▶ エーエフティー ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-01
(54)【発明の名称】ラパマイシン組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/439 20060101AFI20231124BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231124BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231124BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20231124BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231124BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231124BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231124BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231124BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231124BHJP
【ＦＩ】
A61K31/439
A61P9/00
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P17/00
A61K47/14
A61K9/06
A61K47/10
A61K47/06
A61K47/44
A61K47/24
A61K47/34
A61K47/26
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023530780
(86)(22)【出願日】2021-11-04
(85)【翻訳文提出日】2023-05-19
(86)【国際出願番号】 NZ2021050194
(87)【国際公開番号】W WO2022114964
(87)【国際公開日】2022-06-02
(31)【優先権主張番号】2020277132
(32)【優先日】2020-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523187745
【氏名又は名称】エーエフティー ファーマシューティカルズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アトキンソン、ハートレー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA07
4C076BB31
4C076CC11
4C076CC18
4C076CC26
4C076DD25Z
4C076DD30Z
4C076DD34
4C076DD38
4C076DD39R
4C076DD41R
4C076DD43Z
4C076DD46
4C076DD49
4C076DD50Z
4C076DD51R
4C076DD54R
4C076DD63
4C076EE23
4C076EE55
4C076FF39
4C076FF57
4C076FF61
4C086AA01
4C086CB22
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA28
4C086MA63
4C086NA10
4C086ZA36
4C086ZA89
4C086ZB21
4C086ZB26
(57)【要約】
ラパマイシンは、公知の医学的治療物質である。ラパマイシンに関する問題は、ラパマイシンが非常に不安定であり、保存中に化学分解を起こしやすいことである。これにより、医薬品がその貯蔵寿命の間に「力価不足」になる可能性がある。少なくとも何らかの方法でこれに対処することが本発明の目的である。本発明は、活性成分としてのラパマイシン；例えばモノラウリン酸グリセリルとしてのモノラウリン及び例えばモノミリスチン酸グリセリルとしてのモノミリスチン；並びに溶媒としての水を含む、局所治療用組成物である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
局所治療用組成物であって、ａ）活性成分としてのラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
○モノラウリン、例えばモノラウリン酸グリセリルとして；及び
○モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルとして；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む組成物。
【請求項2】
前記ラパマイシンが０．５～５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記ラパマイシンが約０．５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記ラパマイシンが約１．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記ラパマイシンが約５．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
血管線維腫を治療するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
顔面血管線維腫を治療するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
皮膚血管病変を治療するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
ポートワイン母斑を治療するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
ポートワイン母斑のレーザー処置後にポートワイン母斑を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記モノラウリンが、モノラウラート（例えばモノラウリン酸グリセロール）の１つ以上を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記モノラウリンが、約７～２８重量％又は約５重量％～１０重量％、又は約７重量％の量で存在する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記モノミリスチンが、モノミリスタート、例えばモノミリスチン酸グリセリルの１つ以上を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルが、約７重量％～２８重量％又は約１５重量％～２５重量％、又は約２１重量％の量で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
ａ）５重量％～９重量％のモノラウリン＋１９重量％～２３重量％のモノミリスチン；又はｂ）１２重量％～１６重量％のモノラウリン＋１２～１６重量％のモノミリスチン
を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
ａ）約７重量％のモノラウリン＋約２１重量％のモノミリスチン；又はｂ）約１４重量％のモノラウリン＋約１４重量％のモノミリスチン
を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記ラパマイシンが約１重量％の量で存在する、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項18】
保水剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
前記保水剤がステアリン酸ポリオキシエチレンを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
軟化剤を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項21】
前記軟化剤が、プロピレングリコール、ペトロラタム、ラノリン、鉱油、グリセリン、レシチン及びソルビトールのうちの１つ以上を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
緩衝剤を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項23】
前記緩衝剤が、無水クエン酸、重炭酸ナトリウム及びトリエタノールアミンのうちの１つ以上を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項24】
金属イオン封鎖剤を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項25】
前記金属イオン封鎖剤が、エデト酸二ナトリウム、クエン酸及びＥＤＴＡ四ナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項26】
ｐＨ調整のための水酸化物を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項27】
防腐剤を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項28】
前記防腐剤が、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール及びヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項29】
前記水が５８重量％～７２重量％の量で存在する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項30】
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；ｂ）以下を含むビヒクル：
・７～２８重量％のモノラウリン；及び
・７～２８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項31】
０．５～５重量％のラパマイシン、５重量％～９重量％のモノラウリン及び１９重量％～２３重量％のモノミリスチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項32】
０．５～５重量％のラパマイシン、７重量％のモノラウリン及び２１重量％のモノミリスチンを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項33】
１重量％のラパマイシン、７重量％のモノラウリン及び２１重量％のモノミリスチンを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項34】
０．５～５重量％のラパマイシン、１２重量％～１６重量％のモノラウリン及び１２重量％～１６重量％のモノミリスチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項35】
０．５～５重量％のラパマイシン、１４重量％のモノラウリン及び１４重量％のモノミリスチンを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項36】
１重量％のラパマイシン、１４重量％のモノラウリン及び１４重量％のモノミリスチンを含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項37】
０．５～５重量％のラパマイシン、１７．５重量％（±２重量％）のモノラウリン及び１０．５重量％（±２重量％）のモノミリスチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項38】
０．５～５重量％のラパマイシン、１７．５重量％のモノラウリン及び１０．５重量％のモノミリスチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項39】
１重量％のラパマイシン、１７．５重量％のモノラウリン及び１０．５重量％のモノミリスチンを含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項40】
１重量％のラパマイシン、２１重量％のモノラウリン及び７重量％のモノミリスチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項41】
前記モノラウリンがモノラウリン酸グリセリルであり、前記モノミリスチンがモノミリスチン酸グリセリルである、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項42】
ヒトにおける血管線維腫、皮膚血管病変又はポートワイン母斑を治療するのに適するように製剤化された、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項43】
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；ｂ）以下を含むビヒクル：
・１０～１８重量％のモノラウリン；及び
・１０～１８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項44】
以下の状態：・血管線維腫（例えば顔面血管線維腫）；
・皮膚血管病変；及び
・ポートワイン母斑（例えばポートワイン母斑のレーザー処置後）
の１つ以上を、請求項１～４３のいずれか一項に記載の組成物の局所適用によって治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒトに投与するためのラパマイシン組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ラパマイシンは、１９７２年又はその頃にストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の試料から単離された。この化合物は最初に抗真菌剤として開発され、その製造はＡｙｅｒｓｔ ＭｃＫｅｎｎａ＆Ｈａｒｒｉｓｏｎの米国特許第３９２９９９２号に記載されている。ラパマイシンは以下の構造式を有する：
【化1】
【0003】
ラパマイシンに関する問題は、ラパマイシンが非常に不安定であり、保存中に化学分解を起こしやすいことである。これにより、医薬品がその貯蔵寿命の間に「力価不足」になる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
上記の問題に少なくとも何らかの方法で対処することが本発明の好ましい実施形態の目的である。これは好ましい実施形態に適用されるが、本発明の目的自体はそのように限定されないことを理解されたい。本発明の目的は、単に、一般の人々に有用な選択を提供することである。したがって、任意の好ましい実施形態の任意の目的、利点、又は利益は、より広く表現される任意の請求項に対する限定として「読み込まれる（ｒｅａｄ－ｉｎ）」べきではない。
【0005】
定義
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語又はその派生語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、特徴又は工程の組合せに関して本明細書で使用される場合、言及されていないさらなる特徴又は工程が存在するという選択肢を排除すると解釈されるべきではない。したがって、この用語は包括的であり、排他的ではない。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語又はその派生語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、特徴又は工程の組合せに関して本明細書で使用される場合、言及されていないさらなる特徴又は工程が存在するという選択肢を排除すると解釈されるべきではない。したがって、この用語は包括的であり、排他的ではない。
【課題を解決するための手段】
【0006】
この項において、組成物又はその特徴への言及は、組成物についての特定の１つ又は複数の選択肢のみが言及されていることが明らかにならない限り、組成物に与えられる選択肢のいずれかを意味する。
【0007】
本発明の一態様によれば、局所治療用組成物であって、
・活性成分としてのラパマイシン；
・以下を含むビヒクル：
○モノラウリン、例えばモノラウリン酸グリセリルとして；及び
○モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルとして；並びに
・溶媒としての水
を含む組成物が提供される。
・活性成分としてのラパマイシン；
・以下を含むビヒクル：
○モノラウリン、例えばモノラウリン酸グリセリルとして；及び
○モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルとして；並びに
・溶媒としての水
を含む組成物が提供される。
【0008】
任意で、ラパマイシンは０．５～５重量％の量で存在する。
【0009】
任意で、ラパマイシンは約０．５重量％の量で存在する。
【0010】
任意で、ラパマイシンは約１．０重量％の量で存在する。
【0011】
任意で、ラパマイシンは約５．０重量％の量で存在する。
【0012】
任意で、組成物は血管線維腫を治療するためのものである。
【0013】
任意で、組成物は顔面血管線維腫を治療するためのものである。
【0014】
任意で、組成物は皮膚血管病変を治療するためのものである。
【0015】
任意で、組成物はポートワイン母斑を治療するためのものである。
【0016】
任意で、組成物は、ポートワイン母斑のレーザー処置後にポートワイン母斑を治療するためのものである。
【0017】
モノラウリン
任意で、モノラウリンは、モノラウラートの１つ以上（例えばモノラウリン酸グリセロール）を含む。
任意で、モノラウリンは、モノラウラートの１つ以上（例えばモノラウリン酸グリセロール）を含む。
【0018】
任意で、モノラウリンは、約７～２８重量％又は約５重量％～１０重量％、好ましくは約７重量％の量で存在する。
【0019】
モノミリスチン
任意で、モノミリスチンは、モノミリスタートの１つ以上、例えばモノミリスチン酸グリセリルを含む。
任意で、モノミリスチンは、モノミリスタートの１つ以上、例えばモノミリスチン酸グリセリルを含む。
【0020】
任意で、モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルは、約７重量％～２８重量％又は約１５重量％～２５重量％、好ましくは約２１重量％の量で存在する。
【0021】
モノラウリンとモノミリスチンの組合せ量
任意で、組成物は、
ａ）５重量％～９重量％のモノラウリン＋１９重量％～２３重量％のモノミリスチン；
ｂ）２６重量％～３０重量％のモノラウリン＋０重量％～２重量％のモノミリスチン；
ｃ）０重量％～２重量％のモノラウリン＋２６～３０重量％のモノミリスチン；
ｄ）１２重量％～１６重量％のモノラウリン＋１２～１６重量％のモノミリスチン
を含むものであり、任意で、組成物は、
ａ）約７重量％のモノラウリン＋約２１重量％のモノミリスチン；
ｂ）約２８重量％モノラウリン＋約０重量％のモノミリスチン；
ｃ）約０重量％＋約２８重量％のモノミリスチン；
ｄ）約１４重量％のモノラウリン＋約１４重量％のモノミリスチン
を含むものである。
任意で、組成物は、
ａ）５重量％～９重量％のモノラウリン＋１９重量％～２３重量％のモノミリスチン；
ｂ）２６重量％～３０重量％のモノラウリン＋０重量％～２重量％のモノミリスチン；
ｃ）０重量％～２重量％のモノラウリン＋２６～３０重量％のモノミリスチン；
ｄ）１２重量％～１６重量％のモノラウリン＋１２～１６重量％のモノミリスチン
を含むものであり、任意で、組成物は、
ａ）約７重量％のモノラウリン＋約２１重量％のモノミリスチン；
ｂ）約２８重量％モノラウリン＋約０重量％のモノミリスチン；
ｃ）約０重量％＋約２８重量％のモノミリスチン；
ｄ）約１４重量％のモノラウリン＋約１４重量％のモノミリスチン
を含むものである。
【0022】
上記ａ）～ｄ）の各セットで示される組合せ量のそれぞれについて、ラパマイシンは、任意で約１重量％の量で存在する。
【0023】
本発明の第１の言及された態様についてのいくつかの優先事項
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、５重量％～９重量％のモノラウリン及び１９重量％～２３重量％のモノミリスチンを含む。
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、５重量％～９重量％のモノラウリン及び１９重量％～２３重量％のモノミリスチンを含む。
【0024】
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、７重量％のモノラウリン及び２１重量％のモノミリスチンを含む。
【0025】
好ましくは、組成物は、１重量％のラパマイシン、７重量％のモノラウリン及び２１重量％のモノミリスチンを含む。
【0026】
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、１２重量％～１６重量％のモノラウリン及び１２重量％～１６重量％のモノミリスチンを含む。
【0027】
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、１４％のモノラウリン及び１４重量％のモノミリスチンを含む。
【0028】
好ましくは、組成物は、１重量％のラパマイシン、１４％のモノラウリン及び１４重量％のモノミリスチンを含む。
【0029】
好ましくは、組成物は、０．５～５重量％のラパマイシン、１７．５重量％（±２重量％）のモノラウリン及び１０．５重量％（±２重量％）のモノミリスチンを含む。
【0030】
好ましくは、組成物は、１重量％のラパマイシン、１７．５重量％のモノラウリン及び１０．５重量％のモノミリスチンを含む。
【0031】
好ましくは、組成物は、１重量％のラパマイシン、２１重量％のモノラウリン及び７重量％のモノミリスチンを含む。
【0032】
好ましくは、モノラウリンはモノラウリン酸グリセリルであり、モノミリスチンはモノミリスチン酸グリセリルである。
【0033】
好ましくは、組成物は、ヒトにおける血管線維腫、皮膚血管病変又はポートワイン母斑を治療するのに適するように製剤化される。
【0034】
１つの好ましい選択肢では、組成物は、
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・７～２８重量％のモノラウリン；及び
・７～２８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・７～２８重量％のモノラウリン；及び
・７～２８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
【0035】
別の好ましい選択肢では、組成物は、
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・７～２８重量％のモノラウリン；及び
・７～２８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・７～２８重量％のモノラウリン；及び
・７～２８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
【0036】
別の好ましい選択肢では、組成物は、
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・１０～１８重量％のモノラウリン；及び
・１０～１８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
ａ）０．５～５重量％のラパマイシン；
ｂ）以下を含むビヒクル：
・１０～１８重量％のモノラウリン；及び
・１０～１８重量％のモノミリスチン；並びに
ｃ）溶媒としての水
を含む。
【0037】
保水剤
任意で、組成物は、約１重量％の量で存在する保水剤化合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンを含む。
任意で、組成物は、約１重量％の量で存在する保水剤化合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンを含む。
【0038】
任意の他の保水剤、例えばヒアルロン酸を使用してもよい。
【0039】
軟化剤
任意で、組成物は、軟化剤、例えばプロピレングリコールを含む。好ましくは、軟化剤、例えばプロピレングリコールは、約２重量％の量で存在する。
任意で、組成物は、軟化剤、例えばプロピレングリコールを含む。好ましくは、軟化剤、例えばプロピレングリコールは、約２重量％の量で存在する。
【0040】
任意の他の軟化剤は、ペトロラタム、ラノリン、鉱油、グリセリン、レシチン及びソルビトールの１つ以上を含む。
【0041】
緩衝剤
任意で、組成物は、緩衝剤、例えば無水クエン酸を含む。好ましくは、緩衝剤、例えば無水クエン酸は、約２重量％の量で存在する。好ましくは、緩衝剤は、組成物のｐＨを３～５の範囲、より好ましくは３．５～４．５の範囲に維持する。
任意で、組成物は、緩衝剤、例えば無水クエン酸を含む。好ましくは、緩衝剤、例えば無水クエン酸は、約２重量％の量で存在する。好ましくは、緩衝剤は、組成物のｐＨを３～５の範囲、より好ましくは３．５～４．５の範囲に維持する。
【0042】
任意の他の緩衝剤は、重炭酸ナトリウム及びトリエタノールアミンの１つ以上を含む。
【0043】
金属イオン封鎖剤
任意で、組成物は、金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸二ナトリウムを含む。好ましくは、金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸二ナトリウムは、約０．０５重量％の量で存在する。
任意で、組成物は、金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸二ナトリウムを含む。好ましくは、金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸二ナトリウムは、約０．０５重量％の量で存在する。
【0044】
任意の他の金属イオン封鎖剤は、クエン酸及びＥＤＴＡ四ナトリウムの１つ以上を含む。
【0045】
ｐＨ調整剤
任意で、組成物は、ｐＨ調整のための水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを含む。任意で、水酸化ナトリウムは約０．１８重量％の量で存在する。
任意で、組成物は、ｐＨ調整のための水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを含む。任意で、水酸化ナトリウムは約０．１８重量％の量で存在する。
【0046】
防腐剤
任意で、組成物は、防腐剤、例えばソルビン酸カリウムを含む。好ましくは、防腐剤、例えばソルビン酸カリウムは、約０．２重量％の量で存在する。
任意で、組成物は、防腐剤、例えばソルビン酸カリウムを含む。好ましくは、防腐剤、例えばソルビン酸カリウムは、約０．２重量％の量で存在する。
【0047】
使用のための任意の他の防腐剤は、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール及びヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウムの１つ以上を含む。
【0048】
水
任意で、水は約５８重量％～７２重量％の量で存在する。
任意で、水は約５８重量％～７２重量％の量で存在する。
【0049】
任意で、組成物は、ラパマイシンが不溶解粒子又は懸濁粒子の複数の層の形態であり、各層が実質的にビヒクルの層の間に位置するように形成された、上記の組合せのいずれかによるものである。好ましくは、粒子は、１～１００μｍの範囲のサイズを有する。
【0050】
別の態様によれば、本発明は、血管線維腫の局所治療用組成物の製造における、上記記載の１つ以上の成分の使用を含む。
【0051】
さらなる態様によれば、本発明は、上記記載の１つ以上による組成物でヒト血管線維腫を治療する方法を含む。
【0052】
本発明の別の態様によれば、上記記載のいずれかによる組成物をヒトに投与する工程を含む、以下の状態の１つ以上を治療するための方法が提供される：
・顔面血管線維腫；
・皮膚血管病変；及び
・ポートワイン母斑（例えばポートワイン母斑のレーザー処置後）。
・顔面血管線維腫；
・皮膚血管病変；及び
・ポートワイン母斑（例えばポートワイン母斑のレーザー処置後）。
【0053】
任意で、組成物はヒトに局所投与される。
【0054】
任意で、組成物は、ヒトの真皮に遭遇するようにヒトに投与される。
【0055】
任意で、組成物は、その人によって自己投与されるか、又は別の人によってその人に投与される。
【0056】
任意で、組成物はスクイーズチューブに含まれ、スクイーズチューブから投与される。
【0057】
本発明のいくつかの実施形態によれば、組成物又は方法は、それぞれの場合に記載される特徴又は工程からなるか、又は本質的にそれらからなることを除いて、上記のように記載される。
【0058】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の方法について言及した状態のいずれかを治療する際に使用するための上記の組成物の調製において、
・活性成分としてのラパマイシン；
・以下を含むビヒクル：
○モノラウリン、例えばモノラウリン酸グリセリルとして；及び
○モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルとして；並びに
・溶媒としての水
の使用を含む（又は前記使用からなる、又は本質的に前記使用からなる）。任意で、組成物は、上記の選択肢又は優先事項のいずれかに従う。
・活性成分としてのラパマイシン；
・以下を含むビヒクル：
○モノラウリン、例えばモノラウリン酸グリセリルとして；及び
○モノミリスチン、例えばモノミリスチン酸グリセリルとして；並びに
・溶媒としての水
の使用を含む（又は前記使用からなる、又は本質的に前記使用からなる）。任意で、組成物は、上記の選択肢又は優先事項のいずれかに従う。
【0059】
本発明のいくつかの好ましい実施形態を、以下の画像を参照することによって例示する。
【図面の簡単な説明】
【0060】
【発明を実施するための形態】
【0061】
製剤例１及び２
本発明の２つの好ましい実施形態、すなわち製剤１及び製剤２は、ヒト血管線維腫、例えば顔面血管線維腫又は皮膚血管病変の局所治療用である。製剤は、例えばレーザー処置後に、ポートワイン母斑を治療するために使用され得る。それらは実質的に以下のように構成される－
本発明の２つの好ましい実施形態、すなわち製剤１及び製剤２は、ヒト血管線維腫、例えば顔面血管線維腫又は皮膚血管病変の局所治療用である。製剤は、例えばレーザー処置後に、ポートワイン母斑を治療するために使用され得る。それらは実質的に以下のように構成される－
【表1】
【0062】
製剤１及び２を含む本発明による組成物は、以下の方法に従って製造し得る。
【0063】
水相プレブレンドの製造
水相プレブレンドを以下のように調製する：
・ラパマイシンとプロピレングリコールを合わせ、ボルテックス混合する；
・継続的にボルテックス混合しながら水を添加する；
・次いで、ブレンドを７０℃（±５℃）に加熱する；
・クエン酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム及びソルビン酸カリウムを、溶解するまでボルテックス混合しながら添加する；
・次いで、混合物の温度を５０℃に調節する；並びに
・ステアリン酸ポリオキシエチレン（１００）を添加する。
水相プレブレンドを以下のように調製する：
・ラパマイシンとプロピレングリコールを合わせ、ボルテックス混合する；
・継続的にボルテックス混合しながら水を添加する；
・次いで、ブレンドを７０℃（±５℃）に加熱する；
・クエン酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム及びソルビン酸カリウムを、溶解するまでボルテックス混合しながら添加する；
・次いで、混合物の温度を５０℃に調節する；並びに
・ステアリン酸ポリオキシエチレン（１００）を添加する。
【0064】
油相プレブレンドの製造油相プレブレンドを以下のように調製する：
・モノラウリン酸グリセリルとモノステアリン酸グリセリルを、低速ボルテックス混合及び７０℃（±５℃）に加熱しながら合わせる。
・モノラウリン酸グリセリルとモノステアリン酸グリセリルを、低速ボルテックス混合及び７０℃（±５℃）に加熱しながら合わせる。
【0065】
最終ブレンド
両方とも７０℃（±５℃）の水相と油相のプレブレンドを合わせ、均質になるまで十分に混合する。次いで、混合物を１℃／分の速度でゆっくり冷却し、滑らかな白色及び虹色のクリームになるまでボルテックス混合する。クリームが３２℃以下に冷却されたら、キャップにポリプロピレンスクリューが付いた３０ｍＬアルミニウムチューブに充填する。
両方とも７０℃（±５℃）の水相と油相のプレブレンドを合わせ、均質になるまで十分に混合する。次いで、混合物を１℃／分の速度でゆっくり冷却し、滑らかな白色及び虹色のクリームになるまでボルテックス混合する。クリームが３２℃以下に冷却されたら、キャップにポリプロピレンスクリューが付いた３０ｍＬアルミニウムチューブに充填する。
【0066】
製剤例３及び４
製剤３及び４を、製剤１及び２について記載したのと同じ目的及び同じ方法で製造した。それらは以下の通りである－
製剤３及び４を、製剤１及び２について記載したのと同じ目的及び同じ方法で製造した。それらは以下の通りである－
【表2】
【0067】
製剤１～４の安定性試験
製剤１～４が室温、すなわち２５℃（±２℃）及び相対湿度６０％（±５％）での保存において安定であるかどうかを判定するために試験を行った。試験の結果は以下の表に示す通りである。各々の場合に、Ｔ０は０ヶ月での試験結果を指し、Ｔ１は１ヶ月での試験結果、Ｔ３は３ヶ月での試験結果を指し、以下同様である。いずれの場合も、試験値の「仕様」への言及は、特許権者の好ましい閾値に関する。
製剤１～４が室温、すなわち２５℃（±２℃）及び相対湿度６０％（±５％）での保存において安定であるかどうかを判定するために試験を行った。試験の結果は以下の表に示す通りである。各々の場合に、Ｔ０は０ヶ月での試験結果を指し、Ｔ１は１ヶ月での試験結果、Ｔ３は３ヶ月での試験結果を指し、以下同様である。いずれの場合も、試験値の「仕様」への言及は、特許権者の好ましい閾値に関する。
【表3-1】
【表3-2】
【表4】
【表5】
【0068】
試験は、製剤１、２及び４が室温で安定なままであることを示した。これらの結果は、特に現在の市販製品が有意に早く安定性を喪失すると考えられる場合、注目すべきものであった。例えば、Ｎｏｂｅｌｐｈａｒｍａは、Ｒａｐａｌｉｍｕｓ（商標）の商標で０．２重量％ラパマイシンゲル製剤を日本市場に供給している。これは、１２ヶ月間だけ、冷蔵した場合にのみ安定性を有する。
【0069】
さらなる例では、０．１重量％ラパマイシンクリームの形態の製剤を米国市場から調達し、試験して、以下のように室温で不安定であることも分かった：
【表6】
【0070】
驚くべきことに、製剤３（０．１％ラパマイシン）は不安定であることが分かった。１２ヶ月及び１８ヶ月間の保存後に、ラパマイシンは、それぞれラベル表示量のわずか７９．３％及び６７．９％まで分解していた。比較すると、０．５％～５％というより高い力価は、予想外に優れた結果をもたらした。より高い力価についてのより良好な結果は、説明が困難であり、驚くべき相乗効果に起因するようである。
【0071】
製剤例５～１１
以下のさらなる製剤を、製剤１～４について上に記載したのと同じ方法で同じ治療目的のために調製した。
以下のさらなる製剤を、製剤１～４について上に記載したのと同じ方法で同じ治療目的のために調製した。
【表7】
【0072】
これらを、２５℃（±２℃）の室温及び相対湿度６０％（±５％）で６ヶ月間にわたって保存安定性試験に供した。
【0073】
試験結果は以下の表に示す通りであった。各々の場合に、Ｔ値は試料がいつ試験されたかを示し、例えば、Ｔ０は０ヶ月での試験、Ｔ１は１ヶ月での試験を示し、以下同様である。％数値は、各試験時点で残存していたラベル表示量１重量％のラパマイシンの割合を示す。ラパマイシンがより低い場合、これは、化合物が分解反応の対象であったことを示す。
【表8】
【0074】
製剤５～１１もまた、過剰な含水量を発生したかどうかを調べるために各期間に再試験した。試料は、６２～７２重量％の範囲を満たす場合に合格とみなした。結果は以下の通りであった－
【表9】
【表10】
【0075】
製剤が有用であるためには、ラパマイシン含量は元の量の９０％を下回るべきではなく、これは、活性成分の効力の１０％の喪失を表し、活性成分の加水分解／酸化に起因して製剤が安定でないことと一致するためである。
【0076】
含水量に関して、各組成物は水中油型製品であるため、存在する水の量は、安定した均質な製剤を維持することに関連する。許容限界外の含水量は、製剤安定性の欠如又は喪失を示す。皮膚吸収は、フランツセル拡散装置を使用して測定した。好ましい製剤１及び２の試験は、有効なマスバランス回復を伴って、ヒト皮膚モデルにおける吸収及び製剤３よりも高い浸透性プロファイルを示した。より具体的には、フランツセルを使用して、５％ウシ血清アルブミン、水中０．９％ＮａＣｌへの健常ヒト皮膚を介した吸収を測定した。より高い力価の製剤である製剤１及び２のみが、ヒト皮膚にわたる吸収及び浸透の許容基準を満たした。製剤３はこの試験に不合格であった。製剤３のこの不合格は、試験が新たに作製された材料を用いて行われたため、安定性とは無関係であった。皮膚の吸収及び浸透の差は驚くべきものであった。
【0077】
図１及び図２は、製剤２として上記で特定された１％クリームのラパマイシン活性成分の特徴を示す。情報は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ ＧＳ３画像分析器を使用して製剤を分析することによって得た。これは、実質的に、ラパマイシン粒子の３Ｄ形状特徴を検出するために製剤を走査した自動顕微鏡である。
【0078】
図１を参照すると、ＣＥ直径（「円相当直径」）値は、数加重ベースでの粒径を表す。言い換えると、これは、粒子を最も近い適用可能な円に変換された２次元形状として表し、次いで、その直径が計算される。示されている特定の表記を参照すると、Ｄ［ｎ，０．１０］（μｍ）：３．１７は、粒子の１０％が粒子ベースで３．１７μｍ以下であることを意味する；Ｄ［ｎ，０．１６］（μｍ）：は、１６％が３．８３μｍより小さいことを意味する；Ｄ［ｎ，０．５０］（μｍ）：は、５０％が粒子数ベースで８．３３μｍより小さいことを意味する、などである。
【0079】
図２を参照すると、画像は、製剤２中のラパマイシン粒子の形状及び相対サイズを表す。
【0080】
【0081】
開示に関して、本明細書は、本明細書で開示される他の項目、特徴又は工程のいずれか１つ以上と組み合わせて、いずれの場合もそのような組合せが特許請求されているかどうかにかかわらず、本明細書で言及される各項目、特徴又は工程をここに開示する。
【0082】
本発明のいくつかの好ましい実施形態を例として説明してきたが、以下の特許請求の範囲から逸脱することなく修正及び改良を行うことができることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】