特表 2023-551193 抗体関連型拒絶反応を処置するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-07

(54)【発明の名称】抗体関連型拒絶反応を処置するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/57 20060101AFI20231130BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20231130BHJP

【ＦＩ】

A61K38/57

A61P37/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023530546

(86)(22)【出願日】2021-11-18

(85)【翻訳文提出日】2023-07-07

(86)【国際出願番号】 US2021059872

(87)【国際公開番号】W WO2022109124

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/116,405

(32)【優先日】2020-11-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】597070264

【氏名又は名称】ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ロバーツ

(72)【発明者】

【氏名】マルク・ウグニス

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーネ・フォークト

【テーマコード（参考）】

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084CA18

4C084CA53

4C084DC32

4C084MA16

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB08

(57)【要約】

本発明は、対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）１回分またはそれ以上のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも１０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨを数週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することを含む、方法に関する。本発明はさらに、移植レシピエントにおいて抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与することを含み、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される、方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）１回分またはそれ以上のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【請求項2】

Ｃ１－ＩＮＨはヒトＣ１－ＩＮＨである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ヒトＣ１－ＩＮＨは血漿由来である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ヒトＣ１－ＩＮＨは組換え型である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

工程（ａ）において、Ｃ１－ＩＮＨは４０～１８０ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

工程（ｂ）において、Ｃ１－ＩＮＨは４０～１８０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、請求項５または請求項６に記載の方法。

【請求項8】

工程（ｂ）において、少なくとも１０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが２～２１日間にわたって投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

３～１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが４～１６日間にわたって投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

３～５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが７～１３日間にわたって投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ｉｖ用量は、１日おき、２日おきまたは３日おきに投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

工程（ａ）において、総量７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

工程（ｂ）において、総量４，０００～１５，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが毎週投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが毎週約２回または約３回投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

少なくとも２０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

ｓｃ用量は、ｉｖ用量の投与の期間の少なくとも５倍長い期間にわたって投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

静脈内投与される場合よりも少なくとも２倍多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

合計で５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

合計で１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ｉｖ用量およびｓｃ用量のためのＣ１－ＩＮＨの製剤は同一である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

各ｉｖ用量は各ｓｃ用量と同じ量のＣ１－ＩＮＨを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

Ｃ１－ＩＮＨは２００～８００ＩＵ／ｍＬの濃度で静脈内および／または皮下投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

レシピエントは同種移植片レシピエントである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

レシピエントは移植レシピエントである、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

レシピエントは腎臓移植レシピエントである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

レシピエントは以下の特徴：
（ａ）移植の６０日以内に≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の移植後ｅＧＦＲを有する；
（ｂ）尿量の５０％増加を有する；
（ｃ）移植後の最初の７日間の間の血清クレアチンの５０％減少を有する；または
（ｄ）血漿交換ありまたはなしでのＩＶＩｇでの処置に不応性である
の１つまたはそれ以上を有する、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

対象は：
（ａ）血漿交換ありもしくはなしおよびリツキシマブありもしくはなしでのＩＶＩｇ；または
（ｂ）ＩＶＩｇありもしくはなしでの副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤
で以前に処置されている、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

移植の後に開始される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

移植の３ヵ月よりも後に開始される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

移植の前に開始される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

移植の４週間以内に開始される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

抗体関連型拒絶反応は活動性抗体関連型拒絶反応である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

抗体関連型拒絶反応は慢性活動性抗体関連型拒絶反応である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

Ｃ１－ＩＮＨの投与に加えてＩＶＩｇが投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

ＩＶＩｇは３～５週間毎に輸注として投与され、各輸注は０．１～２ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

ｓｃ用量の少なくとも一部はレシピエントによって自己投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

同種移植片移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）３～１０回分のｉｖ用量の４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを４～１６日間にわたって静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）少なくとも２０回分のｓｃ用量の４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを毎週約２回または３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与する工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【請求項41】

同種移植における抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）各ｉｖ用量が２，５００～８，５００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを含む３～１０回分のｉｖ用量を静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）各ｓｃ用量が２，５００～８５，００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを含む少なくとも２０回分のｓｃ用量を、毎週２～３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与する工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【請求項42】

同種移植における抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを分割ｉｖ用量で２～２１日間にわたって静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）少なくとも５０，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを分割ｓｃ用量で少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【請求項43】

移植の後３ヵ月以内のような、移植の後に開始される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応、活動性抗体関連型拒絶反応、または慢性抗体関連型拒絶反応である、請求項４０～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントのような移植レシピエントである、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与することを含み、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される、方法。

【請求項47】

Ｃ１－ＩＮＨはヒトＣ１－ＩＮＨである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ヒトＣ１－ＩＮＨは血漿由来である、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

ヒトＣ１－ＩＮＨは組換え型である、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

Ｃ１－ＩＮＨは４０～２４０ＩＵ／ｋｇ、４０～１８０ＩＵ／ｋｇ、４０～１２０ＩＵ／ｋｇ、４０～９０ＩＵ／ｋｇ、６０～２００ＩＵ／ｋｇ、６０～１８０ＩＵ／ｋｇ、１２０～２００ＩＵ／ｋｇ、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量で投与される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

少なくとも１０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

４，０００～１５，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが毎週投与される、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが毎週約２回または約３回投与される、請求項４６～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

少なくとも２０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項４６～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

合計で５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項４６～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

合計で１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

Ｃ１－ＩＮＨは２００～８００ＩＵ／ｍＬの濃度で皮下投与される、請求項４６～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

レシピエントは同種移植片レシピエントである、請求項４６～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

レシピエントは臓器移植レシピエントである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

レシピエントは腎臓移植レシピエントである、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

レシピエントは以下の特徴：
（ａ）移植の６０日以内に≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の移植後ｅＧＦＲを有する；
（ｂ）尿量の５０％増加を有する；
（ｃ）移植後の最初の７日間の間の血清クレアチンの５０％減少を有する；または
（ｄ）血漿交換ありまたはなしでのＩＶＩｇでの処置に不応性である
の１つまたはそれ以上を有する、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

対象は：
（ａ）血漿交換ありもしくはなしおよびリツキシマブありもしくはなしでのＩＶＩｇ；または
（ｂ）ＩＶＩｇありもしくはなしでの副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤
で以前に処置されている、請求項４６～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

対象は、ＩＶＩｇでの処置に対する補助剤としてのＣ１－ＩＮＨで処置される、請求項４６～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

移植の３ヵ月よりも後のような、移植の後に開始される、請求項４６～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

移植の前に開始される、請求項４６～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

移植の４週間以内に開始される、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応である、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

抗体関連型拒絶反応は活動性抗体関連型拒絶反応である、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

抗体関連型拒絶反応は慢性活動性抗体関連型拒絶反応である、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

Ｃ１－ＩＮＨの投与に加えてＩＶＩｇが投与される、請求項４６～７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

ＩＶＩｇは３～５週間毎に輸注として投与され、各輸注は０．１～２ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

ｓｃ用量の少なくとも一部はレシピエントによって自己投与される、請求項４６～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

静脈内用量のＣ１－ＩＮＨはレシピエントに投与されない、請求項４６～７３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、本明細書に記載される投与計画に従って、Ｃ１阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ）を静脈内投与し、その後に皮下投与することによって、対象における抗体関連型拒絶反応（ＡＭＲ）を処置するための方法に関する。本開示はさらに、Ｃ１阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ）を皮下にのみ投与することによって対象における抗体関連型拒絶反応（ＡＭＲ）を処置するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

固形臓器移植は、近代医学の最も難解な分野の一つである。末期の腎臓、心臓、肝臓、肺または膵臓の疾患を患う患者の命を救い得るが、現代の免疫抑制にもかかわらず、臓器拒絶反応による同種移植片喪失は、依然として主な移植後合併症である。抗体関連型拒絶反応（ＡＭＲ）は、移植片喪失の最も重要な原因の一つとして認識されてきた（非特許文献１）。免疫グロブリン静注（ＩＶＩｇ）または血漿交換のような従来の療法でのＡＭＲの処置は、いつもうまくいくわけではない（非特許文献２）。患者が処置に反応しない場合、移植片機能は一般に、同種移植片が喪失されるまで徐々に減退する。抗体関連型拒絶反応は、同種移植片に対するドナー特異的抗体（ＤＳＡ）によって媒介される。これらのドナー特異的抗体は、移植の前に存在し得るか、または移植後にｄｅ ｎｏｖｏ生成される。それらはしばしば移植された臓器の血管内皮および細管に存在するヒト白血球抗原（ＨＬＡ）分子を標的とする（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。ドナー特異的抗体と同種移植片の抗原との間の相互作用は、補体カスケードの伝統的な経路を活性化させる。この活性化は、同種移植片の炎症媒介性組織損傷に有意に寄与する。したがって、抗体関連型拒絶反応の処置のために探究されている一つのアプローチは、補体系の下方制御である（非特許文献２）。

【0003】

補体カスケードの伝統的な経路を阻害する糖タンパク質は、Ｃ１阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ）である。これは、セリンプロテアーゼの活性を、それらの触媒活性を阻害することによって制御する、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）のタンパク質ファミリーに属する（非特許文献６）。いくつかの研究が、抗体関連型拒絶反応を処置するためのその使用を探究することを開示している。例えば、１つの研究において、２０ＩＵ／ｋｇのＣ１阻害剤（Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））が１０人の患者に手術中に静脈内投与され、次いで７回分の用量について毎週２回投与された（特許文献１；非特許文献７）。後の研究において、２０ＩＵ／ｋｇのＣ１阻害剤（Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））が６人の患者に１、２、および３日目に静脈内投与され、次いで６ヵ月間毎週２回投与された（非特許文献８）。さらなる研究において、９人の対象がＣ１阻害剤（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標））を、１日目に５，０００ＩＵの初回輸注で、その後３、５、７、９、１１、および１３日目に２，５００ＩＵで、静脈内投与された（特許文献２；非特許文献９；特許文献３も参照のこと）。この投与計画はまた、第ＩＩＩ相臨床試験において研究されたが、データ監視委員会によって行われた臨時の分析に従って、予め規定された不要の基準を満たした場合に、試験は早期終了していた（特許文献４）。連続した７日間にわたる、毎日の１００ＩＵ／ｋｇの組換えＣ１阻害剤の静脈内投与についてのさらなる研究は、一人の患者も登録する前に取りやめになった（特許文献５）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＮＣＴ０１１３４５１０

【特許文献2】ＮＣＴ０１１４７３０２

【特許文献3】ＥＰ３０７１２１９Ｂ１

【特許文献4】ＮＣＴ０２５４７２２０

【特許文献5】ＮＣＴ０１０３５５９３

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｄａｖｉｓら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｒｅｖ．２０１７年；３１（１）４７～５４頁

【非特許文献2】Ｌｅｖｉｎｅら、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２年；２４（２）：１３６～１４２頁

【非特許文献3】Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７年；１２７（７）：２４９２～２５０４頁

【非特許文献4】Ｃｒｏｓｓら、Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８年；９（１０６）：１～７頁

【非特許文献5】Ｉｒｕｒｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．２０１６年；４８（９）：２８８８～２８９０頁

【非特許文献6】Ｂｏｃｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９８６年；２５（１５）：４２９２～４３０１頁

【非特許文献7】Ｖｏら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１５年；９９（２）：２９９～３０８頁

【非特許文献8】Ｖｉｇｌｉｅｔｔｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６年；１６（５）：１５９６～１６０３頁

【非特許文献9】Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６年；１６（２）：３４６８～３４７８頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

上記の研究は、Ｃ１阻害剤についての種々の投与計画が探究されているが、依然として、従来の療法がうまくいかない場合に使用し得る、抗体関連型拒絶反応を処置する改良された方法の必要性があることを示す。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、抗体関連型拒絶反応を処置するための、改良された投与計画を見出した。本開示は、以下の実施形態（１）～（１０９）を含む：

【0008】

（１）移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）１回分またはそれ以上のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【0009】

（２）Ｃ１－ＩＮＨはヒトＣ１－ＩＮＨである、実施形態（１）に記載の方法。

【0010】

（３）ヒトＣ１－ＩＮＨは血漿由来である、実施形態（２）に記載の方法。

【0011】

（４）ヒトＣ１－ＩＮＨは組換え型である、実施形態（２）に記載の方法。

【0012】

（５）工程（ａ）において、Ｃ１－ＩＮＨは４０～２４０ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量で投与される、実施形態（１）～（４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0013】

（６）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0014】

（７）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0015】

（８）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0016】

（９）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は６０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0017】

（１０）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は６０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0018】

（１１）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は６０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0019】

（１２）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は６０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0020】

（１３）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は１２０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0021】

（１４）工程（ａ）において、各ｉｖ用量は１２０～２００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（５）に記載の方法。

【0022】

（１５）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は４０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１）～（１４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0023】

（１６）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0024】

（１７）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0025】

（１８）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0026】

（１９）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は６０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0027】

（２０）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は６０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0028】

（２１）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は６０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0029】

（２２）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は６０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0030】

（２３）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は１２０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0031】

（２４）工程（ｂ）において、各ｓｃ用量は４０～２００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１５）に記載の方法。

【0032】

（２５）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は少なくとも４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１）～（２４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0033】

（２６）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は少なくとも６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（２５）に記載の方法。

【0034】

（２７）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は４０～２００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１）～（２６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0035】

（２８）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（２７）に記載の方法。

【0036】

（２９）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（２８）に記載の方法。

【0037】

（３０）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は６０～２００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（２７）に記載の方法。

【0038】

（３１）各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は６０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（３０）に記載の方法。

【0039】

（３２）工程（ｂ）において、少なくとも１０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（１）～（３１）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0040】

（３３）少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが２～２１日間にわたって投与される、実施形態（１）～（３２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0041】

（３４）３～１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが４～１６日間にわたって投与される、実施形態（３３）に記載の方法。

【0042】

（３５）３～５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが７～１３日間にわたって投与される、実施形態（３４）に記載の方法。

【0043】

（３６）ｉｖ用量は、１日おき、２日おきまたは３日おきに投与される、実施形態（１）～（３５）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0044】

（３７）工程（ａ）において、総量７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与される、実施形態（１）～（３６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0045】

（３８）工程（ｂ）において、４，０００～１５，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが毎週投与される、実施形態（１）～（３７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0046】

（３９）ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが毎週約２回または約３回投与される、実施形態（１）～（３８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0047】

（４０）少なくとも２０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（１）～（３９）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0048】

（４１）ｓｃ用量は、ｉｖ用量の投与の期間の少なくとも５倍長い期間にわたって投与される、実施形態（１）～（４０）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0049】

（４２）静脈内投与される場合よりも少なくとも２倍多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される、実施形態（１）～（４１）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0050】

（４３）合計で５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（１）～（４２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0051】

（４４）合計で１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（４３）に記載の方法。

【0052】

（４５）ｉｖ用量およびｓｃ用量のためのＣ１－ＩＮＨの製剤は同一である、実施形態（１）～（４４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0053】

（４６）各ｉｖ用量は各ｓｃ用量と同じ量のＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（１）～（４５）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0054】

（４７）Ｃ１－ＩＮＨは２００～８００ＩＵ／ｍＬの濃度で静脈内および／または皮下投与される、実施形態（１）～（４６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0055】

（４８）レシピエントは同種移植片レシピエントである、実施形態（１）～（４７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0056】

（４９）レシピエントは移植レシピエントである、実施形態（４８）に記載の方法。

【0057】

（５０）レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントである、実施形態（４９）に記載の方法。

【0058】

（５１）レシピエントは腎臓移植レシピエントである、実施形態（５０）に記載の方法。

【0059】

（５２）レシピエントは以下の特徴：
（ａ）移植の６０日以内に≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の移植後ｅＧＦＲを有する；
（ｂ）尿量の５０％増加を有する；
（ｃ）移植後の最初の７日間の間の血清クレアチンの５０％減少を有する；または
（ｄ）血漿交換ありまたはなしでのＩＶＩｇでの処置に不応性である
の１つまたはそれ以上を有する、実施形態（５１）に記載の方法。

【0060】

（５３）対象はＩＶＩｇで以前に処置されており、場合によりさらに血漿交換および／もしくはリツキシマブおよび／もしくは副腎皮質ステロイドで処置されているか、または
対象は：
（ａ）血漿交換ありもしくはなしおよびリツキシマブありもしくはなしでのＩＶＩｇ；または
（ｂ）ＩＶＩｇありもしくはなしでの副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤
で以前に処置されている、実施形態（１）～（５２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0061】

（５４）移植の後に開始される、実施形態（１）～（５３）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0062】

（５５）移植の３ヵ月よりも後に開始される、実施形態（５４）に記載の方法。

【0063】

（５６）移植の前に開始される、実施形態（１）～（５３）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0064】

（５７）移植の４週間以内に開始される、実施形態（１）～（５６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0065】

（５８）抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（１）～（５７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0066】

（５９）抗体関連型拒絶反応は活動性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（１）～（５８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0067】

（６０）抗体関連型拒絶反応は慢性活動性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（１）～（５８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0068】

（６１）Ｃ１－ＩＮＨの投与に加えてＩＶＩｇが投与される、実施形態（１）～（６０）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0069】

（６２）ＩＶＩｇは３～５週間毎に輸注として投与され、各輸注は０．１～２ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む、実施形態（６１）に記載の方法。

【0070】

（６３）ｓｃ用量の少なくとも一部はレシピエントによって自己投与される、実施形態（１）～（６２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0071】

（６４）同種移植片移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）３～１０回分のｉｖ用量の４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨ、または４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを４～１６日間にわたって静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）少なくとも２０回分のｓｃ用量の４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨ、または４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを毎週約２回または３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与する工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【0072】

（６５）同種移植における抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）各ｉｖ用量が２，５００～８，５００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを含む３～１０回分のｉｖ用量を静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）各ｓｃ用量が２，５００～８５，００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを含む少なくとも２０回分のｓｃ用量を、毎週２～３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与する工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【0073】

（６６）同種移植における抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、
以下の工程：
（ａ）７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを分割ｉｖ用量で２～２１日間にわたって静脈内投与する工程、次いで
（ｂ）少なくとも５０，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを分割ｓｃ用量で少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程
を含むスケジュールに従って、レシピエントにＣ１－ＩＮＨを投与すること
を含む、方法。

【0074】

（６７）移植の後３ヵ月以内のような、移植の後に開始される、実施形態（６４）～（６６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0075】

（６８）抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応、活動性抗体関連型拒絶反応、または慢性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（６４）～（６７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0076】

（６９）レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントのような移植レシピエントである、実施形態（６４）～（６８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0077】

（７０）実施形態（１）～（６３）のいずれか１つに従う、実施形態（６４）～（６９）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0078】

（７１）移植レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与することを含み、毎週少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される、方法。

【0079】

（７２）Ｃ１－ＩＮＨはヒトＣ１－ＩＮＨである、実施形態（７１）に記載の方法。

【0080】

（７３）ヒトＣ１－ＩＮＨは血漿由来である、実施形態（７２）に記載の方法。

【0081】

（７４）ヒトＣ１－ＩＮＨは組換え型である、実施形態（７３）に記載の方法。

【0082】

（７５）各ｓｃ用量は４０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７１）～（７４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0083】

（７６）各ｓｃ用量は４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0084】

（７７）各ｓｃ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0085】

（７８）各ｓｃ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0086】

（７９）各ｓｃ用量は６０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0087】

（８０）各ｓｃ用量は６０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0088】

（８１）各ｓｃ用量は６０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0089】

（８２）各ｓｃ用量は６０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７５）に記載の方法。

【0090】

（８３）各ｓｃ用量は少なくとも４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（７１）～（８２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0091】

（８４）各ｓｃ用量は少なくとも６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む、実施形態（８３）に記載の方法。

【0092】

（８５）Ｃ１－ＩＮＨは４０～２４０ＩＵ／ｋｇ、４０～１８０ＩＵ／ｋｇ、４０～１２０ＩＵ／ｋｇ、４０～９０ＩＵ／ｋｇ、６０～２００ＩＵ／ｋｇ、６０～１８０ＩＵ／ｋｇ、１２０～２００ＩＵ／ｋｇ、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量で投与される、実施形態（７１）～（８４）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0093】

（８６）少なくとも１０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（７１）～（８５）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0094】

（８７）４，０００～１５，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが毎週投与される、実施形態（７１）～（８６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0095】

（８８）ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが毎週約２回または約３回投与される、実施形態（７１）～（８７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0096】

（８９）少なくとも２０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（７１）～（８８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0097】

（９０）合計で５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（７１）～（８９）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0098】

（９１）合計で１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される、実施形態（９０）に記載の方法。

【0099】

（９２）Ｃ１－ＩＮＨは２００～８００ＩＵ／ｍＬの濃度で皮下投与される、実施形態（７１）～（９１）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0100】

（９３）レシピエントは同種移植片レシピエントである、実施形態（７１）～（９２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0101】

（９４）レシピエントは臓器移植レシピエントである、実施形態（７１）～（９３）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0102】

（９５）レシピエントは腎臓、肺、心臓、肝臓、腸、または膵臓移植レシピエントである、実施形態（９４）に記載の方法。

【0103】

（９６）レシピエントは腎臓移植レシピエントである、実施形態（９５）に記載の方法。

【0104】

（９７）レシピエントは以下の特徴：
（ａ）移植の６０日以内に≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の移植後ｅＧＦＲを有する；
（ｂ）尿量の５０％増加を有する；
（ｃ）移植後の最初の７日間の間の血清クレアチンの５０％減少を有する；または
（ｄ）血漿交換ありまたはなしでのＩＶＩｇでの処置に不応性である
の１つまたはそれ以上を有する、実施形態（９６）に記載の方法。

【0105】

（９８）対象はＩＶＩｇで以前に処置されており、場合によりさらに血漿交換および／もしくはリツキシマブおよび／もしくは副腎皮質ステロイドで処置されているか、または
対象は：
（ａ）血漿交換ありもしくはなしおよびリツキシマブありもしくはなしでのＩＶＩｇ；または
（ｂ）ＩＶＩｇありもしくはなしでの副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤
で以前に処置されている、実施形態（７１）～（９７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0106】

（９９）対象は、ＩＶＩｇでの処置に対する補助剤としてのＣ１－ＩＮＨで処置され、場合によりさらに血漿交換および／もしくはリツキシマブおよび／もしくは副腎皮質ステロイドで処置されるか、または以下のレジメン：
（ａ）血漿交換ありもしくはなしおよびリツキシマブありもしくはなしでのＩＶＩｇ；または
（ｂ）ＩＶＩｇありもしくはなしでの副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤
の１つまたはそれ以上での処置に対する補助剤としてＣ１－ＩＮＨで処置される、
実施形態（７１）～（９８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0107】

（１００）移植の３ヵ月よりも後のような、移植の後に開始される、実施形態（７１）～（９９）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0108】

（１０１）移植の前に開始される、実施形態（７１）～（１００）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0109】

（１０２）移植の４週間以内に開始される、実施形態（７１）～（１０１）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0110】

（１０３）抗体関連型拒絶反応は不応性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（７１）～（１０２）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0111】

（１０４）抗体関連型拒絶反応は活動性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（７１）～（１０３）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0112】

（１０５）抗体関連型拒絶反応は慢性活動性抗体関連型拒絶反応である、実施形態（７１）～１０４のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0113】

（１０６）Ｃ１－ＩＮＨの投与に加えてＩＶＩｇが投与される、実施形態（７１）～（１０５）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0114】

（１０７）ＩＶＩｇは３～５週間毎に輸注として投与され、各輸注は０．１～２ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む、実施形態（７１）～（１０６）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0115】

（１０８）ｓｃ用量の少なくとも一部はレシピエントによって自己投与される、実施形態（７１）～（１０７）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0116】

（１０９）静脈内用量のＣ１－ＩＮＨはレシピエントに投与されない、実施形態（７１）～（１０８）のいずれか一実施形態に記載の方法。

【0117】

本発明はまた、本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のためのＣ１－ＩＮＨに関する。さらなる実施形態は、全体として本開示中に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0118】

【図1】実施例１の研究デザインの概略図である。５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨ（６０ＩＵ／ｋｇ）を、最初の１３日間にわたって各対象に静脈内投与した。その後、Ｃ１－ＩＮＨ（６０ＩＵ／ｋｇ、毎週約２回）を１０週間にわたって各対象に皮下投与した。実施例２の処置期間１は、類似したデザインを有する。

【図2】実施例２に従った臨床試験のデザインの図である。臨床試験は、非盲検処置期間１および二重盲検処置期間２を含む。

【図3】実施例１に記載されているような、ベースライン（左）および処置期間１の終わり（１１週目および１２週目の値の平均、中央）での平均ｅＧＦＲを、ベースラインから処置期間１の終わりまでのｅＧＦＲの平均変化とともに示す図である。バーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0119】

本明細書で使用される見出しは、組織化を目的とするのみであって、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。特許出願および特許公開を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、任意の目的でその全体を参照によって本明細書に組み入れる。参照によって組み入れる文献が、本明細書に含まれる発明と矛盾する限り、本明細書は任意の矛盾する資料に取って代わる。

【0120】

定義
他に定義されない限りは、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。

【0121】

他に示されない限りは、単位については国際単位系（ＳＩ）が使用される。さらに、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲または整数範囲は、挙げられた範囲内の任意の整数の値、および適切な場合、その端数（整数の１０分の１および１００分の１のような）を含むと理解される。

【0122】

本願において、「または」の使用は、他に述べられていない場合、「および／または」を意味する。さらに、文脈によって他に求められない場合、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。

【0123】

本開示に従って利用される場合、以下の用語は、他に示されない限りは、以下の意味を有すると理解されるものとする：

【0124】

「毎週約１回」、「毎週約２回」、および「毎週約３回」は、投与のそれぞれの頻度をいい、用語「約」は、整数に四捨五入された平均頻度に関することを示す（毎週１回については整数「１」、毎週２回については整数「２」等）。例えば、１週間あたり２回分の用量が２週間投与される場合、これはちょうど毎週２回に相当し、「毎週約２回、２週間にわたって」に包含される。代わりに第１週に２回分の用量が投与され、第２週に１回分の用量が投与される場合、これは１週間あたり平均１．５回分の用量に相当し、これもまた、語句「毎週約２回、２週間にわたって」に包含される（１．５は四捨五入されて、次に大きい整数である２になるため）。「毎週約２回～約３回」の、数週間の期間にわたる投与範囲は、１週間あたり２～３回分の間の用量に四捨五入される、１週間あたりの平均数の投与を包含する（例えば、１週間あたり１．５～３．４回分の用量）。

【0125】

「投与」は、当業者に公知の種々の方法および送達系のいずれかを使用した、薬物を含む製剤の、対象への物理的導入をいう。薬物の一般的な投与経路としては、例えば注射による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が挙げられる。投与は、例えば、１回、複数回および／または１つもしくはそれ以上の長期間にわたって行われ得る。「静脈内」投与は、特に注射による、対象の静脈への投与を意味する。「皮下」投与は、特に注射による、対象の皮下組織への投与を意味する。用語「注射」はまた、長時間にわたる注射（輸注）を包含する。皮下投与のための部位としては、上腕、腹部、大腿、上背および臀部を挙げることができる。

【0126】

「抗体関連型拒絶反応」または「ＡＭＲ」は、移植された細胞または組織に対するドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の作用による、レシピエントへの移植の拒絶反応をいう。ドナー特異的抗体は、例えば、同種移植片の、ドナー特異的ＨＬＡ分子、血液型抗原（ＡＢＯ）－同種凝集素、および／または内皮細胞抗原に対するものであり得る。ＡＭＲは、Ｂａｎｆｆ分類に従って、「活動性ＡＭＲ」または「慢性活動性ＡＭＲ」として分類し得る。活動性ＡＭＲおよび慢性活動性ＡＭＲを診断するための基準は、ＡＭＲの改訂版Ｂａｎｆｆ２０１７分類中で定義されている（Ｈａａｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８年；１８（２）：２９３～３０７頁；Ｒｏｕｆｏｓｓｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１８年；１０２（１１）：１７９５～１８１４頁）。本明細書で使用される場合、用語「急性ＡＭＲ」、「急性／活動性ＡＭＲ」および「活動性ＡＭＲ」は互換可能である。用語「慢性ＡＭＲ」および「慢性活動性ＡＭＲ」もまた、互換可能に使用し得る。

【0127】

用語「不応性ＡＭＲ」または「ｒＡＭＲ」は、本明細書で使用される場合、Ｃ１－ＩＮＨのような補体阻害剤なしでの免疫調節剤／免疫抑制剤での療法に反応した臓器機能の改善を示さないＡＭＲをいう。一般に、ＡＭＲは、従来の療法がうまくいかない場合に、不応性と考えられる。例えば、従来の療法は、Ｃ１－ＩＮＨなしの標準治療処置（ＳＯＣ）であり得る。例えば、腎臓の臓器機能の改善の欠如を決定するために、当業者に公知の方法によって、例えばｅＧＦＲを考慮することによって、腎機能を評価し得る。一部の実施形態では、不応性ＡＭＲ（ｒＡＭＲ）は、場合により血漿交換を伴う（Ｃ１－ＩＮＨの投与なし）、ＩＶＩｇの投与を含む療法に反応した臓器機能の改善を示さないＡＭＲをいう。

【0128】

本発明によれば、用語「Ｃ１阻害剤」または「Ｃ１－ＩＮＨ」は、セリンプロテアーゼ阻害剤として機能して補体系に関連するプロテアーゼ、例えばＣ１ｒおよびＣ１ｓならびにＭＡＳＰ－１およびＭＡＳＰ－２、カリクレイン－キニン系に関連するプロテアーゼ、例えば血漿カリクレインおよび第ＸＩＩａ因子、ならびに凝集系に関連するプロテアーゼ、例えば第ＸＩａ因子および第ＸＩＩａ因子を阻害するタンパク質またはその断片をいう。Ｃ１－ＩＮＨの構造および機能についてのさらなる開示については、全体が本明細書に組み入れられる、ＵＳ４，９１５，９４５、ＵＳ５，９３９，３８９、ＵＳ６，２４８，３６５、ＵＳ７，０５３，１７６、およびＷＯ２００７／０７３１８６を参照のこと。

【0129】

「ヒトＣ１－ＩＮＨ」または「ｈＣ１－ＩＮＨ」は、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤（ヒト血液中で循環している）のアミノ酸配列と同一または本質的に同一なアミノ酸配列を含むタンパク質をいう。ヒトＣ１－ＩＮＨは、例えばヒト血漿から得られた、ヒトから単離されたＣ１阻害剤であり得る（「ｐｄＣ１－ＩＮＨ」とも呼ばれる、ヒト血漿由来Ｃ１－ＩＮＨ）。しかしながら、用語ヒトＣ１－ＩＮＨはまた、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤と同じまたは本質的に同じアミノ酸配列を含むがヒトから単離されず、代わりに組換えによって、例えば組換えＤＮＡを宿主細胞にトランスフェクトさせることによって生成される、組換えＣ１阻害剤をいい得る。かかる組換えＣ１阻害剤において、天然起源のヒトＣ１阻害剤のアミノ酸配列はまた、半減期延長部分に融合させ得る。ヒトＣ１－ＩＮＨの一部の製剤は、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）（血漿由来）、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（血漿由来）またはＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）（組換え）の商品名で市販されている。一部の実施形態では、ヒトＣ１－ＩＮＨは、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤のアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列からなるタンパク質である。

【0130】

「日」は、本明細書で理解される場合、特にある深夜１２時から次の深夜１２時までから起算される、２４時間の期間に関し、処置が行われる位置の時間帯を深夜１２時と限定する。１週間、１ヵ月、または１年は、かかる日に分割される。好ましくは、用語日および「暦日」は、互換可能に使用し得る。２日間にわたって薬物が投与される場合、これは必ずしも投与と投与との間に２４時間が経過したことを意味しないが、最初の用量が１（暦）日目に投与され、最後の用量が２（暦）日目に投与されることを意味する。しかしながら、当業者はしばしば、１日のだいたい同じ時間、例えば患者の訪問の間に毎朝午前８：００～１０：００の間に薬物を投与する。「週」は７日間に等しく、「月」は本明細書で２８日間（４週間）として定義される。

【0131】

１回分の「用量」のＣ１－ＩＮＨは、一度に摂取されるＣ１－ＩＮＨの、例えばある特定の日に投与される静脈内または皮下注射としての、ある特定の量をいう。一部の場合では、１回分の用量の投与は、数時間にわたるような有意な量の時間をとり得る。他の場合では、注射は、例えば数分～１時間以内のような、より短い時間をとる。「ＩＵ／ｋｇ」、「ｍｇ／ｋｇ」または「ｇ／ｋｇ」の任意の参照は、薬物を受ける対象の体重（ｋｇで）に関する薬物の量（Ｕ、ｍｇ、またはｇで）をいう。用量のための量が提供される場合、実際の投与量は、最も近い実用的な体積に四捨五入し得、再構成された溶液については、これは通常全ミリリットルの溶液（小部分でない）を投与することに相当し得、例えば９．５ｍＬまたは１０．２ｍＬの代わりに、最も近い実用的な体積はいずれの場合も１０ｍＬであろうということは、指摘されるべきである。さらに、その代わりに、投与される実際の体積もまた、実際の体積から切り捨てられる体積に関する、最も近い、より少ない実用的な体積に四捨五入し得る（計算された用量よりも高い任意の用量を避けるため）。

【0132】

「ｉｖ用量」のＣ１－ＩＮＨは、静脈内投与される用量、すなわち、用量それ自体のみをいうのではなく、投与の様式も定義する用語をいう。同様に、「ｓｃ用量」のＣ１－ＩＮＨは、皮下投与される用量である。したがって、用語「ｉｖ用量」は、「静脈内投与される用量」と互換可能に使用し得、「ｓｃ用量」は「皮下投与される用量」と互換可能に使用し得る。異なる接頭辞「ｉｖ／ｓｃ」は、必ずしも用量が投与の様式の他のいかなる態様も異なることを意味しない。ｉｖ用量およびｓｃ用量に含まれる製剤は、例えば体積、重量、量、活性成分の濃度および賦形剤に関して、同一であってもよく、他に特定されない限りは異なってもよい。用語「ｉｖ用量」および「ｓｃ用量」は、本明細書で、他に特定されない限りは（例えば、薬物Ｘのｉｖ用量）、Ｃ１－ＩＮＨを含む用量のために使用される。

【0133】

ＩＶＩｇ（免疫グロブリン静注）は、静脈内投与される免疫グロブリンをいう。一部の場合では、ＩＶＩｇは、投与に数時間かかり得、そのため、ＩＶＩｇは、例えば患者の利便性および快適性のために必要に応じて定期的な中断ありで、数時間にわたって投与し得る。

【0134】

「わたって」は、本明細書で「ある特定の期間にわたって」の文脈で使用される場合、薬物投与の持続期間、例えば「５日間にわたる」または「１０週間にわたる」薬物の投与を表す。これに関連して、薬物の最初の用量の投与は最初の日を示し、薬物の最後の用量の投与は最後の日を示し、持続期間は最初の日から最後の日までから数えられる日数によって示され、投与の様式もまた、これに関連して薬物を特徴づけ得る。例えば、「５日間にわたるｉｖ用量」の投与は、１日目および５日目の２回分の用量、または１、３および５日目の３回分の用量、または１、２、３、４、５日目の５回分の用量の静脈内投与をいい得る（網羅しているわけではないリスト）。したがって、ある特定の数の週にわたって薬物や投与される場合にもこれが適用され、例えば、薬物の最初の用量の投与は最初の週を示し、薬物の最後の用量の投与は最後の週を示し（その週の特定の日を特定する必要がない）、持続期間は、最初の週から最後の週までから数えられた週の数によって示される。

【0135】

「有効量」は、疾患または障害を処置するために使用された場合に有益効果を達成するのに十分な薬物の量をいう。これは、疾患もしくは障害の発症の後に疾患もしくは障害および／もしくはそれに関する症状を排除、軽減もしくは低速化するか、または疾患もしくは障害および／もしくはそれに関する症状の発症のリスクを低下させるか、予防するか、もしくは遅延させる、薬物の量をいう。有効量はまた、所望の治療または予防効果を達成するのに必要な投与量および期間で有効な量をいう。治療効果は、既存の疾患もしくは障害の排除、軽減もしくは低速化であり得るか、またはその重症度の低下にあり得る。予防効果は、現在疾患または障害を有さない対象が将来疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の症状および／もしくは徴候を発症するリスクの低下、予防または遅延であり得る。本明細書で使用される場合、疾患または障害はＡＭＲであり得る。

【0136】

「推算糸球体濾過量」（ｅＧＦＲ）は、対象間のある特定の差異を説明するための種々の要因（血清クレアチニン、年齢、人種および性別）に基づいて決定される。これはＭＤＲＤ式を用いて計算し得る。以下のＩＤＭＳトレーサブルＭＤＲＤ式を使用して、対象のｅＧＦＲを計算し得る（Ｌｅｖｅｙら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２００９年；１５０（９）：６０４～６１２頁）：

【数1】

【0137】

血清クレアチニンＳ_ｃｒはｍｇ／ｄＬで表され、対象の年齢は年で表される。ｅＧＦＲは患者の体表面積（ＢＳＡ）１．７３ｍ^２あたりのｍＬ／分として表される。

【0138】

用語「対象」および「患者」はヒトをいう。対象または患者は、本明細書で使用される場合、「同種移植片移植レシピエント」または「臓器移植レシピエント」のような、移植を受けるヒトをいい得る（「移植レシピエント」または「レシピエント」）をいい得る。対象または患者またはレシピエントはまた、本明細書で使用される場合、移植を受けるよう予定された、および／または移植を受けることになる、例えば１ヵ月または１週間以内に臓器移植または同種移植片移植を受けることになる、ヒトをいい得る。

【0139】

本明細書で使用される場合、「同種移植片」は、一般に同じ種の同一でないドナー由来の、細胞、組織、または１つもしくはそれ以上の臓器の移植である。「移植」は、臓器、組織または細胞の移植をいう。「臓器移植」は、完全または本質的に完全な臓器の移植をいう。一部の実施形態では、移植レシピエントは、同種移植片を受け得る。他の実施形態では、移植レシピエントは、異なる種（例えば、ブタまたは他の哺乳動物）のドナー由来の細胞、組織、または１つもしくはそれ以上の臓器の移植である「異種移植片」を受け得る。一部の実施形態では、移植は固形臓器、例えば腎臓である。

【0140】

「標準治療」（ＳＯＣ）は、本明細書で使用される場合、１つまたはそれ以上の免疫調節／免疫抑制剤での処置をいう。一部の実施形態では、免疫調節／免疫抑制剤は、免疫グロブリン静注（ＩＶＩｇ）、抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロスポリン、副腎皮質ステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾロン）、カルシニューリン阻害剤（例えばタクロリムス）、ボルテゾミブおよび抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）から選択される。一部の場合では、それらはＢ細胞またはＴ細胞活性を阻害する（例えば、細胞分裂もしくはシグナル伝達を減少させること、または細胞の枯渇によって）。また、ＳＯＣ処置は、血漿交換および／または免疫吸着を含み得る。ＳＯＣ処置は、ＩＶＩｇの投与を含み得る。ＳＯＣ処置は、血漿交換および／もしくはリツキシマブありまたはなしでのＩＶＩｇの投与を含み得る。例えば、ＳＯＣ処置は、必要に応じて場合により血漿交換ありでの、および場合によりリツキシマブありでの、ＩＶＩｇの投与であり得る。一部の場合では、１つまたはそれ以上の副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤は、ＩＶＩｇありで、またはＩＶＩｇの代わりに、投与し得る。一部の場合では、投与されるＩＶＩｇの量は、血漿交換あり（例えば１００ｍｇ／ｋｇ）では、血漿交換なし（例えば１または２ｇ／ｋｇ）より低い。用語ＳＯＣ処置は、Ｃ１－ＩＮＨの投与を含まないが、他に特定されない限りは、ＳＯＣ処置と並行して本明細書に記載される投与計画に従ってＣ１－ＩＮＨを投与することが可能である。例えば、一部の実施形態では、患者はＣ１－ＩＮＨの投与なしでＳＯＣで処置してもよいが、ＳＯＣ処置単独でうまくいかなければ、ＳＯＣ処置を、追加的な療法として、本明細書に記載される投与計画に従って並行してＣ１－ＩＮＨの投与に加えて継続し得る。他の状況では、Ｃ１－ＩＮＨは、ＳＯＣ処置に対する補助剤として投与し得る。

【0141】

用語「処置」、「処置する」または「処置すること」は、本明細書で使用される場合、薬物を投与して（ｉ）特定の疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状もしくは徴候を減少させるか、もしくは排除すること、または（ｉｉ）特定の疾患もしくは障害の進行を低速化、軽減もしくは停止させること、または（ｉｉｉ）特定の疾患もしくは障害の発症を遅延させるか、妨げるか、もしくは停止させることをいい得る。したがって、用語「処置」、「処置する」または「処置すること」は、薬物での、疾患または障害の治療処置および予防処置（予防とも呼ばれる）をいい得る。「治療処置」および「治療処置すること」は、既存の疾患または障害の処置、すなわち疾患または障害の発症後の処置をいい、その狙いは既存の疾患もしくは障害を排除、軽減もしくは低速化すること、またはその重症度を低下させることである。対照的に、「予防処置」、「予防」、「予防する」または「予防すること」は、特にＡＭＲの発症前の移植のような事象の後、現在疾患または障害を有さない対象が将来それまたはその症状もしくはその徴候を発症するリスクを低下、予防または遅延させることを意図した、疾患または障害のための処置のタイプをいう。「慢性処置」は、本明細書で使用される場合、２ヵ月またはそれ以上の比較的長い持続期間での処置をいい、何年も続いてもよい。

【0142】

１「単位」（「Ｕ」）のＣ１－ＩＮＨは、健常ドナーの１ｍＬの新鮮なクエン酸血漿中のＣ１－ＩＮＨ活性と同等である。Ｃ１－ＩＮＨはまた、「国際単位」（「ＩＵ」）で決定し得る。これらの国際単位は、Ｃ１－ＩＮＨ濃縮物についての現在の世界保健機関（ＷＨＯ）標準（ＮＩＢＳＣコード：０８／２５６）に基づき、これは正常な地方特有のヒト血漿プールを使用した共同比較研究において較正された。ＵおよびＩＵは同等であり、本明細書で互換可能に使用される。

【0143】

上記で定義された用語について、その文法上の変化は全ての場合で明示的に論じられていないが、定義は、それらが明示的に言及されていなくても、いかなる文法上の変化にもそれに応じて適用されることが理解されるべきである。さらに、上記で定義された用語は、明細書全体を参照することによって、より完全に定義される。

【0144】

ＡＭＲの処置
本開示は、移植レシピエント対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法を含む。本明細書で、一部の方法は、以下の工程：（ａ）１回分またはそれ以上のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも１０回分の用量のＣ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間のような数週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することをこの順序で含む。一部の実施形態では、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨは、４０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２４０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｉｖ用量は４０～１８０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｉｖ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨは、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２４０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｓｃ用量は４０～１８０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｉｖ用量およびｓｃ用量はともに４０～１８０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｓｃ用量は４０～９０ＩＵ／ｋｇである。一部の実施形態では、ｉｖ用量およびｓｃ用量はともに４０～９０ＩＵ／ｋｇである。

【0145】

本開示はまた、移植レシピエント対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）３～１０回分のｉｖ用量を４～１６日間にわたって静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも２０回分の用量のＣ１－ＩＮＨを毎週約２回または３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することをこの順序で含む、方法を含む。一部の実施形態では、ｉｖ用量および／またはｓｃ用量は４０～１２０ＩＵ／ｋｇである。

【0146】

本開示はまた、移植レシピエント対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）それぞれが２，５００～８，５００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを伴う３～１０回分のｉｖ用量を静脈内投与する工程、（ｂ）それぞれが２，５００～８，５００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを含む少なくとも２０回分の用量を毎週約２回または３回、１０週間またはそれ以上にわたって皮下投与する工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することをこの順序で含む、方法を含む。

【0147】

本開示はさらに、移植レシピエント対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）総量７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨを、分割ｉｖ用量で２～２１日間にわたって静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも５０，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨを、分割ｓｃ用量で少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することをこの順序で含む、方法を含む。

【0148】

さらなる方法は、Ｃ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与することを含む、移植レシピエントにおいて抗体関連型拒絶反応を処置することを含み、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される。方法の一部では、Ｃ１－ＩＮＨは専ら皮下投与される。

【0149】

さらなる例示的な実施形態は、移植レシピエント対象において抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、少なくとも１０回分の、４０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２００ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって対象に皮下投与することによって、工程（ｂ）に従ってのみＣ１－ＩＮＨを投与することを含み、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される、方法を含む。この処置の代替的方法において、工程（ａ）はなく、全てのＣ１－ＩＮＨは皮下投与される。

【0150】

本開示はまた、腎同種移植片（例えば腎臓移植）を受けた対象において腎機能またはｅＧＦＲを改善する方法であって、以下の工程：（ａ）１回分またはそれ以上の、４０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２００ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも１０回分のｓｃ用量の、４０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを少なくとも１０週間にわたって皮下投与し、各週に少なくとも１回分のｓｃ用量が投与される工程を含むスケジュールに従って、対象にＣ１－ＩＮＨを投与することを含む、方法を包含する。

【0151】

本開示はさらに、移植レシピエントにおいて抗体関連型拒絶反応を処置する方法であって、Ｃ１－ＩＮＨを、場合により４０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのような、４０～９０ＩＵ／ｋｇのような、６０～２００ＩＵ／ｋｇのような、６０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、９０～２００ＩＵ／ｋｇのような、９０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、１２０～２００ＩＵ／ｋｇのような、または１２０～１８０ＩＵ／ｋｇのような、４０～２００ＩＵ／ｋｇの用量で皮下投与することを含む、方法を包含する。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、少なくとも１０週間、各週に少なくとも１回投与される。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ＳＯＣ処置に対する補助剤として投与される。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、血漿交換ありまたはなしおよびリツキシマブありまたはなしでのＩＶＩｇに加えて投与される。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ＩＶＩｇありまたはなしでの、副腎皮質ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤を含む処置に対する補助剤として投与される。一部のかかる実施形態では、静脈内Ｃ１－ＩＮＨはレシピエントに投与されない。

【0152】

工程（ａ）におけるＣ１－ＩＮＨの静脈内投与について下記で示される情報は、Ｃ１－ＩＮＨの静脈内投与のさらなる工程なしのみでＣ１－ＩＮＨの皮下投与を含む方法に適用されない。

【0153】

上記の方法のいずれにおいても、対象は、腎臓、肺、心臓、肝臓、腸または膵臓移植レシピエントのような移植レシピエントのような、同種移植片移植レシピエントであり得る。方法は、予定された移植の前または移植が起こった後に開始される。上述の方法の実施形態を、下記でさらに論じる。

【0154】

一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨはヒトＣ１－ＩＮＨである。一部の実施形態では、ヒトＣ１－ＩＮＨはヒト血漿由来Ｃ１－ＩＮＨ（ｐｄＣ１－ＩＮＨ）である。一部の実施形態では、ヒトＣ１－ＩＮＨは組換えＣ１－ＩＮＨである。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨはプロテアーゼＣ１ｒおよびＣ１ｓならびにＭＡＳＰ－１およびＭＡＳＰ－２を阻害する。

【0155】

一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ヒト成人への静脈内投与の後少なくとも１０時間、少なくとも２０時間または少なくとも３０時間の平均半減期を有する。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ヒト成人への静脈内投与の後２０～９０時間の平均半減期を有する。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ヒト成人への静脈内投与の後４０～８０時間の平均半減期を有する。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、ヒト成人への静脈内投与の後６０時間より長い半減期を有する融合タンパク質である。

【0156】

一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、融合パートナーを含む。一部の実施形態では、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤と同じまたは本質的に同じアミノ酸配列が、融合パートナーに連結される。一部の実施形態では、融合パートナーは、半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）を含む。一部の実施形態では、半減期増強ポリペプチドは、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤と同じまたは本質的に同じアミノ酸配列のＣ末端に融合させる。一部の実施形態では、半減期増強ポリペプチドは、ＸＴＥＮ配列を含む。一部の実施形態では、ＸＴＥＮは、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤と同じまたは本質的に同じアミノ酸配列のＣ末端に融合させる。一部の実施形態では、半減期増強ポリペプチドは、アルブミン、アファミン、α－フェトプロテイン、ビタミンＤ結合タンパク質、ヒトアルブミン、ＸＴＥＮ配列、Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ）、免疫グロブリン、およびＩｇＧのＦｃからなる群から選択される。例えば、半減期増強ポリペプチドは、アルブミンまたはそのバリアントであり得る。一部の実施形態では、半減期増強ポリペプチドは、アルブミンまたはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、アルブミンバリアントは、ヒトアルブミン（ＨＡ）の特異的ドメインの一部または全てを含む。アルブミンバリアントは、アミノ酸置換、欠失、または付加、保存的もしくは非保存的置換のいずれかを含み得、かかる変化は、半減期増強ポリペプチドの治療活性を与える活性部位または活性ドメインを実質的に変化させない。これらのバリアントは、ヒトアルブミン（ＨＡ）配列と約７０％、または約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％または約９９％の同一性を共有し得る。一例において、アルブミンバリアントは断片である。一例において、アルブミンバリアントは、少なくとも１つのアルブミンのドメインおよび／またはそれらのドメインの断片を含む。一部の実施形態では、半減期増強ポリペプチドは、免疫グロブリン（Ｉｇ）、またはＦｃ領域または１つもしくはそれ以上のＩｇ定常ドメインのような、その機能的断片もしくはバリアントである。一例において、Ｉｇは、免疫グロブリン定常ドメインのＦｃ領域または部分を含む。定常領域は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、またはＩｇＥ免疫グロブリンのものであり得る。一例において、治療用ポリペプチド部分を、切断可能であり得る、抗体のヒンジ領域またはペプチドリンカーを介してＩｇに結合させる。治療用タンパク質のインビボでの半減期を延長するための、治療用タンパク質の、免疫グロブリン定常領域への融合のための方法は、当該分野で公知であり、例えばＵＳ２００４／００８７７７８、ＷＯ２００５／００１０２５、ＷＯ２００５／０６３８０８、ＷＯ２００３／０７６５６７、ＷＯ２００５／０００８９２、ＷＯ２００４／１０１７４０、ＵＳ６，４０３，０７７に記載されている。一例において、半減期増強ポリペプチドは、免疫グロブリン領域である。例えば、免疫グロブリン領域は、免疫グロブリンのＦｃドメイン、もしくはＦｃ断片、および／またはそのバリアントである。一部の実施形態では、ヒトにおける天然起源のＣ１阻害剤のアミノ酸配列は、ＨＬＥＰとして、免疫グロブリン定常領域のＦｃドメインまたは部分に融合させる。一部の実施形態では、上述の融合タンパク質は、原核または真核宿主細胞において発現される組換え分子として調製される。例えば、融合タンパク質は、細菌、もしくは酵母、もしくは植物、もしくは動物（昆虫を含む）もしくはヒト細胞系において、または遺伝子導入動物において、調製され得る。原核または真核細胞における融合タンパク質の発現の方法は当該分野で公知であり、例えば、ＷＯ２００８／０９８７２０に記載されている。いくつかのＣ１－ＩＮＨベースの融合タンパク質のバリアントが、ＷＯ２０１６／０７０１５６に提供されている。一部の実施形態では、融合タンパク質は、静脈内投与された場合、少なくとも血漿由来Ｃ１－ＩＮＨの半減期程長い半減期を有する。一部の実施形態では、融合タンパク質は、静脈内投与された場合、より長い半減期を有するが、血漿由来Ｃ１－ＩＮＨの半減期の２倍よりは長くない。

【0157】

（ａ）静脈内および（ｂ）皮下投与を含む一部の実施形態では、工程（ａ）において、少なくとも２回分または少なくとも３回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、１５回分未満もしくは１０回分未満のｉｖ用量または５回分未満のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される。

【0158】

一部の実施形態では、工程（ａ）において、少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３日間にわたって静脈内投与される。一部の実施形態では、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨは、工程（ａ）において、２２日間未満、１７日間未満、または１４日間未満にわたって投与される。一部の実施形態では、ｉｖ用量は、工程（ａ）において、少なくとも２日間にわたって、または少なくとも３日間にわたって、投与される。

【0159】

一部の実施形態では、工程（ａ）において、少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、２～２１日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）は、少なくとも２回分のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを２～２１日間にわたって静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、少なくとも３回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、２～２１日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、２～２１日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、２～２１日間にわたって投与される。

【0160】

一部の実施形態では、工程（ａ）において、少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、４～１６日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、４～１６日間にわたって投与される。したがって、一部の実施形態では、工程（ａ）は、３～１０回分のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを４～１６日間にわたって静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、４～１６日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～１０回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７～１３日間にわたって投与される。

【0161】

一部の実施形態では、工程（ａ）において、少なくとも２回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７～１３日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３～５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７～１３日間にわたって投与される。したがって、一部の実施形態では、工程（ａ）は、３～５回分のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを７～１３日間にわたって静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１３日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、４回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１３日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１３日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１０日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、４回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１０日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、１０日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、５回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、４回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７日間にわたって投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、３回分のｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨが、７日間にわたって投与される。

【0162】

一部の実施形態では、ｉｖ用量は、工程（ａ）において、１日おき、２日おきまたは３日おきに投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）は、少なくとも２回分のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを対象に静脈内投与し、ｉｖ用量は１日おき、２日おきまたは３日おきに投与されることを含む。

【0163】

一部の実施形態では、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨの各投与と投与との間に、工程（ａ）におけるｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨの投与のない少なくとも１日がある。一部の実施形態では、工程（ａ）は、少なくとも２回分のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを対象に静脈内投与し、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨのうちの１回分の各投与と投与との間に、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨのうちの１回分の投与のない少なくとも１日があることを含む。一部の実施形態では、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨのうちの１回分の各投与と投与との間に、ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨのうちの１回分の投与のない少なくとも２日がある。例えば、投与は１、４、１３日目であり得、これは、Ｃ１－ＩＮＨの投与のない少なくとも２日が１日目と４日目との間および４日目と１３日目との間にあることを意味する。

【0164】

一部の実施形態では、工程（ａ）において、総量７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、総量４０，０００ＩＵ未満のＣ１－ＩＮＨまたは３０，０００ＩＵ未満のＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、総量５，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨまたは１０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、総量１０，０００～３０，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において、総量１３，０００～２５，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与される。

【0165】

一部の実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）において投与されるＣ１－ＩＮＨの組み合わせた量は、本明細書に記載されるように静脈内投与および皮下投与した場合に抗体関連型拒絶反応を処置するのに有効な量である。一部の実施形態では、工程（ｂ）において投与されるＣ１－ＩＮＨの量は、抗体関連型拒絶反応を処置するのに有効な量である。

【0166】

一部の実施形態では、４，０００～１５，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが１週間あたりに皮下投与される。一実施形態では、皮下投与は、少なくとも１０週間にわたって、少なくとも１０回分のｓｃ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを対象に皮下投与し、４，０００～１５，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが毎週皮下投与されることを含む。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に４，０００～１０，０００の量のＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に５，０００～９，０００ＩＵの量のＣ１－ＩＮＨが投与される。

【0167】

一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に８０～３６０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に８０～２４０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の４０～１２０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に８０～１８０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の４０～９０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に８０～１６０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の４０～８０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に８０～１４０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の４０～７０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に１００～１６０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の５０～８０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、各週に１００～１４０ＩＵ／ｋｇの量のＣ１－ＩＮＨが、例えば毎週２回分の５０～７０ＩＵ／ｋｇのｓｃ用量に分割して、投与される。

【0168】

一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～２４０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～１００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～９０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０～８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、５０～７０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０，８５、９０、１００、１１０または１２０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。

【0169】

一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、２，５００～８，５００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。一部の実施形態では、各ｉｖ用量および／または各ｓｃ用量は、２，５００～５，０００ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含む。

【0170】

一部の実施形態では、工程（ｂ）の完了の後に、対象は、少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、少なくとも３ヵ月間、または少なくとも６ヵ月間、Ｃ１－ＩＮＨを受けない。一部の実施形態では、工程（ｂ）の完了の後に、対象は、本明細書に開示される一連の処置の一部として、それ以上Ｃ１－ＩＮＨを受けない。

【0171】

一部の実施形態では、全てのＣ１－ＩＮＨは、工程（ａ）および（ｂ）において投与され、方法は、これの他にＣ１－ＩＮＨの投与を含まない。一部の実施形態では、全ての静脈内投与されるＣ１－ＩＮＨは工程（ａ）および（ｂ）において投与され、全ての皮下投与されるＣ１－ＩＮＨは工程（ｂ）において投与される。

【0172】

一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨは、工程（ｂ）に続く工程（ｃ）における、Ｃ１－ＩＮＨのさらなる投与を含む。この工程（ｃ）はまた、再処置工程と呼ばれ得る。一部の実施形態では、工程（ｃ）は工程（ｂ）の繰り返しである。一部の実施形態では、任意選択の工程（ｃ）は、工程（ｂ）と、同じ量のｓｃ用量あたりのＣ１－ＩＮＨ、同じ投与の頻度および同じ皮下投与の様式を有するが、工程（ｂ）よりも、短いまたは長い期間にわたってより多いまたは少ない量のＣ１－ＩＮＨを投与することを含み得る。一部の実施形態では、工程（ｃ）は、工程（ｂ）よりも、より多いまたは少ない量のｓｃ用量あたりのＣ１－ＩＮＨを有し得る。再処置は、Ｃ１－ＩＮＨ投与の中断の直後の再発の場合に役立ち得る。一部の実施形態では、工程（ｂ）と（ｃ）との間に、Ｃ１－ＩＮＨの投与のない、少なくとも１週間または少なくとも１ヵ月ある。一部の実施形態では、工程（ｂ）は、任意選択の再処置期を含み得る。

【0173】

一部の実施形態では、ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨは毎週約１回、毎週約２回、毎週約３回または毎週約４回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週約２回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週約３回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週約１回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週２回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週３回投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、工程（ｂ）において毎週１回投与される。

【0174】

一部の実施形態では、皮下投与の間に、Ｃ１－ＩＮＨを含む少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０または少なくとも２５回分のｓｃ用量が投与される。一部の実施形態では、皮下投与の間に、少なくとも２０回分のｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨが投与される。静脈内および皮下投与の両方が工程（ａ）および（ｂ）において使用される一部の実施形態では、工程（ｂ）において、工程（ａ）において投与されるｉｖ用量の少なくとも２倍多いか、少なくとも３倍多いか、少なくとも４倍多いかまたは少なくとも５倍多いｓｃ用量が投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において、工程（ａ）において静脈内投与されるよりも少なくとも２倍多いか、少なくとも３倍多いか、少なくとも４倍多いかまたは少なくとも５倍多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。

【0175】

一部の実施形態では、ｓｃ用量は、ｉｖ用量の投与のための期間の少なくとも２倍長いか、少なくとも３倍長いか、少なくとも４倍長いか、少なくとも５倍長いか、少なくとも６倍長いか、少なくとも７倍長いか、少なくとも８倍長いか、少なくとも９倍長いかまたは少なくとも１０倍長い期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｓｃ用量は、ｉｖ用量の投与のための期間の少なくとも５倍長い期間にわたって投与される。工程（ａ）においてＣ１－ＩＮＨを静脈内投与するための持続期間はまた、第１の期間ともいうことができ、工程（ｂ）においてＣ１－ＩＮＨを皮下投与するための持続期間は第２の期間ともいうことができる。したがって、一部の実施形態では、第２の期間は、第１の期間の少なくとも２倍長いか、少なくとも３倍長いか、少なくとも４倍長いか、少なくとも５倍長いか、少なくとも６倍長いか、少なくとも７倍長いか、少なくとも８倍長いか、少なくとも９倍長いかまたは少なくとも１０倍長い。一実施形態では、方法は、以下の工程：（ａ）第１の期間にわたって、１回分またはそれ以上のｉｖ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを静脈内投与する工程、（ｂ）少なくとも１０週間の第２の期間にわたって、少なくとも１０回分のｓｃ用量の４０～１８０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを皮下投与する工程を含み、第２の期間は第１の期間の少なくとも５倍長い。

【0176】

一部の実施形態では、静脈内投与される場合の少なくとも２倍多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において、ある量のＣ１－ＩＮＨが投与され、これは工程（ａ）において投与されるＣ１－ＩＮＨの量の少なくとも２倍多い。一部のさらなる実施形態では、工程（ｂ）において皮下投与されるＣ１－ＩＮＨの量は、工程（ａ）において静脈内投与されるＣ１－ＩＮＨの量よりも少なくとも２倍、少なくとも３倍または少なくとも４倍多い。

【0177】

一部の実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）において、または投与計画全体の間に、合計で５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、合計で１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、合計で１５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される。一部の実施形態では、合計で２００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが投与される。

【0178】

静脈内（工程（ａ））および皮下（工程（ｂ））投与の両方を伴う一部の実施形態では、工程（ｂ）において５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において１００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において１５０，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において２００，０００ＩＵより多いＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ａ）において総量７，０００～３６，０００ＩＵのＣ１－ＩＮＨが静脈内投与され、工程（ｂ）において５０，０００ＩＵより多い量のＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において１，０００，０００ＩＵ未満のＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において７５０，０００ＩＵ未満のＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において５００，０００ＩＵ未満のＣ１－ＩＮＨが皮下投与される。一部の実施形態では、工程（ｂ）において皮下投与されるＣ１－ＩＮＨの量については上限がなく、皮下投与は可能な限り、例えば対象の死亡または同種移植片喪失まで、継続される。

【0179】

一部の実施形態では、投与される製剤中のＣ１－ＩＮＨの濃度は、特に再構成の後、５０～１，５００ＩＵ／ｍＬの範囲である。一部の実施形態では、投与の間のＣ１－ＩＮＨの濃度は、１００～１，０００ＩＵ／ｍＬ、特に２００～８００ＩＵ／ｍＬまたは４００～６００ＩＵ／ｍＬの範囲である。例えば、投与されるＣ１－ＩＮＨ製剤は、再構成の後に５００ＩＵ／ｍＬのＣ１－ＩＮＨの濃度を有し得る。

【0180】

一部の実施形態では、ｉｖ用量およびｓｃ用量のための製剤は同一である。一部の実施形態では、ｉｖ用量とｓｃ用量は、例えばＣ１－ＩＮＨの濃度に関して、異なる。一部の実施形態では、ｓｃ用量のための製剤は、ｉｖ用量のための製剤よりも高い濃度を有する。

【0181】

一部の実施形態では、各ｉｖ用量は同じ量のＣ１－ＩＮＨを含み、例えば、各ｉｖ用量は、６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含み得る。一部の実施形態では、各ｓｃ用量は同じ量のＣ１－ＩＮＨを含み、例えば、各ｓｃ用量は、６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨを含み得る。一部の実施形態では、最初のｉｖ用量は、その後のｉｖ用量よりも多いＣ１－ＩＮＨを含み得、例えば１２０ＩＵ／ｋｇの負荷ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨと、その後の各６０ＩＵ／ｋｇのｉｖ用量を含み得る。

【0182】

一部の実施形態では、各ｉｖ用量は、各ｓｃ用量と同じ量のＣ１－ＩＮＨを含む。例えば、静脈内および皮下注射のための用量は、ともに１回分の用量あたり６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨであり得る。一部の実施形態では、各ｉｖ用量のＣ１－ＩＮＨの量は各ｓｃ用量のＣ１－ＩＮＨの量と同じであり、ｉｖ用量およびｓｃ用量のための製剤も同一であり、すなわち、かかる実施形態については、ｉｖ用量とｓｃ用量との違いは投与の様式のみである。

【0183】

一部の実施形態では、対象は同種移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は異種移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は移植レシピエントである。一部の実施形態では、同種移植片は、腎臓（すなわち、腎同種移植片）、心臓、肝臓、肺、腸または膵臓から選択される。一部の実施形態では、同種移植片は、心臓、肺または腎臓である。一部の実施形態では、対象は腎同種移植片レシピエントである。一部の実施形態では、対象は、工程（ａ）に従ってＣ１－ＩＮＨを投与する、少なくとも１週間または少なくとも２週間または少なくとも３週間または少なくとも１ヵ月前に、同種移植片を受けている。一部の実施形態では、対象は、ＡＭＲと診断されているか、またはＡＭＲのリスクがある。

【0184】

一部の実施形態では、対象は、将来同種移植片、特に腎臓、心臓、肝臓、肺、腸または膵臓から選択される同種移植片を受けるよう予定されている患者である。例えば、対象は、何週間（例えば、１～４週間）か何日後かに腎移植手術が計画されている患者であり得る。手術の前に工程（ａ）に従って処置を開始して、手術後のＡＭＲの発生を予防することが有益であり得る。一部の実施形態では、対象は、計画された移植手術を考慮して、将来のＡＭＲのリスクがある。

【0185】

一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨでの対象の処置は、移植の３ヵ月より後に開始される。

【0186】

一部の実施形態では、移植は、対象が腎同種移植片を受ける手術である。

【0187】

一部の実施形態では、方法は、抗体関連型拒絶反応の治療的処置のためのものである。これらの実施形態の一部では、方法は、腎同種移植片レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応の治療的処置のためのものである。代替的な実施形態では、方法は、例えば移植後ＡＭＲの症状の発症の前にＣ１－ＩＮＨを投与することによって、または代わりに移植前にＣ１－ＩＮＨを投与することによって、抗体関連型拒絶反応を予防するためのものである。

【0188】

一部の実施形態では、方法は、不応性抗体関連型拒絶反応を処置するためのもの、特に不応性抗体関連型拒絶反応の治療的処置のためのものである。不応性抗体関連型拒絶反応の処置は、以前のうまくいかなかったＳＯＣ処置を考慮すると成功の機会が一般により低いので、特に難しい。

【0189】

一部の実施形態では、方法は、活動性抗体関連型拒絶反応を処置するためのものである。一部の実施形態では、方法は、慢性活動性抗体関連型拒絶反応を処置するためのものである。

【0190】

一部の実施形態では、レシピエントは、移植後に抗体関連型拒絶反応を患っている。一部の実施形態では、レシピエントは、活動性抗体関連型拒絶反応を有する。一部の実施形態では、レシピエントは、慢性活動性抗体関連型拒絶反応を有する。

【0191】

一部の実施形態では、方法は、ＡＭＲの慢性処置のためのものである。活動的ＡＭＲおよび慢性活動性ＡＭＲは、慢性処置から利益を得ることができる。一部の実施形態では、方法は、活動性ＡＭＲの慢性処置のためのものである。一部の実施形態では、方法は、慢性活動性ＡＭＲの慢性処置のためのものである。一部の実施形態では、方法は、不応性ＡＭＲの慢性処置のためのものである。慢性処置において、工程（ｂ）に従った投与は、何ヵ月も、もしくは何年も継続し得るか、または可能な限り長く、例えば対象の死亡もしくは臓器不全まで、継続し得る。例えば、Ｃ１－ＩＮＨの長期の皮下投与は、移植片機能に有益効果を有し得る。

【0192】

一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、本明細書に記載されるようなＣ１－ＩＮＨの投与に加えて投与される。工程（ａ）および（ｂ）を伴う静脈内および皮下投与を伴う一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、本明細書に記載されるＣ１－ＩＮＨの静脈内投与に加えて、工程（ａ）において投与される。一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、工程（ｂ）におけるＣ１－ＩＮＨの皮下投与に加えて投与される。一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、Ｃ１－ＩＮＨに加えて、工程（ａ）において、および（ｂ）において、投与される。Ｃ１－ＩＮＨが皮下にのみ投与される一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、皮下Ｃ１－ＩＮＨ投与とともに投与される。他の場合では、Ｃ１－ＩＮＨは、少なくとも１回のＩＶＩｇの投与の後に投与される。一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、３～５週毎に、輸注として投与される。一部の実施形態では、各輸注は０．０５～３ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む。一部の実施形態では、各輸注は０．１～２ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む。一部の実施形態では、少なくとも１回の輸注は、５０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む。一部の実施形態では、少なくとも１回の輸注は、１００ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む。一部の実施形態では、少なくとも１回の輸注は、１ｇ／ｋｇ～３ｇ／ｋｇのＩＶＩｇを含む。一部の実施形態では、輸注は、１２～９６時間以内、特に２４～４８時間以内に投与し得る。一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、１２～９６時間にわたって、特に２４～４８時間以内に、例えば対象の睡眠時間の間の輸注を避けるように中断を可能にするための数回の輸注で、投与される。一部の実施形態では、ＩＶＩｇは、数日間投与され、各日に２～６時間にわたって少なくとも１回の輸注が投与される。Ｃ１－ＩＮＨの投与に加えてＩＶＩｇが投与される場合、これは、必ずしも両方の薬物が同時に投与されることを意味しない。例えば、それらは順次に、または同時に投与し得る。例えば、ＩＶＩｇは、２回分の用量のＣ１－ＩＮＨ投与の間のいつでも投与し得る。しかしながら、ＩＶＩｇがＣ１－ＩＮＨの投与に加えて投与される場合、両方の療法は並行して行われ、すなわち、対象は同じ処置期間、例えば工程（ａ）および／または工程（ｂ）の処置期間の間に、両方の薬物を受ける。一部の実施形態では、投与の頻度は、Ｃ１－ＩＮＨの場合よりもＩＶＩｇの場合の方が低くあり得る。

【0193】

一部のさらなる実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨの投与のない標準治療処置が、本明細書に記載されるＣ１－ＩＮＨ処置の開始の前に行われる。これは、ＳＯＣ処置単独ではうまくいかないことから、特に特許請求される発明に従った処置が開始される前の場合に、適用される。一部のさらなる実施形態では、ＳＯＣ処置は、例えば工程（ａ）および／または（ｂ）に従って、その後でＣ１－ＩＮＨでの処置と並行して継続される。一部の実施形態では、工程（ａ）および／または（ｂ）に従ったＣ１－ＩＮＨの投与は、ＳＯＣ処置単独に不応性であるＡＭＲのための、ＳＯＣへの追加的な療法である。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨなしでのＳＯＣは第一選択処置であり得、その後のＣ１－ＩＮＨおよびＳＯＣでの処置は第二選択処置に相当し、例えば先にＳＯＣが開始し、工程（ａ）および／または（ｂ）に従ってＣ１－ＩＮＨが投与される場合に並行してＳＯＣ処置が継続される。一部の実施形態では、Ｃ１－ＩＮＨなしでのＳＯＣは第一選択処置であり得、その後のＳＯＣなしでのＣ１－ＩＮＨでの処置は第二選択処置に相当する。

【0194】

静脈内および皮下投与の両方を伴う一部の実施形態では、工程（ｂ）は工程（ａ）の後である。一部の実施形態では、工程（ａ）に従ったｉｖ用量の最後の投与と工程（ｂ）に従ったｓｃ用量の初回投与との間に時間窓（Ｃ１－ＩＮＨの投与が全くない）がある。一部の実施形態では、時間窓は１２～９６時間である。一部の実施形態では、時間窓は１８～７２時間である。一部の実施形態では、時間窓は２４～４８時間である。

【0195】

一部の実施形態では、ｉｖ用量は、医療専門家によって投与される。

【0196】

一部の実施形態では、ｓｃ用量の少なくとも一部は、工程（ｂ）において対象によって自己投与される。一部の実施形態では、全てのｓｃ用量は自己投与され、他の実施形態では、それらの一部が自己投与されるか、または全く自己投与されない。自己投与されないｓｃ用量は、例えば、医療専門家によって投与される。不全の移植片のおよそ５０％に非付着性が検出されると推定されており（Ｍｏｒｅｓｏら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ２０１５年；７：２７～３４頁）、移植片がその後に不全になった患者において、移植片が不全にならなかった者よりも非付着性についての懸念が１０倍高い頻度で記録されたことが、さらに報告されている（Ｓｅｌｌａｒｅｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１２年；１２（２）：３８８～３９９頁）。自己投与の選択肢は、対象の付着率を増加させ、同種移植片生着を増大させ得る。

【0197】

実施例
下記で論じられる実施例は、純粋に本発明の例示を意図するものであり、決して本発明を限定すると考えられるべきではない。使用される数（例えば、量、持続期間等）に関して、正確性が保証されるよう努力されているが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮に入れられるべきである。

【実施例1】

【0198】

１２週間にわたる、成人腎移植片レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応の処置のための標準治療への追加としてのヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の効能および安全性を評価するための研究
成人腎移植片レシピエントにおける抗体関連型拒絶反応の処置のための標準治療への追加としてのヒト血漿由来Ｃ１阻害剤の効能および安全性を評価するための研究を行った。

【0199】

治験製品
ＩＣＨ医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則ガイドラインならびに地方特有の法的規制に従って、ｐｄＣ１－ＩＮＨ（５００ＩＵ／ｍＬ）を製造し、凍結乾燥粉末として提供した（単回使用バイアルあたり１，５００ＩＵのＣ１－ＩＮＨ）。使用前に、Ｃ１－ＩＮＨの各バイアルを注射のために３ｍＬの水で再構成した。再構成の後、Ｃ１－ＩＮＨは静脈内および皮下投与のために５００ＩＵ／ｍＬの濃度で使用可能であった。６０ＩＵ／ｋｇのＣ１－ＩＮＨは、０．１２ｍＬ／ｋｇの体積と同等であった。Ｃ１－ＩＮＨの実際の用量は、これが実用的な体積の１ｍＬのＣ１－ＩＮＨに相当するので、最も近い５００ＩＵに四捨五入した。

【0200】

適格条件
研究母集団は、本明細書で後述する組み入れおよび除外基準に基づいて選択した。適格な患者は、少なくとも１８歳であり、Ｂａｎｆｆ２０１５に従った急性ＡＭＲの基準を満たす腎臓移植のレシピエントであった（Ｌｏｕｐｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７年；１７（１）：２８～４１頁）。これは、好中球および／または単球の存在（ｇ＞０、ｖ＞０、および／またはｐｔｃ＞０）、ならびにＣ４ｄ陽性、またはＣ４ｄ陰性の場合ｇ＋ｐｔｃ≧２（ｇ＝糸球体炎のＢａｎｆｆ病変スコア；ｖ＝内膜動脈炎のＢａｎｆｆ病変スコア；ｐｔｃ＝尿毛細管周囲毛細血管炎のＢａｎｆｆ病変スコア；詳細についてはＢａｎｆｆ基準を参照のこと）を用いて急性組織炎症の組織学的証拠によって確認された。活動性ＡＭＲおよび慢性活動性ＡＭＲについてのＢａｎｆｆ基準を満たす患者も組み入れた。Ｂａｎｆｆ２０１５に従って、少なくとも１つのドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の証拠を示した患者のみを組み入れた。他の適格基準は、移植の６０日以内の定常状態の移植後ｅＧＦＲ≧４０ｍＬ／分１．７３ｍ^２または移植片機能低下もしくは移植片機能遅延を伴う対象における移植後の最初の７日間にわたる血清クレアチンの５０％減少を伴う尿量の５０％増加であった。ｅｎ ｂｌｏｃ腎移植のレシピエントは除外した。さらなる除外基準は、Ｃ型肝炎；活動性の細菌または真菌感染；＞２週間の進行中の透析；既知の先天的出血障害または凝固障害；現在の癌または癌の既往歴；妊娠中または授乳中の女性の対象；避妊法を使用したがらない、または外科的に不妊でない、男性または女性の対象であった。

【0201】

臨床的利用の許可を受けていない、他の補体阻害剤、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、または任意の他の治験薬の投与は、本研究の間に許可されていなかった。対象は、これらの禁止された療法のいずれかを受けている場合、研究に登録されていない。

【0202】

ＡＭＲの第一選択処置としての標準治療（ＳＯＣ）に反応しなかった患者のみが、Ｃ１－ＩＮＨでの処置に適格であった。本研究のために、ＳＯＣ処置をａ）ＩＶＩｇ≧１００ｍｇ／ｋｇおよび血漿交換；またはｂ）血漿交換なしでＩＶＩｇ＞１グラム／ｋｇのいずれかとして規定した。ＳＯＣに反応しないことを、ＳＯＣレジメンａ）について≧７日間またはＳＯＣレジメンｂ）について≦４５日間で、処置している医師によって決定される腎機能（例えばｅＧＦＲ）の改善なしとして定義した。任意選択のＳＯＣの構成要素として、リツキシマブ使用を許可した。Ｃ１－ＩＮＨの使用は、この第一選択処置については許可されなかった。上記で特定された標準治療処置に不応性の患者は、その後に後述のようにＣ１－ＩＮＨで処置した。

【0203】

研究デザインおよび介入
研究は、世界的に複数の場所で行った。６３人の患者が上記の適格基準を満たし、６１人がＣ１－ＩＮＨでの初回処置を開始し、そのうち４７人がその後本明細書に記載されるようにＣ１－ＩＮＨで処置され、処置を完了した（研究の完了の前に７人を研究から取り消し、７人はまだ研究を完了していない）。

【0204】

これらの４７人のそれぞれに、１３日間にわたって５回分の用量のＣ１－ＩＮＨ（６０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内投与した（１、４、７、１０、１３日目に予定された投与）。その後、さらに１０週間（合計１２週間）、Ｃ１－ＩＮＨ（毎週２回、６０ＩＵ／ｋｇ）を皮下投与した。これらの１２週間の処置の間、全ての患者に４週毎に１回の輸注あたり２グラム／ｋｇで免疫グロブリン静注（ＩＶＩｇ）を投与した（１、４、８および１２週目にＩＶＩｇ）。ＩＶＩｇの各投与は２～５週間かかった（毎日２～４時間、輸注中および／または輸注間に中断のある輸注）。図１は、Ｃ１－ＩＮＨの処置スケジュールを示す（ＳＯＣは示さず）。血漿交換は、対象が高いＤＳＡを有する場合に行い得た。高いＤＳＡは、正規化されたＭＦＩ値≧５０００で、少なくとも１つのＤＳＡ（ＨＬＡクラスＩおよび／またはクラスＩＩに対する）として定義された。予定された用量のＣ１－ＩＮＨが血漿交換と同じ日であった場合、血漿交換の後に投与された。血漿交換が、予定されたＩＶＩｇ投与の間に起こった場合、ＩＶＩｇの投与は、血漿交換のセッションが完了するまで延期された。

【0205】

結果
レシピエントの年齢の中央値は４１歳であった（１８～７１歳の範囲）。ほとんどのレシピエント（５６％）は男性であった。人種の分布は６３％が白人、１８％が黒人、８％がアジア人、および１１％が複数またはその他であった。体重の中央値は７２ｋｇであり（２６～１６２ｋｇの範囲）、肥満度指数の中央値は２５．９であった。ほとんどのドナーは死亡しており（６６％）、そのおよそ４９％は脳死後のドナーであり、およそ１６％は循環系に関係する死亡後のドナーであり、３４％についてはドナータイプの情報を欠いている；脳死のドナーは標準治療ドナーであった。ドナー年齢の中央値は４６歳であった（９～７４歳の範囲）。ドナーの性別は均一に分布していた（４８％が男性、４８％が女性、５％がデータを欠いていた）。ＫＤＰＩスコアの中央値は５３％であった。

【0206】

かかるデータが利用可能なレシピエントのうち、およそ３分の２がＣ４ｄ堆積を示した。患者の７５％はｄｅ ｎｏｖｏ ＤＳＡを有し、２１％の患者は移植前にＤＳＡを有した。直近の移植からＡＭＲ診断までの時間の中央値は１４８日間であった。ＡＭＲの診断からＣ１－ＩＮＨでの処置の開始までの時間の中央値は４３日間であった。

【0207】

１２週間のＣ１－ＩＮＨ処置期間の間のｅＧＦＲ値の変化を比較したものを以下に示す：

【0208】

【表1】

【0209】

これらの結果に基づき、本明細書に開示される投与計画に従ったＣ１－ＩＮＨの長期の皮下投与は安全であると結論付けられ、処置された患者集団内で＋０．４１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲの増大が観察された。ｒＡＭＲにおいてｅＧＦＲは一般に低下することは公知であり、医学文献に基づく。例えばＩＶＩｇ／血漿交換での、従来の処置の際に改善しないＡＭＲの患者は、典型的にはｅＧＦＲを損ない、これらの状況における有効な処置の欠如および結果は、文献に記載されている。文献で報告されている速度は約－４～－８ｍＬ／分／１．７３ｍ^２／年であり、これは１２週間にわたる１～２ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の喪失に相当する（Ａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１４年；２０１４（８２８７３２）、１～７頁；Ｓａｂｌｉｋら、ＢＭＣ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９年；２０（１）：２１８頁；Ｅｓｋａｎｄａｒｙら、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１８年；２９（２）：５９１～６０５頁；Ｂｏｈｍｉｇら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．２０１９年；３２（８）：７７５～７８８頁；Ｌａｒｐｐａｒｉｓｕｔｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２０１９年；５１（１０）：３２９３～３２９６頁）。ｅＧＦＲは、移植片喪失およびＡＭＲの処置における成功の公知の代用マーカーである（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６年；２７（１１）：３４４０～３４４６頁；Ｂｏｈｍｉｇら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．２０１９年；３２（８）：７７５～７８８頁）。ｅＧＦＲの、より程度の低い低下は、より良い移植片機能およびより長い移植片寿命に関連している。

【0210】

この研究で、ｅＧＦＲは、以前報告されたように低下するのではなく、平均して、患者群において平均０．４１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２増大したことが見出された。この増大は、図３に示される。結論として、本明細書に記載される処置を受けた患者群は、ヒストリカルコントロールと比較して、改善された腎機能を示す。

【実施例2】

【0211】

成人腎移植片レシピエントにおける不応性抗体関連型拒絶反応の処置のための標準治療への追加としてのヒト血漿由来Ｃ１阻害剤の効能および安全性を評価するための二重盲検プラセボ対照無作為化退薬研究。
治験製品および適格基準
治験製品および患者選択のための適格基準は、実施例１と同一である。プラセボは、ＩＣＨ医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則ガイドラインならびに地方特有の法的規制に従って製造する。これは、再構成のために、凍結乾燥粉末として提供される。使用前に、プラセボの各バイアルを注射のために３ｍＬの水で再構成する。プラセボの実際の用量は、最も近い、より小さい実用的な体積の、１ｍＬに四捨五入される。６０ＩＵ／ｋｇの用量のＣ１－ＩＮＨは、０．１２ｍＬ／ｋｇの体積と同等であり、プラセボもまた、Ｃ１－ＩＮＨと同じスケジュールに従って、０．１２ｍＬ／ｋｇの用量で皮下注射される。Ｃ１－ＩＮＨおよびプラセボのバイアルは同様に梱包し、それぞれのパッケージはキット番号によってのみ同定し得る。

【0212】

研究デザインおよび介入
この研究は、期：非盲検の処置期間１、盲検の処置期間２および任意選択の再処置を伴う追跡調査期間に分割される。図２は、これらの期を示す。

【0213】

処置期間１は、実施例１の処置に従って行われる（同じ投与計画および他の介入）。しかしながら、実施例１と異なり、４７人の患者の代わりに、およそ１２０人の対象がこの非盲検の処置期間１に参加するよう計画される。この実施例２は実施例１の研究の継続であり、すなわち実施例２の１２０人の患者は実施例１の患者を含み得るということは指摘されるべきである（実施例１は処置期間１に相当する）。非盲検の処置期間１の処置に反応する患者（レスポンダー）のみが盲検無作為化処置期間２に参加する。レスポンダーは、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２と等しいか、またはより高い、かつ処置期間１の終わりにベースラインｅＧＦＲ値の９０％と等しいか、またはより高い、ｅＧＦＲ値を必ず有する。処置期間１のＣ１－ＩＮＨでの記載される処置に何らかの理由で反応しない患者を除外するために、ノンレスポンダーは処置期間２に参加しない。研究に留まる者については、Ｃ１－ＩＮＨのさらに長い投与の効果が研究される。

【0214】

処置期間２の間、適格の対象は、２６週間、皮下に毎週約２回盲検の治験製品（Ｃ１－ＩＮＨ（６０ＩＵ／ｋｇ）またはプラセボ）での処置を受けるよう、１：１で無作為化される。処置期間１（１２週間）および処置期間２（２６週間）は、総計で３８週間の組み合わせ処置持続期間になる。全ての対象は、処置期間１を通して、および場合により処置期間２を通して、４週毎に１回、ＩＶＩｇ ２グラム／ｋｇを受ける。血漿交換は、必要に応じて行われる。

【0215】

３８週目の処置期間２の終わりに、対象は～３．５年の処置後追跡調査期間に入る。追跡調査期間の間、対象は、彼らの地方特有の標準治療と調和した処置を受け、彼らの同種移植片の状態および生着がモニタリングされる。対象は、処置期間２において彼らが無作為化された盲検の治験製品で、処置後の追跡調査期間の間に再処置を受け得る。再処置は、生検によるＡＭＲの再発の診断の後に起こり得る。再処置は、処置後の追跡調査期間の間の任意の時点で開始し得、２６週間またはそれ未満続き得る。実施例２の異なる処置期間を表２に示す。

【0216】

【表2】

【0217】

それぞれの対象についての研究の持続期間は、およそ２１０週間（～４年間）と予想される。これは、処置期間１および２ならびに３．５年間の処置後の追跡調査期間を含む。研究の第一の目的は、腎同種移植片レシピエントにおける不応性ＡＭＲの処置におけるＣ１－ＩＮＨの長期の効能をさらに確認することである。第二の目的は、腎同種移植片レシピエントにおける不応性ＡＭＲの処置の間のＣ１－ＩＮＨの薬物動態をさらに研究することである。

【0218】

一部の実施形態では、ｅＧＦＲの安定化に反映される腎機能、ならびに対象の生存および同種移植片生着の発生率は、Ｃ１－ＩＮＨを受けた群について、より良い。一部の患者では、結果として起こる移植片喪失は、Ｃ１－ＩＮＨ群では、プラセボ群よりも頻度がより少ないか、または起こるまでにより長い時間がかかる。追跡調査期間を使用して、対象における移植片喪失が評価される。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】