特表 2023-551056 固体分散体、医薬製剤、その製造方法及び応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-06

(54)【発明の名称】固体分散体、医薬製剤、その製造方法及び応用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20231129BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231129BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20231129BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231129BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231129BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61P35/02

A61P35/00

A61K9/14

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/34

A61K47/36

A61K47/26

A61K47/02

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023532648

(86)(22)【出願日】2021-11-25

(85)【翻訳文提出日】2023-05-24

(86)【国際出願番号】 CN2021132990

(87)【国際公開番号】W WO2022111558

(87)【国際公開日】2022-06-02

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/131357

(32)【優先日】2020-11-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011343661.6

(32)【優先日】2020-11-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520344855

【氏名又は名称】アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド

(71)【出願人】

【識別番号】523195887

【氏名又は名称】アセンテージ、ファーマ、グループ、コープ、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＣＥＮＴＡＧＥ ＰＨＡＲＭＡ ＧＲＯＵＰ ＣＯＲＰ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】リン、ヤンチオン

(72)【発明者】

【氏名】シュイ、ホアリャン

(72)【発明者】

【氏名】シュイ、フォン

(72)【発明者】

【氏名】ウー、チェン

(72)【発明者】

【氏名】クオ、ホンタオ

(72)【発明者】

【氏名】ホー、シアオリン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076AA32

4C076DD26

4C076DD29G

4C076DD41

4C076DD42

4C076DD67A

4C076EE16

4C076EE23F

4C076EE31

4C076EE33

4C076EE38

4C076GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA03

4C086NA11

4C086NA13

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本明細書は、式 (Ｉ) に示される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩の固体分散体、医薬製剤、その製造方法及び応用を提出した。該固体分散体は、ベクターと式 (Ｉ) の化合物とを含む。該ベクターは、「Ｎ-ビニルラクタムのホモポリマーとコポリマー」及び/又はｐＨ依存型セルロース系誘導体である。該製剤は、該固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを含む。該固体分散体は、良好な溶出度と安定性を有し、且つ式 (Ｉ) の化合物の溶解度とバイオアベイラビリティを有意に改善することができる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固体分散体であって、該固体分散体は、ベクターと活性成分とを含み、且つ該活性成分は、式（Ｉ）に示される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩であり、該ベクターは、「Ｎ-ビニルラクタムのホモポリマーとコポリマー」及び/又はｐＨ依存型セルロース系誘導体である、固体分散体。

【化1】

【請求項2】

該「Ｎ-ビニルラクタムのホモポリマーとコポリマー」は、Ｋ値が１２、２５、３０又は９０であるポビドン、又はＰＶＰとポリ酢酸ビニルとのコポリマーであり、好ましくは、該ポビドンは、ＰＶＰ Ｋ３０であり、好ましくは、該ＰＶＰとポリ酢酸ビニルとのコポリマーは、ＰＶＰ ＶＡ６４であり、
及び/又は、該ｐＨ依存型セルロース系誘導体は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルであり、好ましくは、該ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルにおけるアセチル基の置換度は、５%～９%、７%～１１%又は１０～１４%であり、且つサクシノイル基の置換度は、それぞれ１４～１８%、１０～１４%又は４～８%であり、好ましくは、該ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ１２６Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＦ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＦのうちの一つ又は複数であり、
及び/又は、該活性成分と該ベクターとの質量比が１：（１～１０）であり、好ましくは、１：（１.５～７）（例えば、１：１.５、１：２、３：７、１：３、１：４又は１：６.７）であり、さらに好ましくは、それは、１：（３～４）であり、
及び/又は、該固体分散体は、界面活性剤をさらに含み、
及び/又は、該固体分散体は、流動性助剤をさらに含み、
及び/又は、該固体分散体は、非晶質固体分散体である、請求項１に記載の固体分散体。

【請求項3】

該ベクターは、ポビドン、コポビドン及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのうちの一つ又は複数であり、好ましくは、該ベクターは、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧのうちの一つ又は複数であり、
及び/又は、該固体分散体が界面活性剤をさらに含む場合、該界面活性剤は、カプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリル、ＴＰＧＳ、ポロキサマー及びツィーン８０のうちの一つ又は複数であり、
及び/又は、該固体分散体が界面活性剤をさらに含む場合、該界面活性剤と該活性成分との質量比は、（０.１～５）：１（例えば、０.２１：１、０.３３：１、０.４：１、０.５８：１、０.８：１又は１.２：１）であり、好ましくは、（０.１～２）：１であり、
及び/又は、当該固体分散体が流動性助剤をさらに含む場合、該流動性助剤は、コロイダルシリカであり、
及び/又は、当該固体分散体が流動性助剤をさらに含む場合、該流動性助剤と該活性成分との質量比は、（０.０２～１）：１（例えば、０.０３：１、０.０４：１、０.０５：１、０.０６：１、０.０８：１又は０.２：１）であり、好ましくは、（０.０２～０.２）：１である、請求項２に記載の固体分散体。

【請求項4】

該固体分散体は、１部の該活性成分と１～１０部の該ベクターという成分を含み、好ましくは、該固体分散体は、１部の該活性成分と１.５～７部の該ベクターという成分を含み、さらに好ましくは、該固体分散体は、１部の該活性成分と３～４部の該ベクターという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、１～１０部の該ベクターと０.１～５部の界面活性剤という成分を含み、好ましくは、該固体分散体は、１部の該活性成分、１.５～７部の該ベクターと０.１～２部の界面活性剤という成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、１～１０部の該ベクターと０.０２～１部の該流動性助剤という成分を含み、好ましくは、該固体分散体は、１部の該活性成分、１.５～７部の該ベクターと０.０２～０.２部の該流動性助剤という成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、１.５～７部の該ベクター、０.１～５部の界面活性剤と０.０２～０.２部の流動性助剤という成分を含み、好ましくは、該固体分散体は、１部の該活性成分、１.５～７部の該ベクター、０.１～２部の界面活性剤と０.０２～０.２部の流動性助剤という成分を含む、請求項１に記載の固体分散体。

【請求項5】

１部の該活性成分と４部のＰＶＰ ＶＡ６４、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分と３部のＰＶＰ ＶＡ６４という成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分と４部のＰＶＰ Ｋ３０という成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、６.７部のＰＶＰ ＶＡ６４、０.５８部のツィーン８０と０.０８３４部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、６.７部のＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、０.２１部のツィーン８０と０.０８部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と１.２部のポロキサマーという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と０.８部のＴＰＧＳという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と０.４部のカプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリルという成分を含み、
又は、該固体分散体は、１部の該活性成分、２部のＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇと０.３３部のＴＰＧＳという成分を含む、請求項１に記載の固体分散体。

【請求項6】

以下の方法１、方法２又は方法３を含む：
該方法１は、式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を、溶媒と混合し、溶液又は懸濁液を形成し、該溶媒を除去し、該固体分散体を得るステップを含み、
該方法２は、該式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を混合し、加熱して押出を行い、該固体分散体を得るステップを含み、
方法３は、該式Ｉに示される化合物、薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒化合物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を混合し、溶媒と混合し、噴霧乾燥を行い、該固体分散体を得るステップを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体分散体の製造方法。

【請求項7】

方法１において、該溶媒は、水、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトリル系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの一つ又は複数であり、ここで、該アルコール系溶媒は、好ましくは、エタノール及び/又はメタノールであり、該エステル系溶媒は、好ましくは、酢酸エチルであり、該ケトン系溶媒は、好ましくは、アセトンであり、該ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンであり、該ニトリル系溶媒は、好ましくは、アセトニトリルであり、該エーテル系溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランであり、好ましくは、該溶媒は、アセトン及び/又はエタノールであり、
及び/又は、方法１において、「該式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数」と該溶媒との質量体積比は、（０.１～３０）：１ ｍｇ/ｍｌであり、好ましくは、（１～１０）：１ｍｇ/ｍｌであり、
及び/又は、方法２において、該押出の温度は、１５０～２５０℃であり、好ましくは、１６０～２２０℃であり、
及び/又は、方法２において、該押出操作は、粉砕ステップをさらに含み、
及び/又は、方法３において、該溶媒は、アルコール系溶媒及び/又はハロゲン化炭化水素溶媒であり、ここで、該アルコール系溶媒は、好ましくは、メタノールであり、該ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンであり、好ましくは、該溶媒は、メタノールとジクロロメタンであり、ここで、エタノールとジクロロメタンとの体積比は、好ましくは、５：９５であり、
及び/又は、方法３において、「該式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数」と該溶媒との質量体積比は、（０.１～３０）：１ｍｇ/ｍｌであり、
及び/又は、方法３において、該噴霧乾燥材料の温度は、４０℃～２００℃に設定され、好ましくは、５０℃～１１０℃である、請求項６に記載の固体分散体の製造方法。

【請求項8】

請求項１～５のいずれか一項に記載の固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを含む、製剤。

【請求項9】

該充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、プレゲル化澱粉、リン酸水素カルシウム及びリン酸カルシウムのうちの一つ又は複数であり、例えば、微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース及び乳糖の組み合わせ、微結晶セルロースとプレゲル化澱粉との組み合わせ、又は「微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせ」であり、好ましくは、該充填剤は、リン酸水素カルシウム又は「微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせ」であり、
及び/又は、該固体分散体の質量を１部とし、該充填剤の質量部数は、０.２～８部であり、好ましくは、０.２～２部であり、例えば、０.２５、０.４０、０.４３、０.７２、０.８４、０.８５、０.８６又は０.９０部であり、
及び/又は、該崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムのうちの一つ又は複数であり、好ましくは、該崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、
及び/又は、該固体分散体の質量を１部とし、該崩壊剤の質量部数は、０.０３～０.４部であり、好ましくは、０.０５～０.３部であり、例えば、０.０７５部、０.０９部、０.１部、０.１４部であり、
及び/又は、該製剤は、流動性助剤をさらに含み、
及び/又は、該製剤は、潤滑剤をさらに含み、
及び/又は、該製剤は、コーティング材料をさらに含む、請求項８に記載の製剤。

【請求項10】

当該充填剤が微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせである場合、微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの質量比は、１：（０.５～２）（例えば、１：０.５、１：１又は１：２）であり、好ましくは、１：（１～２）であり、さらに好ましくは、１：１であり、
及び/又は、該充填剤が微結晶セルロースを含む場合、該微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、ケイ化微結晶セルロース９０、ケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、微結晶セルロースＰＨ１０５、微結晶セルロースＫＧ８０２及び微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１のうちの一つ又は複数であり、好ましくは、該微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２及び/又は微結晶セルロースＫＧ８０２であり、
及び/又は、該製剤が流動性助剤をさらに含む場合、該流動性助剤は、コロイダルシリカであり、
及び/又は、該製剤が流動性助剤をさらに含む場合、該固体分散体の質量を１部とし、該流動性助剤の質量部数は、０.００６～０.２部であり、好ましくは、該流動性助剤の質量分率は、０.０１～０.０６であり、例えば、０.０１、０.０２、０.０３又は０.０４であり、
及び/又は、該製剤が潤滑剤をさらに含む場合、該潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及び/又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、
及び/又は、該製剤が潤滑剤をさらに含む場合、該固体分散体の質量を１部とし、該潤滑剤の質量部数は、０.００４～０.１部であり、好ましくは、該潤滑剤の質量分率は、０.００４～０.０４であり、例えば、０.００６、０.００７、０.０１又は０.０２であり、
及び/又は、該製剤がコーティング材料をさらに含む場合、該コーティング材料は、胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤であり、例えば、Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)ＩＩであり、
及び/又は、該製剤がコーティング材料をさらに含む場合、該固体分散体の質量を１部とし、該コーティング材料の質量部数は、０.０１～０.２であり、好ましくは、該コーティング材料の質量部数は、０.０４～０.１部であり、例えば、０.０６部である、請求項９に記載の製剤。

【請求項11】

該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～８部の該充填剤と０.０３～０.４部の該崩壊剤という成分を含み、好ましくは、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～２部の該充填剤と０.０５～０.３部の該崩壊剤という成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～８部の該充填剤、０.０３～０.４部の該崩壊剤と０.００６～０.２部の該流動性助剤という成分を含み、好ましくは、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～２部の該充填剤、０.０５～０.３部の該崩壊剤と０.０１～０.０６部の該流動性助剤という成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～８部の該充填剤、０.０３～０.４部の該崩壊剤、０.００６～０.２部の該流動性助剤と０.００４～０.１部の該潤滑剤という成分を含み、好ましくは、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～２部の該充填剤、０.０５～０.３部の該崩壊剤、０.０１-０.０６部の該流動性助剤と０.００４-０.０４部の該潤滑剤という成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～８部の該充填剤、０.０３～０.４部の該崩壊剤、０.００６～０.２部の該流動性助剤、０.００４～０.１部の該潤滑剤と０.０１～０.２部の該コーティング材料という成分を含み、好ましくは、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２～２部の該充填剤、０.０５～０.３部の該崩壊剤、０.０１～０.０６部の該流動性助剤、０.００４～０.０４部の該潤滑剤と０.０４～０.１部の該コーティング材料という成分を含む、請求項８に記載の製剤。

【請求項12】

該製剤は、１部の該固体分散体と０.０５部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.９部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.６部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.３部の乳糖及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.６部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.３部のプレゲル化澱粉及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.６部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.３部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.４５部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.４５部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.３部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.６部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.４２８部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.４２８部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０６部のステアリン酸マグネシウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４５部のケイ化微結晶セルロース９０、０.４５部のリン酸カルシウムと０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４５部のケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、０.４５部のリン酸カルシウムと０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４３部の微結晶セルロースＰＨ１０５、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと０.０４部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４３部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムと０.０４部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.４２部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１及び０.０７部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.４２部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１及び０.０７ ｐｈｒの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.３９部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１、０.０７部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０３部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.３部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０６部のコロイダルシリカという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.３部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０１部のステアリン酸マグネシウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４２部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４２部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０２部のステアリン酸マグネシウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体と０.４３部の微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ、０.０２部のステアリン酸マグネシウム及び０.００６部の胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤という成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.４２部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４２部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ、０.０２部のステアリン酸マグネシウムと０.０６部の胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤という成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２６部のリン酸水素カルシウム、０.０１部のコロイダルシリカと０.００６部のステアリルフマル酸ナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.２６部のリン酸水素カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０１部のコロイダルシリカと０.００７部のステアリルフマル酸ナトリウムという成分を含み、
又は、該製剤は、１部の該固体分散体、０.３６部の微結晶セルロース、０.３６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカと０.０２部のステアリン酸マグネシウムという成分を含む、請求項８に記載の製剤。

【請求項13】

該方法は、該製剤の各成分を混合するステップを含む、請求項８～１２のいずれか一項に記載の製剤の製造方法。

【請求項14】

請求項８～１２のいずれか一項に記載の製剤の、過増殖性疾患を治療するための薬物の製造における応用。

【請求項15】

該過増殖性疾患は、癌であり、好ましくは、該癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ-正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌から選択されたものである、請求項１４に記載の応用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年１１月２５日に提出されたＰＣＴ/ＣＮ ２０２０/１３１３５７及び２０２０年１１月２５日に提出された２０２０１１３４３６６１６の優先権を主張し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明は、固体分散体、製剤、その製造方法及びその応用に関する。

【背景技術】

【0003】

式（Ｉ）に示される化合物４-{４-{[６-（４-クロロ-フェニル）-スピロ[３，５]ノナン-６-エン-７-イル]メチル}-ピペラジン-１-イル}-Ｎ-{{３-ニトロ-４-[（（２Ｓ）-[１，４]ジオキサン-２-イルメチル）-アミノ]フェニル}スルホニル}-２-（１Ｈ-ピロロ[２，３-ｂ]ピリジン-５-イルオキシ）-ベンズアミドは、Ｂｃｌ-２阻害剤であり、Ｂｃｌ-２は、調節タンパク質Ｂｃｌ-２ファミリーの最初に見出されるメンバーであり、それは、アポトーシスを誘導（アポトーシス促進）するか又は阻害（抗アポトーシス）することによって、細胞死（アポトーシス）を調節する。

【化1】

【0004】

該化合物は、通常、結晶形であり、溶解性が極めて低く、且つ水性媒体及びメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトンなどのほとんどの有機溶媒に溶解しにくい。薬物の胃腸溶液における溶解度及び溶出度を改善することによって経口バイオアベイラビリティを向上させるために、安定性に優れ、溶出度が高く、該化合物を含む製剤の開発が切望されている。

【発明の開示】

【0005】

本発明が解決しようとする技術課題は、従来のＢｃｌ-２阻害剤の溶解度が低く、製剤化が困難であるという欠陥を克服し、且つ固体分散体、製剤、その製造方法及び応用を提供することである。該固体分散体は、良好な溶出度を有し、且つ有効成分の溶解度が有意に向上した。該製剤は、Ｂｃｌ-２阻害剤のバイオアベイラビリティを効果的に改善することができ、良好な溶出度と安定性を有し、且つ投与の安全性を向上させることができる。

【0006】

上記発明目的を実現するために、本発明は以下の技術案を提供する。

【0007】

本発明は、固体分散体を提供し、それは、ベクターと活性成分とを含み、活性成分は、式（Ｉ）に示される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩であり、ベクターは、「Ｎ-ビニルラクタムのホモポリマーとコポリマー」及び/又はｐＨ依存型セルロース系誘導体である。

【化2】

【0008】

式 (Ｉ) 化合物は、通常、結晶形であり、且つ溶解性が極めて低い。水性媒体において、３７℃、２４時間の場合、ｐＨ値が１-７である酸性又は中性媒体での溶解度は、０.０００６-０.０００３ ｍｇ/ｍｌである。出願者は、式（Ｉ）化合物を適切なベクターと組み合わせることにより、式（Ｉ）化合物を非晶質状態でベクター中に高度に分散させ得ることを、研究により予想外に発見した。高い薬物負荷容量を維持した上で、式（Ｉ）化合物の溶解性も大幅に改善され、且つその溶出度とバイオアベイラビリティを向上させた。固体分散体の安定性は大幅に向上した。本発明の固体分散体は、高湿度(６０%)及び長期(１２ヶ月)の保存後でも、式 (Ｉ) 化合物が形質転換又は分解しない。

【0009】

好ましくは、「Ｎ-ビニルラクタムのホモポリマーとコポリマー」は、Ｎ-ビニルピロリドンのホモポリマー（即ちポビドン又はＰＶＰ）とコポリマーであり、さらに好ましくは、それは、Ｋ値（ポビドンの水溶液の粘度）が約１２、約２５、約３０又は約９０であるポビドン（例えば、ＰＶＰ-Ｋ１２、ＰＶＰ-Ｋ２０、ＰＶＰ-Ｋ３０又はＰＶＰ-Ｋ９０）であり、又はＰＶＰとポリ酢酸ビニルとのコポリマー（ＰＶＰ-ＶＡシリーズ、例えば、ＰＶＰ ＶＡ６４、即ちポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルを６０：４０で重合して形成したコポリマー）である。

【0010】

好ましくは、ポビドンは、ＰＶＰ Ｋ３０を含むが、それに限らない。

【0011】

好ましくは、ＰＶＰとポリ酢酸ビニルとのコポリマーは、ＰＶＰ ＶＡ６４を含むが、それに限らない。

【0012】

好ましくは、ｐＨ依存型セルロース系誘導体は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルであり、さらに好ましくは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルにおけるアセチル基の置換度は、５%～９%、７%～１１%又は１０～１４%であってもよく、且つサクシノイル基の置換度は、それぞれ１４～１８%、１０～１４%又は４～８%であってもよい。

【0013】

好ましくは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ９１２Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ１２６Ｆ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＦ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＦのうちの一つ又は複数、例えば、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧのうちの一つ又は複数を含むが、それらに限らない。

【0014】

好ましくは、ベクターは、ポビドン、コポビドン及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）のうちの一つ又は複数であり、さらに好ましくは、ベクターは、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧのうちの一つ又は複数であり、好ましくは、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧのうちの一つ又は複数である。

【0015】

ベクターの用量は、当該分野における従来のものであってもよい。活性成分とベクターとの質量比は、好ましくは、１：（１～１０）であり、さらに好ましくは、１：（１.５～７）（例えば、１：１.５、１：２、３：７、１：３、１：４又は１：６.７）であり、最も好ましくは、１：（３～４）である。活性成分とベクターとの質量比が１：（１.５～７）の範囲内にある場合、固体分散体は、平衡溶解度、成形性と溶出度などの少なくとも一つにおいて、良好な効果を有する。例えば、溶出度は、いずれも単独の活性成分より優れている。活性成分とベクターとの質量比が１：（３～４）の範囲内にある場合、固体分散体は、平衡溶解度、成形性と溶出度などの少なくとも一つにおいて、より良い効果を有する。例えば、６０ｍｉｎでの溶出度は、９０%以上に達することができ、温度が２５℃であり、且つ湿度が６０% ＲＨである場合、１２ヶ月保存しても、依然として非晶質であり、且つ結晶が析出せず、単独の活性成分に比べて、平衡溶解度は、有意に向上した。

【0016】

好ましくは、固体分散体は、界面活性剤をさらに含む。

【0017】

固体分散体が界面活性剤をさらに含む場合、界面活性剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、界面活性剤は、カプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＴＰＧＳ、ポロキサマー及びツィーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）のうちの一つ又は複数である。

【0018】

固体分散体が界面活性剤をさらに含む場合、界面活性剤の用量は、当該分野における従来のものであってもよく、且つ界面活性剤と活性成分との質量比は、好ましくは、（０.１～５）：１（例えば、０.２１：１、０.３３：１、０.４：１、０.５８：１、０.８：１又は１.２：１）であり、さらに好ましくは、（０.１～２）：１である。

【0019】

好ましくは、固体分散体は、流動性助剤をさらに含む。

【0020】

固体分散体が流動性助剤をさらに含む場合、流動性助剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、流動性助剤は、コロイダルシリカである。

【0021】

固体分散体が流動性助剤をさらに含む場合、流動性助剤の用量は、当該分野における従来のものであってもよく、流動性助剤と活性成分との質量比は、好ましくは、（０.０２～１）：１（例えば、０.０３：１、０.０４：１、０.０５：１、０.０６：１、０.０８：１又は０.２：１）であり、さらに好ましくは、（０.０２～０.２）：１である。

【0022】

本発明の実施例において、固体分散体は、非晶質固体分散体である。

【0023】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と１～１０部のベクターという成分を含む。

【0024】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と１.５～７部のベクターという成分を含む。

【0025】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と３～４部のベクターという成分を含む。

【0026】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１～１０部のベクターと０.１～５部の界面活性剤という成分を含む。

【0027】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１.５～７部のベクターと０.１～２部の界面活性剤という成分を含む。

【0028】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１～１０部のベクターと０.０２～１部の流動性助剤という成分を含む。

【0029】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１.５～７部のベクターと０.０２～０.２部の流動性助剤という成分を含む。

【0030】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１.５～７部のベクター、０.１～５部の界面活性剤と０.０２～０.２部の流動性助剤という成分を含む。

【0031】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、１.５～７部のベクター、０.１～２部の界面活性剤と０.０２～０.２部の流動性助剤という成分を含む。

【0032】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と４部のＰＶＰ ＶＡ ６４という成分を含む。

【0033】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と３部のＰＶＰ ＶＡ ６４という成分を含む。

【0034】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分と４部のＰＶＰ Ｋ３０という成分を含む。

【0035】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、６.７部のＰＶＰ ＶＡ ６４、０.５８部のツィーン８０と０.０８３４部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0036】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ７１６ Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0037】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0038】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ９１２ Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0039】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、６.７部のＨＰＭＣＡＳ ７１６ Ｇと０.０８部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0040】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＨＰＭＣＡＳ ７１６ Ｇ、０.２１部のツィーン８０と０.０８部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0041】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と１.２部のポロキサマーという成分を含む。

【0042】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と０.８部のＴＰＧＳという成分を含む。

【0043】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、３部のＰＶＰ ＶＡ６４と０.４部のカプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリルという成分を含む。

【0044】

本発明の好ましい態様として、固体分散体は、１部の活性成分、２部のＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇと０.３３部のＴＰＧＳという成分を含む。

【0045】

本発明は、固体分散体の製造方法をさらに提供し、以下の方法１、方法２又は方法３を含み、
方法１は、式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を、溶媒と混合し、溶液又は懸濁液を形成し、溶媒を除去し、固体分散体を得るステップを含み、
方法２は、式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を混合し、加熱して押出を行い、固体分散体を得るステップを含み、
方法３は、式Ｉに示される化合物、薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒化合物のうちの一つ又は複数、及び他の成分を混合し、且つ溶媒と混合し、噴霧乾燥を行い、固体分散体を得るステップを含む。

【0046】

方法１において、溶媒の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、溶媒は、水、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトリル系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの一つ又は複数である。ここで、アルコール系溶媒は、エタノール及び/又はメタノールであってもよく、エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよい。好ましくは、溶媒は、アセトン及び/又はエタノールである。

【0047】

方法１において、溶媒の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、「式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数」と溶媒との質量体積比は、（０.１～３０）：１ ｍｇ/ｍｌであり、且つ（１～１０）：１ｍｇ/ｍｌであってもよい。

【0048】

方法２において、押出温度は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、押出の温度は、１５０～２５０℃であり、さらに好ましくは、押出の温度は、１６０～２２０℃である。

【0049】

方法２において、好ましくは、押出操作後に、粉砕ステップをさらに含む。

【0050】

方法３において、溶媒の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、溶媒は、アルコール系溶媒及び/又はハロゲン化炭化水素溶媒であり、ここで、アルコール系溶媒は、メタノールであってもよく、ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。好ましくは、溶媒は、エタノールとジクロロメタンであり、ここで、エタノールとジクロロメタンとの体積比は、好ましくは、５：９５である。

【0051】

方法３において、溶媒の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、「式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形とその溶媒和物のうちの一つ又は複数」と溶媒との質量体積比は、（０.１～３０）：１ｍｇ/ｍｌである。

【0052】

方法３において、好ましくは、噴霧乾燥材料の温度は、４０℃～２００℃に設定されてもよく、好ましくは、５０℃～１１０℃である。

【0053】

本発明は、固体分散体を含む製剤をさらに提供し、それは、固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを含む。

【0054】

該製剤において、充填剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、プレゲル化澱粉、リン酸水素カルシウム及びリン酸カルシウムのうちの一つ又は複数であり、例えば、微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロースと乳糖との組み合わせ、微結晶セルロースとプレゲル化澱粉との組み合わせ、又は「微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせ」であり、さらに好ましくは、充填剤は、リン酸水素カルシウム又は「微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせ」である。

【0055】

充填剤が微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの組み合わせである場合、好ましくは、微結晶セルロースとリン酸カルシウムとの質量比は、１：（０.５～２）（例えば、１：０.５、１：１又は１：２）であり、さらに好ましくは、１：（１～２）であり、好ましくは、１：１である。

【0056】

ここで、充填剤が微結晶セルロースを含む場合、微結晶セルロースの種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２、ケイ化微結晶セルロース９０、ケイ化微結晶セルロースＨＤ９０、微結晶セルロースＰＨ１０５、微結晶セルロースＫＧ８０２及び微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１のうちの一つ又は複数であり、さらに好ましくは、微結晶セルロースは、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２及び/又は微結晶セルロースＫＧ８０２である。

【0057】

製剤において、充填剤の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、固体分散体の質量を１部とし、充填剤の質量部数は、０.２～８部であり、さらに好ましくは、充填剤の質量部数は、０.２～２部であり、例えば、０.２５部、０.４０部、０.４３部、０.７２部、０.８４部、０.８５部、０.８６部又は０.９０部である。

【0058】

製剤において、崩壊剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムのうちの一つ又は複数であり、さらに好ましくは、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。

【0059】

製剤において、崩壊剤の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、固体分散体の質量を１部とし、崩壊剤の質量部数は、０.０３～０.４部であり、さらに好ましくは、崩壊剤の質量分率は、０.０５～０.３であり、例えば、０.０７５、０.０９、０.１、０.１４である。

【0060】

好ましくは、製剤は、流動性助剤をさらに含む。

【0061】

製剤が流動性助剤をさらに含む場合、流動性助剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、流動性助剤は、コロイダルシリカである。

【0062】

製剤が流動性助剤をさらに含む場合、流動性助剤の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、固体分散体の質量に対して、流動性助剤の質量分率は、０.００６～０.２部であり、さらに好ましくは、流動性助剤の質量分率は、０.０１～０.０６であり、例えば、０.０１、０.０２、０.０３又は０.０４である。

【0063】

好ましくは、製剤は、潤滑剤をさらに含む。

【0064】

製剤が潤滑剤をさらに含む場合、潤滑剤の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及び/又はステアリルフマル酸ナトリウムである。

【0065】

製剤が潤滑剤をさらに含む場合、潤滑剤の量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、固体分散体の質量を１部とし、潤滑剤の質量部数は、０.００４～０.１部であり、さらに好ましくは、潤滑剤の質量分率は、０.００４-０.０４であり、例えば、０.００６、０.００７、０.０１又は０.０２である。

【0066】

好ましくは、製剤は、コーティング材料をさらに含む。

【0067】

製剤がコーティング材料をさらに含む場合、コーティング材料の種類は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、コーティング材料は、胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤であり、例えば、Ｏｐａｄａｙ(登録商標)ＩＩである。

【0068】

製剤がコーティング材料をさらに含む場合、コーティング材料の用量は、当該分野における従来のものであってもよい。好ましくは、固体分散体の質量を１部とし、コーティング材料の質量部数は、０.０１～０.２部であり、さらに好ましくは、コーティング材料の質量部数は、０.０４～０.１部であり、例えば、０.０６部である。

【0069】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～８部の充填剤と０.０３～０.４部の崩壊剤という成分を含む。

【0070】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～２部の充填剤と０.０５～０.３部の崩壊剤という成分を含む。

【0071】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～８部の充填剤、０.０３～０.４部の崩壊剤と０.００６～０.２部の流動性助剤という成分を含む。

【0072】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～２部の充填剤、０.０５～０.３部の崩壊剤と０.０１～０.０６部の流動性助剤という成分を含む。

【0073】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～８部の充填剤、０.０３～０.４部の崩壊剤、０.００６～０.２部の流動性助剤と０.００４～０.１部の潤滑剤という成分を含む。

【0074】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～２部の充填剤、０.０５～０.３部の崩壊剤、０.０１～０.０６部の流動性助剤と０.００４～０.０４部の潤滑剤という成分を含む。

【0075】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～８部の充填剤、０.０３～０.４部の崩壊剤、０.００６～０.２部の流動性助剤、０.００４～０.１部の潤滑剤と０.０１～０.２部のコーティング材料という成分を含む。

【0076】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２～２部の充填剤、０.０５～０.３部の崩壊剤、０.０１～０.０６部の流動性助剤、０.００４～０.０４部の潤滑剤と０.０４～０.１部のコーティング材料という成分を含む。

【0077】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.０５部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0078】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.９部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0079】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.６部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.３部の乳糖及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0080】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.６部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.３部のプレゲル化澱粉及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0081】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.６部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.３部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0082】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.４５部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.４５部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0083】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.３部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.６部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0084】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.４２８部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.４２８部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０６部のステアリン酸マグネシウムという成分を含む。

【0085】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４５部のケイ化微結晶セルロース９０、０.４５部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0086】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４５部のケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、０.４５部のリン酸カルシウム及び０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0087】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４３部の微結晶セルロースＰＨ１０５、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０４部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0088】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４３部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０４部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0089】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.４２部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び０.０７部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムという成分を含む。

【0090】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.４２部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び０.０７部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースという成分を含む。

【0091】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.３９部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、０.０７部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０３部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0092】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.３部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、０.６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び０.０６部のコロイダルシリカという成分を含む。

【0093】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.３部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、０.６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０１部のステアリン酸マグネシウムという成分を含む。

【0094】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４２部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４２部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０２部のステアリン酸マグネシウムという成分を含む。

【0095】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体と０.４３部の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、０.４３部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ、０.０２部のステアリン酸マグネシウム及び０.００６部の胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤（Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)ＩＩ）という成分を含む。

【0096】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.４２部の微結晶セルロースＫＧ８０２、０.４２部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ、０.０２部のステアリン酸マグネシウム及び０.０６部の胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤（Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)ＩＩ）という成分を含む。

【0097】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２６部のリン酸水素カルシウム、０.０１部のコロイダルシリカ及び０.００６部のステアリルフマル酸ナトリウムという成分を含む。

【0098】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.２６部のリン酸水素カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０１部のコロイダルシリカ及び０.００７部のステアリルフマル酸ナトリウムという成分を含む。

【0099】

本発明の好ましい態様として、製剤は、１部の固体分散体、０.３６部の微結晶セルロース、０.３６部のリン酸カルシウム、０.１部の架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、０.０４部のコロイダルシリカ及び０.０２部のステアリン酸マグネシウムという成分を含む。

【0100】

本発明は、該固体分散体を含む製剤の製造方法をさらに提供し、それは、製剤の各成分を混合するステップを含む。

【0101】

製剤の製造方法において、好ましくは、各成分をまず粉砕し、そして混合する。

【0102】

本発明は、該固体分散体を含む製剤の、過増殖性疾患を治療するための薬物の製造における応用をさらに提供した。

【0103】

好ましくは、過増殖性疾患は、癌である。

【0104】

好ましくは、癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ-正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌から選択されたものである。

【0105】

当技術分野における常識に反することなく、上記の各好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好適な例を得ることができる。

【0106】

本発明に使用される試薬と原料は、いずれも市販で入手可能である。

【0107】

本発明の積極的な効果は、本発明による固体分散体が活性成分を非晶質状態でベクター中に高度に分散させることができ、高い薬物負荷容量を維持した上で、式（Ｉ）化合物の胃腸液中での溶解を改善し、その溶出度とバイオアベイラビリティを向上させ、固体分散体の安定性を大幅に向上させたことである。本発明の製剤は、溶出度が良く、不純物含有量が低く（総不純物含有量が２%未満であり、最大単一不純物含有量が０.５%未満であり）、ロット差が小さく、含有量の均一性に優れている。

【図面の簡単な説明】

【0108】

【図1】実施例７の固体分散体のＸＲＤパターンを示す図である。

【図2】実施例７における固体分散体の長期放置後のＸＲＤパターンを示す図である。

【図3】実施例２７における条件３で製造された固体分散体のＤＳＣパターンを示す図である。

【図4】実施例４４の固体分散体のＸＲＤ回折パターンを示す図である。

【図5】実施例４５の固体分散体のＸＲＤパターンを示す図である。

【実施例】

【0109】

以下では、実施例の方式によって本発明をさらに説明するが、本発明は、実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例に具体的な条件の実験方法を明記していないが、従来の方法と条件に従って、または商品説明書に従って選択される。

【0110】

以下の実施例において、使用される試薬と原料は、いずれも市販で入手可能である。

【0111】

Ｘ-線粉末回折測定条件：Ｃｕ ４０ｋＶ/４０ｍＡ、ステップサイズが０.０２°であり、走査速度が６０°/分間であり、範囲が４°～６０°である。

【0112】

ＤＳＣ試験条件：密閉したアルミニウムパンに試験サンプルを入れ、窒素気流下で１０℃/分間の速度で約２４０℃まで昇温させ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を得る。

【0113】

以下の実施例において、ＷＯ２０１８/０２７０９７Ａ１に従って式 (Ｉ) 化合物を製造し、そして式 (Ｉ) 化合物をボルトに入れ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、１，４-ジオキサン、トルエン又はエタノールなどの従来の溶媒を適量加え、室温で静置し、得られた結晶形を遠心分離し、室温で乾燥させ、化合物 (Ｉ) の結晶形を得た。

【0114】

実施例１：式 (Ｉ) 化合物の製造方法

【0115】

ＷＯ２０１８/０２７０９７Ａ１に従って式 (Ｉ) 化合物を製造し、式 (Ｉ) 化合物をボルトに入れ、１，４-ジオキサンを適量加え、室温で２日間静置し、得られた結晶形を遠心分離し、室温で乾燥させ、化合物 (Ｉ) の結晶形を得た。

【0116】

実施例２：式 (Ｉ) 化合物の製造方法

【0117】

ＷＯ２０１８/０２７０９７Ａ１に従って式 (Ｉ) 化合物を製造し、式 (Ｉ) 化合物をボルトに入れ、エタノールを適量加え、室温で５日間撹拌し、遠心分離し、得られた結晶形にアセトンを加え、室温で１.５時間撹拌し、遠心分離し、室温で乾燥させ、アセトン溶媒和物の結晶形を得た。

【0118】

実施例３：式 (Ｉ) 化合物の製造方法

【0119】

ＷＯ２０１８/０２７０９７Ａ１に従って式 (Ｉ) 化合物を製造し、式 (Ｉ) 化合物をボルトに入れ、アセトニトリル溶媒を適量加え、室温で５日間撹拌し、得られた結晶形を遠心分離し、室温で乾燥させ、アセトニトリル溶媒和物の結晶形を得た。

【0120】

式（Ｉ）化合物の非晶質体又は他の結晶形も固体分散体を製造するために用いられてもよい。無論、式 (Ｉ) 化合物の塩を用いて固体分散体を製造してもよい。

【0121】

実施例４：固体分散体の製造方法

【0122】

以下の真空蒸発法によって固体分散体を製造する：実施例１で製造された化合物 (Ｉ) の結晶形（以下で「ＡＰＩ」と略称する）約１００ ｍｇを正確に秤取し、それを１００ ｍｌの丸底フラスコに入れ、アセトン２０ｍｌを加え、振とうして溶解させ、一定量のベクターを正確に秤取し、それを同一の丸底フラスコに入れ、アセトン又はエタノールを適量加えて完全に溶解させ、長音波によってそれらを均一に混合し、回転蒸発器に置き、６０℃で加熱し回転させ、徐々に真空を加え、丸底フラスコ内に沸騰が現れた時、溶媒が揮散するまで、温度を８０℃に上昇させ、１ｈ回転蒸発し続けた後取り出し、固体分散体粉末を得た。

【0123】

本実施例において、化合物 (Ｉ) の結晶形とＰＶＰ ＶＡ６４との質量比は、１：４であり、即ち薬物負荷容量は２０%であった。

【0124】

固体分散体に対して薬物溶出試験（回転バスケット法、０.２% ＳＤＳ溶液、５００ ｍｌ、１００ｒｐｍ）を行った。その結果、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び６０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ６７.４７%、８８.９９%及び９５.８６%であった。同じ条件で、ＡＰＩ（実施例１で製造された化合物）は、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び６０ｍｉｎの薬物溶出度がそれぞれ７%、１３%及び２２%であった。

【0125】

実施例５：固体分散体の製造方法

【0126】

実施例４におけるＰＶＰ ＶＡ６４をＰＶＰ Ｋ３０に置き換え、実施例４と同じ方法で固体分散体を製造し、それに対して特徴付けを行った。回転バスケット法（０.２% ＳＤＳ溶液、５００ｍｌ、１００ｒｐｍ）によって、固体分散体の薬物溶出度を試験した。その結果、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び６０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ３６.５９%、７１.４７%及び８４.３９%であった。

【0127】

実施例６：固体分散体の製造方法

【0128】

実施例４における化合物（Ｉ）の結晶形とＰＶＰ ＶＡ６４との質量比を１：３に置き換え、即ち薬物負荷容量を２５%に置き換えた。実施例４と同じ方法で固体分散体を製造し、それに対して特徴付けを行った。回転バスケット法（０.２%ＳＤＳ溶液、５００ｍｌ、１００ｒｐｍ）によって、固体分散体の薬物溶出度を試験した。その結果、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び６０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ６８.４６%、８９.５６%及び９２.７３%であった。

【0129】

実施例７：固体分散体の製造方法

【0130】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びコロイダルシリカ（ここで、ＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びコロイダルシリカの質量占有率は、それぞれ２３.７５%、７１.２５%及び５.００%である）を秤取し、３０メッシュの篩にかけ、ＡＰＩとＰＶＰ ＶＡ６４を混合バケツ内で、２０ｒｐｍ下で１０分間混合し、且つそしてそれをホットメルト押出ホッパー内に入れてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータ：１９５℃であり、フィード速度は、５０ｇ/ｍｉｎであり、スクリュー速度は、１３５ｒｐｍであり、製造された押出物を粉砕し、所定量の流動性助剤のコロイダルシリカを加え、且つ混合バケツ内で、２０ｒｐｍ下で１０分間混合することによって固体分散体を製造した。

【0131】

製造された固体分散体をＸＲＤ走査によって特徴付けた。図１を参照されたい。活性成分は、非晶質状態でベクター中に分散していた。該固体分散体の安定性を調べるために、２５℃の温度と６０%ＲＨの湿度で、固体分散体を１２ヶ月放置し、且つＸＲＤによって固体分散体を再び走査した。結果は、図２に示すとおりである。その結果、該固体分散体は、結晶化を全く行わずに非晶質状態のままであった。

【0132】

実施例８：医薬製剤の製造方法

【0133】

実施例１で製造されたＡＰＩとベクターＰＶＰ ＶＡ６４を、それぞれ３０メッシュの篩にかけてスクリーニングし、２５%の薬物負荷容量（即ち薬物負荷比が１：３である）の割合でホッパーミキサーに入れ、２０ｒｐｍの混合速度で１０分間混合し、且つホットメルト押出機においてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータは以下のとおりである：操作温度は、１９５℃であり、フィード速度は、約５０ｒｐｍであり、スクリュー速度は、１３５ｒｐｍであり、得られた押出物は固体分散体であった。

【0134】

固体分散体と微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムは、それぞれ総材料の５０%、４５%及び５%を占める）を秤取した。固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを粉砕し、３０メッシュの篩にかけ、ホッパーミキサー中で混合し、回転速度は２０ｒｐｍであり、且つ混合時間は１０分間であった。

【0135】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は１００Ｎであり、平均厚さは５.８７ｍｍであり、且つ崩壊時間は５分３０秒であった。

【0136】

実施例９：製剤の製造方法

【0137】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、乳糖及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、乳糖及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、３０%、１５%及び５%である）を秤取し、且つ固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、乳糖及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0138】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。試験素錠の各パラメータにおいて、平均硬度は５１Ｎであり、平均厚さは５.８１ｍｍであり、且つ崩壊時間は３分５５秒であった。

【0139】

実施例１０：医薬製剤の製造方法

【0140】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、プレゲル化澱粉及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、プレゲル化澱粉及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、３０%、１５%及び５%である）を秤取した。固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、プレゲル化澱粉及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0141】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。試験素錠の各パラメータにおいて、平均硬度は５７Ｎであり、平均厚さは５.８１ｍｍであり、且つ崩壊時間は４分１６秒であった。

【0142】

実施例１１：医薬製剤の製造方法

【0143】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、３０%、１５%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0144】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠のパラメータと薬物溶出度を試験した。平均硬度は５９Ｎであり、平均厚さは５.２９ｍｍであり、且つ崩壊時間は４９秒であった。

【0145】

溶出度測定：薬局方溶出度測定法ＩＩ（パドル法）を用い、溶出媒体としてｐＨ ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、回転速度は毎分７５回転であり、且つ４５分間後の累積溶出度は、表示量の７５%以上であった。製剤は、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの薬物溶出度がそれぞれ１４%、３９%、６３%、７６%、８３%、９０%及び９１%であった。

【0146】

実施例１２：医薬製剤の製造方法

【0147】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、３０%、１５%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0148】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。試験素錠の各パラメータにおいて、平均硬度は７８Ｎであり、平均厚さは５.０５ｍｍであり、且つ崩壊時間は３分２２秒であった。

【0149】

実施例１３：医薬製剤の製造方法

【0150】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２２.５%、２２.５%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0151】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。試験素錠の各パラメータにおいて、平均硬度は７８Ｎであり、平均厚さは４.９５ｍｍであり、且つ崩壊時間は３分７秒であった。

【0152】

実施例１４：医薬製剤の製造方法

【0153】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、１５%、３０%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0154】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。試験素錠の各パラメータにおいて、平均硬度は７９Ｎであり、平均厚さは４.８４ｍｍであり、且つ崩壊時間は２分２１秒であった。

【0155】

実施例１５：医薬製剤の製造方法

【0156】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２１.４%、２１.４%、５%、２%及び０.３%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0157】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度を試験し、ここで、平均硬度は５０Ｎであり、且つ平均厚さは５.１０ｍｍであった。素錠において、含有量（乾燥生成物として計算）は１００.２%であり、総不純物は１.７６%であり、且つ溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ ｒｐｍである）。５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの溶出度は、それぞれ５%、６４%、８４%、９３%、９８%及び９８%であった。

【0158】

実施例１６：医薬製剤の製造方法

【0159】

実施例８で製造された固体分散体、ケイ化微結晶セルロース９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、ケイ化微結晶セルロース９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２２.５%、２２.５%及び５%である）を秤取し、固体分散体、ケイ化微結晶セルロース９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0160】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は６５Ｎであり、且つ平均厚さは５.１１ｍｍであった。

【0161】

実施例１７：医薬製剤の製造方法

【0162】

実施例８で製造された固体分散体、ケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、ケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２２.５%、２２.５%及び５%である）を秤取し、固体分散体、ケイ化微結晶セルロースＨＤ ９０、リン酸カルシウム及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0163】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は４３Ｎであり、且つ平均厚さは５.０９ｍｍであった。

【0164】

実施例１８：医薬製剤の製造方法

【0165】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロースＰＨ１０５、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカ（ここで、固体分散体、微結晶セルロースＰＨ１０５、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２１.５%、２１.５%、５%及び２%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロースＰＨ１０５、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0166】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は７５Ｎであり、且つ平均厚さは５.１２ｍｍであった。

【0167】

実施例１９：医薬製剤の製造方法

【0168】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカ（ここで、固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２１.５%、２１.５%、５%及び２%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0169】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は９３Ｎであり、平均厚さは５.１０ｍｍであった。

【0170】

実施例１５～１９から分かったように、微結晶セルロースの種類は、錠剤の硬度に多少の影響を与えるが、影響は大きくない。ここで、微結晶セルロースＫＧ８０２含有の錠剤処方は、同じレベルの錠剤厚さ下で、硬度が最も高く、且つ圧縮成形性が最も良い。

【0171】

実施例２０：医薬製剤の製造方法

【0172】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ６６.７%、２８.３%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0173】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が３００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度を試験し、ここで、平均硬度は３５Ｎであり、且つ平均厚さは４.９４ｍｍであった。溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ１%、１０%、３３%、５３%、６７%、８５%及び９３%であった。

【0174】

実施例２１：医薬製剤の製造方法

【0175】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び低置換度のヒドロキシプロピルセルロースナトリウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び低置換度のヒドロキシプロピルセルロースナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ６６.７%、２８.３%及び５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）及び低置換度のヒドロキシプロピルセルロースナトリウムを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0176】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が３００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度を試験し、ここで、平均硬度は３１Ｎであり、且つ平均厚さは５.１０ｍｍであった。溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ１%、２%、６%、１１%、１４%、２１%及び２９%であった。

【0177】

実施例２０～２１から分かったように、崩壊剤の種類は、錠剤の硬度と溶出度に多少の影響を与え、且つ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを崩壊剤として用いる場合の効果が最も良かった。

【0178】

実施例２２：医薬製剤の製造方法

【0179】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカ（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカの総材料における質量占有率は、それぞれ６６.７%、２６.３%、５%及び２%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイダルシリカを篩にかけ、粉砕し、且つ混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0180】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が３００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータ及び薬物溶出度を試験し、ここで、平均硬度は２６Ｎであり、且つ平均厚さは４.８５ｍｍであった。溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの薬物溶出度は、それぞれ３%、１４%、３８%、５８%、７３%、８９%及び９６%であった。実験結果により、実施例２０に比べて、本実施例において、２%コロイダルシリカの添加が、錠剤の物理及び化学的特性に影響を与えず、且つ薬物の溶出を促進したことが示された。

【0181】

実施例２３：医薬製剤の製造方法

【0182】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ４８.９%、１４.６%、２９.３%、４.９%、２%及び０.３%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0183】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、且つ錠剤重量が４０９.２ｍｇである素錠を製造した。錠剤プレスは、正常なものである。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は６０Ｎであり、平均厚さは５.０１ｍｍであり、且つ崩壊時間は４分２３秒であった。

【0184】

実施例２４：医薬製剤の製造方法

【0185】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ４８.８%、１４.６%、２９.２%、４.９%、２%及び０.５%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0186】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４１０ｍｇである素錠を製造した。錠剤プレスは、正常なものである。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は５６Ｎであり、平均厚さは５.０４ｍｍであり、且つ崩壊時間は４分４０秒であった。

【0187】

実施例２５：医薬製剤の製造方法

【0188】

実施例８で製造された固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２１%、２１%、５%、２%及び１%である）を秤取した。固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0189】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。錠剤プレスは、正常なものである。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は６４Ｎであり、平均厚さは５.２５ｍｍであり、且つ崩壊時間は７分０２秒であった。

【0190】

実施例２６：医薬製剤の製造方法

【0191】

ＡＰＩは、光に敏感であった。実施例１５の製造方法を参照し、胃溶型フィルムコーティングプレミックス剤（Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)ＩＩ ８５Ｆ９２２０９黄色）を選択して錠剤のコーティングを行い、目標のコーティングによる重量増加は、３%（即ち実施例１５の素錠に対してコーティングを行い、且つ得られたコーティング錠剤は、約素錠重量の３%のコーティング剤を含む）であった。その結果、コーティング錠剤において、含有量（乾燥生成物として計算）は９９.８%であり、総不純物は１.７３%であり、且つ溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ ｒｐｍである）。５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ及び１２０ｍｉｎの溶出度は、それぞれ６%、２２%、５５%、７７%、８７%、９４%及び９５%であり、品質要件を満たした。

【0192】

実施例２７：固体分散体の製造方法

【0193】

実施例１で製造されたＡＰＩとベクターＰＶＰ ＶＡ６４を、薬物負荷容量が２５%（即ち薬物負荷比が１：３）である割合で、適切なホッパーマシン中で混合した。従来のホッパーミキサーを用いてプレミックスを行った。ホットメルト押出のパラメータは、以下の表１に示すとおりである。得られた押出物は、固体分散体であった。

【表1】

【0194】

１８０～２００℃の押出温度下で得られた押出物は、非晶質であった。

【0195】

ＤＳＣによって条件３下での固体分散体を走査した。図３を参照されたい。ＤＳＣパターンには、活性成分結晶形の特徴的ピークがなかった。その結果、活性成分は、非晶質状態でベクター中に分散していた。

【0196】

実施例２８：医薬製剤の製造方法であり、本実施例において、製剤は、以下の成分で構成される：
実施例１で製造されたＡＰＩ １２.１４%（ｗ/ｗ）、
ＰＶＰ ＶＡ６４ ３６.４１%（ｗ/ｗ）、
微結晶セルロースＫＧ８０２ ２０.３９%（ｗ/ｗ）、
リン酸カルシウム２０.３９%（ｗ/ｗ）、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム４.８５%（ｗ/ｗ）、
コロイダルシリカ１.９４%（ｗ/ｗ）、
ステアリン酸マグネシウム０.９７%（ｗ/ｗ）
Ｏｐａｄｒｙ(登録商標)ＩＩフィルムコーティングプレミックス剤２.９１%（ｗ/ｗ）。

【0197】

実施例２７の条件３の方法に従って固体分散体を製造し、且つ実施例８の製造方法に従って、規格が５０ｍｇである製剤を製造した。

【0198】

以上の方法に従って、製剤の溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ ＲＰＭである）、含有量及び関連物質を測定し、且つ二つのロットを製造した。分析データは、表２に示されている：

【表2】

【0199】

結果から分かったように、５０ｍｇの製剤の４５ｍｉｎと７５ｒｐｍでのロット別の最低溶出度は９９%であった。ロット別の単一不純物は、０.５%以下であり、且つ総不純物は、１.５%以下であった。含有量限度と含有量均一度は、期待を満たした。

【0200】

実施例２９：医薬製剤の製造方法
該実施形態において、製剤は、以下の成分で構成される：
実施例１で製造されたＡＰＩ １４.８%（ｗ/ｗ）、
ＰＶＰ ＶＡ６４ ４４.４%（ｗ/ｗ）、
微結晶セルロースＫＧ８０２ １３.９%（ｗ/ｗ）、
リン酸カルシウム １３.９%（ｗ/ｗ）、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム １０%（ｗ/ｗ）、
コロイダルシリカ ２%（ｗ/ｗ）、
ステアリン酸マグネシウム １%（ｗ/ｗ）。

【0201】

実施例２７の条件３の方法に従って固体分散体を製造し、且つ実施例８の製造方法に従って、規格が２００ｍｇである製剤を製造した。

【0202】

以上の方法に従って、製剤の溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.５%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ ＲＰＭである）、及び二つのロットの関連物質を測定した。分析データは、表３に示すとおりである：

【表3】

【0203】

結果から分かったように、２００ｍｇの製剤の４５ｍｉｎと７５ｒｐｍでのロット別の溶出度は、９０%より大きかった。ロット別の単一不純物は、０.５%以下であり、且つ総不純物は、１.５%以下であった。

【0204】

実施例３０

【0205】

実施例１で製造されたＡＰＩとベクターＰＶＰ ＶＡ６をそれぞれ３０メッシュの篩にかけ、５０Ｌのホッパーミキサーに入れ、且つ２０ｒｐｍの混合速度で１０分間混合し、ここで、ＡＰＩとＰＶＰ ＶＡ６と質量比は、それぞれ１２.５%と３７.５%であった。

【0206】

上記混合された材料をホットメルト押出機のフィーダーに入れ、且つホットメルト押出機においてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータは以下のとおりである：操作温度は１８０～２００℃であり、スクリュー速度は９５～１０５ｒｐｍであり、且つ投与速度は２５～３５ｇ/ｍｉｎであり、得られた押出物は、固体分散体であった。

【0207】

該固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロースＫＧ８０２、リン酸カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５０%、２１%、２１%、５%、２%及び１%である）を篩にかけ、粉砕し混合し、具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0208】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は５０Ｎであった。

【0209】

実施例３１

【0210】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びコロイダルシリカを、それぞれ３０メッシュの篩にかけ、篩にかけた材料を均一に混合し（３０メッシュの篩に３回かけた後、ＬＤＰＥ袋内で１００回振とう混合し）、且つそしてそれらを粉砕機に入れ、減量法において、プラスチック製スポイトで処方量のツィーン８０を取り、混合粉体に均一に滴下し、且つ粉砕機を起動させて、ツィーン８０と粉体を均一に混合し、実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４、コロイダルシリカ及びツィーン８０の質量比は、１：６.６７：０.０８：０.５８であった。

【0211】

上記混合された材料をホットメルト押出機のフィーダーに入れ、且つホットメルト押出機においてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータは以下のとおりである：操作温度は１９５℃であり、スクリュー速度は、５００ｒｐｍであり、得られた押出物は、固体分散体であった。

【0212】

固体分散体、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリルフマル酸ナトリウム（ここで、固体分散体、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリルフマル酸ナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ７８.４９%、２０%、１%及び０.５１%である）を秤取し、固体分散体、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリルフマル酸ナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合し、具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0213】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が５３０.９ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は１２０Ｎであった。

【0214】

実施例３２：固体分散体の製造方法

【0215】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びポロキサマー１８８（ここで、ＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びポロキサマー１８８の質量占有率は、それぞれ１９.２３%、５７.６９%及び２３.０８%である）を秤取し、それぞれ３０メッシュの篩にかけ、ＡＰＩ、ＰＶＰ ＶＡ６４及びポロキサマー１８８を、混合バケツ内で、２０ｒｐｍの回転速度で１０分間混合し、且つそしてそれらをホットメルト押出ホッパーに入れてホットメルト押出を行い、プロセスパラメータ：２００℃±５であり、スクリュー速度は、５００ｒｐｍであり、押出物を粉砕し、固体分散体を製造した。

【0216】

実施例３３：固体分散体の製造方法

【0217】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びＴＰＧＳ（ここで、ＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びＴＰＧＳの質量占有率は、それぞれ２０.８３%、６２.５%及び１６.６７%である）を秤取し、３０メッシュの篩にかけ、ＡＰＩ、ＰＶＰ ＶＡ６４及びＴＰＧＳを、混合バケツ内で、２０ｒｐｍの速度で１０分間混合し、且つそしてそれらをホットメルト押出ホッパーに入れてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータ：２００℃ ±５であり、スクリュー速度は、５００ｒｐｍであり、製造された押出物を粉砕し、固体分散体を製造した。

【0218】

実施例３４：固体分散体の製造方法

【0219】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びカプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリル（ここで、ＡＰＩ、ベクターＰＶＰ ＶＡ６４及びカプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリルの質量占有率は、それぞれ２２.７３%、６８.１８%及び９.０９%である）を秤取し、３０メッシュの篩にかけ、ＡＰＩ、ＰＶＰ ＶＡ６４及びカプリル酸カプリン酸ポリエチレングリコールグリセリルを、混合バケツ内で、２０ｒｐｍで１０分間混合し、且つそしてそれらをホットメルト押出ホッパーに入れてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータ：２００℃ ±５であり、スクリュー速度は、５００ｒｐｍであり、押出物を粉砕し、固体分散体を製造した。

【0220】

実施例３５：固体分散体の製造方法 - ベクター種類

【0221】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びコロイダルシリカを、２４.５：７３.５：２の質量比でメタノール/ジクロロメタン（５：９５、Ｖ/Ｖ）に溶解させ、且つ濃度は１３.３３ｍｇ/ｍｌであった。噴霧乾燥法を用いて固体分散体を製造し、且つ噴霧乾燥のパラメータは以下のとおりである：孔径は、１.５ｍｍであり、吸気温度は、８５℃であり、風量は１００%であり、蠕動ポンプ速度は、２０～２５%であり、Ｑ-Ｆｌｏｗは、２０～３０ｍｍであり、蠕動チューブの材質は、ＴＹＧＯＮ(登録商標)２３７５、ＮＳＦ-５１であり、内径は、２ｍｍであり、外径は、３.７ｍｍであった。

【0222】

実施例３６：固体分散体の製造方法

【0223】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びコロイダルシリカ（ここで、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びコロイダルシリカの質量占有率は、それぞれ１２.８６%、８６.１４%及び１%である）を、メタノール/ジクロロメタン（５：９５、Ｖ/Ｖ）に溶解させ、濃度は１３.３３ｍｇ/ｍｌであった。噴霧乾燥法を用いて固体分散体を製造し、且つ噴霧乾燥のパラメータは以下のとおりである：孔径は、１.５ｍｍであり、吸気温度は、８５℃であり、風量は１００%であり、蠕動ポンプ速度は、２０～２５%であり、Ｑ-Ｆｌｏｗは、２０～３０ｍｍであり、蠕動チューブの材質は、ＴＹＧＯＮ(登録商標)２３７５、ＮＳＦ-５１であり、内径は、２ｍｍであり、外径は、３.７ｍｍであった。

【0224】

実施例３７：固体分散体の製造方法

【0225】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ツィーン８０及びコロイダルシリカ（ここで、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ、ツィーン８０及びコロイダルシリカの質量占有率は、それぞれ２３.３%、６９.７%、５%及び２%である）を、メタノール/ジクロロメタン（５：９５、Ｖ/Ｖ）に溶解させ、濃度は１３.３３ｍｇ/ｍｌであった。噴霧乾燥法を用いて固体分散体を製造し、且つ噴霧乾燥のパラメータは以下のとおりである：孔径は、１.５ｍｍであり、吸気温度は、８５℃であり、風量は１００%であり、蠕動ポンプ速度は、２０～２５%であり、Ｑ-Ｆｌｏｗは、２０～３０ｍｍであり、蠕動チューブの材質は、ＴＹＧＯＮ(登録商標)２３７５、ＮＳＦ-５１であり、内径は、２ｍｍであり、外径は、３.７ｍｍであった。

【0226】

実施例３８：固体分散体の製造方法

【0227】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びコロイダルシリカ（ここで、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びコロイダルシリカの質量占有率は、それぞれ２４.５%、７３.５%及び２%である）を、メタノール/ジクロロメタン（５：９５、Ｖ/Ｖ）に溶解させ、濃度は１３.３３ｍｇ/ｍｌであった。噴霧乾燥法を用いて固体分散体を製造し、且つ噴霧乾燥のパラメータは以下のとおりである：孔径は、１.５ｍｍであり、吸気温度は、８５℃であり、風量は１００%であり、蠕動ポンプ速度は、２０～２５%であり、Ｑ-Ｆｌｏｗは、２０～３０ｍｍであり、蠕動チューブの材質は、ＴＹＧＯＮ(登録商標)２３７５、ＮＳＦ-５１であり、内径は、２ｍｍであり、外径は、３.７ｍｍであった。

【0228】

溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ７.４のリン酸塩溶液（０.０５%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は毎分７５回転である）について、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ、１５０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎの溶出度は、それぞれ８１.８%、８６.６%、８９.３%、９０.０%、９０.３%、９０.８%であった。

【0229】

実施例３９：固体分散体の製造方法

【0230】

実施例３８におけるベクターをＨＰＭＣＡＳ １２６Ｇに置き換え、且つ他のパラメータは変化しなかった。該固体分散体は、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ、１５０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎの溶出度がそれぞれ８０.９%、８７.６%、９０.３%、９０.７%、９１.０%及び９１.２%であった。

【0231】

実施例３８におけるベクターをＨＰＭＣＡＳ ９１２Ｇに置き換え、且つ他のパラメータは変化しなかった。該固体分散体は、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ、１５０ｍｉｎ及び１８０ｍｉｎの溶出度がそれぞれ７８.８%、８４.８%、８６.６%、８７.２%、８７.３及び８８.１%であった。

【0232】

実施例４０：医薬製剤の製造方法

【0233】

実施例３６で製造された固体分散体、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリルフマル酸ナトリウム（ここで、固体分散体、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びフマル酸ステアリルナトリウムの総材料における質量占有率は、それぞれ７０.６%、１０.０%、１８.０%、０.９%及び０.５%である）を秤取し、固体分散体、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コロイダルシリカ及びフマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0234】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が５５０.４ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は２２６Ｎであり、且つ崩壊時間は１分３０秒であった。溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ７.４のリン酸塩溶液（０.０５%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は毎分７５回転である）について、３０ｍｉｎと６０ｍｉｎの溶出度は、それぞれ４３.５%、９１.４%であった。

【0235】

実施例４１：製剤の製造方法

【0236】

実施例３７で製造された固体分散体、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（ここで、固体分散体、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの総材料における質量占有率は、それぞれ５３.７%、１９.２%、５.０%、１９.２%、２.０%及び１.０%である）を秤取し、固体分散体、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸カルシウム、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、粉砕し混合した。具体的な操作とパラメータは、実施例８におけるものと同じであった。

【0237】

実験型打錠機（ＺＰ１４）において１０ｍｍの円形ダイで錠剤をプレスし、錠剤重量が４００ｍｇである素錠を製造した。素錠の各パラメータを試験し、ここで、平均硬度は１００.４Ｎであり、且つ崩壊時間は２３秒であった。溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ及び６０ｍｉｎの溶出度は、それぞれ９６.６%、９９.７%、９８.４%、９８.８%及び１００.２%であった。

【0238】

実施例４２：固体分散体の製造方法 - ホットメルト押出

【0239】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＴＰＧＳ（ここで、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＴＰＧＳの質量占有率は、それぞれ３０%、６０%及び１０%である）を、３０メッシュの篩にかけ、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＴＰＧＳを、混合バケツ内で、２０ｒｐｍの速度で１０分間混合し、且つそしてそれらをホットメルト押出ホッパーに入れてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータ：１８０℃であり、フィード速度は、３０ｒｐｍであり、スクリュー速度は、１００ｒｐｍであり、押出物を粉砕し、固体分散体を得た。

【0240】

実施例４３：固体分散体の製造方法 - 噴霧乾燥

【0241】

実施例１で製造されたＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＴＰＧＳ（ここで、ＡＰＩ、ＨＰＭＣＡＳ ７１６Ｇ及びＴＰＧＳの質量占有率は、それぞれ３０%、６０%及び１０%である）を秤取し、且つそれらをメタノール/ジクロロメタン（５：９５、Ｖ/Ｖ）に溶解させ、濃度は１３.３３ｍｇ/ｍｌであった。噴霧乾燥法を用いて固体分散体を製造し、且つ噴霧乾燥のパラメータは以下のとおりである：孔径は、１.５ｍｍであり、吸気温度は、８５℃であり、風量は１００%であり、蠕動ポンプ速度は、２０～２５%であり、Ｑ-Ｆｌｏｗは、２０～３０ｍｍであり、蠕動チューブの材質は、ＴＹＧＯＮ(登録商標)２３７５、ＮＳＦ-５１であり、内径は、２ｍｍであり、外径は、３.７ｍｍであった。

【0242】

実施例４４：固体分散体の製造方法

【0243】

実施例２の式 (Ｉ) 化合物のアセトン溶媒和物とベクターＰＶＰ ＶＡ６４を、それぞれ３０メッシュの篩にかけ、薬物負荷容量が２５%（即ち薬物負荷比が１：３）である割合でホッパーミキサーに入れ、２０ｒｐｍの混合速度で１０分間混合し、且つホットメルト押出機においてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータは以下のとおりである：操作温度は１６５℃であり、スクリュー速度は、１５０ｒｐｍであり、得られた押出物は、固体分散体であった。

【0244】

溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム） ９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ及び９０ｍｉｎの薬物溶出は、それぞれ５７.６%、８８.４%、９７.９%、９９.７%、９９.９%及び１００.０%であった。

【0245】

ＸＲＤによって、製造された固体分散体を検出した。結果は、図４に示すとおりである。ＸＲＤパターンには、活性成分結晶形の特徴的ピークがなかった。その結果、活性成分は、非晶質状態でベクター中に分散していた。

【0246】

実施例４５：固体分散体の製造方法

【0247】

実施例３の式 (Ｉ) 化合物のアセトニトリル溶媒和物とベクターＰＶＰ ＶＡ６４を、それぞれ３０メッシュの篩にかけ、薬物負荷容量が２５%（即ち薬物負荷比が１：３）である割合でホッパーミキサーに入れ、２０ｒｐｍの混合速度で１０分間混合し、且つホットメルト押出機においてホットメルト押出を行った。プロセスパラメータは以下のとおりである：操作温度は１６５℃であり、スクリュー速度は、１５０ｒｐｍであり、得られた押出物は、固体分散体であった。

【0248】

溶出度（パドル法、溶出媒体としてｐＨ６.８のリン酸塩溶液（０.２%ドデシル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用い、且つ回転速度は７５ｒｐｍである）について、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ及び９０ｍｉｎの薬物溶出は、それぞれ５７.９%、８９.３%、９７.９%、９９.６%、９９.７%及び１００.０%であった。

【0249】

ＸＲＤによって、製造された固体分散体を検出した。結果は、図５に示すとおりである。ＸＲＤパターンには、活性成分結晶形の特徴的ピークがなかった。その結果、活性成分は、非晶質状態でベクター中に分散していた。

【0250】

効果実施例１：平衡溶解度試験

【0251】

平衡溶解度の測定：過剰のＡＰＩ（実施例１で製造された）と固体分散体を、それぞれ３７℃で溶媒と混合し、２、２４時間撹拌した。２、２４時間高速遠心した後、上層の清澄液を取り、且つ高速液体クロマトグラフィによって上層の清澄液におけるＡＰＩの濃度を測定した。ＡＰＩの異なる溶媒における平衡溶解度の測定結果は、以下の表４に示すとおりである：

【表4】

【0252】

上記結果から、ＡＰＩを固体分散体として製造した後、平衡溶解度が大幅に向上したことが分かった。

【0253】

効果実施例２：バイオアベイラビリティ試験

【0254】

マウス絶対的バイオアベイラビリティ試験条件：
経口灌胃投与群：７２匹のＣＤ-１マウス（雌雄半分ずつ）を、１２匹/性別/群のように三つの群にランダムに分けた。単回灌胃によって投与された供試品（実施例７で製造された固体分散体）の用量は、２５、５０及び１００ｍｇ/ｋｇであり、且つ溶媒は、逆浸透（Ｒ.Ｏ.）水であった。

【0255】

静脈内注射投与群：２４匹のＣＤ-１マウスを、雌雄半分ずつに単回静脈内注射によって供試品（実施例１で製造されたＡＰＩ）に投与した。用量は、２ｍｇ/ｋｇであり、且つ溶媒は、５%ＤＭＳＯ + ５%Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５ + ９０%の生理食塩水であった。

【0256】

全ての動物は、投与前及び投与後０.０８３ｈ（静脈内注射のみ）、０.２５ｈ、０.５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ及び２４ｈに血液サンプルを採取した。実証されたＬＣ-ＭＳ/ＭＳ分析法を用いて、血漿における薬物濃度を検出した。分析方法の定量下限は、２ ｎｇ/ｍｌであった。ｗｉｎｎｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算した。

【0257】

ビーグル犬絶対的バイオアベイラビリティ試験条件：
雌及び雄ビーグル犬を三匹ずつ選択し、三つの用量がそれぞれ５、１０、２０ｍｇ/ｋｇである経口供試品（実施例７で製造された固体分散体の懸濁液）群、及び用量が０.５ｍｇ/ｋｇである静脈内注射供試品（実施例１で製造されたＡＰＩ）群に分けた。経口灌胃投与群の溶媒は、逆浸透（Ｒ.Ｏ.）水であり、且つ静脈内注射群の溶媒は、５%ＤＭＳＯ+５%Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５+９０%の生理食塩水であった。

【0258】

投与前及び投与後０.０８３ｈ（静脈内注射のみ）、０.２５ｈ、０.５ｈ、１.０ｈ、２.０ｈ、４.０ｈ、６.０ｈ、８.０ｈ、２４ｈ、４８ｈ及び７２ｈに血液サンプルを採取した。実証されたＬＣ-ＭＳ/ＭＳ法を用いて、イヌ血漿における薬物濃度を検出した。該方法の定量下限は、２ ｎｇ/ｍｌであった。ｗｉｎｎｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、且つ薬物動態学的パラメータを計算し、絶対的バイオアベイラビリティを計算した。

【0259】

以上に記載したように、実施例７で製造された固体分散体を用いて、マウスとビーグル犬の二つの動物モデルを選択して、薬物動態学的挙動評価を行った。結果により、固体分散体の、マウスとイヌにおける絶対的バイオアベイラビリティは、それぞれ１９%～２７.２%及び１９.５%～２３.６%であった。

【0260】

効果実施例３：薬物動態学的試験

【0261】

四群の雄マウスを二群にランダムに分けた：供試品１（実施例７で製造された固体分散体であり、逆浸透水を溶媒として懸濁液を配合する）は、用量がそれぞれ２５ｍｇ/ｋｇと１００ｍｇ/ｋｇであり、供試品２（実施例１で製造されたＡＰＩであり、０.２%ＨＰＭＣ-Ｅ５を含む水溶液で懸濁液を配合する）は、用量がそれぞれ２５ｍｇ/ｋｇと１００ｍｇ/ｋｇであった。各群の動物に対して、いずれも単回灌胃投与を行った。

【0262】

全ての動物は、投与後０.０８７ｈ、０.２５ｈ、０.５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈに血液サンプルを採取した。ＬＣ-ＭＳ/Ｍｓによって、全ての血漿サンプルを分析した。該方法の定量下限は、１０ ｎｇ/ｍｌであった。代謝動態学データ分析ソフトウェアｗｉｎｎｏｎｌｉｎ８.０.０.３１７６のノンコンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算し、投与後のＡＰＩの動物体内での動態学的特徴を評価した。結果は、表５に示すとおりである。

【表5】

【0263】

効果実施例４：長期安定性試験

【0264】

実施例２８における、規格が５０ｍｇであり、ロット番号がＢ１ロットである製剤に対して、長期安定性研究を行った。サンプルを４０±２℃と７５%±５%ＲＨ下で６ヶ月放置した。結果は、表６に示すとおりである。

【表6】

【0265】

以上の結果により、各検出項目には明らかな変化がないことが示された。

【0266】

効果実施例５：薬物動態学的試験 - ビーグル犬

【0267】

三つの雄ビーグル犬を選択し、経口供試品（コーティングされていない錠剤）群に分けた。用量は５ｍｇ/ｋｇであり、且つ溶媒は浄化水であった。

【0268】

投与後１.０ｈ、２.０ｈ、４.０ｈ、６.０ｈ、８.０ｈ、２４ｈ、４８ｈに血液サンプルを採取した。実証されたＬＣ-ＭＳ/ＭＳ法を用いて、イヌ血漿における薬物濃度を検出した。該方法の定量下限は、２ ｎｇ/ｍｌであった。ｗｉｎｎｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算した。

【0269】

結果は、表７に示すとおりである。

【表7】

【0270】

効果実施例６：薬物動態学的試験 - マウス

【0271】

九匹の雄ＣＤ-１マウスをランダムに選択した。試験サンプルは固体分散体であり、精製水を溶媒として懸濁液を製造した。用量は、５０ｍｇ/ｋｇであった。全ての動物に対して、いずれも単回灌胃投与を行った。

【0272】

全ての動物は、投与後０.０８３ｈ、０.２５ｈ、０.５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈに血液サンプルを採取し、血漿を分離させた。ＬＣ-ＭＳ/Ｍｓによって、全ての血漿サンプルを分析した。該方法の定量下限は、１０ ｎｇ/ｍｌであった。代謝動態学データ分析ソフトウェアｗｉｎｎｏｎｌｉｎ８.０.０.３１７６のノンコンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算し、投与後のＡＰＩの動物体内での動態学的特徴を評価した。結果は、表８に示すとおりである。

【表8】

【0273】

効果実施例７：薬物動態学的試験 - マウス

【0274】

経口灌胃投与群：９匹のＣＤ-１マウスを選択し、且つ供試物質（固体分散体）を単回灌胃投与した。用量は５０ｍｇ/ｋｇであり、且つ溶媒は浄化水であった。

【0275】

投与後０.０８３ｈ、０.２５ｈ、０.５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈに血液サンプルを採取した。実証されたＬＣ-ＭＳ/ＭＳ分析法を用いて、血漿における薬物濃度を検出した。該分析方法の定量下限は、１０ ｎｇ/ｍｌであった。ｗｉｎｎｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算し、且つ投与後のＡＰＩの動物体内での動態学的特徴を評価した。結果は、表９に示すとおりである。

【表9】

【0276】

効果実施例８：薬物動態学的試験 - ビーグル犬

【0277】

三つのビーグル犬を選択し、該試験を行った。供試物質（固体分散体懸濁液）を経口投与し、用量は、５ｍｇ/ｋｇであった。

【0278】

投与前及び投与後０.０８３ｈ、０.２５ｈ、０.５ｈ、１.０ｈ、２.０ｈ、４.０ｈ、６.０ｈ、８.０ｈ、２４ｈ及び４８ｈに血液サンプルを採取した。実証されたＬＣ-ＭＳ/ＭＳ法を用いて、イヌ血漿における薬物濃度を検出した。該方法の定量下限は、２ ｎｇ/ｍｌであった。ｗｉｎｎｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデル（ＮＣＡ）を用いて、血漿濃度データを分析し、薬物動態学的パラメータを計算した。結果は、表１０に示すとおりである。

【表10】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】