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特表2023-551434選択的ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤の医薬組成物ならびにその作製および使用のための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-08
(54)【発明の名称】選択的ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤の医薬組成物ならびにその作製および使用のための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20231201BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231201BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231201BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231201BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231201BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20231201BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20231201BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20231201BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20231201BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231201BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20231201BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231201BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20231201BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231201BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231201BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231201BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20231201BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61K9/48
A61P43/00 111
A61P11/00
A61P29/00
A61P37/02
A61P11/06
A61P11/02
A61P37/08
A61P9/12
A61P1/16
A61P1/04
A61P17/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P25/00
A61P3/10
A61K47/12
A61K47/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023530203
(86)(22)【出願日】2021-11-19
(85)【翻訳文提出日】2023-07-14
(86)【国際出願番号】 US2021072503
(87)【国際公開番号】W WO2022109595
(87)【国際公開日】2022-05-27
(31)【優先権主張番号】63/115,690
(32)【優先日】2020-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/203,675
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ
(71)【出願人】
【識別番号】523014957
【氏名又は名称】サード ハーモニック バイオ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】キーニー， グレッグ エフ．
(72)【発明者】
【氏名】クォン， エリザベス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC29
4C076DD05
4C076DD42
4C076FF01
4C076FF36
4C076FF53
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA52
4C086NA13
4C086ZA42
4C086ZA59
4C086ZA68
4C086ZA75
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB15
4C086ZB21
4C086ZC20
(57)【要約】
本開示は、概して、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用なＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの医薬組成物、およびｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患の処置におけるその使用に関する。化合物１、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、様々なアッセイおよび治療モデルで活性であり、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として作用する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド；（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの微粒子を含む微粉化粉末ブレンドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドが、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの遊離塩基形態ＨＡを含む微粒子の形態である、請求項１および２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項4】
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの遊離塩基形態ＨＡが、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１２．８、約１３．６、および約１９．３度２シータから選択されるピークを有する結晶性固体形態である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記酸味剤が、クエン酸またはその塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記酸味剤が、無水クエン酸である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記酸味剤が、約２００μｍ～約３００μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する微粒子の形態でのクエン酸である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態でのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド；（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態でのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド；（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態でのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド；（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドが、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）および約３未満のスパンを有する微粒子の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩；（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、医薬組成物。
【請求項14】
前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩が、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩のＨＣｌ塩形態Ｉを含む微粒子の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記酸味剤が、クエン酸またはその塩である、請求項１３～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記酸味剤が、無水クエン酸である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記酸味剤が、約２００μｍ～約３００μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する微粒子の形態でのクエン酸である、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
遊離塩基化合物に基づいて約２０ｗｔ％～約９１ｗｔ％の量でＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを含む医薬組成物であって、前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドが、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩のＨＣｌ塩形態Ｉを含む微粒子の形態である、医薬組成物。
【請求項20】
前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩のＨＣｌ塩形態Ｉが、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）および約３未満のスパンを有する微粒子の形態である、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩のＨＣｌ塩形態Ｉが、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１７．９、約２５．６、および約２６．５度２シータから選択されるピークを有する結晶性固体形態である、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
経口投与に適切であるカプセル剤として製剤化される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
患者においてｃ－ｋｉｔキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記患者に、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項24】
患者においてｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項25】
前記ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害が、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫性障害、代謝性疾患、線維症疾患、または皮膚疾患である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記医薬組成物が、経口的に患者に投与される、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本開示は、概して、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用なＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの医薬組成物、およびｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患の処置におけるその使用に関する。
本開示は、概して、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用なＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの医薬組成物、およびｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、最初にＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１で開示されたが、肥満細胞の枯渇に有用なｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤であり、それゆえ、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む肥満細胞関連疾患を処置するのに有用である。
当該技術分野において依然として、ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤を送達するための新規な組成物およびそれを使用するｃ－ｋｉｔ関連疾患を処置するための方法が必要とされている。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、最初にＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１で開示されたが、肥満細胞の枯渇に有用なｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤であり、それゆえ、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む肥満細胞関連疾患を処置するのに有用である。
当該技術分野において依然として、ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤を送達するための新規な組成物およびそれを使用するｃ－ｋｉｔ関連疾患を処置するための方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際出願第２０１３／０３３０７０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
本開示の医薬組成物およびその組成物が、それを必要とする患者にｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤を投与するのに有用であり、これに対して所望の特徴を示すことが今般見出された。概して、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物は、本明細書に詳述される様々な疾患または障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有用である。
本開示の医薬組成物およびその組成物が、それを必要とする患者にｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤を投与するのに有用であり、これに対して所望の特徴を示すことが今般見出された。概して、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物は、本明細書に詳述される様々な疾患または障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【0006】
【0007】
【0008】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明の詳細な説明
本開示は、ｃ－ｋｉｔキナーゼをモジュレートする化合物の同定、およびｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患を処置するのにこれを使用する方法に少なくとも部分的に基づく。本明細書に開示されるのは、化合物１：
およびその医薬組成物である。
本開示は、ｃ－ｋｉｔキナーゼをモジュレートする化合物の同定、およびｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患を処置するのにこれを使用する方法に少なくとも部分的に基づく。本明細書に開示されるのは、化合物１：
【化1】
【0019】
化合物１、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、様々なアッセイおよび治療モデルで活性であり、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として作用する。
【0020】
改善された安定性、改善された経口生物学的利用能、および低毒性リスクのような特徴を付与する化合物１（例えば、その遊離塩基またはその塩）を含む薬学的に許容される組成物を提供するのが好ましい。したがって、本開示は、化合物１の医薬組成物を提供する。
【0021】
微粉化ブレンドの粉末化組成物：
一態様では、本発明は、対象への化合物１の経口投与用の医薬組成物を提供し、ここで、化合物１は、微粉化粉末の一部として製剤化される。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
（ｉ）化合物１；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）の１つまたは複数を含む、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、医薬組成物は、前述した構成要素のいずれかの１つまたは２つ以上を含む。例えば、一部の実施形態では、組成物は、２つまたはそれより多くの界面活性剤を含む。
一態様では、本発明は、対象への化合物１の経口投与用の医薬組成物を提供し、ここで、化合物１は、微粉化粉末の一部として製剤化される。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
（ｉ）化合物１；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）の１つまたは複数を含む、またはこれらから本質的になる。一部の実施形態では、医薬組成物は、前述した構成要素のいずれかの１つまたは２つ以上を含む。例えば、一部の実施形態では、組成物は、２つまたはそれより多くの界面活性剤を含む。
【0022】
Ａ．化合物１
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、化合物１を含む微粉化粉末である。化合物１は、以下に示すスキーム１に概説される、本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１の実施例Ｆ１１０にしたがって調製することができる。
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、化合物１を含む微粉化粉末である。化合物１は、以下に示すスキーム１に概説される、本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１の実施例Ｆ１１０にしたがって調製することができる。
【化2】
【0023】
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物１の乾燥微粒子を含む微粉化粉末である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、非晶質化合物１を含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の結晶性固体形態を含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の結晶性遊離塩基の固体形態を含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の結晶性塩の固体形態を含む。
【0024】
一部の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、無水物形態である。一部の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、水和物形態である。一部の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、一水和物である。一部の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、半水和物である。一部の実施形態では、化合物１の結晶性固体形態は、二水和物である。
【0025】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示される、化合物１の結晶性固体形態を含む。
【0026】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態Ａを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態Ａからなる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、下記の表Ａに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表A】
【0027】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１３．２、約１５．２、および約１９．７度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１３．２、約１５．２、および約１９．７度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１３．２、約１５．２、および約１９．７度２シータでの３つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約１７５℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、最大約１８０℃の温度でわずかな質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられる。
【0028】
形態Ａは、以下の手順により単離することができる：約２．０ｇの非晶質化合物１を４０ｍＬのイソプロパノールに７０℃で溶解し、３時間機械的に撹拌する。室温まで溶液を冷却し、終夜撹拌し続ける。沈殿物は終夜形成し、ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下６０℃で終夜乾燥して、化合物１の形態Ａを得る。
【0029】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、遊離塩基形態Ａを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、用語「実質的に含まない」とは、化合物が有意な量の非晶質化合物１または他の結晶形態を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１形態Ａを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１形態Ａを含む。
【0030】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態ＨＡを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態ＨＡからなる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、下記の表Ｂに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表B】
【0031】
一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１２．８、約１３．６、および約１９．３度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１２．８、約１３．６、および約１９．３度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１２．８、約１３．６、および約１９．３度２シータでの３つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、約８７℃、約１２５℃、約１６５℃および約１７５℃から選択される温度で１つまたは複数の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＡは、最大約１１２℃の温度で約５％の質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられる。
【0032】
形態ＨＡは、以下の手順により単離することができる：約２００ｍｇの化合物１の形態Ａを３．０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に添加し、室温で５日間、１０００ｒｐｍで撹拌する。懸濁物を遠心分離し、固体を収集し、真空下で乾燥して、化合物１の形態ＨＡを得る。
【0033】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、遊離塩基形態ＨＡを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１形態ＨＡを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１形態ＨＡを含む。
【0034】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態ＨＢを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態ＨＢからなる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、下記の表Ｃに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表C】
【0035】
一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１３．６、約１８．０、および約２６．４度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、そのＸ線粉末回折パターンにおける約１３．６、約１８．０、および約２６．４度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１３．６、約１８．０、および約２６．４度２シータでの３つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、約１１０℃、約１２５℃、約１６５℃および約１７３℃から選択される温度で１つまたは複数の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＨＢは、最大約１５０℃の温度で約５．４％の質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられる。
【0036】
形態ＨＢは、以下の手順により単離することができる：約１０ｍｇの化合物１の形態Ａを１バイアルの水に添加し、室温で２週間放置する。懸濁物を遠心分離し、固体を収集し、真空下で乾燥して、化合物１の形態ＨＢを得る。
【0037】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、遊離塩基形態ＨＢを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１形態ＨＢを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１形態ＨＢを含む。
【0038】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態Ｄを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１の遊離塩基形態Ｄからなる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、下記の表Ｄに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表D】
【0039】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される３つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される４つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される５つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される６つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでのピークから選択される７つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでの８つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約１７５℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、最大約２５０℃の温度で最小の質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられる。
【0040】
形態Ｄは、以下の手順により単離することができる：約２００ｍｇの化合物１の形態Ａを３．０ｍＬのイソプロパノールに添加し、室温で５日間、１０００ｒｐｍで撹拌する。懸濁物を遠心分離し、固体を収集し、真空下で乾燥して、化合物１の形態Ｄを得る。
【0041】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、遊離塩基形態Ｄを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１形態Ｄを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１形態Ｄを含む。
【0042】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１のＨＣｌ塩形態Ｉを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１のＨＣｌ塩形態Ｉからなる。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、約１：１のＨＣｌの化合物１に対するモル比を有する無水物形態である。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、約０．８５：１のＨＣｌの化合物１に対するモル比を有する無水物形態である。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、下記の表Ｅに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表E】
【0043】
一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１７．９、約２５．６、および約２６．５度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１７．９、約２５．６、および約２６．５度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１７．９、約２５．６、および約２６．５度２シータでの３つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、約２５８．６℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉは、最大約１５０℃の温度で最小の質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられる。
【0044】
形態Ｉは、以下の手順により単離することができる：約２ｇの化合物１遊離塩基を第１のバイアル中の２０ｍＬのイソプロパノールに添加し、撹拌して、懸濁物を得る。約２５０ｍｇのＨＣｌ（３６ｗｔ％）を第２のバイアル中の２０ｍＬのイソプロパノールに添加して、溶液を得る。第２のバイアルの内容物を第１のバイアルに添加し、室温で３日間撹拌する（５００ｒｐｍ）。バイアルの内容物をろ過し、室温で終夜、固体を真空下で乾燥して、化合物１ ＨＣｌ塩の形態Ｉを得る。エタノールを含む代替的な溶媒もまた、イソプロパノールの代わりに使用することができる。
【0045】
一部の実施形態では、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉの微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、ＨＣｌ塩形態Ｉを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉを含む。
【0046】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１のフマル酸塩形態Ｊを含む。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、化合物１のフマル酸塩形態からなる。化合物１の形態Ｊは、約０．５：１のフマル酸の化合物１に対するモル比を有する無水物形態である。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｊは、下記の表Ｆに列挙されるピークから選択される少なくとも１、２、３、４または５個のＸ線粉末回折スペクトルピークを有する形態である。
【表F】
【0047】
一部の実施形態では、化合物１フマル酸塩の形態Ｊは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１１．５、約１４．９、および約１５．６度２シータでのピークから選択される１つまたは複数のピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１フマル酸塩の形態Ｊは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１１．５、約１４．９、および約１５．６度２シータでのピークから選択される２つまたはそれより多くのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１フマル酸塩の形態Ｊは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて約１１．５、約１４．９、および約１５．６度２シータでの３つのピークを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｊは、約２２８℃で吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１フマル酸塩の形態Ｊは、最大約１４７℃の温度で最小の質量損失、約２００℃で約２％のみの質量損失を示すＴＧＡ曲線で特徴付けられ、形態Ｊが無水の非溶媒和形態であることを示唆する。
【0048】
形態Ｊは、以下の手順により単離することができる：約６．５ｇの化合物１遊離塩基および約１０１０ｍｇのフマル酸粉末を容器に添加する。約１３０ｍＬのイソプロパノールを容器に添加し、撹拌し、７０℃まで３時間容器を加熱して、懸濁物を得る。約３時間にわたって室温まで懸濁物を冷却し、約１８時間撹拌し続ける。懸濁物をろ過して、化合物１フマル酸塩の固体形態Ｊを収集する。
【0049】
一部の実施形態では、化合物１のフマル酸塩形態Ｊの微粒子は、実質的に純粋である。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、フマル酸塩形態Ｊを含み、非晶質化合物１および化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１のフマル酸塩形態Ｊを含む。本開示の一部の実施形態では、微粒子は、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１のフマル酸塩形態Ｊを含む。
【0050】
一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、または約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、約３未満、約２．５未満、約２未満、約１．５未満、約１未満、約０．８未満、または約０．５未満の粒径分布スパン（［Ｄ９０－Ｄ１０］／Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、化合物１の微粒子は、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）および約３未満のスパンを有する。
【0051】
一部の実施形態では、化合物１は、約２０ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、化合物１は、約３０ｗｔ％～約６０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、化合物１は、約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、化合物１は、約４０ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、化合物１は、約２０ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４４ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５１ｗｔ％、約５２ｗｔ％、約５３ｗｔ％、約５４ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約５６ｗｔ％、約５７ｗｔ％、約５８ｗｔ％、約５９ｗｔ％、約６０ｗｔ％、または約７０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、化合物１は、約５０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。
【0052】
一部の実施形態では、医薬組成物は、遊離塩基の固体形態ＨＡの形態で化合物１の微粒子を含み、微粒子は、約３．０未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有し、化合物１は、約５０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。
【0053】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、微粒子は、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、または約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、微粒子は、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、微粒子は、約３未満、約２．５未満、約２未満、約１．５未満、約１未満、約０．８未満、または約０．５未満の粒径分布スパンを有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、微粒子は、約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）および約３未満のスパンを有する。
【0054】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、化合物１は、組成物中に存在する遊離塩基化合物１の量に基づいて、約２０ｗｔ％～約９１ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、化合物１は、組成物中に存在する遊離塩基化合物１の量に基づいて、約２０ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８５ｗｔ％、もしくは約９０ｗｔ％、またはこれらの間のあらゆる範囲もしくは個々の整数（ｗｈｏｌｅ ｎｕｍｂｅｒ）のｗｔ％値の量で医薬組成物中に存在する。
【0055】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態で化合物１の微粒子を含み、本明細書に記載される１つまたは複数のさらなる構成要素をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＨＣｌ塩形態Ｉの形態での化合物１の微粒子、ならびに酸味剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数、または任意のその組合せを含む。
【0056】
Ｂ．酸味剤
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は酸味剤を含む微粉化粉末である。
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は酸味剤を含む微粉化粉末である。
【0057】
一部の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、乳酸、およびリンゴ酸、または前述した酸のいずれかの塩から選択される酸味剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸、アスコルビン酸、および酒石酸、または前述した酸のいずれかの塩から選択される酸味剤を含む。一部の実施形態では、酸味剤は、クエン酸またはその塩である。一部の実施形態では、酸味剤は、クエン酸である。一部の実施形態では、酸味剤は、無水クエン酸である。
【0058】
一部の実施形態では、酸味剤は、経口投与用の医薬組成物の製剤で通常利用される任意の酸味剤である。
【0059】
一部の実施形態では、酸味剤は、約５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１０．５ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１２．５ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２９ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３１ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４４ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５１ｗｔ％、約５２ｗｔ％、約５３ｗｔ％、約５４ｗｔ％、または約５５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約１０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約１２．５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約１５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約４５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、酸味剤は、約５０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。
【0060】
一部の実施形態では、酸味剤は、約４５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する、クエン酸である。
【0061】
一部の実施形態では、酸味剤はクエン酸であり、クエン酸は、微粒子の形態である。一部の実施形態では、クエン酸微粒子は、約１０μｍ、約２０μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、もしくは約６００μｍ、またはこれらの間のあらゆる値もしくは範囲のメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸の微粒子を含み、微粒子は、約１００μｍ～約４００μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸の微粒子を含み、微粒子は、約２００μｍ～約３００μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸の微粒子を含み、微粒子は、約２５０μｍのメジアン粒径（Ｄ５０）を有する。
【0062】
Ｃ．界面活性剤
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、界面活性剤を含む微粉化粉末である。
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、界面活性剤を含む微粉化粉末である。
【0063】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸ポリオキシルエチレン、ステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ；あるいはラウリル硫酸ナトリウムとも呼ばれる、略称ＳＬＳ）、ポロキサマー１８８（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）Ｐ１８８）、ポロキサマー４０７（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）Ｐ４０７ｍｉｃｒｏ）、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４）、モノオレイン酸グリセリルタイプ４０（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、およびジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）としても公知のビス（２－エチルヘキシル）スルホスクシネートから選択される界面活性剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＳＤＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＳＴＥＰＡＮＯＬ（登録商標）ＷＡ－１００のようなＳＤＳを含む市販品である。
【0064】
一部の実施形態では、界面活性剤は、経口投与用の医薬組成物の製剤で通常利用される任意の界面活性剤である。
【0065】
一部の実施形態では、界面活性剤は、約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、約１ｗｔ％、２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１２．５ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、または約２０ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、安定剤は、約５ｗｔ％の量で医薬組成物中に存在する。
【0066】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約５ｗｔ％の量のＳＤＳである界面活性剤を含む。
【0067】
Ｄ．追加成分
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、必ずしも限定されないが、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤から選択される１つまたは複数の追加成分を必要に応じて含む微粉化粉末である。
上記の定義の通り、本発明の医薬組成物は、必ずしも限定されないが、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤から選択される１つまたは複数の追加成分を必要に応じて含む微粉化粉末である。
【0068】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の安定剤を含む。一部の実施形態では、安定剤は、有機ポリマーを含む。一部の実施形態では、安定剤は、セルロースまたはその誘導体を含む有機ポリマーを含む。一部の実施形態では、安定剤は、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。一部の実施形態では、安定剤は、有機ポリマーを含む。一部の実施形態では、有機ポリマーは、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、またはその組合せを含む。一部の実施形態では、安定剤は、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体を含む有機ポリマーを含む。一部の実施形態では、安定剤は、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドンコポリマーを含む。一部の実施形態では、安定剤は、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを含む。一部の実施形態では、安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む。
【0069】
一部の実施形態では、安定剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＥＰＯ、ＰＶＰ Ｋ－３０ポリマー（ＡＳＨＬＡＮＤ（商標））、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ（登録商標））、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ－２９／３２（ＡＳＨＬＡＮＤ（商標））、ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＨＰＣ（ＡＳＨＬＡＮＤ（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＡＱＵＡＳＯＬＶＥ（商標）ＨＰＭＣ－ＡＳ ＭＦ）およびＨＰＭＣ ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０３から選択される１つまたは複数の市販の安定剤を含む。
【0070】
一部の実施形態では、安定剤は、経口投与用の医薬組成物の製剤で通常利用される任意の安定剤である。
【0071】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の希釈剤、増量剤または充填剤を含む。一部の実施形態では、充填剤は、ソルビトール、イソマルト、マンニトール、デンプン、セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、またはその組合せから選択される。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【0072】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムタイプＡ（ＳｏｌｕＴａｂ）、デンプングリコール酸ナトリウムタイプＡ（Ｇｌｙｃｏｌｙｓ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ １０）またはその組合せから選択される。
【0073】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0074】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の流動促進剤を含む。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【0075】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて組成物の口当たりの良さ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を改善する１つまたは複数の甘味剤および矯味矯臭剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、限定されないが、バニラ香料またはイチゴ香料のような矯味矯臭剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、限定されないが、スクラロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウムのような甘味剤を含む。
【0076】
一部の実施形態では、医薬組成物は、必要に応じて１つまたは複数の偶発的な追加成分を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の製造過程で医薬組成物に導入される偶発的な追加成分を含む。一部の実施形態では、追加成分は溶媒である。一部の実施形態では、追加成分はイソプロパノールである。
【0077】
Ｅ．製剤
上述した通り、一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ｉ）化合物１；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる、微粉化ブレンドである。
上述した通り、一部の実施形態では、医薬組成物は、以下：
（ｉ）化合物１；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる、微粉化ブレンドである。
【0078】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）化合物１、または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）化合物１、または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）酸味剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0079】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0080】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0081】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0082】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0083】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡの形態での化合物１；
（ｉｉ）クエン酸；
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡの形態での化合物１；
（ｉｉ）クエン酸；
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0084】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡの形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡの形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0085】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0086】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0087】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0088】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0089】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0090】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0091】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0092】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性遊離塩基形態ＨＡ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0093】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤；ならびに
必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0094】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0095】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の酸味剤；
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0096】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の化合物１または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の酸味剤；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量の界面活性剤
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0097】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉの形態での化合物１；
（ｉｉ）クエン酸；
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉの形態での化合物１；
（ｉｉ）クエン酸；
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0098】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉの形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉの形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0099】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0100】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0101】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0102】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0103】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）ＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0104】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約３５ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0105】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約４５ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約１０ｗｔ％～約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0106】
一部の実施形態では、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
（ｉ）約５０ｗｔ％の量の、約３未満の粒径分布スパンを伴う約１．０μｍ～約２．０μｍのメジアン粒径を有する、結晶性ＨＣｌ塩形態Ｉ微粒子の形態での化合物１；
（ｉｉ）約４５ｗｔ％の量の無水クエン酸；および
（ｉｉｉ）約５ｗｔ％の量のＳＤＳ
を含む、またはこれらから本質的になる。
【0107】
一部の実施形態では、上述される医薬組成物のいずれも、必要に応じて、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、着色剤、甘味剤および矯味矯臭剤の１つまたは複数をさらに含む。
【0108】
一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の微粉化粉末を含有するカプセル剤をさらに含む。一部の実施形態では、カプセル剤は、経口投与に適切である。一部の実施形態では、カプセル殻はゼラチンを含む。一部の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【0109】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与用に製剤化した錠剤にプレスされる。
【0110】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
上で概して記載した通り、本明細書に記載される化合物１および薬学的に許容されるその固体組成物は、ｃ－ｋｉｔキナーゼの阻害剤である。本開示のｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害する化合物は、一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの標的のｃ－ｋｉｔキナーゼの活性を阻害することにおける使用を見出す。対象の方法の態様は、有効量のｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害する化合物（例えば本明細書に記載されるもの）を含む試料に接触させて、所望の活性が存在するか否かを決定することを含む。
上で概して記載した通り、本明細書に記載される化合物１および薬学的に許容されるその固体組成物は、ｃ－ｋｉｔキナーゼの阻害剤である。本開示のｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害する化合物は、一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの標的のｃ－ｋｉｔキナーゼの活性を阻害することにおける使用を見出す。対象の方法の態様は、有効量のｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害する化合物（例えば本明細書に記載されるもの）を含む試料に接触させて、所望の活性が存在するか否かを決定することを含む。
【0111】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される医薬組成物、すなわち化合物１を含む医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患または障害は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫性障害、代謝性疾患、線維症疾患、または皮膚疾患である。一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、投与は、経口投与である。
【0112】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害を処置することにおける使用のための、本明細書に開示される医薬組成物、すなわち化合物１を含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介性疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、本明細書に開示される医薬組成物、すなわち化合物１を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫性障害、代謝性疾患、線維症疾患、または皮膚疾患である。一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【0113】
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本開示による治療剤の同時投与または逐次的投与を指す。例えば、記載される医薬組成物は、別々の単位剤形で同時にまたは逐次的にまたは単一の単位剤形で共に、別の治療剤と投与することができる。
【0114】
本開示の医薬組成物が他の薬剤との併用療法で投与される場合、これらは、患者に逐次的にまたは同時に投与される。あるいは、本開示による医薬組成物または予防組成物は、化合物１と別の治療剤または予防剤との組合せを含む。特定の疾患または状態を処置するのに通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切な薬剤」と呼ぶことができる。
【0115】
一部の実施形態では、対象方法は、治療有効量の１つまたは複数のさらなる活性剤を投与することを含む。併用療法とは、ｃ－ｋｉｔを阻害する医薬組成物が単一の疾患または状態を処置するのに別の治療剤と組み合わせて使用することができることを意味する。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。
【0116】
対象医薬組成物は、様々な治療適用において他の治療剤と組み合わせて投与することができる。併用療法に対する目的の治療適用は、標的のｃ－ｋｉｔキナーゼの活性が疾患進行における原因または複合因子である適用を含む。そのため、対象医薬組成物は、対象における標的のｃ－ｋｉｔキナーゼの阻害が望ましい併用療法における使用を見出す。
【0117】
用語「処置」は、用語「治療方法」と本明細書で互換的に使用され、１）診断した病態、疾患または障害を治療する、遅延させる、その症状を軽減する、および／またはその進行を停止する治療的処置または措置、ならびに２）予防的／防止的措置の両方を指す。処置を必要とするものは、特定の医学的疾患または障害を既に有する個体、ならびに障害を最終的に有する個体（すなわちそのリスクのあるまたは防止的措置を必要とする個体）を含み得る。
【0118】
用語「対象」とは、本明細書で使用される場合、対象方法を実施する任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者に理解されるように、対象は動物であり得る。
【0119】
用語「治療有効量」、「有効用量」、「治療有効用量」、「有効量」などは、前記化合物を投与することにより求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する対象化合物の量を指す。一般に、応答は、患者における症状の改善または所望の生物学的転帰のいずれかである。一部の実施形態では、このような量は、ｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害するのに十分であるべきである。
【0120】
一部の実施形態では、本発明の使用のためのｃ－ｋｉｔを阻害する化合物の有効量は、約１０ｐｇ～１０００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｎｇ、約１ｎｇ～１０ｎｇ、約１０ｎｇ～５０ｎｇ、約５０ｎｇ～１５０ｎｇ、約１５０ｎｇ～２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ～５００ｎｇ、約５００ｎｇ～７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ～１ｍｇ、約１ｐｇ～１０ｐｇ、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、約１ｍｇ～１００ｍｇ、約５０ｍｇ～１００ｍｇ、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、約２００ｍｇ～３００ｍｇ、約３００ｍｇ～４００ｍｇ、約４００ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～５００ｍｇ、約５００ｍｇ～１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の量である。量は、単一用量であり得る、または総１日量であり得る。総１日量は、約１０ｐｇ～１００ｍｇの範囲であり得る、または約１００ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり得る、または約５００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態では、本発明での使用のためのｃ－ｋｉｔを阻害する化合物の有効量は、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、本発明での使用のためのｃ－ｋｉｔを阻害する化合物の有効量は、約５００ｍｇである。一部の実施形態では、本発明での使用のためのｃ－ｋｉｔを阻害する化合物の有効量は、約１ｇである。
【0121】
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」は、量の参照に使用される場合には記載の値±前記値の１０％を指す。一部の実施形態では、「約」は、記載の値±前記値の５％、前記値の±２％、または前記値の±１％を指す。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、量の参照に使用される場合には記載の値±前記値の１０％を指す。一部の実施形態では、「約」は、記載の値±前記値の５％、前記値の±２％、または前記値の±１％を指す。
【0122】
本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」および「投与」とは、適切な医療行為で、治療効果をもたらすように提供された組成物またはそこに含有される活性剤を対象に送達する任意の方法を指す。
【0123】
本明細書で使用される場合、語句「有効量」または「治療有効量」の活性剤もしくは成分、または薬学的に活性な薬剤もしくは成分とは、投与の際に治療効果を有するのに十分な薬学的に活性な薬剤の量を指す。有効量の薬学的に活性な薬剤は、選択される薬学的に活性な薬剤の種類、処置されている特定の状態または複数の状態、状態の重症度、処置の期間、使用される組成物の具体的な構成要素、および同様の因子に応じて変化する。一般に、応答は、患者における症状の改善または所望の生物学的転帰のいずれかである。一部の実施形態では、このような量は、ｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害し、ｃ－ｋｉｔキナーゼに関係する疾患または障害を処置するのに十分であるべきである。
【0124】
本明細書で使用される場合、用語「微粒子」とは、最大の断面寸法が約０．１μｍ～約１０００μｍである粒子を指す。用語「微粒子」はまた、この範囲外にある個々の粒子を含有し得る本開示の組成物を説明し、組成物中の粒子の平均粒径は、約０．１μｍ～約１０００μｍの範囲内に収まる。
【0125】
本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容される塩」とは、改変されていない化合物と同じ活性を有し、生物学的にも、その他の面でも望ましくないことがない、ある特定の成分の塩を指す。塩は、例えば有機酸または無機酸を用いて形成され得る。このような好適な酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸（ｂｉｓｕｌｆｉｃ ａｃｉｄ）、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈｙｌａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、ならびに天然および合成に由来するアミノ酸を含む。
【0126】
本明細書で使用される場合、用語「保存剤」とは、細菌、真菌、酵母、カビ、他の微生物を阻害すること、および／または酸化を阻害することにより機能する任意の公知の薬学的に許容される保存剤を指す。好適な保存剤は、抗細菌剤および／または抗酸化剤を含むが、限定されない。好適な抗細菌剤は、ベンゾエート、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、ソルベート、プロピオネート、および亜硝酸塩を含み得るが、限定されない。好適な抗酸化剤は、ビタミンＣ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、亜硫酸塩、およびビタミンＥを含み得るが、限定されない。本発明で使用するための他のこのような保存剤は、上におよび本明細書に記載される。
【0127】
用語「防止する」、「防止すること」、または「防止」とは、本明細書で使用される場合、多少にかかわらず、対象の、状態、疾患、障害もしくはその症状を発症する素因またはリスクのあらゆる軽減を指す。防止の目的で、対象は、任意の対象であり、好ましくは状態、疾患、障害を発症するリスクのある、またはこれらへの素因をもつ対象である。用語「防止」は、リスクのある個体において、臨床的に明らかな状態、疾患、障害の開始を完全に防止すること、または前臨床的に明らかな状態、疾患、障害の開始を防止することのいずれかを含む。これは、状態、疾患、障害を発症するリスクのある対象の予防的処置を含む。
【0128】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒」とは、周囲温度で液体であり、１つもしくは複数の溶質は溶解することができる、または１つもしくは複数の物質は部分的に溶解もしくは懸濁することができる任意の薬学的に許容される媒体を指す。多くの溶媒は、化学的および薬学的分野で周知されており、本明細書および下記で考慮されている。
【0129】
語句「実質的に純粋である」とは、本明細書で使用される場合、個々の化合物形態を指し、これは、全ての他の形態ならびに形態の分解産物および任意の残留溶媒を実質的に有しておらず、別段指定しない限り、重量％基準で少なくとも８５％純粋である。化合物形態は、重量％基準で少なくとも９０％の純度、重量％基準で少なくとも９３％の純度、重量％基準で少なくとも９５％の純度、または重量％基準で少なくとも９７％、９８％、９９％、もしくは９９．５％の純度を有し得る。
【0130】
本明細書で使用される場合、「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」とは、任意の対象、特に診断、予後、または療法を所望される哺乳動物対象、例えばヒトを指す。
【0131】
本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態の「処置」または「処置すること」は、少なくとも１つのその症状の緩和、その重症度の軽減、またはその進行の遅延もしくは阻害を包含する。処置は、疾患、障害、または状態を完全に治癒することを意味する必要はない。本明細書で有用な組成物は、疾患、障害もしくは状態の重症度を軽減する、これらに関連する症状の重症度を軽減する、患者もしくは対象の生活の質に改善をもたらす、または疾患、障害もしくは状態の開始を遅延もしくは阻害することだけが必要である。
【0132】
本明細書で使用される場合、全てのパーセンテージは、別段指定しない限り、全組成物の重量による（すなわち、ｗｔ％である）。
【0133】
本明細書に記載される任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、または比の範囲は、別段指定しない限り、その範囲内のあらゆる整数、および例えば整数の１０分の１および１００分の１のようなその端数、ならびに範囲内の任意の部分範囲の任意の濃度、パーセンテージ、または比を明白に開示し、含むと理解すべきである。
【0134】
例えば、ポリマーのサブユニット、サイズ、または厚さを含む任意の物理的特色に関して本明細書に記載される任意の数値範囲は、別段指定しない限り、開示される範囲または開示される範囲内のあらゆる部分範囲の任意の整数または整数の端数を明白に開示し、含むと理解すべきである。
【0135】
明確にする目的で、本明細書に記載される任意の方法または組成物またはプロセスの任意の要素または特色は、本明細書に記載される任意の他の方法または組成物またはプロセスの任意の他の要素または特色と組み合わせることができる。
【0136】
他の用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野におけるそれらの周知の意味で定義されることを意味する。
【0137】
本開示の態様の各々の全ての特色は、必要な変更を加えて全ての他の態様に適用する。本明細書で参照される参考文献の各々は、特許、特許出願、および論文を含むが限定されず、その全体に完全に提示されるかのように参照により組み込まれる。
【0138】
本明細書に記載される開示がより完全に理解されるために、以下の実施例を提示する。これらの実施例は、例示目的のためだけであり、任意の方法で本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【0139】
以下の実施例に示す通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物および組成物は、以下の一般的な手順によって調製される。以下の実施例は、本医薬組成物の例示であり、これらの限定であることを意図するものではない。
材料および方法
化合物１の遊離塩基形態Ａ、ＨＡ、ＨＢおよびＤ、ＨＣｌ塩形態Ｉ、ならびにフマル酸塩形態Ｊの調製
材料および方法
化合物１の遊離塩基形態Ａ、ＨＡ、ＨＢおよびＤ、ＨＣｌ塩形態Ｉ、ならびにフマル酸塩形態Ｊの調製
【化3】
【0140】
化合物１の形態Ａ
化合物１の形態Ａは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
化合物１の形態Ａは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
【0141】
手順Ａ：約２．０ｇの非晶質化合物１（ＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１の実施例Ｆ１１０で調製される）を、７０℃で４０ｍＬのＩＰＡに溶解し、３時間機械的に撹拌し、透明な溶液を得た。次いで、溶液をＲＴまで冷却し、終夜撹拌し続けた。沈殿物は終夜形成し、ろ過し、ＩＰＡで洗浄し、真空下６０℃で終夜乾燥した。得られる材料の特徴付けにより、化合物１遊離塩基の結晶形態Ａが実証された。
【0142】
化合物１の形態ＨＡ
化合物１の形態ＨＡは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
化合物１の形態ＨＡは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
【0143】
手順Ａ：約２００ｍｇの化合物１の形態Ａを３．０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＲＴで５日間、１０００ｒｐｍで撹拌した。懸濁物を遠心分離し、固体を真空下で乾燥した。得られる材料の特徴付けにより、化合物１遊離塩基の結晶形態ＨＡが実証された。
【0144】
化合物１の形態ＨＢ
化合物１の形態ＨＢは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
化合物１の形態ＨＢは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように調製した。
【0145】
手順Ａ：約１０ｍｇの化合物１の形態Ａを、２週間、水を含有するバイアルに置いた。固体を懸濁物から単離し、形態Ａが形態ＨＢに変換していることを観察した。得られる材料の特徴付けにより、化合物１遊離塩基の結晶形態ＨＢが実証された。
【0146】
化合物１の形態Ｄ
化合物１の形態Ｄを以下の通り調製した：
化合物１の形態Ｄを以下の通り調製した：
【0147】
手順Ａ：５０℃のスラリースクリーニング－約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬのＩＰＡに懸濁した。試料を、５０℃で約７日間、磁気撹拌し（およそ１０００ｒｐｍ）、残留する固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。
【0148】
手順Ｂ：５０℃のスラリースクリーニング－約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、ＨＰＬＣバイアル中の０．５ｍＬのＣＰＭＥに懸濁した。試料を、５０℃で約７日間、磁気撹拌し（およそ１０００ｒｐｍ）、残留する固体をＸＲＰＤ分析用に単離した。
【0149】
手順Ｃ：逆溶媒追加スクリーニング－約２０ｍｇの化合物１の形態ＡをＤＣＭに溶解して、透明な溶液を得、溶液を磁気撹拌し（およそ１０００ｒｐｍ）、続いて沈殿物が出現するまでＭＴＢＥを添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析用に単離した。
【0150】
手順Ｄ：逆溶媒追加スクリーニング－約２０ｍｇの化合物１の形態Ａをピリジンに溶解して、透明な溶液を得、溶液を磁気撹拌し（およそ１０００ｒｐｍ）、続いて沈殿物が出現するまでＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析用に単離した。
【0151】
手順Ｅ：２０４．５ｍｇの化合物１の形態Ａを３．０ｍＬのＩＰＡに懸濁し、ＲＴで５日間、１０００ｒｐｍで撹拌した。懸濁物を遠心分離し、固体を真空下で乾燥した。得られる材料の特徴付けにより、化合物１遊離塩基の結晶形態Ｄが実証された。
【0152】
化合物１の形態Ｉ
手順Ａ：２００８．０ｍｇの化合物１遊離塩基を１００ｍＬの瓶に添加し、続いて２０ｍＬのイソプロパノールを添加して、懸濁物を得た。５４９．３ｍｇのＨＣｌ（３６ｗｔ％溶液）を２０ｍＬのバイアルに添加し、続いて２０ｍＬのイソプロパノールを添加してＨＣｌ溶液を得た。ＨＣｌ溶液を１００ｍＬの瓶に添加し、混合物を室温で３日間撹拌した（５００ｒｐｍ）。混合物をろ過し、収集した固体を室温で終夜、真空下で乾燥した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析にかけた。
手順Ａ：２００８．０ｍｇの化合物１遊離塩基を１００ｍＬの瓶に添加し、続いて２０ｍＬのイソプロパノールを添加して、懸濁物を得た。５４９．３ｍｇのＨＣｌ（３６ｗｔ％溶液）を２０ｍＬのバイアルに添加し、続いて２０ｍＬのイソプロパノールを添加してＨＣｌ溶液を得た。ＨＣｌ溶液を１００ｍＬの瓶に添加し、混合物を室温で３日間撹拌した（５００ｒｐｍ）。混合物をろ過し、収集した固体を室温で終夜、真空下で乾燥した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析にかけた。
【0153】
化合物１の形態Ｊ
化合物１の形態Ｊは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように実質的に調製した。
化合物１の形態Ｊは、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９００６０に開示されるように実質的に調製した。
【0154】
手順Ａ：６．５ｇの化合物１および１００９．７７５ｍｇのフマル酸を反応器で混合した。１３０ｍｌのイソプロパノールを、機械的に撹拌しながら混合物に添加した。系を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。懸濁物を３時間にわたって室温に冷却し、さらに１８時間撹拌し続けた。懸濁物を漏斗でろ過し、湿潤ケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下３０℃で１６時間、真空下６０℃で２２時間乾燥した。得られた固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（純度）で特徴付けた。得られる材料は、ＨＰＬＣにより９９．０１％純粋であると決定された。ＮＭＲ分析では、化合物１：フマル酸の比が１：０．５であることが示された。
【0155】
特徴付けの方法
ＰＬＭ
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）は、５メガピクセルＣＣＤならびに２０倍および５０倍のいずれかの物理的レンズを備えたＮｉｋｏｎ ＬＶ１００ＰＯＬを使用して行った。
ＰＬＭ
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）は、５メガピクセルＣＣＤならびに２０倍および５０倍のいずれかの物理的レンズを備えたＮｉｋｏｎ ＬＶ１００ＰＯＬを使用して行った。
【0156】
ＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、以下のパラメーターでＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った：
－ 管：Ｃｕ：Ｋ－アルファ（λ＝１．５４０６０Å）。
－ 発生器：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；
－ スキャン範囲：３～４０度または２～４０度；
－ 走査速度：１０度／分または１９度／分；
－ 試料回転速度：１５ｒｐｍ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、以下のパラメーターでＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った：
－ 管：Ｃｕ：Ｋ－アルファ（λ＝１．５４０６０Å）。
－ 発生器：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；
－ スキャン範囲：３～４０度または２～４０度；
－ 走査速度：１０度／分または１９度／分；
－ 試料回転速度：１５ｒｐｍ
【0157】
粉末分析用のＰＳＤ
約５０ｍｇの試料をトレイに置き、以下のパラメーターを使用してＰＳＤで試験した。２つの並行試験を実行した。
約５０ｍｇの試料をトレイに置き、以下のパラメーターを使用してＰＳＤで試験した。２つの並行試験を実行した。
【表18】
【0158】
ＵＰＬＣ
超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を使用して、ある特定の試料における化合物１の純度を測定した。以下のパラメーターを使用した：
超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を使用して、ある特定の試料における化合物１の純度を測定した。以下のパラメーターを使用した：
【表19】
【0159】
ＨＰＬＣ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、ある特定の試料における化合物１の純度を測定した。以下のパラメーターを使用した：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、ある特定の試料における化合物１の純度を測定した。以下のパラメーターを使用した：
【表20】
【0160】
材料
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）９９．０％はＳＩＧＭＡから購入した。ＰＶＰ－ＶＡ６４はＢＡＳＦから購入した。
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）９９．０％はＳＩＧＭＡから購入した。ＰＶＰ－ＶＡ６４はＢＡＳＦから購入した。
【0161】
微粉化装置
ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕は、Ａｌｐｉｎｅ Ｓｐｉｒａｌ Ｊｅｔ Ｍｉｌｌ ５０ ＡＳ（ホソカワミクロン株式会社）を使用して実行した。
ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕は、Ａｌｐｉｎｅ Ｓｐｉｒａｌ Ｊｅｔ Ｍｉｌｌ ５０ ＡＳ（ホソカワミクロン株式会社）を使用して実行した。
【0162】
粉末混合は、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆ ２リットル粉末ミキサーシェーカー（ＴＵＲＢＵＬＡ（登録商標））を使用して実行した。
【0163】
（実施例１）
化合物１形態ＨＡの微粉化
試料の調製および特徴付け
化合物１形態ＨＡ（１０ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧で１時間、微粉化した。微粉化プロセスを２回繰り返し、微粉化した化合物１の収集した試料を分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ａ）分析では、微粉化した化合物１が結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝０．５９μｍ、Ｄ５０＝１．８６μｍ、およびＤ９０＝４．６２μｍが示された。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９８．８８％純粋であることが見出され、これは出発材料とほぼ同一であった。
化合物１形態ＨＡの微粉化
試料の調製および特徴付け
化合物１形態ＨＡ（１０ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧で１時間、微粉化した。微粉化プロセスを２回繰り返し、微粉化した化合物１の収集した試料を分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ａ）分析では、微粉化した化合物１が結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝０．５９μｍ、Ｄ５０＝１．８６μｍ、およびＤ９０＝４．６２μｍが示された。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９８．８８％純粋であることが見出され、これは出発材料とほぼ同一であった。
【表1A】
【0164】
製剤１Ａの１週間および４週間の安定性試験
微粉化した製剤１Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ａについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｂで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｂに示す。
微粉化した製剤１Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ａについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｂで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｂに示す。
【0165】
１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤１ＡについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤパターンは両方とも、化合物１材料が出発材料と同じパターンを伴う結晶性を保ったことを示した。粒径分布の結果、１週間および４週間後に初期の試料と同様なＤ５０が示された。純度ＨＰＬＣの結果では非常にわずかな変化が示され、微粉化粉末が化学的に安定であったことを示した。
【表1B】
【0166】
より大規模な調製および特徴付け
化合物１形態ＨＡ（２７５ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化した化合物１の収集した試料を分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ｃ）分析では、微粉化した化合物１が結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝０．５６μｍ、Ｄ５０＝１．４５μｍ、およびＤ９０＝４．９３μｍが示された（表１Ｃに示した粉砕前後の粒径）。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９９．５１％純粋であることが見出され、これは出発材料と同一であった。
＊ ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕前の粒径； ＃ ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕後の粒径
化合物１形態ＨＡ（２７５ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化した化合物１の収集した試料を分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ｃ）分析では、微粉化した化合物１が結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝０．５６μｍ、Ｄ５０＝１．４５μｍ、およびＤ９０＝４．９３μｍが示された（表１Ｃに示した粉砕前後の粒径）。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９９．５１％純粋であることが見出され、これは出発材料と同一であった。
【表1C】
【0167】
製剤１Ｂの１０日間および４週間の安定性データ
微粉化した製剤１Ｂの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１０日間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ｂについての１０日間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｄで報告する。１０日間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｄに示す。
微粉化した製剤１Ｂの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１０日間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ｂについての１０日間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｄで報告する。１０日間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｄに示す。
【0168】
１０日間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤１ＢについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤパターンは両方とも、化合物１材料が未粉砕の出発材料と同じパターンを伴う結晶性を保ったことを示した。粒径分布の結果、１０日間および４週間後に初期の試料と同様なＤ５０が示された。純度ＨＰＬＣの結果では非常にわずかな変化が示され、微粉化粉末が化学的に安定であったことを示した。
【表1D】
【0169】
さらにより大規模な調製および特徴付け
化合物１形態ＨＡ（４０６ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化した化合物１の２つのサブロット（製剤１Ｃおよび１Ｄ）を収集し、分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ｅ）分析では、微粉化した化合物１の両方のサブロットが結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝およそ０．５７μｍ、Ｄ５０＝およそ１．５４μｍ、およびＤ９０＝およそ４．４８μｍが示された（表１Ｃに示した粉砕前後の粒径）。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９９．５１％純粋であることが見出され、これは出発材料と同一であった。
化合物１形態ＨＡ（４０６ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化した化合物１の２つのサブロット（製剤１Ｃおよび１Ｄ）を収集し、分析した。ＰＬＭ撮像法およびＸＲＰＤ（図１Ｅ）分析では、微粉化した化合物１の両方のサブロットが結晶性を保ち、形態ＨＡ出発材料と同じＸＲＰＤパターンのままであったことが示された。粒径分布の結果、Ｄ１０＝およそ０．５７μｍ、Ｄ５０＝およそ１．５４μｍ、およびＤ９０＝およそ４．４８μｍが示された（表１Ｃに示した粉砕前後の粒径）。ＨＰＬＣ分析により、微粉化粉末は、９９．５１％純粋であることが見出され、これは出発材料と同一であった。
【表1E】
【0170】
製剤１Ｃの１週間および４週間の安定性試験
微粉化した製剤１Ｃの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ｃについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｆで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｆに示す。
微粉化した製剤１Ｃの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤１Ｃについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表１Ｆで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図１Ｆに示す。
【0171】
１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤１ＣについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤパターンは両方とも、化合物１材料が未粉砕の出発材料と同じパターンを伴う結晶性を保ったことを示した。粒径分布の結果、１週間および４週間後に初期の１Ｃ試料および１Ｄの両方と同様なＤ５０が示された。純度ＨＰＬＣの結果では非常にわずかな変化が示され、微粉化粉末が化学的に安定であったことを示した。
【表1F】
【0172】
（実施例２）
化合物１形態ＨＢの乾式ブレンド
試料の調製
未変性の化合物１形態ＨＢ（６ｇ）、粉砕したクエン酸（１．５ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．００７５ｇ）を４５分間、粉末ミキサーシェーカーを使用してブレンドした。乾式ブレンドした後の試料の均質性をＨＰＬＣで分析した。結果は、以下の表２Ａに示す。最終ブレンドの化合物１の負荷は８０．０％であり、供給薬物負荷の７９．９％と近かった。
化合物１形態ＨＢの乾式ブレンド
試料の調製
未変性の化合物１形態ＨＢ（６ｇ）、粉砕したクエン酸（１．５ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．００７５ｇ）を４５分間、粉末ミキサーシェーカーを使用してブレンドした。乾式ブレンドした後の試料の均質性をＨＰＬＣで分析した。結果は、以下の表２Ａに示す。最終ブレンドの化合物１の負荷は８０．０％であり、供給薬物負荷の７９．９％と近かった。
【表2A】
【0173】
（実施例３）
化合物１形態ＨＡブレンドの微粉化
試料の調製
化合物１形態ＨＡ（１０ｇ）、ＰＶＰ ＶＡ６４（０．３ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．０１ｇ）を３０分間、粉末ミキサーシェーカーを使用してブレンドした。乾式ブレンドした後の試料の均質性を、ＨＰＬＣで分析した。結果は、以下の表３Ａに示す。化合物１の負荷は９６．７％であり、供給薬物負荷の９６．９％と近かった。
化合物１形態ＨＡブレンドの微粉化
試料の調製
化合物１形態ＨＡ（１０ｇ）、ＰＶＰ ＶＡ６４（０．３ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．０１ｇ）を３０分間、粉末ミキサーシェーカーを使用してブレンドした。乾式ブレンドした後の試料の均質性を、ＨＰＬＣで分析した。結果は、以下の表３Ａに示す。化合物１の負荷は９６．７％であり、供給薬物負荷の９６．９％と近かった。
【表3A】
【0174】
乾式ブレンド後の微粉化
約１０ｇの製剤３Ａを、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕器の注入器に添加し、３～４バールの注入器の気圧で微粉化した。微粉化した試料を収集し、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤで分析した。分析の概要は、以下の表３Ｂで報告する。
約１０ｇの製剤３Ａを、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕器の注入器に添加し、３～４バールの注入器の気圧で微粉化した。微粉化した試料を収集し、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤで分析した。分析の概要は、以下の表３Ｂで報告する。
【0175】
ＸＲＰＤパターン（図２Ａ）によると、微粉化した製剤３Ａは、出発材料と同じパターンを伴う結晶性化合物１形態ＨＡのままであった。粒径分布の分析では、Ｄ１０＝０．５７μｍ、Ｄ５０＝１．５９μｍ、Ｄ９０＝３．８３μｍ、および２つピークを有する広範な分布プロファイルが示された。ＨＰＬＣの結果、化合物１の薬物負荷は９７．６％であり、初期の供給薬物負荷の９６．９％と近いことが示され、試料が良好な均質性を有したことを示した。化合物１の純度は、出発材料とほぼ同じであった。
【表3B】
【0176】
１週間および４週間の安定性試験
微粉化した製剤３Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤３Ａについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表３Ｃで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図２Ｂに示す。
微粉化した製剤３Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤３Ａについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表３Ｃで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図２Ｂに示す。
【0177】
１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤３ＡについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤパターンは両方とも、化合物１材料が結晶性を保ったことを示したが、形態ＨＡと微量の形態ＨＢとの混合物であると考えられた。粒径分布の結果、１週間および４週間後にＤ５０で軽微な変化が示された。純度ＨＰＬＣの結果では非常にわずかな変化が示され、微粉化粉末が化学的に安定であったことを示した。
【0178】
（実施例４）
微粉化した形態ＨＢのスケールアップした調製
パイロット試料の調製および特徴付け
化合物１形態ＨＢ（２０ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧で２時間、微粉化した。微粉化粉末（製剤４Ａ）を収集し（７９．３％収率）、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤ分析で特徴付けた。
微粉化した形態ＨＢのスケールアップした調製
パイロット試料の調製および特徴付け
化合物１形態ＨＢ（２０ｇ）を、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムの注入器に段階的に添加し、３～４バールに設定した気圧で２時間、微粉化した。微粉化粉末（製剤４Ａ）を収集し（７９．３％収率）、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤ分析で特徴付けた。
【0179】
ＰＬＭ画像およびＸＲＰＤパターン（図３Ａ）によると、微粉化した製剤４Ａは、出発材料と同じパターンを伴う結晶性化合物１形態ＨＢのままであったが、特徴的な回折ピークの強度は、より小さい粒径により低下した。粒径分布の分析では、Ｄ１０＝０．６６μｍ、Ｄ５０＝２．４５μｍおよびＤ９０＝５．５３μｍが示された。ＨＰＬＣの結果、微粉化した化合物１の純度が９８．８０％であり、出発材料（９８．３％）とほぼ同じであったことが示された。材料は、オフホワイト色の粉末に見え、静電気的で凝集形成した。
【表4A】
【0180】
４００ｇスケールの微粉化
化合物１形態ＨＢを、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムに添加し、３～４バールおよび３バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化粉末を２つのロット（製剤４Ｂおよび４Ｃ）に収集し、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤ分析で特徴付けた。
化合物１形態ＨＢを、ｊｅｔｍｉｌｌ粉砕システムに添加し、３～４バールおよび３バールに設定した気圧、約１０ｇ／時間の供給速度で微粉化した。微粉化粉末を２つのロット（製剤４Ｂおよび４Ｃ）に収集し、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびＰＳＤ分析で特徴付けた。
【0181】
ＰＬＭ画像およびＸＲＰＤパターン（図３Ｂおよび３Ｃ）によると、微粉化した製剤４Ｂおよび４Ｃは、出発材料と同じパターンを伴う結晶性化合物１形態ＨＢのままであった。粒径分布の分析では、第１のロット（４Ｂ）ではＤ１０＝０．６７μｍ、Ｄ５０＝２．４８μｍおよびＤ９０＝５．４９μｍを、第２のロット（４Ｃ）ではＤ１０＝０．６５μｍ、Ｄ５０＝２．２５μｍおよびＤ９０＝４．９１μｍが示された。ＨＰＬＣの結果、微粉化した化合物１の純度が、それぞれ９８．６９％および９８．６７％であり、出発材料（９８．３％）とほぼ同じであったことが示された。両ロットの材料は、オフホワイト色の粉末に見え、静電気的で凝集形成した。
【表4B】
【0182】
（実施例５）
化合物１形態ＨＢのさらなるブレンドした製剤
ローラー圧縮を介した乾式造粒
表５Ａおよび５Ｂに列挙した粉末化成分は、ステアリン酸マグネシウムを除いて、３０メッシュ（６００μｍ）ふるいでスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムは、４０メッシュ（４２５μｍ）ふるいを通してスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して、潤滑しないプレミックスと混合した。ＴＦＣ－Ｌａｂローラー圧縮機（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、厚さ約１ｍｍのリボンを、ロール力５００ｐｓｉ、ロール速度３ｒｐｍ、およびスクリュー供給装置の速度３０ｒｐｍを使用して得た。リボンを２０メッシュ（８５０μｍ）ふるいを使用して造粒した。
化合物１形態ＨＢのさらなるブレンドした製剤
ローラー圧縮を介した乾式造粒
表５Ａおよび５Ｂに列挙した粉末化成分は、ステアリン酸マグネシウムを除いて、３０メッシュ（６００μｍ）ふるいでスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムは、４０メッシュ（４２５μｍ）ふるいを通してスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して、潤滑しないプレミックスと混合した。ＴＦＣ－Ｌａｂローラー圧縮機（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、厚さ約１ｍｍのリボンを、ロール力５００ｐｓｉ、ロール速度３ｒｐｍ、およびスクリュー供給装置の速度３０ｒｐｍを使用して得た。リボンを２０メッシュ（８５０μｍ）ふるいを使用して造粒した。
【0183】
乾式造粒を介する加工は溶媒を含まず、化合物１に対する熱曝露を最小限にした。小規模の試作品は、ローラー圧縮で調製した。以下の製剤はまた、溶解度を改善することを試みるために界面活性剤および酸味剤を含む（表５Ａ～５Ｂ）。
【表5A】
【表5B】
【0184】
湿式造粒製剤
表５Ｃおよび５Ｄに列挙した粉末化成分を、３０メッシュふるいでスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して混合した。混合物を１ＬのＧＭＸボウルに移し、ミキサー／チョッパー速度２５０／１８００ｒｐｍでアルコール溶液を用いて造粒した。溶媒を室温で蒸発させることにより除去した。乾燥材料を１８メッシュ（１０００μｍ）ふるいを使用して造粒した。
表５Ｃおよび５Ｄに列挙した粉末化成分を、３０メッシュふるいでスクリーニングし、２５ｒｐｍで２分間Ｖ－ブレンダーを使用して混合した。混合物を１ＬのＧＭＸボウルに移し、ミキサー／チョッパー速度２５０／１８００ｒｐｍでアルコール溶液を用いて造粒した。溶媒を室温で蒸発させることにより除去した。乾燥材料を１８メッシュ（１０００μｍ）ふるいを使用して造粒した。
【0185】
製剤５Ｃおよび５Ｄを、高剪断造粒機を使用して、改変した「湿式造粒」アプローチを介して加工した。製剤５Ｃの調製では、熱曝露を避けるため、溶融した半固体の賦形剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｐｅｃｅｏｌ）をメタノールに溶解し、溶液を、固相を組み込むための造粒液体として使用した。製剤５Ｄの調製では、液体界面活性剤（ポリソルベート８０）を、最初にエタノールに溶解し、溶液を造粒液体として使用した。
（＃） ＲＴで蒸発
（＃） ＲＴで蒸発
【表5C】
【表5D】
【0186】
噴霧乾燥による非晶質共沈殿
化合物１形態ＨＢを、４００ｍＬの溶媒（製剤５Ｅ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１ ｖ／ｖ；製剤５Ｆおよび５Ｇ＝ＭｅＯＨ）に溶解した。溶液をろ過して、未溶解の材料を除去した。ろ過後、１００および４００ｍＬのＤＣＭを、それぞれ透明な製剤５Ｆおよび５Ｇに添加した。次いで、ポリマーおよび界面活性剤（表５Ｅ～５Ｇに概説）を添加し、溶解した。溶液を、２０±２ｇ／分、入口温度６５℃、噴霧圧０．１５ＭＰａ、および空気流０．４ｍ３／分で、内部ノズル径７１１μｍを伴うＹａｍａｔｏ ＬａｂスプレードライヤーモデルＧＢ２２を使用して噴霧乾燥した。全ての溶液を噴霧した後、６５℃で１０分間加熱し続けた。噴霧乾燥した材料を、換気フードで終夜静置した。
化合物１形態ＨＢを、４００ｍＬの溶媒（製剤５Ｅ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１ ｖ／ｖ；製剤５Ｆおよび５Ｇ＝ＭｅＯＨ）に溶解した。溶液をろ過して、未溶解の材料を除去した。ろ過後、１００および４００ｍＬのＤＣＭを、それぞれ透明な製剤５Ｆおよび５Ｇに添加した。次いで、ポリマーおよび界面活性剤（表５Ｅ～５Ｇに概説）を添加し、溶解した。溶液を、２０±２ｇ／分、入口温度６５℃、噴霧圧０．１５ＭＰａ、および空気流０．４ｍ３／分で、内部ノズル径７１１μｍを伴うＹａｍａｔｏ ＬａｂスプレードライヤーモデルＧＢ２２を使用して噴霧乾燥した。全ての溶液を噴霧した後、６５℃で１０分間加熱し続けた。噴霧乾燥した材料を、換気フードで終夜静置した。
【表5E】
【表5F】
【表5G】
【0187】
噴霧乾燥によるさらなる非晶質共沈殿－製剤５Ｈ
化合物１形態ＨＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯおよびＨＰＭＣ Ｅ３（２５／３７．５／３７．５、ｗｔ％による）を、ガラスバイアルに添加し、１．６ＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９０：１０ ｖ／ｖ）を添加し、固体を音波処理および磁気撹拌により完全に溶解して、約５ｍｇ／ｍＬの標的化合物１濃度の透明な溶液を得た。溶液を、０．７ｍｍのノズル、入口温度１１０℃、出口温度４２～５８℃、１００％に設定した吸引器、５５％に設定したポンプ、および４５ＭＰａのＱ流を伴うＢＵＣＨＩ Ｂ２９０スプレードライヤーを使用して噴霧乾燥した（エラー！参照源は見出されず）。生成物を収集し、３０℃で１６時間、真空下で乾燥した。噴霧乾燥した材料を、ＰＬＭ、ＳＥＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびｍＤＳＣ試験で特徴付けた。ＰＬＭ画像およびＸＲＰＤパターン（図４Ａ）によると、非晶質の固体分散物である製剤５Ｈを生成した。ＨＰＬＣ結果によると、薬物負荷は２６．１％であると決定され、純度は約９８．６％であり、出発材料と同じであった。ｍＤＳＣの結果、１００℃でガラス転移が示された。
化合物１形態ＨＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯおよびＨＰＭＣ Ｅ３（２５／３７．５／３７．５、ｗｔ％による）を、ガラスバイアルに添加し、１．６ＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（９０：１０ ｖ／ｖ）を添加し、固体を音波処理および磁気撹拌により完全に溶解して、約５ｍｇ／ｍＬの標的化合物１濃度の透明な溶液を得た。溶液を、０．７ｍｍのノズル、入口温度１１０℃、出口温度４２～５８℃、１００％に設定した吸引器、５５％に設定したポンプ、および４５ＭＰａのＱ流を伴うＢＵＣＨＩ Ｂ２９０スプレードライヤーを使用して噴霧乾燥した（エラー！参照源は見出されず）。生成物を収集し、３０℃で１６時間、真空下で乾燥した。噴霧乾燥した材料を、ＰＬＭ、ＳＥＭ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣおよびｍＤＳＣ試験で特徴付けた。ＰＬＭ画像およびＸＲＰＤパターン（図４Ａ）によると、非晶質の固体分散物である製剤５Ｈを生成した。ＨＰＬＣ結果によると、薬物負荷は２６．１％であると決定され、純度は約９８．６％であり、出発材料と同じであった。ｍＤＳＣの結果、１００℃でガラス転移が示された。
【0188】
製剤５Ｈの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。製剤５Ｈについての１週間および４週間の安定性試験の結果は、以下の表５Ｈで報告する。１週間および４週間の試験後の出発材料と微粉化した材料とを比較したＸＲＰＤスペクトルは、図４Ｂに示す。
【0189】
１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤５ＨについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤパターンは両方とも、化合物１材料が非晶質を保ったことを示した。試料は、１週間後９３℃で、４週間後１１０℃でガラス転移温度を提示した。純度ＨＰＬＣの結果、非常にわずかな変化が示された。
【表5H】
【0190】
薬物製品
５０ｍｇの化合物１形態ＨＢカプセル剤を、最終ブレンドをサイズ０のＨＰＭＣカプセルに充填することにより調製した。充填した最終ブレンドの重量は、ＡＰＩ純度（９８．６８％）で補正した。
５０ｍｇの化合物１形態ＨＢカプセル剤を、最終ブレンドをサイズ０のＨＰＭＣカプセルに充填することにより調製した。充填した最終ブレンドの重量は、ＡＰＩ純度（９８．６８％）で補正した。
【表5I】
【0191】
安定性試験
噴霧乾燥した製剤５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇ、ならびにカプセルロットＸ７を、最大４週間、２～８℃／７５～９５％ＲＨでその元の調製バイアル、４０℃／７５％ＲＨで４０ｃｃのＨＤＰＥ密閉型（密封はしない）瓶、または２５℃／６０％ＲＨでポリビニル加工のキャップ付きの１５×４５ｍｍのガラス瓶で保存した。製剤５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇの各々は、安定性試験の開始時に非晶質化合物１を含有することが見出された。
噴霧乾燥した製剤５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇ、ならびにカプセルロットＸ７を、最大４週間、２～８℃／７５～９５％ＲＨでその元の調製バイアル、４０℃／７５％ＲＨで４０ｃｃのＨＤＰＥ密閉型（密封はしない）瓶、または２５℃／６０％ＲＨでポリビニル加工のキャップ付きの１５×４５ｍｍのガラス瓶で保存した。製剤５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇの各々は、安定性試験の開始時に非晶質化合物１を含有することが見出された。
【0192】
製剤５Ｅの試料は、１週間後に４０℃／７５％ＲＨ条件下、および３週間後に２～８℃／７５～９５％ＲＨで結晶化したが、２５℃／６０％ＲＨで保存した試料は、非晶質のままだった。製剤５Ｆの試料は、ＡＰＩのいかなる結晶化も示さなかったが、ラウリル硫酸ナトリウムに起因して軽微な結晶の反射（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）を示した。製剤５Ｇの試料は、２週間後に４０℃／７５％ＲＨ条件下で結晶化したが、カプセルロットＸ７は結晶化せず、製剤５ＧおよびカプセルロットＸ７は両方とも、２５℃／６０％ＲＨおよび２～８℃／７５～９５％ＲＨの条件で非晶質のままだった。
【0193】
揮発性物質含有量分析
溶媒を含む製剤に対して、揮発性物質含有量（含水量および残留溶媒）を、ＬＯＤおよびＴＧＡで推定した（表５Ｊ）。
溶媒を含む製剤に対して、揮発性物質含有量（含水量および残留溶媒）を、ＬＯＤおよびＴＧＡで推定した（表５Ｊ）。
【0194】
製剤５Ｃおよび５Ｄの試料を、ＲＴで終夜乾燥した。ポビドンを含有する製剤５Ｅおよび５Ｇは、噴霧乾燥後に約４％の揮発性物質含有量を示し、周囲空気に曝露した場合に約５％に上昇した。これは、典型的には５％の含水量を含有するポビドンの吸湿性の結果と思われる。製剤５Ｆは、２０～１２０℃のＴＧＡでの約１％の重量損失を示し、終夜の水分取り込みは観察されなかった。
＊ （噴霧乾燥後／換気フードでの終夜乾燥後）
【表5J】
【0195】
（実施例６）
化合物１形態ＨＡのさらなるブレンドした製剤
乾式ブレンド製剤
乾式ブレンド製剤６Ａ～６Ｄは、０．５ｑｔのＶ－ブレンダーを使用して調製した。粉末を、３０メッシュふるいを通してスクリーニングした。賦形剤を、最初に２５ｒｐｍで２分間混合し、次いで化合物１形態ＨＡを添加し、４分間混合した。
化合物１形態ＨＡのさらなるブレンドした製剤
乾式ブレンド製剤
乾式ブレンド製剤６Ａ～６Ｄは、０．５ｑｔのＶ－ブレンダーを使用して調製した。粉末を、３０メッシュふるいを通してスクリーニングした。賦形剤を、最初に２５ｒｐｍで２分間混合し、次いで化合物１形態ＨＡを添加し、４分間混合した。
【表6A】
【表6B】
【表6C】
【表6D】
【0196】
ローラー圧縮を介した乾式造粒
化合物１形態ＨＡの乾式造粒製剤６Ｅおよび６Ｆを、実施例５に記載されるように調製した。
化合物１形態ＨＡの乾式造粒製剤６Ｅおよび６Ｆを、実施例５に記載されるように調製した。
【表6E】
【表6F】
【0197】
薬物製品
製剤６Ａ～６Ｆ由来の最終ブレンドを、ゼラチンカプセルに充填した（表６Ｇおよび６Ｈ）。カプセルのサイズは、ブレンド密度によって選択した。
製剤６Ａ～６Ｆ由来の最終ブレンドを、ゼラチンカプセルに充填した（表６Ｇおよび６Ｈ）。カプセルのサイズは、ブレンド密度によって選択した。
【表6G】
【表6H】
【0198】
他の製剤
さらなるカプセル剤を製剤化し、サイズ０のＨＰＭＣカプセルに入れた。
さらなるカプセル剤を製剤化し、サイズ０のＨＰＭＣカプセルに入れた。
【表6I】
【0199】
プラセボおよびＡＰＩ試験製剤
プラセボ製剤６Ｇおよび化合物１形態ＨＡ製剤６Ｈを、それぞれ５００および１００ｇのスケールで調製した。粉末を、３５メッシュふるい（０．５ｍｍ開口部）を通してスクリーニングし、２５ｒｐｍでＶ－ブレンダーを使用して５分間混合した。最終製剤６Ｉのブレンドを、異なる薬物用量でゼラチンカプセルに充填した（表６Ｌ）。
プラセボ製剤６Ｇおよび化合物１形態ＨＡ製剤６Ｈを、それぞれ５００および１００ｇのスケールで調製した。粉末を、３５メッシュふるい（０．５ｍｍ開口部）を通してスクリーニングし、２５ｒｐｍでＶ－ブレンダーを使用して５分間混合した。最終製剤６Ｉのブレンドを、異なる薬物用量でゼラチンカプセルに充填した（表６Ｌ）。
【表6J】
【表6K】
【表6L】
【0200】
安定性試験
製剤６Ｂの化学的安定性は、４０℃／７５％ＲＨで開放型および密閉型バイアルで保存した試料で評価した。結果の概説は、表６Ｍに示す。
製剤６Ｂの化学的安定性は、４０℃／７５％ＲＨで開放型および密閉型バイアルで保存した試料で評価した。結果の概説は、表６Ｍに示す。
【0201】
高湿度の曝露の存在でのオフホワイト色の粉末（初期試料）から灰色のペーストへの外観の著しい変化は、４０℃／７５％ＲＨで開放型バイアルに保存した試料で観察された。開放型バイアルに保存した試料の外観の変化は、経時的な吸湿の結果と思われる。安定性試験を通して試料で観察された不純物プロファイルは、同時に分析したＡＰＩのものと同等であった。バルクブレンドは、密閉型バイアルで保存した場合、少なくとも３か月間化学的に安定であった（表６Ｍ）。
【0202】
５０ｍｇの製剤６ＢロットＸ１１のカプセル剤の溶解プロファイルは、図５に示した。より速く完全な放出が、１か月間４０℃／７５％ＲＨで保存したカプセル剤で観察された。より遅い放出プロファイルは、１か月の保存後に試験したカプセル剤のプロファイルと比較した場合、３か月間４０℃／７５％ＲＨで保存したカプセル剤から得られた。コロイド状の塊が、溶解の終了時にシンカー内部で観察された。この結果は、１か月の保存後の試料では観察されなかった。
【表6M】
【0203】
バルク／タップ密度からの粉末の流動特性
最終ブレンドのバルクおよびタップ密度（ＢＤＴＤ）は、タップ密度試験器（ＪＶ１０００、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用するＵＳＰ＜６１６＞の方法を使用して決定した。バルク密度は、メスシリンダー内の既知質量の粉末試料の体積を測定することにより決定した一方、タップ密度は、さらなる体積変化が観察されなくなるまでメスシリンダーを機械的にタップすることにより測定した。粉末の流動特性は、以下に記載されるバルクおよびタップ密度に対して測定した値を使用して得られたＣａｒｒの圧縮率（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）およびＨａｕｓｎｅｒ比（Ｈ）の両方を使用して評価した：
ＣＩ＝（タップ密度－バルク密度）／タップ密度×１００％
Ｈ＝タップ密度／バルク密度
値は、表６Ｎに概説するように解釈された。
最終ブレンドのバルクおよびタップ密度（ＢＤＴＤ）は、タップ密度試験器（ＪＶ１０００、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用するＵＳＰ＜６１６＞の方法を使用して決定した。バルク密度は、メスシリンダー内の既知質量の粉末試料の体積を測定することにより決定した一方、タップ密度は、さらなる体積変化が観察されなくなるまでメスシリンダーを機械的にタップすることにより測定した。粉末の流動特性は、以下に記載されるバルクおよびタップ密度に対して測定した値を使用して得られたＣａｒｒの圧縮率（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）およびＨａｕｓｎｅｒ比（Ｈ）の両方を使用して評価した：
ＣＩ＝（タップ密度－バルク密度）／タップ密度×１００％
Ｈ＝タップ密度／バルク密度
値は、表６Ｎに概説するように解釈された。
【表6N】
【0204】
製剤６Ｇ（プラセボ）および６Ｈのバルクおよびタップ密度を決定し、結果を表６Ｏに概説する。化合物１の物理的特性は、製剤６Ｈについての最終ＢＤＴＤがプラセボ製剤６Ｇのおよそ２分の１の稠密さであるような特性である。
【表6O】
【0205】
（実施例７）
有機脂質製剤
製剤７Ａ
約６０ｇのｓｏｌｕｔｏｌ、３０ｇのＴＰＧＳ、および６０ｇのＰＥＧ３００を、７００ｒｐｍ、５０℃で撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、５０℃に加熱した７８ｍＬのビヒクル溶液に添加した。溶液を２５℃で撹拌して、均一に分散した溶液を形成した。
有機脂質製剤
製剤７Ａ
約６０ｇのｓｏｌｕｔｏｌ、３０ｇのＴＰＧＳ、および６０ｇのＰＥＧ３００を、７００ｒｐｍ、５０℃で撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、５０℃に加熱した７８ｍＬのビヒクル溶液に添加した。溶液を２５℃で撹拌して、均一に分散した溶液を形成した。
【0206】
製剤７Ｂ
約４０ｇのプロピレングリコール、４０ｇのＬａｂｒａｓｏｌ、１０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、および１０ｇの水を、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、４０ｍＬのビヒクル溶液に添加し、手で１０分間振とうした。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加した。
約４０ｇのプロピレングリコール、４０ｇのＬａｂｒａｓｏｌ、１０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、および１０ｇの水を、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、４０ｍＬのビヒクル溶液に添加し、手で１０分間振とうした。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加した。
【0207】
製剤７Ｃ
約２１ｇのミグリオール８１２、４２ｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、２１ｇのトリアセチン、および５６ｇのクレモフォールＥＬを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、６０ｍＬのビヒクル溶液に添加し、１０分間磁気撹拌して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加した。
約２１ｇのミグリオール８１２、４２ｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ、２１ｇのトリアセチン、および５６ｇのクレモフォールＥＬを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの化合物１形態ＨＡ（４０メッシュふるいを通してふるいにかけて微細な粉末を形成）を、６０ｍＬのビヒクル溶液に添加し、１０分間磁気撹拌して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加した。
【0208】
製剤７Ｄ
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの微粉化した化合物１形態ＨＡ粉末を、１５分間にわたって磁気撹拌しながら６０ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの微粉化した化合物１形態ＨＡ粉末を、１５分間にわたって磁気撹拌しながら６０ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
【0209】
製剤７Ｅ
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの微粉化した化合物１形態ＨＢ粉末を、２０分間にわたって磁気撹拌しながら６０ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４ｇの微粉化した化合物１形態ＨＢ粉末を、２０分間にわたって磁気撹拌しながら６０ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
【0210】
製剤７Ｆ
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４００ｍｇの微粉化した化合物１形態ＨＡ粉末を、１０分間にわたって磁気撹拌しながら６ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、音波処理下、７００ｒｐｍで撹拌しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約４００ｍｇの微粉化した化合物１形態ＨＡ粉末を、１０分間にわたって磁気撹拌しながら６ｍＬのビヒクル溶液に添加して、均一な懸濁物を形成した。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、ｐＨを０．８Ｎ ＮａＯＨを使用して３．０に調整した。
【0211】
製剤７Ｇ
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、７００ｒｐｍで撹拌および音波処理しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約６０ｍＬのビヒクル溶液を１２５ｍＬの瓶に添加した。ふるいにかけた化合物１形態Ｊ粉末を４．４９ｇ（ＨＰＬＣアッセイ結果に基づいて計算）、磁気撹拌しながら約１０分間でビヒクル溶液を含有する瓶に添加して、均一な懸濁物を得た。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、０．８Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを３．０に調整した。
約１ｇのメチルセルロース、２ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、および１９７ｇの０．０１Ｎ ＨＣｌを、７００ｒｐｍで撹拌および音波処理しながら２５０ｍＬのガラスバイアルに添加して、透明なビヒクル溶液を得た。約６０ｍＬのビヒクル溶液を１２５ｍＬの瓶に添加した。ふるいにかけた化合物１形態Ｊ粉末を４．４９ｇ（ＨＰＬＣアッセイ結果に基づいて計算）、磁気撹拌しながら約１０分間でビヒクル溶液を含有する瓶に添加して、均一な懸濁物を得た。さらなるビヒクル溶液を、総体積が８０ｍＬになるように添加し、０．８Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを３．０に調整した。
【0212】
（実施例８）
イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態データ
動物飼育
新鮮な飲料水は、適宜、全ての対象に利用可能であった。対象は１日２回給餌した。ＰＯ投薬群では、対象は、投薬日前の午後（午後３：３０～４：００）に給餌し、残った餌は、だいたい午後７：００に撤去した。餌は、投薬の４時間後まで与えなかった。
イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態データ
動物飼育
新鮮な飲料水は、適宜、全ての対象に利用可能であった。対象は１日２回給餌した。ＰＯ投薬群では、対象は、投薬日前の午後（午後３：３０～４：００）に給餌し、残った餌は、だいたい午後７：００に撤去した。餌は、投薬の４時間後まで与えなかった。
【0213】
製剤
カプセル製剤を使用する試験では、カプセル剤は、実施例５および６に記載されるように製剤化した。
カプセル製剤を使用する試験では、カプセル剤は、実施例５および６に記載されるように製剤化した。
【0214】
カプセル剤ではない微粉化ブレンドを使用する試験では、製剤は、水または水溶液中の均一で不透明な懸濁物／溶液として調製した。例えば、製剤５Ｂは、ガラスバイアルに正確に秤量し、撹拌を継続しながらゆっくりと水と混合した。適切な量の水を投薬溶液に添加し、標的投薬濃度を達成した。均一な不透明な懸濁物を得るまで撹拌した。
【0215】
各懸濁物／溶液の製剤の化合物１の濃度を、投薬溶液の底部、中間部および上部からアリコートを収集することにより、ＨＰＬＣ－ＵＶまたはＵＰＬＣで確認した。全ての製剤試料を、分析するまでおよそ２～８℃で保存した。
【0216】
投与
対象を投薬後のおよそ４時間を通して終夜絶食した。対象は、投薬の各日、用量投与の前に秤量して、実際の用量体積を計算した。対象は、適切な製剤の単回の経口胃管投与を受けた。
対象を投薬後のおよそ４時間を通して終夜絶食した。対象は、投薬の各日、用量投与の前に秤量して、実際の用量体積を計算した。対象は、適切な製剤の単回の経口胃管投与を受けた。
【0217】
採血
血液試料を、投薬前および投薬後の様々な時点で収集した。例えば、ある特定の実験では、血液試料を、投薬の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１６、２４、３０および４８時間後に収集した。およそ０．５ｍＬの血液を、各対象から末梢血管を介して各時点で収集した。血液試料を、カリウムＥＤＴＡ（０．８５ｍｇ～１．１５ｍｇ）を含有する管に移す。次いで、血漿試料をおよそ２～８℃で１０分間、３０００ｇで血液試料を遠心分離することにより調製した。１アリコート（約２００μＬ）をＰＫ分析用に収集し、第２のアリコートをバックアップ用に収集した。次いで、全ての血漿試料をドライアイス上で凍結し、分析するまで－６０℃またはそれより低い温度を維持した。
血液試料を、投薬前および投薬後の様々な時点で収集した。例えば、ある特定の実験では、血液試料を、投薬の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１６、２４、３０および４８時間後に収集した。およそ０．５ｍＬの血液を、各対象から末梢血管を介して各時点で収集した。血液試料を、カリウムＥＤＴＡ（０．８５ｍｇ～１．１５ｍｇ）を含有する管に移す。次いで、血漿試料をおよそ２～８℃で１０分間、３０００ｇで血液試料を遠心分離することにより調製した。１アリコート（約２００μＬ）をＰＫ分析用に収集し、第２のアリコートをバックアップ用に収集した。次いで、全ての血漿試料をドライアイス上で凍結し、分析するまで－６０℃またはそれより低い温度を維持した。
【0218】
分析
各試料における化合物１の血漿濃度は、以下に報告されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳパラメーターを使用して決定した。
血漿濃度データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して非コンパートメント薬物動態分析にかけた。線形／対数台形法則を、ＰＫパラメーターを得るのに適用した。定量下限未満だった個々の血漿濃度値を、ＰＫパラメーターの計算から除外した。全ての血漿濃度および薬物動態パラメーターを、有効数字３桁で報告した。公称投与レベルおよび公称サンプリング時間を、全ての薬物動態パラメーターの計算に使用した。
各試料における化合物１の血漿濃度は、以下に報告されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳパラメーターを使用して決定した。
【表7】
【0219】
カプセルロットＸ８、Ｘ９
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、ロットＸ８およびＸ９（それぞれ、実施例４および２に記載されるように調製した製剤４Ａおよび２Ａを含有するカプセル剤）を、ロットＸ８に対して３０ｍｇ／ｋｇ／日、ロットＸ９に対して１２５ｍｇ／ｋｇ／日（１００ｍｇ／ｋｇ／日の活性物質（ａｃｔｉｖｅ））の総標的投与量で１日１回の経口投与で投薬した。
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、ロットＸ８およびＸ９（それぞれ、実施例４および２に記載されるように調製した製剤４Ａおよび２Ａを含有するカプセル剤）を、ロットＸ８に対して３０ｍｇ／ｋｇ／日、ロットＸ９に対して１２５ｍｇ／ｋｇ／日（１００ｍｇ／ｋｇ／日の活性物質（ａｃｔｉｖｅ））の総標的投与量で１日１回の経口投与で投薬した。
【0220】
投与の前に、前の実験からの試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする４日間のウォッシュアウト期間を設けた。ロットＸ９を投薬した１対象は、投薬後に軟便となったが、それ以外の全ての対象は、有害作用を伴わずに投与を許容した。
結果
結果
【表8A】
【0221】
カプセルロットＸ１６Ａ、Ｘ１７、Ｘ２１、製剤７Ａおよび７Ｇ
６匹の非ナイーブの雄ビーグル犬を、各３匹の対象の２つの群に分けた。全て、経口投与を介して１００ｍｇ／ｋｇ／日の活性化合物の標的用量で、群１は、カプセルロットＸ１６ＡおよびＸ１７ならびに液体製剤７Ａを投薬し、群２は、Ｘ２１および製剤７Ｇを投薬した。Ｘ１６Ａは、１日１回、５つのカプセル剤として投与し、Ｘ１７は、１日１回、３つのカプセル剤として投与し、Ｘ２１は、１日１回、１１～１２個のカプセル剤として投与し、製剤７Ａは、１日２回、５０ｍｇ／ｍＬの製剤を含む１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与し、製剤７Ｇは、１日１回、６５ｍｇ／ｍＬの製剤（５０ｍｇ／ｍＬの活性物質）を含む２ｍＬ／ｋｇの投与量で投与した。
６匹の非ナイーブの雄ビーグル犬を、各３匹の対象の２つの群に分けた。全て、経口投与を介して１００ｍｇ／ｋｇ／日の活性化合物の標的用量で、群１は、カプセルロットＸ１６ＡおよびＸ１７ならびに液体製剤７Ａを投薬し、群２は、Ｘ２１および製剤７Ｇを投薬した。Ｘ１６Ａは、１日１回、５つのカプセル剤として投与し、Ｘ１７は、１日１回、３つのカプセル剤として投与し、Ｘ２１は、１日１回、１１～１２個のカプセル剤として投与し、製剤７Ａは、１日２回、５０ｍｇ／ｍＬの製剤を含む１ｍＬ／ｋｇの投与量で投与し、製剤７Ｇは、１日１回、６５ｍｇ／ｍＬの製剤（５０ｍｇ／ｍＬの活性物質）を含む２ｍＬ／ｋｇの投与量で投与した。
【0222】
各フェーズの間に、試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする３日間のウォッシュアウト期間を設けた。ロットＸ１７を投与した１対象は、投薬後に軟便となった。全ての他の対象は、有害作用を伴わずに投与を許容した。
結果
結果
【表8B】
【0223】
カプセルロットＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８ならびに製剤５Ｂおよび７Ｅ
６匹の非ナイーブの雄ビーグル犬を、各３匹の動物／群の２つの群に分けた。群１は、本明細書の実施例５に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ１（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ３（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、およびＸ５（２５０ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）を、１日１回の経口投与で投薬した。群２は、本明細書の実施例５および７に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ２（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ４（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ６（２５０ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、再びＸ２（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ８（１００ｍｇ／ｋｇ）、製剤５Ｂの水中の懸濁物（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性；１００ｍｇ／ｍＬの投薬濃度；５０の活性物質）、および製剤７Ｅ（１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｍＬの投薬濃度）を、１日１回の経口投与で投薬した。Ｘ１～Ｘ６は、対象の体重に基づいて６～８個のカプセル剤として投薬し、Ｘ８は、３つのカプセル剤として投薬し、懸濁製剤は、２ｍＬ／ｋｇで投薬した。
６匹の非ナイーブの雄ビーグル犬を、各３匹の動物／群の２つの群に分けた。群１は、本明細書の実施例５に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ１（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ３（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、およびＸ５（２５０ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）を、１日１回の経口投与で投薬した。群２は、本明細書の実施例５および７に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ２（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ４（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ６（２５０ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、再びＸ２（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性物質）、Ｘ８（１００ｍｇ／ｋｇ）、製剤５Ｂの水中の懸濁物（２００ｍｇ／ｋｇ；１００の活性；１００ｍｇ／ｍＬの投薬濃度；５０の活性物質）、および製剤７Ｅ（１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｍＬの投薬濃度）を、１日１回の経口投与で投薬した。Ｘ１～Ｘ６は、対象の体重に基づいて６～８個のカプセル剤として投薬し、Ｘ８は、３つのカプセル剤として投薬し、懸濁製剤は、２ｍＬ／ｋｇで投薬した。
【0224】
各フェーズの間に、試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする３日間のウォッシュアウト期間を設けた。Ｘ５、Ｘ６およびＸ８を投薬した各試験の１対象は、投薬後に水様便または軟便となり、製剤５Ｂの懸濁物を投薬した１対象は、軟便となり、わずかに嘔吐した。全ての他の対象は、有害作用を伴わずに投与を許容した。
結果
結果
【表8C】
【0225】
カプセルロットＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６Ｂ
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、本明細書の実施例６に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ１０（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１１（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１２（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１３（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１４（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１５（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、およびＸ１６Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回の経口投与で投薬した。各イヌには、対象体重により決定した１つのカプセル剤を投薬した。
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、本明細書の実施例６に記載されるように各々調製した、カプセルロットＸ１０（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１１（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１２（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１３（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１４（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、Ｘ１５（２０ｍｇ／ｋｇ；１０の活性物質）、およびＸ１６Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回の経口投与で投薬した。各イヌには、対象体重により決定した１つのカプセル剤を投薬した。
【0226】
各対象は、化合物１の投与量を投与するおよそ３０分前に、ペンタガストリン（０．２５ｍｇ／ｍＬおよび０．０２４ｍＬ／ｋｇ）を６μｇ／ｋｇで筋内注射により投与した。ペンタガストリンは、ヒトの胃ｐＨをより良好に模倣するように対象の胃ｐＨを下げるのに役立った。各フェーズの間に、試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする３日間のウォッシュアウト期間を設けた。全ての対象は、有害作用を伴わずに投与を許容した。
結果
結果
【表8D】
【0227】
製剤７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄ
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、本明細書の実施例７に記載されるように各々調製した、製剤７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄを、１日１回の経口投与で投薬した。製剤は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の総標的投与量の５０ｍｇ／ｍＬの溶液の２ｍＬ／ｋｇで投薬した。
３匹の非ナイーブの雄ビーグル犬には、本明細書の実施例７に記載されるように各々調製した、製剤７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄを、１日１回の経口投与で投薬した。製剤は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１の総標的投与量の５０ｍｇ／ｍＬの溶液の２ｍＬ／ｋｇで投薬した。
【0228】
各フェーズの間に、試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする３日間のウォッシュアウト期間を設けた。製剤７Ａおよび７Ｃを投薬した各試験の１対象は、投薬後に水様便または軟便となり、製剤７Ａを投薬した異なる対象は、唾液分泌過剰を呈し、製剤７Ｃを投薬した異なる対象は、少量の嘔吐を生じた。全ての他の対象は、有害作用を伴わずに投与を許容した。
結果
結果
【表8E】
【0229】
（実施例９）
化合物１ ＨＣｌ形態Ｉの微粉化
試料の調製および特徴付け
化合物１のＨＣｌ塩形態Ｉを、３０ｇの塩（材料および方法の節に記載されるように調製）をｊｅｔｍｉｌｌの注入器に段階的に添加し、４バールの注入器の気圧を使用して１時間微粉化することにより、微粉化粉末として調製した。微粉化したＨＣｌ塩粉末を収集し（８６．３％収率、オフホワイト色の粉末）、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＰＳＤ、ＧＣおよびＨＰＬＣで分析した。化合物１の微粉化したＨＣｌ塩形態ＩについてのＸＲＰＤパターンは、未粉砕形態Ｉの出発材料についての結晶性パターンと一致した。粒径分布の分析では、Ｄ１０＝０．６２μｍ、Ｄ５０＝１．６５μｍ、およびＤ９０＝３．７５μｍが示された。含水量は、未粉砕の出発材料（０．１８４％）よりわずかに高い０．３４３％であると測定したが、これは粒径の低減／表面積の増加に固有である吸湿性の増大に起因した可能性がある。微粉化粉末のイオンクロマトグラフィー分析では、ＨＣｌの化合物１に対するモル比が、未粉砕の出発材料に類似した約０．８５：１であったことが示された。残留イソプロパノールの含有量は、ガスクロマトグラフィーを介して３３３６ｐｐｍとして測定した。ＨＰＬＣ測定では、微粉化したＨＣｌ塩が９９．８０％の純度であると決定したが、これは未粉砕の出発材料（９９．７７％）とほぼ同一であった。いかなるさらなる賦形剤も添加物質も含まない化合物１の微粉化したＨＣｌ塩形態Ｉは、製剤９Ａとして示される。
化合物１ ＨＣｌ形態Ｉの微粉化
試料の調製および特徴付け
化合物１のＨＣｌ塩形態Ｉを、３０ｇの塩（材料および方法の節に記載されるように調製）をｊｅｔｍｉｌｌの注入器に段階的に添加し、４バールの注入器の気圧を使用して１時間微粉化することにより、微粉化粉末として調製した。微粉化したＨＣｌ塩粉末を収集し（８６．３％収率、オフホワイト色の粉末）、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＰＳＤ、ＧＣおよびＨＰＬＣで分析した。化合物１の微粉化したＨＣｌ塩形態ＩについてのＸＲＰＤパターンは、未粉砕形態Ｉの出発材料についての結晶性パターンと一致した。粒径分布の分析では、Ｄ１０＝０．６２μｍ、Ｄ５０＝１．６５μｍ、およびＤ９０＝３．７５μｍが示された。含水量は、未粉砕の出発材料（０．１８４％）よりわずかに高い０．３４３％であると測定したが、これは粒径の低減／表面積の増加に固有である吸湿性の増大に起因した可能性がある。微粉化粉末のイオンクロマトグラフィー分析では、ＨＣｌの化合物１に対するモル比が、未粉砕の出発材料に類似した約０．８５：１であったことが示された。残留イソプロパノールの含有量は、ガスクロマトグラフィーを介して３３３６ｐｐｍとして測定した。ＨＰＬＣ測定では、微粉化したＨＣｌ塩が９９．８０％の純度であると決定したが、これは未粉砕の出発材料（９９．７７％）とほぼ同一であった。いかなるさらなる賦形剤も添加物質も含まない化合物１の微粉化したＨＣｌ塩形態Ｉは、製剤９Ａとして示される。
【表9A】
【0230】
製剤９Ａの１週間および４週間の安定性試験
微粉化した製剤９Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤９ＡについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤ（図６）パターンは両方とも、化合物１ ＨＣｌ塩材料が形態Ｉの出発材料と同じパターンを伴う結晶性を保ったことを示した。粒径分布の結果、１週間および４週間後に初期の試料と同様なＤ５０が示された。純度ＨＰＬＣの結果ではほとんど変化は示されず、ＨＣｌ塩形態Ｉの微粉化粉末形態が化学的に安定であったことを示した。
微粉化した製剤９Ａの化学的および物理的安定性は、４０ｍＬのガラスバイアルに材料を入れ、ピンホールを開けたアルミホイルで覆い、１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨの下、開放して保存することによって試験した。１週間および４週間、２５℃／６０％ＲＨ（開放）で保存した製剤９ＡについてのＰＬＭおよびＸＲＰＤ（図６）パターンは両方とも、化合物１ ＨＣｌ塩材料が形態Ｉの出発材料と同じパターンを伴う結晶性を保ったことを示した。粒径分布の結果、１週間および４週間後に初期の試料と同様なＤ５０が示された。純度ＨＰＬＣの結果ではほとんど変化は示されず、ＨＣｌ塩形態Ｉの微粉化粉末形態が化学的に安定であったことを示した。
【0231】
（実施例１０）
化合物１形態ＨＡのさらなるブレンドした製剤および関連するプラセボ製剤
さらなる乾式ブレンド製剤
プラセボ製剤１０Ａ（表１０Ａ）および化合物１形態ＨＡの製剤１０Ｂ（表１０Ｂ）のブレンドを、それぞれ５００および１００ｇのバッチサイズで調製して、スケールアップした実現可能性を評価した。これらのブレンドに対して、粉末を３５メッシュ（５００μｍ）ふるいを通してスクリーニングし、Ｖ－ブレンダーを使用して２５ｒｐｍで５分間混合した。
化合物１形態ＨＡのさらなるブレンドした製剤および関連するプラセボ製剤
さらなる乾式ブレンド製剤
プラセボ製剤１０Ａ（表１０Ａ）および化合物１形態ＨＡの製剤１０Ｂ（表１０Ｂ）のブレンドを、それぞれ５００および１００ｇのバッチサイズで調製して、スケールアップした実現可能性を評価した。これらのブレンドに対して、粉末を３５メッシュ（５００μｍ）ふるいを通してスクリーニングし、Ｖ－ブレンダーを使用して２５ｒｐｍで５分間混合した。
【0232】
製剤１０Ｃ（表１０Ｃ）を、微粉化した化合物１形態ＨＡを使用して調製した。微粉化した化合物１形態ＨＡとのブレンドの均一性および均質性を改善するために、クエン酸（顆粒グレード）を、乳棒と共に乳鉢を使用して粉砕し、秤量前に６０メッシュ（２５０μｍ）でふるいにかけ、それにより低減した平均粒径のクエン酸を生成した（以下、微細顆粒「ＦＧ」クエン酸と呼ぶ）。他の粉末は、３０メッシュふるいを通して共にスクリーニングし、Ｖ－ブレンダーを使用して２５ｒｐｍで２．５分間混合した。この混合物を、３０メッシュふるいを通して再びスクリーニングし、さらに２．５分間混合するためにＶ－ブレンダーに戻した。ブレンドを２つの部分（２０および４０ｇ）に分けた。２０ｇは直接カプセル化した。他の４０ｇはローラー圧縮した。
【0233】
製剤１０Ｃの４０ｇ部分のローラー圧縮は、Ｖｅｃｔｏｒ ＴＦＣ－Ｌａｂｏを使用して実施した。ロールに付着／固着したブレンドを、全ての動作パラメーターで試験した。均一／規則的であるリボンは形成されなかったが、圧縮した材料は、へらでこすり取ることで回収し、２０メッシュ（８５０μｍ）ふるいを通してスクリーニングした。製剤１０Ｄ（表１０Ｄ）を生成するステアリン酸マグネシウムの追加により、加工は著しく改善した。
＊粉砕／手でスクリーニング（６０メッシュ）
【表10A】
【表10B】
【表10C】
【表10D】
【0234】
製剤１０Ｅを、製剤１０Ｃ用に使用した粉砕６０メッシュと同様であるＰＳＤと一致するクエン酸無水物の微細顆粒（ＦＧ）とクエン酸無水物の粉末（Ｐ）との組合せを使用することにより調製した。ＦＧおよびＰの異なる組合せを調製し、粒径分布（ＰＳＤ）およびバルク密度／タップ密度（ＢＤＴＤ）で分析し、ＦＧ／Ｐ ３５：１０の混合物を選択した。なぜならば、粒径分布が、製剤１０Ｃで使用される粉砕およびスクリーニングされたクエン酸と最もよく一致したことから選択した。ラウリル硫酸ナトリウムは、０．５分間ブレンダーに単独で導入して、内壁をコーティングした。次いで、ブレンダーからの他の粉末およびＳＬＳを、製剤１０Ｃで行ったように、３５メッシュ（５００μｍ）ふるいを使用して共にスクリーニングし、混合した。新しいプラセボ製剤１０Ｆ（表１０Ｆ）はまた、製剤１０Ｅと直接的な比較として、顆粒の無水クエン酸および粉末化した無水クエン酸の両方で製剤化した。
【表10E】
【表10F】
【0235】
最終ブレンドを、表１０Ｇに示すように異なる薬物用量でゼラチンカプセルに充填した。
【表10G】
【0236】
（実施例１１）
微粉化したＨＣｌ塩形態を利用する、イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態試験
動物飼育
動物を収容している部屋は、相対湿度（４０％～７０％の標的とする平均範囲）および温度（１８～２６℃の標的とする平均範囲、この範囲からの任意の偏位は逸脱として文書化する）を、１０～２０回の換気／時間を伴って制御し、モニタリングした。部屋は、試験活動で中断する必要がある場合を除いて、１２時間の明／暗サイクルを維持した。
微粉化したＨＣｌ塩形態を利用する、イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態試験
動物飼育
動物を収容している部屋は、相対湿度（４０％～７０％の標的とする平均範囲）および温度（１８～２６℃の標的とする平均範囲、この範囲からの任意の偏位は逸脱として文書化する）を、１０～２０回の換気／時間を伴って制御し、モニタリングした。部屋は、試験活動で中断する必要がある場合を除いて、１２時間の明／暗サイクルを維持した。
【0237】
動物は、順化の期間、適用可能な動物保護の法律および規定にしたがうケージに２匹ずつ収容した。イヌは、実験の期間、ケージに個々に収容した。逆浸透水は、適宜、動物に利用可能であった。強化トイ（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｔｏｙ）もまた提供した。
【0238】
動物には、およそ２２０グラムのＣｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｄｏｇ Ｄｉｅｔ ｄａｉｌｙ（認証業者）を１日２回給餌した。これらの量は、群の餌消費量または個々の体重変化に基づいて必要に応じて調整した。
【0239】
動物には、経口投薬日前の午後（午後３：３０～４：００）に給餌し、残った餌は、午後７：００に撤去した。投薬日には、餌は、プロトコールに指定されない限り、投薬の２時間後まで与えなかった。動物には、およそ２２０グラムの餌の量で投薬日に１回給餌した。
【0240】
製剤
カプセル製剤を、材料および方法の節で調製した未粉砕形態において微粉化した製剤９Ａとして化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉを使用し、微粉化した遊離塩基の製剤１０Ｄおよび１０Ｅを使用して調製した。水性懸濁製剤もまた、実施例８に記載されるのと類似の方法で調製した製剤１０Ｅを使用して調製した。本試験で使用した製剤の概説は、以下の表１１Ａに記載する。
カプセル製剤を、材料および方法の節で調製した未粉砕形態において微粉化した製剤９Ａとして化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉを使用し、微粉化した遊離塩基の製剤１０Ｄおよび１０Ｅを使用して調製した。水性懸濁製剤もまた、実施例８に記載されるのと類似の方法で調製した製剤１０Ｅを使用して調製した。本試験で使用した製剤の概説は、以下の表１１Ａに記載する。
【表11A】
【0241】
投与
対象は、投薬後のおよそ２時間まで終夜絶食させた。対象を、投薬の各日、用量投与の前に秤量して、実際の用量体積を計算した。対象は、適切な製剤の単回の経口胃管投与を受けた。
対象は、投薬後のおよそ２時間まで終夜絶食させた。対象を、投薬の各日、用量投与の前に秤量して、実際の用量体積を計算した。対象は、適切な製剤の単回の経口胃管投与を受けた。
【0242】
採血
血液試料を、投薬前および投薬後の様々な時点で収集した。血液試料を、投薬の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１２、１６、２０、２４、３０および４８時間後に収集した。およそ０．２５ｍＬの血液を、各対象から末梢血管を介して各時点で収集した。血液試料を、カリウムＥＤＴＡ（０．８５ｍｇ～１．１５ｍｇ）を含有する管に移す。次いで、血漿試料を、収集の１時間以内に、およそ２～８℃で１０分間、３２００ｇで血液試料を遠心分離することにより調製した。血漿試料（約０．１ｍＬ）を、ポリプロピレンのマイクロ遠心分離管に収集し、バックアップとして保存した。全ての血漿試料をドライアイス上で凍結し、分析するまで－６０℃以下を維持した。
血液試料を、投薬前および投薬後の様々な時点で収集した。血液試料を、投薬の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１２、１６、２０、２４、３０および４８時間後に収集した。およそ０．２５ｍＬの血液を、各対象から末梢血管を介して各時点で収集した。血液試料を、カリウムＥＤＴＡ（０．８５ｍｇ～１．１５ｍｇ）を含有する管に移す。次いで、血漿試料を、収集の１時間以内に、およそ２～８℃で１０分間、３２００ｇで血液試料を遠心分離することにより調製した。血漿試料（約０．１ｍＬ）を、ポリプロピレンのマイクロ遠心分離管に収集し、バックアップとして保存した。全ての血漿試料をドライアイス上で凍結し、分析するまで－６０℃以下を維持した。
【0243】
分析
試料およびデータの分析を、実施例８に報告するように行った。
試料およびデータの分析を、実施例８に報告するように行った。
【0244】
カプセルロットＸ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、およびＸ３８、ならびに懸濁物Ｘ３７
３匹の雄ビーグル犬には、カプセルロットＸ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、およびＸ３８（表１１Ａに記載されるようにそれぞれ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉ、未粉砕、製剤９Ａ、製剤１０Ｅ、および製剤１０Ｄを含有するカプセル剤）、ならびに懸濁物ロットＸ３７（表１１Ａに記載されるように製剤１０Ｅを含有する水性懸濁物）を、１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の総標的投与量で１日１回の経口投与で投薬した。
３匹の雄ビーグル犬には、カプセルロットＸ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、およびＸ３８（表１１Ａに記載されるようにそれぞれ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ｉ、未粉砕、製剤９Ａ、製剤１０Ｅ、および製剤１０Ｄを含有するカプセル剤）、ならびに懸濁物ロットＸ３７（表１１Ａに記載されるように製剤１０Ｅを含有する水性懸濁物）を、１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の総標的投与量で１日１回の経口投与で投薬した。
【0245】
各対象は、化合物１の投与量を投与するおよそ３０分前に、ペンタガストリン（０．２５ｍｇ／ｍＬおよび０．０２４ｍＬ／ｋｇ）を６μｇ／ｋｇで筋内注射により投与した。ペンタガストリンは、ヒトの胃ｐＨをより良好に模倣するように対象の胃ｐＨを下げるのに役立った。投与の前に、前の実験からの試験対象からの化合物１のクリアランスを可能にする３日間のウォッシュアウト期間を設けた。有害作用は、対象において観察されなかった。
結果
結果
【表11B】
【0246】
当業者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される具体的な組成物および手順に対する多くの均等物を認識する、または確認することができるだろう。このような均等物は、本開示の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲で網羅される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】