自己免疫性破壊による脱毛をもたらす、最も高い有病率の自己免疫疾患の１つである。ＡＡは、頭皮および他の場所における脱毛を引き起こす皮膚疾患である。本発明以前、ＪＡＫ阻害剤の局所投与は、再現性のある臨床的有効性を示すことはなかった。理論に縛られることなく、特許請求される本発明以前にＪＡＫ阻害剤がＡＡを処置できなかったのは、毛嚢脂腺単位、より具体的には毛球への不十分な薬物送達のためであると信じられている。本発明の発明者らは、本明細書で開示される医薬組成物がＡＡ患者の毛包中に少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍおよび少なくとも約３ｍｍ浸透することができるという驚くべき発見をした。

【0060】

[00066] 特定の態様において、本発明は、療法上有効量の本明細書に記載のＳＨＲ０３０２医薬組成物を患者に局所適用することを含む、それを必要とする患者においてＡＡを処置するための方法を提供する。特定の態様において、有効成分であるＳＨＲ０３０２は、療法上有効量で投与され得る。特定の態様において、ＳＨＲ０３０２の量は、約０．０１％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの範囲であり得る。例示的な範囲は、約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約３．０％ｗ／ｗである。例えば、局所配合物は、以下のｗ／ｗパーセントのいずれかのＳＨＲ０３０２を含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％等。

【0061】

[00067] 本発明は、さらに、それを必要とする患者においてざ瘡を処置する方法を提供する。ざ瘡は、顔、胸、および背中に位置する毛嚢脂腺単位の障害である。ざ瘡は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、閃光状ざ瘡、結節性丘疹膿疱性ざ瘡、集簇性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、酒さ、表皮剥離性ざ瘡、成人発症ざ瘡、１０代を過ぎた持続再発性ざ瘡および他の障害に伴うざ瘡からなる群から選択される１つであり得る。特定の態様において、患者は、ヒトの男性または女性の患者である。好ましい態様において、患者は、ヒトの女性である。さらに、患者は：（ａ）月経と共に周期を成すざ瘡再燃（ｆｌａｒｅ）を経験している；（ｂ）高アンドロゲン症の臨床的もしくは実験室的兆候がない場合でさえも、成人発症ざ瘡もしくは１０代を過ぎて持続的に再発するざ瘡に冒されている、（ｃ）経口避妊薬を使用し、中程度～重症のざ瘡を示す、特に臨床的にホルモンパターンを伴う；または（ｄ）従来の療法に反応せず、経口イソトレチノイン療法に関する候補ではない。

【0062】

[00068] 特定の態様において、本発明は、療法上有効量の本明細書に記載のスピロノラクトン医薬組成物を患者に局所適用することを含む、それを必要とする患者においてざ瘡を処置するための方法を提供する。特定の態様において、有効成分であるスピロノラクトンは、療法上有効量で投与され得る。特定の態様において、スピロノラクトンの量は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗまたは約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの範囲であり得る。例示的な範囲は、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約７．５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗまたは約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗまたは約１．０％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ～約５．０％ｗ／ｗである。例えば、局所配合物は、以下のｗ／ｗパーセントのいずれかのスピロノラクトンを含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％等。

【0063】

[00069] 特定の態様において、医薬組成物は、規則的な間隔におけるように、レジメンとして局所的に投与される。例えば、局所的な医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回または１週間に４回投与されることができる。医薬組成物は、所定の期間投与されることができる。例えば、局所用医薬組成物は、約２週間～少なくとも約６ヶ月の期間、または皮膚の状態または疾患における改善が視覚的に観察されるまで投与されることができる。処置レジメンに関する例示的な期間は、２週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月または１年を含む。好ましい態様において、局所用医薬組成物は、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月の期間の間、毎日２回または３回投与される。

【0064】

[00070] 以下の実施例は、本発明の特定の態様を限定することなく説明する。

【実施例】

【0065】

[00071] 様々な態様が上で記載されてきたが、それらは例としてのみ提示されており、限定としてではないことは、理解されるべきである。従って、本開示の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれかによって限定されるべきでは決してない。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素のあらゆる組み合わせは、本明細書で別途示されない限り、または文脈によって別途明らかに矛盾しない限り、本開示によって包含される。

【0066】

[00072] 比較例１
[00073] 比較例１は、表１に示される組成を有する０．３％ＳＨＲ０３０２局所用クリームとして調製された。

【0067】

【表1】

【0068】

[00074] 実施例１
[00075] ジメチコン中に懸濁された３％ＳＨＲ０３０２を含む医薬組成物を調製した。組成物において使用されたＳＨＲ０３０２は、図１に示されるような粒径分布を有していた。ＳＨＲ０３０２の一次粒径分布は、約０．２５μｍ未満のＤ１０値；約０．７μｍ未満のＤ５０値；および約５μｍ未満のＤ９０値によって特性付けられる。その医薬組成物は、粒子が小さすぎて可視光を散乱させることができないため、透明な溶液であった。ＳＨＲ０３０２の粒径分布プロファイルを決定するために、Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットを使用するＭａｌｖｅｒｎ Ｍｅｔａｓｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３０００を使用した。実施した試料調製手順は、以下の通りであった：ＳＣＰ処理したＡＲＱ－２５０を３０ｍＬバイアル中に１０～２０ｍｇ計量し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、懸濁液を５℃の水浴中で４０％出力の超音波プローブで２分間超音波処理し、試料懸濁液をＭａｌｖｅｒｎ Ｈｙｄｒｏ ＭＶ分散ユニットに移して５～１５％のオブスキュレーション（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）を得る。装置のパラメーターは、以下の通りであった：（ｉ）粒子の屈折率：１．５；（ｉｉ）分散剤の屈折率 １．３９５；（ｉｉｉ）吸収指数：０．０１；（ｉｖ）測定期間：１０秒；（ｖ）測定回数：３；（ｖｉ）攪拌速度：３５００ｒｐｍ；（ｖｉｉ）超音波：オフ。

【0069】

[00076] 実施例２
[00077] 比較例１および実施例１のヒト死体頭皮皮膚中に浸透する能力を評価した。２つの異なるヒト死体頭皮皮膚（ドナーＡおよびＢ）を特別なテンションセル上に取り付けた。比較例１または実施例１のどちらかの用量（７．５μＬ）を頭皮皮膚標本に６時間適用した。全ての配合物の残留物を皮膚から洗い流した。皮膚の真皮側から８ｍｍのパンチ生検を採取し、液体窒素で瞬間冷凍した。連続する１０μｍの凍結切片を採取し、１切片おきにヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色を調製し、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴－高分解能－マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析（ＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ）を用いた分析用に隣接切片を保持した。ＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ７Ｔ ＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ ＭＳシステムを用いて実施された。

【0070】

[00078] 図２および図４は、それぞれドナーＡおよびドナーＢに関する０．３％ＳＨＲ０３０２局所用３０％ＤＭＳＯクリームのＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ深度プロファイルを示す。図２に示すように、比較例１は、ドナーＡにおいて１６０μｍ未満の最大真皮浸透を達成した。図４に示すように、比較例１は、ドナーＢにおいて５００μｍ未満の最大真皮浸透を達成した。その結果は、角質層を越えて薬物を送達できる医薬組成物と一致し、薬物が上部毛細管網の下に浸透していないことを示している。

【0071】

[00079] 図３および５は、ドナーＡおよびドナーＢに関するジメチコン中の３％ＳＨＲ０３０２局所懸濁液のＦＴＩＣＲ－ＨＲ－ＭＡＬＤＩ深度プロファイルをそれぞれ示す。図３および図５に示すように、実施例１は、１ｍｍを超える最大皮膚浸透を達成した。その結果は、驚くべきことに、医薬組成物が毛球に薬物を送達することが可能であることを示す。

【0072】

[00080] 実施例３
[00081] ０．５％スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよび１％ヒドロキシルプロピルセルロースを含有する５％スピロノラクトンの５０ｍｇ／ｍＬ水性懸濁液は、５℃および周囲光で２週間保存後に薬物粒子の懸濁物の安定なサブミクロン粒子を提供するようにうまくナノ製粉された。スピロノラクトンは、図６に示すような粒径分布を有していた。Ｈｏｒｉｂａレーザー散乱粒径分布分析装置モデルＬＡ－９５０を使用してスピロノラクトンの体積ベースの分布プロファイルを決定した。循環、撹拌および超音波はすべてオフにされ、装置は手動反復モードに設定された。

【0073】

[00082] 表２に示す組成を有する安定な０．３％スピロノラクトン水中油型エマルジョンを調製した：
[00083]

【0074】

【表2】

【0075】

[00084] 実施例４
[00085] ０．０５％～０．０５５％スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよび１．０～１．１％ヒドロキシルプロピルセルロースを含有する水中５．０％～５．５％スピロノラクトン懸濁液をナノ製粉して図６に示される粒径分布を達成した。完成品の懸濁液の組成を、配合１として表３に列挙した。シクロメチコン中の５％スピロノラクトン懸濁液をローラー製粉して、図７（製粉の完了を過ぎて２週間保存した後に撮影した顕微鏡写真）に示すように、約５μｍ未満のＤ９０を有する懸濁液を形成した。この完成品懸濁液の組成は、配合２として表３に列挙されている。文献に記載されている比較ゲル配合物を調製し、比較ゲルとして表３に列挙する。（Attwa EM, Ibrahim AM, Abd El-Halim MF, Mahmoud HM, Efficacy and safety of topical spironolactone 5% gel versus placebo in the treatment of acne vulgaris, Egypt J Dermatol Venerol (2019); 39:89-94.）
[00086]

【0076】

【表3】

【0077】

[00087] インビトロ皮膚浸透試験（ＩＶＰＴ）を用いて、異なる配合物が切除されたヒトの皮膚をどれだけ急速に横断するかを決定した。ヒトの死体皮膚は、２人のドナー（白人女性、年齢＝４８歳、腹部皮膚採取されて５８０μｍの平均厚さになった；およびヒスパニック男性、年齢＝５０歳、腹部皮膚採取されて９１０μｍの平均厚さになった）から調達された。皮膚採取された皮膚は、米国の組織バンクから冷凍で受け取り、使用するまで－２０℃で保存した。皮膚は、０．５０３ｃｍ^２（直径８ｍｍ）の拡散領域および３２℃に恒温化された０．０１％硫酸ゲンタマイシンを含有する水中４％ＢＳＡ ３．０ｍｌを充填された受容器チャンバーを有する垂直フランツセル上に装填された。容積式ピペットを用いて、５マイクロリットルの各配合物を各フランツセルに投与した（皮膚１平方センチメートルあたり１０ｍｇ）。受容器溶液を、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８，５μｍ，２．１×５０ｍｍカラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＤＸＲポンプおよびＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ検出器）を用いて分析した。受容器溶液中でアッセイされたスピロノラクトンの累積量は、４回の複製ＩＶＰＴ測定の平均値である。

【0078】

[00088] 皮膚に投与した２４時間後に表皮および真皮に保持されるスピロノラクトンのレベルを決定するために、皮膚表面から全ての未吸収および未浸透のスピロノラクトンを洗浄した。これは、１ｘＰＢＳで濡らしたＱチップで組織表面を３回拭き、その後２回テープ剥離を行うことで成し遂げられた。表皮（角質層を含む）を真皮から剥がし、４．０ｍｌのＤＭＳＯ／アセトニトリル（ＡＣＮ）（５０／５０ ｖ／ｖ）混合物にオービタルシェーカーを用いて室温で一夜浸漬した。残りの真皮層を小片に切り、４．０ｍｌのＤＭＳＯ／ＡＣＮ混合物で、オービタルシェーカーを用いて室温で一夜抽出した。真皮および表皮の抽出物を、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＤＸＲポンプおよびＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ検出器）を使用して分析した。

【0079】

[00089] 図８は、配合物１、配合物２および比較ゲルに関して、１細胞あたり５．０μｌ（皮膚組織１ｃｍ^２あたり１０ｍｇ）を１回の後２４時間にわたって受容器溶液中に現れるスピロノラクトンの累積量を図説している。図８において、それぞれのプロットされた値は、切除されたヒト皮膚の４つの別々の断片の平均値である。図９は、配合物１、配合物２および比較ゲルに関して２４時間後の表皮および真皮におけるスピロノラクトンの量（ｎｇ）を図説している。図８に見られるように、５％溶解スピロノラクトンを有する比較ゲルは、５％スピロノラクトン水懸濁液または５％スピロノラクトンシクロメチコン懸濁液のいずれよりも多くのスピロノラクトンを切除されたヒト皮膚にわたって送達した。しかし、両方の懸濁液に関して、表皮（毛嚢脂腺単位の漏斗の位置）中へのスピロノラクトンの有意に大きな沈着が、図９において見られる。表皮および真皮における高レベルのＡＰＩは、スピロノラクトンが毛嚢脂腺単位を標的とし、水性懸濁液（Ｄ９０＜０．５μｍ、配合１である）およびシクロメチコン懸濁液（Ｄ９０＜５．０μｍ、配合２である）から有意に大きい濾胞堆積を有することを示している。

【0080】

[00090] 前記の記載は、例示および記載の目的で提示されたものである。この記載は、本発明を開示された正確な形態に限定することは意図されていない。当業者は、基本的な発明の記載の修正および置換がなされ得ることを理解するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】