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特表2023-551435Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのＮ置換４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-08
(54)【発明の名称】Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのＮ置換４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20231201BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20231201BHJP
C07D 263/57 20060101ALI20231201BHJP
C07D 493/08 20060101ALI20231201BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20231201BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231201BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20231201BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 101
C07D413/12 CSP
C07D263/57
C07D493/08
C07D417/12
A61K31/423
A61K31/4439
A61K31/427
A61K31/4245
A61P1/16
A61P31/20
A61K31/437
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023530526
(86)(22)【出願日】2021-11-19
(85)【翻訳文提出日】2023-06-12
(86)【国際出願番号】 EP2021082237
(87)【国際公開番号】W WO2022106589
(87)【国際公開日】2022-05-27
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/130578
(32)【優先日】2020-11-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100188374
【弁理士】
【氏名又は名称】一宮 維幸
(72)【発明者】
【氏名】リン，シエンフオン
(72)【発明者】
【氏名】ユン，ホーンイーン
(72)【発明者】
【氏名】ジャーン，ボー
(72)【発明者】
【氏名】ジョン，シウファーン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C071
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB07
4C063BB09
4C063CC58
4C063CC62
4C063CC72
4C063CC73
4C063CC76
4C063CC78
4C063CC82
4C063CC91
4C063CC92
4C063CC95
4C063DD12
4C063DD52
4C063DD73
4C063EE01
4C071AA03
4C071BB01
4C071CC11
4C071EE05
4C071FF17
4C071HH28
4C071JJ01
4C071JJ04
4C071LL01
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE03
4C072FF07
4C072GG01
4C072HH02
4C072HH05
4C072HH06
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC70
4C086BC82
4C086CA01
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１～Ｒ６は本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル－３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、ただし、Ｒ４がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル－３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、Ａ１は、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ又はＦであり、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシであり、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、ただし、Ｒ４がメチル又はメトキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない、
請求項１に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
Ａ２が、ＣＨである、請求項１若しくは２に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ａ３が、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである、請求項１若しくは３に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ａ３が、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである、請求項４に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ａ４が、ＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンである、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ａ４が、ＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、Ｈ又はＦである、請求項６に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルである、請求項１、３、４及び６のいずれか一項に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、Ａ１が、ＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ａ２が、ＣＨであり、
Ａ３が、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ａ４が、ＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が、同時にＣＨではない、
請求項１に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、
Ａ１が、ＣＨ又はＣＦであり、
Ａ２が、ＣＨであり、
Ａ３が、ＣＨ、ＣＦ又はＣＣｌであり、
Ａ４が、ＣＨ又はＣＦであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が、同時にＣＨではない、
請求項９に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
以下：Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］フラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
［４－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］テトラヒドロピラン－４－イル］アセテート；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
［１－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］シクロプロピル］アセテート；
テトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
メチル ３－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート；
３－エチル－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
エチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
イソプロピル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
２，２－ジメチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
２－メトキシ－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；及び
（３Ｓ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
から選択される、請求項１～２のいずれか一項に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
以下：Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下、（ａ）式（ＩＸ）
【化2】
【化3】
式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを加熱により反応させる工程と、
の少なくとも１つを含み、ＬＧは、ＯＨ又はハロゲンである、方法。
【請求項14】
治療活性物質としての使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項16】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
ＨＢＶ感染症の処置又は予防において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
請求項１３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）阻害剤に関する。
【0002】
技術分野
本発明は、抗ウイルス活性を有するＮ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物及びそれらの対応する誘導体、並びにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的な使用に関する。
本発明は、抗ウイルス活性を有するＮ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物及びそれらの対応する誘導体、並びにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的な使用に関する。
【0003】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ａ１～Ａ４、及びＲ１は以下に記載されるとおりである）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化1】
【背景技術】
【0004】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、最も危険なヒト病原体のうちの１つである。安全で効果的なワクチンは、２０年以上にわたって利用可能であったが、ＷＨＯは、およそ２億５７００万人がＨＢＶに慢性的に感染していると推定した。慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）感染症は、処置せずに放置すると、その宿主は肝硬変及び肝細胞癌腫を含む重度の肝臓疾患にかかりやすくなる。ＨＢＶ感染症は、世界で満たされていない医学的ニーズの上位にランク付けされている。現在承認されている薬物は、ＣＨＢ処置における大きな進歩に寄与しているが、治癒率は１０％未満のままである。
【0005】
ウイルス感染症の制御には、効果的な免疫監視が必要である。ウイルス感染症を認識すると、宿主の自然免疫系は数分以内に応答してウイルス複製を妨げ、慢性及び持続感染の発生を制限することができる。感染した肝細胞及び肝内免疫細胞からの抗ウイルスサイトカインの分泌は、ウイルス感染症のクリアランスにとって極めて重要である。しかしながら、慢性感染症患者は、宿主の細胞認識系及びその後の抗ウイルス応答に対抗するようにウイルスが採用している様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示さない。
【0006】
多くの観察は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識シグナル伝達系及びその後のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって最初の宿主細胞応答を打ち消すことができることを示した。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、ＣＨＢ患者で観察される免疫寛容状態に寄与する場合がある。ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の機能障害及び枯渇をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９－４６７１；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５－４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２－６９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単球、樹状細胞（ＤＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む免疫細胞機能を抑制することが報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６－３３；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
【0007】
ＨＢｓＡｇは、ＣＨＢにおける予後及び処置応答の重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇの喪失及びセロコンバージョンの達成は、ＣＨＢ患者ではめったに達成されない。抗ＨＢｓＡｇセロコンバージョンを伴う又は伴わないＨＢｓＡｇの喪失は、依然として理想的な臨床的処置のエンドポイントである。ヌクレオシ（チ）ドアナログ等の現在の療法は、ＨＢＶ ＤＮＡを抑制することに有効であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることには有効でない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、長期間の治療であっても、天然に観察されるものに匹敵するＨＢｓＡｇクリアランス速度を示した（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３－１２９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６－１２１７；Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８－３９４）。したがって、ＨＢｓＡｇを効率的に低減することができる新規治療薬の開発が緊急に必要とされている。（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９－９３８０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７－９９５；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９）。
【発明の概要】
【0008】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにＨＢＶ阻害剤として及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な安全性及び良好なＰＫプロファイルを示す。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５はＨ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ４がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化2】
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５はＨ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ４がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に２～６個又は１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に２～６個又は１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。
【0011】
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「Ｃ１～６アルキル」が上に定義されるとおりであるＣ１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシである。
【0012】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【0013】
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在してもよい。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来するもの等が含まれる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが挙げられる。薬学的化合物の塩への化学的改変は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を得るための、薬学系化学者に周知の技法である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
ＨＢＶ阻害剤
ＨＢＶ阻害剤
【0014】
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５はＨ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ４がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化3】
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５はＨ又はハロゲンである）、ただし、Ｒ４がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0015】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）、（式中
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はＦである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、ＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである）、
Ａ３は、ＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである）、ただし、Ｒ４がメチル又はメトキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、１－ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル、プロピル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、３－フリル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、シクロブチル、４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセタン－３－イル、１，１－ジオキソチエタン－３－イル、１－メチルシクロプロピル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、１－メチルシクロブチル、１－アセトキシシクロプロピル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、３－メトキシカルボニル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－エチルオキセタン－３－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル、４－メチルオキサゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、３－ピリジル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－メチル３－オキソ－シクロブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、１－メトキシエチル、又は５－メチル１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はＦである）、ただし、Ｒ１が３－ピリジルである場合、Ａ１はＣＦであり、
Ａ２は、ＣＲ３であり（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである）、
Ａ３は、ＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシである）、
Ａ４は、Ｎ又はＣＲ５であり（式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである）、ただし、Ｒ４がメチル又はメトキシである場合、Ａ４はＮであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0016】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ２がＣＨである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0017】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＨ若しくはハロゲンである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0018】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＨ、Ｆ若しくはＣｌである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0019】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ４がＣＲ５であり、Ｒ５がＨ若しくはハロゲンである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0020】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ４がＣＲ５であり、Ｒ５がＨ若しくはＦである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0021】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル若しくは４－メチルオキサゾール－２－イルである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0022】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ４は、ＣＲ５であり（式中、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンである）、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない。
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＲ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲ４であり（式中、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである）、
Ａ４は、ＣＲ５であり（式中、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンである）、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない。
【0023】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＨ又はＣＦであり、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＨ、ＣＦ又はＣＣｌであり、
Ａ４は、ＣＨ又はＣＦであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない。
Ｒ１は、テトラヒドロフラン－３－イル、３－メチルオキセタン－３－イル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１，１－ジオキソチオラン－３－イル、１，１－ジオキソチアン－４－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、２－ピリジル又は４－メチルオキサゾール－２－イルであり、
Ａ１は、ＣＨ又はＣＦであり、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＨ、ＣＦ又はＣＣｌであり、
Ａ４は、ＣＨ又はＣＦであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、同時にＣＨではない。
【0024】
本発明の別の実施形態（ｘｉ）では、本発明の特定の化合物は、以下から選択される：
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］フラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
［４－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］テトラヒドロピラン－４－イル］アセテート；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
［１－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］シクロプロピル］アセテート；
テトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
メチル ３－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート；
３－エチル－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
エチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
イソプロピル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
２，２－ジメチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
２－メトキシ－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；及び
（３Ｓ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］フラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
［４－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］テトラヒドロピラン－４－イル］アセテート；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロチオピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
［１－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］シクロプロピル］アセテート；
テトラヒドロフラン－３－イル Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
メチル ３－［［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート；
３－エチル－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１－メチル－３－オキソ－シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
エチル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
イソプロピル Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］カルバメート；
２，２－ジメチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
２－メトキシ－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）プロパンアミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－メチル－オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；及び
（３Ｓ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
【0025】
本発明の別の実施形態（ｘｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、以下から選択される：
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－オキセタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，１－ジオキソ－チアン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２，２－ジメチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－［４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－５－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－［４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
【0026】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例で提供されている。全ての置換基、特にＡ１～Ａ４、及びＲ１は、特に指示しない限り、上で定義したとおりである。さらに、別段の明示的な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例で提供されている。全ての置換基、特にＡ１～Ａ４、及びＲ１は、特に指示しない限り、上で定義したとおりである。さらに、別段の明示的な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【0027】
スキーム１：
（式中、Ｒ２はＯＨ又はハロゲンであり、ＬＧはＯＨ又はハロゲンである）。
【化4】
【0028】
式ＩＶの化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で塩化アシルＶと反応して、式ＶＩの化合物をもたらす。式ＶＩの化合物を、ピリジン等の溶媒の存在下で加熱して形成することもできる。式ＶＩの化合物とＰＯＣｌ３との環化により、式ＶＩＩの化合物が得られる。式ＶＩＩの化合物を、１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン及びＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下で形成することもできる。ＭｅＯＨ、又はＴＨＦとＥｔＯＨの混合溶液等の適切な溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素等の触媒の存在下での式ＶＩＩの化合物の水素化により、式ＩＸの化合物を得る。式ＩＸの化合物を、ポリリン酸等の酸の存在下で、式ＩＶの化合物とカルボン酸ＶＩＩＩの反応によって調製することもできる。次いで、式ＩＸの化合物を、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の溶媒中、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ又はＴ３Ｐ等のカップリング試薬、及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で式Ｘの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。式Ｉの化合物は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はピリジン中、塩基、例えばＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下で、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物とを反応させることによって調製することもできる。式Ｉの化合物は、ニート（ｎｅａｔ）条件下で加熱することによる式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応によって調製することもできる。
【0029】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、以下、
（ａ）式（ＩＸ）
の化合物と、式（Ｘ）
とを、塩基の存在下、及び任意にカップリング試薬の存在下で、反応させる工程と、
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを加熱により反応させる工程と、
のうちの１つを含み、ＬＧがＯＨ又はハロゲンである、方法に関する。
（ａ）式（ＩＸ）
【化5】
【化6】
（ｂ）式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを加熱により反応させる工程と、
のうちの１つを含み、ＬＧがＯＨ又はハロゲンである、方法に関する。
【0030】
工程（ａ）における塩基は、例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡであり得る。
【0031】
工程（ａ）におけるカップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ又はＴ３Ｐであり得る。
【0032】
上記のプロセスによって製造された場合の、式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
【0033】
本発明の化合物は、良好な安全性及びＰＫプロファイルもまた示す。
医薬組成物及び投与
医薬組成物及び投与
【0034】
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物、及び治療上不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のいずれかである。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【0035】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に公知な他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって管理され、ＨＢＶ患者におけるＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの減少に必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は全体としての哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【0036】
一例では、１回の投薬あたり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり約０．１～１００ｍｇ／患者体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となり得る。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【0037】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【0038】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。そのような組成物は、医薬品の調製における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及び更なる活性剤を含有することができる。
【0039】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ら．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【0040】
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液に溶解し、所望の場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製され得る。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけて、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
【0041】
したがって、ある実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
【0042】
更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【0043】
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
【0044】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
【0045】
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0046】
本発明は更に、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0047】
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0048】
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防において使用するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0049】
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
【0050】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0051】
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法を含み、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
【0052】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【実施例】
【0053】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語
略語
【0054】
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＣ５０：アゴニストの最大可能応答の５０％を生成するアゴニストのモル濃度
ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｈ：時間
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：半量最大阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィ／質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＭＴｒＣｌ：４－メトキシトリフェニルメチルクロリド
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ：ｍｏｌ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：実測値
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＥ：石油エーテル
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
μＬ：マイクロリットル
ｖ／ｖ：体積比
δ：化学シフト
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＣ５０：アゴニストの最大可能応答の５０％を生成するアゴニストのモル濃度
ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｈ：時間
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：半量最大阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィ／質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＭＴｒＣｌ：４－メトキシトリフェニルメチルクロリド
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ：ｍｏｌ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：実測値
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＥ：石油エーテル
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
μＬ：マイクロリットル
ｖ／ｖ：体積比
δ：化学シフト
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルのブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
【0055】
中間体及び最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
【0056】
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を使用し、ＣＯ２に移動相Ａ及びエタノールに移動相Ｂを使用して、Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。Ｓｔａｎｄａｒｄ ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（実行時間：３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【0057】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【0058】
空気感受性試薬を含む全ての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【0059】
調製実施例
中間体１
４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリンの調製
１１０ｏＣのＰＰＡ（１０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、２－アミノ－５－フルオロフェノール（０．４０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び４－アミノ安息香酸（０．４３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を同時に添加した。次いで、得られた混合物を１８０ｏＣに３時間加熱した。次いで、溶液を水に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）、メタノールと水の混合溶液（４０ｍＬ、メタノール／水＝１／３）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン（４９６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８０－７．８６（ｍ，２ Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８，２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，２ Ｈ），６．０１（ｓ，２ Ｈ）．
中間体１
４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化7】
【化8】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８０－７．８６（ｍ，２ Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．８，２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，２ Ｈ），６．０１（ｓ，２ Ｈ）．
【0060】
中間体２
４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－４－フルオロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－２を淡黄色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．６２－７．７７（ｍ，１ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５（ｓ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０６（ｂｒ，２ Ｈ）．
４－（５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化9】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．６２－７．７７（ｍ，１ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５（ｓ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０６（ｂｒ，２ Ｈ）．
【0061】
中間体３
４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－５－クロロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－３を淡黄色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８２－７．８７（ｍ，３ Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０６（ｓ，２ Ｈ）．
４－（６－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化10】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８２－７．８７（ｍ，３ Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０６（ｓ，２ Ｈ）．
【0062】
中間体４
４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－６－フルオロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をシリカゲルカラムによって精製して、淡黄色の固体としてＩｎｔ－４を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８６－７．９１（ｍ，２ Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２１－７．３６（ｍ，２ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
４－（７－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化11】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８６－７．９１（ｍ，２ Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２１－７．３６（ｍ，２ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
【0063】
中間体５
４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－３－フルオロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をシリカゲルカラムによって精製して、ピンク色の固体としてＩｎｔ－５を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８５－７．９１（ｍ，２ Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ）．
４－（４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化12】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８５－７．９１（ｍ，２ Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ）．
【0064】
中間体６
４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルアニリン
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ベンズアミドの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ニトロ安息香酸クロリド（３．７１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０４ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５ｏＣで１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物をフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ベンズアミド（１．５０ｇ）を薄い灰色の固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６０．１
４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルアニリン
【化13】
【化14】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６０．１
【0065】
２－（４－ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの調製
ＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のＮ－（２－ヒドロキシ－３－ピリジル）－４－ニトロ－ベンズアミド（６００．０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０ｏＣに１２時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ＡＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収して、２－（４－ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ）を薄い灰色の固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．２
【化15】
ＭＳ ｏｂｓｄ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．２
【0066】
４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルアニリンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２バルーン下、２５ｏＣで１２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけてＰｄ／Ｃを除去し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルアニリン（Ｉｎｔ－６）（２９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１４（ｓ，１ Ｈ），６．２１－６．０６（ｍ，１ Ｈ）．
【化16】
ＭＳ ｏｂｓｄ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１４（ｓ，１ Ｈ），６．２１－６．０６（ｍ，１ Ｈ）．
【0067】
中間体７
４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
Ｎ－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－４－ニトロ－ベンズアミドの調製
ピリジン（２０ｍＬ）中の４－ニトロ安息香酸クロリド（１．７８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ブロモ－２，３－ジフルオロアニリン（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１２０ ｏＣで１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、Ｎ－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－ベンズアミド（５４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６７．０．
４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化17】
【化18】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６７．０．
【0068】
４，５－ジフルオロ－２－（４－ニトロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾールｅの調製
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－４－ニトロ－ベンズアミド（３００．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１４．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５４７．４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を８０ｏＣで１６時間撹拌し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、４，５－ジフルオロ－２－（４－ニトロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７７．１．
【化19】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７７．１．
【0069】
４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリンの調製
メタノール（５０ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－２－（４－ニトロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール（４８０．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１８４．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に添加した。反応系を脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）でパージし、２０ｏＣで１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４，５－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン（Ｉｎｔ－７）（１８５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，３．４，８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，８．８，１１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１４（ｓ，２ Ｈ）．
【化20】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，３．４，８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，８．８，１１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１４（ｓ，２ Ｈ）．
【0070】
中間体８
４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
Ｉｎｔ－８
２，４－ジフルオロ－６－ニトロ－フェノールの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロフェノール（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて０ｏＣで硝酸（５．０ｍＬ）を滴下して加えた。添加後、得られた反応物を０ｏＣで２時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、２，４－ジフルオロ－６－ニトロ－フェノール（３．４ｇ）を黄色固体として得た。
４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化21】
２，４－ジフルオロ－６－ニトロ－フェノールの調製
【化22】
【0071】
２－アミノ－４，６－ジフルオロ－フェノールの調製
エタノール（５０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－ニトロ－フェノール（３．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．３４ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５２０ｍｍＨｇ）にて２０ｏＣで１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、２－アミノ－４，６－ジフルオロ－フェノール（２．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
【化23】
【0072】
４－（５，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリンの調製
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－４，６－ジフルオロ－フェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－８を灰白色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，２．２６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１６（ｓ，２ Ｈ）．
【化24】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０７ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，２．２６ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１６（ｓ，２ Ｈ）．
【0073】
中間体９
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリンに代え、３－アミノ－２－クロロ－６－ピコリンを使用することによって、Ｉｎｔ－７の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固体としてＩｎｔ－９を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ），２．５５（ｓ，３ Ｈ）．
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
【化25】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ），２．５５（ｓ，３ Ｈ）．
【0074】
中間体１０
４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
２－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－３－アミンの調製
エタノール（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（４．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．６７ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で鉄（５．９２ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を７０ｏＣで３時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、２－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－３－アミン（２．９５ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１５９．１．
４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
【化26】
【化27】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１５９．１．
【0075】
４－（５－メトキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリンの調製
６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリンに代え、２－クロロ－６－メトキシ－ピリジン－３－アミンを使用することによって、Ｉｎｔ－７の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－１０を黄色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），５．９９（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ）．
【化28】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），５．９９（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ）．
【0076】
中間体１１
４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－４－クロロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をトリチュレーションによって精製して、淡褐色の固体としてＩｎｔ－１１を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８２－７．９０（ｍ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ）．
４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化29】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８２－７．９０（ｍ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．０７（ｓ，２ Ｈ）．
【0077】
中間体１２
４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
表題化合物を、２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、６－アミノ－２，３－ジフルオロ－フェノール．を使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を濾過によって回収して、黒色固体としてＩｎｔ－１２を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，２ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
４－（６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アニリン
【化30】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，２ Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
【0078】
中間体１３
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリンに代え、２－ブロモ－４，６－ジフルオロ－アニリンを使用することによって、Ｉｎｔ－７の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固体としてＩｎｔ－１３を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８１－７．８７（ｍ，２ Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６７－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
【化31】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８１－７．８７（ｍ，２ Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６７－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
【0079】
中間体１４
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
２－アミノ－５－フルオロフェノールに代え、２－アミノ－６－クロロフェノールを使用することによってＩｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物をシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固体としてＩｎｔ－１４を得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８４－７．９０（ｍ，２ Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，２ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
４－（５－メチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）アニリン
【化32】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８４－７．９０（ｍ，２ Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，２ Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，２ Ｈ），６．１０（ｓ，２ Ｈ）．
【0080】
中間体１５
４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－カルボン酸
４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－カルボン酸の調製
４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３００．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１９５．０ｍｇ、１９９μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）と混合した。０ｏＣ冷却した後、塩化アセチル（１７７．０ｍｇ、１６１μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物（Ｉｎｔ－１５）を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｈ）＋］：１８７．０．
４－アセトキシテトラヒドロピラン－４－カルボン酸
【化33】
【化34】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｈ）＋］：１８７．０．
【0081】
中間体１６
１－アセトキシシクロプロパンカルボン酸
４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸に代え、１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を使用することによって、Ｉｎｔ－１５の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物Ｉｎｔ－１６を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
１－アセトキシシクロプロパンカルボン酸
【化35】
【0082】
中間体１７
テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデート
テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデートの調製
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のトリホスゲン（８４２．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－オール（５００．０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（９７８．０ｍｇ、１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０ｏＣで滴下して加えた。混合物は橙色になり、黄色沈殿物が現れた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得て、これを冷凍庫中で２４時間放置すると固体になった。粗生成物Ｉｎｔ－１７を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデート
【化36】
【化37】
【0083】
実施例１
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリン（Ｉｎｔ－１、表１の「アミン」として）（５０．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、表１の「酸」又は「塩化アシル」として）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．６ｍｇ、７６．５μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０ｏＣで１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）中でトリチュレートした。得られた混合物をフィルタにかけ、濾過ケークを水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。ケークを回収し、真空で乾燥させることにより、Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド（実施例１）（６９ｍｇ）をピンク色固体として得た。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．４０（ｓ，１ Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７５－７．８７（ｍ，４ Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７，２．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，３ Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，１ Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，２ Ｈ）．
Ｎ－［４－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド
【化38】
【化39】
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．４０（ｓ，１ Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７５－７．８７（ｍ，４ Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７，２．６ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，３ Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，１ Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，２ Ｈ）．
【0084】
以下の実施例２～実施例８５を、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製し、４－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリン（Ｉｎｔ－１）を「アミン」に、テトラヒドロフラン－３－カルボン酸を「酸」又は「塩化アシル」に置き換えた。「アミン」、「酸」及び「塩化アシル」は、表１に示す試薬である。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【0085】
実施例８６－ａ、実施例８６－ｂ
（３Ｒ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド
（３Ｓ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド
２つのエナンチオマー（実施例８６－ａ、実施例８６－ｂ）を、Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド（実施例６３）のＳＦＣ［機器：Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－７）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３００×５０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、ＭＥＯＨの場合はＢ；勾配：Ｂ ５０％；流速：２００ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８ｏＣ；溶出順序は実施例８６－ａ、実施例８６－ｂであった］キラル分離によって得た。
（３Ｒ）－Ｎ－（４－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルフェニル）－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド
【化40】
【化41】
【0086】
実施例８６－ａ：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．６０（ｓ，１ Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１８－８．２６（ｍ，３ Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１ Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，２ Ｈ），３．１２－３．３３（ｍ，３ Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，１ Ｈ）．
【0087】
実施例８６－ｂ：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．６０（ｓ，１ Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１８－８．２６（ｍ，３ Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２ Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，２ Ｈ），３．１２－３．３２（ｍ，３ Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，１ Ｈ）．
【0088】
実施例８７－ａ、実施例８７－ｂ
（３Ｒ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド
（３Ｓ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド
２つのエナンチオマー（実施例８７－ａ、実施例８７ｂ）を、Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドのＳＦＣ［機器：ＳＦＣ ８０、カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、メタノールの場合はＢ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；勾配：Ｂ ４０％；流速：５０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３５ｏＣ；溶出順序は実施例８７－ａ、実施例８７－ｂであった］キラル分離によって得た（実施例７５）。
（３Ｒ）－Ｎ－［４－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）フェニル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド
【化42】
【化43】
【0089】
実施例８７－ａ：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４３．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．４３（ｓ，１ Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７９－７．９０（ｍ，４ Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，３ Ｈ），３．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１ Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２ Ｈ）．
【0090】
実施例８７－ｂ：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４３．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．４３（ｓ，１ Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２ Ｈ），７．７９－７．９０（ｍ，４ Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６９－３．８３（ｍ，３ Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１ Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，２ Ｈ）．
【0091】
実施例８８
ＰＨＨ自然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）のＨＢＶ自然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結ＰＨＨの一方のチューブ（１０００万個の細胞）を３７ｏＣの水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながらＰＨＨ解凍培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地、カタログＳ０３３１９）２０ｍＬに移す。次いで、細胞を８０ｇ／分で５分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに２５ｍＬのＰＨＨプレーティング培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地、Ｃａｔ．Ｓ０３３１７）を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪して全ての細胞を再懸濁し、次いで５０μＬの細胞を適切な液体処理機器、例えばＩｎｔｅｇｒａ ＶＩＡＦＬＯ３８４又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いて各ウェル３８４ウェルコラーゲンＩコーティングプレートに移した。次いで、細胞を細胞インキュベーターで２４時間培養した。ＨＢＶ感染のために、培養プレート上にＰＨＨを付着させた後、プレーティング培地を除去し、ＨＢＶウイルスを含有するＰＨＨ培養培地で満たした。ＰＨＨ培養培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．１００９９１４１）、５ｎｇ／ｍＬのヒト上皮増殖因子（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．ＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｄ４９０２－１００ｍｇ）、２５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．４１４０００４５）及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（体積比で１：１）を用いて調製した。感染のために、４％ＰＥＧ８０００（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｐ１４５８）を含む培養培地を用いて、細胞あたり２００ゲノム当量（ＧＥ）のＨＢＶウイルスを、ＰＨＨ培養培地に添加した。次いで、細胞を細胞インキュベーターで２４時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。ＨＢＶ感染したＰＨＨを、１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬのマトリックスゲルを含有するＰＨＨ培養培地を用いてサンドイッチ培養法により７２時間培養した。次いで、上清を、異なる濃度の試験化合物を含有するＰＨＨ培養培地を用いて７２時間間隔で２回リフレッシュした。処置の最後に、上清を、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡ及び細胞毒性を含むウイルスマーカー測定のために回収した。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇは、それらの特異的抗体を用いたａｌｐｈａｌｉｓａ法を使用して検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、製造業者のプロトコルに従ってＨＢＶ ＤＮＡ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｋｉｔ（Ｓａｎｓｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を使用した。細胞毒性を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ８、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して決定した。
ＰＨＨ自然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）のＨＢＶ自然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結ＰＨＨの一方のチューブ（１０００万個の細胞）を３７ｏＣの水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながらＰＨＨ解凍培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地、カタログＳ０３３１９）２０ｍＬに移す。次いで、細胞を８０ｇ／分で５分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに２５ｍＬのＰＨＨプレーティング培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地、Ｃａｔ．Ｓ０３３１７）を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪して全ての細胞を再懸濁し、次いで５０μＬの細胞を適切な液体処理機器、例えばＩｎｔｅｇｒａ ＶＩＡＦＬＯ３８４又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いて各ウェル３８４ウェルコラーゲンＩコーティングプレートに移した。次いで、細胞を細胞インキュベーターで２４時間培養した。ＨＢＶ感染のために、培養プレート上にＰＨＨを付着させた後、プレーティング培地を除去し、ＨＢＶウイルスを含有するＰＨＨ培養培地で満たした。ＰＨＨ培養培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．１００９９１４１）、５ｎｇ／ｍＬのヒト上皮増殖因子（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．ＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｄ４９０２－１００ｍｇ）、２５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．４１４０００４５）及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（体積比で１：１）を用いて調製した。感染のために、４％ＰＥＧ８０００（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｐ１４５８）を含む培養培地を用いて、細胞あたり２００ゲノム当量（ＧＥ）のＨＢＶウイルスを、ＰＨＨ培養培地に添加した。次いで、細胞を細胞インキュベーターで２４時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。ＨＢＶ感染したＰＨＨを、１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬのマトリックスゲルを含有するＰＨＨ培養培地を用いてサンドイッチ培養法により７２時間培養した。次いで、上清を、異なる濃度の試験化合物を含有するＰＨＨ培養培地を用いて７２時間間隔で２回リフレッシュした。処置の最後に、上清を、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡ及び細胞毒性を含むウイルスマーカー測定のために回収した。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇは、それらの特異的抗体を用いたａｌｐｈａｌｉｓａ法を使用して検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、製造業者のプロトコルに従ってＨＢＶ ＤＮＡ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｋｉｔ（Ｓａｎｓｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を使用した。細胞毒性を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ８、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して決定した。
【0092】
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを阻害するその能力について試験した。実施例を上記アッセイで試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。ＰＨＨアッセイの結果を表１に示す。
【0093】
【表2-1】
【0094】
【表2-2】
【0095】
【表2-3】
【国際調査報告】