ホーム > 特許ランキング > オリオン コーポレーション
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特表2023-551340前立腺がんの治療のためのＣＹＰ１１Ａ１阻害薬としての２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（フェニル）－ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-07
(54)【発明の名称】前立腺がんの治療のためのＣＹＰ１１Ａ１阻害薬としての２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［Ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（フェニル）－ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 241/38 20060101AFI20231130BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231130BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231130BHJP
C07D 413/06 20060101ALI20231130BHJP
C07D 401/06 20060101ALI20231130BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20231130BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20231130BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20231130BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20231130BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20231130BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20231130BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20231130BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20231130BHJP
【ＦＩ】
C07D241/38
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
C07D413/06 CSP
C07D401/06
C07D471/04 113
C07D405/14
C07D413/14
C07D403/06
C07D401/14
C07D413/12
C07D401/12
A61P43/00 111
A61K31/538
A61K31/4709
A61K31/444
A61K31/497
A61K31/498
A61K31/501
A61K31/4439
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023533363
(86)(22)【出願日】2021-11-30
(85)【翻訳文提出日】2023-07-31
(86)【国際出願番号】 FI2021050828
(87)【国際公開番号】W WO2022117920
(87)【国際公開日】2022-06-09
(31)【優先権主張番号】20206226
(32)【優先日】2020-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300046083
【氏名又は名称】オリオン コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ディン ベッレ、ダビド
(72)【発明者】
【氏名】ピエチケイネン、ペッカ
(72)【発明者】
【氏名】ルマッコ、ペッテリ
(72)【発明者】
【氏名】ヴォールファールト、ゲルト
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB03
4C063BB04
4C063BB08
4C063CC12
4C063CC14
4C063CC28
4C063CC34
4C063CC54
4C063CC76
4C063CC78
4C063DD06
4C063DD12
4C063DD14
4C063DD28
4C063DD34
4C063EE01
4C065AA05
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH09
4C065JJ01
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP12
4C065PP14
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC28
4C086BC41
4C086BC52
4C086BC74
4C086CB09
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、３～１０員カルボシクリルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリルであり；Ｂは、以下の基（１）、（２）または（３）のいずれかであり；Ｃは、以下の基（１’）、（２’）、（３’）または（４’）のいずれかであり；Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－である）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）阻害薬である。本化合物は、前立腺がんおよびエストロゲンがんを含むがんなどの、ステロイド受容体、例えばアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体、依存性の疾患および症状の治療における医薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩【化1】
Ｂは以下の基のいずれかであり
【化2】
Ａは３～１０員カルボシクリルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化3】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｂが基（３）である場合、
Ａは以下の基のいずれかであり
【化4】
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化5】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキル、－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は
（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン；
（８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシメチル－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－（１－ピロリジニル）－２－ピラジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－３－メトキシ－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－フェニル－４－ピリダジニル）メタノン；
（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－４－メチル－１（２Ｈ）－キノキサキリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（１－ピロリジニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（５－（４－メトキシフェニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；または
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドル－１－イル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン
ではない）。
【請求項2】
Ｂが基（１）または基（３）である請求項１記載の化合物。
【請求項3】
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－である請求項１または２記載の化合物。
【請求項4】
Ｌが結合である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
基Ｃが（１’）である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｇ1がＣＨ2またはＯである請求項５記載の化合物。
【請求項7】
Ｇ2がＮであり、かつＧ3がＣＨである請求項５または６記載の化合物。
【請求項8】
Ｇ2がＣＨであり、かつＧ3がＮである請求項５または６記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルキルである請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ2が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンである請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ3が水素である請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ4が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルである請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ5が水素である請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｂが基（３）であり、そしてＡが以下の基のいずれかである【化6】
【請求項15】
Ｂが基（１）または（２）であり、そしてＡが以下の基のいずれかである【化7】
【請求項16】
Ａが以下の基のいずれかである【化8】
【請求項17】
式（ＩＡ）により表される請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩【化9】
ＤはＮまたはＣＨであり；
ＧはＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ2は水素またはハロゲンであり；
Ｒ3は水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ａは以下の基のいずれかであり
【化10】
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；または
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン
ではない）。
【請求項18】
Ａが基（１''）、（２ａ）、（３ａ）、（９ｂ）または（１０ａ）である請求項１７記載の化合物。
【請求項19】
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）；（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）；
（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）；
（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１１）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物１２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物１５）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１６）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１８）；
（５－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２０）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２１）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２５）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（３－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２７）；
（５－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２８）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２９）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物３０）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３１）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３２）；
（５－（シクロへクス－１－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物３３）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３４）；
エチル ４－（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキシレート（化合物３５）；
１－（５－フェニルニコチノイル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（化合物３６）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物３７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３８）；
（５－（１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物４０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４１）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物４３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４５）；
４－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物４６）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物４７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６’－フルオロ－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）メタノン（化合物４９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５０）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（１－フェニルビニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピリダジン－４－イル）メタノン（化合物５２）；
（６－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５４）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５５）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５６）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５８）；
（５－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５９）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（インドリン－１－イル）メタノン（化合物６０）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６１）；
［３，４’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物６３）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６５）；
（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物６６）；
メチル １－（５－フェニルニコチノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（化合物６７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６８）；
（７－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６９）；
［３，３’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物７０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ｐ－トリル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７１）；
（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７４）；
２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７５）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７６）；
（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７８）；
１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物７９）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８０）；
４－（（５－フェニルピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物８１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８２）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８４）；
（６－ベンジルピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物８５）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８６）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８８）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物８９）；または
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）インドリン（化合物９０）；
またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項20】
医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩【化11】
Ａは、３～１０員カルボシクリルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｂは以下の基
【化12】
Ｃは以下の基
【化13】
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルである）。
【請求項21】
ステロイド受容体依存性症状または疾患の治療における使用のための、請求項２０記載の使用のための化合物。
【請求項22】
ステロイド受容体依存性症状または疾患が、がんである請求項２１記載の使用のための化合物。
【請求項23】
ステロイド受容体依存性症状または疾患が、前立腺がんまたは乳がんである請求項２２記載の使用のための化合物。
【請求項24】
式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つまたは複数の抗がん剤に加えて投与される、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項25】
式（Ｉ）の化合物が、－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
－ステロイド生成阻害薬；
－化学療法剤；
－抗エストロゲン；
－エピジェネティックモジュレータ；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬
からなる群より選択される１つまたは複数の抗がん剤に加えて、同時に、別々にまたは連続して投与される請求項２０～２４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項26】
ステロイド受容体依存性の症状または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩【化14】
Ａは、３～１０員カルボシクリルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｂは以下の基
【化15】
Ｃは以下の基
【化16】
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルである）
を投与することを含む方法。
【請求項27】
ステロイド受容体依存性症状または疾患が、がんである請求項２６記載の方法。
【請求項28】
ステロイド受容体依存性症状または疾患が、前立腺がんまたは乳がんである請求項２７記載の方法。
【請求項29】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つまたは複数の抗がん剤に加えて投与される、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
－ステロイド生成阻害薬；
－化学療法剤；
－抗エストロゲン；
－エピジェネティックモジュレータ；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬
からなる群より選択される１つまたは複数の抗がん剤に加えて、同時に、別々にまたは連続して投与される請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項32】
請求項１記載の化合物と、－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－ステロイド生成阻害薬、
－化学療法剤、
－抗エストロゲン、
－エピジェネティックモジュレータ、
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）またはエストロゲン受容体（ＥＲ）などのステロイド受容体依存性の症状および疾患の治療において有用な、治療的に活性な化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性がんやエストロゲン受容体（ＥＲ）依存性がんなどのステロイド受容体依存性疾患の治療は、広範に研究されている。例えば前立腺がんは、世界中で男性におけるもっとも一般的ながんの一つである。限局性前立腺がんの患者の５年生存率が高いにもかかわらず、５年間の追跡期間内に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を発症した患者の予後は不良である。
【0003】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達軸は、前立腺がんの全てのステージにおいて重要な意味をもつ。ＣＰＲＣステージ（去勢抵抗性前立腺がん）において、疾患は高いＡＲ発現、ＡＲ増幅、ならびに、残存組織／腫瘍アンドロゲンによるまた他のステロイドホルモンおよびステロイド生合成の中間体によるＡＲシグナル伝達軸の持続的な活性化により特徴付けられる。したがって、進行性の前立腺がんの治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストを用いるホルモン操作、外科的去勢、ＡＲアンタゴニストまたはＣＹＰ１７Ａ１阻害薬（プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロンなど）などのアンドロゲン－除去療法（ＡＤＴ）を伴う。
【0004】
治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、多くの患者は現行の治療法が無効である疾患を発症する。酢酸アビラテロンで治療した患者におけるプロゲステロンレベルの上昇は、耐性機序の１つであると仮定されている。いくつかの非臨床および臨床研究は、ＣＲＰＣの後期ステージでのステロイド生合成を触媒する酵素の上方調節を指摘している。ごく最近、１１β－ＯＨアンドロステンジオンが、テストステロンおよびジヒドロテストステロンと同様に効率的にＡＲに結合し活性化することのできる１１－ケトテストステロン（１１－Ｋ－Ｔ）および１１－ケトデヒドロテストステロン（１１－Ｋ－ＤＨＴ）に代謝され得ることが公表された。これらのステロイドは、前立腺がん患者の血漿および組織において高レベルで見出され、ＣＲＰＣにおけるＡＲアゴニストとしてのそれらの役割が示唆されているということが示されている。さらに、ＣＹＰ１７Ａ１阻害に抵抗性の前立腺がんは、なおステロイド依存性であり、ＣＹＰ１１Ａ１阻害療法によるなど、ＣＹＰ１７Ａ１の上流のデノボ腫瘍内ステロイド合成をさらに抑制することができる治療に応答する可能性があることが取り上げられている（非特許文献１）。
【0005】
コレステロール側鎖切断酵素とも呼ばれる、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）は、コレステロールのプレグネノロン（すべてのステロイドホルモンの前駆体）への変換を触媒するミトコンドリアモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ１７Ａ１の上流のステロイド生合成の重要な酵素であるＣＹＰ１１Ａ１を阻害することにより、全ステロイド生合成の全体的な阻止を達成することができる。ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬は、したがって、前立腺がんなどのステロイドホルモン依存性がんを、疾患の進行したステージにおいてさえ、かつ特にホルモン抵抗性であると考えられるそれらの患者において、治療する大きな可能性を有し得る。ＣＹＰ１１Ａ１阻害作用を有する化合物が、マウスのＣＲＰＣキセノグラフトモデルにおいてインビボで腫瘍の増殖を有意に阻害したということが示された（非特許文献２）。ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬は、以前の特許文献１に説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１８／１１５５９１号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011
【非特許文献2】Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P
【発明の概要】
【0008】
式（Ｉ）の化合物が強力なＣＹＰ１１Ａ１阻害薬であることを見出した。本発明の化合物は、したがって、特にＣＹＰ１１Ａ１の阻害が望まれるステロイドホルモン依存性の症状および疾患の治療における医薬として有用である。そのような症状および疾患としては、前立腺がんおよび乳がんなどの内分泌がんおよび疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、前立腺がんなどのＡＲ依存性症状および疾患の治療において有用である。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
Ｂは以下の基のいずれかであり
Ｂが基（１）または（２）である場合、
Ａは３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｃは以下の基のいずれかであり
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｂが基（３）である場合、
Ａは以下の基のいずれかであり
ただし、Ｃが環（３’）である場合は、Ａは環（２''）または環（７''）ではなく；
Ｃは以下の基のいずれかであり
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキル、－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン；
（８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシメチル－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－（１－ピロリジニル）－２－ピラジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－３－メトキシ－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－フェニル－４－ピリダジニル）メタノン；
（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－４－メチル－１（２Ｈ）－キノキサキリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（１－ピロリジニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（５－（４－メトキシフェニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；または
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドル－１－イル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン
ではない）に関する。
【化1】
Ｂは以下の基のいずれかであり
【化2】
Ａは３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化3】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｂが基（３）である場合、
Ａは以下の基のいずれかであり
【化4】
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化5】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキル、－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン；
（８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシメチル－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－（１－ピロリジニル）－２－ピラジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－３－メトキシ－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－フェニル－４－ピリダジニル）メタノン；
（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－４－メチル－１（２Ｈ）－キノキサキリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（１－ピロリジニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（５－（４－メトキシフェニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；または
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドル－１－イル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン
ではない）に関する。
【0010】
一実施態様によれば、本発明は、ステロイド受容体依存性の症状および疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
Ａは、３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｂは以下の基のいずれかであり
Ｃは以下の基のいずれかであり
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルである）
の治療的に有効な量を投与することを含む、治療方法を提供する。
【化6】
Ａは、３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｂは以下の基のいずれかであり
【化7】
【化8】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルである）
の治療的に有効な量を投与することを含む、治療方法を提供する。
【0011】
一実施態様によれば、ステロイド受容体依存性症状または疾患としては、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、および乳がんなどの内分泌がんおよび疾患が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【0012】
一実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明は、ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬として有用である、新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0014】
本発明の実施態様の一つは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
Ｂは以下の基のいずれかであり
Ｂが基（１）または（２）である場合、
Ａは３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｃは以下の基のいずれかであり
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｂが基（３）である場合、
Ａは以下の基のいずれかであり
ただし、Ｃが環（３’）である場合は、Ａは環（２''）または環（７''）ではなく；
Ｃは以下の基のいずれかであり
Ｇ1はＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキル、－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン；
（８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシメチル－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－（１－ピロリジニル）－２－ピラジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－３－メトキシ－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－フェニル－４－ピリダジニル）メタノン；
（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－４－メチル－１（２Ｈ）－キノキサキリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（１－ピロリジニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（５－（４－メトキシフェニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；または
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドル－１－イル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン
ではない）
を提供する。
【化9】
Ｂは以下の基のいずれかであり
【化10】
Ａは３～１０員カルボシクリル環またはＯ、ＮまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクリル環であり；
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化11】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｂが基（３）である場合、
Ａは以下の基のいずれかであり
【化12】
Ｃは以下の基のいずれかであり
【化13】
Ｇ2およびＧ3は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ2－、－Ｃ1-3アルキル－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌは、結合、－Ｃ1-7アルキル－または－Ｃ1-7アルケニル－であり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｏ－ハロゲンＣ1-7アルキル、－Ｘ－ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはアミノであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロゲンＣ1-7アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルコキシまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｘは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-7アルキルであり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン；
（８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシメチル－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－（１－ピロリジニル）－２－ピラジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－３－メトキシ－１（２Ｈ）－キノリニル）（６－フェニル－４－ピリダジニル）メタノン；
（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－４－メチル－１（２Ｈ）－キノキサキリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－（１－ピロリジニル）－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；
（５－（４－メトキシフェニル）－３－ピリジニル）（オクタヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン；または
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドル－１－イル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン
ではない）
を提供する。
【0015】
Ｚの左の結合は、式（Ｉ）の環Ｂにつながっていることは理解されるべきである。基Ａの波線はＬへの結合位置を示す。基Ｃの波線はＺへの結合位置を示す。基Ｂの左の波線はＬへの結合位置を示し、基Ｂの右の波線はＺへの結合位置を示す。
【0016】
一実施態様によれば、具体的に、Ｂが基（１）または基（３）である、例えばＢが基（１）であり、また別の例ではＢが基（３）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0017】
なお一実施態様によれば、具体的には、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－、ＳＯ2－、－ＣＨ2－または－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－である、上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。別の実施態様によれば、具体的には、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。なお一実施態様によれば、具体的には、Ｌが結合、－Ｃ1-3アルキル－または－Ｃ1-3アルケニル－である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。前述の実施態様のサブグループにおいて、Ｌは結合、－ＣＨ2－または－Ｃ（ＣＨ2）－である。なお一実施態様によれば、具体的には、Ｌが結合である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。なお一実施態様によれば、具体的には、Ｃが基（１’）または（２’）である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。なお一実施態様によれば、具体的には、Ｃが基（１’）である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【0018】
なお一実施態様によれば、具体的には、Ｇ1がＣＨ2またはＯである、例えばＧ1がＣＨ2である、別の例としてはＧ1がＯである、上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。一態様において、Ｇ2がＮでありかつＧ3がＣＨである、またはＧ2がＣＨでありかつＧ3がＮである上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【0019】
一実施態様によれば、具体的には、Ｒ1が水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたはハロゲンＣ1-7アルキルである上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。別の実施態様によれば、具体的には、Ｒ2が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲンである上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。別の実施態様によれば、具体的には、Ｒ3が水素である上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。別の実施態様によれば、具体的には、Ｒ4が水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルである上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【0020】
一実施態様によれば、具体的には、Ｂが基（３）であり、そしてＡが以下の基のいずれかであり
Ｒ1およびＲ2が上記Ａ環に結合しており、かつ波線はＬへの結合位置を示す、式（Ｉ）の上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【化14】
【0021】
一実施態様によれば、具体的には、Ｂが基（１）または（２）であり、そしてＡが以下の基のいずれかであり
Ｒ1およびＲ2が上記Ａ環に結合しており、かつ波線はＬへの結合位置を示す、式（Ｉ）の上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【化15】
【0022】
上記実施態様のサブクラスにおいて、化合物は、Ａが以下の基のいずれかであり
Ｒ1およびＲ2が上記Ａ環に結合しており、かつ波線はＬへの結合位置を示す。
【化16】
【0023】
一実施態様によれば、具体的には、Ａが基（１''）、（２''）、（３''）、（６''）、（８''）、（９''）または（１０''）である式（Ｉ）の上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【0024】
一実施態様によれば、具体的には、Ａが基（１''）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（６ａ）、（８ａ）、（９ｂ）または（１０ａ）である式（Ｉ）の上記実施態様のいずれかに係る化合物が提供される。
【0025】
一実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＡ）またはその薬学的に許容され得る塩
（式中、
ＤはＮまたはＣＨであり；
ＧはＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ2は水素またはハロゲンであり；
Ｒ3は水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ａは以下の基のいずれかであり
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；または
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン
ではない）
により表される。
【化17】
ＤはＮまたはＣＨであり；
ＧはＣＨ2、ＮＨまたはＯであり；
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ2は水素またはハロゲンであり；
Ｒ3は水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲンまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ1-7アルキルであり；
Ａは以下の基のいずれかであり
【化18】
（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）（５－フェニル－３－ピリジニル）メタノン；
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－キノリニル）メタノン；または
（５－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－３－ピリジニル）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）メタノン
ではない）
により表される。
【0026】
上記実施態様のサブクラスにおいて、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ1が水素、メチル、メトキシまたはハロゲンであり；Ｒ3が水素またはメチルであり；Ｒ4が水素、メチルまたはハロゲンであり；かつＡは基（１''）、（２ａ）、（３ａ）、（９ｂ）または（１０ａ）である。
【0027】
さらに一実施態様によれば、本発明は、ステロイド受容体依存性症状および疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の上記実施態様のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【0028】
一実施態様によれば、ステロイド受容体依存性疾患または症状は、例えば、前立腺がんまたは乳がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などの、内分泌がんおよび疾患を含むアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体依存性疾患または症状である。本発明の一実施態様によれば、治療されるべきＣＲＰＣは、ＣＹＰ１７Ａ１阻害薬治療に反応しない。別の実施態様によれば、アンドロゲン受容体依存性疾患または症状は、ＣＹＰ１１Ａ１活性化に依存する内分泌がんである。
【0029】
本発明の化合物は、適切な出発材料を用いる文献既知の方法に類似する様々な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、以下の反応スキームに類似してまたは以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにしたがって得られる式（Ｉ）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化などの周知の反応工程により変換することによって得ることができる。任意の適切な脱離基、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ－保護基を、反応工程の選択性を向上させるために合成中に周知の方法で使用することができることに注意すべきである。
【0030】
Ｌが結合である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、かつＡ、Ｂ、Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものである）にしたがい製造することができる。スキーム１の方法においては、式［１］の化合物が、エタノール、トルエンおよび水の混合物などの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）二塩化物などの触媒の存在下、上昇させた温度（elevated temperature）で式［２］のボロン酸誘導体とカップリングされ、式［Ｉａ］の化合物を生成する。ボロン酸誘導体［２］の代わりに、ボロン酸ピナコールエステルなどの対応するボロン酸エステルも使用することができる。
【化19】
【0031】
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム２に描かれている）、そしてＲ6はメチルまたはエチルである）にしたがい製造することもできる。スキーム２の方法においては、式［３］の化合物が、トルエンなどの適切な溶媒中、トリメチルアルミニウムおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で式［４］の化合物とカップリングされ、式［Ｉｂ］の化合物を生成する。
【化20】
【0032】
あるいは、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム３に描かれている））にしたがい製造することができる。スキーム３の方法においては、式［５］の化合物が、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基および任意にはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ3Ｐ）などのカップリング試薬の存在下で式［４］の化合物とカップリングされ、式［Ｉｂ］の化合物を生成する。
【化21】
【0033】
あるいは、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム４に描かれている））にしたがい製造することができる。スキーム４の方法においては、式［６］の化合物が、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で式［４］の化合物とカップリングされ、式［Ｉｂ］の化合物を生成する。
【化22】
【0034】
Ｌが結合であり、Ａが－ＮＨ基を含む（例えばＡがピロリジン、イミダゾールまたはピラゾールである）式（Ｉ）の化合物は、スキーム５（ここで、Ｘがハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［７］の環窒素原子がスキーム５に描かれている））にしたがい製造することもできる。スキーム５の方法においては、式［１］の化合物が、乾燥トルエンまたは乾燥ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、tert－ブトキシド（ＳＴＢ）、ＤＩＰＥＡまたはリン酸カリウムなどの塩基および任意にはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムＰｄ2（ｄｂａ）3等の触媒の存在下、上昇させた温度で式［７］の化合物とカップリングされ、式［Ｉａ］の化合物を生成する。
【化23】
【0035】
Ｚが－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム６（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム６に描かれている））にしたがい製造することもできる。スキーム６の方法においては、式［８］の化合物が、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、トリメチルアミン（ＴＭＡ）などの塩基および任意にはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ3Ｐ）などのカップリング試薬の存在下で式［４］の化合物とカップリングされ、式［Ｉｃ］の化合物を生成する。
【化24】
【0036】
Ｚが－Ｃ1-3アルキル－である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム７に描かれている））にしたがい製造することもできる。スキーム７の方法においては、式［９］のアルデヒド化合物が、１，２－ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）などの還元試薬の存在下で式［４］の化合物と反応され、式［Ｉｄ］の化合物を生成する。
【化25】
【0037】
中間体化合物は、文献に開示された方法にしたがい、または本開示に示されたように製造することができる。
【0038】
例えば、式［１ａ］の中間体化合物は、スキーム８（ここで、Ｂ、Ｃ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記で定義したものであり、ＸおよびＹがハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、（明確にするため、化合物［４］の環窒素原子がスキーム８に描かれている）））にしたがい製造することができる。スキーム８の方法においては、式［１０］の化合物が、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下で式［４］の化合物とカップリングされ、式［１ａ］の化合物が生成する。
【化26】
【0039】
Ａが－ＮＨ基を含む（例えばＡがピロリジン、イミダゾールまたはピラゾールである）式［３ａ］の中間体化合物は、例えば、スキーム９（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ2およびＲ3が上記で定義したものであり、Ｘがハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり（明確にするため、化合物［７］の環窒素原子がスキーム９に描かれている））にしたがい製造することができる。スキーム９の方法においては、式［１１］の化合物が、トルエン－ジオキサンなどの適切な溶媒中、リン酸カリウムなどの塩基およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムおよび２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルの混合物等の触媒の存在下で式［７］の化合物とカップリングされ、式［３ａ］の化合物を生成する。
【化27】
【0040】
式［５ａ］の中間体化合物は、例えば、スキーム１０（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記で定義したものであり、Ｘがハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、Ｒ6がメチルまたはエチルである）にしたがい製造することができる。スキーム１０の方法においては、式［１１］の化合物が、アセトニトリル／エタノール／水などの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2等の触媒の存在下、上昇させた温度で式［２］の化合物とカップリングされ、式［３ａ］の化合物を生成する。
【化28】
【0041】
式［８ａ］の中間体化合物は、例えば、スキーム１１（ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が上記で定義したものであり、Ｘがハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモである）にしたがい製造することができる。スキーム１１の方法においては、式［１２］の化合物が、ＤＭＥ－水などの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で式［２］の化合物とカップリングされ、式［８ａ］の化合物を生成する。
【化29】
【0042】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、本開示の具体的な実施例に開示されているように製造することができる。
【0043】
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における主題の属する技術分野における通常の知識を有する者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に用いられる場合、以下の定義が本発明の理解を容易にするために提供される。
【0044】
本明細書において用いられる場合、用語「対象」は、ヒトおよびアニマルを意味する。
【0045】
用語「ステロイド受容体」は、ステロイドホルモンに結合し、ステロイドホルモンに活性化される受容体を意味する。ステロイド受容体の例としては、特に限定されるものではないが、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体およびプロゲステロン受容体が挙げられる。
【0046】
用語「内分泌がん」は、内分泌系の１つまたは複数の細胞成分の部分的にまたは完全に制御されていない増殖を意味し、特に限定されるものではないが、１つまたは複数の副腎のがんを含む。
【0047】
用語「上昇された温度」は、室温よりも高い温度、典型的には約３０～約１２０℃、例えば約４０～約１００℃、または約５０～約８０℃を意味する。
【0048】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【0049】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
【0050】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0051】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0052】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を意味する。
【0053】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。
【0054】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨ基を意味する。
【0055】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【0056】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
【0057】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシおよびtert－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0058】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２－ジヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－メチル－１－ヒドロキシエチルおよび１－メチル－１－ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0059】
本明細書において用いられる用語「ハロゲンＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチルおよび３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0060】
本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノプロピルおよび２－シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0061】
本明細書において用いられる用語「ハロゲンＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
【0062】
本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。
【0063】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。
【0064】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
【0065】
本明細書において用いられる用語「４～１２員ヘテロシクリル」は、４～１２個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。「４～１２員ヘテロシクリル」の一実施形態は、４～１０個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する「４～１０員ヘテロシクリル」である。４～１２員ヘテロシクリルの代表的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾル－１－イル、１，２，３－トリアゾル－１－イル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルテトラヒドロピラニル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５－ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0066】
本明細書において用いられる用語「３～１０員カルボシクリル」は、炭素原子のみからなる３～１０個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。「３～１０員カルボシクリル」の一実施形態は、炭素原子のみからなる３～６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する「３～６員カルボシクリル」である。３～１０員カルボシクリルの代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0067】
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲン置換基から選択される１つまたは２つの置換基であり、特にはＣ1-3アルキルまたはハロゲン置換基、特にはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ置換基である。
【0068】
「置換された」基は、特に断りのない限り、１～３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。
【0069】
式（Ｉ）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ－酒石酸およびジベンゾイル－Ｄ－酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。
【0070】
薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。
【0071】
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、およびたとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。
【0072】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。一実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）－異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）－異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、一実施形態によれば、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。
【0073】
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド－イミド、ケト－エノール、フェノール－ケト、オキシム－ニトロソ、ニトロ－アシ、イミン－エナミン、ピラゾール環などの複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）の化合物に包含されるべきことが意図されている。
【0074】
式（Ｉ）の一つのグループの好ましい化合物の例は、
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）；
（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）；
（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）；
（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１１）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物１２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物１５）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１６）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１８）；
（５－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２０）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２１）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２５）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（３－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２７）；
（５－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２８）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２９）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物３０）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３１）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３２）；
（５－（シクロへクス－１－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物３３）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３４）；
エチル ４－（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキシレート（化合物３５）；
１－（５－フェニルニコチノイル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（化合物３６）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物３７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３８）；
（５－（１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物４０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４１）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物４３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４５）；
４－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物４６）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物４７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６’－フルオロ－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）メタノン（化合物４９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５０）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（１－フェニルビニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピリダジン－４－イル）メタノン（化合物５２）；
（６－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５４）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５５）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５６）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５８）；
（５－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５９）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（インドリン－１－イル）メタノン（化合物６０）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６１）；
［３，４’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物６３）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６５）；
（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物６６）；
メチル １－（５－フェニルニコチノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（化合物６７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６８）；
（７－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６９）；
［３，３’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物７０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ｐ－トリル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７１）；
（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７４）；
２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７５）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７６）；
（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７８）；
１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物７９）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８０）；
４－（（５－フェニルピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物８１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８２）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８４）；
（６－ベンジルピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物８５）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８６）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８８）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物８９）；または
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）インドリン（化合物９０）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）；
（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）；
（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）；
（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１１）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物１２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物１４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物１５）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１６）；
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１８）；
（５－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２０）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２１）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物２２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２４）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３－メトキシフェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物２５）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）（３－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２６）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２７）；
（５－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２８）；
（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピラジン－２－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物２９）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物３０）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（４－メチル－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３１）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３２）；
（５－（シクロへクス－１－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物３３）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３４）；
エチル ４－（６－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキシレート（化合物３５）；
１－（５－フェニルニコチノイル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（化合物３６）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピラジン－２－イル）メタノン（化合物３７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３８）；
（５－（１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物３９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物４０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４１）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物４３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４５）；
４－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物４６）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物４７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４８）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６’－フルオロ－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）メタノン（化合物４９）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５０）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（１－フェニルビニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－フェニルピリダジン－４－イル）メタノン（化合物５２）；
（６－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５４）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５５）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５６）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物５７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５８）；
（５－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５９）；
（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）（インドリン－１－イル）メタノン（化合物６０）；
（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６１）；
［３，４’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物６３）；
（６－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イル）（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６４）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６５）；
（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物６６）；
メチル １－（５－フェニルニコチノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（化合物６７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６８）；
（７－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物６９）；
［３，３’－ビピリジン］－５－イル（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物７０）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ｐ－トリル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７１）；
（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ピリジン－３－イル）（オクタヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７２）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７３）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７４）；
２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７５）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７６）；
（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物７７）；
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７８）；
１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物７９）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８０）；
４－（（５－フェニルピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物８１）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８２）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８３）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８４）；
（６－ベンジルピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物８５）；
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８６）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８７）；
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８８）；
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物８９）；または
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）インドリン（化合物９０）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
【0075】
本発明の化合物は、年齢、性別、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．５～約２０００ｍｇ、より典型的には約１～約５００ｍｇ、例えば約２～１００ｍｇ、の範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、それ自体、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５～１００％であり、典型的には約０．５～約２０％である。
【0076】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または特定の疾患の治療のための他の有効成分の１つまたは複数と組み合わせて患者に投与することができる。
【0077】
前立腺がんおよび乳がんを含む内分泌がんや障害などのステロイド受容体依存性疾患または症状の治療において、治療的薬剤および／またはほかの治療（例えば放射線治療）の組み合わせは、しばしは有益である。投与される第２（または第３）の薬剤は、第１の治療的薬剤と同じ作用機序を有していても良く、または異なる作用機序を有していても良い。
【0078】
したがって、本発明の化合物は、前立腺がんまたは乳がんなどのがんの治療において有用な他の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。本発明は、さらに本発明の化合物と１つまたは複数のさらなる薬剤との組み合わせをキットの形態、例えば、それらが一緒に包装されているか、または別の包装にあってもキットとして一緒に売られるか、またはそれらが一緒に製剤化されて包装されている形態で含む。
【0079】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つまたは複数の抗がん剤と併用される。
【0080】
適切なグルココルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。適切なミネラルコルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、１１－デスオキシコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン酢酸塩などが挙げられる。
【0081】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に加えて投与することができる任意の他の抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
などが挙げられる。
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
などが挙げられる。
【0082】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする対象に、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
からなるリストより選択される１つまたは複数の治療に有効な量の抗がん剤に加えて投与される。
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害薬（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）；
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
からなるリストより選択される１つまたは複数の治療に有効な量の抗がん剤に加えて投与される。
【0083】
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする対象に、治療に有効な量のステロイド生成阻害薬（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）に加えて投与される。適切なＣＹＰ１７Ａ１阻害薬としては、特に限定されるものではないが、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルが挙げられる。
【0084】
本発明の別の実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される。適切な非ステロイド性アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとしては、特に限定されるものではないが、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミドが挙げられる。
【0085】
なお別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と
－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－ステロイド生成阻害薬（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）、
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）、
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）、
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－ステロイド生成阻害薬（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害薬）、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）、
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）、
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害薬およびＨＤＡＣ阻害薬）、
－ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害薬（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害薬（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害薬（例えば、リボシクリブ）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
【0086】
上記他の治療的薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載されているそれらの量で、または当業者により別に定められる量で使用することができる。
【0087】
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【0088】
中間体１：６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピラジン－２－カルボン酸
アセトニトリル／エタノール／水（２ｍｌ／２ｍｌ／２ｍｌ）中のメチル－６－クロロ－２－ピラジンカルボキシレート（０．５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－ボロン酸（０．４７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、電子レンジ中、１００℃で１．５時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＣ：ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］+
【化30】
【0089】
以下の中間体は、中間体１について記載された手順にしたがい、表に示す出発物質から製造した。
【0090】
中間体１１：（５－ブロモピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５－ブロモピリジン－３－カルボニルクロリド（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．６０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ＴＥＡ（１．８０ｍｌ、１３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．４［Ｍ＋Ｈ］+
【化31】
【0091】
以下の中間体は、中間体１２について記載された手順にしたがい、表に示す出発物質から製造した。
【0092】
中間体１８：（６－クロロピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の６－クロロピラジン－２－カルボン酸（０．７９３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴のＤＭＦと塩化オキサリル（０．８５８ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、新鮮なＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を０～５℃に冷却し（氷冷）、ＤＩＰＥＡ（１．７４２ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．６７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を０．９２ｇ得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ8.95 (s, 2H), 7.5-8.5 (br, 1H), 7.00-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.65-6.95 (br, 1H), 4.14-4.52 (m, 2H), 3.74-4.08 (m, 2H).
【化32】
【0093】
中間体１９：２－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
乾燥ＤＭＦ（５．５ｍｌ）中の５－ブロモ－３－ピリジンカルボン酸（０．２１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．１４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．５５８ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．７９５ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２７ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.53 (d, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 6.98-7.26 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 2.52-2.70 (m, 2H), 1.94 (quint, 2H).
【化33】
【0094】
中間体２０：２－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサジン－４－イル）エタン－１－オン
化合物は、５－ブロモ－３－ピリジンカルボン酸および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから出発して、中間体１９について説明された手順にしたがい製造した。収量：０．２４ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.58 (d, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 6.99-7.22 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 3.83-4.05 (m, 4H).
【化34】
【0095】
中間体２１：４－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサジン
乾燥アセトニトリル（５．０ｍｌ）中の、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１７０ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－（クロロメチル）ピリジン（０．２６０ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８２１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグによりろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ8.61 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 6.63-6.75 (m, 3H), 6.52-6.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H).
【化35】
【0096】
中間体２２：５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ニコチン酸エチル
窒素雰囲気下、脱気したトルエン－ジオキサン（５：１、１．０ｍｌ）中の、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（７．３３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（８．６５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。５－ブロモニコチン酸エチル（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－メチルイミダゾール（０．０９９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４２５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグによりろ過した。ろ液を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.18 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 2.33 (d, 3H), 1.45 (t, 3H).
【化36】
【0097】
以下の中間体は、中間体２２について記載された手順にしたがい、表に示す出発物質から製造した。
【0098】
中間体２５：６－ベンジルピラジン－２－カルボン酸メチル
窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、６－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル（０．１７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジメトキシビフェニル（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ－ベンジル－９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのショートプラグによりろ過した。ろ液を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.14 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
【化37】
【0099】
実施例１
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）
ａ）（５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（３）
５－ブロモニコチン酸メチル（８．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１１．０ｇ、１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、４０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（２８．０ｍｌ、トルエン中２Ｍ、５６．０ｍｍｏｌ）の存在下で、２５℃で１６時間４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）で処理した。コンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により９．５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.80 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 - 8.26 (m, 1H), 7.20 - 7.45 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.99.
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）
【化38】
５－ブロモニコチン酸メチル（８．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１１．０ｇ、１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、４０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（２８．０ｍｌ、トルエン中２Ｍ、５６．０ｍｍｏｌ）の存在下で、２５℃で１６時間４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）で処理した。コンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により９．５ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.80 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 - 8.26 (m, 1H), 7.20 - 7.45 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 3.82 - 3.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.99.
【0100】
ｂ）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）
２．５ｍｌのエタノール、１０ｍｌのトルエンおよび２．５ｍｌの水の混合液中のメチル （５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を１０分間脱気し、その後ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した。脱気をさらに１０分間続けた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示された反応完了後、混合物をセライト床を通してろ過した。得られたろ液を水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２１ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.05 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 1H), 7.03 (dt, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 401.13.
２．５ｍｌのエタノール、１０ｍｌのトルエンおよび２．５ｍｌの水の混合液中のメチル （５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を１０分間脱気し、その後ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加した。脱気をさらに１０分間続けた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示された反応完了後、混合物をセライト床を通してろ過した。得られたろ液を水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２１ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.05 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 1H), 7.03 (dt, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 401.13.
【0101】
実施例２
（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）
ａ）５－（４－フルオロフェニル）ニコチン酸メチル（３）
５－ブロモニコチン酸メチル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＭＥおよび２０ｍｌの水中、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で４時間、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.87 (t, 2H), 7.37 (t, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 232.06.
（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）
【化39】
５－ブロモニコチン酸メチル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＭＥおよび２０ｍｌの水中、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で４時間、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.87 (t, 2H), 7.37 (t, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 232.06.
【0102】
ｂ）（７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）
５－（４－フルオロフェニル）ニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．３６ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）および８ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（０．６５ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、１．３０ｍｍｏｌ）の存在下、２５℃で１６時間、７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～２５％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．２３５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.99 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.00 - 7.90 (m, 5H), 6.84 (dd, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 3.84 - 3.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 352.11.
５－（４－フルオロフェニル）ニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．３６ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）および８ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（０．６５ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、１．３０ｍｍｏｌ）の存在下、２５℃で１６時間、７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～２５％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．２３５ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.99 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.00 - 7.90 (m, 5H), 6.84 (dd, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 3.84 - 3.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 352.11.
【0103】
実施例３
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）
ａ）３－ブロモ－４－メチル－５－フェニルピリジン（３）
３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＥおよび３０ｍｌの水中、炭酸ナトリウム（４．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で６時間、フェニルボロン酸（２．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによる精製により３．１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.01.
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）
【化40】
３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＥおよび３０ｍｌの水中、炭酸ナトリウム（４．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で６時間、フェニルボロン酸（２．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュによる精製により３．１ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.01.
【0104】
ｂ）４－メチル－５－フェニルニコチネート（４）
３－ブロモ－４－メチル－５－フェニルピリジン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、その後酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＣＯガスを加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示された反応の完了後、全ての揮発性のものを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 228.03.
３－ブロモ－４－メチル－５－フェニルピリジン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、その後酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＣＯガスを加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示された反応の完了後、全ての揮発性のものを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．３ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 228.03.
【0105】
ｃ）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物３）
４－メチル－５－フェニルニコチネート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）および１２ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６５ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．３０ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１６時間、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４４６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０５ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.26 - 7.54 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 2.16 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+1]+ : 330.97.
４－メチル－５－フェニルニコチネート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）および１２ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６５ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．３０ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１６時間、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４４６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０５ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.26 - 7.54 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 2.16 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+1]+ : 330.97.
【0106】
実施例４
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）
４－メチル－５－フェニルニコチネート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６５ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．３０ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１６時間、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（４４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．１５ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.35 (s, 2H), 7.40 - 7.55 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+ : 329.15.
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）
【化41】
【0107】
実施例５
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）
ａ）３－ブロモ－５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン（３）
３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＥおよび３０ｍｌの水中、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 265.90.
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）
【化42】
３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＥおよび３０ｍｌの水中、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 265.90.
【0108】
ｂ）５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルニコチン酸メチル（４）
３－ブロモ－５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＳＯおよび６０ｍｌのＭｅＯＨ中、トリエチルアミン（８．０ｇ、１１ｍｌ、７９．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により３．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 343.10.
３－ブロモ－５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＳＯおよび６０ｍｌのＭｅＯＨ中、トリエチルアミン（８．０ｇ、１１ｍｌ、７９．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により３．２ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 343.10.
【0109】
ｃ）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）
５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルニコチン酸メチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．２２ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、２．４５ｍｍｏｌ）の存在下、９５℃で１８時間、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．１１８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.18 - 8.57 (m, 2H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.30 - 6.60 (m, 1H), 4.20 - 4.50 (m, 2H), 3.54 - 3.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 349.12.
５－（４－フルオロフェニル）－４－メチルニコチン酸メチル（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．２２ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、２．４５ｍｍｏｌ）の存在下、９５℃で１８時間、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．１１８ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.18 - 8.57 (m, 2H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.30 - 6.60 (m, 1H), 4.20 - 4.50 (m, 2H), 3.54 - 3.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 349.12.
【0110】
実施例６
（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）
ａ）３－ブロモ－５－フェニルピリジン－４－アミン（３）
３，５－ジブロモピリジン－４－アミン（６．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌのＤＭＥおよび６ｍｌの水中、フェニルボロン酸（３．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で、９０℃で４時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により３．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 5.73 (bs, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.97.
（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）
【化43】
３，５－ジブロモピリジン－４－アミン（６．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌのＤＭＥおよび６ｍｌの水中、フェニルボロン酸（３．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で、９０℃で４時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により３．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 5.73 (bs, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.97.
【0111】
ｂ）４－アミノ－５－フェニルニコチン酸メチル（４）
３－ブロモ－５－フェニルピリジン－４－アミン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨおよび５０ｍｌのＤＭＳＯ中、トリエチルアミン（５．７ｇ、７．８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、８０℃で１２時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 6.87 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 229.19.
３－ブロモ－５－フェニルピリジン－４－アミン（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨおよび５０ｍｌのＤＭＳＯ中、トリエチルアミン（５．７ｇ、７．８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、８０℃で１２時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．６ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 6.87 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 229.19.
【0112】
ｃ）（４－アミノ－５－フェニルピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（化合物６）
４－アミノ－５－フェニルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（４３８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６４ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．２９ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０２５ｇの表題の化合物を得た。（表２のＮＭＲ／ＭＳデータ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 3H), 5.83 (bs, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.96 (q, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 302.20.
４－アミノ－５－フェニルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（４３８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６４ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．２９ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～３０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０２５ｇの表題の化合物を得た。（表２のＮＭＲ／ＭＳデータ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.92 - 7.06 (m, 3H), 5.83 (bs, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.96 (q, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 302.20.
【0113】
実施例７
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）
ａ）３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン（３）
３，５－ジクロロピリダジン（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの水中、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．９３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＱ－ＰＨＯＳ（７１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で、８０℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．０ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.68 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.09 (dt, 2H), 7.43 (dd, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 209.02.
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）
【化44】
３，５－ジクロロピリダジン（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの水中、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．９３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＱ－ＰＨＯＳ（７１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で、８０℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１．０ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.68 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.09 (dt, 2H), 7.43 (dd, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 209.02.
【0114】
ｂ）５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（４）
３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン（８５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨ中、トリエチルアミン（１．１４ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２９８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．８７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.86 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.11 (dd, 2H), 7.44 (dd, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 233.02.
３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン（８５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨ中、トリエチルアミン（１．１４ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２９８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＣＯガスで、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．８７ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.86 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.11 (dd, 2H), 7.44 (dd, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 233.02.
【0115】
ｃ）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）メタノン（化合物７）
５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４３７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６１ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．２３ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．１４２ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。
５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４３７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（１．６１ｍｌ、トルエン中２．０Ｍ、３．２３ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中５～４０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．１４２ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。
【0116】
実施例８
（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）
ａ）（６－ブロモピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（３）
５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）、５ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（６５μｌ、トルエン中２．０Ｍ、０．１２９ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中２０～６０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０２５ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。収率：７０％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.50 - 8.50 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.70 - 6.90 (m, 1H), 4.20 - 4.48 (m, 2H), 3.80 - 3.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+:320.05.
（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）
【化45】
５－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）、５ｍｌのトルエン中のトリメチルアルミニウム（６５μｌ、トルエン中２．０Ｍ、０．１２９ｍｍｏｌ）で、１００℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中２０～６０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．０２５ｇの表題の化合物を得た。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．２。収率：７０％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ: 9.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.50 - 8.50 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.70 - 6.90 (m, 1H), 4.20 - 4.48 (m, 2H), 3.80 - 3.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+:320.05.
【0117】
ｂ）（６－（ベンゾ［ｄ］オキサゾル－６－イル）ピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物８）
（６－ブロモピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのエタノール、１０ｍｌのトルエンおよび２．５ｍｌの水中、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で、９０℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中０～５０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.05 (t, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 359.15.
（６－ブロモピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのエタノール、１０ｍｌのトルエンおよび２．５ｍｌの水中、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で、９０℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中０～５０％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.05 (t, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 359.15.
【0118】
実施例９
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物９）
（６－ブロモピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、０．６３ｍｌのエタノール、２．５ｍｌのトルエンおよび０．６３ｍｌの水中、（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で、９０℃で１６時間処理した。溶離液としてヘプタン中０～３５％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーによる精製により０．４ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.03 (t, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 402.12.
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物９）
【化46】
【0119】
実施例１０
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）
ＥｔＯＡｃ中５０％プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の溶液（０．６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５－フェニルニコチン酸（０．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４１ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をＮ2下、ＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および５％Ｎａ2ＣＯ3（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400 MHz)δ: 8.88 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 6.8-7.1 (m, 3H), 6.6-6.8 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H).
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－フェニルピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）
【化47】
【0120】
実施例１１
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１１）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５－フェニルニコチノイルクロリド（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（６１．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＥｔ3Ｎ（０．２ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その後ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz)δ: 8.99 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.20 (br d, 1H), 3.8-3.8 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.99 (quin, 2H). LC-MS: m/z 316.4 (M+H)+.
（５－（４－クロロフェニル）ピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（化合物１１）
【化48】
【0121】
以下の化合物は、上述した手順にしたがい製造した。化合物番号、特徴データ、出発物質、反応条件（引用する実施例番号）および精製法は表に示されている。
【0122】
使用した精製法：
ａ）結晶化
ｂ）カラムクロマトグラフィー
ｃ）水性媒体中での沈殿
ｄ）半分取ＨＰＬＣ
ｅ）粉砕
ｆ）塩形成
ａ）結晶化
ｂ）カラムクロマトグラフィー
ｃ）水性媒体中での沈殿
ｄ）半分取ＨＰＬＣ
ｅ）粉砕
ｆ）塩形成
【0123】
実施例１２
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７３）
窒素雰囲気下、脱気したＤＭＥ－水（２．５：１、３．５ｍｌ）中の１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．０９１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、（５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（０．１１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグを通してろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０８３ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.78 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.64-6.74 (m, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). LC-MS: m/z 321.8 (M+H).
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７３）
【化49】
【0124】
実施例１３
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７４）
乾燥トルエン（１．５ｍｌ）中、窒素雰囲気下、ピロリジン（０．０６７ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、（５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン）０．１２８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert－ブトキシド（０．０５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびrac－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグを通してろ過した。ろ液を蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０４６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.00-7.17 (br, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.66-6.77 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H). LC-MS: m/z 310.7 (M+H).
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７４）
【化50】
【0125】
実施例１４
２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７５）
化合物は、６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．０４７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（５－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（０．１１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１３の手順にしたがい製造した。収量０．０２８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.58-7.20 (m, 5H), 4.30-4.44 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.21 (d, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). LC-MS: m/z 350.9 (M+H).
２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（５－（６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７５）
【化51】
【0126】
実施例１５
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７６）
乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中の（６－クロロピラジン－２－イル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン（０．０９６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１４６ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.09 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.3-6.87 (m, 2H), 4.24-4.49 (m, 2H), 3.90-4.14 (m, 2H), 3.15-3.63 (m, 4H), 1.85-2.12 (m, 4H). LC-MS: m/z 311.8 (M+H).
（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）（６－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７６）
【化52】
【0127】
以下の化合物は、実施例１５の手順にしたがい製造した。化合物番号、特徴データ、逸脱した反応条件および出発物質は表に示されている。
【0128】
実施例１６
１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物７９）
窒素雰囲気下、脱気したＤＭＥ－水（６：１、１．７５ｍｌ）中、２－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（０．１１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゼンボロン酸（０．０５９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１０４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグを通してろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.66 (d, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.01-7.27 (m, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.52-2.71 (m, 2H), 1.93 (quint, 2H). LC-MS: m/z 347.9 (M+H).
１－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物７９）
【化53】
【0129】
以下の化合物は、実施例１６の手順にしたがい製造した。化合物番号、特徴データおよび出発物質は表に示されている。
【0130】
実施例１７
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８２）
乾燥トルエン（０．５ｍｌ）中の５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ニコチン酸エチル（０．０８０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．０４３ｍｌ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルアルミニウム）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（０．０７１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ8.91 (d, 1H9, 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.65-7.00 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (quint, 2H). LC-MS: m/z 319.7 (M+H).
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８２）
【化54】
【0131】
以下の化合物は、実施例１７の手順にしたがい製造した。化合物番号、特徴データおよび出発物質は表に示されている。
【0132】
実施例１８
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８６）
ａ）２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）酢酸
窒素雰囲気下、脱気したＤＭＥ－水（３：１、８ｍｌ）中の５－ブロモ－３－ピリジン酢酸（０．２１６ｇ、１ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゼンボロン酸（０．１７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグを通してろ過した。相を分離し、水相のｐＨを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で６に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて０．１０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ12.56 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 3.73 (s, 2H).
１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８６）
【化55】
【化56】
【0133】
ｂ）１－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物８５）
化合物は、２－（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）酢酸（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．０５２ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）から開始して、中間体１９の手順にしたがい製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０３９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.70 d (1H), 8.40 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.00-7.24 (m, 4H), 6.87-6.99 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 2H), 3.89-4.11 (m, 4H). LC-MS: m/z 349.9 (M+H).
【化57】
【0134】
実施例１９
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８７）
ａ）（６－ブロモピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン
化合物は、６－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（０．２１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．１２６ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１７の手順にしたがい製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０８０ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ8.30-8.88 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.77-7.07 (br, 1H), 6.0-6.75 (br, 1H), 3.76-4.12 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.09 (quint., 2H).
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８７）
【化58】
【化59】
【0135】
ｂ）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８６）
化合物は、（６－ブロモピラジン－２－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（０．０８０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および３，５－ジメチルピラゾール（０．０２４ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）から開始して、中間体２２の手順にしたがい製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０１２ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.26 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.76-6.93 (m, 1H), 6.19-6.6 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (quint, 2H), 1.98 (brs, 3H). LC-MS: m/z 334.7 (M+H).
【化60】
【0136】
実施例２０
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８８）
乾燥トルエン（１．０ｍｌ）中の（５－ブロモピリジン－３－イル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン（０．１１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－メチルピラゾール（０．０３５ｍｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０９７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジメチレンジアミン（０．０１５ｍｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートプラグを通してろ過した。ろ液をＮＨ4Ｃｌ－ＮＨ3（４：１）水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．０１６ｇの表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.94 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.60-6.80 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (quint, 2H). LC-MS: m/z 319.7 (M+H).
（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８８）
【化61】
【0137】
実施例２１
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物８９）
１，２－ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中の１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．０５０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍｌ）の混合物に、１，２－ジクロロエタン（１．０ｍｌ）に溶解した５－（４－フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（０．０８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２８７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で塩基性とした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.69 (d, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.62 (td, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H). LC-MS: m/z 319.8 (M+H).
１－（（５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（化合物８９）
【化62】
【0138】
以下の化合物は、実施例２１の手順にしたがい製造した。化合物番号、特徴データおよび出発物質は表に示されている。
【0139】
略語
ＤＣＭ － ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ － Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ － ジメトキシエタン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｐ － １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ） － ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 － 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 － トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 － ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｑ－ＰＨＯＳ － １，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン
ＲＴ － 室温
ＳＴＢ－ ナトリウムtert－ブトキシド
ＳＴＡＢ － トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＥＡ － トリエチルアミン
Ｔ3Ｐ － プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡ － トリメチルアミン
ＤＣＭ － ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ － Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ － ジメトキシエタン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｐ － １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ） － ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 － 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 － トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 － ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｑ－ＰＨＯＳ － １，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン
ＲＴ － 室温
ＳＴＢ－ ナトリウムtert－ブトキシド
ＳＴＡＢ － トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＥＡ － トリエチルアミン
Ｔ3Ｐ － プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡ － トリメチルアミン
【0140】
実験
実験１．ＣＹＰ１１Ａ１阻害
プレグネノロン生合成を阻害する試験化合物の能力を、プレグネノロンを検出する酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）により測定した（ＡｂｎｏｖａプレグネノロンＥＬＩＳＡキット、ＫＡ１９１２）。すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されているヒト副腎皮質細胞がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ２９５Ｒを酵素源として使用した。試験化合物のＣＹＰ１１Ａ１阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、試験化合物の濃度を増加させながら２４時間処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．４％であった。培地試料を１：６希釈し、プレグネノロン量をＥＬＩＳＡで測定した。製造元の推奨プロトコルを使用し、プレグネノロン（シグマ－アルドリッチ、Ｐ９１２９）標準品を細胞培養培地に調製した。吸光度（Ａ４５０）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー）で測定した。すべての試験化合物を１０種の濃度で２回試験した。
実験１．ＣＹＰ１１Ａ１阻害
プレグネノロン生合成を阻害する試験化合物の能力を、プレグネノロンを検出する酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）により測定した（ＡｂｎｏｖａプレグネノロンＥＬＩＳＡキット、ＫＡ１９１２）。すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されているヒト副腎皮質細胞がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ２９５Ｒを酵素源として使用した。試験化合物のＣＹＰ１１Ａ１阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、試験化合物の濃度を増加させながら２４時間処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．４％であった。培地試料を１：６希釈し、プレグネノロン量をＥＬＩＳＡで測定した。製造元の推奨プロトコルを使用し、プレグネノロン（シグマ－アルドリッチ、Ｐ９１２９）標準品を細胞培養培地に調製した。吸光度（Ａ４５０）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー）で測定した。すべての試験化合物を１０種の濃度で２回試験した。
【0141】
本発明の化合物は、上記アッセイによりスクリーニングされ、化合物のＩＣ50値が以下の表１に記載される。表中、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、５１～２００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、２０１～２５００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。
【0142】
【表1】
【国際調査報告】