特表 2023-550560 ＣＲＡＣチャネル阻害剤の合成の改善

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-01

(54)【発明の名称】ＣＲＡＣチャネル阻害剤の合成の改善

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20231124BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20231124BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231124BHJP

【ＦＩ】

C07D405/04

A61K31/497

A61P43/00 105

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552394

(86)(22)【出願日】2020-11-13

(85)【翻訳文提出日】2023-06-30

(86)【国際出願番号】 IB2020000965

(87)【国際公開番号】W WO2022101654

(87)【国際公開日】2022-05-19

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510064462

【氏名又は名称】カルシメディカ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スタウダーマン，ケネス

(72)【発明者】

【氏名】ダン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】オルムステッド，ケイ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC81

4C063DD34

4C063EE01

4C086AA04

4C086BC48

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZC41

(57)【要約】

ＣＲＡＣチャネル阻害剤を生成する改善された合成方法が、本明細書において提供される。本合成方法は、臨床試験のための非常に純水なＣＲＡＣチャネル阻害剤を生成する方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【化1】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_３アルキル（水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２および－ＮＯ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている）から出現ごとに独立して選択されるか、
または２つのＲ^１基は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環を形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^４は、水素；ならびにＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニル（それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＮＨ_２およびＯＣＨ_３によって出現ごとに任意選択で置換されていてもよい）から出現ごとに独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ａ）の化合物

【化2】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【化3】

（式中、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【化4】

から選択され、
Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させるステップを含む、プロセス。

【請求項2】

前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記塩基が、リン酸カリウムである、請求項１または２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記触媒が、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項5】

前記触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

前記溶媒が、１，４－ジオキサンである、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

式（Ｉ－Ａ）の化合物、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒が、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

式（Ｉ－Ａ）の化合物

【化5】

が、塩基および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【化6】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

ホウ素化剤が、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

前記ホウ素化剤が、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、請求項１１または１２に記載のプロセス。

【請求項14】

前記塩基が、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記塩基が、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項17】

溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項18】

式（Ｉ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒が、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項１１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項19】

式（Ｉ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項１１から１８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項20】

式（Ｉ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる、請求項１１から１９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項21】

式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【化7】

が、酸および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｄ）の化合物

【化8】

を臭素化剤と反応させることによって合成される、請求項１１から２０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項22】

前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される、請求項２１に記載のプロセス。

【請求項23】

前記臭素化剤が、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項２１または２２に記載のプロセス。

【請求項24】

前記酸が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項25】

前記酸が、硫酸である、請求項２１から２４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項26】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項２１から２５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項27】

前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項２１から２６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項28】

式（Ｉ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒が、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項２１から２７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項29】

式（Ｉ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む、請求項２１から２８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項30】

式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる、請求項２１から２９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項31】

式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【化9】

が、塩基の存在下、式（Ｉ－Ｅ）の化合物

【化10】

を、式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【化11】

（式中、
Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される
請求項１から３０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項32】

前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項３１に記載のプロセス。

【請求項33】

前記塩基が、ピリジンである、請求項３１または３２に記載のプロセス。

【請求項34】

式（Ｉ－Ｅ）の化合物、式（Ｉ－Ｆ）の化合物および塩基が、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項３１から３３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項35】

式（Ｉ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項３１から３４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項36】

式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる、請求項３１から３５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項37】

式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【化12】

が、溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｇ）の化合物

【化13】

を、ハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される、請求項３１から３６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項38】

前記ハロゲン化アシル調製剤が、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される、請求項３７に記載のプロセス。

【請求項39】

前記ハロゲン化アシル調製剤が、塩化オキサリルである、請求項３７または３８に記載のプロセス。

【請求項40】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項３７から３９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項41】

前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項３７から４０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項42】

式（Ｉ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒が、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項３７から４１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項43】

式（ＩＩ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【化14】

または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【化15】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【化16】

と反応させるステップを含む、プロセス。

【請求項44】

前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項４３に記載のプロセス。

【請求項45】

前記塩基が、リン酸カリウムである、請求項４３または４４に記載のプロセス。

【請求項46】

前記触媒が、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される、請求項４３から４５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項47】

前記触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である、請求項４３から４６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項48】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項４３から４７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項49】

前記溶媒が、１，４－ジオキサンである、請求項４３から４８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項50】

式（ＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒が、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される、請求項４３から４９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項51】

式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項４３から５０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項52】

式（ＩＩ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる、請求項４３から５１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項53】

式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【化17】

が、塩基および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【化18】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される、請求項４３から５２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項54】

前記ホウ素化剤が、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、請求項５３に記載のプロセス。

【請求項55】

前記ホウ素化剤が、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、請求項５３または５４に記載のプロセス。

【請求項56】

前記塩基が、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項57】

前記塩基が、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである、請求項５３から５６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項58】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項５３から５７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項59】

溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項５３から５８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項60】

式（ＩＩ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒が、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項５３から５９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項61】

式（ＩＩ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項５３から６０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項62】

式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる、請求項５３から６１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項63】

式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【化19】

が、酸および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｄ）の化合物

【化20】

を、臭素化剤と反応させることによって合成される、請求項５３から６２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項64】

前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される、請求項６３に記載のプロセス。

【請求項65】

前記臭素化剤が、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項６３または６４に記載のプロセス。

【請求項66】

前記酸が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される、請求項６３から６５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項67】

前記酸が、硫酸である、請求項６３から６６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項68】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項６３から６７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項69】

前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項６３から６８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項70】

式（ＩＩ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒が、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項６３から６９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項71】

式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む、請求項６３から７０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項72】

式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる、請求項６３から７１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項73】

式（ＩＩ－Ｂ）の化合物

【化21】

が、式（ＩＩ－Ｅ）の化合物

【化22】

を、塩基の存在下、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【化23】

（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される、請求項４３から７２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項74】

前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項７３に記載のプロセス。

【請求項75】

前記塩基が、ピリジンである、請求項７３または７４に記載のプロセス。

【請求項76】

式（ＩＩ－Ｅ）の化合物、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物および塩基が、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項７３から７５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項77】

式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む、請求項７３から７６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項78】

式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる、請求項７３から７７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項79】

式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【化24】

が、式（ＩＩ－Ｇ）の化合物

【化25】

を、溶媒の存在下、ハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される、請求項７３から７８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項80】

前記ハロゲン化アシル調製剤が、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される、請求項７９に記載のプロセス。

【請求項81】

前記ハロゲン化アシル調製剤が、塩化オキサリルである、請求項７９または８０に記載のプロセス。

【請求項82】

前記溶媒が、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項７９から８１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項83】

前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項７９から８２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項84】

式（ＩＩ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒が、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される、請求項７９から８３のいずれか一項に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

カルシウムは、細胞機能および生存において必須の役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞および細胞内へのシグナルの伝達における重要な元素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモン、および様々な他のシグナル分子に対する細胞応答が、カルシウム依存過程を介して始まる。

【背景技術】

【0002】

実際に、すべての細胞タイプが、ある様式で、細胞質Ｃａ^２＋シグナルの発生に依存して、細胞機能を調節するか、または特異的応答の引き金となる。細胞質Ｃａ^２＋シグナルは、収縮および分泌などの短期的な応答から、細胞成長および増殖という長期調節までの範囲に及ぶ幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、小胞体（ＥＲ）などの細胞内貯蔵からのＣａ^２＋放出と、原形質膜を通過するＣａ^２＋の流入とのある組合せを含む。一例では、細胞の活性化は、表面膜受容体へのアゴニストの結合から始まり、このアゴニストは、Ｇ－タンパク質機構により、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合する。ＰＬＣ活性化により、イノシトール１，４，５－トリホスフェート（ＩＰ３）の生成がもたらされ、これは、次に、ＩＰ３受容体を活性化して、ＥＲからのＣａ^２＋の放出を引き起こす。次に、ＥＲのＣａ^２＋の低下により、シグナルが発生し、原形質膜ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルが活性化される。

【0003】

ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、このような多様な機能を制御する、細胞生理学における過程であり、該機能は、限定されるものではないが、例えば、細胞内Ｃａ^２＋ストアの再充填（非特許文献１）、酵素活性の活性化（非特許文献２）、遺伝子転写（非特許文献３）、細胞増殖（非特許文献４）、およびサイトカイン放出（非特許文献５）などである。一部の非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球および肥満細胞では、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルのタイプである、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルにより起こる。

【0004】

カルシウム流入機構は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）と称されてきた。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、ＳＯＣチャネル機能の必須構成要素であり、細胞内貯蔵からカルシウムの枯渇を検出し、ＳＯＣチャネルを活性化するためのセンサーとして働く。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｐｕｔｎｅｙら、Ｃｅｌｌ、７５、１９９～２０１、１９９３

【非特許文献2】Ｆａｇａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２６５３０～２６５３７、２０００

【非特許文献3】Ｌｅｗｉｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：４９７～５２１、２００１

【非特許文献4】Ｎｕｎｅｚら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７１．１、５７～７３、２００６

【非特許文献5】Ｗｉｎｓｌｏｗら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２９９～３０７、２００３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、式（Ｉ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0007】

【化1】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_３アルキル（水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２および－ＮＯ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている）から出現ごとに独立して選択されるか、
または２つのＲ^１基は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環を形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^４は、水素；ならびにＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニル（それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＮＨ_２およびＯＣＨ_３によって出現ごとに任意選択で置換されていてもよい）から出現ごとに独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ａ）の化合物

【0008】

【化2】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0009】

【化3】

（式中、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【0010】

【化4】

から選択され、
Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させるステップを含む、プロセスが、本明細書において提供される。

【0011】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。

【0012】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。

【0013】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。

【0014】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒は、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される。

【0015】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0016】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。

【0017】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物

【0018】

【化5】

は、塩基および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【0019】

【化6】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される。

【0020】

一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

【0021】

一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである。

【0022】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。

【0023】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒は、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0024】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0025】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。

【0026】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【0027】

【化7】

は、酸および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｄ）の化合物

【0028】

【化8】

を、臭素化剤と反応させることによって合成される。

【0029】

一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。

【0030】

一部の実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一部の実施形態では、酸は、硫酸である。

【0031】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。

【0032】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒は、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0033】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0034】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0035】

【化9】

は、塩基の存在下、式（Ｉ－Ｅ）の化合物

【0036】

【化10】

を、式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【0037】

【化11】

（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される。

【0038】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。

【0039】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｅ）の化合物、式（Ｉ－Ｆ）の化合物および塩基は、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0040】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0041】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0042】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【0043】

【化12】

は、溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｇ）の化合物

【0044】

【化13】

を、ハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される。

【0045】

一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリルである。

【0046】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。

【0047】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒は、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0048】

別の態様では、式（ＩＩ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0049】

【化14】

または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【0050】

【化15】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0051】

【化16】

と反応させるステップを含む、プロセスが、本明細書において提供される。

【0052】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。

【0053】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。

【0054】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。

【0055】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒は、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される。

【0056】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0057】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。

【0058】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【0059】

【化17】

は、塩基および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【0060】

【化18】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される。

【0061】

一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

【0062】

一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである。

【0063】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。

【0064】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒は、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0065】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0066】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。

【0067】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【0068】

【化19】

は、酸および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｄ）の化合物

【0069】

【化20】

を、臭素化剤と反応させることによって合成される。

【0070】

一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。

【0071】

一部の実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一部の実施形態では、酸は、硫酸である。

【0072】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。

【0073】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒は、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0074】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む。

【0075】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0076】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物

【0077】

【化21】

は、塩基の存在下、式（ＩＩ－Ｅ）の化合物

【0078】

【化22】

を、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【0079】

【化23】

（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される。

【0080】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。

【0081】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｅ）の化合物、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物および塩基は、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0082】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0083】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0084】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【0085】

【化24】

は、溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｇ）の化合物

【0086】

【化25】

をハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される。

【0087】

一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリルである。

【0088】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。

【0089】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒は、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0090】

参照による組込み
本明細書において明記されている刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるよう示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0091】

定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、特許請求されている主題が属する分野において一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語に関して複数の定義がある場合、この項目にある定義が優先する。特許、特許出願、刊行物、ならびに本明細書において言及されている公開されたヌクレオチドおよびアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースにおいて入手可能な配列）は、参照により組み込まれている。ＵＲＬまたは他のこのような識別子またはアドレスを参照する場合、このような識別子は、変更することができ、インターネット上の特定の情報は、移り替わり得るが、等価な情報が、インターネットを検索することによって見出されることが理解される。これらへの参照は、利用可能性およびこのような情報が公的に普及していることの証拠となる。

【0092】

上述の一般的な記載および以下の詳細説明は、例示的で説明的なものに過ぎず、特許請求されたいかなる主題も制限するものではないことを理解すべきである。本出願では、単数の使用は、具体的に特に明記されていない限り、複数を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。

【0093】

本明細書において使用される項目の見出しは、体系化目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものと解釈されるべきではない。

【0094】

標準的な化学用語の定義は、以下に限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」、Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含めた参考文献に見出される。特に示さない限り、当分野の技量の範囲内の、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が使用される。

【0095】

用語「ＣＲＡＣチャネル阻害剤」とは、小胞体における低下したカルシウムレベルをゆっくりと補充する、特殊な原形質膜Ｃａ^２＋イオンチャネルであるカルシウム放出活性化チャネル（ＣＲＡＣ）を抑制する阻害剤を指す。

【0096】

用語、ＣＲＡＣチャネル活性を「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」またはＣＲＡＣチャネル活性の「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、本明細書において使用する場合、ストア作動されたカルシウムチャネル活性またはカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。

【0097】

本明細書において使用する場合、Ｃ_１～Ｃ_Ｘは、Ｃ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３・・・Ｃ_１～Ｃ_ｘを含む。Ｃ_１～Ｃ_ｘとは、これが表す（任意選択の置換基を除外する）部分を構成する炭素原子の数を指す。

【0098】

「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和単位を含んでもよく、または含まなくてもよい。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってもよく、これは、アルキル部分が、不飽和単位（すなわち、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合）をなんら含有しないことを意味する。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、このアルキル基が不飽和単位を少なくとも１つ含有することを意味する。アルキル部分は、飽和または不飽和いずれについても、分岐状、直鎖状または環式であってもよい。

【0099】

「アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有することができる（本明細書において、「アルキル」基が現れる場合は常に、「１～６」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指す；例えば、「１～６個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で６個（６個を含む）の炭素原子からなることができることを意味するが、本明細書での定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」が出現することも包含する）。本明細書において記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」または類似の表示として表すことができる。単なる例として、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖中に、１～６個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ヘキシル、プロペン－３－イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は、置換され得るか、または置換され得ない。アルキル基は、構造に依存して、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキレン基）とすることができる。

【0100】

用語「アルケニル」とは、アルキル基の最初の２個の原子が、芳香族基の部分ではない二重結合を形成する、アルキル基のタイプを指す。すなわち、アルケニル基は、原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２から始まり、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これらは、同じであってもよく、または異なっていてもよい。アルケニル基の非限定例には、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２および－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３が含まれる。アルケニル部分は、分岐状、直鎖状または環式（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られている）であってもよい。アルケニル基は、２～６個の炭素を有することができる。アルケニル基は、置換され得るか、または置換され得ない。アルケニル基は、構造に依存して、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）とすることができる。

【0101】

用語「アルキニル」とは、アルキル基の最初の２個の原子が、三重結合を形成する、アルキル基のタイプを指す。すなわち、アルキニル基は、原子－Ｃ≡Ｃ－Ｒから始まり、ここで、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定例には、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３および－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分岐状、直鎖状または環式であってもよい。アルキニル基は、２～６個の炭素を有することができる。アルキニル基は、置換され得るか、または置換され得ない。アルキニル基は、構造に依存して、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）とすることができる。

【0102】

「炭素環」とは、環の各原子が炭素である、飽和環、不飽和環または芳香族環を指す。炭素環は、単環式であってもよく、または多環式であってもよく、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環および６～１２員の架橋環を含むことができる。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。一部の実施形態では、炭素環は、アリールである。一部の実施形態では、炭素環は、シクロアルキルである。一部の実施形態では、炭素環は、シクロアルケニルである。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンに縮合していてもよい。価数が許容する場合、飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが、炭素環式の定義に含まれる。例示的な炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニルおよびナフチルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、炭素環は、本明細書に記載されているそのような置換基などの１つまたは複数の置換基によって、任意選択で置換されている。

【0103】

用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【0104】

本明細書において開示されている化合物は、一部の実施形態では、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび／または^１４Ｃの含有率に富む、様々な富化同位体で使用される。特定の一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化されている。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている通り、重水素化は、代謝安定性およびまたは効力を改善し、こうして、薬物の作用期間を増大することができる。

【0105】

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数個の同位体性富化原子が存在することしか違いのない化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換えまたは^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いては、提示されている構造を有している化合物が、本開示の範囲内にある。

【0106】

本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個または複数個の原子において、原子同位体を非天然の比率で任意選択で含有する。例えば、本化合物は、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）または炭素－１４（^１４Ｃ）などの同位体により標識されていてもよい。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２５Ｉによる同位体置換のすべてが企図される。放射活性があるか、または否かに関わらず、本明細書において記載されている化合物のすべての同位体変形体が、本開示の範囲内に包含される。

【0107】

ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、^１Ｈ原子の一部またはすべてが^２Ｈ原子により置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当分野で公知であり、非限定例に過ぎない、以下の合成方法を含む。

【0108】

重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；編、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００；６（１０）］２０００、１１０；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．、Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５（２１）、６６０１～２１；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、６４（１～２）、９～３２に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成される。

【0109】

重水素化されている出発原料は、容易に入手可能であり、本明細書に記載されている合成方法を施すと、重水素含有化合物の合成をもたらす。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学品供給業者から商業的に入手可能である。

【0110】

ヨードメタン－ｄ_３（ＣＤ_３Ｉ）などの求核置換反応に使用するのに好適な重水素移動試薬が容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で、反応基質に重水素置換炭素原子を移動させるために使用することができる。ＣＤ_３Ｉの使用は、単なる例として、以下の反応スキーム中に例示される。

【0111】

【化26】

【0112】

重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ_４）などの重水素移動試薬を使用して、還元条件下、重水素を反応基質に移動させる。ＬｉＡｌＤ_４の使用は、単なる例として、以下の反応スキーム中に例示される。

【0113】

【化27】

【0114】

以下の反応スキームに単なる例として例示されている通り、重水素ガスおよびパラジウム触媒を使用して、不飽和炭素－炭素連結基を還元する、およびアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行う。

【0115】

【化28】

【0116】

用語「非極性溶媒」とは、大きな電気双極子モーメントのない溶媒を指す。本明細書において使用する場合、「非極性溶媒」の例には、以下に限定されないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素、トルエン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムが含まれる。

【0117】

用語「非プロトン性極性溶媒」とは、酸性水素原子のない溶媒を指す。本質的に、「非プロトン性極性溶媒」は、Ｓ_Ｎ２型反応を補助する、水素結合相互作用を促進しない。「極性非プロトン性溶媒」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、クロロホルム、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネートおよびジクロロメタンが含まれる。

【0118】

用語「プロトン性極性溶媒」とは、分離しやすい（ｌａｂｉｌｅ）水素原子、または酸性の水素原子を有する溶媒を指す。「プロトン性極性溶媒」は、水素結合相互作用を促進する。「極性非プロトン性溶媒」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、水、酢酸、ギ酸、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびｔ－ブタノールが含まれる。

【0119】

用語「酸」とは、分離しやすい水素原子、または酸性の水素原子を有する分子を指す。「酸」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、トリフルオロ酢酸、２，２，２－トリフルオロエタノール、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸、リン酸、塩素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸および塩酸が含まれる。

【0120】

用語「塩基」とは、別の分子から水素原子を引き抜くことができる分子を指す。「塩基」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよびトリエチルアミンが含まれる。

【0121】

用語「カップリング反応」とは、２つの断片が、金属触媒、「触媒」または「カップリング触媒」により、一緒になる化学反応を指す。「カップリング反応」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、ＳｔｉｌｌｅまたはＬｉｅｂｅｓｋｉｎｄ－Ｓｒｏｇｌカップリング反応が含まれる。「カップリング触媒」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、銅、パラジウム、ニッケルまたは鉄から誘導される触媒を含む。用語「パラジウムをベースとする触媒」とは、カップリング反応に使用される、パラジウムにより誘導されるカップリング触媒を指す。「パラジウムをベースとする触媒」には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｐｂｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）_３］_２、塩化ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、（Ａ－Ｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２Ｐｄ、Ｎａ_２ＰｄＣｌ_４およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_４が含まれる。

【0122】

用語「臭素化剤」とは、通常、有機反応剤に臭素原子を付与するために使用される化学試薬を指す。「臭素化剤」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、臭素、臭素１，４－ジオキサン錯体、ブロモトリクロロメタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン、四臭化炭素、三臭化テトラブチルアンモニウム、三臭化トリメチルフェニルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、ピリジニウムブロミドペルブロミド、４－ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド、三臭化１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン三臭化水素酸塩、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－ブロモサッカリン、Ｎ－ブロモアセトアミド、２－ブロモ－２シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、三臭化ホウ素、三臭化リン、臭化ブロモジメチルスルホニウム、５，５－ジブロモメルドラム酸、２，４，４，６－テトラブロモ－２，５－シクロヘキサジエノン、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）－ブロモニウムヘキサフルオロホスフェートおよび臭化トリメチルシリルが含まれる。

【0123】

用語「ホウ素化剤」とは、通常、有機反応剤にホウ素含有官能基を付与するために使用される化学試薬を指す。「ホウ素化剤」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、テトラヒドロキシジボロン、カテコールボラン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，６，６－トリメチル－１，３，２－ジオキサボリナン、ジイソプロピルアミンボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス［（ピナコラト）ボリル］メタン、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ＨＢ（ｔｒｉｐ）_２、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランが含まれる。

【0124】

用語「ハロゲン化アシル調製剤」とは、通常、有機反応剤にハロゲン化アシル官能基を付与するために使用される化学試薬を指す。「ハロゲン化アシル調製剤」の例には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルが含まれる。

【0125】

本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、および／または薬学的に許容される塩として使用されてもよい。薬学的に許容される塩のタイプには、以下に限定されないが：（１）遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など）と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンによって置き換えられると形成される塩が含まれる。一部の場合、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位物を形成してもよい。他の場合、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、アルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形成することができる。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成させるために使用される許容される無機塩基には、以下に限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。

【0126】

薬学的に許容される塩を述べる場合、溶媒付加形態、またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のどちらかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化の過程の間に形成されることがある。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、または溶媒がアルコールである場合にはアルコレートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスの間に、都合良く調製され得るか、または形成され得る。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供されている化合物および方法の場合、非溶媒和物形態と等価であると考えられる。

【0127】

さらに、本明細書に記載されている化合物は、多形としても知られている結晶形態を含む。多形は、化合物の同じ元素組成からなる異なる結晶充填配列を含む。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および保管温度などの様々な因子により、単結晶形態の優位となることがある。

【0128】

本明細書に開示されている合成方法は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤を生成する方法である。一部の実施形態では、この方法は、キログラムの量を生成する。本方法は、複数の望ましくない不純物の存在を排除することによって、これまでの合成経路を改善することができる。

【0129】

ＣＲＡＣチャネル阻害剤を合成する改善プロセス
ＣＲＡＣチャネル阻害剤およびその中間体を調製するのに有用なプロセスが、本明細書において提供される。特に、例えば、スキーム１に示されている、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物３．１）または薬学的に許容されるその塩の製造のプロセスおよび方法が、本明細書において提供される。

【0130】

【化29】

【0131】

一部の実施形態では、本プロセスは、以前に開示されたプロセスよりも改善をもたらす。一部の実施形態では、スキーム１に示されている本開示のプロセスは、スキーム２に示されているＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６に開示されたプロセスよりも改善をもたらす。

【0132】

【化30】

【0133】

本開示のプロセスにより、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６のプロセスに関する７合成工程とは対照的に、６合成工程で、化合物１．１および２．１から化合物３．１が得られる。総工程数が少ないことにより、溶媒の使用量の低下、ならびに廃棄物および環境影響の最小化をもたらす。特に、本開示のプロセスは、ジクロロメタンなどの、懸念されるいくつかの溶媒および試薬を回避する。

【0134】

ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６のプロセスでは、化合物２．１からの化合物２．２の調製は、二臭化不純物をもたらす過剰臭素化を受けた。したがって、このプロセスでは、７５％収率および８７％の純度で化合物２．２が得られた。反対に、本開示のプロセスでは、８２％収率および９７％純度で化合物２．２が得られ、二臭素化不純物の生産が回避される。さらに、本プロセスは、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６のプロセスが３日間の反応であることとは対照的に、１２時間で完了する。

【0135】

ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６のプロセスでは、ホウ素化Ｓｕｚｕｋｉカップリングパートナー化合物４．３の調製は、廃棄物が多い保護および脱保護スキームを必要とし、脱ハロゲン化不純物の生産をもたらした。反対に、本開示のプロセスは、脱ハロゲン化不純物の生産を回避すると同時に、ホウ素化Ｓｕｚｕｋｉカップリングパートナー化合物２．３をもたらす。この改善により、化合物３．１の精製が大幅に単純になり、化合物３．１の定量的純度での取得をもたらした。

【0136】

さらに、本開示のプロセスにより、トリフルオロ酢酸などの非常に望ましくない試薬の使用が回避され、本開示のプロセスの環境影響をさらに最小化する。さらに、本開示のプロセスは、カラムクロマトグラフィーを必要とせず、したがって、シリカゲルの使用が回避される。

【0137】

一部の実施形態では、本明細書に記載されているプロセスにより、一層高い総収率で化合物３．１が得られる（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１５０６のプロセスの場合、総収率３３％に比べて総収率は４５％となる）。

【0138】

一態様では、式（Ｉ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0139】

【化31】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_３アルキル（水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２および－ＮＯ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている）から出現ごとに独立して選択されるか、
または２つのＲ^１基は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環を形成し、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^４は、水素；およびＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニル（それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＮＨ_２およびＯＣＨ_３によって出現ごとに任意選択で置換されていてもよい）から出現ごとに独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスが、本明細書において提供される。

【0140】

別の態様では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0141】

【化32】

またはそれらのいずれか１つの塩を合成するプロセスが、本明細書において提供される。

【0142】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_３アルキル（水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２および－ＮＯ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている）から出現ごとに独立して選択される。

【0143】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｎは、０、１、２または３である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｎは、０、１または２である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｎは、０または１である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｎは、１である。

【0144】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｍは、０、１、２、３または４である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｍは、０、１、２または３である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｍは、０、１または２である。ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、ｍは、２である。

【0145】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）のいずれか１つの化合物または塩に関すると、Ｒ^４は、水素；およびＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニルから出現ごとに独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＮＨ_２および－ＯＣＨ_３によって出現ごとに任意選択で置換されていてもよい。

【0146】

別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）および（ＩＧ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ａ）の化合物

【0147】

【化33】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0148】

【化34】

（式中、
Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【0149】

【化35】

から選択され、
Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させるステップを含む、プロセスが本明細書において提供される。

【0150】

一部の実施形態では、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【0151】

【化36】

から選択される。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２である。一部の実施形態では、Ｘは、－ＢＦ_３Ｋである。一部の実施形態では、Ｘは、

【0152】

【化37】

である。一部の実施形態では、Ｘは、

【0153】

【化38】

である。一部の実施形態では、Ｘは、

【0154】

【化39】

である。

【0155】

一部の実施形態では、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｉである。

【0156】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0157】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＰｄＣｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔである。

【0158】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0159】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒は、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される。

【0160】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0161】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0162】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物

【0163】

【化40】

は、塩基および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【0164】

【化41】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される。

【0165】

一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

【0166】

一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される。一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである。一部の実施形態では、塩基は、臭化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、ヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、メチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、エチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムである。

【0167】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0168】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒は、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0169】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0170】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ａ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ａ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ａ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。

【0171】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｃ）の化合物

【0172】

【化42】

は、酸および溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｄ）の化合物

【0173】

【化43】

を臭素化剤と反応させることによって合成される。

【0174】

一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される。一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。一部の実施形態では、臭素化剤は、トリブロモイソシアヌル酸である。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。一部の実施形態では、臭素化剤は、臭素である。

【0175】

一部の実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一部の実施形態では、酸は、塩酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸である。一部の実施形態では、酸は、硝酸である。一部の実施形態では、酸は、酢酸である。一部の実施形態では、酸は、臭化水素酸である。一部の実施形態では、酸は、リン酸である。一部の実施形態では、酸は、ギ酸である。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。

【0176】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0177】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒は、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0178】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む。

【0179】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｃ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0180】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0181】

【化44】

は、塩基の存在下、式（Ｉ－Ｅ）の化合物

【0182】

【化45】

を、式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【0183】

【化46】

（式中、
Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される。

【0184】

一部の実施形態では、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｉである。

【0185】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0186】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｅ）の化合物、式（Ｉ－Ｆ）の化合物および塩基は、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0187】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0188】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ－Ｂ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0189】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｆ）の化合物

【0190】

【化47】

は、溶媒の存在下、式（Ｉ－Ｇ）の化合物

【0191】

【化48】

をハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される。

【0192】

一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化チオニルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化ホスホリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、三塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、五塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ジホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、トリホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化シアヌルである。

【0193】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0194】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒は、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0195】

一態様では、式（ＩＥ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0196】

【化49】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_３アルキル（水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２および－ＮＯ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている）から出現ごとに独立して選択されるか、
または２つのＲ^１基は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環を形成し、
Ｒ^４は、水素；ならびにＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニルおよびＣ_２～６アルキニル（それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＮＨ_２およびＯＣＨ_３によって出現ごとに任意選択で置換されていてもよい）から出現ごとに独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（ＩＥ－Ａ）の化合物

【0197】

【化50】

を、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物

【0198】

【化51】

（式中、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【0199】

【化52】

から選択され、
Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させるステップを含む、プロセスが、本明細書において提供される。

【0200】

一部の実施形態では、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－ＢＦ_３Ｋ

【0201】

【化53】

から選択される。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｂ（ＯＨ）_２である。一部の実施形態では、Ｘは、－ＢＦ_３Ｋである。一部の実施形態では、Ｘは、

【0202】

【化54】

である。一部の実施形態では、Ｘは、

【0203】

【化55】

である。一部の実施形態では、Ｘは、

【0204】

【化56】

である。

【0205】

一部の実施形態では、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。一部の実施形態では、Ｙは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｙは、Ｉである。

【0206】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0207】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＰｄＣｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔである。

【0208】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0209】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ａ）の化合物、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒は、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される。

【0210】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＥ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0211】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0212】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ａ）の化合物

【0213】

【化57】

は、塩基および溶媒の存在下、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物

【0214】

【化58】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される。

【0215】

一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

【0216】

一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される。一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである。一部の実施形態では、塩基は、臭化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、ヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、メチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、エチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムである。

【0217】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0218】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒は、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0219】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＥ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0220】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ａ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ａ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ａ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。

【0221】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物

【0222】

【化59】

は、酸および溶媒の存在下、式（ＩＥ－Ｄ）の化合物

【0223】

【化60】

を臭素化剤と反応させることによって合成される。

【0224】

一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される。一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。一部の実施形態では、臭素化剤は、トリブロモイソシアヌル酸である。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。一部の実施形態では、臭素化剤は、臭素である。

【0225】

一部の実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一部の実施形態では、酸は、塩酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸である。一部の実施形態では、酸は、硝酸である。一部の実施形態では、酸は、酢酸である。一部の実施形態では、酸は、臭化水素酸である。一部の実施形態では、酸は、リン酸である。一部の実施形態では、酸は、ギ酸である。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。

【0226】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0227】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒は、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0228】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む。

【0229】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｃ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0230】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物

【0231】

【化61】

は、塩基の存在下、式（Ｉ－Ｅ）の化合物

【0232】

【化62】

を、式（ＩＥ－Ｆ）の化合物

【0233】

【化63】

（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される。

【0234】

一部の実施形態では、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｉである。

【0235】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0236】

一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｅ）の化合物、式（ＩＥ－Ｆ）の化合物および塩基は、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0237】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0238】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＥ－Ｂ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0239】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｆ）の化合物

【0240】

【化64】

は、溶媒の存在下、式（ＩＥ－Ｇ）の化合物

【0241】

【化65】

をハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される。

【0242】

一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化チオニルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化ホスホリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、三塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、五塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ジホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、トリホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化シアヌルである。

【0243】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0244】

一部の実施形態では、式（ＩＥ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒は、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0245】

別の態様では、式（ＩＩ）のＣＲＡＣチャネル阻害剤：

【0246】

【化66】

または薬学的に許容されるその塩を合成するプロセスであって、
塩基、触媒および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【0247】

【化67】

を、式（Ｉ－Ｂ）の化合物

【0248】

【化68】

と反応させるステップを含む、プロセスが、本明細書において提供される。

【0249】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0250】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２、ＰｄＣｌ_２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒおよびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＴＦＡ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_４（ＢＦ_４）_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＰｄＣｌ_２である。一部の実施形態では、触媒は、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒである。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔである。

【0251】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0252】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、塩基、触媒および溶媒は、
１６時間以内の間、
約７５℃～約８０℃の間の温度で、
撹拌される。

【0253】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0254】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（Ｉ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。

【0255】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物

【0256】

【化69】

は、塩基および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【0257】

【化70】

を、ホウ素化剤と反応させることによって合成される。

【0258】

一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから選択される。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。一部の実施形態では、ホウ素化剤は、２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

【0259】

一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ－ブチルリチウムから選択される。一部の実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドである。一部の実施形態では、塩基は、臭化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、ヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、塩化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化エチルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、臭化イソプロピルマグネシウムである。一部の実施形態では、塩基は、メチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、エチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、イソプロピルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。一部の実施形態では、塩基は、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムである。

【0260】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0261】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物、ホウ素化剤、塩基および溶媒は、
２時間以内の間、
約０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0262】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0263】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約６０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約６５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ａ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。

【0264】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物

【0265】

【化71】

は、酸および溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｄ）の化合物

【0266】

【化72】

を臭素化剤と反応させることによって合成される。

【0267】

一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび臭素から選択される。一部の実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。一部の実施形態では、臭素化剤は、トリブロモイソシアヌル酸である。一部の実施形態では、臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである。一部の実施形態では、臭素化剤は、臭素である。

【0268】

一部の実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一部の実施形態では、酸は、塩酸である。一部の実施形態では、酸は、硫酸である。一部の実施形態では、酸は、硝酸である。一部の実施形態では、酸は、酢酸である。一部の実施形態では、酸は、臭化水素酸である。一部の実施形態では、酸は、リン酸である。一部の実施形態では、酸は、ギ酸である。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。

【0269】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0270】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｄ）の化合物、臭素化剤、酸および溶媒は、
１２時間以内の間、
約０℃～約１５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0271】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物を抽出するステップ、およびこれを濃縮によって単離するステップをさらに含む。

【0272】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｃ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0273】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物

【0274】

【化73】

は、式（ＩＩ－Ｅ）の化合物

【0275】

【化74】

を、塩基の存在下、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【0276】

【化75】

（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）
と反応させることによって合成される。

【0277】

一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、ピペリジンである。一部の実施形態では、塩基は、ピリジンである。一部の実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、リン酸カリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0278】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｅ）の化合物、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物および塩基は、
２時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【0279】

一部の実施形態では、本プロセスは、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を沈殿させるステップ、およびこれをろ過によって単離するステップをさらに含む。

【0280】

一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約７０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約７５％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約８０％を超える合成収率で得られる。一部の実施形態では、本プロセスにより、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物が約８５％を超える合成収率で得られる。

【0281】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｆ）の化合物

【0282】

【化76】

は、溶媒の存在下、式（ＩＩ－Ｇ）の化合物

【0283】

【化77】

をハロゲン化アシル調製剤と反応させることによって合成される。

【0284】

一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび塩化シアヌルから選択される。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化オキサリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化チオニルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化ホスホリルである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、三塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、五塩化リンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、ジホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、トリホスゲンである。一部の実施形態では、ハロゲン化アシル調製剤は、塩化シアヌルである。

【0285】

一部の実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。一部の実施形態では、溶媒は、水である。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。一部の実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。一部の実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。

【0286】

一部の実施形態では、式（ＩＩ－Ｇ）の化合物、ハロゲン化アシル調製剤および溶媒は、
１６時間以内の間、
約２０℃～約２５℃の間の温度で、
撹拌される。

【実施例】

【0287】

これらの実施例は、例示目的のためだけに提示されており、本明細書において提示される特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書において記載されている化合物の合成に使用される出発原料および試薬は、合成されるか、または以下に限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＦｌｕｋａおよびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの市販源から得られる。

【実施例1】

【0288】

Ｎ－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１．３）の合成

【0289】

【化78】

【0290】

工程１：塩化２－フルオロ－６－メチルベンゾイル（化合物１．２）の調製
Ｎ_２下、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、化合物１．１（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（２３．７ｍｇ、３２４．３μｍｏｌ、０．０１当量）を２５℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を極低温循環浴によって１０～１５℃に冷却し、塩化オキサリル（４．３２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を２０～２５℃で１６時間、撹拌した。化合物１．１が完全に変換されたら、反応溶液を精製することなく、次の合成工程へと持ち越した。

【0291】

工程２：Ｎ－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１．３）の調製
化合物１．１のＴＨＦ溶液に、２５℃で５－ブロモピラジン－２－アミン（５．０８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。この反応混合物を極低温循環浴によって０～５℃に冷却し、ピリジン（５．１３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０～５℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を２０～２５℃で２時間、撹拌した。化合物１．２が完全に変換されたら、この反応溶液に２０～２５℃で撹拌しながら氷水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、１０ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製化合物１．３が１５．４ｇ得られた。粗製化合物１．３（１５．４ｇ）を２５℃で３時間、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）と共にすり潰し、懸濁液をろ過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥すると、化合物１．３（９．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）が灰色固体として得られた。

【実施例2】

【0292】

２－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（化合物２．３）の合成

【0293】

【化79】

【0294】

工程１：５－ブロモ－６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物２．２）の調製
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、化合物２．１（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、２５℃でＤＢＤＭＨ（４．９０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この溶液を極低温循環浴によって０～５℃に冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（６．８ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、４．５０当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を１０～１５℃で１２時間、撹拌した。化合物２．１が完全に変換されたら、１０～１５℃で撹拌しながらこの反応溶液に氷水（３０ｍＬ）を滴下して加え、この混合物をＭＴＢＥにより２回（１０ｍＬ、５ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、化合物２．２（３．６０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、８２％収率、９７％純度）が淡黄色液体として得られた。化合物２．２を精製することなく、次の合成工程へと持ち越した。

【0295】

工程２：２－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（化合物２．３）の調製
Ｎ_２下、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、化合物２．２（３．６０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を２５℃で無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解した。この溶液を極低温循環浴によって０～５℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（１．３０Ｍ溶液、１２．８ｍＬ、１．３０当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を２０～２５℃で２時間、撹拌した。化合物２．２が完全に変換されたら、この反応溶液に２０～２５℃で撹拌しながら、氷水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトのパッドに通してろ過し、フィルターケーキをＭＴＢＥにより２回（２０ｍＬ、１０ｍＬ）洗浄し、ろ液をＭＴＢＥ（１０ｍＬ、５ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、化合物２．３（３．８７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、７６％収率、８１％純度）が淡黄色ワックス状固体として得られた。化合物２．３を精製することなく、次の合成工程へと持ち越した。

【実施例3】

【0296】

Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物３．１）の合成

【0297】

【化80】

【0298】

１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で、Ｎ_２下、化合物２．３（３．８７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）および化合物１．３（３．５６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２５℃で１，４－ジオキサン（３８ｍＬ）に溶解した。Ｋ_３ＰＯ_４（６．２７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５６８ｍｇ、４９２μｍｏｌ、０．０５当量）を２５℃にて１回で加えた。得られた反応混合物を脱気し、７５～８０℃において１６時間、撹拌した。化合物２．３が完全に変換されたら、この溶液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に加え、４０℃で３０分間、撹拌した。この混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ、２０ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗製化合物３．１が４．１０ｇ得られた。粗製化合物３．１を２５℃で６時間、ＩＰＡ／ｎ－ヘキサン（Ｖ／Ｖ＝１：８、５０ｍＬ）と共にすり潰し、得られた懸濁液をろ過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥すると、化合物３．１（３．３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、７９％収率、１００％純度）がオフホワイト色の固体として得られた。

【0299】

本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が単なる例として提示されていることは、当業者に明白である。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置き換えを想到するであろう。本発明の実施に、本明細書に記載されている本発明の実施形態への様々な代替を使用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物が、これらにより包含されることが意図される。

【国際調査報告】