特表 2023-550937 重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-06

(54)【発明の名称】重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 243/14 20060101AFI20231129BHJP

   C07F 9/40 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20231129BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231129BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231129BHJP

【ＦＩ】

C07D243/14

C07F9/40 D CSP

A61K31/5513

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023530560

(86)(22)【出願日】2021-10-25

(85)【翻訳文提出日】2023-06-07

(86)【国際出願番号】 CN2021125995

(87)【国際公開番号】W WO2022105542

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】202011287532.X

(32)【優先日】2020-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523184319

【氏名又は名称】ニンポー コンビレグ ファーマシーティカル テクノロジー カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リウ、カン

(72)【発明者】

【氏名】マー、ヤオ

(72)【発明者】

【氏名】ユイ、ウェンチュン

【テーマコード（参考）】

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC56

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

4H050AB28

(57)【要約】

重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物及びその使用を開示する。式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。開示された１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン活性化合物は、腫瘍細胞と腫瘍幹細胞を阻害する活性を維持し、また体外におけるヒト肝ミクロソームの化合物に対する分解効果を延長し、半減期を有意に延長し、新しい抗腫瘍薬物の開発により安全で信頼できる候補を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して水素、重水素、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、前記４～６員脂肪族複素環及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環の４～６員脂肪族複素環において、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～２つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、
Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。）

【請求項2】

Ｘは、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じであり、
及び／又は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じであり、
及び／又は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素であり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のいずれか２つ又は３つは同じであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－ＯＲ^１２である場合、Ｒ^１２は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－ＮＲ^１３Ｒ^１４である場合、Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^７が－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成する場合、Ｒ^１９は、独立してハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１５及びＲ^１６は同じであり、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１７及びＲ^１８は同じであり、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^８は、水素であり、
及び／又は、Ｒ^９は、水素であり、
及び／又は、Ｒ^１０は、水素であり、
及び／又は、Ｒ^１１は、水素であり、
及び／又は、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、或いは、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
及び／又は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘは、臭素であり、
及び／又は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^１２は、重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－ＮＲ^１３Ｒ^１４である場合、Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、及び／又は、Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－ＮＲ^１３Ｒ^１４である場合、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員ヘテロシクロアルキルの４～６員ヘテロシクロアルキルにおいて、１つの前記Ｎと前記カルボニルが結合している他に、更に０～１つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してメチルであり、
及び／又は、Ｒ^７が－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）である場合、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してメチルであり、
及び／又は、Ｒ^１９は、独立してハロゲン、Ｏ＝又はＣ_１－３アルキルであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
及び／又は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキルと重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－のＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ^６がＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ^６がＣ_２－４アルケニルである場合、前記Ｃ_２－４アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、

【化2】

であり、
及び／又は、Ｒ^６がＣ_２－４アルキニルである場合、前記Ｃ_２－４アルキニルは、エチニル又は

【化3】

であり、
及び／又は、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８が、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキルと重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキルと重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチル又はエチルであり、
及び／又は、Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立してＣ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－及び重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－のＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチル又はエチルであり、
及び／又は、Ｒ^１３及びＲ^１４が、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記４～６員脂肪族複素環及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環の４～６員脂肪族複素環は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～１つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、例えば、

【化4】

であり、例えば、６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～１つのＮから選択されるヘテロ原子を含み、また例えば、

【化5】

であり、
及び／又は、Ｒ^１９がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えばフッ素であり、
及び／又は、Ｒ^１９がＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであり、例えば、メチルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してメチル、ＣＤ_３であり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してメチル－Ｏ－、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３、又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^６は、Ｈ、メチル、又はＣＤ_３であり、
及び／又は、Ｒ^１２は、ＣＤ_３であり、
及び／又は、Ｒ^１３は、ＯＨ、メチル、エチル、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^１４は、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、
及び／又は、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に

【化6】

を形成し、
及び／又は、－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）は、－Ｃ（Ｍｅ）_２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）_２、－ＣＨ_２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）_２であり、
及び／又は、Ｒ^１９は、Ｆ、Ｏ＝又はメチルであり、
及び／又は、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の１又は２つは重水素又は重水素化基であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

【化7】

及び／又は、

【化8】

及び／又は、

【化9】

であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

前記式Ｉで表される化合物は、下記のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５、スキーム６、スキーム７であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（スキーム１、
ここで、Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、
Ｒ^１２は、重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
又は、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、
Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
スキーム２、
ここで、Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキルであり、且つ、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素であり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じであり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、且つ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２は、独立して重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１３は、メチル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１４は、メチル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１９は、ハロゲンであり、
或いは、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり；Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素であり、
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
スキーム３、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
スキーム４、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、

【化10】

又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
スキーム５、
Ｘは、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してメチル又は重水素化メチルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してメチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、

【化11】

、又はＣＤ_３であり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、メチル、エチル、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に

【化12】

を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
スキーム６、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してメチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又はフッ素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してメチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、メチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、例えば、メチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してメチルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してメチル、エチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に

【化13】

を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。）

【請求項7】

前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化14】

【化15】

。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用量は治療有効量である、医薬組成物。

【請求項9】

医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬は、増殖性疾患を予防又は治療するための医薬であってもよく、
前記増殖性疾患は、癌、リンパ造血系の腫瘍、骨髄造血系腫瘍、間質性腫瘍、黒色腫、セミノーマ、テラトーマ、神経芽細胞腫、グリオーマであってもよく、
前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、副腎癌、前立腺癌、胃癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、白血病、甲状腺癌及び皮膚癌であってもよく、
前記リンパ造血系の腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫であってもよく、
前記骨髄造血系腫瘍は、急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病であってもよく、
前記間質性腫瘍は、線維肉腫及び横紋筋肉腫であってもよい、使用。

【請求項10】

前記肺癌の細胞は、Ａ５４９非小細胞肺癌細胞であり、前記結腸癌の細胞は、ＨＣＴ１１６結腸癌細胞であり、前記中枢神経系腫瘍の細胞は、ＳＦ２９５中枢神経系腫瘍の細胞であり、前記黒色腫の細胞は、ＬＯＸ－ＩＭＶＩ黒色腫細胞であり、前記腎臓癌の細胞は、７８６－０腎臓癌細胞であり、前記白血病の細胞は、Ｋ５６２白血病細胞であり、前記前立腺癌の細胞は、ＰＣ－３前立腺癌細胞であり、前記卵巣癌の細胞は、ＯＶＣＡＲ－３卵巣癌細胞であり、前記乳癌の細胞は、ＨＳ ５７８Ｔ乳癌細胞であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は出願日が２０２０年１１月１７である中国特許出願２０２０１１２８７５３２Ｘの優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は、重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物、及び増殖性疾患、特に癌の治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

同位体は、同じ化学元素の異なる原子であり、原子核に異なる数の中性子が存在するため、異なる質量を持つ。同位体は、その物理的特性に基づいて、放射性と安定性の２種類に分けることができる。水素は、自然界にプロチウム（１Ｈ、Ｈ）、重水素（２Ｈ、Ｄ）、トリチウム（３Ｈ、Ｔ）の３つの同位体で存在する。その中で、重水素は自然界で０．０１５％の含有量を持つ安定した非放射性同位体である。重水素を化合物に導入するには、主に２つの方法があり：１つは水素とのプロトン交換による方法であり、もう１つは重水素化された原料を使用した合成である。現在、２番目の方法がより一般的に使用されている。合成された重水素化化合物中の重水素の含有量は、天然の０．０１５％よりもはるかに高いため、新しいタイプの化合物と見なされる。

【0004】

特許番号ＺＬ２０１６１０１５４５８１．３の特許に開示されている１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物は、６０種類のヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害できるだけではなく、腫瘍幹細胞の自己再生能力も阻害することができ、腫瘍及び腫瘍幹細胞を完全に除去する新しい抗腫瘍薬を提供することができる。しかし、代謝安定性、抗腫瘍薬物動態は更に改善する必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術における１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物の半減期が短いなどの欠点を克服するために、重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物及びその使用を提供することである。本発明の１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン活性化合物は、腫瘍細胞と腫瘍幹細胞を阻害する活性を維持し、また体外におけるヒト肝ミクロソームの化合物に対する分解効果を延長し、半減期を有意に延長し、新しい抗腫瘍薬物の開発により安全で信頼できる候補を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、下記の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。

【0007】

本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0008】

【化1】

【0009】

ただし、Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して水素、重水素、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、前記４～６員脂肪族複素環及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環の４～６員脂肪族複素環において、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～２つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、
Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。

【0010】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、塩素又は臭素であり、例えば、臭素である。

【0011】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じである。

【0012】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル（例えば、メチル）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３）であり、例えば、Ｃ_１－３アルキルである。

【0013】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じである。

【0014】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素である。

【0015】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のいずれか２つ又は３つは同じであり、例えば、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じである。

【0016】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）、重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、ＣＤ_３－Ｏ－）であり、
例えば、Ｒ^４は、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であってもよく、
Ｒ^３及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、メチル－Ｏ－又はＣＤ_３－Ｏ－であってもよい。

【0017】

また例えば、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であってもよい。

【0018】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３）であり、例えば、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、また例えばＨ又はＣ_１－３アルキルであり、更に例えば、Ｈである。

【0019】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、例えば、重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、また例えば、ＣＤ_３である。

【0020】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、例えば、ＯＨ、メチル、エチル、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
また例えば、Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル又はエチル）、重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３）、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、ＣＤ_３－Ｏ－）であり、
Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３）であり、
更に例えば、Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＣ_１－３アルキルであり、メチルであってもよい。

【0021】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環、又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、例えば、４～６員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員ヘテロシクロアルキルの４～６員ヘテロシクロアルキルにおいて、１つの前記Ｎと前記カルボニルの連結の他に、更に０～１つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、
例えば、

【0022】

【化2】

【0023】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、例えば、メチルであり、
Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、例えば、メチルである。

【0024】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１５及びＲ^１６は同じである。

【0025】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１７及びＲ^１８は同じである。

【0026】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ）、Ｏ＝又はＣ_１－３アルキル（例えば、メチル）であり、また例えば、Ｆ又はメチルである。

【0027】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^８は、水素である。

【0028】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^９は、水素である。

【0029】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１０は、水素である。

【0030】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１１は、水素である。

【0031】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素であり、
例えば、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じであり、
及び／又は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じである。

【0032】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^４は、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^３及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
例えば、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じである。

【0033】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＯＲ^１２である。

【0034】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、例えば、－Ｃ（Ｍｅ）_２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）_２、－ＣＨ_２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）_２である。

【0035】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、Ｒ^１９は、ハロゲンであり、
例えば、

【0036】

【化3】

【0037】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３は、メチル、重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３）、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、メチル－Ｏ－）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、ＣＤ_３－Ｏ－）であり、

【0038】

Ｒ^１４は、メチル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３）であり、
例えば、

【0039】

【化4】

【0040】

である。

【0041】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル）、重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－（例えば、ＣＤ_３－Ｏ－）であり、
Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル）又は重水素化Ｃ_１－３アルキル（例えば、ＣＤ_３）であり、

【0042】

例えば、

【0043】

【化5】

【0044】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
例えば、「Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂ」、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つ又は１群は、重水素又は重水素化基であり、
また例えば、「Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂ」、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つ又は１群は、重水素又は重水素化基であり、且つ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素である。

【0045】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
例えば、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つ又は１群は、重水素又は重水素化基であり、
また例えば、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つ又は１群は、重水素又は重水素化基であり、且つ、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して水素又はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素である。

【0046】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」、Ｒ^６及びＲ^７の１又は２つ（群）は、重水素又は重水素化基であり、
例えば、「Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５」及び／又はＲ^７は、重水素化基であり、Ｒ^６及び／又はＲ^７は、重水素又は重水素化基であり、式Ｉの残りの基は、重水素又は重水素化基ではない。

【0047】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
ただし、Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、例えば、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２は、重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は少なくとも１つのＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、
Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、例えば、ハロゲン又はＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、
例えば、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じであり、
及び／又は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じであり、
及び／又は、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じである。

【0048】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
ただし、Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキルであり、且つ、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは同じであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素であり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは同じであり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、且つ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同じであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２は、独立して重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１３は、メチル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１４は、メチル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は少なくとも１つのＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^１９は、ハロゲンであり、
又は、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^７は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１３は、ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、Ｒ^１４は、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素であり、
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基であり、

【0049】

例えば、

【0050】

【化6】

【0051】

例えば、

【0052】

【化7】

【0053】

例えば、

【0054】

【化8】

【0055】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチルである。

【0056】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－のＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチルである。

【0057】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６が、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチルである。

【0058】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６がＣ_２－４アルケニルである場合、前記Ｃ_２－４アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、

【0059】

【化9】

【0060】

であってもよい。

【0061】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^６が、Ｃ_２－４アルキニルである場合、前記Ｃ_２－４アルキニルは、エチニル又は

【0062】

【化10】

【0063】

であってもよい。

【0064】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８が、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチルである。

【0065】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチル又はエチルである。

【0066】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立してＣ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－及び重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－のＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチル又はエチルである。

【0067】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様記載された通りである）、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成する場合、前記４～６員脂肪族複素環及び１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環の４～６員脂肪族複素環は、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～１つの任意選択でＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含み、例えば、

【0068】

【化11】

【0069】

であり、例えば、６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、１つの前記Ｎと前記カルボニルが連結されている他に、更に０～１つのＮから選択されるヘテロ原子を含み、また例えば、

【0070】

【化12】

【0071】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１９が、ハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。

【0072】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｒ^１９がＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルである場合、前記Ｃ_１－３アルキル及び重水素化Ｃ_１－３アルキルのＣ_１－３アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルであってもよく、例えば、メチルである。

【0073】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－４アルキニル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４が連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は少なくとも１つのＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環又は少なくとも１つのＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、Ｒ^１９は、ハロゲン、Ｏ＝、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。

【0074】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又はフッ素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－、重水素化Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、

【0075】

【化13】

【0076】

又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してＣ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル又は重水素化Ｃ_１－３アルキルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、Ｃ_１－３アルキル、重水素化Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－又は重水素化Ｃ_１－３アルキル－Ｏ－であり、或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４が連結された窒素原子と一緒に４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環又は１つ又は複数のＲ^１９により置換された４～６員脂肪族複素環を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、

【0077】

ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。

【0078】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してメチル又は重水素化メチルであり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してメチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、

【0079】

【化14】

【0080】

、又はＣＤ_３であり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してＯＨ、メチル、エチル、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に

【0081】

【化15】

【0082】

Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。

【0083】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、
Ｘは、塩素又は臭素であり、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立してメチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してメチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
Ｒ^６は、Ｈ、メチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^７は、－ＯＲ^１２、－ＮＲ^１３Ｒ^１４又は－Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１７ＯＲ^１８）であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立してメチル、エチル、ＣＤ_３又は－ＣＤ_２－ＣＤ_３であり、例えば、メチル又はＣＤ_３であり、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立してメチルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立してメチル、エチル、メチル－Ｏ－、ＣＤ_３、－ＣＤ_２－ＣＤ_３又はＣＤ_３－Ｏ－であり、
或いは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、連結された窒素原子と一緒に

【0084】

【化16】

【0085】

を形成し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又は重水素であり、
ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも１つは重水素又は重水素化基である。

【0086】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、

【0087】

【化17】

【0088】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、

【0089】

【化18】

【0090】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか１つの実施の態様に記載された通りである）、

【0091】

【化19】

【0092】

本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記のいずれか１つの化合物である。

【0093】

【化20】

【0094】

【化21】

【0095】

本発明に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、化学分野の公知の方法と同様の方法を含む方法により合成することができ、そのステップと条件は当該分野の同様の反応の工程と条件を参照することができ、特に本明細書の説明に従って合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業メーカーから入手するか、又は当業者に周知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースから入手できる）を使用して容易に製造できる。

【0096】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩に必要な原料又は試薬は、市販されているか、又は当技術分野で公知の合成方法によって製造できる。下記の実験部分で記載の方法により、遊離塩基又は酸付加塩である本発明の化合物を製造することができる。用語薬学的に許容される塩とは、本明細書で定義される薬学的に許容される塩を指し、母体化合物のすべての効果を有する。薬学的に許容される塩は、有機塩基の適切な有機溶媒に対応する酸を加え、通常の方法に従って薬学的に許容される塩を製造することができる。

【0097】

塩形成の実例としては、塩基付加塩の場合、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコール塩（例えば、エタノール塩又はメタノール塩）又は適切な塩基性有機アミン（例えば、ジエタノールアミン、コリン又はグルコサミン）を使用して水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を処理することにより、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛又はビスマス）の塩を製造することができる。

【0098】

或いは、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩形成及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、ピルビン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコフリン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸などの無機酸との塩形成がある。

【0099】

本発明において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、更に製造して得られた前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を当技術分野で通常の方法で、周辺修飾により他の前記式Ｉで表されるカルボニル複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。

【0100】

一般に、本発明の化合物は、本発明に記載の方法によって製造することができ、特に明記しない限り、その置換基は式Ｉで定義された通りである。

【0101】

本発明の第２の側面はまた、本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。

【0102】

本発明は、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、治療有効量であってもよい。

【0103】

当該組成物は、当技術分野の公知の方法に従って製造することができる。本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体（固体又は液体の賦形剤及び／又は添加剤）と結合して、ヒト又は動物の使用に適した任意の剤形を製造してもよい。医薬組成物においての本発明の化合物の含有量は、通常０．１～９５％である。

【0104】

本発明の化合物又はそれを含む医薬組成物は単位剤形で投与することができ、投与経路は経口、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺及び気道、皮膚、膣、直腸などの経腸又は非経口であってもよい。

【0105】

投与剤刑は、液体剤形、固体剤形又は半固体剤形であってもよい。液体剤形は、溶液（真溶液及びコロイド溶液を含む）、乳剤（ｏ／ｗ型、ｗ／ｏ型及び二重乳剤を含む）、懸濁液、注射剤（水注射剤、粉末注射剤及び点滴剤を含む）、点眼剤、点鼻剤、洗剤とリニメントであってもよく、固体剤形は、錠剤（通常の錠剤、腸溶錠、バッカル錠、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒剤、粉末剤、ペレット、滴丸、座薬、フィルム、パッチ、ガス（粉末）ミスト、スプレーなどであってもよく、半固体剤形は、軟膏、ゲル、ペーストであってもよい。

【0106】

本発明の化合物は、通常の製剤に製造することができ、徐放製剤、放出制御製剤、標的製剤及び様々な微粒子送達システムに製造することもできる。

【0107】

本発明の化合物を錠剤に製造するために、希釈剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤を含む、当技術分野で公知な様々な賦形剤を広く使用することができる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどであってもよく、湿潤剤は、水、エタノール、イソプロパノールなどであってもよく、結合剤は、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、微結晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどであってもよく、崩壊剤は、乾燥デンプン、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリエチレンピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウムとクエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウムなどであってもよく、潤滑剤及び流動促進剤は、タルク、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールであってもよい。

【0108】

錠剤は、更に糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、又は二層錠と多層錠などのコーティング錠に製造することができる。

【0109】

投与単位をカプセルに製造するために、本発明の有効成分化合物を希釈剤、流動促進剤と混合し、混合物を直接ハードカプセル又はソフトカプセルに入れることができる。有効成分である本発明の化合物を希釈剤、結合剤、崩壊剤を用いて顆粒又はペレットにし、次いでハードカプセル又はソフトカプセルに入れることもできる。本発明の化合物の錠剤の製造に使用される種々の希釈剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤は、本発明の化合物のカプセルの製造にも使用することができる。

【0110】

本発明の化合物を注射剤に製造するために、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール又はそれらの混合物を溶媒として使用し、適切な量の当技術分野で一般的に使用される可溶化剤、共溶媒、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤を加えることができる。可溶化剤又は共溶媒は、ポロキサマー、レシチン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどであってもよく、ｐＨ調節剤はリン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどであってもよく、浸透圧調節剤は塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩などであってもよい。凍結乾燥粉末注射剤の製造には、マンニトール、グルコースなどをプロパントとして加えることができる。

【0111】

また、必要に応じて、着色剤、防腐剤、香料、矯味剤又はその他の添加剤を医薬製剤に加えることができる。

【0112】

本発明の第三の側面は、増殖性疾患の予防及び治療のための前記化合物の使用に関する。

【0113】

本発明は、医薬の製造における、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。具体的には、本発明は、増殖性疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0114】

前記増殖性疾患は、癌であってもよく、
例えば、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、副腎癌、前立腺癌、胃癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、白血病、甲状腺癌及び皮膚癌などであり、
リンパ造血系の腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫などであり、
骨髄造血系腫瘍は、急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含み、
間質性腫瘍は、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含み、
その他の腫瘍は、黒色腫、セミノーマ、テラトーマ、神経芽細胞腫、グリオーマなどを含む。

【0115】

好ましくは、肺癌、結腸癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、腎臓癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌であり、前記肺癌の細胞は、Ａ５４９（非小細胞肺癌）細胞であってもよく、前記結腸癌の細胞は、ＨＣＴ１１６（結腸癌）細胞であってもよく、前記中枢神経系腫瘍の細胞は、ＳＦ２９５（中枢神経系腫瘍）の細胞であってもよく、前記黒色腫の細胞は、ＬＯＸ－ＩＭＶＩ（黒色腫）細胞であってもよく、前記腎臓癌の細胞は、７８６－０（腎臓癌）細胞であってもよく、前記白血病の細胞は、Ｋ５６２（白血病）細胞であってもよく、前記前立腺癌の細胞は、ＰＣ－３（前立腺癌）細胞であってもよく、前記卵巣癌の細胞は、ＯＶＣＡＲ－３（卵巣癌）細胞であってもよく、前記乳癌の細胞は、ＨＳ５７８Ｔ（乳癌）細胞であってもよい。

【0116】

本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む医薬（又は医薬組成物）を提供する。

【0117】

本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む、増殖性疾患の予防及び治療のための医薬（又は医薬組成物）を提供する。

【0118】

本発明はまた、医薬の製造における、前記式Ｉで表される化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は前記医薬組成物の使用を提供する。前記医薬は増殖性疾患を治療及び／又は予防するための医薬であってもよい。

【0119】

本発明はまた、治療有効量の前記如式Ｉで表される化合物又はその互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は前記医薬組成物を必要とする個体に投与することを含む、増殖性疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。

【0120】

前記増殖性疾患の予防及び治療は上記で記載された通りである。

【0121】

投与の目的を達成し、治療効果を高めるために、本発明の医薬又は医薬組成物は、任意の既知の投与方法によって投与することができる。

【0122】

本発明の化合物の医薬組成物の投与量は、予防又は治療すべき疾患の性質及び重症度、患者又は動物の個体状態、投与経路及び剤形などに応じて大きい範囲内で変化することができる。一般的に言えば、本発明の化合物の適切な日用量範囲は、０．００１～１５０ｍｇ／Ｋｇ体重であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、より好ましくは１～６０ｍｇ／Ｋｇ体重であり、最も好ましくは２～３０ｍｇ／Ｋｇ体重である。上述の投与量は、医師の臨床経験及び他の治療手段の使用を含む投与方法に応じて、１回の投与単位又はいくつかの投与単位で投与することができる。

【0123】

本発明の化合物又は組成物は、単独で、或いは他の治療薬又は症状改善薬と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物が他の治療薬と相乗効果を有する場合、その投与量は実際の状況に応じて調節されるべきである。

【発明の効果】

【0124】

本発明の積極的な進歩的効果：本発明によって提供される重水素化化合物は、腫瘍細胞と腫瘍幹細胞を阻害する活性を維持し、また体外における化合物に対するヒト肝ミクロソームの分解効果を延長し、半減期を有意に延長し、新しい抗腫瘍薬物の開発により安全で信頼できる候補を提供する。具体的には、代表的化合物は、いずれも（１）９つの代表的な腫瘍細胞株に対していずれも優れた阻害活性を示し、（２）半減期が有意に延長され、代謝安定性が有意に強化され、（３）乳癌幹細胞及びその自己再生能力を阻害し、これらの化合物は腫瘍幹細胞を死滅させる効果を有していることを示し、（４）各治療群のマウス腫瘍体積の成長速度は、溶媒対照群と比べて有意に遅いことを実現した。

【図面の簡単な説明】

【0125】

【図1】５０ｎＭの濃度での腫瘍幹細胞Ｓｐｈｅｒｅ形成に対する実施例４４の７つの化合物の阻害実験である。

【発明を実施するための形態】

【0126】

用語「薬学的に許容される」とは、一般に無毒で、安全で、また患者の使用に適する塩、溶媒、賦形剤などを指す。前記「患者」は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。

【0127】

用語「薬学に許容される塩」とは、本発明の化合物と比較的に無毒で、薬学的に許容される酸で製造された塩を指す。

【0128】

本発明は、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属で形成された塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属で形成された塩、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル、コバルトなどの他の金属で形成された塩、アンモニウムなどの無機塩基で形成された塩、ｔｅｒｔ－オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルコサミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ－ベンジル－フェニルエチルアミン、ピペラジン、トリメチルアミン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基で形成された塩、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸で形成された塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸で形成された塩、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸などの有機酸で形成された塩、グリシン、トリメチルグリシン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸で形成された塩を含む、式Ｉで表される化合物の「薬学に許容される塩」の保護を主張している。本発明は、薬学的に許容される塩に対して限定をしない。

【0129】

「治療」とは、哺乳類の体内における疾病に対する治療であり、（１）疾病を予防すること、即ち臨床疾患の症状が発生しないこと、（２）疾病を阻害すること、即ち臨床症状の発生を防止すること、（３）疾病を緩和すること、即ち臨床症状を消退を含む。

【0130】

「有効量」とは、治療を必要とする患者に化合物を投与した場合、（ｉ）関連する疾患を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患の少なくとも１つの症状を軽減、改善又は排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患又は病症の少なくとも１つの発症を遅らせるのに十分な量を指す。その量に相当する、式Ｉで表されるカルボニル複素環化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記の医薬組成物の量は、例えば、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする患者の特性（例えば、体重）などによって変化するが、それにもかかわらず当業者によって通常に決定することができる。

【0131】

本発明に記載の「予防」とは、疾患又は障害にかかる又は発症するリスクを低減することを指す。

【0132】

本発明に記載の「医薬組成物」とは、生物学的に活性な化合物を生物（例えばヒト）に送達するために、本発明の少なくとも１つの化合物又はその塩と、当該技術分野で一般に認められている担体との製剤を指す。医薬組成物の目的は、生物への送達を容易にすることである。

【0133】

用語「薬学的に許容される担体」とは、活性成分と同時投与され、活性成分の投与を容易にする物質を指し、国家食品医薬品局によって許可されたヒト又は動物（例えば、家畜）での使用が許容される任意の流動助剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤などを含むがこれらに限定されない。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々なデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールなどを含むがこれらに限定されない。

【0134】

本発明に記載の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、乳剤、懸濁液、溶液、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又は気体の製剤として製造することができる。

【0135】

本発明に記載の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で公知の方法によって製造することができる。

【0136】

本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその薬学的組成物の投与経路は、経口、直腸、経粘膜、経腸、又は局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内などを含むがこれらに限定されない。好ましい投与経路は経口投与である。

【0137】

経口投与の場合、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって当該医薬組成物を製造することができる。このような担体により、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、スラリー、懸濁液などとして製造し、患者への経口投与に使用する。例えば、経口投与用の医薬組成物は、下記の方法によって錠剤を得ることができる。活性成分を少なくとも１つの固体担体と組み合わせ、必要に応じて得られた混合物を造粒し、また必要に応じて少量の賦形剤を加えて混合物又は顆粒を加工し、錠剤又は錠剤コアを形成させる。錠剤コアは、任意に腸溶性に適したコーティング材と組み合わせ、生物（例えばヒト）による吸収に適したコーティング製剤形態に加工することができる。

【0138】

別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の定義を使用する。本発明の目的のために、化学元素は、元素のＣＡＳ版周期表、及び「化学と物理のハンドブック」、第７５版、１９９４年と一致している。また、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９， 及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７の記載を参考でき、その内容全体が引用により本明細書に組み込まれる。

【0139】

本明細書において、基及びその置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択されることができる。置換基が左から右に書かれた通常の化学式によって記載される場合、当該置換基は、構造式を右から左に書かれた場合に得られる化学的等価な置換基も含まれる。

【0140】

本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略記号が付けられている。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、合計１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する、下記に定義されるアルキルを指す。簡略記号における炭素原子の総数には、前記基の置換基に存在する可能性がある炭素は含まれない。

【0141】

本明細書において、置換基で定義された数値範囲、例えば、０～４、１～４、１～３などは、範囲内の整数を示し、例えば、１～６は１、２、３、４、５、６である。

【0142】

上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特に別途に説明しない限り、下記用語は下記に示される意味を有する。

【0143】

用語「含む」とは、開放的な定義であり、即ち、本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。

【0144】

用語「置換された」は特定の原子における任意の少なくとも一つの水素原子が置換基で置換されることを指し、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含む。

【0145】

一般に、用語「置換された」は、所与の構造中の少なくとも１つの水素原子が特定の置換基で置換されていることを表す。更に、当該置換基が１つ以上の前記置換基により置換された場合、前記置換基は互いに独立しており、即ち、前記１つ以上の置換基は互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。特に明記しない限り、置換基は、置換される基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所与の構造式の複数の位置が、特定の基から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る場合、置換基は、同じ又は異なる方法で各位置で置換されてもよい。

【0146】

用語「少なくとも１つ」又は「１つ又は少なくとも２つ」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上を指し、例えば、１、２、３、４又は５である。

【0147】

用語「含む」とは、開放的な定義であり、即ち本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。

【0148】

用語「置換された」は特定の原子における任意の少なくとも一つの水素原子が置換基で置換されたことを指し、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含む。

【0149】

一般に、用語「置換された」は、所与の構造中の少なくとも１つの水素原子が特定の置換基で置換されていることを表す。更に、当該置換基が１つ以上の前記置換基により置換された場合、前記置換基は互いに独立しており、即ち、前記１つ以上の置換基は互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。特に明記しない限り、置換基は、置換される基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所与の構造式の複数の位置が、特定の基から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る場合、置換基は、同じ又は異なる方法で各位置で置換されてもよい。

【0150】

本明細書の各部分において、本発明で開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に従って開示される。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立した二次的組み合わせを含む。用語「Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙアルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。例えば、用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１－６アルキル」は、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル及びＣ_６アルキルを指し、「Ｃ_１－４アルキル」は、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ_３アルキル（即ち、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むプロピル）、Ｃ_４アルキル（即ち、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル）を指す。

【0151】

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、特にＦ、Ｃｌ又はＢｒを指す。

【0152】

用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｒ^Ｘ基を指し、ここで、Ｒ^Ｘは上記で定義したアルキルである。

【0153】

本明細書で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」とは、分子中の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は通常、分子に埋め込まれた、又は結合した化学物質であると認識されている。

【0154】

列挙された置換基が、化学構造一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合しているかを示していない場合、そのような置換基は、そのいずれかの原子を介して結合することができる。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成できる場合のみ許容される。

【0155】

列挙された基が置換基を有することを明示していない場合、そのような基は非置換のもののみを指す。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」が「置換又は非置換」によって限定されない場合、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」自体又は「非置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」のみを指す。

【0156】

本発明の様々な部分において、連結置換基を記載している。当該構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基に対してリストされているＭａｒｋｕｓｈ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、当該構造が連結基を必要とし、この変数のＭａｒｋｕｓｈ基の定義に「アルキル」が挙げられている場合、当該「アルキル」は連結されたアルキレン基を表すと理解されるべきである。

【0157】

いくつかの特定の構造において、アルキル基が連結基として明確に表されている場合、アルキル基は、連結されたアルキレン基を表し、例えば、「ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」のＣ_１～Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンとして理解されるべきである。

【0158】

用語「アルキレン」とは、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基から２つの水素原子を除去することによって得られる飽和二価炭化水素基を指す。アルキレン基の実例には、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン｛－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－を含む｝、イソプロピリデン｛－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－を含む｝などを含む。

【0159】

本開示において、基又は他の基の一部として（例えば、ハロゲンにより置換されたアルキルなどの基）、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数を含む分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素を指し、例えば、１～１６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素鎖であり、また例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、直鎖又は分枝鎖構造中に１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基が含まれることを定義している。ここで、プロピルはＣ_３アルキル（ｎ－プロピル又はイソプロピルなどの異性体を含む）であり、ブチルはＣ_４アルキル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどの異性体を含む）であり、ペンチルはＣ_５アルキル（ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、ネオペンチルなどの異性体を含む）であり、ヘキシルはＣ_６アルキル（ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどの異性体を含む）である。

【0160】

本発明に記載の「Ｃ_１－３アルキル」とは、炭素原子数１～３の炭化水素から１つの水素原子を除いた直鎖又は分岐鎖のアルキルを指す。

【0161】

本出願において、基又は他の基の一部として、用語「アルケニル」とは、炭素原子及び水素原子のみで構成され、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、炭素－炭素三重結合を含まない、例えば２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個）の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に連結された直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖基を指す。当該少なくとも１つの炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）又は末端（１－ブテニルなど）であってもよい。ここで、「ｃｉｓ」と「ｔａｎｓ」の位置付け、又は「Ｅ」と「Ｚ」の位置付けが含まれる。

【0162】

いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子（「Ｃ_２－４アルケニル又はＣ_２～Ｃ_４アルケニル」）を有する。好ましくは、１つの炭素－炭素二重結合が存在し、最大２つの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在することができる。Ｃ_２－４アルケニル基の実例には、

【0163】

【化22】

【0164】

及び異性体（例えば、シス－トランス異性体、異性体、又は立体異性体）。

【0165】

本発明に記載の「Ｃ_２－４アルケニル」とは、二重結合を含む、炭素原子数が２～４個である直鎖状又は分枝鎖アルケニルを指す。

【0166】

本出願において、別途に定義しない限り、基又は別の基の一部として、用語「アルキニル」とは、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。その中には、最大３つの炭素－炭素三重結合が存在することができる。例えば、２～２０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合及び任意選択で少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基（「Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル」）である。当該少なくとも１つの炭素－炭素三重結合は、内部（例えば、２－ブチニル）又は末端（例えば、１－ブチニル）であってもよい。従って、「Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル」は、２～４個の炭素原子を有するアルキニルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～４個炭素原子（「Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル」）を有し、

【0167】

【化23】

【0168】

本発明に記載の「Ｃ_２－４アルキニル」とは、三重結合を含む炭素原子数が２～４個である直鎖又は分枝鎖アルキニルを指す。

【0169】

本発明に記載の「重水素」は、単一の重水素原子を指し、記号は^２Ｈ又はＤである。水素原子を例にとると、その自然存在量は、約９９．９８５％がプロチウムであり、約０．０１５％が重水素という形になっており、重水素の非自然存在量は約９５％が重水素である。

【0170】

本発明に記載の「重水素化物質」又は「重水素化基」とは、化合物又は化学基構造中の水素原子が、その同位体である重水素によって部分的又は完全に置換された場合、生成される化合物又は基を指す。

【0171】

本発明に記載の「重水素化Ｃ_１－３アルキル」とは、「Ｃ_１－３アルキル」構造中の水素原子の一部又は全部がその同位体である重水素で置換された基を指し、「Ｃ_１－３アルキル」は、前記で定義された通りである。

【0172】

本発明に記載の「重水素化Ｃ_１－３アルコキシ」とは、「Ｃ_１－３アルコキシ」構造中の水素原子の一部又は全部がその同位体である重水素で置換された基を指し、「Ｃ_１－３アルコキシ」は、前記で定義された通りである。

【0173】

本発明に記載の「重水素化メチル」とは、メチル構造中の水素原子の一部又は全がその同位体である重水素で置換された基を指す。ＣＤ_３は、メチル構造中のすべての水素原子がその同位体である重水素（非自然存在量が約９５％である重水素）で置換されて得られた基である。

【0174】

本発明に記載の「重水素化メトキシ」とは、メトキシ構造中の水素原子が、その同位体である重水素によって部分的又は完全に置換されて得られた基を指す。ＣＤ_３－Ｏ－は、メチル－Ｏ－構造中のすべての水素原子がその同位元素である重水素（非自然存在量が約９５％である重水素）で置換されて得られた基である。

【0175】

本発明に記載の「重水素化エチル」とは、エチル構造中の水素原子が、その同位体である重水素によって部分的又は完全に置換されて得られた基を指す。ＣＤ_３－ＣＤ_２－は、エチル－Ｏ－構造中のすべての水素原子がその同位体である重水素（非自然存在量が約９５％である重水素）で置換されて得られた基である。

【0176】

本発明に記載の「脂肪族複素環」とは、安定的な４～７員の単環を指し、これらの複素環は飽和又は部分的に不飽和であってもよく、炭素原子と任意選択でＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子から構成され、好ましくは、４～６員の複素環のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。「脂肪族複素環」は、炭素原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に連結されることができ、少なくとも１つの窒素原子を含む「脂肪族複素環」基では、連結点は炭素原子又は窒素原子であってもよく、或いは、原子価が許す限り、分子の残りの部分に並環連結される。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどである。好ましい複素環基は、１，３－ジオキソラニル及び１，４－ジオキサニルである。

【0177】

別途に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野において標準的な意味を有する。１つの用語に複数の定義が存在する場合は、明細書に記載されている定義が優先される。

【0178】

別途に定義しない限り、本発明で使用される「１つ」などの単数形は、複数の意味を含むことを理解されたい。また、用語「含む」とは、閉鎖的限定ではなく開放性限定であり、即ち、本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。

【0179】

別途に定義しない限り、本発明は、質量分析及び元素分析の通常の方法を採用し、各ステップ及び条件は、当技術分野における通常の操作ステップ及び条件を参照できる。

【0180】

別途に定義しない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な命名法及び標準的な実験手順及び技術を使用している。場合によっては、化学合成、化学分析、および発光デバイスの性能試験に標準的な手法が使用される。

【0181】

なお、別途に定義しない限り、本発明で使用される「独立して…である」という記述方法は、広い意味で理解されるべきであり、記載された各個体が互いに独立しており、独立して同じ又は異なる特定の基であってもよいことを指す。より詳細的には、記載方法「…独立して」は、異なる基において同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響しないことを指し、また、同じ基において、同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響を与えないことも表す。

【0182】

当業者は、当技術分野で使用される慣例により、本出願に記載の基の構造式で使用される「

【0183】

【化24】

【0184】

」とは、対応する基が当該位置ポイントを介して化合物内の他のフラグメント及び基と接続されてることを指すことが理解できる。

【0185】

前記好ましい条件は、当分野の通常の知識に違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。

【0186】

本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。

【実施例】

【0187】

以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は全て本発明の範囲に属する。

【0188】

特に明記しない限り、実験で使用した試薬は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｏｕｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、ＢｅｉｊｉｎｇＪ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ，、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ及びＴＣＩから購入し、精製せずに直接使用した。実験で使用した溶媒は、主にＢｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓと Ｘｉｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ｌｔｄ．から購入し、ＴＨＦとＤＭＦはアメリカＶＡＣ社（Ｖａｃｕｕｍ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅｓ ｃｏｍｐａｎｙ）の溶剤精製システムで更に処理された以外、残りは未処理のまま直接に使用した。ＧＦ_２５４薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート、分取ＧＦ２５４厚層シリカゲルプレート及びカラムクロマトグラフィー用シリカゲルパウダー（６０～１００メッシュ、１６０～２００メッシュ、２００～３００メッシュ）は、いずれも青島海洋化学工場から購入した。

【0189】

ＨＰＬＣ－ＭＳ分析計：ＨＰＬＣ分析計はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１４Ａ紫外線検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１３Ａオートサンプラー、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａカラムサーモスタット及びディバーターバルブを使用した。クロマトグラフィーカラムは、ＤＩＫＭＡ社から購入した Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８分析カラム（４．６μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ）であった。移動相は０．０５％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルと水である。直線勾配溶出は５：９５（ｖ：ｖ）アセトニトリル－Ｈ_２Ｏ～９５：５（ｖ：ｖ）アセトニトリル－Ｈ_２Ｏであり、時間は５分であり、流速は１ｍＬ／分であった。ＵＶ検出波長は２５４ｎｍであった。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ａｄｖａｎｔａｇｅ質量分析計では、溶離液の５％が質量分析計に流入され、正イオン又は負イオン走査モード、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を使用した。主に反応のモニタリングと化合物の純度の予備測定に使用された。

【0190】

ＵＰＬＣ－ＭＳ分析計：Ｗａｔｅｒｓ社のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムであり、バイナリ溶液マネージャー、試料マネージャー、クロマトグラフィーカラムマネージャー、ＰＤＡ検出器及びＳＱ質量分析計検出器が含まれる。クロマトグラフィーカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ^（Ｒ）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）であった。移動相は０．０５％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルと水であった。直線勾配溶出は５：９５（ｖ：ｖ）アセトニトリル－Ｈ_２Ｏ～９５：５（ｖ：ｖ）アセトニトリル－Ｈ_２Ｏであり、時間は３分であり、流速は０．３ｍＬ／分であった。ＵＶ検出波長は２５４ｎｍであった。ＳＱ質量分析計は、正イオン又は負イオン走査モード、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を使用した。主に反応のモニタリングと化合物の純度の予備測定に使用された。

【0191】

ＨＰＬＣ分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１１Ｃクォータナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ｂ紫外線検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６７Ｅ高性能オートサンプラー、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａカラムサーモスタットを使用した。キラル分析カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μＭ（日本ダイセル社（ＤＡＩＣＥＬ）製）。移動相は、ｎ－ヘキサン／イソプロパノールで、イソクラティック溶離した。ＵＶ検出波長は２５４ｎｍであった。主に標的化合物の光学純度分析に使用された。

【0192】

高分解能質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦシステム。クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８（Ｒａｐｉｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）。移動相：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７５：２５（ｖ：ｖ）、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸を含み、イソクラティック溶離した。時間は５分であり、流速は０．４０ｍＬ／分であった。質量分析計は、正イオン走査モード、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を使用した。主に標的化合物の正確な分子量を測定するために使用された。

【0193】

核磁気共鳴装置：Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、６００ＭＨｚ及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚであり、溶媒は、ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ_６、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６ ｏｒ ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４であった。

【0194】

融点装置：Ｙａｎａｃｏマイクロ融点装置、ＯｐｔｉＭｅｌｔ融点装置であり、いずれも未校正であった。

【0195】

実施例１ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１）

【0196】

５－クロロ－２，４－ジニトロ安息香酸（中間体４２）の製造：室温で撹拌しながら、３－クロロ安息香酸（６３．９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの濃硫酸に溶解させ、１５分以内に硝酸カリウム（１６３．２ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応溶液を順次に、８０℃で３０分間、１１０℃で２時間、１２０℃で２時間反応させた。反応溶液を６６０ｇの氷水に注ぎ、濾過し、得られた白色固体をエタノールと水の混合溶媒で再結晶させて、淡黄色結晶８．０８ｇを得、収率は、５１．３％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １４．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６３．７８， １４７．９５， １４５．７０， １３２．８６， １３２．０６， １３０．５２， １２２．０５．

【0197】

５－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，４－ジニトロ安息香酸（中間体４３）の製造：中間体４２（２０．０ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチルフェノール（２１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に混合し、還流させながら２時間反応させた。ＨＰＬＣ－ＭＳで反応の完了をモニターリングし、３０ｍＬの水を加えて希釈し、塩酸でｐＨを酸性に調節し、濾過し、乾燥させ、灰白色固体５．５０ｇを得、収率は、８２．７％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６４．５６， １５３．５８， １５３．５６， １４０．６０， １４０．３８， １３９．３３， １３５．３２， １２７．７８， １２２．６６， １１８．７６， １１７．６４， ２０．７８．

【0198】

（Ｓ）－２－［５－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，４－ジニトロベンズアミド］ブタンジオ酸ジメチルエステルルエステル（中間体４４）の製造：中間体４３（１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、５０μＬのＤＭＦ、塩化オキサリル（３０．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、還流させながら１時間反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、ＤＣＭで残留物を溶解させ、Ｌ－アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（１０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．０ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのＤＣＭの混合溶液に滴下し、室温で１５分間反応させた。約１００ｍＬのＤＣＭを加えて希釈し、１Ｍの希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次に洗浄し、有機相を分離し、蒸発乾燥させて、赤褐色の油状物４．２３ｇを得、収率は、約８９．０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0199】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体４５）の製造：中間体４４（５．０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの氷酢酸に溶解させ、６．０ｇの鉄粉末を加え、９０℃で５時間反応させた。反応溶液にＤＣＭを加えて希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、淡黄色固体１．２５ｇを得、収率は、約６５．０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）．

【0200】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド（中間体４６）の製造：中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６．０ｍｍｏｌ）を混合し、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＴＨＦを加え、室温で３０分間反応させた。減圧蒸発してＴＨＦを除去し、１Ｍの塩酸でｐＨを酸性に調節し、沈殿物を析出させ、濾過し、乾燥させた。得られた白色固体をＤＩＣ（４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（４．０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのＴＨＦに混合し、室温で１２時間反応させた。ジエチルアミン（６．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応を続けた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して、淡黄色固体５０８ｍｇを得、収率は、５９．８％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７９， １６８．０９， １６７．５４， １５７．０４， １４４．２６， １３９．２７， １３９．１６， １３４．３０， １２４．６２， １２０．３９， １１５．２９， １１３．７３， １０５．５３， ４９．１４， ４１．３７， ３１．３５， ２０．９６， １３．９４， １３．０６．

【0201】

２－クロロ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）安息香酸（中間体４７）の製造：没食子酸（２３．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８８．１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、重水素化ヨードメタン（１１７．５６ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で一晩反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、ＤＣＭを加えて溶解させ、水で３回洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物５．３４ｇを得、収率は、９５．４％であった。上記中間体（３．０ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（３．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、室温で一晩反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、粗生成物２９２ｍｇを得、収率は、５３．２％であった。上記中間体（１．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５．３７ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬの水に溶解させ、室温で一晩反応させた。減圧蒸発してＴＨＦを除去し、水を加えて希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨを酸性に調節し、固体を析出させ、濾過し、乾燥させ、白色固体２６０ｍｇを得、収率は、９４．９％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６６．３８， １５１．５９， １４９．７４， １４５．１４， １２６．７５， １１８．３９， １０９．４１．

【0202】

表題化合物（１）中間体４７（０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２０μＬのＤＭＦ、塩化オキサリル（１．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、４０℃で１時間反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、５０ｍＬの石油エーテルで再結晶させた。上述で得られた白色固体と中間体４６（０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに混合し、還流しながら１時間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して、黄色固体１１３ｍｇを得、収率は、８５．５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７９， １６７．９０， １６６．７９， １６４．９３， １５６．２０， １５１．９０， １４９．３２， １４４．２７， １４３．８６， １３９．３７， １３２．７３， １３２．６６， １３１．５８， １２５．４２， １２２．９３， １１９．１５， １１６．３５， １１６．２５， １１５．５３， １０７．９２， ４９．０１， ４１．３６， ３１．２４， ２０．８８， １３．９１， １３．０５．

【0203】

実施例２（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，５－ジメトキシ－４－（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物２）

【0204】

２－クロロ－３，５－ジメトキシ－４－（トリデューテロメトキシ）安息香酸（中間体４８）の製造：シリング酸（２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、重水素化ヨードメタン（５．０５ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で一晩反応させた。少量の基質が完全に反応していないことが検出され、更に重水素化ヨードメタン（５．０５ｍｍｏｌ）を加え、９時間反応を続け、反応を完了させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、ＤＣＭを加えて溶解させ、水で３回洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、中間体生成物５４４ｍｇを得、収率は、９３．０％であった。上記中間体（２．３４ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（２．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、室温で一晩反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭで溶出して、中間体生成物３００ｍｇを得、収率は、４８．２％であった。上記中間体（１．１３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５．６４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬの水に溶解させ、室温で４時間反応させた。減圧蒸発してＴＨＦを除去し、水を加えて希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨを酸性に調節し、固体を析出させ、濾過し、乾燥させて、白色固体２７３ｍｇを得、収率は、９７．５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６６．５４， １５１．７３， １４９．９３， １４５．３６， １２６．８１， １１８．７４， １０９．６４， ６１．０１， ５６．２２．

【0205】

表題化合物（２）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体４６（０．２ｍｍｏｌ）と中間体４８（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７９， １６７．９１， １６６．８０， １６４．９３， １５６．２１， １５１．９１， １４９．３４， １４４．２８， １４３．９０， １３９．３８， １３２．７４， １３２．６８， １３１．５９， １２５．４２， １２２．９４， １１９．１７， １１６．３５， １１６．３１， １１５．５４， １０７．９８， ６１．０１， ５６．２２， ４９．０２， ４１．３７， ３１．２５， ２０．８８， １３．９２， １３．０６．

【0206】

実施例３（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，５－ジメトキシ－４－（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３）

【0207】

２－クロロ－３，５－ジメトキシ－４－（トリデューテロメトキシ）安息香酸（中間体４９）の製造：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦで溶解させ、撹拌し、－７８℃のアルゴンガズの保護下で、３，５－ジメチル安息香酸（１．１０ｍｍｏｌ）を溶解させた１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を加えた。ブチルリチウム（４．３８ｍｍｏｌ、ヘキサンに２．５Ｍ）を加え、－７８℃で４０分間反応させた。重水素化ヨードメタン（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間反応を続けた。反応溶液を室温に昇温させ、６ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、１０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、水相を分離し、水相を２Ｍの塩酸でｐＨを酸性に調節し、白色沈殿物を析出させ、エーテルで２回抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、真空濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにかけて、中間体２０２ｍｇを得、収率は、６１．５９％であった。実施例１に記載の中間体４７の合成方法に従って、上記生成物を塩素化して、中間体４９を得た。

【0208】

表題化合物（３）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体４６（０．２ｍｍｏｌ）と中間体４９（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７９， １６７．９１， １６６．７９， １６５．１７， １５６．４９， １５６．２１， １５４．２３， １４４．２８， １３９．３６， １３４．７６， １３２．７４， １３２．６９， １２５．３８， １２２．９８， １２２．２６， １１９．２５， １１６．２７， １１５．９４， １１５．６６， １０６．５６， ６０．２６， ５５．９５， ４９．０１， ４１．３６， ３１．２４， ２０．８７， １３．９１， １３．０５．

【0209】

実施例４ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物４）

【0210】

２－ブロモ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）安息香酸（中間体５０）の製造：実施例１に記載の中間体４７の合成方法に従って、対応する試薬とＮＢＳ（３．６ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６７．１２， １５２．２９， １５０．６４， １４４．６７， １２９．４７， １０９．５８， １０７．０２．

【0211】

表題化合物（４）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体４６（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．２３， １６８．３５， １６７．２５， １６６．３７， １５６．６６， １５２．９７， １５０．７０， １４４．７４， １４４．００， １３９．８０， １３４．３８， １３３．２４， １３３．０８， １２５．８５， １２３．３６， １１９．５６， １１６．８６， １１５．９７， １０８．６９， １０６．１０， ４９．４５， ４１．８１， ３１．６８， ２１．３３， １４．３６， １３．５０．

【0212】

実施例５ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリ（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物５）

【0213】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（ペンタデューテロエチル）アセトアミド（中間体５１）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化ジエチルアミン（６．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．８０， １６８．０４， １６７．５３， １５７．０４， １４４．２６， １３９．２５， １３９．１４， １３４．２９， １２４．６０， １２０．３８， １１５．２９， １１３．７０， １０５．４９， ４９．１２， ３１．３１， ２０．９５．

【0214】

表題化合物（５）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５１（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７４， １６７．８６， １６６．７６， １６５．８６， １５６．１９， １５２．４９， １５０．２３， １４４．２６， １４３．５４， １３９．３１， １３３．８９， １３２．７３， １３２．６１， １２５．３６， １２２．８８， １１９．０９， １１６．３６， １１５．５０， １０８．２４， １０５．６１， ４８．９７， ３１．１７， ２０．８４．

【0215】

実施例６（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物６）

【0216】

表題化合物（６）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５１（０．２ｍｍｏｌ）と中間体４７（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．３３， １６８．４５， １６８．２２， １６４．１５， １５５．９４， １５２．５３， １５０．０９， １４５．９７， １４３．４３， １４０．１８， １３３．４４， １３２．５２， １２８．９８， １２６．３９， １２１．２６， １１９．１０， １１７．６５， １１６．７０， １１２．５４， １０９．６４， ４９．８６， ３１．５７， ２１．４０．

【0217】

実施例７ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物７）

【0218】

２－ブロモ－３，４，５－トリメトキシ安息香酸（中間体５２）の製造：３，４，５－トリメトキシ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのクロロホルムに溶解させ、臭素水（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流させながら５時間反応させた。反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水で順次に洗浄し、有機相を分離し、蒸発乾燥させ、水及びエタノールで再結晶して、白色固体２．７４ｇを得、収率は、９４．２％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0219】

表題化合物（７）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５１（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５２（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７７， １６７．８８， １６６．７９， １６５．８８， １５６．２０， １５２．５２， １５０．２８， １４４．２７， １４３．６０， １３９．３４， １３３．９４， １３２．７５， １３２．６３， １２５．３８， １２２．９１， １１９．１２， １１６．３７， １１５．５３， １０８．３０， １０５．６８， ６０．８６， ６０．７４， ５６．２２， ４９．００， ３１．１９， ２０．８６．

【0220】

実施例８ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物８）

【0221】

２－クロロ－３，４，５－トリメトキシ安息香酸（中間体５３）の製造：３，４，５－トリメトキシ安息香酸（１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのクロロホルムと２５ｍＬの氷酢酸に溶解させ、ＮＣＳ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流させながら５時間反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、水及びエタノールで再結晶して、白色固体１．８０ｇを得、収率は、７３．１％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６６．３２， １５１．５８， １４９．７４， １４５．１３， １２６．７９， １１８．３６， １０９．４２， ６０．９１， ６０．７９， ５６．１５．

【0222】

表題化合物（８）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５１（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５３（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．８２， １６７．９２， １６６．８３， １６４．９５， １５６．２３， １５１．９４， １４９．３８， １４４．３１， １４３．９３， １３９．４１， １３２．７５， １３２．６８， １３１．６４， １２５．４４， １２２．９７， １１９．２０， １１６．３６， １１６．３２， １１５．５８， １０７．９９， ６１．０４， ６０．８２， ５６．２４， ４９．０３， ３１．２３， ２０．９０．

【0223】

実施例９ （Ｓ）－２－［８－（２－クロロ－３，４，５－トリメトキシベンズアミド）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸トリデューテロメチルエステル（化合物９）

【0224】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸デューテロメチルエステル（中間体５４）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化メタノール（６．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0225】

表題化合物（９）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５４（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５３（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．５８， １７０．４５， １６６．７３， １６４．９７， １５６．１８， １５１．９４， １４９．３７， １４４．３７， １４３．９３， １３９．４０， １３２．８７， １３２．４５， １３１．６１， １２５．４７， １２２．６８， １１９．２３， １１６．３９， １１６．３０， １１５．５０， １０８．００， ６１．０３， ６０．７９， ５６．２３， ４８．６０， ３２．４９， ２０．８７．

【0226】

実施例１０ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリ（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１０）

【0227】

（Ｓ）－８－アミノ－３－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－７－（３，５－メチルフェノキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（中間体５５）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）と４，４－ジフルオロピペリジン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0228】

表題化合物（１０）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５５（０．２ｍｍｏｌ）と中間体４７（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７８， １６７．８０， １６６．７８， １６４．９５， １５６．１７， １５１．９０， １４９．３１， １４４．３２， １４３．８６， １３９．３８， １３２．７６， １３２．５８， １３１．５７， １２５．４５， １２２．８０， １１９．１０， １１６．３９， １１６．２３， １１５．５１， １０７．９２， ４９．０７， ４１．８７， ３８．２３， ３１．０１， ２０．８７．

【0229】

実施例１１ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物１１）

【0230】

（Ｓ）－２－［５－（３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－メチル－２，４－ジニトロベンズアミド］ブタンジオ酸ジメチルエステル（中間体５６）の製造：中間体４４（５．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウム（１２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２５．０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間反応させた。濾過し、蒸発させてＤＭＦを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、淡黄色固体１．９９ｇを得、収率は、８１．３％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．５０， １６９．２７， １６５．０８， １５４．９０， １５３．４５， １４０．４１， １３９．０９， １３７．９３， １３７．１６， １２７．７８， １２３．８６， １１７．５０， １１６．８６， ５５．０２， ５２．２３， ５１．５０， ３５．３６， ３２．６０， ２０．７２．

【0231】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体５７）の製造：実施例１に記載の中間体４５の合成方法に従って、中間体５６を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４１－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．６９， １６９．０９， １６７．１２， １５６．９４， １４４．２２， １３９．３１， １３９．１２， １３４．０７， １２４．６０， １２０．６７， １１５．２５， １１４．０６， １０５．０４， ５２．０３， ５１．７４， ３０．９２， ２９．０２， ２０．９４．

【0232】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（ペンタデューテロエチル）アセトアミド（中間体５８）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体５７（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化ジエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）．

【0233】

表題化合物（１１）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５８（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５２（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．４３， １６７．６６， １６６．４４， １６５．９０， １５６．１４， １５２．５３， １５０．２８， １４４．１６， １４３．５９， １３９．３３， １３３．９７， １３２．６３， １３２．５５， １２５．３７， １２３．５０， １１９．３０， １１６．３５， １１５．１１， １０８．３０， １０５．６６， ６０．８６， ６０．７４， ５６．２２， ５２．４０， ２９．６９， ２９．４９， ２０．８５．

【0234】

実施例１２ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物１２）

【0235】

表題化合物（１２）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５８（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５３（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．４８， １６７．６９， １６６．４８， １６４．９７， １５６．１６， １５１．９４， １４９．３７， １４４．２０， １４３．９２， １３９．３９， １３２．６８， １３２．５４， １３１．６５， １２５．４３， １２３．５７， １１９．３９， １１６．３３， １１６．３０， １１５．１７， １０７．９９， ６１．０３， ６０．８１， ５６．２３， ５２．４４， ２９．７２， ２９．５３， ２０．８９．

【0236】

実施例１３ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１３）

【0237】

表題化合物（１３）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５８（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．９０， １６８．１３， １６６．９０， １６６．３８， １５６．６２， １５２．９９， １５０．７２， １４４．６３， １４４．０２， １３９．７９， １３４．４０， １３３．１０， １３３．０２， １２５．８４， １２３．９７， １１９．７７， １１６．８４， １１５．５６， １０８．７２， １０６．０９， ５２．８７， ３０．１５， ２９．９６， ２１．３２．

【0238】

実施例１４ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（トリデューテロメチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１４）

【0239】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（トリデューテロメチル）アセトアミド（中間体５９）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体５７（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化ジメチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0240】

表題化合物（１４）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５９（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．８５， １６９．１５， １６６．９１， １６６．３８， １５６．６４， １５２．９９， １５０．７２， １４４．６１， １４４．０３， １３９．７９， １３４．３８， １３３．１０， １２５．８２， １２３．９５， １１９．８４， １１６．８０， １１５．５７， １０８．７４， １０６．０９， ５２．９１， ３０．３６，２９．９７， ２１．３２．

【0241】

実施例１５ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（トリデューテロメチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物１５）

【0242】

表題化合物（１５）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体５９（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５２（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．８５， １６９．１５， １６６．９１， １６６．３７， １５６．６４， １５３．００， １５０．７５， １４４．６０， １４４．０７， １３９．７９， １３４．４３， １３３．１１， １２５．８２， １２３．９５， １１９．８４， １１６．８０， １１５．５７， １０８．７９， １０６．１３， ６１．３３， ６１．２１， ５６．７０， ５２．９１， ３０．３５， ２９．９７， ２１．３２．

【0243】

実施例１６ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１６）

【0244】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（中間体６０）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、５７（２．０ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0245】

表題化合物（１６）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６０（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．８４， １６９．１３， １６６．９０， １６６．３８， １５６．６４， １５２．９８， １５０．７１， １４４．６０， １４４．０２， １３９．７８， １３４．３８， １３３．１０， １２５．８２， １２３．９４， １１９．８３， １１６．８０， １１５．５６， １０８．７３， １０６．０９， ５２．９１， ３６．９５， ３５．１７， ３０．３７， ２９．９７， ２１．３２．

【0246】

実施例１７ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物１７）

【0247】

（Ｓ）－８－アミノ－３－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－７－（３，５－メチルフェノキシ）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２，５－ジオン（中間体６１）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、４８（２．０ｍｍｏｌ）と４，４－ジフルオロピペリジン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0248】

表題化合物（１７）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６１（０．２ｍｍｏｌ）と中間体４７（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．４２， １６７．８１， １６６．４４， １６４．９８， １５６．１６， １５１．９１， １４９．３２， １４４．１９， １４３．８５， １３９．３６， １３２．６３， １３２．５８， １３１．５９， １２５．４１， １２３．４９， １１９．３８， １１６．３１， １１６．２２， １１５．１３， １０７．９１， ５２．４８， ４１．６８， ３８．２４， ２９．６３， ２０．８７．

【0249】

実施例１８ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－トリデューテロメチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物１８）

【0250】

（Ｓ）－２－［５－（３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－トリデューテロメチル－２，４－ジニトロベンズアミド］ブタンジオ酸ジメチル（中間体６０）の製造：実施例１１に記載の中間体５６の合成方法に従って、中間体４４（５．０ｍｍｏｌ）と重水素化ヨードメタン（０２５．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0251】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－トリデューテロメチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体６３）の製造：実施例１に記載の中間体４５の合成方法に従って、中間体６２を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７０， １６９．１３， １６７．２２， １５６．９７， １４４．２４， １３９．３３， １３９．１５， １３４．０７， １２４．６３， １２０．７０， １１５．２６， １１４．１０， １０５．０８， ５２．００， ５１．７６， ３０．９１， ２０．９５．

【0252】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－トリデューテロメチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド（中間体６４）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体６３（２．０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0253】

表題化合物（１８）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６４（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５２（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．４４， １６７．６７， １６６．４５， １６５．８９， １５６．１３， １５２．５２， １５０．２７， １４４．１６， １４３．５８， １３９．３１， １３３．９６， １３２．６２， １３２．５４， １２５．３６， １２３．５０， １１９．３０， １１６．３５， １１５．１２， １０８．２９， １０５．６５， ６０．８５， ６０．７３， ５６．２２， ５２．３６， ４１．１７， ２９．７０， ２０．８４， １３．９４， １２．９６．

【0254】

実施例１９ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－［ビス（ペンタデューテロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－（トリデューテロメチル）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物１９）

【0255】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－トリデューテロメチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（ペンタデューテロエチル）アセトアミド（中間体６５）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体６３（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化ジエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0256】

表題化合物（１９）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６５（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５３（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６９．４８， １６７．６８， １６６．４７， １６４．９６， １５６．１５， １５１．９２， １４９．３６， １４４．１７， １４３．８９， １３９．３７， １３２．６８， １３２．５５， １３１．６７， １２５．４１， １２３．５４， １１９．３６， １１６．３３， １１６．２９， １１５．１３， １０７．９７， ６１．０２， ６０．７９， ５６．２１， ５２．３９， ２９．７０， ２０．８７．

【0257】

実施例２０ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物２０）

【0258】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（中間体６６）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0259】

表題化合物（２０）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６６（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７１， １６８．８４， １６６．７４， １６５．８７， １５６．１７， １５２．４９， １５０．２３， １４４．２８， １４３．５４， １３９．３２， １３３．８７， １３２．７４， １３２．５９， １２５．３８， １２２．８４， １１９．０７， １１６．３９， １１５．５０， １０８．２５， １０５．６１， ４８．９９， ３６．４９， ３４．７３， ３１．３６， ２０．８４．

【0260】

実施例２１ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（トリデューテロメチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物２１）

【0261】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（トリデューテロメチル）アセトアミド（中間体６７）の製造：実施例１に記載の中間体４６の合成方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）と重水素化ジメチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。

【0262】

表題化合物（２１）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６７（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５０（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．２１， １６９．３５， １６７．２４， １６６．３５， １５６．６６， １５２．９９， １５０．７２， １４４．７６， １４４．０５， １３９．８１， １３４．３５， １３３．２５，１３３．０９， １２５．８６， １２３．３２， １１９．５８， １１６．８６， １１５．９８， １０８．７５， １０６．１１， ４９．４９， ３１．８３， ２１．３３．

【0263】

実施例２２ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［３－［２－［ビス（トリデューテロメチル）アミノ］－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物２２）

【0264】

表題化合物（２２）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６７（０．２ｍｍｏｌ）と中間体５２（０．５ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．２１， １６９．３５， １６７．２４， １６６．３４， １５６．６６， １５２．９９， １５０．７５， １４４．７７， １４４．０８， １３９．８１， １３４．４０， １３３．２３， １３３．０８， １２５．８６， １２３．３３， １１９．５７， １１６．８７， １１６．００， １０８．８０， １０６．１４， ６１．３３， ６１．２１， ５６．７０， ４９．４８， ３１．８２， ２１．３３．

【0265】

実施例２３ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－［３，５－ビス（トリデューテロメチル）フェノキシ］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物２３）

【0266】

３，５－ビス（トリデューテロメチル）フェノール（中間体６８）の製造：３，５－ジメチルフェノール（３２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトンに溶解させ、硫酸ジメチル（６５．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、ＤＣＭを加えて溶解させ、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、中間体生成物３．０７ｇを得、収率は、８４．１％であった。上記中間体（１４．７１ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３．２４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６に混合し、１００℃で３時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの重水に注ぎ、エーテルで抽出し、濃縮して黄色油状物を得た。上記油状物とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．７９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６に混合し、１００℃で２時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの重水に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテルで溶出して、中間体生成物１．５７ｇを得、収率は、７５．５％であり、重水素化率は、９７．２％であり、ベンゼン環で一部の水素が置換された。上記中間体（１０．５６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃の条件で、三臭化ホウ素（２１．１３ｍｍｏｌ）を溶解させた１０ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下し、室温で２時間反応させた。８ｍＬの重水を滴下して反応をクエンチングさせ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、中間体１．０ｇを得、収率は、７１．９％であった。上記中間体（７．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶解させ、１００℃で一晩反応させた。１Ｍの塩酸でｐＨを酸性に調節し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、標的化合物６９８ｍｇを得、収率は、７７．６％であった。標的化合物の重水素化率は、約９８％であった。^１Ｈ ＮＭＲで、ベンゼン環の水素が置換されていないことを検出した。

【0267】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－［３，５－シス（トリデューテロメチル）フェノキシ］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体６９）の製造：実施例１に記載の中間体４５を製造する方法に従って、中間体６８（２．１２ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．６９， １７０．４１， １６７．４２， １５６．９８， １４４．３７， １３９．４０， １３９．０５， １３４．０５， １２４．６６， １２０．３６， １１５．３６， １１３．４２， １０５．４６， ５１．５４， ４８．７３， ３２．５９．

【0268】

表題化合物（２３）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体６９（０．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３，４，５－トリメトキシ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して３段階反応により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７９， １６７．９２， １６６．８０， １６４．９２， １５６．２０， １５１．９２， １４９．３６， １４４．２９， １４３．９１， １３９．２７， １３２．７２， １３２．６６， １３１．６３， １２５．４３， １２２．９４， １１９．１６， １１６．３７， １１６．３０， １１５．５４， １０７．９８， ６１．０２， ６０．７９， ５６．２２， ４９．０１， ４１．３６， ３１．２５， １３．９１， １３．０５．

【0269】

実施例２４ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－（３，５－ジメチル－２，４，６－トリデューテロフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物２４）

【0270】

３，５－ジメチル－２，４，６－トリデューテロフェノール（中間体７０）の製造：３，５－ジメチルフェノール（１０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｍｏｌの重水に溶解させ、２００μＬの重水素酸化ナトリウム（Ｄ２Ｏに４０．０％）を加え、１００℃で２２時間反応させた。６００μＬの濃硫酸を溶解させた１．４ｍＬの重水に加え、ＤＣＭで抽出し、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物に対して上記のステップを５回繰り返した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、標的化合物１．２ｇを得、収率は、８２．８％であり、重水素化率は、９７．０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0271】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－（３，５－ジメチル－２，４，６－トリデューテロフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体７１）の製造：実施例１に記載の中間体４５を製造する方法に従って、中間体７０（２．１２ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．６８， １７０．４０， １６７．４０， １５６．８７， １４４．３５， １３９．４０， １３８．９５， １３４．０４， １２０．３４， １１３．４１， １０５．４５， ５１．５２， ４８．７２， ３２．５８， ２０．８２．

【0272】

表題化合物 （２４）実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体７１（０．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３，４，５－トリメトキシ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して３段階反応により製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７７， １６７．８９， １６６．７７， １６４．９０， １５６．０９， １５１．９０， １４９．３４， １４４．２７， １４３．８８， １３９．１６， １３２．７０， １３２．６４， １３１．６２， １２２．９３， １１９．１２， １１６．２８， １１５．５１， １０７．９６， ６１．００， ６０．７７， ５６．２０， ４８．９９， ４１．３５， ３１．２３， ２０．７４， １３．９０， １３．０４．

【0273】

実施例２５ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［３－［２－（ジエチルアミノ）－２－オキソエチル］－７－［３，５－ビス（トリデューテロメチル）－２，４，６－トリデューテロフェノキシ］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリメトキシベンズアミド（化合物２５）

【0274】

３，５－ビス（トリデューテロメチル）－２，４，６－トリデューテロフェノール（中間体７２）の製造：３，５－ジメチルフェノール（３２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５．５７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトンに溶解させ、硫酸ジメチル（６５．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応溶液を蒸発乾燥させ、ＤＣＭを加えて溶解させ、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、中間体生成物３．０７ｇを得、収率は、８４．１％であった。上記中間体（１４．７１ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３．２４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６に混合し、１００℃で３時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの重水に注ぎ、エーテルで抽出し、濃縮して黄色油状物を得た。上記油状物とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．７９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６に混合し、１００℃で２時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの重水に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテルで溶出して、中間体生成物１．５７ｇを得、収率は、７５．５％であり、重水素化率は、９７．２％であり、ベンゼン環で一部の水素が置換された。上記中間体（１０．５６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃の条件で、三臭化ホウ素（２１．１３ｍｍｏｌ）を溶解させた１０ｍＬのＤＣＭ溶液に滴下し、室温で２時間反応させた。８ｍＬの重水を滴下して反応をクエンチングさせ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、中間体１．０ｇを得、収率は、７１．９％であった。上記中間体（７．３０ｍｍｏｌ）を７３．０５ｍｍｏｌの重水に溶解させ、１６１μＬの重水素化酸化ナトリウム（Ｄ２Ｏに４０％）を加え、１００℃で２２時間反応させた。４２６μＬの濃硫酸を溶解させた１．１ｍＬの重水に加え、ＤＣＭで抽出し、蒸発させ、得られた粗生成物に対して上記のステップを７回繰り返した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出して、標的化合物６４０ｍｇを得、収率は、６７．０％であった。重水素化率は、９７．３％であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）．

【0275】

（Ｓ）－２－［８－アミノ－７－［３，５－ビス（トリデューテロメチル）－２，４，６－トリデューテロフェノキシ］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸メチルエステル（中間体７３）の製造：実施例１に記載の中間体４５を製造する方法に従って、中間体７２（２．１２ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．６７， １７０．３９， １６７．４０， １５６．８６， １４４．３４， １３９．４１， １３８．８４， １３４．０３， １２０．３２， １１３．４１， １０５．４４， ５１．５２， ４８．７２， ３２．５７．

【0276】

表題化合物（２５）は、実施例１に記載の化合物１の合成方法に従って、中間体７３（０．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３，４，５－トリメトキシ安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して３段階反応により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６－３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７０．７６， １６７．８９， １６６．７６， １６４．９０， １５６．０８， １５１．８９， １４９．３３， １４４．２９， １４３．８８， １３９．０５， １３２．６８， １３２．６３， １３１．６２， １２２．９２， １１９．１０， １１６．２７， １１５．５１， １０７．９６， ６０．９９， ６０．７７， ５６．２０， ４８．９９， ４１．３４， ３１．２２， １３．９０， １３．０４．

【0277】

実施例２６ （Ｓ）－ジメチル－（４－８－（２－ブロモ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンゾイル）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２－メチル－３－オキソブチル－２－イル）リン酸ジエチル（化合物２６）

【0278】

表題化合物（２６）は、下記の経路に従って製造した。

【0279】

【化25】

【0280】

表題化合物（２６） Ｍｐ １４１－１４３ ℃． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0281】

実施例２７ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリ（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物２７）

【0282】

（Ｓ）－２－（８－（２－ブロモ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸（中間体７４）の製造：実施例１に記載の方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）、中間体５０（５．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（５．０ｍｍｏｌ）を使用して２段階反応により製造した。

【0283】

表題化合物（２７）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（１．０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピペラジン（２．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸を使用して２段階反応により製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0284】

実施例２８ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－３－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物２８）

【0285】

（Ｓ）－２－（８－（２－ブロモ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸（中間体７５）の製造：実施例１に記載の方法に従って、中間体５７（２．０ｍｍｏｌ）、中間体５０（２．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２．０ｍｍｏｌ）を使用して、２段階反応により製造した。

【0286】

表題化合物（２８）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７５（０．２ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0287】

実施例２９ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物２９）

【0288】

表題化合物（２９）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．２ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0289】

実施例３０ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（メトキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３０）

【0290】

表題化合物（３０）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．２ｍｍｏｌ）とメトキシメチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0291】

実施例３１ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（ヒドロキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３１）

【0292】

表題化合物（３１）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．２ｍｍｏｌ）とヒドロキシメチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0293】

実施例３２ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（メトキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３２）

【0294】

表題化合物（３２）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７５（０．２ｍｍｏｌ）とメトキシメチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0295】

実施例３３ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（ヒドロキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリ（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３３）

【0296】

表題化合物（３３）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７５（０．２ｍｍｏｌ）とヒドロキシメチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0297】

実施例３４ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（デューテロメトキシデューテロメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３４）

【0298】

デューテロメトキシデューテロメチルアミン塩酸塩（中間体７６）の製造：図に示された方法に従って、クロロギ酸ベンジル（１０．０ｍｍｏｌ）を使用して３段階反応により製造した。

【0299】

【化26】

【0300】

表題化合物（３４）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７５（０．２ｍｍｏｌ）と７６（０．４ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0301】

実施例３５ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（メトキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリ（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３５）

【0302】

（Ｓ）－２－（８－（２－クロロ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸（中間体７７）の製造：実施例１に記載の方法に従って、中間体４５（２．０ｍｍｏｌ）、中間体４７（５．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４．０ｍｍｏｌ）を使用して２段階反応により製造した。

【0303】

表題化合物（３５）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７７（０．５ｍｍｏｌ）とメトキシメチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0304】

実施例３６ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（メトキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３６）

【0305】

（Ｓ）－２－（８－（２－クロロ－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド）－７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］酢酸（中間体７８）の製造：実施例１に記載の方法に従って、中間体５７（２．０ｍｍｏｌ）、中間体４７（５．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４．０ｍｍｏｌ）を使用して２段階反応により製造した。

【0306】

表題化合物（３６）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７８（０．５ｍｍｏｌ）とメトキシメチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ７Ｈ）．

【0307】

実施例３７ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（デューテロメトキシデューテロメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３７）

【0308】

表題化合物（３７）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．５ｍｍｏｌ）と中間体７６（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0309】

実施例３８ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（デューテロメトキシデューテロメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３８）

【0310】

表題化合物（３８）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７７（０．５ｍｍｏｌ）と中間体７６（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0311】

実施例３９ （Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（デューテロメトキシデューテロメチルアミノ）－２－オキソエチル］－４－メチル－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物３９）

【0312】

表題化合物（３９）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７８（０．５ｍｍｏｌ）と中間体７６（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0313】

実施例４０ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（デューテロメトキシメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物４０）

【0314】

表題化合物（４０）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．５ｍｍｏｌ）とデューテロメトキシメチルアミン臭化水素酸塩（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

【0315】

実施例４１ （Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－［７－（３，５－ジメチルフェノキシ）－３－［２－（メトキシデューテロメチルアミノ）－２－オキソエチル］－２，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－３，４，５－トリス（トリデューテロメトキシ）ベンズアミド（化合物４１）

【0316】

表題化合物（４１）は、実施例１に記載の方法に従って、中間体７４（０．５ｍｍｏｌ）とメトキシデューテロメチル臭化水素酸塩（１．０ｍｍｏｌ）を使用して製造した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

【0317】

実施例４２ 本発明に記載の重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物の体外抗腫瘍活性

【0318】

本実施例では、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）の評価方法を使用して、本発明の実施例の化合物の抗腫瘍活性を評価した。Ａ５４９（非小細胞肺癌）、ＨＣＴ１１６（結腸癌）、ＳＦ２９５（中枢神経系腫瘍）、ＬＯＸ－ＩＭＶＩ（黒色腫）、７８６－０（腎臓癌）、Ｋ５６２（白血病）、ＰＣ－３（前立腺癌）、ＯＶＣＡＲ－３（卵巣癌）、ＨＳ ５７８Ｔ（乳癌）を含む、９種類の代表的な細胞株を選択して活性評価を実行した。

【0319】

具体的な方法は下記に示された通りである。９種類のヒト癌から採取した６０個の腫瘍細胞株を用いて、試験化合物の体外阻害活性を評価した。試験群、並行対照群及び溶媒対照群を設定した。並行対照群は化合物を加える直前に固定し、試験群の細胞は化合物で４８時間処理した後に固定し、溶媒対照群は等体積の完全培地を４８時間加えた後に固定した。スルホローダミンＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ、ＳＲＢ）を使用して染色し、５１５ｎｍ波長でのＯＤ値を測定した。具体的な計算方法は下記に示された通りである。並行対照群のＯＤ値をＴｚとして記録し、溶媒対照群のＯＤ値をＣとして記録し、試験群のＯＤ値を（Ｔｉ）として記録した。Ｔｉ≧Ｔｚの場合は、薬物添加後も細胞が増殖していることを意味し、増殖率％＝［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００であり、Ｔｉ＜Ｔｚの場合は、薬物添加後に細胞が死滅したことを意味し、増殖率は％＝［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００であった。この方法では、化合物の抗腫瘍活性を評価するために３つのパラメーター：５０％の増殖阻害濃度（ＧＩ_５０）：即ち［（Ｔｉ－Ｔｚ）／（Ｃ－Ｔｚ）］×１００＝５０の際の化合物濃度；完全増殖阻害濃度（ＴＧＩ）：Ｔｉ＝Ｔｚの場合の化合物濃度；細胞の５０％を死滅させるのに必要な薬物濃度（ＬＣ_５０）：即ち［（Ｔｉ－Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝－５０の場合の化合物濃度が使用された。

【0320】

評価結果は、本発明の実施例の化合物のほとんどが、腫瘍細胞の増殖を阻害する有意な活性を有することを示している。

【0321】

表１は、９つの代表的な腫瘍細胞株に対する実施例化合物の阻害活性を詳細に列挙した。ここで、ＧＩ_５０値は「５０％増殖阻害率」、即ち試験化合物が細胞の増殖を５０％阻害できる際の濃度を表し、「ＮＤ」は未測定を表す。

【0322】

【表1-1】

【0323】

【表1-2】

【0324】

以上のことから、一般式の化合物のベンゼン環上のＨのみを重水素化すると、体外での抗腫瘍活性が有意に低下するが、本発明の化合物は腫瘍細胞及び腫瘍幹細胞を阻害する活性を維持していることが分かる。

【0325】

実施例４３ 本発明に記載の重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物の肝ミクロソーム安定性

【0326】

最終濃度１μＭの試験化合物を１ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム及び１ｍＭのＮＡＤＰＨと共に培養し、ＮＡＤＰＨを含まない群を陰性対照として設定した。反応溶液をそれぞれ、０、５、１５、３０及び６０分の５つの時点でメタノールでクエンチングさせた後、２５００ｒｐｍの条件で２０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させ、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。データを分析・整理し、ｋ値と半減期Ｔ_１／２、Ｔ_１／２（分）＝０．６９３／ｋを計算した。

【0327】

表２は、体外での肝ミクロソームにおける標的化合物の半減期Ｔ_１／２及びクリアランスＣｌｉｎｔを示している。ここで、化合物ａ、ｂ、ｃは、特許番号ＺＬ２０１６１０１５４５８１．３に開示された活性化合物である。比較の結果、本出願に開示されている重水素化化合物の半減期は、例えば、化合物１（４２分）、３（３８分）、６（７３分）、７（４９．９分）、８（５０．６分）、９（１１７分）、１０（６８分）、１３（４６．８分）、１６（５６．９分）、１９（３２．９分）、２０（３３０分）などの従来の化合物よりも著しく長く、代謝安定性も有意に増加したことが分かる。

【0328】

【表2-1】

【0329】

【表2-2】

【0330】

上記の効果から、次の構造活性関係を事前に得ることができる：（１）

【0331】

【化27】

【0332】

部分の場合、重水素化修飾は分子の代謝安定性に有意な効果がなく、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃのみが重水素である場合、分子の抗癌活性を低下させる可能性があり；（２）

【0333】

【化28】

【0334】

部分の場合、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が重水素化メトキシである場合、分子の代謝安定性を高める効果を有し；Ｘにおいて、分子の代謝に対するハロゲン原子の影響はＢｒ＞Ｃｌであり；（３）

【0335】

【化29】

【0336】

部分の場合、Ｎ－４位のＲ^６が、Ｈである場合、Ｒ^７は、重水素修飾基であり、化合物代謝安定性を高める効果を有し；Ｎ－４位のＲ^６が、例えば、重水素化メチルなどの重水素修飾基である場合、Ｒ^６及びＲ^７の重水素修飾基は、分子代謝安定性に有意な効果がないが、Ｒ^７が、ジメチルアミノである場合、分子の代謝安定性が優れていた。

【0337】

実施例４４ 本発明に記載の重水素化１，４－ベンゾジアゼピン－２，５－ジオン化合物の体内代謝安定性

【0338】

１．試験物質：
実施例化合物の静脈内注射群は、混合溶媒ＤＭＡ：ＰＥＧ４００：３０％ＳＢＥＣＤ＝５：２５：７０で０．２ｍｇ／ｍＬ溶液に製造したものであり、１ｍｇ／ｋｇ体重で静脈内投与し；経口製剤群は０．５％ＭＣで１ｍｇ／ｍＬ溶液に製造したものであり、１０ｍｇ／ｋｇ体重で強制胃内投与した。

【0339】

２．試験動物：
オスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、４～５週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣから購入した。

【0340】

３．試験方法：
３．１ 機器
液体クロマトグラフィーシステム：島津液体クロマトグラフィーシステムＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ５５００
データ収集：Ａｎａｌｙｓｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ １．５．２
３．２ クロマトグラフィー条件
分析カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕ Ｃ１８ １００Ａ ｃｏｌｕｍｎ（３．０ｍｍ×３０ｍｍ）
移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ｗｉｔｈ ０．１％ ＦＡ
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：表３

【0341】

【表3】

【0342】

注入量：１０．０μＬ
カラム温度：ＲＴ

【0343】

質量分析条件
イオン源は、負イオン検出を備えたエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ源）であり；スプレー注入電圧：５５００Ｖ；イオン源ガス１（Ｎ_２）：５０ｐｓｉ；イオン源ガス２（Ｎ_２）：５０ｐｓｉ；エアカーテンガス（Ｎ_２）：３０ｐｓｉ。スキャンモードはマルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）であり、スキャン時間は８０ｍｓであり、衝突ガス圧は１０ｐｓｉである。

【0344】

３．３ 血漿試料の前処理

【0345】

試験の群分けは、各群で３匹ずつであり、即日からそれぞれ動物の体重に応じて投与を開始した。投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後に採血した。

【0346】

ＳＡＬ－０１０１測定
２５．０μＬの血漿にそれぞれ２５．０μＬの内部標準溶液（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ（２５０ｎｇ／ｍＬ）ｉｎ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、２５．０μＬのアセトニトリル及び１００μＬのアセトニトリルを加え、１分間ボルテックスし、５分間（１４０００ｒｐｍ）遠心分離し、１２０μＬの上清を取り、８０．０μＬの水（１％のギ酸を含む）を加え、均一に混合した後ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を実行した。

【0347】

【化30】

【0348】

【表4】

【0349】

以上から分かるように、化合物１３と比較化合物ａ、化合物５、７と比較化合物ｂ、化合物６、８と比較化合物ｃ、化合物２０、２２と比較化合物ｄを比べて、本発明に関与する実施例の化合物は、体外で特許ＺＬ２０１６１０１５４５８１．３に開示された活性化合物の肝ミクロソーム代謝安定性を効果的に延長することができ、また体内ＤＭＰＫ試験結果により、開示された化合物の体内半減期も増強できることを示した。

【0350】

実施例４５ 実施例の化合物は癌幹細胞を死滅させ、その自己再生能力を阻害することができる

【0351】

本発明に関与する一連の実施例の化合物は、腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害するだけでなく、体内及び体外で腫瘍幹細胞の増殖を阻害することができ、正常な腫瘍細胞と腫瘍幹細胞の両方を阻害する二機能性薬物として開発が期待される。

【0352】

腫瘍幹細胞は、適切な体外培養条件でｓｐｈｅｒｅを形成することができるが、通常の腫瘍細胞にはそのような能力がないため、体外条件で腫瘍幹細胞を分離して、増殖と分化に対する薬剤の効果を評価するために使用できる。以下では、乳癌細胞株ＳＵＭ１５９におけるｓｐｈｅｒｅの形成に対する実施例化合物５、７、１１、１３、１４、２０及び２１の阻害効果について説明する。

【0353】

Ｓｐｈｅｒｅの培養：
乳癌細胞株ＳＵＭ１５９ ｓｐｈｅｒｅは、無血清培地で超低吸着プレートで培養され、基礎培地ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ、フェノールレッドを含まない）、Ｂ２７（ｗｉｔｈｏｕｔ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ、ビタミンＡなし）（１ｘ）、ＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）、ｂＦＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ、５ｕｇ／ｍｌ）を加えた。

【0354】

Ｓｐｈｅｒｅの薬物処理実験：
各ウェルに等量（４０００個）のＳＵＭ１５９細胞を超低吸着２４プレートに接種し、５日間培養した後ｓｐｈｅｒｅを撮影し、新鮮な培地に交換し、所定の濃度でそれぞれ薬物処理を実行した。本実験で評価された化合物５、７、１１、１３、１４、２０及び２１は、それぞれ５０ｎＭを取って処理した。約３日間薬物処理した後、ｓｐｈｅｒｅ表現型への影響効果を観察することができた。５日間薬物処理した後、再びｓｐｈｅｒｅを撮影し、次にｓｐｈｅｒｅを継代した。ｓｐｈｅｒｅを７日間継代培養した後、また撮影した。

【0355】

３つの異なる段階で撮影された写真の違いを統計・比較し、継代後のｓｐｈｅｒｅ形成の違いからＳＵＭ１５９ ｓｐｈｅｒｅに対する試験化合物の殺傷効果を試験して、乳癌幹細胞に対する異なる化合物の阻害効果を反映した。

【0356】

実験結果及び結論：
試験化合物５、７、１１、１３、１４、２０及び２１で処理した後、細胞継代後ｓｐｈｅｒｅの形成は有意に減少した。具体的なｓｐｈｅｒｅの形態は図１に示された通りである。

【0357】

実験結果により、化合物５、７、１１、１３、１４、２０及び２１は、いずれもＳＵＭ１５９ ｓｐｈｅｒｅに対して強い殺傷効果を有し、自己再生能力を失わせることを示した。

【0358】

更に、上記の実験により、試験した実施例の化合物５、７、１１、１３、１４、２０及び２１は、いずれも乳癌幹細胞とその自己再生能力を阻害できることが確認され、これらの化合物は腫瘍幹細胞を殺傷する効果を有することを示した。

【0359】

実施例４６ ヌードマウスにおけるヒト癌異種移植腫瘍の増殖に対する実施例化合物の阻害効果

【0360】

１．試験物質：
実施例化合物を４０×のＤＭＳＯストック溶液に調製し、使用の前に２．５％のトウェイン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む生理食塩水で投与濃度に希釈した；

【0361】

２．試験動物及び腫瘍株：
オズＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、４～５週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入し、生産許可番号は、ＳＣＸＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）２０１２－０００１であり、マウスは清華大学のＳＰＦ級実験動物センターで飼育された。試験に使用される腫瘍株は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ５２２異種移植腫瘍、ヌードマウスにおけるヒト結腸癌ＨＣＴ－１１６異種移植腫瘍であった。

【0362】

３．試験方法：
腫瘍の成長と全身状態が良好な担癌動物を選択し、頸椎脱臼により殺した。無菌状態で腫瘍塊を摘出し、メスで直径２～３ｍｍの腫瘍塊に切り出し、トロカールでヌードマウスの後脇の下に皮下接種した。腫瘍は自然に増殖し、腫瘍体積が１０５ｍｍ３に成長した後、無作為に群分けし、群分け投与当日をＤ０とした。

【0363】

試験の群分けは、各群で７～９匹動物であり、即日からそれぞれ動物の体重に応じて投与を開始した。投与中、動物の腫瘍の長径、短径及び体重を２～３日ごとに測定し、式：（１／２）×長径×（短径）２によって腫瘍のサイズを計算し、群分け後２７日目（Ｄ２７）に試験を終了した。実験終了後動物を頸椎脱臼により殺し、腫瘍を剥がし、腫瘍を秤量し、腫瘍増殖に対する薬物の阻害率を計算した。腫瘍体積（ＴＶ）と相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算した。ｔ検定を使用して、各群の動物の腫瘍重量、腫瘍体積、ＲＴＶなどの指標の差の統計的有意性を比較した。

【0364】

計算式は下記の通りである。

【0365】

【数1】

【0366】

４．試験結果及び検討：
本発明の化合物５を使用して、マウスにおけるＮＣＩ－Ｈ５２２肺癌異種移植腫瘍モデルに対する体内での腫瘍抑制能力を評価した。表５の結果から分かるように、特許ＺＬ２０１６１０１５４５８１．３に開示された活性化合物ａと比較して、化合物５の体内抗腫瘍能力が有意に増強され、高投与量群に投与した濃度が５０ｍｇ／ｋｇである場合、化合物の相対腫瘍阻害率Ｔ／Ｃ（％）は、１４．２に達し、腫瘍阻害率は、９０．０２％に達する。

【0367】

【表5】

【0368】

本発明に関与する実施例化合物５、１６、２０は、ヌードマウスにおけるヒト腸癌ＨＣＴ－１１６異種移植腫瘍の増殖を阻害することが実験によって証明されており、これらの化合物が腫瘍阻害薬として開発されることが期待されることを示している。

【0369】

【表6】

【0370】

腫瘍成長曲線と表５から分かるように、実施例化合物の各治療群マウスの腫瘍体積の増殖速度は溶媒対照群と比べて有意に遅かった。試験終了時の実施例化合物５、１６、２０のＴ／Ｃ値はそれぞれ３４％、３８％、３０％であり、腫瘍阻害率はそれぞれ６９．６％、６３．４％、７５．４％であった。統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。本試験において、実施例化合物は有効であると評価することができる。

【0371】

以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

【図1】

【国際調査報告】