特表 2023-551140 安定な経口カンナビジオール組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-07

(54)【発明の名称】安定な経口カンナビジオール組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20231130BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20231130BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20231130BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20231130BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231130BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61P25/00

A61P25/04

A61P25/08

A61P25/18

A61P25/20

A61P25/22

A61P25/28

A61P25/30

A61P25/36

A61K47/06

A61K47/22

A61K47/10

A61K47/20

A61K47/14

A61K47/44

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023529028

(86)(22)【出願日】2020-12-07

(85)【翻訳文提出日】2023-07-14

(86)【国際出願番号】 CA2020051680

(87)【国際公開番号】W WO2022120457

(87)【国際公開日】2022-06-16

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522049233

【氏名又は名称】カーディオル セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】リステフスキ，ブラゴヤ

(72)【発明者】

【氏名】ボルトン，アンソニー アーネスト

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD34A

4C076DD37S

4C076DD46

4C076DD56S

4C076DD59S

4C076EE53

4C076FF51

4C076FF63

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA19

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA72

4C206NA03

4C206ZA02

4C206ZA05

4C206ZA06

4C206ZA08

4C206ZA15

4C206ZA16

4C206ZC39

(57)【要約】

少なくとも９８％の純度を有するカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む開示の安定化された経口カンナビジオール組成物。組成物は、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）、少なくとも１種の追加の親油性溶媒（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ））及び少なくとも１種の追加の酸化防止剤（例えば、α－トコフェロール（ビタミンＥ））をさらに含有する。組成物は、ＴＨＣを実質的に含まない。ＣＢＤは、合成、生合成又は植物由来であり得る。安定化された経口ＣＢＤ組成物を製造する方法も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

経口カンナビジオール組成物であって、
ａ．約１ｗ／ｖ％ｗ／ｗ～約３５ｗ／ｖ％の濃度のカンナビジオール（ＣＢＤ）；
ｂ．約６０ｗ／ｖ％～約９８．９ｗ／ｖ％の濃度の親油性担体であって、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）及び少なくとも１種の追加の親油性溶媒を含み、ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：３である、親油性担体；
ｃ．約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの濃度の少なくとも１種の追加の酸化防止剤；及び
ｄ．０％ｗ／ｖ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなり、前記ＣＢＤは、少なくとも９８重量％の純度であり、前記組成物は、ＴＨＣを実質的に含まない、経口カンナビジオール組成物。

【請求項2】

前記ＣＢＤは、合成である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ＣＢＤは、精製された植物性分離物である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記ＣＢＤは、少なくとも９８．５重量％の純度である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記ＣＢＤは、少なくとも９９重量％の純度である、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記ＣＢＤは、少なくとも９９．５重量％の純度である、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

ＴＨＣは、存在しないか、又は前記組成物全体に基づいて１０ｐｐｍ以下の量で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油及びパーム核油からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記少なくとも１種の追加の酸化防止剤は、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、ポリフェノール、カロテノイド、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びモノチオグリセロールｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との前記体積比は、約１：２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記ＣＢＤは、約２％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記ＣＢＤは、約９％ｗ／ｖ～約２３％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記少なくとも１種の酸化防止剤は、α－トコフェロール（ビタミンＥ）からなる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記α－トコフェロールは、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物からなる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

安定な経口カンナビジオール組成物であって、
ａ．約２％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの量の、少なくとも９８．５重量％の純度を有するＣＢＤ；
ｂ．約２８％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖの量のＢＣＰ；
ｃ．約５６％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖの量の、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物；
ｄ．約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの量のα－トコフェロール（ビタミンＥ）；及び
ｅ．０％ｗ／ｖ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
からなり、ＴＨＣは、存在しないか、又は前記組成物全体に基づいて１０ｐｐｍ未満の量で不純物として存在する、安定な経口カンナビジオール組成物。

【請求項18】

前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

他のカンナビノイド、他のテルペン、他の溶媒、精油、界面活性剤、乳化剤、アルコール（エタノール及びグリコールを含む）及び他の薬学的に活性な成分を実質的に含まない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

ＣＢＤを含有する経口組成物中の前記ＣＢＤを安定化する方法であって、少なくとも９８重量％の純度を有するＣＢＤを、ＢＣＰ及び少なくとも１種の追加の親油性溶媒からなる親油性担体に溶解させること、ＢＣＰ以外の酸化防止剤を添加及び混合することを含み、
ａ．前記ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：３であり；及び
ｂ．ＢＣＰ以外の前記酸化防止剤は、約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの量で存在する、方法。

【請求項21】

ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との前記体積比は、約１：２である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記少なくとも追加の親油性溶媒は、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドを含むＭＣＴであり、前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項２０又は２１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001] 分野
[0002] 本明細書は、経口カンナビノイド組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

[0003] 背景
[0004] 多くの研究は、カンナビノイド療法の治療能力を実証している。結果として、カンナビノイドは、慢性疼痛、神経因性疼痛、てんかんなど（例えば、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、若年性痙攣、ウエスト症候群、難治性乳児痙攣、乳児痙攣）、結節性硬化症、脳腫瘍（例えば、多形膠芽細胞腫又はＧＢＭ）、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、統合失調症、アルツハイマー病、自閉症並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン及びニコチンからの離脱を含む種々の疾患、病態、障害及び／又はそれらの症状の治療における使用のために使用又は調査されてきた。

【0003】

[0005] カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）植物中に天然に存在し、それから単離することができる、様々な作用を示す少なくとも１１３種の異なるカンナビノイドがある。これらには、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビノール（ＣＢＮ）が含まれる。ＴＨＣは、主要な精神活性成分であるが、カンナビジオール（ＣＢＤ）は、酩酊性ではないため、治療用組成物、特に医療用途向けのものに使用するのに非常に望ましい。

【0004】

[0006] ＣＢＤは、経口を含む種々の方法で投与され得る。医薬品として有用であり、認可されるために、ＣＢＤを有効成分として利用する組成物は、安定で一貫した投薬を与えなければならず、治療上有効でなければならない。しかし、経口系の療法での課題は、組成物中のＣＢＤの不安定性である。例えば、ＣＢＤは、保存中に分解して、カンナビノール（ＣＢＮ）、ＴＨＣ、キノン及びＣＢＤＯなどの他の産物に転化し得る。これは、変動する効力、不正確な投薬及び予測不可能な反応を明らかにもたらし得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

[0007] そのため、経口投与が意図される組成物中のＣＢＤを安定化する必要がある。ＴＨＣ（不純物として存在する）のレベルを可能な限り低レベルに維持して、ＴＨＣの量を制限する政府規制を満たすだけでなく、抗精神作用のリスクを減少させる必要もある。本発明は、これらの必要性を満たすことを意図する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

[0008] 発明の概要
[0009] 驚くべきことに、本発明者らは、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）が、極めて少ない他の成分と共に許容できる貯蔵寿命を得ることができるように、本発明による組成物中のＣＢＤの可溶化及び安定化の両方に有効であることを見出した。ＣＢＤ及びＢＣＰの両方は、抗炎症性を有することが実証されている。したがって、同じ製剤中に両方を使用することは、増大した抗炎症作用を与えることも期待される。

【0007】

[0010] そのため、本発明は、第１の態様によると、安定な経口カンナビジオール組成物であって、（ａ）カンナビジオール（ＣＢＤ）；（ｂ）β－カリオフィレン（ＢＣＰ）及びＣＢＤのための少なくとも１種の追加の親油性溶媒（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ））からなる親油性担体；（ｃ）少なくとも１種の追加の酸化防止剤（例えば、α－トコフェロール（ビタミンＥ））；並びに（任意選択で）有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなり、ＴＨＣを実質的に含まない、安定な経口カンナビジオール組成物を提供する。

【0008】

[0011] ＣＢＤは、合成又は天然由来であり得、すなわち化学合成、生合成又は植物から供給されて厳密に精製され得る。使用されるＣＢＤの種類にかかわらず、ＣＢＤは、少なくとも９８、９８．５、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９重量％の純度を有しなければならない。

【0009】

[0012] いくつかの実施形態において、組成物は、カンナビノイド、テルペン又は精油、溶媒、吸収促進剤、界面活性剤、乳化剤、水、アルコール（エタノール及びポリエチレングリコールなどのグリコールを含む）、送達剤、安定剤、ゲル化剤（例えば、アルギネート／アルギン／アルギン酸及び寒天）、薬学的に活性な成分及びビタミンである成分又は化合物（存在すると記載されるもの以外）を実質的に含まない。例えば、本組成物は、上記の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又は全てを実質的に含まなくてもよい。例えば、本組成物は、ベルガモテン（例えば、α－トランス－ベルガモテン、α－シス－ベルガモテン）、ビサボレン（例えば、トランス－γ－ビサボレン、シス－γ－ビサボレン）、ビサボロール（例えば、α－ビサボロール、エピ－α－ビサボロール）、ボルネオール、α－カジネン、カンフェン、カレン（例えば、デルタ－３－カレン）、α－カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、シトロネロール、γ－クルクメン、ｐ－シメン、β－エレメン、オイカリプトール、ユーデスモール（例えば、α－ユーデスモール、β－ユーデスモール、γ－ユーデスモール）、ファルネセン（例えば、α－ファルネセン、シス－β－ファルネセン）、フェンコール（例えば、β－フェンコール）、フェンコン、ゲラニオール、グアイオール、グアレン（例えば、α－グアレン）、フムレン（例えば、α－フムレン）、イプスジエノール、イソフィトール、イソプレゴール、リナロール、リモネン、α－ロンギピネン、メントール、γ－ムウロレン、ミルセン、ネロリドール、オシメン（例えば、トランス－及びシス－オシメン）、フェランドレン（例えば、α－フェランドレン、β－フェランドレン）、フィトール、ピネン（例えば、α－ピネン、β－ピネン）、プレゴン、サビネン（例えば、シス－サビネン水和物）、セリネン（例えば、α－セリネン、β－セリネン）、γ－テルピネン、テルピネン、テルピネオール、テルピノレン、α－ツジュン、バレンセン、α－イランゲン、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビジオール－ジメチルヘプチル（ＣＢＤ－ＤＭＨ）及びＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）を排除し得る。

【0010】

[0013] 本組成物から明らかに排除され得る薬学的に活性な薬剤としては、オピオイド受容体アゴニスト（例えば、オピオイド鎮痛剤）がある。

【0011】

[0014] いくつかの実施形態において、本組成物は、以下の吸収促進剤 － Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５０／１３；Ｔａｇａｔ（商標）ＴＯ；Ｔｗｅｅｎ（商標）８０；ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーブロックコポリマー、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール－８－グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、プロピレングリコールモノ－ジ－カプリレート、グリセロールモノカプリレート、グリセリル脂肪酸（Ｃ８～Ｃ１８）エトキシ化、オレイン酸、リノール酸、（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、グリセリルモノアレエート、グリセリルモノラウレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキシ化ノニルフェノール、ＰＥＧ－（８－５０）ステアレート、オリーブ油ＰＥＧ－６エステル、トリオレインＰＥＧ－６エステル、レシチン、ｄ－αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリカーボネート、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリアセチン、それらの組み合わせなどを排除する。しかし、使用される場合、吸収促進剤は、約０．００１％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ又は約０．０１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量で存在し得る。

【0012】

[0015] 同じ又は他の実施形態において、ＣＢＤは、約１％ｗ／ｖ～約３５％ｗ／ｖの量で存在し；親油性担体は、約６０％ｗ／ｖ～約９８．９％ｗ／ｖの量で存在し；ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：５であり；少なくとも１種の酸化防止剤は、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖの量で存在する。

【0013】

[0016] いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約１、２、３、４、５、６、７、８又は９％ｗ／ｖ～約３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３又は１２％ｗ／ｖまでの量で存在し得る。同じ又は他の実施形態において、組成物は、ＣＢＤを約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ ＣＢＤ／組成物のｍＬ～約３５０、３２５、３００、２７５、２５０、２２５、２００、１７５及び１５０ｍｇ ＣＢＤ／組成物のｍＬまでの量で含有し得る。例えば、ＣＢＤは、２５、５０、７５又は１００ｍｇ ＣＢＤ／組成物のｍＬの量で存在し得る。

【0014】

[0017] ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：４；約１：１～約１：３及び／又は約１：２など、上記範囲内の全ての値に変わり得る。

【0015】

[0018] 少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油及びパーム核油からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物からなる。Ｃ８トリグリセリドとＣ１０トリグリセリドとの重量比は、約３５：６５～約８５：１５、約４５：５５～約７５：２５又は約５５：４５～約６５：３５であり得る。他の実施形態において、少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、ヤシ油からなり得る。

【0016】

[0019] 少なくとも１種の追加の酸化防止剤は、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、ポリフェノール、カロテノイド、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びモノチオグリセロールｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、α－トコフェロール（ビタミンＥ）は、約０．３、０．５又は０．７～約１．５、１．３又は１．１％ｗ／ｖまでの量で存在する。α－トコフェロールは、約０．７５％ｗ／ｖ～約１．２５％ｗ／ｖの量でも存在し得る。

【0017】

[0020] 特定の実施形態において、組成物は、
ａ．約２％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの量の、少なくとも９９．５重量％の純度を有するＣＢＤ；
ｂ．約２８％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖの量のＢＣＰ；
ｃ．約５８．５％ｗ／ｖ～約６７．５％ｗ／ｖの量の、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物であって、Ｃ８トリグリセリドとＣ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、混合物；
ｄ．約０．５％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの量のα－トコフェロール（ビタミンＥ）；及び
ｅ．（任意選択で）０％ｗ／ｖ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
からなり、ＴＨＣは、存在しないか、又は組成物全体に基づいて１０ｐｐｍ未満の量で不純物として存在する。

【0018】

[0021] いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、ＣＢＤの重量に基づいて２、１．５、１、０．７又は０．５重量％未満の総不純物を有する植物性ＣＢＤ分離物である。同じ又は他の実施形態において、ＴＨＣは、ＣＢＤ １グラムあたりわずか０．００９ｍｇであり得る。この低レベルのＴＨＣを有する植物性ＣＢＤ分離物は、Toronto, Ontario, CanadaのDalton Pharma Servicesから利用可能である（「Dalton Pharma CBD」）。Dalton Pharma CBDは、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジブトール（ＣＢＤＢ）を含む０．３重量％未満の他のカンナビノイドも含有する。そのようなＣＢＤは、はるかに高いレベルのこれらの不純物を含有する市販の他の植物性ＣＢＤ分離物よりも純度が高いと考えられる。ＣＢＤＶ及びＣＢＤＢは、ＣＢＤに構造が類似していることが知られており、精製中にＣＢＤから分離することがより困難であると考えられる。

【0019】

[0022] 他の実施形態において、ＣＢＤは、以下でさらに議論されるように合成により製造される。

【0020】

[0023] 第２の態様によると、本発明は、第１の態様による経口組成物中のカンナビジオール（ＣＢＤ）を安定化する方法であって、少なくとも９８、９８．５、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９重量％の純度を有する有効量のＣＢＤをＢＣＰ及び少なくとも１種の追加の親油性溶媒と、ＣＢＤが溶媒に溶解するまで混合すること、次いで少なくとも１種の追加の酸化防止剤及び（任意選択で）少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を添加することを含み、組成物を製造するのに使用される化合物又は成分の量は、第１の態様による組成物を提供するように選択される、方法を提供する。

【0021】

[0024] 本発明のこれら及び他の態様が以下でより詳細に記載される。

【発明を実施するための形態】

【0022】

[0025] 詳細な説明
[0026] 定義
[0027] 明快さのため及び曖昧さを避けるために、特定の用語が下記の通り本明細書で定義される。

【0023】

[0028] 用語「薬学的に活性な薬剤」は、治療効果（例えば、疾患、病態又はそれらの症状を治癒し、緩和し、予防し、及び／又はその進行を緩徐化すること）を対象に与えることが可能である、薬物、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、タンパク質及びペプチドを含むあらゆる組成物（例えば、薬剤、化合物又は成分）を意味する。

【0024】

[0029] 本明細書は、ＣＢＤの純度を「Ｘ」重量％の観点から記載する。これは、ＣＢＤがＣＢＤの重量に基づいて１００－Ｘ重量％までの不純物（ＣＢＤ以外の化合物）を含有し得ることを意味する。他の成分の純度が記載される場合、類似の原理が当てはまる。成分、例えばＣＢＤの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、例えばＨＰＬＣ又はＧＣ－ＦＩＤプロファイルの面積百分率により決定することができる。そのため、ＣＢＤが少なくとも９９．７重量％の純度を有するという言及は、ＣＢＤがＣＢＤの重量に基づいて０．３重量％までの不純物を含有し得ることを意味する。本組成物は、ＣＢＤ以外の化合物／成分を含有するため、ＣＢＤ中に存在する不純物は、組成物の重量に基づいて重量％を単位としてはるかに少ない量で存在するであろう。

【0025】

[0030] 用語「対象」は、ヒト及び他の哺乳動物を含む動物界のメンバーを意味する。

【0026】

[0031] 本明細書で使用される場合、用語「治療」及び「予防」は、対象の「生活の質を改善すること」又は「寿命を延ばすこと」を含むものとし、必ずしも病態、障害又は疾患を「治すこと」を含むものではない。

【0027】

[0032] 本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる賦形剤」は、１つ又は複数の所望の機能を達成するために、薬学的に活性な薬剤と共に製剤され得るか、又はそれと共に存在するあらゆる物質を意味する。例としては、着色剤、着香剤及び保存剤がある。「薬学的に許容できる」ために、賦形剤は、ヒト及び／又は動物の摂取のために非毒性で安全でなければならず、経口投与様式を考慮して組成物中の他の成分と適合性でなければならない。当業者は、本明細書の教示及びパブリックドメインにある情報を考慮して、いずれの化合物又は成分が薬学的に許容できる賦形剤として適切であるかを認識するであろう。

【0028】

[0033] 本明細書で使用される通り、本発明による組成物と関連して使用される用語「安定性」、「安定な」などは、密封された容器内において、光を避けて４０℃±２℃及び相対湿度（ＲＨ）７５％±５％で少なくとも８週間保存される場合、組成物中のＣＢＤの統計的に有意な損失がないことを意味する。約５℃±３℃の温度の冷蔵庫内で保存される場合、そのような組成物は、他の条件が全て同じであると仮定して、より長い期間にわたって安定であると期待され得る。本発明による組成物は、投薬の一貫性を可能にする透明で均一な液体のままである。

【0029】

[0034] 句「少なくとも１つ」、「１つ以上」及び「及び／又は」は、運用において結合的及び分離的の両方である非限定的表現である。例えば、表現「Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ及びＣの１つ以上」、「Ａ、Ｂ又はＣの１つ以上」及び「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のそれぞれは、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、一緒にＡ及びＢ、一緒にＡ及びＣ、一緒にＢ及びＣ又は一緒にＡ、Ｂ及びＣを意味する。

【0030】

[0035] 用語「１つの（a）」又は「１つの（an）」実体は、１つ以上のその実体を指す。したがって、用語「１つの（a）」（又は「１つの（an）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。用語「又は」が、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、一般的に「及び／又は」の意味で利用されることに留意すべきである。

【0031】

[0036] 用語「含む」は、「非限定的に含む」を意味する。そのため、成分のリストを含む組成物は、明示的に列挙されない追加の成分を含み得る。用語「含む」、「包含する」及び「有する」は、互換的に使用され得ることにも留意されたい。

【0032】

[0037] 用語「からなる」は、「列記された成分及び列記された成分中において天然又は市販の不純物又は添加剤として存在し得る追加の成分を含む」を意味する。天然及び市販の不純物及び添加剤は、当業者に明らかであろう。

【0033】

[0038] 用語「から基本的になる」は、「列記された成分（天然又は商業的不純物及び前記成分への典型的な商業的添加剤を含む）並びに基本的及び新規な性質に実質的に影響しないあらゆる追加成分を含むこと」を意味する。「基本的及び新規な性質」とは、組成物中のＣＢＤの安定性及び組成物全体に基づいて０．３重量％未満の量のＴＨＣの存在を意味する。

【0034】

[0039] 特記されない限り、用語「重量％」、「％ｗ／ｗ」及びこれらの変形は、本明細書において互換的に使用され、物質の重量を、その物質を含有する組成物の総重量で割り、１００倍したものとしてその物質の量を指す。

【0035】

[0040] 用語「％ｗ／ｖ」は、「パーセント重量／体積」を意味し、重量（ｗ）の基本尺度としてグラムを使用して以下の式に従って計算される。
％ｗ／ｖ＝成分又は化合物のｇ／１００ｍＬの溶液

【0036】

[0041] 特記されない限り、「Ｙ」を「実質的に含まない」組成物は、「Ｙ」が存在しないか、又は組成物に基づいて０．３重量％未満の量で存在することを意味する。

【0037】

[0042] 用語「約」は、例えば、医薬組成物の製造に使用される測定及び液体取扱い、組成物の製造に使用される成分の製造、源若しくは純度の差異及び／又は初期混合物から生じる組成物の異なる平衡条件若しくは異なる反応レベルによる差異により起こり得る、表された数量の変動を指す。明快さのために、用語「約」は、表された値の±５％までの変動を含む。値が用語「約」により修飾されているかどうかを問わず、請求項は、値の均等物を含む。

【0038】

[0043] 本明細書で使用される場合、成分の量を明示するために使用される用語「有効量」は、組成物中の成分の目的及び機能並びにその成分を含有する組成物の目的及び機能も考慮して所望の効果をもたらすであろう量を意味する。有効量を構成するものは、発明に関する実験に従事する必要なしに当業者により決定されるであろう。

【0039】

[0044] 本明細書に列挙される値は、明示的に列挙されていないものを含む、述べられたパラメーターを満たす全ての値を含むものとする。そのため、例えば、１．０未満の値は、０．９９未満、０．９８未満、０．９７未満、０．９０未満、０．８４未満、０．５６未満、０．０１未満などを含むものとする。そのため、本明細書に開示される全範囲は、その中に含まれるあらゆる部分的範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１～１０」の述べられた範囲は、最低値１～最大値１０（両端地を含む）のあらゆる部分的範囲、例えば１～６．３、又は５．５～１０、又は２．７～６．１などを含むと考えられるべきである。

【0040】

[0045] 本明細書は、本明細書に列記される任意の成分を省略する可能性を企図する。本明細書は、任意の成分が、含まれるか又は本明細書から除外されるとして明示的に挙げられていないとしても、その成分の省略をさらに企図する。

【0041】

[0046] 本明細書の化学構造は、当技術分野で公知である従来の基準に従って描写される。そのため、描写される炭素原子などの原子が、満たされていない原子価を有するように見える場合、その原子価は、水素原子が必ずしも明確に描写されていないとしても、水素原子により満たされるとみなされる。本明細書の化合物の一部の構造は、立体異性を生じさせる炭素原子を含む。そのような不斉から生じる異性体（例えば、全エナンチオマー及びジアステレオマー）は、別途示されない限り、本明細書の範囲内に含まれることが理解されるべきである。すなわち、別途規定されない限り、あらゆるキラル炭素中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学のいずれかであり得る。そのような異性体は、従来の分離技法及び立体化学が制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは、適切な場合、Ｅ又はＺ配置のいずれかを含み得る。

【0042】

[0047] 経口カンナビジオール組成物
[0048] 本組成物は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を有効成分として含有する。ＣＢＤは、以下に示される化合物である。

【化1】

【0043】

[0049] 本組成物に使用されるＣＢＤは、合成又は天然由来である。合成ＣＢＤは、化学的手段を使用して製造される。合成カンナビジオールを製造する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Wilmington Delaware, U.S.A.に本社があるNoramco, Inc.（Athens, Georgiaに本社がある現Purisys Inc.）のＣＢＤは、米国特許出願公開第２０１７／０００８８６８Ａ１号（米国特許第１０，０５９，６８３号として付与）及び米国特許出願公開第２０１８／０３１，９７６Ａ１号に記載されるものなどのプロセスに従って製造される。これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。他のプロセス及び製造業者により製造された合成ＣＢＤも本組成物に使用され得る。

【0044】

[0050] 生合成ＣＢＤは、遺伝子操作された酵母菌、細菌などから誘導され、培養で増殖させたＣＢＤである。生合成により、各遺伝子改変された細胞は、大量のＣＢＤを生産する工場として機能するため、この方法は、潜在的により効率がよく、費用があまりかからず、拡大可能である。

【0045】

[0051] 植物から供給されたＣＢＤは、マリファナ及び麻を含む種々の植物から公知の抽出及び精製方法を使用して誘導され得る。

【0046】

[0052] 本組成物を製造するのに使用されるＣＢＤの種類にかかわらず、本明細書で使用されるＣＢＤは、少なくとも９８、９８．５、９９、９９．５．、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９重量％の純度を有する。さらに、ＴＨＣは、存在しないか、又は存在する場合、ＣＢＤの重量に基づいて０．３重量％以下、好ましくは０．２重量％以下であろう。いくつかの実施形態において、ＴＨＣは、ＣＢＤ中に検出可能ではないであろう。

【0047】

[0053] 当業者は、合成ＣＢＤの商業的供給源が残留溶媒及び製造の副生成物、例えばオリベトール、モノブロモ－ＣＢＤ及びデルタ－９－ＴＨＣなどの少量の不純物を含有することを認識するであろう。残留溶媒としては、メタノール、ｎ－ヘプタン、ジクロロメタン及びトリエチルアミンがある。

【0048】

[0054] ＣＢＤ（合成及び植物性ＣＢＤを含む）中に存在し得る不純物としては、ＴＨＣ並びに他のカンナビノイドがある。ＴＨＣの化学構造が以下に示される。

【化2】

【0049】

[0055] ＴＨＣは、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール及びデルタ－９－ＴＨＣと称されることもある。本明細書で使用される場合、ＴＨＣは、その二重結合異性体及びそれらの立体異性体を含むものとする。

【0050】

[0056] いくつかの実施形態において、本組成物に使用されるＣＢＤは、「超低」レベルのＴＨＣを含有する。これは、ＴＨＣが存在しないか、又は検出不能であるか、又は検出可能である場合、それがＣＢＤの重量に基づいて０．０００９重量％以下の量で存在することを意味する。

【0051】

[0057] 同じ又は他の実施形態において、本発明による経口ＣＢＤ組成物中のＴＨＣのそれぞれのレベルは、組成物全体に基づいて１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０又は１０ｐｐｍ以下であろう。好ましくは、ＴＨＣのレベルは、可能な限り低く減少される。さらにより好ましくは、ＴＨＣの量は、組成物全体（最終組成物）に基づいて１０ｐｐｍ未満である。

【0052】

[0058] さらに同じ又は他の実施形態において、精製されたＣＢＤ中のＣＢＤＢ及びＣＢＤＶの量は、ＣＢＤに基づいてそれぞれ０．３重量％以下であろう。さらに他の実施形態において、ＣＢＤＢとＣＢＤＶとの総量は、ＣＢＤに基づいて０．３重量％以下であろう。

【0053】

[0059] ＣＢＤの溶媒
[0060] 本発明による組成物は、少なくとも２種の溶媒を、組成物中のＣＢＤを安定化するのに有効な量で含有するであろう。溶媒は、親油性であり、一般に安全と認められ（ＧＲＡＳ）、ヒト又は動物摂取のために好適でなければならない。溶媒の１つは、トランス－（１Ｒ，９Ｓ）－８－メチレン－４，１１，１１－トリメチルビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エン又は［１Ｒ－（１Ｒ，４Ｅ，９Ｓ）］－４，１１，１１－トリメチル－８－メチレン－ビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エンとも称されるβ－カリオフィレン（ＢＣＰ）であり、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）を含む植物の植物抽出物に見られる天然の二環式セスキテルペン化合物である。それは、多くの精油、特にクローブであるシジギウム・アロマティカム（Syzygium aromaticum）油の成分であり、「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）。

【0054】

[0061] カリオフィレンは、内因性カンナビノイド系と（ＣＢ２受容体で）相互作用することが知られている唯一のテルペンである。β－カリオフィレンは、選択的にＣＢ２受容体に結合し、機能的ＣＢ２アゴニストである。さらに、β－カリオフィレンは、食料品中の機能的非精神活性ＣＢ２受容体リガンドとして及び大麻中のマクロ環状抗炎症カンナビノイドであると特定された（Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jul. 1; 105 (26): 9099-104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. Epub 2008 Jun. 23. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.）。ＢＣＰは、着香剤、酸化防止剤、胃腸粘膜を経由する浸透促進剤、抗炎症剤及び溶媒として使用され得る（例えば、Schwankl et alの国際公開第２００２０３４２９４号を参照されたい）。それは、ＣＢＤの全身性アベイラビリティを改善するのに有用であり得る（Schwankl et al.の国際公開第２００２０３４２７５Ａ１号）。本発明による組成物は、対象の血流へのＣＢＤの増大した吸収を与え、したがって増大した治療効能を与えることが予測される。これは、ＢＣＰが、腸内の細菌により放出される、ＣＢＤの分解を促進する酵素を遮断又は阻害できるという理論に基づくものである。消化管中でＣＢＤの分解を妨げることにより、ＣＢＤの投与量のより高いパーセンテージが生物学的に利用可能になるはずである。

【0055】

[0062] 驚くべきことに、本発明者らは、ＢＣＰが、少なくとも１種の追加の親油性溶媒と組み合わせて、本明細書に記載の量で使用される場合、ＣＢＤの非常に有効な溶媒及び安定剤であることを見出した。例えば、少なくとも３００ｍｇのＣＢＤを１ｍＬのＢＣＰに溶解させることができる。ＣＢＤの増大された安定性は、許容できる貯蔵寿命を有し、投薬における一貫性及び増大された安定性を提供できる組成物を提供する。

【0056】

[0063] 理論に拘束されることなく、本明細書に開示される量のＢＣＰの存在は、少なくとも１種の追加の親油性化合物（例えば、ＭＣＴ）が、水分（組成物の製造に使用される成分中に不純物として存在するか又は雰囲気中に存在する）と相互作用して、ＣＢＤをＴＨＣに転化させる酸性環境をもたらし得る遊離脂肪酸に分解することを妨げると考えられる。本組成物中のＢＣＰは、ビタミンＥと相乗的に作用してこの転化を妨げ、それにより超低レベルのＴＨＣを有するより安定なＣＢＤ生成物を提供するようである。

【0057】

[0064] 本明細書で使用される場合、「ＢＣＰ」は、「食品グレード」で一般に安全と認められる（「ＧＲＡＳ」）ＢＣＰの商業的供給源を意味する。そのような製品は、典型的には、植物抽出物を精製することにより製造され、したがって多数の化合物を含有し得る。例えば、以下に記載される本発明の実施形態は、Sigma AldrichのＢＣＰを使用する。この製品の製品仕様書は、添付文書Ａに含まれる（ＣＡＳ番号８７－４４－５）。製品仕様書から分かる通り、Sigma Aldrich BCPは、少なくとも９５％ｗ／ｗの主要及び微量のＣ１５Ｈ２４テルペン並びに５％ｗ／ｗまでの製造の副生成物などの不純物を含有する。そのため、Sigma AldrichのＢＣＰは、少なくとも９５％の「純度」を有する。Vigon International, Inc.（Stroudsburg, Pennsylvania, U.S.A.）のＢＣＰは、９０～１００％ｗ／ｗの範囲の純度を有する（Vigonコード５００７９６；ＣＡＳ番号８７－４４－５）。本発明は、少なくとも９０％ｗ／ｗ、例えば少なくとも９０．５、９１、９１．５、９２、９２．５、９３、９３．５、９４、９４．５、９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８、９８．５及び９９％ｗ／ｗの純度を有するＢＣＰを使用することを企図する。

【0058】

[0065] ＢＣＰとＣＢＤとの相対量は、変わり得る。例えば、ＢＣＰの１ｍＬごとに、ＣＢＤの量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇ～約３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇまでで変わり得る。ＣＢＤとＢＣＰとの重量比は、約１：５、１：４、１：３、１：２又は１：１であり得る。

【0059】

[0066] 本組成物は、少なくとも１種の追加の親油性溶媒と共にＢＣＰも含有する。ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：２を含み、上述の通り約１：１～約１：５の範囲であり得る。少なくとも１種の他の溶媒は、アボカド油、キャノーラ油、ヤシ油、コーン油、魚油、麻油、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）（天然及び合成の両方）、ＭＣＴと長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とのブレンド、オリーブ油、パーム油、パーム核油、落花生油、紅花油、大豆油、構造脂質、アーモンド油、ビーチナッツ油、ブラジルナッツ油、カシュー油、綿実油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、マカデミア油、モンゴンゴナッツ油、ペカン油、パインナッツ油、ピスタチオ油、カボチャ種子油、ゴマ油、ナタネ油、ヒマワリ油及びクルミ油からなる群から選択される少なくとも１種の油であり得る。

【0060】

[0067] １種以上の他の食用油も少なくとも１種の溶媒として使用され得る。これらには、アマランス油、アンズ油、リンゴ種子油、アルガン油、ババス油、ベン油、ボルネオタロウナッツ油、ケープチェストナッツ油（ヤング油とも呼ばれる）、キャロブポッド油、カカオバター、オナモミ油、コフネヤシ油、コリアンダー種子油、ナツメヤシ種子油、ディカ油、アマナズナ油、カポック種子油、ケナフ種子油、ラッレマンチア油、マフラ油、マルラ油、メドウフォーム種子油、カラシ油、ニガー種子油、ケシ種子油、ナツメグバター、オクラ種子油、パパイヤ種子油、エゴマ種子油、柿種子油、ペキー油、ピリナッツ油、ザクロ種子油、ケシ種子油、プラカシー油、プルーン種子油、キノア油、ラムティル油、米ぬか油、ロイル油、シアバター、サチャインチ油、サポテ油、セジェ油、タラミラ油、茶の実油（椿油）、アザミ油、タイガーナッツ油（又はカヤツリグサ油）、タバコ種子油、トマト種子油、コムギ胚芽油並びメロン及びウリ類の種子由来の油（例えば、ニガウリ油、ユウガオ油、バッファローカボチャ油、バターナッツカボチャ種子油、エグシ種子油、カボチャ種子油及びスイカ種子油）がある。

【0061】

[0068] 当業者は、上記で列記された油の多くが種実類由来の油であることを認識するであろう。

【0062】

[0069] ヤシ油は、主にＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）を含有するだけでなく、ＬＣＴ（長鎖トリグリセリド）も約１０％ｗ／ｗの量で含有する。ＬＣＴの存在は、ホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ）の分泌を促進し、それは、親油性分子のリンパ管取込みを容易にするカイロミクロンの形成を促進する。これは、肝臓によるＣＢＤの分解の初回通過効果を避けることを促進し得る。

【0063】

[0070] 一実施形態において、溶媒は、１種以上の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。中鎖トリグリセリドは、合成又は天然（例えば、ヤシ油及び／又はパーム核油などの分画された油から製造される）であり得る。「中鎖トリグリセリド」は、３つのＣ６～Ｃ１２脂肪酸鎖を有し、３つの脂肪酸鎖が同じであるか又は異なり得るグリセロールのエステルを指す。中鎖トリグリセリドは、以下の式により表される。

【化3】

【0064】

[0071] 式中、各ｘは、独立に、４、６、８又は１０である。ｘが４である場合、鎖は、Ｃ６脂肪酸と称される。ｘが６である場合、鎖は、Ｃ８脂肪酸と称される。ｘが８である場合、鎖は、Ｃ１０脂肪酸と称される。ｘが１０である場合、鎖は、Ｃ１２脂肪酸と称される。種々の実施形態において、各ｘは、同じ整数であるか；２つのｘは、同じ整数であり、１つのｘは、異なる整数であるか；又は各ｘは、異なる整数である。

【0065】

[0072] 種々の実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）３つのＣ８脂肪酸；（ｉｉ）３つのＣ１０脂肪酸；（ｉｉｉ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸；（ｉｖ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ８脂肪酸；（ｖ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；又は（ｖｉｉｉ）Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０及びＣ１２脂肪酸の任意の他の組合せのエステルを含む。

【0066】

[0073] 当業者は、中鎖トリグリセリドの混合物が、中鎖トリグリセリドを調製するために使用されるあらゆるプロセス（例えば、分画、水素化）から生じ得ることを認識するであろう。例えば、分画されたヤシ油から得られる実質的に全ての中鎖トリグリセリドは、Ｃ８及び／又はＣ１０脂肪酸を含み得る。しかし、Ｃ６及び／又はＣ１２脂肪酸を含有するいくらかの中鎖トリグリセリドが存在し得る。

【0067】

[0074] 一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、６５～８０％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、２０～３５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸及び０～５％ｗ／ｗのリノール酸；又は（ｉｖ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～５５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４０％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸及び１０～２０％ｗ／ｗのコハク酸のエステルを含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含み、MIGLYOL（登録商標）812（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）として市販されている。この段落で挙げられている重量％値は、トリグリセリドの総脂肪酸含量の重量に基づいている。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２％ｗ／ｗまでのＣ１４脂肪酸を含み得る。

【0068】

[0075] ＭＣＴ溶媒は、１、２、３、４種以上の異なる中鎖トリグリセリドを含み得る。一実施形態において、溶媒は、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、溶媒は、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、溶媒は、２種の異なる中鎖トリグリセリドを含み、第１の中鎖トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含み、第２の中鎖トリグリセリドは、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む。一実施形態において、溶媒は、中鎖トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づいて０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含む中鎖トリグリセリドを含む。

【0069】

[0076] トリグリセリドは、当技術分野で公知である方法により調製され得、MIGLYOL（登録商標）810、812、818、829（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）又はNEOBEE（登録商標）1053、895、M-5（Stepan Company, Northfield, IL）として市販されている。

【0070】

[0077] 別の実施形態において、溶媒は、Ｃ８及びＣ１０の鎖長を有する飽和植物脂肪酸（カプリル酸及びカプリン酸）のプロピレングリコールジエステルである。そのような市販の溶媒の例は、MIGLYOL（登録商標）840（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）である。

【0071】

[0078] 好ましくは、組成物は、Vigon International, Inc.から入手可能なものなど、約５５：４５～約６５：３５の比（Ｃ８：Ｃ１０）のＣ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物を含むＭＣＴを含有する（添付文書Ａを参照されたい）。

【0072】

[0079] 酸化防止剤
[0080] 本組成物は、ＢＣＰ以外に少なくとも１種の酸化防止剤を利用する。少なくとも１種の酸化防止剤は、ビタミンＥであり得、それは、便宜上、本明細書においてａｌｌ－ｒａｃ－α－トコフェロール及びα－トコフェロールと互換的に使用される。

【0073】

[0081] ビタミンＥは、トコフェロール及びトコトリエノールを含む８種の水不溶性化合物の群を指し得る。本組成物に使用されるビタミンＥは、化学式Ｃ_２９Ｈ_５０Ｏ_２を有する、以下に示される化合物である（ＣＡＳ番号１０１９１－４１－０）。

【化4】

そのような化合物は、New Brunswick, New Jersey, U.S.A.のSpectrum Chemical Manufacturing Corporation（「Spectrum Chemical」）から利用可能である。化学化合物の全商業的供給源と同様に不純物が存在し得る。不純物としては、製造の残留溶媒、例えば８９０ｐｐｍ未満の量で存在するトルエンがある。Spectrum ChemicalビタミンＥが以下の例で使用され、少なくとも９９重量％の純度を有する。

【0074】

[0082] 使用できる他の酸化防止剤としては、ポリフェノール（フェノール酸、フラボノイド、アントシアニン、リグナン及びスチルベン）、カロテノイド（キサントフィル及びカロテン）、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びモノチオグリセロールｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）がある。酸化防止剤、例えばビタミンＥは、約０．００１、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６又は０．７％ｗ／ｖ～約１０、５、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．２５又は１％ｗ／ｖまでの量で使用され得る。

【0075】

[0083] 当技術分野で公知である通り、調合物は、有効量の酸化防止相乗剤も含有し得る。

【0076】

[0084] 追加の薬学的に許容できる賦形剤
[0085] カンナビノイド組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。薬学的に許容できる賦形剤の例は、希釈剤、担体、溶媒、粘度調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、追加の安定剤又は保存剤、吸収促進剤及び着臭剤を含むが、これらに限定されない。賦形剤の選択及び量は、当業者により容易に決定され得、組成物中の他の成分、最終組成物の所望の性質、経口投与経路及び所望の貯蔵寿命を有する安定な最終生成物の必要性によるであろう。

【0077】

[0086] 本明細書で使用される場合の用語「保存剤」は、殺菌性及び／又は殺真菌性を有する化合物を意味する。

【0078】

[0087] 本組成物に使用できる甘味剤は、脂溶性のものである。例としては、サッカリン、アルコキシ芳香族、オキシム、スルファミン酸、ジヒドロカルコン、アスパルチルマロネート、サッカニリン酸及びこれらの混合物がある。甘味剤は、約０．００１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ又は約０．２５％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの量で存在し得る。

【0079】

[0088] 使用できる着香剤は、脂溶性の天然又は合成の化合物である。これらの化合物は、約０．１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ又は約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量で存在し得る。例としては、非限定的に、スウィートバーチの油、スペアミントの油、ウィンターグリーンの油、アニス油、ディル油、セロリシード油、柑橘油（例えば、レモン、オレンジ、ライム、タンジェリン及びグレープフルーツ油）、クローブ油、ハッカ油、カシア、ニンジン種子油、コーラ濃縮液、ショウガ油、アンジェリカ油、バニリン及びこれらの組み合わせがある。

【0080】

[0089] 本組成物に使用できる着色剤としては、非限定的に、赤色、黒色及び黄色酸化鉄並びにＦＤ＆Ｃブルー２号、ＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料がある。

【0081】

[0090] 本組成物に使用される成分又は化合物は、２つ以上の機能を果たし得ることが認識される。例えば、ＢＣＰは、溶媒、酸化防止剤、着香剤及び薬学的に活性な薬剤として機能する。したがって、賦形剤、化合物又は成分が上述のカテゴリーのいずれか１つ以上に含まれることは、その賦形剤、化合物又は成分の機能を明示されたカテゴリーに限定しないものとする。

【0082】

[0091] 剤形
[0092] 本組成物は、液体、シロップ、エリキシル、ソフトジェルカプセル及び液体入り２ピースカプセルを含む、消化管への経口投与のための種々の形態を取り得る。本開示を読む当業者は、本教示に基づいて、本組成物の実施形態がどのような他の形態を取り得るかを認識するであろう。

【0083】

[0093] 本明細書で使用される通り、ソフトジェルカプセルは、ゼラチン又はゼラチン代替物、水、乳白剤並びにグリセリン及び／又はソルビトールなど、柔軟性を与える可塑剤から製造され得るソフトジェルシェルを含む経口剤形である。ソフトジェルシェル内において、単一又は分割投与量のＣＢＤを与える、本発明による組成物が含まれる。本明細書で使用される通り、分割投与量は、カプセルとして与えられる場合、単回投与量を与えるために複数のカプセルが必要とされるような、全量よりも少ない量を指す。典型的には、分割投与量は、全量の少なくとも２０％、２５％、５０％である。

【0084】

[0094] 投与経路
[0095] 本組成物は、消化管に投与される。「経口投与」への言及は、経鼻胃投与を含む、消化管への全投与経路を含むものとする。

【0085】

[0096] 本発明は、以下の実施例を参照してよりよく理解され得る。

【実施例】

【0086】

[0097] 実施例
[0098] 以下の成分を使用して、本発明による溶液を調製した。

【0087】

[0099]

【表1】

【0088】

[00100] 添付文書Ａは、製品仕様シート及び／又は表Ａ中のＢＣＰ及びＭＣＴの分析証明書を含む。Noramco（現Purisys, Inc.）及びBioVectra Inc.のＣＢＤは、化学合成されており、結晶性粉末形態で存在する。Dalton Pharma ServicesのＣＢＤは、超精製された植物から供給されたＣＢＤであり、やはり結晶形態である。表Ａに示される全形態のＣＢＤは、少なくとも９８．５重量％の純度である。本組成物の実施形態を製造する以下の方法は、表Ａに列記されたＣＢＤ製品のいずれでも使用され得る。

【0089】

[00101] 実施例１
[00102] ヤシ油を２６℃～２７℃に加温して、油を液化した。測定された量の液化されたヤシ油をメイン製剤容器に室温で加えた。溶媒を、中程度の渦流を使用して撹拌した。測定された量のＢＣＰを加えて、生じた混合物を、共溶媒の均質な混合物が形成されるまで５～１５分撹拌した。この共溶媒混合物の１５％を、後の工程でＣＢＤ及びビタミンＥの容器をすすぐのに使用するために取り除いた。メイン製剤容器のボルテックス速度を上げ、次いで測定された量の結晶性ＣＢＤ（粉末形態）を、それを収容している容器から徐々に加えた。その後、ＣＢＤを収容している容器を、先に取り分けた共溶媒混合物の一部で３回すすぎ、すすいだ液をメイン製剤容器に加えた。ＣＢＤが完全に溶解するまで、主要混合物をさらに３０分～４時間にわたってより高い速度で撹拌した。ＣＢＤ混合物の撹拌中、溶解していないＣＢＤ粒子を確認するために、撹拌器を一定時間ごとに止めた。透明で均質なＣＢＤ溶液の形成後、酸化防止剤（濃い油状の液体としてのビタミンＥ）をメイン製剤容器に加えた。その後、先に取り分けた共溶媒混合物の残りを使用して、酸化防止剤容器をすすぐ。この最後のすすぎ液をメイン容器に加えた。透明で均質な最終溶液（溶液１）が形成されるまで、混合物をより低い速度で少なくともさらに１０分間撹拌したままにした。

【0090】

[00103] 溶液１
[00104] 溶液１を以下の表１にまとめる。

【0091】

[00105]

【表2】

【0092】

[00106] ＣＢＤ：ＢＣＰの重量比は、１：１～１：２であり、ＢＣＰ：ヤシ油の比は、１：２～１：３又はおよそ１：２であった。

【0093】

[00107] 上記の方法に対する様々な変更形態がなされ得る。例えば、使用する成分の量を変えて、本発明による組成物を製造することができる。例えば、ビタミンＥの量を約１、２、３、４又は５％ｗ／ｗに増加させることができ、溶媒混合物（ＢＣＰ及びヤシ油）の量を対応する量だけ減少させることができる。

【0094】

[00108] 実施例２
[00109] ＭＣＴを（室温で）ヤシ油の代わりに使用したことを除いて、実施例１を繰り返して、以下の表２にまとめられた溶液２を製造した。

【0095】

[00110]

【表3】

【0096】

[00111] ＭＣＴは、室温で液体である。ヤシ油と異なり、それは、本方法に使用する前に加温する必要がない。

【0097】

[00112] 実施例３
[00113] それぞれ３０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ及び２５０ｍｇ／ｍｌのＣＢＤの目標濃度を有する３つの５００ｍｌバッチのカンナビジオール溶液（溶液３～５）を調製した。各溶液において、１部のＢＣＰ、２部のヤシ油及び１％ｖ／ｖのビタミンＥを利用した。

【0098】

[00114] ＣＢＤ製剤プロトタイプバッチ、５００ｍｌの材料、目標濃度及び組成を以下の表３にまとめる。

【0099】

[00115]

【表4】

【0100】

[00116] 溶液３～５中のＣＢＤの濃度を、クロマトグラフィー技法を使用して検査し、表４に示される結果は、商業的な医薬目的に許容できるとみなされる。

【0101】

[00117]

【表5】

【0102】

[00118] 実施例４
[00119] 試験を実施して、本発明による組成物の安定性を評価した。

【0103】

[00120] 本発明のさらなる実施形態による溶液６～８（ロット１８０－２８４２、１８１－２８４２及び１８２－２８４２）を調製し、以下の表５にまとめた。

【0104】

[00121]

【表6】

【0105】

[00122] 溶液６及び７は、Noramco（現Purisys, Inc.）の合成ＣＢＤ（ロット番号００４８０３）を使用したが、溶液８は、Charlottetown, P.E.I.のBioVectra Inc.の合成ＣＢＤ（カタログ番号７０８２、ロット番号４９３９５；ＣＡＳ登録番号１３９５６－２９－１）を使用した。Noramco（現Purisys, Inc.）の合成ＣＢＤ及びBioVectra Inc.の合成ＣＢＤは、両方とも純度が少なくとも９８．５重量％であった。

【0106】

[00123] 溶液６～８をそれぞれ４０個の試料に分けた。各製剤の１０個の試料を、ＣＲキャップ（２０ｍｍ、ＰＥフォームライナー２０／４０）を閉め具として使用して、１オンス褐色ガラスボストンラウンド２００／４００ボトル中で保存した。これらの試料を本来の向きで（ＲＳＵ）保存した。各製剤の別の１０個の試料を、逆さまにした（ＵＳＤ）同じ容器中で保存した。各製剤のさらに別の１０個の試料を、ＣＲキャップ（２０ｍｍピクトリアルホワイト、ＰＥフォームライナー２０／４００）を閉め具として使用して、ポリエチレン（ＰＥＴ）ボストンラウンド２０／４００ボトル中において本来の向きで（ＲＳＵ）保存した。最後に、各製剤の別の１０個の試料を同じボトル中で逆さまにして（ＵＳＤ）保存した。全試料を、プロトコル番号ＳＴＡ－２８４２－７１１９に従い、チャンバー（ＤＣＬ ００４０６５）内で４０℃±２℃において相対湿度（ＲＨ）７５％±５％で保存した。

【0107】

[00124] ＣＢＤ、ＢＣＰ及びＴＨＣの量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、時間＝０、２、４、６及び８週に検査した。ＣＢＤ及びＢＣＰのラベルクレームに対するパーセンテージ（％ＬＣ）を決定し、全１０ボトルの平均結果を表６、７及び８にまとめる。これらの表は、組成物全体に対するｐｐｍで表す試料中のＴＨＣの限界も示す。

【0108】

[00125]

【表7】

【0109】

[00126] 溶液６のＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、１００．１０５±０．３９０２２４標準偏差（期間にわたる）及び±１．５９７６８６標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。

【0110】

[00127]

【表8】

【0111】

[00128] 溶液７では、ＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、９８．９６５±０．６９９４８２標準偏差（期間にわたる）及び±１．６７１３４７標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。

【0112】

[00129]

【表9】

【0113】

[00130] 溶液８では、ＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、１００．３０５±０．２１９７１６標準偏差（期間にわたる）及び±３．０６２７７７標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。

【0114】

[00131] 上記の結果は、ＣＢＤを保存するために使用した容器及びキャップ閉め具の種類にかかわらず、経時的なＣＢＤ減少の傾向が全くないことを示した。また、全試料のＴＨＣレベルは、試験期間中に１ｐｐｍを超えなかった。これらの結果は、溶液６～８がより冷たい温度において、例えば冷蔵庫（５℃±３℃）において又は冷凍庫において－１５℃±１０℃で保存される場合、長期保存条件下（光を避けて２５℃±２℃及び６０℃の相対湿度）で少なくとも１６週間及びそれよりはるかに長期間、安定なままであるはずであることを示唆する。試料中のごく低レベルのＴＨＣは、これらの製剤が安全なはずであり、医薬用途において一貫した投薬を与えるはずであることを示す。

【0115】

[00132] 溶液６～８は、ｔ＝０、２、４、６及び８週で目視検査もされた。全時点で、これらの溶液の全試料は、均質で薄黄色の透明な液体であるように見え、目視検査に合格した。

【0116】

[00133] 実施例４は、合成ＣＢＤを利用した。しかし、同じ安定性結果は、合成ＣＢＤを、Toronto, Ontario, CanadaのDalton Pharma Servicesにより精製されたＣＢＤに代えた場合に期待することができる。そのような製品は、上述の（－）－カンナビジオール（ＣＡＳ番号１３９５６－２９－１）（Dalton Pharma CBD）である。Dalton Pharma CBDは、本明細書の目的で上記の実験に使用された合成ＣＢＤに等しい。

【0117】

[00134] 病態、障害、疾患又はその症状を治療する方法
[00135] 本組成物は、非限定的に、癌（例えば、多形膠芽細胞腫）、心血管疾患（例えば、急性心筋炎、駆出率の保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）を含む心不全）、不安、自閉症、発作、慢性疼痛、精神病、関節炎及び炎症を含む他の疾患又は障害の治療及び／又は予防を含む、カンナビジオールが適応とされるあらゆる療法に使用されるように意図される。

【0118】

[00136] 投与されるＣＢＤの量は、体重及び病態の性質により変わるであろう。投与計画は、１日あたり０．１～３０ｍｇのＣＢＤ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり１０～２０ｍｇのＣＢＤの投与を含み得る。投与量は、１日あたり２、３又は４回の投与に分割され得る。ＣＢＤ組成物は、２、３、４、５、６又は７日ごとに１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間の期間投与され得る。より低い投与量のＣＢＤをより長い期間投与して、病状を治療するよりもむしろ健康を促進することができる。

【0119】

[00137] 実施形態の上記の説明は、例示のためのみのものであり、本明細書で記載及び特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。

【0120】

【表10】

【0121】

【表11】

【0122】

【表12】

【国際調査報告】