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特表2023-551110ＩＬ‐１７モジュレーターとしてのジシクロプロピルメチル誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-07
(54)【発明の名称】ＩＬ‐１７モジュレーターとしてのジシクロプロピルメチル誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20231130BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20231130BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231130BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231130BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 107Z
C07D471/04 CSP
A61K31/437
A61P29/00
A61P37/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023527430
(86)(22)【出願日】2021-11-01
(85)【翻訳文提出日】2023-05-08
(86)【国際出願番号】 EP2021080251
(87)【国際公開番号】W WO2022096412
(87)【国際公開日】2022-05-12
(31)【優先権主張番号】2017642.6
(32)【優先日】2020-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2108945.3
(32)【優先日】2021-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フロスト、ジェイムズ リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ハスレット、グレゴリー ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】レウベルソン、ジェイムズ トーマス
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA04
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH06
4C065JJ01
4C065KK06
4C065LL01
4C065PP04
4C065PP13
4C065PP16
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZB11
(57)【要約】
本明細書で定義される一連の置換ジシクロプロピルメチル誘導体は、ヒトＩＬ‐１７活性の強力なモジュレーターであるため、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防に有益である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩：【化1】
ここで、
Ａは、Ｃ‐Ｒ１又はＮを表す；
Ｅは、Ｃ‐Ｒ２又はＮを表す；
Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）又は（Ｚｆ）の基を表す：
【化2】
式中、アステリスク（＊）は、分子の残部への結合点を表す；
Ｙは、Ｏ、Ｎ‐Ｒ４、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）（Ｎ‐Ｒ７）を表す；
Ｒ１は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ４‐１２ビシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル又はＣ４‐９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ、‐ＣＯ２Ｒ４ａ又は‐ＳＯ２Ｒ４ｂを表し；又はＲ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１‐６アルキル又はＣ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上のフッ素原子により任意に置換されていてもよい；
Ｒ４ａは、１つ以上のフッ素原子によって任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ４ｂは、Ｃ１‐６アルキルを表す；
Ｒ５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、メチル又はヒドロキシを表す；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが共に結合している炭素原子と一緒になったとき、シクロプロピルを表す；
Ｒ６は、‐ＯＲ６ａ又は‐ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し；又はＲ６は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１‐６）アルキルを表し、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ａは、Ｃ１‐６アルキルを表し；又はＲ６ａは、Ｃ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１‐６アルキルを表す；そして
Ｒ７は、Ｃ１‐６アルキルを表す。
【請求項2】
式（Ｉ‐１）若しくは（Ｉ‐２）で表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩：【化3】
ここで、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１において定義された通りである。
【請求項3】
Ｚが、請求項１に定義される式（Ｚｃ）の基を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ６が‐ＯＲ６ａを表し、ここでＲ６ａは請求項１で定義した通りである；又はＲ６がＣ３‐９シクロアルキル又はヘテロアリールを表し、この基は１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
式（ＩＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩：【化4】
ここで、
Ｒ１６はメチル又はエチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、請求項１に定義された通りである。
【請求項6】
式（ＩＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩：【化5】
ここで、
Ｒ２６は、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、請求項１に定義された通りである。
【請求項7】
ＹがＯ、Ｎ‐Ｒ４、ＣＲ５ａＲ５ｂ又はＳ（Ｏ）２を表し、ここでＲ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは請求項１に定義されている通りである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３が、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ４‐１２ビシクロアルキル又はＣ３‐７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい請求項１～７のいずれか１項に記載された化合物。
【請求項9】
本明細書において、実施例のいずれか１つに具体的に開示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
治療に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
ＩＬ‐１７機能のモジュレーターの投与が適応となる疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と関連付けて含む、医薬組成物。
【請求項14】
追加の薬学的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＩＬ‐１７機能のモジュレーターの投与が適応となる障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項17】
ＩＬ‐１７機能のモジュレーターの投与が適応となる障害の治療及び／又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐酸化物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項18】
炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、複素環式化合物、及び治療におけるそれらの使用に関するものである。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換ジシクロプロピルメチル誘導体に関するものである。これらの化合物は、ＩＬ‐１７活性のモジュレーター（調節因子）として作用し、有害な炎症性疾患や自己免疫疾患を含む病的状態の治療及び／又は予防のための医薬として有益である。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ‐１７Ａ（当初はＣＴＬＡ‐８と命名され、ＩＬ‐１７とも呼ばれる）は炎症性サイトカインで、ＩＬ‐１７ファミリーの創設メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，５４４５‐５４５６）。その後、５つのファミリーメンバー（ＩＬ‐１７Ｂ～ＩＬ‐１７Ｆ）が同定され、最も近縁なＩＬ‐１７Ｆ（ＭＬ‐１）も含まれており、ＩＬ‐１７Ａと約５５％のアミノ酸配列相同性を有している（Ｍｏｓｅｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００３，１４，１５５‐１７４）。ＩＬ‐１７Ａ及びＩＬ‐１７Ｆは、最近定義されたＴヘルパー細胞の自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、ＩＬ‐２１及びＩＬ‐２２シグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７，４８５‐５１７）。ＩＬ‐１７ＡとＩＬ‐１７Ｆはホモダイマーとして発現するが、ＩＬ‐１７Ａ／Ｆヘテロダイマーとして発現することもある（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１，２７９９‐２８０５）。ＩＬ‐１７ＡとＦは、受容体であるＩＬ‐１７Ｒ、ＩＬ‐１７ＲＣ、又はＩＬ‐１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナルを発する（Ｇａｆｆｅｎ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、２００８、４３、４０２‐４０７）。ＩＬ‐１７ＡとＩＬ‐１７Ｆの両方は、多くの自己免疫疾患と関連している。
【0003】
本発明による化合物は、ヒトＩＬ‐１７活性の強力なモジュレーターであるため、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防に有益である。
【0004】
さらに、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理学的薬剤の探索において使用するための薬理学的標準として有益であり得る。したがって、本発明に係る化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおいて、放射性リガンドとして有用である可能性がある。
【0005】
ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ‐１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の治療に有用であると述べられている化学化合物の別々のクラスに関する。
【0006】
ＷＯ２０１８／２２９０７９及びＷＯ２０２０／０１１７３１は、ＩＬ‐１７活性のモジュレーターとして作用し、したがって、有害な炎症性及び自己免疫疾患を含む病的状態の治療において有益であると述べられているスピロ環式分子を記載する。
【0007】
ＷＯ２０１９／１３８０１７は、ＩＬ‐１７活性のモジュレーターとして作用し、したがって、有害な炎症性及び自己免疫疾患を含む病的状態の治療において有益であると述べられている、ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む縮合二環イミダゾール誘導体のクラスを記述する。
【0008】
ＷＯ２０１９／２２３７１８は、ＩＬ‐１７Ａを阻害し、免疫調節剤として有用であると記載されている、ベンズイミダゾール誘導体を含む複素環化合物が記載されている。
【0009】
ＩＬ‐１７活性を調節することができると記載された複素環化合物は、ＷＯ２０２０／１２７６８５、ＷＯ２０２０／１４６１９４及びＷＯ２０２０／１８２６６６にも記載されている。
【0010】
ＷＯ２０２０／１２０１４０及びＷＯ２０２０／１２０１４１、並びに共同出願中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９７０、ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５８及びＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５９（いずれも２０２０年１２月３０日にＷＯ２０２０／２６１１４１、ＷＯ２０２０／２６０４２５及びＷＯ２０２０／２６０４２６としてそれぞれ公開）は、ＩＬ‐１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性及び自己免疫疾患を含む病的状態の処置において有益とされるという化学化合物の個別のクラスが記述されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
しかしながら、現在までに入手可能な先行技術のいずれも、本発明が提供するような置換ジシクロプロピルメチル誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆していない。
【課題を解決するための手段】
【0012】
ヒトＩＬ‐１７活性の強力なモジュレーターであるだけでなく、本発明による化合物は、他の注目すべき利点も有する。特に、本発明の化合物は、ミクロソーム又は肝細胞のいずれかのインキュベーションで決定されるように、貴重な代謝安定性を示す。
【0013】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
ここで、
Ａは、Ｃ‐Ｒ１又はＮを表す；
Ｅは、Ｃ‐Ｒ２又はＮを表す；
Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）又は（Ｚｆ）の基を表す：
アステリスク（＊）は、分子の残部への結合点を表す；
Ｙは、Ｏ、Ｎ‐Ｒ４、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）（Ｎ‐Ｒ７）を表す；
Ｒ１は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ４‐１２ビシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル又はＣ４‐９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ、‐ＣＯ２Ｒ４ａ又は‐ＳＯ２Ｒ４ｂを表し；又はＲ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１‐６アルキル又はＣ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上のフッ素原子により任意に置換されていてもよい；
Ｒ４ａは、１つ以上のフッ素原子によって任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ４ｂは、Ｃ１‐６アルキルを表す；
Ｒ５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、メチル又はヒドロキシを表す；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが共に結合している炭素原子と一緒になったとき、シクロプロピルを表す；
Ｒ６は、‐ＯＲ６ａ又は‐ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し；又はＲ６は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１‐６）アルキルを表し、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ａは、Ｃ１‐６アルキルを表し；又はＲ６ａは、Ｃ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１‐６アルキルを表し；そして
Ｒ７は、Ｃ１‐６アルキルを表す。
【化1】
ここで、
Ａは、Ｃ‐Ｒ１又はＮを表す；
Ｅは、Ｃ‐Ｒ２又はＮを表す；
Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）又は（Ｚｆ）の基を表す：
【化2】
アステリスク（＊）は、分子の残部への結合点を表す；
Ｙは、Ｏ、Ｎ‐Ｒ４、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）（Ｎ‐Ｒ７）を表す；
Ｒ１は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表す；
Ｒ３は、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ４‐１２ビシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル又はＣ４‐９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ４は、ＣＯＲ４ａ、‐ＣＯ２Ｒ４ａ又は‐ＳＯ２Ｒ４ｂを表し；又はＲ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１‐６アルキル又はＣ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上のフッ素原子により任意に置換されていてもよい；
Ｒ４ａは、１つ以上のフッ素原子によって任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ４ｂは、Ｃ１‐６アルキルを表す；
Ｒ５ａは、水素、フルオロ、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、メチル又はヒドロキシを表す；又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが共に結合している炭素原子と一緒になったとき、シクロプロピルを表す；
Ｒ６は、‐ＯＲ６ａ又は‐ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し；又はＲ６は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１‐６）アルキルを表し、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ａは、Ｃ１‐６アルキルを表し；又はＲ６ａは、Ｃ３‐９シクロアルキルを表し、これらの基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１‐６アルキルを表す；
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１‐６アルキルを表し；そして
Ｒ７は、Ｃ１‐６アルキルを表す。
【0014】
また、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0015】
本発明はまた、治療において使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0016】
また、本発明は、ＩＬ‐１７機能のモジュレーターの投与が適応となる疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0017】
また、本発明は、ＩＬ‐１７機能調節剤の投与が適応となる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【0018】
また、本発明は、ＩＬ‐１７機能調節剤の投与が適応となる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0019】
上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれも任意に置換されていると記載されている場合、この基は非置換であっても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一般に、このような基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個の置換基により置換されるであろう。一般に、そのような基は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基によって置換されるであろう。好適には、このような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基によって置換される。
【0020】
医薬で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩になる。しかしながら、他の塩も、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ，２００２に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。
【0021】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶をその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、結晶性化合物内に中性分子成分が明確な化学量論的比で存在する状況を説明するために使用される。医薬用共結晶を調製することにより、医薬品有効成分の結晶形態に変更を加えることができ、その結果、意図する生物学的活性を損なうことなくその物理化学的特性を変えることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ‐ｃｒｙｓｔａｌｓ ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ ＆ Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２を参照。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本発明で使用する化合物上に存在してもよい好適なアルキル基には、直鎖及び分枝のＣ１‐６アルキル基、例えばＣ１‐４アルキル基が挙げられる。代表的な例としては、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分枝状のプロピル基、ブチル基及びペンチル基が挙げられる。特にアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２，２‐ジメチルプロピル及び３‐メチルブチルなどが挙げられる。「Ｃ１‐６アルコキシ」、「Ｃ１‐６アルキルチオ」、「Ｃ１‐６アルキルスルホニル」、「Ｃ１‐６アルキルアミノ」などの派生表現は、適宜解釈されるものとする。
【0023】
本明細書で使用する用語「Ｃ３‐９シクロアルキル」は、飽和単環式炭化水素から誘導される３～９個の炭素原子の一価の基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含んでいてもよい。好適なＣ３‐９シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノナニルなどが挙げられる。
【0024】
本明細書で使用する「Ｃ４‐１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４～１２個の炭素原子の一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。
【0025】
本明細書で使用する用語「アリール」は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環から誘導される一価の炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、好ましくはフェニルである。
【0026】
好適なアリール（Ｃ１‐６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。
【0027】
本明細書で使用する用語「Ｃ３‐７ヘテロシクロアルキル」は、３～７個の炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ融合類似体を含んでよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４‐テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ‐［１，２，５］チアジアゾロ［２．３‐ａ］‐ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルなどが挙げられる。
【0028】
本明細書で使用する「Ｃ４‐９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素原子の１つ以上が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子によって置換されているＣ４‐９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基としては、６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２‐オキサ‐５‐アザビシクロ［２．２．１］‐ヘプタニル、６‐アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６‐オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３‐アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２‐オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２‐オキサ‐５‐アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８‐オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３‐オキサ‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８‐ジアザビシクロ［３．２．１］‐オクタニル、３，６‐ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３‐オキサ‐７‐アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７‐ジオキサ‐９‐アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９‐ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが挙げられる。
【0029】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価の芳香族基を指し、ここで１個以上の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子によって置換されている。好適なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３‐ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４‐ｂ］‐［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２‐ｃ］‐ピリジニル、ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５‐ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７‐テトラヒドロインジゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１‐ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５‐ｂ］‐ピリジニル、イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１．２‐ｃ］‐ピリミジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５‐ａ］ピリミジニル、６，８‐ジヒドロ‐５Ｈ‐［１．２，４］トリアゾロ［４，３‐ａ］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シノリニル、フタルジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が挙げられる。
【0030】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を含むことを意図しており、典型的にはフッ素、塩素又は臭素が挙げられる。
【0031】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の非対称中心を有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物の使用に及ぶと理解される。式（Ｉ）及び以下に描かれる式は、特に記載又は示さない限り、すべての個々の立体異性体及びそれらの可能なすべての混合物を表すことを意図している。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以下に描かれる式は、特に記載又は示さない限り、すべての個々の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを意図している。
【0032】
式（Ｉ）中、又は以下に描かれる式中に存在する個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことが理解されよう。したがって、例として、式（Ｉ）中、又は以下に描かれる式中に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在することができる。同様に、例として、式（Ｉ）中、又は以下に描かれる式中に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在することができる。
【0033】
一実施形態では、ＡはＣ‐Ｒ１を表す。別の実施形態では、ＡはＮを表す。
一実施形態において、Ｅは、Ｃ‐Ｒ２を表す。別の実施形態では、ＥはＮを表す。
一実施形態において、Ｅは、Ｃ‐Ｒ２を表す。別の実施形態では、ＥはＮを表す。
【0034】
特定の実施形態では、ＡはＣ‐Ｒ１又はＮを表し；そしてＥはＣ‐Ｒ２を表す。その実施形態の一態様では、ＡはＮを表し；そしてＥはＣ‐Ｒ２を表す。
【0035】
好適には、本発明は、式（Ｉ‐１）若しくは（Ｉ‐２）の化合物若しくはそのＮ‐オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
ここで、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【化3】
ここで、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【0036】
第１の実施形態において、Ｚは、式（Ｚａ）の基を表す。第２の実施形態において、Ｚは、式（Ｚｂ）の基を表す。第３の実施形態において、Ｚは、式（Ｚｃ）の基を表す。第４の実施形態において、Ｚは、式（Ｚｄ）の基を表す。第５の実施形態において、Ｚは、式（Ｚｅ）の基を表す。第６の実施形態において、Ｚは、式（Ｚｆ）の基を表す。
好適には、Ｚは、式（Ｚｃ）の基を表す。
好適には、Ｚは、式（Ｚｃ）の基を表す。
【0037】
第１の実施形態において、ＹはＯを表し、第２実施形態において、ＹはＮ‐Ｒ４を表す。第３の実施形態において、Ｙは、ＣＲ５ａＲ５ｂを表す。第４の実施形態において、ＹはＳを表し、第５の実施形態において、ＹはＳ（Ｏ）を表す。第６実施形態において、ＹはＳ（Ｏ）２を表す。第７の実施形態において、ＹはＳ（Ｏ）（Ｎ‐Ｒ７）を表す。
【0038】
典型的には、Ｙは、Ｏ、Ｎ‐Ｒ４、ＣＲ５ａＲ５ｂ又はＳ（Ｏ）２を表し、ここで、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、上記で定義したとおりである。
好適には、ＹはＣＲ５ａＲ５ｂを表し、ここでＲ５ａ及びＲ５ｂは上記で定義したとおりである。
好適には、ＹはＣＲ５ａＲ５ｂを表し、ここでＲ５ａ及びＲ５ｂは上記で定義したとおりである。
【0039】
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１は、フルオロを表す。
【0040】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素を表す。別の実施形態では、Ｒ２はフルオロを表す。
【0041】
典型的には、Ｒ３は、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ４‐１２ビシクロアルキル又はＣ３‐７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0042】
好適には、Ｒ３はＣ４‐１２ビシクロアルキルを表し、この基は１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0043】
Ｒ３の代表的な例としては、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0044】
Ｒ３の好適な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられ、この基は１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0045】
Ｒ３上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基が挙げられる。
【0046】
Ｒ３上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基が挙げられる。
【0047】
Ｒ３の典型的な値としては、ジフルオロシクロブチル、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、ジフルオロテトラヒドロピラニル及びテトラフルオロモルホリニルが挙げられる。
Ｒ３の好適な値としては、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
Ｒ３の好適な値としては、フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
【0048】
一般に、Ｒ４はＣＯＲ４ａ、‐ＣＯ２Ｒ４ａ又は‐ＳＯ２Ｒ４ｂを表し；又はＲ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１‐６アルキルを表し、この基は１つ以上のフッ素原子によって、一般に１、２又は３のフッ素原子によって、典型的には２のフッ素原子によって任意に置換されていてもよい。
好適には、Ｒ４は、‐ＣＯ２Ｒ４ａを表す。
好適には、Ｒ４は、‐ＣＯ２Ｒ４ａを表す。
【0049】
第１の実施形態において、Ｒ４は、ＣＯＲ４ａを表す。第２の実施形態において、Ｒ４は、‐ＣＯ２Ｒ４ａを表す。第３の実施形態において、Ｒ４は、‐ＣＯ２Ｒ４ａを表す。第４の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。第５の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のフッ素原子によって、典型的には１、２又は３個のフッ素原子によって任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、非置換のＣ１‐６アルキル、特にメチル又はエチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ４は、１、２又は３個のフッ素原子によって、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ１‐６アルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロエチルが挙げられる。第６の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のフッ素原子によって、典型的には１つ、２つ又は３つのフッ素原子によって任意に置換されたＣ３‐９シクロアルキルを表す。その実施形態の１つの態様において、Ｒ４は、非置換のＣ３‐９シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ４は、１、２又は３個のフッ素原子によって、典型的には２個のフッ素原子によって置換されたＣ３‐９シクロアルキルを表す。その態様の例としては、ジフルオロシクロブチルが挙げられる。
【0050】
典型的には、Ｒ４ａは、１、２又は３個のフッ素原子によって任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す。
好適には、Ｒ４ａは、Ｃ１‐６アルキル又はジフルオロ（Ｃ１‐６）アルキルを表す。
好適には、Ｒ４ａは、Ｃ１‐６アルキル又はジフルオロ（Ｃ１‐６）アルキルを表す。
【0051】
第１の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１‐６アルキル、特にメチル又はエチルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ４ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ４ａはエチルを表す。第２の実施形態において、Ｒ４ａは、ジフルオロ（Ｃ１‐６）‐アルキル、特にジフルオロエチルを表す。
【0052】
Ｒ４ａの特定の値は、メチル及びジフルオロエチルを含む。
好適には、Ｒ４ｂは、メチル又はエチルを表す。第１の実施形態において、Ｒ４ｂはメチルを表す。第２の実施形態において、Ｒ４ｂは、エチルを表す。
好適には、Ｒ４ｂは、メチル又はエチルを表す。第１の実施形態において、Ｒ４ｂはメチルを表す。第２の実施形態において、Ｒ４ｂは、エチルを表す。
【0053】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、ジフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。
【0054】
一般に、Ｒ５ａは、水素、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。
一般に、Ｒ５ａは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
一般に、Ｒ５ａは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
【0055】
好適には、Ｒ５ａは、フルオロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。
好適には、Ｒ５ａは、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
好適には、Ｒ５ａは、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
【0056】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。
【0057】
典型的には、Ｒ５ｂは、水素、フルオロ又はヒドロキシを表す。
好適には、Ｒ５ｂは、フルオロ又はヒドロキシを表す。
好適には、Ｒ５ｂは、フルオロ又はヒドロキシを表す。
【0058】
あるいは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、一緒になってスピロ結合を形成してもよい。したがって、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが共に結合している炭素原子と一緒になったとき、シクロプロピルを表すことができる。
【0059】
典型的には、Ｒ６は‐ＯＲ６ａ又は‐ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し；又はＲ６はＣ１‐６アルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル、Ｃ３‐９シクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１‐６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール‐（Ｃ１‐６）アルキルを表し、これらの基はいずれも１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【0060】
適切には、Ｒ６は‐ＯＲ６ａを表し；又はＲ６はＣ３‐９シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0061】
より好適には、Ｒ６は‐ＯＲ６ａを表し；又はＲ６はＣ３‐９シクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0062】
好適には、Ｒ６は‐ＯＲ６ａを表し；又はＲ６はヘテロアリールを表し、この基は１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0063】
第１の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１‐６アルキルを表す。第２の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ３‐９シクロアルキルを表す。第３の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ３‐９シクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキルを表す。第４の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたアリールを表す。第５の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたアリール（Ｃ１‐６）アルキルを表す。第６の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ３‐７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ３‐７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐６）アルキルを表す。第８の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたヘテロアリールを表す。第９の実施形態において、Ｒ６は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１‐６）アルキルを表す。第１０の実施形態において、Ｒ６は、‐ＯＲ６ａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ６は、‐ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。
【0064】
Ｒ６の代表的な例としては、‐ＯＲ６ａ又は‐ＮＲ６ａＲ６ｂ；及びメチル、エチル、プロピル、２‐メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル又はピリジニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0065】
Ｒ６の好適な例としては、‐ＯＲ６ａ；及びシクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0066】
Ｒ６の例示としては、シクロプロピル及びオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0067】
Ｒ６の特定の値には、オキサジアゾリルが含まれ、この基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0068】
Ｒ６上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐６）アルキル、オキソ、Ｃ１‐６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１‐６アルキルチオ、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、Ｃ１‐６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ１‐６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２‐６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２‐６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ２‐６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２‐６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２‐６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１‐６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノスルホニル、及びジ‐（Ｃ１‐６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0069】
Ｒ６上の任意の置換基の好適な例としては、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0070】
Ｒ６上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ１‐６アルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0071】
Ｒ６上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル‐アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジメチルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0072】
Ｒ６上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0073】
Ｒ６上の特定の置換基の例示としては、フルオロ、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0074】
Ｒ６上の特定の置換基の好適な例としては、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0075】
Ｒ６の特定の値の例示としては、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２‐メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルスルホキシイミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソキサゾリル、エチルイソキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、アミノピリジニルメチル及び‐ＯＲ６ａが挙げられる。追加の例としては、フルオロシクロプロピルが挙げられる。
【0076】
Ｒ６の好適な値としては、‐ＯＲ６ａ、トリフルオロメチルシクロプロピル、フルオロフェニル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソキサゾリル、エチルイソキサゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルが挙げられる。追加の例としては、フルオロシクロプロピルが挙げられる。
【0077】
Ｒ６の例示的な値としては、フルオロシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル及びメチルオキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の好適な値としては、トリフルオロメチルシクロプロピル及びメチルオキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の好適な値としては、トリフルオロメチルシクロプロピル及びメチルオキサジアゾリルが挙げられる。
【0078】
第１の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｃ１‐６アルキルを表す。第２の実施形態において、Ｒ６ａは、任意に置換されたＣ３‐９シクロアルキルを表す。
【0079】
典型的には、Ｒ６ａはＣ１‐６アルキルを表し；又はＲ６ａはシクロブチルを表し、これらの基は１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0080】
Ｒ６ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐６）アルキル、オキソ、Ｃ１‐６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１‐６アルキルチオ、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、Ｃ１‐６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１‐６）アルキル、Ｃ１‐６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノ、Ｃ２‐６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２‐６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２‐６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２‐６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２‐６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１‐６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１‐６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0081】
Ｒ６ａ上の任意の置換基の好適な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0082】
Ｒ６ａ上の具体的な置換基の代表例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0083】
Ｒ６ａ上の特定の置換基の好適な例としては、フルオロから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
【0084】
Ｒ６ａの具体的な値の例示としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル及びジフルオロシクロブチルが挙げられる。
【0085】
好適には、Ｒ６ａは、イソプロピルを表す。
典型的には、Ｒ６ａは、シクロブチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
典型的には、Ｒ６ａは、シクロブチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
【0086】
第１の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｃ１‐６アルキル、特にメチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｃは、水素又はメチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｃは、水素又はメチルを表す。
【0087】
第１の実施形態において、Ｒ６ｃは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ６ｃは、Ｃ１‐６アルキル、特にメチルを表す。
【0088】
好適には、Ｒ７は、メチル又はエチルを表す。第１の実施形態において、Ｒ７はメチルを表す。第２の実施形態において、Ｒ７はエチルを表す。
【0089】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ‐オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表される：
ここで、
Ｒ１６はメチル又はエチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、上記で定義したとおりである。
【化4】
ここで、
Ｒ１６はメチル又はエチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、上記で定義したとおりである。
【0090】
第１の実施形態において、Ｒ１６は、メチルを表す。第２の実施形態において、Ｒ１６は、エチルを表す。
【0091】
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ‐オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表される：
ここで、
Ｒ２６は、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、上記で定義したとおりである。
【化5】
ここで、
Ｒ２６は、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ａ、Ｙ及びＲ３は、上記で定義したとおりである。
【0092】
第１実施形態において、Ｒ２６はフルオロを表す。第２の実施形態において、Ｒ２６は、トリフルオロメチルを表す。
【0093】
本発明に係る具体的な新規化合物としては、添付の実施例にその調製法が記載されている各化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が挙げられる。
【0094】
本発明による化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む様々なヒトの疾患の治療及び／又は予防に有益である。
【0095】
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ‐１７サイトカインによって媒介される、又は炎症性ＩＬ‐１７サイトカインのレベルの上昇と関連している病的障害の治療及び／又は予防に有用である。一般に、病的状態は、感染症（ウイルス性、細菌性、真菌性及び寄生虫性）、感染に伴う内毒性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身発症型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、軸索性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ぶどう膜炎、眼球外反症、自己免疫性甲状腺炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、ピロニーダル病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、汗腺膿瘍、血管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、多発性硬化症やギラン・バレー症候群などの中枢・末梢神経系の免疫介在性炎症性疾患、その他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症などの線維症、がん（メラノーマ、肝芽腫、肉腫、扁平上皮がん、移行細胞がん、卵巣がんなどの固形腫瘍及び血液悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃がん及び大腸がん）、心筋梗塞などの虚血性疾患及び動脈硬化を含む心臓疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症、疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群から選択される。
【0096】
ＷＯ２００９／０８９０３６は、ＩＬ‐１７活性のモジュレーターが、眼炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面炎症性障害の重症度を抑制又は軽減するために投与され得ることを明らかにしている。その結果、本発明に係る化合物は、ＩＬ‐１７を介する眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ‐１７を介する眼表面炎症性障害の治療及び／又は予防に有用である。眼表面炎症性障害には、ドライアイ症候群、貫通角膜形成術、角膜移植、ラメラ又は部分厚移植、選択的内皮移植、角膜新血管形成、ケラトプロテーゼ手術、角膜眼表面炎症疾患、結膜瘢痕疾患、眼球自己免疫疾患、類天疱瘡症候群、スティーブンスジョンソン症候群、眼球アレルギー、重症アレルギー性（アトピー）眼疾患、結膜炎、微生物性角膜炎が挙げられる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーには、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾燥角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液層障害、涙液分泌減少、涙液欠乏症（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能障害、蒸発性損失が挙げられる。
【0097】
例示的に、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身発症型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、汗腺膿瘍、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、がん、疼痛（特に炎症に伴う疼痛）からなる群から選ばれる病的障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【0098】
好適には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、汗腺膿瘍、軸性脊椎関節炎又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に有用である。
【0099】
本発明はまた、上記のような本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体と関連して含む、医薬組成物を提供する。
【0100】
本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所、眼科又は直腸投与に適した形態、又は吸入又は送気による投与に適した形態をとることができる。
【0101】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（ポテトスターチ又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤とともに従来の手段で調製された錠剤、トローチ又はカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法でコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥製品として提示されることができる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の手段で調製することができる。また、この製剤は、適宜、緩衝塩、香料、着色料、甘味料を含むことができる。
【0102】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるように好適に製剤化することができる。
【0103】
頬への投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【0104】
本発明による化合物は、注射による非経口投与、例えばボーラス注射又は注入のために製剤化することができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えばガラスアンプル又は複数投与容器、例えばガラスバイアルで提示することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末の形態であってもよい。
【0105】
上記の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植又は筋肉内注射によって投与することができる。
【0106】
鼻腔投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス又はガスの混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー提示物の形態で便利に送達できる。
【0107】
組成物は、所望により、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサー装置で提示することができる。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書を添付することができる。
【0108】
局所投与のために、本発明による化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏に都合よく製剤化することができる。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などが挙げられる。あるいは、本発明による化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローションに製剤化することができる。特定のキャリアとしては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２‐オクチルドデカノール及び水などが挙げられる。
【0109】
眼科投与のために、本発明による化合物は、等張でｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの殺菌剤又は殺真菌剤などの防腐剤を含むか含まないで、都合よく製剤化することができる。あるいは、眼科投与のために、本発明による化合物は、ペトロラタムのような軟膏に製剤化することができる。
【0110】
直腸投与では、本発明による化合物を坐薬として都合よく製剤化することができる。これは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸内で溶けて活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコールがある。
【0111】
特定の状態の予防又は治療に必要な本発明による化合物の量は、選択された化合物及び治療される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、１日の投与量は、経口又は頬投与では約１０ｎｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では約１０ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻投与又は吸入若しくは送気による投与では約０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ～１０００ｍｇの範囲であり得る。
【0112】
所望により、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば抗炎症性分子と共投与することができる。
【0113】
上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【化6】
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【0114】
この反応は、カップリング剤と塩基の存在下で好都合に達成される。好適なカップリング剤としては、１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニウム ３‐オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）；及び２，４，６‐トリプロピル‐１，３，５，２，４，６‐トリオキサトリホスホリナン‐２，４，６‐トリオキシドが挙げられる。好適な塩基としては、有機アミン、例えばＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン；及びピリジンなどが挙げられる。反応は、好都合には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル；又はＮ，Ｎ‐ジメチル‐ホルムアミド又はＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドのような双極性アプロティック溶媒；又はジクロロメタンのような塩素化溶媒；又は酢酸エチルなどの有機エステル溶媒中で常温で又は昇温して行う。
【0115】
あるいは、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６‐ＣＯＣｌの化合物、例えば塩化アセチル、又は塩化２‐フルオロベンゾイル、又はクロロギ酸イソプロピルを、上で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。この反応は、好都合には、塩基の存在下で達成される。
【0116】
好適な塩基としては、有機アミン、例えばＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、好都合には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフランのような環状エーテル中で周囲温度で行われる。
【0117】
Ｒ６が‐ＯＲ６ａを表す場合、上記式（Ｉ）の化合物は、以下のステップを含む２段階プロセスによって調製することができる：（ｉ）式Ｒ６ａ‐ＯＨの化合物とＮ，Ｎ’‐ジスクシンイミジルカーボナートを、理想的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で反応させる；及び（ｉｉ）得られた材料を上記定義のような式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、好都合には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒、又はアセトニトリルのような有機ニトリル溶媒中、周囲温度で行われる。
【0118】
代替手順では、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ３ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＩＶ）の化合物と；化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似する条件下で反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
ここで、
Ｚ１は、式（Ｚａ‐１）、（Ｚｂ‐１）、（Ｚｃ‐１）、（Ｚｄ‐１）、（Ｚｅ‐１）又は（Ｚｆ‐１）の基を表す：
式中、アステリスク（＊）は、分子の残部への結合点を表す；
Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ３及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【化7】
ここで、
Ｚ１は、式（Ｚａ‐１）、（Ｚｂ‐１）、（Ｚｃ‐１）、（Ｚｄ‐１）、（Ｚｅ‐１）又は（Ｚｆ‐１）の基を表す：
【化8】
式中、アステリスク（＊）は、分子の残部への結合点を表す；
Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ３及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【0119】
代替手順では、上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の化合物を環化することを含むプロセスによって調製することができる：
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【化9】
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【0120】
化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化は、好都合には、適当な媒体、例えば酢酸、又はトリフルオロ酢酸中で加熱することによって行われる。
【0121】
上記式（ＶＡ）又は（ＶＢ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）のカルボン酸又はその塩、例えばそのリチウム塩と；化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で、反応させることにより調製することができる：
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は上記で定義した通りである。
【化10】
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲ６は上記で定義した通りである。
【0122】
式（ＶＩＩ）の中間体は、（ｉ）式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と；化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上記に記載したものと類似の条件下で反応させること：
ここで、Ａｌｋ１はＣ１‐４アルキル、例えばメチル又はエチルを表し、Ｒ６は上記で定義した通りである；及び（ｉｉ）得られた材料を塩基で処理することにより鹸化することを含む２段階の手順によって調製することができる。
【化11】
ここで、Ａｌｋ１はＣ１‐４アルキル、例えばメチル又はエチルを表し、Ｒ６は上記で定義した通りである；及び（ｉｉ）得られた材料を塩基で処理することにより鹸化することを含む２段階の手順によって調製することができる。
【0123】
ステップ（ｉ）で有用に採用され得る代替カップリング剤には、Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）及びＯ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）がある。
【0124】
ステップ（ｉｉ）の鹸化反応は、一般に塩基で処理することにより実施される。好適な塩基としては、無機水酸化物、例えば、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物が挙げられる。水酸化リチウムが上記の手順のステップ（ｉｉ）で採用される場合、生成物は式（ＶＩＩ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【0125】
ステップ（ｉｉ）は、水及び適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、任意にメタノールのようなＣ１‐４アルカノールと混和して、周囲温度で好都合に実施される。
【0126】
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、以下のステップを含む３段階の手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と；化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との間の反応について上述したものと類似の条件下で反応させる：
ここで、ＲｐはＮ‐保護基を表す；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；及び
（ｉｉｉ）Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
（ｉ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と；化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との間の反応について上述したものと類似の条件下で反応させる：
【化12】
ここで、ＲｐはＮ‐保護基を表す；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；及び
（ｉｉｉ）Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
【0127】
Ｎ‐保護基Ｒｐは好適にはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であろうが、この場合、ステップ（ｉｉｉ）におけるその除去は、酸、例えば塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって都合よく行われ得る。
【0128】
あるいは、Ｎ‐保護基Ｒｐはベンジルオキシカルボニルであってもよく、この場合、その除去は、触媒的な水素化によって、典型的には水素化触媒、例えば炭上のパラジウム、又は炭上の水酸化パラジウムの存在下で、水素ガス又はギ酸アンモニウムで処理することにより好都合に行うことができる。
【0129】
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｘ）の化合物からＮ‐保護基Ｒｚを除去することにより調製することができる：
ここで、
Ｚ２は、式（Ｚａ‐２）、（Ｚｂ‐２）、（Ｚｃ‐２）、（Ｚｄ‐２）、（Ｚｅ‐２）又は（Ｚｆ‐２）の基を表す：
式中、アステリスク（＊）は分子の残部への結合点を表す；
Ｒｚは、Ｎ‐保護基を表し；そして
Ａ、Ｅ、Ｙ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【化13】
ここで、
Ｚ２は、式（Ｚａ‐２）、（Ｚｂ‐２）、（Ｚｃ‐２）、（Ｚｄ‐２）、（Ｚｅ‐２）又は（Ｚｆ‐２）の基を表す：
【化14】
式中、アステリスク（＊）は分子の残部への結合点を表す；
Ｒｚは、Ｎ‐保護基を表し；そして
Ａ、Ｅ、Ｙ及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
【0130】
Ｎ‐保護基Ｒｚは好適にはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であろうが、この場合、その除去は好都合には酸、例えば塩酸のような鉱酸、又はトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって行われ得る。
【0131】
上記式（Ｘ）の中間体は、以下のステップを含む４段階の手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義した式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）との間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる：
ここで、Ｚ２、Ａ及びＥは上記で定義した通りである；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；
（ｉｉｉ）上記のものに類似する条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する；及び
（ｉｖ）それによって得られた材料を、式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述した条件と類似の条件下で反応させる。
（ｉ）上記で定義した式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）との間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる：
【化15】
ここで、Ｚ２、Ａ及びＥは上記で定義した通りである；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；
（ｉｉｉ）上記のものに類似する条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する；及び
（ｉｖ）それによって得られた材料を、式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述した条件と類似の条件下で反応させる。
【0132】
代替案として、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を提供する：
ここで、Ｚ、Ａ及びＥは上記で定義した通りであり、ＲｑはＮ‐保護基を表す；
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲｑは、上記で定義された通りである；及び
（ｉｉ）化合物（ＸＩＶ）からｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル基及びＮ‐保護基Ｒｑを除去する。
（ｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を提供する：
【化16】
ここで、Ｚ、Ａ及びＥは上記で定義した通りであり、ＲｑはＮ‐保護基を表す；
【化17】
ここで、Ｚ、Ａ、Ｅ及びＲｑは、上記で定義された通りである；及び
（ｉｉ）化合物（ＸＩＶ）からｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル基及びＮ‐保護基Ｒｑを除去する。
【0133】
Ｎ‐保護基Ｒｑは好適には２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルであろう。
ステップ（ｉ）は好適には、化合物（ＸＩＩ）を塩基、例えばｎ‐ブチリチウムのような有機塩基で処理し、次いで化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより達成される。この反応は、好都合には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中で達成される。
ステップ（ｉ）は好適には、化合物（ＸＩＩ）を塩基、例えばｎ‐ブチリチウムのような有機塩基で処理し、次いで化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより達成される。この反応は、好都合には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中で達成される。
【0134】
Ｎ‐保護基Ｒｑが２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、ステップ（ｉｉ）における化合物（ＸＩＶ）からのｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル基及びＮ‐保護基Ｒｑの除去は、いずれも酸、例えば、塩酸などの鉱酸で処理することにより行うことができる。
【0135】
Ｎ‐保護基Ｒｑが２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、上記式（ＸＩＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物とギ酸との反応；及び
（ｉｉ）それにより得られた材料と２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドとの反応。
（ｉ）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物とギ酸との反応；及び
（ｉｉ）それにより得られた材料と２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドとの反応。
【0136】
ステップ（ｉ）は、好都合には、高温で実施される。
ステップ（ｉｉ）は、好適には、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基で処理することによって行われる。
ステップ（ｉｉ）は、好適には、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基で処理することによって行われる。
【0137】
上記式（ＸＩＩＩ）の中間体は、２，２‐ジシクロプロピルアセトアルデヒドを２‐メチル‐２‐プロパンスルフィンアミドと反応させることにより調製することができる。この反応は、好適には、ピリジニウムｐ‐トルエンスルホナート及び硫酸マグネシウムの存在下に行われる。反応は好都合には、適当な溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒中、周囲温度で実施される。
【0138】
あるいは、上記式（ＩＶ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）式（ＸＶ）の化合物からＮ‐保護基Ｒｐを、上記で説明したものと類似の条件下で除去する：
ここで、
Ｚ２、Ａ、Ｅ、Ｒｐ及びＲｑは、上記で定義した通りである；
（ｉｉ）それによって得られた材料を、式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｉｉｉ）それによって得られた材料からＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚを除去する。
（ｉ）式（ＸＶ）の化合物からＮ‐保護基Ｒｐを、上記で説明したものと類似の条件下で除去する：
【化18】
ここで、
Ｚ２、Ａ、Ｅ、Ｒｐ及びＲｑは、上記で定義した通りである；
（ｉｉ）それによって得られた材料を、式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｉｉｉ）それによって得られた材料からＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚを除去する。
【0139】
Ｎ‐保護基ＲｚがＢＯＣであり、Ｎ‐保護基Ｒｑが２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、ステップ（ｉｉｉ）におけるＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚの除去は、いずれも酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することによって行うことができる。
【0140】
あるいは、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義した式（ＸＶ）の化合物からＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚを除去する；
（ｉｉ）それによって得られた材料を、式Ｒ３ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＶ）と式Ｒ３ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｉｉｉ）それによって得られた材料から、上述したものに類似した条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
（ｉ）上記で定義した式（ＸＶ）の化合物からＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚを除去する；
（ｉｉ）それによって得られた材料を、式Ｒ３ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＶ）と式Ｒ３ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｉｉｉ）それによって得られた材料から、上述したものに類似した条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
【0141】
Ｎ‐保護基ＲｚがＢＯＣであり、Ｎ‐保護基Ｒｑが２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、ステップ（ｉ）におけるＮ‐保護基Ｒｑ及びＲｚの除去は、いずれも酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより行うことができる。
【0142】
上記式（ＸＶ）の中間体は、式Ｚ２‐ＣＯ２Ｈの化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させることにより調製することができる：
ここで、
Ｚ２、Ａ、Ｅ、Ｒｐ及びＲｑは上記で定義した通りであり、Ｌ１は好適な離脱基を表す。
離脱基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【化19】
ここで、
Ｚ２、Ａ、Ｅ、Ｒｐ及びＲｑは上記で定義した通りであり、Ｌ１は好適な離脱基を表す。
離脱基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【0143】
この反応に使用する好適な遷移金属触媒としては、［４，４’‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐２，２’‐ビピリジン‐Ｎ１，Ｎ１’］ビス‐｛３，５‐ジフルオロ‐２‐［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル‐Ｎ］フェニル‐Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファートが挙げられる。この反応は、一般に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体及び４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジルの存在下に行われるであろう。反応は好適には塩基、例えば１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エンのような有機塩基の存在下で行われ；そして反応物は典型的には明るい光源に晒されるであろう。適切な明るい光源は、典型的には、ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．，２０１７，３，６４７‐６５３に記載された「統合型フォトリアクター」を含むであろう。反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの双極性アプロティック溶媒中、周囲温度で実施されるであろう。
【0144】
Ｎ‐保護基Ｒｑが２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、上記式（ＸＶＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と；化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）との間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる：
ここで、Ａ、Ｅ及びＬ１は上記で定義した通りであり；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；及び
（ｉｉｉ）こうして得られた材料を、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと反応させる。
（ｉ）上記で定義された式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と；化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）との間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる：
【化20】
ここで、Ａ、Ｅ及びＬ１は上記で定義した通りであり；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた材料を環化する；及び
（ｉｉｉ）こうして得られた材料を、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと反応させる。
【0145】
ステップ（ｉｉｉ）は、好適には、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基で処理することによって行われる。
【0146】
代替的なアプローチにおいて、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、以下のステップを含む手順によって調製することができる：
（ｉ）上記で定義された式（ＩＸ）の化合物を、上記で定義された式（ＸＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）の間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた物質を環化する；
（ｉｉｉ）それによって得られた材料から、上記のものに類似する条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｚを除去する；
（ｉｖ）それによって得られた材料を、式Ｒ３‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＶ）と式Ｒ３‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｖ）それによって得られた材料から、上述した条件と類似の条件で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
（ｉ）上記で定義された式（ＩＸ）の化合物を、上記で定義された式（ＸＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）と（ＩＸ）の間の反応について上記で説明したものと類似の条件下で反応させる；
（ｉｉ）化合物（ＶＡ）又は（ＶＢ）の環化について上述したものに類似する条件下で、得られた物質を環化する；
（ｉｉｉ）それによって得られた材料から、上記のものに類似する条件下で、Ｎ‐保護基Ｒｚを除去する；
（ｉｖ）それによって得られた材料を、式Ｒ３‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、化合物（ＩＶ）と式Ｒ３‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述したものに類似した条件下で反応させる；及び
（ｖ）それによって得られた材料から、上述した条件と類似の条件で、Ｎ‐保護基Ｒｐを除去する。
【0147】
それらが市販されていない場合、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）及び（ＸＶＩＩ）の出発物質は、添付の実施例に記載されている方法に類似する方法、又は当技術分野からよく知られた標準的な方法によって調製することができる。
【0148】
上記のプロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物に精製され得ることが理解されるであろう。例として、Ｎ‐ＢＯＣ部分（ここで、ＢＯＣはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルの略）を含む化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって、Ｎ‐Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【0149】
Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理することにより、アルキル化、例えばメチル化することができる。
【0150】
Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルで処理することにより、アシル化、例えばアセチル化することができる。同様に、Ｎ‐Ｈ官能性を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、適当なアシル無水物、例えば無水酢酸で処理することにより、アシル化、例えばアセチル化することができる。
【0151】
同様に、Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なＣ１‐４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えばメチルスルホニルクロリドで処理することにより、Ｎ‐Ｓ（Ｏ）２Ａｌｋ１官能基（ここでＡｌｋ１は上記定義のとおり）を含む対応化合物に変換することができる。
【0152】
同様に、Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切なクロロホルマート又はカルバモイルクロリド試薬で処理することにより、それぞれカルバマート又はウレア部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、適切なアミン置換（３‐メチルイミダゾール‐３‐イウム‐１‐イル）メタノンヨージド誘導体での処理により、ウレア部分を含む対応化合物に変換することができる。あるいは、Ｎ‐Ｈ官能性を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、適切なイソシアナート誘導体Ａｌｋ１‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することにより、ウレア部分Ｎ‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ１（ここでＡｌｋ１は上記定義の通り）を含む対応化合物に変換することができる。
【0153】
Ｎ‐Ｈ官能基を含む化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、適切なアルデヒド又はケトンで処理することにより、Ｎ‐Ｃ（Ｈ）官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
【0154】
Ｃ１‐４アルコキシカルボニル部分‐ＣＯ２Ａｌｋ１（ここで、Ａｌｋ１は上記定義の通りである）を含む化合物は、塩基、例えば水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物塩で処理することによって、カルボン酸（‐ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。あるいは、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル部分を含む化合物は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、カルボン酸（‐ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【0155】
カルボン酸（‐ＣＯ２Ｈ）部分を含む化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６‐ＣＯ２Ｈのカルボン酸との反応について上述した条件と同様の条件で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含む対応化合物に変換することができる。
【0156】
Ｃ１‐４アルコキシカルボニル部分‐ＣＯ２Ａｌｋ１（ここで、Ａｌｋ１は上記定義のとおりである）を含む化合物は、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理することにより、ヒドロキシメチル（‐ＣＨ２ＯＨ）部分を含む対応化合物に変換することができる。
【0157】
Ｃ１‐４アルキルカルボニルオキシ部分‐ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ１（ここで、Ａｌｋ１は上記定義の通りである）、例えばアセトキシを含む化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩で処理することにより、ヒドロキシ（‐ＯＨ）部分を含む対応化合物に変換することができる。
【0158】
ハロゲン原子、例えばブロモを含む化合物は、有機ジオール、例えばピナコール、１，３‐プロパンジオール又はネオペンチルグリコールと形成された適切に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールボロン酸又はその環状エステルで処理することにより、任意に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分を含む対応化合物に転換することができる。この反応は、典型的には、遷移金属触媒、及び塩基の存在下で行われる。遷移金属触媒は、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であってもよい。代替案として、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であってもよく、これは、有利には、２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と組み合わせて採用してもよい。好適には、塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基であってよい。
【0159】
ハロゲン原子、例えばブロモを含む化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応；及び（ｉｉ）それによって得られた化合物と適切に置換されたブロモアリール又はブロモヘテロアリール誘導体との反応を含む２段階の手順によって、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール部分を含む対応化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような遷移金属触媒、及び酢酸カリウムの存在下で行うのが便利である。ステップ（ｉｉ）は、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］‐ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で都合よく実施される。
【0160】
シアノ（ＣＮ）部分を含む化合物は、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で塩化メチルマグネシウムとの反応、及び（ｉｉ）得られた物質を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することを含む２段階のプロセスによって、１‐アミノエチル部分を含む対応化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）において過剰の塩化メチルマグネシウムが採用される場合、１‐アミノ‐１‐メチルエチル部分を含む対応する化合物が得られ得る。
【0161】
‐Ｓ‐部分を含む化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼンとカルバミン酸アンモニウムで処理することにより、‐Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）‐部分を含む対応化合物に変換することができる。
【0162】
Ｃ＝Ｃ二重結合を含む化合物は、水素化触媒、例えば炭上のパラジウムの存在下でガス状水素で処理することにより、ＣＨ‐ＣＨ単結合を含む対応する化合物に変換することができる。
【0163】
芳香族窒素原子を含む化合物は、適当な酸化剤、例えば３‐クロロ過安息香酸で処理することにより、Ｎ‐オキシド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【0164】
本発明による化合物を調製するための上記のプロセスのいずれかから生成物の混合物が得られる場合、適切な段階でそこから所望の生成物を、分取ＨＰＬＣなどの従来の方法、又は適切な溶媒系と組み合わせて、例えばシリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【0165】
本発明による化合物の調製のための上述のプロセスが立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは、エナンチオマーを分離するための任意の適切な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から製造することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により製造することができる。その後、ジアステレオマーを任意の便利な手段、例えば結晶化によって分離し、ジアステレオマーが塩である場合には酸で処理するなどして、所望のエナンチオマーを回収することができる。別の分離プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望により、特定のエナンチオマーは、上記のプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的な酵素的生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、そして未反応のエステルアンチポードからエナンチオマー的に純粋な加水分解酸のみを精製することにより得ることができる。
【0166】
クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる中間体又は最終製品に使用することができる。
【0167】
上記の合成シーケンスのいずれにおいても、関係する分子上の敏感な基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野で知られている方法を利用して、任意の便利な後続の段階で除去することができる。
【0168】
本発明に係る化合物は、ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ‐１７誘導ＩＬ‐６放出を強力に阻害する。したがって、以下に記載するＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、４．８以上、一般に６．０以上、通常７．０以上、典型的には７．２以上、好適には７．５以上、理想的には７．８以上、好ましくは８．０以上のｐＩＣ５０値を示す（ｐＩＣ５０は－ｌｏｇ１０［ＩＣ５０］に等しく、ここでＩＣ５０はモル濃度として表されるので、当業者はより高いｐＩＣ５０数値はより活性な化合物を示すことを理解するであろう）。
【0169】
皮膚線維芽細胞株からのＩＬ‐１７Ａ誘導ＩＬ‐６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系で、ＩＬ‐１７タンパク質に対する中和能力を試験することである。正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）をＩＬ‐１７単独で刺激すると、非常に弱いシグナルしか得られないが、ＴＮＦαなどの特定の他のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ‐６の産生に相乗効果が見られる。
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系で、ＩＬ‐１７タンパク質に対する中和能力を試験することである。正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）をＩＬ‐１７単独で刺激すると、非常に弱いシグナルしか得られないが、ＴＮＦαなどの特定の他のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ‐６の産生に相乗効果が見られる。
【0170】
ＨＤＦをＩＬ‐１７Ａ（５０ｐＭ）とＴＮＦ‐α（２５ｐＭ）の組み合わせで刺激した。その結果、ＩＬ‐６応答はＣｉｓｂｉｏ社の均質時間分解ＦＲＥＴキットを用いて測定された。このキットでは、２つのモノクローナル抗体を使用する。１つはＥｕＣｒｙｐｔａｔｅ（ドナー）で、もう１つはｄ２又はＸＬ６６５（アクセプター）で標識されている。シグナルの強度は、サンプルに含まれるＩＬ‐６の濃度に比例する（比率は６６５／６２０×１０４で計算される）。
【0171】
ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ‐１７誘導ＩＬ‐６放出を阻害する化合物の能力は、このアッセイで測定される。
【0172】
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６‐０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ‐グルタミン）で培養し、組織培養フラスコ内で標準技術を使って維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を用いて、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取された。ＴｒｙｐＬＥを完全培地（４５ｍＬ）で中和し、細胞を３００ｘｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁し、３．１２５ｘ１０４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、３８４ウェルアッセイプレート（コーニング＃３７０１）に１ウェルあたり４０μＬずつ添加した。細胞をプレートに付着させるために、３７℃／５％ＣＯ２で、最低３時間放置した。
【0173】
化合物をＤＭＳＯで連続希釈した後、３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に水性希釈液を受け、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して１０％ＤＭＳＯを含む溶液とした。
【0174】
ＴＮＦαとＩＬ‐１７サイトカインの混合物を完全培地で最終濃度ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ‐１７Ａ ５０ｐＭに調製し、次いでその溶液３０μＬを３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
【0175】
水性希釈プレートから１０μＬを、希釈したサイトカイン３０μＬを含む試薬プレートに移し、２．５％ＤＭＳＯ溶液とした。化合物をサイトカイン混合物とともに３７℃で５時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移し、０．５％ＤＭＳＯ溶液とし、次いで３７℃／５％ＣＯ２で１８～２０時間インキュベートした。
【0176】
Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ‐６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｃｒｙｐｔａｔｅとＡｌｅｘａ ６６５を再構成バッファーで希釈し、キットの挿入に従って１：１混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を加え、次いで上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。この混合物を室温で３時間、穏やかに振とう（＜４００ｒｐｍ）しながらインキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダーで読み取った（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）。
【0177】
上記のようにＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、以下のｐＩＣ５０値を示すことが判明した。
【表1】
【0178】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示するものである。
【実施例】
【0179】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＤＭＰＵ：１，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロピルホスホン酸無水物溶液
ＨＡＴＵ：１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニウム３‐オキシドヘキサフルオロホスファート
ＮｉＣｌ２ｇｌｙｍｅ：塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６：［４，４’‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐２，２’‐ビピリジン‐Ｎ１，Ｎ１’］ビス‐｛３，５‐ジフルオロ‐２‐［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル‐Ｎ］フェニル‐Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量
ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＤＭＰＵ：１，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロピルホスホン酸無水物溶液
ＨＡＴＵ：１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニウム３‐オキシドヘキサフルオロホスファート
ＮｉＣｌ２ｇｌｙｍｅ：塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６：［４，４’‐ビス（１，１‐ジメチルエチル）‐２，２’‐ビピリジン‐Ｎ１，Ｎ１’］ビス‐｛３，５‐ジフルオロ‐２‐［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル‐Ｎ］フェニル‐Ｃ｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量
ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
【0180】
分析条件
方法１
ショートｐＨ ３．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法１
ショートｐＨ ３．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
【0181】
方法２
ショートｐＨ １０．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
ショートｐＨ １０．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
【0182】
方法３
ロング ｐＨ１０．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
ロング ｐＨ１０．
静止相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ‐Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
【0183】
方法４
Ｗａｔｅｒｓ ＡＰ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムで精製。
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍカラム）
カラム温度：常温
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１９ｍＬ／分
グラジエントプログラム：移動相Ａ中、フォーカスグラジエント３５‐５０％移動相Ｂ、駆動時間１３分
Ｗａｔｅｒｓ ＡＰ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムで精製。
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍカラム）
カラム温度：常温
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１９ｍＬ／分
グラジエントプログラム：移動相Ａ中、フォーカスグラジエント３５‐５０％移動相Ｂ、駆動時間１３分
【0184】
方法５
ＭＳＤＸＴ，ｐＨ １０．
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１．５ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
ＭＳＤＸＴ，ｐＨ １０．
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１．５ｍＬ／分
グラデーションプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
【0185】
方法６
Ｗａｔｅｒｓ ＡＰ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ３１００質量分析計とのタンデムで精製。
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍカラム）
カラム温度：常温
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１９ｍＬ／分
グラジエントプログラム：移動相Ａ中、フォーカスグラジェント４５‐６０％移動相Ｂ、駆動時間１３分
Ｗａｔｅｒｓ ＡＰ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ３１００質量分析計とのタンデムで精製。
静止相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｘ１５０ｍｍ，５μｍカラム）
カラム温度：常温
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１９ｍＬ／分
グラジエントプログラム：移動相Ａ中、フォーカスグラジェント４５‐６０％移動相Ｂ、駆動時間１３分
【0186】
方法７
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムで、ＳＦＣによるキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：６０バール
移動相：５‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：７．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムで、ＳＦＣによるキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：６０バール
移動相：５‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：７．５分
【0187】
方法８
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計とのタンデムでＳＦＣによるキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：６０バール
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：７．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計とのタンデムでＳＦＣによるキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：６０バール
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：７．５分
【0188】
方法９
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐１（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐１（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
【0189】
方法１０
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
【0190】
方法１１
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計とのタンデムでキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：１０分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計とのタンデムでキラル精製を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：１０分
【0191】
方法１２
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ 質量分析計とのタンデムでキラル精製を実施した。
静止相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：１０分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ 質量分析計とのタンデムでキラル精製を実施した。
静止相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（２５０ｘ２０ｍｍ，５μｍカラム）
流速：１００ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：４０℃
駆動時間：１０分
【0192】
方法１３
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２ 質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２ 質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ‐４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
【0193】
方法１４
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２ 質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（１５０ｘ４．６ｍｍ，３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２ 質量分析計とのタンデムでキラル分析を実施した。
静止相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（１５０ｘ４．６ｍｍ，３μｍカラム）
流速：３ｍＬ／分
移動相：３‐２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント
カラム温度：３５℃
駆動時間：６．５分
【0194】
方法１５
静止相：キラルパックＡＤ‐３、１００ｘ６．４ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）
流速：３．４ｍＬ／分
グラデーションプログラム： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
２．００ ６０ ４０
３．００ ６０ ４０
３．６０ ９５ ５
４．００ ９５ ５
静止相：キラルパックＡＤ‐３、１００ｘ６．４ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＩＰ Ａｍ）
流速：３．４ｍＬ／分
グラデーションプログラム： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
２．００ ６０ ４０
３．００ ６０ ４０
３．６０ ９５ ５
４．００ ９５ ５
【0195】
方法１６
キラル分析は、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ‐Ｏ１ １５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍカラム、流速３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を用いて、グラジエント３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出し、ウォーターズＵＰＣ２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで、ウォーターズＱＤａ質量分析計とのタンデムで、駆動時間６．５ｍｉｎを用いて実施した。
キラル分析は、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ‐Ｏ１ １５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍカラム、流速３ｍＬ／分、カラム温度３５℃を用いて、グラジエント３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出し、ウォーターズＵＰＣ２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで、ウォーターズＱＤａ質量分析計とのタンデムで、駆動時間６．５ｍｉｎを用いて実施した。
【0196】
中間体１
ｔｅｒｔ‐ブチル Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ブロモピリジン‐３‐イル）カルバマート
ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）中の６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン（１００ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及びジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（１２６．５ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．でグアニジン塩酸塩（５．６０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱したところ、発泡が生じた（約４時間後に収まった）。混合物を５０℃で２１時間撹拌した後、ｒ．ｔ．まで冷却した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びイソヘキサン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで乾燥すると、表題化合物（１４０．６ｇ，９４％）を褐色粉末として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ‐ブチル Ｎ‐（２‐アミノ‐６‐ブロモピリジン‐３‐イル）カルバマート
ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）中の６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン（１００ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及びジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（１２６．５ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．でグアニジン塩酸塩（５．６０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱したところ、発泡が生じた（約４時間後に収まった）。混合物を５０℃で２１時間撹拌した後、ｒ．ｔ．まで冷却した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びイソヘキサン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで乾燥すると、表題化合物（１４０．６ｇ，９４％）を褐色粉末として得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【0197】
中間体２
２‐アミノ‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸塩酸塩
密閉した圧力フラスコ中で、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２，２‐ジシクロプロピルアセトアルデヒド（５．００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を、水（１６ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（９．６７ｇ，１０１ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（３．２８ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した後、氷浴を使用して冷却した。水性塩酸（６Ｍ）を注意深く加え、ｐＨを＜５に調整した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。得られた粗５‐（ジシクロプロピルメチル）イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（無色固体）（６．４２ｇ）をＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、４５ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴に置いて濃塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、ｐＨを＜５に調整すると沈殿物が形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、その後３０ｍＬ）で抽出した。水層を真空中で濃縮し、凍結乾燥（アセトニトリル／水）し、次に温エタノール（１００ｍＬ）で抽出し、濾過した。エタノール層を真空で濃縮し、表題化合物（１５％ｗ／ｗ ＮＨ４Ｃｌ含有）（３．５ｇ，５１％）を薄ピンク色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）４．０１（ｄ，Ｊ ３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８９‐０．６５（ｍ，３Ｈ），０．６５‐０．２２（ｍ，６Ｈ），０．２２‐０．０４（ｍ，２Ｈ）。
２‐アミノ‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸塩酸塩
密閉した圧力フラスコ中で、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２，２‐ジシクロプロピルアセトアルデヒド（５．００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を、水（１６ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（９．６７ｇ，１０１ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（３．２８ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した後、氷浴を使用して冷却した。水性塩酸（６Ｍ）を注意深く加え、ｐＨを＜５に調整した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。得られた粗５‐（ジシクロプロピルメチル）イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（無色固体）（６．４２ｇ）をＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、４５ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴に置いて濃塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、ｐＨを＜５に調整すると沈殿物が形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、その後３０ｍＬ）で抽出した。水層を真空中で濃縮し、凍結乾燥（アセトニトリル／水）し、次に温エタノール（１００ｍＬ）で抽出し、濾過した。エタノール層を真空で濃縮し、表題化合物（１５％ｗ／ｗ ＮＨ４Ｃｌ含有）（３．５ｇ，５１％）を薄ピンク色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）４．０１（ｄ，Ｊ ３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８９‐０．６５（ｍ，３Ｈ），０．６５‐０．２２（ｍ，６Ｈ），０．２２‐０．０４（ｍ，２Ｈ）。
【0198】
中間体３
２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸
０℃（氷／水浴で冷却）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ‐（ベンジルオキシ‐カルボニルオキシ）スクシンイミド（２．９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２１時間撹拌した後、希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。塩基性水性層にＤＣＭ（５０ｍＬ）及び塩酸水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を加え、次いで層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせたＤＣＭ層を相分離器に通し、真空中で濃縮して、粗表題化合物（純度９０％）（１．６９ｇ，４６％）を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく利用した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２‐７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ １２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ １２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ ８．９及び４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６‐０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８５‐０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５８‐０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２‐０．２１（ｍ，４Ｈ），０．２０‐０．００（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３０４．０，ＲＴ １．１８分ｓ。
２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸
０℃（氷／水浴で冷却）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体２（２．５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ‐（ベンジルオキシ‐カルボニルオキシ）スクシンイミド（２．９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２１時間撹拌した後、希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。塩基性水性層にＤＣＭ（５０ｍＬ）及び塩酸水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を加え、次いで層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせたＤＣＭ層を相分離器に通し、真空中で濃縮して、粗表題化合物（純度９０％）（１．６９ｇ，４６％）を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく利用した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２‐７．２８（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ １２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ １２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ ８．９及び４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６‐０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８５‐０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５８‐０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２‐０．２１（ｍ，４Ｈ），０．２０‐０．００（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３０４．０，ＲＴ １．１８分ｓ。
【0199】
中間体４
ｔｅｒｔ‐ブチル Ｎ‐（２‐｛［２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパノイル］アミノ｝‐６‐ブロモピリジン‐３‐イル）カルバマート
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０質量％、９．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＡｃ（１９．８ｍＬ）中の中間体１（１．９０ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）、中間体３（２．００ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（９９．８質量％，２．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物をｒ．ｔ．で２１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ、次に２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．５９ｇ、６８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１‐７．２３（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ ８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０８‐０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９０‐０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｔｄ，Ｊ ９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５４‐０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４２‐０．１５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７３．０，５７４．８，ＲＴ １．６８分。
ｔｅｒｔ‐ブチル Ｎ‐（２‐｛［２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパノイル］アミノ｝‐６‐ブロモピリジン‐３‐イル）カルバマート
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０質量％、９．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＡｃ（１９．８ｍＬ）中の中間体１（１．９０ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）、中間体３（２．００ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（９９．８質量％，２．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物をｒ．ｔ．で２１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ、次に２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．５９ｇ、６８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１‐７．２３（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ ８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０８‐０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９０‐０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｔｄ，Ｊ ９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５４‐０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４２‐０．１５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７３．０，５７４．８，ＲＴ １．６８分。
【0200】
中間体５
ベンジル Ｎ‐［１‐（５‐ブロモ‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］カルバマート
ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、窒素下でｒ．ｔ．でＤＣＭ（１３．５ｍＬ）中の中間体４（２．５８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．８１ｇ、８８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７‐７．３０（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ １２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ １２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７‐１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８８‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５６‐０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４３‐０．３２（ｍ，２Ｈ），０．３２‐０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１８‐０．１０（ｍ，１Ｈ），０．０６‐０．０５（ｍ，１Ｈ）。ＮＨプロトンのシグナルのうち、１つは確認できなかった。ＬＣＭＳ（方法３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５４．８，４５６．８，ＲＴ ２．４８分。
ベンジル Ｎ‐［１‐（５‐ブロモ‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］カルバマート
ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、窒素下でｒ．ｔ．でＤＣＭ（１３．５ｍＬ）中の中間体４（２．５８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．８１ｇ、８８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７‐７．３０（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ １２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ １２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７‐１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８８‐０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５６‐０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４３‐０．３２（ｍ，２Ｈ），０．３２‐０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１８‐０．１０（ｍ，１Ｈ），０．０６‐０．０５（ｍ，１Ｈ）。ＮＨプロトンのシグナルのうち、１つは確認できなかった。ＬＣＭＳ（方法３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５４．８，４５６．８，ＲＴ ２．４８分。
【0201】
中間体６
ベンジル Ｎ‐｛１‐［５‐ブロモ‐１‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］‐ピリジン‐２‐イル］‐２，２‐ジシクロプロピルエチル｝カルバマート及びベンジル Ｎ‐｛１‐［５‐ブロモ‐３‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル］‐２，２‐ジシクロプロピルエチル｝カルバマートの混合物
２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（７１５ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（１００質量％，１．８１２５ｇ，３．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の混合物（２．３２ｇ、９９％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８５．０，５８７．０，ＲＴ １．８２分（異性体１）；及びｍ／ｚ ５８５．０，５８７．０，ＲＴ １．９２分（異性体２）。
ベンジル Ｎ‐｛１‐［５‐ブロモ‐１‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］‐ピリジン‐２‐イル］‐２，２‐ジシクロプロピルエチル｝カルバマート及びベンジル Ｎ‐｛１‐［５‐ブロモ‐３‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル］‐２，２‐ジシクロプロピルエチル｝カルバマートの混合物
２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（７１５ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（１００質量％，１．８１２５ｇ，３．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の混合物（２．３２ｇ、９９％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８５．０，５８７．０，ＲＴ １．８２分（異性体１）；及びｍ／ｚ ５８５．０，５８７．０，ＲＴ １．９２分（異性体２）。
【0202】
中間体７
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛２‐［１‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐１‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐カルボキシラート
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛２‐［１‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐３‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＤＭＦ（２８．３ｍＬ）中、中間体６（１．１６ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐２‐カルボン酸（１．０５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６（２２．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ），ＮｉＣｌ２ｇｌｙｍｅ（６６．６ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）及び４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（８１．３ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬスクリューキャップバイアルに、ＤＢＵ（０．４５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、窒素を１０分間溶液にバブリングした。バイアルの蓋を素早く穴の開いていない蓋に交換し、接合部をパラフィルムで密封した。反応容器に、フォトリアクター（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．，２０１７，３，６４７‐６５３）（設定：Ｆａｎ，１８００ｒｐｍ；Ｓｔｉｒ，２５０ｒｐｍ；ＬＥＤ，１００％）を用いて１６時間照射（４５０ｎｍ）した。同一の手順を同時に並行して行った。２つの並行反応混合物を合わせ、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の混合物（２．７２ｇ、９５％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７２６．０、ＲＴ １．９２分（異性体１）；及びｍ／ｚ ７２６．０、ＲＴ １．９９分（異性体２）。
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛２‐［１‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐１‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐カルボキシラート
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐｛２‐［１‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐３‐（２‐トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＤＭＦ（２８．３ｍＬ）中、中間体６（１．１６ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４，４‐ジフルオロピペリジン‐２‐カルボン酸（１．０５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、｛Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）｝ＰＦ６（２２．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ），ＮｉＣｌ２ｇｌｙｍｅ（６６．６ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）及び４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（８１．３ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬスクリューキャップバイアルに、ＤＢＵ（０．４５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、窒素を１０分間溶液にバブリングした。バイアルの蓋を素早く穴の開いていない蓋に交換し、接合部をパラフィルムで密封した。反応容器に、フォトリアクター（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．，２０１７，３，６４７‐６５３）（設定：Ｆａｎ，１８００ｒｐｍ；Ｓｔｉｒ，２５０ｒｐｍ；ＬＥＤ，１００％）を用いて１６時間照射（４５０ｎｍ）した。同一の手順を同時に並行して行った。２つの並行反応混合物を合わせ、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の混合物（２．７２ｇ、９５％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７２６．０、ＲＴ １．９２分（異性体１）；及びｍ／ｚ ７２６．０、ＲＴ １．９９分（異性体２）。
【0203】
中間体８
ベンジル Ｎ‐｛２，２‐ジシクロプロピル‐１‐［５‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル］エチル｝カルバマート
ＴＦＡ（２．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（１１．２ｍＬ）中の中間体７（２．７１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１７．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、表題化合物（０．４５８ｇ、２５％）を淡黄色固体として、副生成物（１．１１ｇ）を黄色オイルとして得た。副生成物をＤＣＭ（３５．５ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（６．７ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２３時間撹拌した後、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、追加の表題化合物（０．８７２ｇ、４７％）（両方のバッチからの合計収量１．３３ｇ、７２％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６．０、ＲＴ １．３７分。
ベンジル Ｎ‐｛２，２‐ジシクロプロピル‐１‐［５‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル］エチル｝カルバマート
ＴＦＡ（２．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（１１．２ｍＬ）中の中間体７（２．７１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１７．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、表題化合物（０．４５８ｇ、２５％）を淡黄色固体として、副生成物（１．１１ｇ）を黄色オイルとして得た。副生成物をＤＣＭ（３５．５ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（６．７ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２３時間撹拌した後、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、追加の表題化合物（０．８７２ｇ、４７％）（両方のバッチからの合計収量１．３３ｇ、７２％）を淡黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６．０、ＲＴ １．３７分。
【0204】
中間体９
ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）カルバマート
ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体８（１．３３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（４０４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、表題化合物（０．９２３ｇ、５７％）を淡黄色泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０８．０、ＲＴ １．４８分。
ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）カルバマート
ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体８（１．３３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（４０４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出し、表題化合物（０．９２３ｇ、５７％）を淡黄色泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０８．０、ＲＴ １．４８分。
【0205】
中間体１０
｛２‐［２‐（１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル］‐４，４‐ジフルオロ‐ピペリジン‐１‐イル｝（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
炭素上のパラジウム（１０質量％、３２３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５．２ｍＬ）中の中間体９（０．９２３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、水素の雰囲気下に置き、次にｒ．ｔ．で２．５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で通して洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃからさらに３回真空で濃縮し、表題化合物（０．６９４ｇ，９７％）を灰色の泡として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７４．０、ＲＴ １．２３分。
｛２‐［２‐（１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル］‐４，４‐ジフルオロ‐ピペリジン‐１‐イル｝（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
炭素上のパラジウム（１０質量％、３２３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５．２ｍＬ）中の中間体９（０．９２３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、水素の雰囲気下に置き、次にｒ．ｔ．で２．５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で通して洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃからさらに３回真空で濃縮し、表題化合物（０．６９４ｇ，９７％）を灰色の泡として得、これをさらに精製することなく利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７４．０、ＲＴ １．２３分。
【0206】
中間体１１
Ｎ ２ ，Ｎ ２ ，Ｎ ３ ，Ｎ ３ ‐テトラベンジル‐６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン（４．０ｇ，２１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．２ｇ，２５５ｍｍｏｌ）を部分的にｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次に氷浴に入れた。臭化ベンジル（２３．２ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）をシリンジで２５分かけて慎重に滴下添加した。反応混合物を一晩ｒ．ｔ．で撹拌した後、十分に撹拌しながら、水（１００ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下しながら加えた。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相は水で２回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）で精製し、０～６０％のトルエン／ヘキサンで溶出すると、透明な淡黄色の半固体として表題化合物（８．２１ｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４８．０，５５０．０，ＲＴ １．９７分。
Ｎ ２ ，Ｎ ２ ，Ｎ ３ ，Ｎ ３ ‐テトラベンジル‐６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６‐ブロモピリジン‐２，３‐ジアミン（４．０ｇ，２１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．２ｇ，２５５ｍｍｏｌ）を部分的にｒ．ｔ．で添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次に氷浴に入れた。臭化ベンジル（２３．２ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）をシリンジで２５分かけて慎重に滴下添加した。反応混合物を一晩ｒ．ｔ．で撹拌した後、十分に撹拌しながら、水（１００ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下しながら加えた。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相は水で２回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）で精製し、０～６０％のトルエン／ヘキサンで溶出すると、透明な淡黄色の半固体として表題化合物（８．２１ｇ、７０％）が得られた。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４８．０，５５０．０，ＲＴ １．９７分。
【0207】
中間体１２
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシラート
中間体１１（８．３０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、ｎ‐ブチリチウム（７．２０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。オレンジ色の物質を－７８℃で２０分間撹拌し、次にＣｕＩ（１．４０ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を－７８℃で３回に分けて添加した。反応混合物を直ちに０℃に温め、２０分間攪拌した後、－７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソ‐２，３‐ジヒドロピリジン‐１‐カルボキシラート（１．１０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（５．８０ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）の混合物（５分間ｒ．ｔで予備撹拌）を１０分間かけてカニューレを介して加え、ＴＨＦ（２ｘ５ｍＬ）で濯いだ。得られた茶色の混合物を徐々にｒ．ｔ．まで温めた。４時間後、混合物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ）でｒ．ｔ．でクエンチした後、５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（３．６０ｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２４‐７．１５（ｍ，１２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１‐７．０５（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（非分離 ｄｄ，Ｊ ５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ １５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ １５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ １３．４，６．７，４．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ １３．２，９．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ １６．４，９．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ １６．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６７、ＲＴ １．９４分。
ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシラート
中間体１１（８．３０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、ｎ‐ブチリチウム（７．２０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。オレンジ色の物質を－７８℃で２０分間撹拌し、次にＣｕＩ（１．４０ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を－７８℃で３回に分けて添加した。反応混合物を直ちに０℃に温め、２０分間攪拌した後、－７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソ‐２，３‐ジヒドロピリジン‐１‐カルボキシラート（１．１０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（５．８０ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）の混合物（５分間ｒ．ｔで予備撹拌）を１０分間かけてカニューレを介して加え、ＴＨＦ（２ｘ５ｍＬ）で濯いだ。得られた茶色の混合物を徐々にｒ．ｔ．まで温めた。４時間後、混合物をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ）でｒ．ｔ．でクエンチした後、５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（３．６０ｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２４‐７．１５（ｍ，１２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１‐７．０５（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（非分離 ｄｄ，Ｊ ５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ １５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ １５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ １３．４，６．７，４．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ １３．２，９．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ １６．４，９．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ １６．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６７、ＲＴ １．９４分。
【0208】
中間体１３＆１４
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（中間体１３）
ａｎｔｉ（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（中間体１４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２（１０．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９．５３ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下添加した。続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけてシリンジで添加した。混合物を６０時間かけてｒ．ｔ．まで温め、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（中間体１３）
ａｎｔｉ（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（中間体１４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２（１０．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９．５３ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下添加した。続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけてシリンジで添加した。混合物を６０時間かけてｒ．ｔ．まで温め、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。
【0209】
ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐３０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、中間体１３（６．６７ｇ、６０％）と中間体１４（２．８０ｇ、２５％）が黄色の発泡体として得られた。
【0210】
中間体１３：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２５‐７．１６（ｍ，１２Ｈ），７．１５‐７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０８‐６．９６（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．２３（ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ １４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ １４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ １３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１‐３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５６‐２．４５（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ １４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７３７，ＲＴ ２．０３分。
【0211】
中間体１４：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２２‐７．１１（ｍ，１６Ｈ），７．０６（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８４（ｔ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ １４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ １４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ １３．６，６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ １３．６，１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６‐２．４７（不明瞭 ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ １４．４，５．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２‐１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７３７，ＲＴ １．９４分。
【0212】
中間体１５
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（５，６‐ジアミノピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１３（６．５８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．６４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ）を部分的に加えた。容器を排気し、Ｈ２でパージした後、ｒ．ｔ．で３日間攪拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（脱ベンジル化及びモノベンジル化材料の７．３：１比）（２．００ｇ、６０％）を茶色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）６．８０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３４（ａｐｐ ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ １３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ １４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０‐１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＯＨプロトンシグナルは観測されなかった。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７７、ＲＴ １．２５分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（５，６‐ジアミノピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１３（６．５８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．６４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ）を部分的に加えた。容器を排気し、Ｈ２でパージした後、ｒ．ｔ．で３日間攪拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（脱ベンジル化及びモノベンジル化材料の７．３：１比）（２．００ｇ、６０％）を茶色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）６．８０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３４（ａｐｐ ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ １３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ １４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０‐１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＯＨプロトンシグナルは観測されなかった。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７７、ＲＴ １．２５分。
【0213】
中間体１６
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐［６‐アミノ‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１５（２．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（１．４０ｍＬ．６．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてグアニジン塩酸塩（７７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を一度に入れた。還流冷却器を取り付け、混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（９３４ｍｇ、３７％）を淡黄色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ ７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ ７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ １３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，９．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７７、ＲＴ １．４６分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐［６‐アミノ‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１５（２．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（１．４０ｍＬ．６．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてグアニジン塩酸塩（７７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を一度に入れた。還流冷却器を取り付け、混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（９３４ｍｇ、３７％）を淡黄色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ ７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ ７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ １３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，９．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７７、ＲＴ １．４６分。
【0214】
中間体１７
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐［６‐｛［２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパノイル］アミノ｝‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）中の中間体１６（３７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、中間体３（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２９ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、２分かけてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ，１．１５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒ．ｔ．まで温め、２０時間撹拌した後、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（４００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７６２、ＲＴ １．８０分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐［６‐｛［２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパノイル］アミノ｝‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）中の中間体１６（３７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、中間体３（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２９ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、２分かけてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ，１．１５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒ．ｔ．まで温め、２０時間撹拌した後、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（４００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７６２、ＲＴ １．８０分。
【0215】
中間体１８
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）カルバマート トリフルオロ酢酸塩
中間体１７（４００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２０時間撹拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３２９ｍｇ、９５％）をオレンジ色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４４、ＲＴ １．２８分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）カルバマート トリフルオロ酢酸塩
中間体１７（４００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２０時間撹拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３２９ｍｇ、９５％）をオレンジ色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４４、ＲＴ １．２８分。
【0216】
中間体１９
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝‐エチル）カルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８（４つのジアステレオマーの混合物）（３２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１６５分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２９８ｍｇ、９１％）を白色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５６、ＲＴ １．４７分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐ベンジル Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝‐エチル）カルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８（４つのジアステレオマーの混合物）（３２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１６５分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２９８ｍｇ、９１％）を白色の泡として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５６、ＲＴ １．４７分。
【0217】
中間体２０
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐｛２‐［２‐（１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐イル｝（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１９（４つのジアステレオマーの混合物）（２９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、次にｒ．ｔ．で４０分間撹拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、灰色の泡として表題化合物（２３７ｍｇ、定量的）を得、これをさらに精製せずに利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２２、ＲＴ １．２４分。
ｓｙｎ‐（ｒａｃ）‐｛２‐［２‐（１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル］‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐１‐イル｝（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１９（４つのジアステレオマーの混合物）（２９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、次にｒ．ｔ．で４０分間撹拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、灰色の泡として表題化合物（２３７ｍｇ、定量的）を得、これをさらに精製せずに利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２２、ＲＴ １．２４分。
【0218】
中間体２１＆２２
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート（ｓｙｎジアステレオマー）（中間体２１）
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｒ，４Ｒ）‐２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート（ａｎｔｉジアステレオマー）（中間体２２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２（１０．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（９．２５ｍＬ）の溶液に、ｒ．ｔ．でＣｓＦ（６８４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、次に（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（４．０９ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加した。添加後、混合物を７０℃で２１時間加熱し、次にｒ．ｔ．に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐５０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ラセミ標題化合物（中間体２１，３．０３ｇ，２８％；及び中間体２２，１．８９ｇ，１７．５％）を黄色の発泡体として得た。
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート（ｓｙｎジアステレオマー）（中間体２１）
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｒ，４Ｒ）‐２‐［５，６‐ビス（ジベンジルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート（ａｎｔｉジアステレオマー）（中間体２２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２（１０．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（９．２５ｍＬ）の溶液に、ｒ．ｔ．でＣｓＦ（６８４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５分間撹拌し、次に（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（４．０９ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加した。添加後、混合物を７０℃で２１時間加熱し、次にｒ．ｔ．に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐５０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ラセミ標題化合物（中間体２１，３．０３ｇ，２８％；及び中間体２２，１．８９ｇ，１７．５％）を黄色の発泡体として得た。
【0219】
中間体２１：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２５‐７．１６（ｍ，１２Ｈ），７．１６‐７．１０（ｍ，５Ｈ），７．１０‐７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ ５６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３‐５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ １４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ １４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ １４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ １３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ １３．４，１１．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（非分離 ｄｔ，Ｊ １４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ １４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４‐１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７１９．４，ＲＴ ２．００分。
【0220】
中間体２１：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）７．２７‐７．１０（ｍ，１７Ｈ），７．０９‐７．０１（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ ５６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ ８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ １４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ １４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ １４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ １４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，６．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ １３．６，１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ １４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ １４．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ １４．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６‐１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７１９．２，ＲＴ １．９３分。
【0221】
中間体２３
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（５，６‐ジアミノピリジン‐２‐イル）‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の中間体２１（４．７６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１７ｇ）を部分的に添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、次にｒ．ｔ．で４日間撹拌放置した。混合物（５８：４２所望：モノベンジル化物質）を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（６０５ｍｇ、２５．５％）が茶色の泡として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ ５６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３１‐５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ １３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ １３．５，９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（不明瞭 ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６‐１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５９．２、ＲＴ １．１６分。
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（５，６‐ジアミノピリジン‐２‐イル）‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の中間体２１（４．７６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１７ｇ）を部分的に添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、次にｒ．ｔ．で４日間撹拌放置した。混合物（５８：４２所望：モノベンジル化物質）を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（６０５ｍｇ、２５．５％）が茶色の泡として得られた。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ ５６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３１‐５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ １３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ １３．５，９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（不明瞭 ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６‐１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５９．２、ＲＴ １．１６分。
【0222】
中間体２４
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１１．６ｍＬ）中の中間体２３（６０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（０．４３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いてグアニジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。還流冷却器を取り付け、混合物を５０℃で４３時間加熱攪拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（７１０ｍｇ、９２％）を薄茶色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ ５６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３１‐５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ １３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ １３．５，１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（非分離 ｄｔ，Ｊ １４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０‐１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５９．２、ＲＴ １．３９分。
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１１．６ｍＬ）中の中間体２３（６０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボナート（０．４３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いてグアニジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。還流冷却器を取り付け、混合物を５０℃で４３時間加熱攪拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（７１０ｍｇ、９２％）を薄茶色の泡として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ ５６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３１‐５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ １３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ １３．５，１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（非分離 ｄｔ，Ｊ １４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ １４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０‐１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５９．２、ＲＴ １．３９分。
【0223】
中間体２５＆２６
（２Ｓ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸（中間体２５）
（２Ｒ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸（中間体２６）
中間体３（純度１００％）（８５０ｇ、２．８０ｍｏｌ）をｐｒｅｐＳＦＣによる分離に供した（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［Ｎｅｕ‐ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％‐４５％、６分）、フラクションを４５℃で真空濃縮し、表題化合物（ピーク１，３２４ｇ，１．０７ ｍｏｌ，純度１００％、及びピーク２，３５１ｇ，１．１６ ｍｏｌ，純度１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、中間体３のものと一致した。キラル分析（方法１５）：ピーク１、ＲＴ１．９７分；ピーク２、ＲＴ２．２９分。
（２Ｓ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸（中間体２５）
（２Ｒ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピルプロパン酸（中間体２６）
中間体３（純度１００％）（８５０ｇ、２．８０ｍｏｌ）をｐｒｅｐＳＦＣによる分離に供した（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［Ｎｅｕ‐ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％‐４５％、６分）、フラクションを４５℃で真空濃縮し、表題化合物（ピーク１，３２４ｇ，１．０７ ｍｏｌ，純度１００％、及びピーク２，３５１ｇ，１．１６ ｍｏｌ，純度１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、中間体３のものと一致した。キラル分析（方法１５）：ピーク１、ＲＴ１．９７分；ピーク２、ＲＴ２．２９分。
【0224】
中間体２７
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［６‐｛［（２Ｓ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピル‐プロパノイル］アミノ｝‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
中間体２４（ラセミ体）（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、中間体２５（１４６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．２５ｍＬ）中の溶液に０℃でＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ，０．６４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加した。添加後、氷／水浴を除去した。混合物をｒ．ｔ．に温め、２０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１７１ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７４４．２、ＲＴ １．７３分。
ｔｅｒｔ‐ブチル （２Ｓ，４Ｒ）‐２‐［６‐｛［（２Ｓ）‐２‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐３，３‐ジシクロプロピル‐プロパノイル］アミノ｝‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル］‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシラート
中間体２４（ラセミ体）（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、中間体２５（１４６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．２５ｍＬ）中の溶液に０℃でＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ，０．６４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加した。添加後、氷／水浴を除去した。混合物をｒ．ｔ．に温め、２０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１７１ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７４４．２、ＲＴ １．７３分。
【0225】
中間体２８
ベンジル Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］カルバマート トリフルオロ酢酸塩
中間体２７（２つのジアステレオマーの混合物）（１７１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０°で２０時間加熱攪拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空中で濃縮して、粗表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１３７ｍｇ、９３％）をベージュ色の泡として得て、これをさらに精製せずに利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２６．２、ＲＴ １．２１分。
ベンジル Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］カルバマート トリフルオロ酢酸塩
中間体２７（２つのジアステレオマーの混合物）（１７１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０°で２０時間加熱攪拌した後、ｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空中で濃縮して、粗表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１３７ｍｇ、９３％）をベージュ色の泡として得て、これをさらに精製せずに利用した。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２６．２、ＲＴ １．２１分。
【0226】
中間体２９
ベンジル Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ‐［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝‐エチル］カルバマート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（２つのジアステレオマーの混合物）（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１１３ｍｇ、８３％）を白い泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３８．２、ＲＴ １．４１分。
ベンジル Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ‐［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝‐エチル］カルバマート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（２つのジアステレオマーの混合物）（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボン酸（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（１１３ｍｇ、８３％）を白い泡状物として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３８．２、ＲＴ １．４１分。
【0227】
中間体３０
［（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛２‐［（１Ｓ）‐１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル］（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２９（２つのジアステレオマーの混合物）（１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、その後、ｒ．ｔ．で９０分間撹拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ‐ＮＨカラム）による精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（７７．６ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０４．２、ＲＴ １．１７分。
［（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐｛２‐［（１Ｓ）‐１‐アミノ‐２，２‐ジシクロプロピルエチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐５‐イル｝‐４‐（ジフルオロメチル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル］（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐イル）メタノン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２９（２つのジアステレオマーの混合物）（１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．で１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加した。容器を排気し、Ｈ２でパージし、その後、ｒ．ｔ．で９０分間撹拌放置した。混合物を吸引下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）のパッドでろ過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０‐１００％グラジエント）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０：１０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ‐ＮＨカラム）による精製で、表題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）（７７．６ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０４．２、ＲＴ １．１７分。
【0228】
例１
Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐１‐（トリフルオロメチル）シクロプロパン‐カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２９．６ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中の中間体１０（３４．０ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）及び１‐（トリフルオロメチル）シクロプロパン‐１‐カルボン酸（１１．６ｍｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、直接精製し（方法４）、凍結乾燥し、表題化合物（１４．５ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ ８．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４‐３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４８‐２．３１（ｍ，７Ｈ），２．１２‐１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４６‐１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０‐１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３１‐１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０３‐０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０‐０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２７‐０．１６（ｍ，３Ｈ），０．１２‐０．０３（ｍ，１Ｈ），０．０１‐０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１０．４、ＲＴ ２．０９分。
【化21】
Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１，１，１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐１‐（トリフルオロメチル）シクロプロパン‐カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２９．６ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中の中間体１０（３４．０ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）及び１‐（トリフルオロメチル）シクロプロパン‐１‐カルボン酸（１１．６ｍｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、直接精製し（方法４）、凍結乾燥し、表題化合物（１４．５ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ ８．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４‐３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４８‐２．３１（ｍ，７Ｈ），２．１２‐１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４６‐１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０‐１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３１‐１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０３‐０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０‐０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２７‐０．１６（ｍ，３Ｈ），０．１２‐０．０３（ｍ，１Ｈ），０．０１‐０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１０．４、ＲＴ ２．０９分。
【0229】
例２
Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
ＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の中間体１０（０．６４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び４‐メチル‐１、２、５‐オキサジアゾール‐３‐カルボン酸（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を精製（方法６）した後、凍結乾燥し、表題化合物（２８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．０３（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｂ，Ｊ ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ５．５５（ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４‐３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１‐３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９‐２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１２‐１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ ９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４９‐０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３４‐０．２０（ｍ，４Ｈ），０．１３‐０．００（ｍ，２Ｈ）。ＮＨプロトンのシグナルのうち１つは確認できなかった。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．２、ＲＴ ２．００分。
【化22】
Ｎ‐（２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
ＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の中間体１０（０．６４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び４‐メチル‐１、２、５‐オキサジアゾール‐３‐カルボン酸（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗残渣を精製（方法６）した後、凍結乾燥し、表題化合物（２８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．０３（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｂ，Ｊ ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ５．５５（ｄ，Ｊ ５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ １４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４‐３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１‐３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９‐２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１２‐１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ ９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９５‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４９‐０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３４‐０．２０（ｍ，４Ｈ），０．１３‐０．００（ｍ，２Ｈ）。ＮＨプロトンのシグナルのうち１つは確認できなかった。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．２、ＲＴ ２．００分。
【0230】
例３～６
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
【化23】
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ）‐４，４‐ジフルオロ‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル）‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
【0231】
例２（２０ｍｇ）をキラル分取ＳＦＣ（方法７）に付し、凍結乾燥後、非分離のジアステレオマー（ピーク１及び２）及び２つの分離ジアステレオマー（ピーク３，０．９ｍｇ；及びピーク４，０．９ｍｇ）の混合物を白い固体として得た。非分離のジアステレオマーをさらにキラル分取ＳＦＣ（方法８）に付し、凍結乾燥後、２つの分離ジアステレオマー（ピーク１，２．４ｍｇ；及びピーク２，２．４ｍｇ）を白色固形物として得た。
【0232】
ピーク１（例３、任意にＲ，Ｒとした）：ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．４、ＲＴ ２．００分。キラル分析（方法９）：ＲＴ ２．７９分（＞９０％ｄ．ｅ．）。
【0233】
ピーク２（例４、任意にＲ，Ｓとした）：ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．４、ＲＴ ２．００分。キラル分析（方法９）：ＲＴ ２．９９分（＞９０％ｄ．ｅ．）。
【0234】
ピーク３（例５、任意にＳ，Ｒとした）：ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．４、ＲＴ ２．０１分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ ３．３２分（９３．６０％ｄ．ｅ．）。
【0235】
ピーク４（例６、任意にＳ，Ｓとした）：δＨ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｂ，Ｊ ５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ １３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３‐３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．０７（ｏｂｓ ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８‐２．３１（ｍ，７Ｈ），２．１１‐１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ ９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９２‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３４‐０．２１（ｍ，４Ｈ），０．１２‐０．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８４．２、ＲＴ ２．００分。キラル分析（方法１０）：ＲＴ ３．５９分（９５．３８％ｄ．ｅ．）。
【0236】
例７～１０
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
【化24】
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｒ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボキサミド
【0237】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２０（４つのジアステレオマーの混合物）（２３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐カルボン酸（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた白色の泡をキラルＳＦＣ（方法１１）でさらに精製し、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク１、３８ｍｇ、収率１３％、９６．８％ｄ．ｅ．、及びピーク２、３０ｍｇ、収率１０％、９８．１％ｄ．ｅ．）を白い固形物として得た。第３のピークをキラルＳＦＣ（方法１２）でさらに分離し、凍結乾燥後、表題化合物（ピーク３、２３ｍｇ、収率８％、１００％ｄ．ｅ．、及びピーク４、２９ｍｇ、収率１０％、１００％ｄ．ｅ．）を白色固体として得た。
【0238】
ピーク１：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１３．００‐１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３‐８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４‐５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ ６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９‐３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０‐３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８２‐２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８‐２．２５（ｂｒ ｓ，７Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ １４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１‐１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１９‐１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９４‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５２‐０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２０（ｍ，４Ｈ），０．１５‐０．０７（ｍ，１Ｈ），０．０７‐０．００（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ －８２．９（ｓ，３Ｆ），－１４７．０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２、ＲＴ ２．４４分。キラル分析（方法１３）：ＲＴ ２．６５分。
【0239】
ピーク２：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１３．１０‐１２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３‐８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４‐５．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５０‐３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０‐３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７６‐２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８‐２．２４（ｂｒ ｓ，７Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ １４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２‐１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ ９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９３‐０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５１‐０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２１（ｍ，４Ｈ），０．１４‐０．００（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ －８２．８（ｓ，３Ｆ），－１４７．０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２、ＲＴ ２．４４分。キラル分析（方法１３）：ＲＴ ２．８７分。
【0240】
ピーク３：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．９０（ｓ、１Ｈ、ベンズイミダゾールＮＨ互変異性体）、１２．５６（ｓ、１Ｈ、ベンズイミダゾールＮＨ互変異性体）、８．９１（ｄ、Ｊ ８．５Ｈｚ，１Ｈ，互変異性体）、８．７６（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ，互変異性体）、７．９８（ａｐｐ ｔ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ ７．４Ｈｚ，１Ｈ，互変異性体），７．１９（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ，互変異性体），６．３５‐５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５１‐３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８‐３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７‐２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７‐２．２８（ｂｒ ｓ，７Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ １４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１‐１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２０‐１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９３‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５１‐０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２１（ｍ，４Ｈ），０．１６‐０．００（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ－８２．９（ｓ，３Ｆ），－１４７．０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２、ＲＴ ２．４６分。キラル分析（方法１４）：ＲＴ ２．３９分。
【0241】
ピーク４：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１２．９７‐１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８‐８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４‐５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５１‐３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３‐３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８‐２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７‐２．２７（ｂｒ ｓ，７Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ １４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０‐１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ ９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９３‐０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５１‐０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３６‐０．２０（ｍ，４Ｈ），０．１５‐０．０７（ｍ，１Ｈ），０．０７‐０．００（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ －８２．９（ｓ，３Ｆ），－１４７．０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２、ＲＴ ２．４６分。キラル分析（方法１４）：ＲＴ ２．９８分。
【0242】
例１１＆１２
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］‐ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐１‐フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］‐ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐１‐フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化25】
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］‐ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐１‐フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ジシクロプロピル‐１‐｛５‐［（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐１‐（３‐フルオロビシクロ［１．１．１］‐ペンタン‐１‐カルボニル）‐４‐ヒドロキシピペリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝エチル］‐１‐フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【0243】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３０（２つのジアステレオマーの混合物）（３８．８ｍｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）、１‐フルオロシクロプロパンカルボン酸（９．０ｍｇ，０．０８５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｔでＨＡＴＵ（３６．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０～１００％グラジエント）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた白色泡沫（４０．０ｍｇ）のキラル精製は、ＳＦＣ（（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ‐Ｏ１ ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラムを使用；流速：１００ｍＬ／分；カラム温度．４０℃；３‐４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連動して７．５分の駆動時間を使用）により実施し、凍結乾燥後に表題化合物を得た（ピーク１，ＲＴ ５．０６分、１０．０ｍｇ、２２．０％、＞９９％ｄ．ｅ．；及びピーク２、ＲＴ ５．４４分、１１．０ｍｇ、２４．２％、９７．９％ｄ．ｅ．）。
【0244】
ピーク１：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１３．００‐１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５‐５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ ５６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３‐３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６‐３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５‐２．３１（ｍ，７Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ １４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０‐１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０‐１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０８‐０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８８‐０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４９‐０．３０（ｍ，３Ｈ），０．３０‐０．１７（ｍ，３Ｈ），０．１５‐０．０６（ｍ，１Ｈ），０．０６‐０．０２（ｍ，１Ｈ）。ＯＨプロトンシグナルは観測されなかった。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９０．４、ＲＴ １．８６分。キラル分析（方法１６）：ＲＴ ５．１０分。
【0245】
ピーク２：δＨ（４００ＭＨｚ、３７３Ｋ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１３．００‐１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７‐５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ ５６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ ８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３‐３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８‐３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５‐２．３５（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ １４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８‐１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０‐１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０８‐０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８５‐０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．３１（ｍ，３Ｈ），０．３０‐０．１８（ｍ，３Ｈ），０．１６‐０．０７（ｍ，１Ｈ），０．０５‐０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＯＨプロトンシグナルは観測されなかった。ＬＣＭＳ（方法５）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９０．４、ＲＴ １．８６分。キラル分析（方法１６）：ＲＴ ５．４９分。
【国際調査報告】