特表 2023-551542 アルツハイマー病の非侵襲的評価

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-08

(54)【発明の名称】アルツハイマー病の非侵襲的評価

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20231201BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023533251

(86)(22)【出願日】2021-11-29

(85)【翻訳文提出日】2023-07-25

(86)【国際出願番号】 US2021061016

(87)【国際公開番号】W WO2022115705

(87)【国際公開日】2022-06-02

(31)【優先権主張番号】63/119,372

(32)【優先日】2020-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523200929

【氏名又は名称】エニグマ バイオインテリジェンス，インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】523200930

【氏名又は名称】レイターマン，マイケル

(71)【出願人】

【識別番号】523200941

【氏名又は名称】チューリップ，トーマス

(71)【出願人】

【識別番号】523200952

【氏名又は名称】マトタアラッチ，マトタアラッチラージュ スランタ サンジーワ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(72)【発明者】

【氏名】レイターマン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】チューリップ，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】マトタアラッチ，マトタアラッチラージュ スランタ サンジーワ

(57)【要約】

本開示は、一般に、バイオマーカーを測定し、対象からの臨床パラメーターを集める非侵襲的方法および検査、ならびに、例えば、対象をアルツハイマー病のリスクスコアに割り当てることにより、患者がアルツハイマー病を有するかまたは発症する可能性を評価するためのコンピューターで実施されるプロセスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）前記対象と関連するデータセットを受け取るステップであって、前記データセットが、前記対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含むステップであって、場合により、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択されていてもよく；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含んでいてもよい；
（ｂ）前記データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより前記対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
を含む、方法。

【請求項2】

前記データセットが、
（ａ）前記対象から前記１つまたは複数の体液試料を得るステップ；
（ｂ）前記１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップ；および
（ｃ）前記少なくとも４つのタンパク質マーカーを定量するステップ
を含む方法によって得られる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

対象からの試料を解析する方法であって、
（ａ）対象から１つまたは複数の体液試料を得るステップであって、場合により、前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択されてもよく；
（ｂ）前記１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップであって、場合により、前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含んでいてもよく；
（ｃ）前記少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量値を生成するステップ；
（ｄ）前記対象と関連するデータセットに前記定量値を記憶するステップ；ならびに
（ｅ）前記データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより前記対象からの試料を解析するステップ
を含む、方法。

【請求項4】

（ａ）少なくとも１年後に、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｂ）前記対象と関連する後続のデータセットにステップ（ｇ）で生成された前記定量値を記憶するステップ；および
（ｃ）前記後続のデータセットから後続のＡＤリスクスコアを生成するステップ
をさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ＡＤ検査の必要がある対象を同定する方法であって、
（ａ）対象からの体液試料に請求項４の方法を実施するステップ；
（ｂ）前記ＡＤリスクスコアと前記後続のＡＤリスクスコアの間にＡＤのリスクの増加を示す変化があるか決定するステップ；および
（ｃ）ＡＤの指標について対象のさらなる検査を実行するステップ
を含む、方法。

【請求項6】

前記さらなる検査が、ＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、神経心理学的検査またはこれらの組合せを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ＡＤリスクスコアを生成する前記ステップの方法がコンピューターにより実施される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、前記方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューターが読み取り可能な指令を記憶する記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、前記１つまたは複数のコンピューターが読み取り可能な下記指令：
（ａ）前記対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、前記対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含み；ならびに
（ｂ）前記データセットから前記対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクスコア化するステップ、
を実行するステップを含む、方法。

【請求項9】

前記ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、請求項７または請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＡＤリスクスコアが、人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成され、場合により、前記人工知能ベースのアルゴリズムが、ロジスティック回帰ベースのアルゴリズム、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔベースのアルゴリズム、ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム、線形判別分析ベースのアルゴリズム、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズム、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズム、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓベースのアルゴリズム、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓベースのアルゴリズム、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒベースのアルゴリズム、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズム、またはＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒベースのアルゴリズムであってもよい、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＡＤリスクスコアが、（ｉ）前記対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）前記対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）前記対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）前記対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを予測する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

（ｉ）前記対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）前記対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）前記対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）前記対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、前記データセットからの２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１０または請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記対象の脳のアミロイド負荷を予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１１または請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記対象がカットオフ値よりも高いかまたは低いアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうか予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＲａｎｄｏｍ ＦｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムまたはＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が１２より小さいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１３または請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が２１より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象がカットオフ値より高い全脳アミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象がカットオフ値より高い関心体積（ＶＯＩ）ベースのアミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）またはセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象の脳のタウ負荷を予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象がカットオフ値よりも大きいタウ負荷を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記カットオフ値が脳のタウ負荷の標準化された測定に基づいていてもよい、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象がカットオフ値よりも大きい前記対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１９または請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲよりも大きい前記対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記対象がカットオフ値よりも大きい前記対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲよりも大きい前記対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）が、ＭＫ６２４０、Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ、ＲＯ９４８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｔａｕ Ｐｒｏｂｅ（ＧＴＰ）１、またはＰＩ－２６２０ Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）である、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記対象の全脳タウ負荷を予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象がカットオフ値よりも高い関心体積（ＶＯＩ）ベースのタウ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記対象における脳の神経変成を予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記対象が脳の神経変性を示す臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＬｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＬｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記対象が脳の神経変性を示す認知評価検査スコアを有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記認知評価がミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ(ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ)、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄ－ＫＥＦＳ）検査、またはＡｄｄｅｎｂｒｏｏｋｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＡＣＥ－Ｒ）であってもよい、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記対象が脳の神経変性の物理的測定を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記物理的測定が、脳の神経変性を示す皮質厚の減少、機能的結合の欠損、または白質高信号域であってもよい、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測する、前記データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、前記ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成されてもよい、請求項１１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

（ｉ）前記対象がカットオフ値より低いアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア、場合により１２であってもく；（ｉｉ）前記対象が第２のカットオフ値より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア、場合により２１であってもよく；（ｉｉｉ）前記対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲより大きい前記対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｉｖ）前記対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲより大きい前記対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｖ）前記対象が０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；および（ｖｉ）前記対象が軽度の認知障害またはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、請求項１１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）に基づき、少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリー、の１つヘと前記対象を分類するステップをさらに含む、請求項７～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記第１のリスクカテゴリーが、前記対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、前記対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、およそ１～５年でＡＤについて前記対象を再検査するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、前記対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、およそ３～５年でＡＤについて前記対象を再検査するステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記第２のリスクカテゴリーが、前記対象がＡＤに罹患しているか、またはＡＤを発症するリスクが上昇していることを示す、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記第２のリスクカテゴリーが、前記対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示す、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、前記対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、ＡＤの指標について前記対象のさらなる検査を実施するステップをさらに含み、場合により、前記さらなる検査がＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、機能的ＭＲＩ、神経炎症スキャン、拡散テンソル画像、神経心理学的検査および／またはこれらの組合せを含んでいてもよい、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記対象が、前記対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、１つまたは複数のＡＤ治療薬を前記対象に投与することを推奨するレポートを、コンピューター化されたシステムで生成するステップをさらに含む、請求項４０または請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

投与対象が、投与対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、１つまたは複数のＡＤ治療薬を投与対象に投与するステップをさらに含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記１つまたは複数のＡＤ治療薬が、アミロイド疾患修飾薬、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、またはこれらの組合せを含む、請求項４２または請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記１つまたは複数のＡＤ治療薬がアデュカヌマブ－ａｖｗａを含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、前記対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、ＡＤ治療候補薬の臨床試験に前記対象をさらに登録するステップを含む、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

ＡＤ治療候補薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）に基づき、少なくとも第１のリスクカテゴリー、第２のリスクカテゴリー、および第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象を分類するステップを含む、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記第３のリスクカテゴリーが、前記対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、前記対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す場合、およそ１～２年でＡＤについて前記対象を再検査するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記対象が分類されたリスクカテゴリーの提示を含むレポートを、コンピューター化されたシステムで生成するステップをさらに含む、請求項３５～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記データセットが前記対象のＡＤの家族歴をさらに含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記データセットが前記対象の年齢、性別もしくは教育、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記データセットがＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーをさらに含み、場合により、前記ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーが、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）、またはこれらの組合せを含んでいてもよい、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

ＡＤリスクスコアを生成する前記ステップがコンピューターで実施され、前記対象がＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、さらなる検査および／または神経科の診察を推奨するユーザーへの告知を提供するステップをさらに含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

１つまたは複数のＡＤリスク因子によって対象のＡＤ状態をモニターするための方法であって、
（ａ）前記対象からの１つまたは複数の体液試料に請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法を実施するステップおよび第１の時点で第１のＡＤリスクスコアを前記対象に割り当てるステップ；
（ｂ）前記対象からの１つまたは複数の体液試料に請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法を実施するステップおよび第２の時点で第２のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｃ）前記第１のＡＤリスクスコアと前記第２のＡＤリスクスコアを比較して、前記対象のＡＤリスクスコアが増加したか決定するステップ、
それにより前記対象のＡＤ状態をモニターするステップ
を含む、方法。

【請求項57】

（ａ）前記対象からの１つまたは複数の体液試料に請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法を実施するステップおよび第３の時点で第３のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｂ）前記第３のＡＤリスクスコアと前記第１のＡＤリスクスコアおよび／または第２のＡＤリスクスコアを比較して、前記対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または前記対象のＡＤリスクスコアの変化の割合を決定するステップ、
それにより前記対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップ、
（ｃ）前記対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または前記対象のＡＤリスクスコアの変化の割合、
それにより前記対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップ
をさらに含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記タンパク質マーカーが少なくとも５つのタンパク質マーカーを含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記タンパク質マーカーが１つまたは複数のタウペプチドマーカーを含み、場合により、前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーが１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカーを含んでいてもよく、場合により、前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ２１７、ｐ－ｔａｕ１８１、ｐ－ｔａｕ２３１、ｐ－ｔａｕ２３５、またはこれらの組合せを含んでいてもよい、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記タンパク質マーカーが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーを含み、場合により、前記１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４０：Ａβ－４２の比、Ａβ－４２：Ａβ－４０の比、またはこれらの組合せを含んでいてもよい、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記タンパク質マーカーが１つまたは複数の神経変性マーカーを含み、場合により、前記１つまたは複数の神経変性マーカーがニューロフィラメント軽鎖（「ＮＦＬ」）および／またはグリア線維性酸性タンパク質（「ＧＦＡＰ」）を含んでいてもよい、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記タンパク質マーカーが１つまたは複数の代謝障害マーカーを含み、場合により、前記１つまたは複数の代謝障害マーカーがＨｂＡ１ｃを含んでいてもよい、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記タンパク質マーカーが１つまたは複数の炎症マーカーを含み、場合により、前記１つまたは複数の炎症マーカーがＣ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）、インターロイキン－６（「ＩＬ－６」）、腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）、可溶性ＴＲＥＭ２（「ｓＴＲＥＭ－２」）、熱ショックタンパク質、ＹＫＬ－４０、またはこれらの組合せを含んでいてもよい、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝性疾患マーカー、および炎症マーカー以外の１つまたは複数のマーカー（「他のマーカー」）をさらに含み、前記他のマーカーが、場合により、タンパク質症マーカー、例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＬＤ）マーカー、パーキンソン病マーカー、レビー小体病マーカー、またはこれらの組合せを含んでいてもよく、場合により、前記１つまたは複数の他のマーカーがα－シヌクレインおよび／またはＴＤＰ－４３を含んでいてもよい、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記体液試料が血液試料であり、場合により、前記血液試料が血漿試料であってもよい、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記体液試料が血液試料とＣＳＦ試料の組合せであり、場合により、前記血液試料が血漿試料であってもよい、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

対象のＡＤリスクスコアを生成するための人工知能ベースのアルゴリズムを産生する方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、前記患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび前記患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも一部の前記患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、前記少なくとも４つのタンパク質マーカーの前記定量的データがインプット変数であり、前記ＡＤ代替変数の前記データが前記機械学習モデルのアウトプット変数であり、それによりＡＤリスクスコアを生成する人工知能ベースのアルゴリズムを提供するステップ
の指令を含む、前記１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む、方法。

【請求項68】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、前記少なくとも４つのタンパク質マーカーの差を重みづけする、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳のアミロイド負荷を含む、請求項６７または請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

脳のアミロイド負荷の患者データが、標準化された脳のアミロイド負荷データ（例えば、ＰＥＴセンチロイドデータ、ＰＥＴ ＳＵＶＲデータ、またはＡｍｉｌｏｉｄＩＱデータ）を含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

脳のアミロイド負荷の患者データが、アミロイドＰＥＴセンチロイドデータを含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項72】

前記少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および１つまたは複数の神経炎症マーカーを含む、請求項６９～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ１８１）を含み、前記１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーが、Ａβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ－４０の比、Ａβ－４０：Ａβ－４２の比、またはこれらの組合せを含み、前記１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰを含み、前記１つまたは複数の神経炎症マーカーがｓＴＲＥＭ－２を含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）および１つまたは複数の神経炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）を重みづけする、請求項７２または請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳のタウ負荷を含む、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

脳のタウ負荷についての患者データが、標準化された脳のタウ負荷データ（例えば、ＰＥＴ ＳＵＶＲデータまたはＴａｕＩＱデータ）を含む、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

脳のタウ負荷についての患者データがＴａｕＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、請求項７５に記載の方法。

【請求項78】

前記Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータが脳の内側側頭部のＴａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、請求項７６または７７に記載の方法。

【請求項79】

前記Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータが脳の側頭部のＴａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、請求項７７または請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

Ｔａｕ ＳＵＶＲデータが、ＭＫ６２４０、Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ、ＲＯ９４８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｔａｕ Ｐｒｏｂｅ（ＧＴＰ）１、またはＰＩ－２６２０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータである、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータがＭＫ６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータである、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および場合により１つまたは複数のタンパク質症マーカーを含んでいてもよい、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、前記１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、前記１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰおよび／またはＮＦＬを含み、前記１つまたは複数のタンパク質症マーカーがＴＤＰ４３を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、請求項８２または請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）を重みづけする、請求項８２または請求項８３に記載の方法。

【請求項86】

前記１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳の神経変性を含む、請求項６７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

脳の神経変性についての患者データが、臨床認知症評価尺度データを含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および１つまたは複数の炎症マーカーを含む、請求項８６または請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、前記１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、前記１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰを含み、前記１つまたは複数の炎症マーカーがｓＴＲＥＭ－２を含む、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）および１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、請求項８８または請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）および１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）を重みづけする、請求項８８または請求項８９に記載の方法。

【請求項92】

前記１つまたは複数のＡＤ代替変数が軽度の認知障害またはＡＤの臨床診断を含む、請求項６７～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

軽度の認知障害のデータの臨床診断についての患者データが、軽度の認知障害またはＡＤの確定または陰性診断を含む、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および場合により１つまたは複数のタンパク質症マーカーを含んでいてもよい、請求項９２または請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、前記１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、前記１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰおよび／またはＮＦＬを含み、ならびに前記１つまたは複数のタンパク質症マーカーがＴＤＰ４３を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項96】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）より大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、請求項９４または請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のタンパク質症マーカー（例えば、ＴＤＰ４３）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけし、前記人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい、および１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ＮＦＬ）より大きい１つまたは複数のタンパク質症マーカー（例えば、ＴＤＰ４３）を重みづけする、請求項９４または請求項９５に記載の方法。

【請求項98】

前記タンパク質マーカーが、請求項５８～６４のいずれか一項に記載のタンパク質マーカーを含む、請求項６７～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

各患者の記録が、前記患者の年齢、タウＰＥＴスキャン時の前記患者の年齢、前記患者の性別、前記患者の教育、ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーについてのデータ、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項６７～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記体液試料が血液試料であり、場合により、前記血液試料が血漿試料であってもよい、請求項６７～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記体液試料が、血液試料とＣＳＦ試料の組合せを含み、場合により、前記血液試料が血漿試料であってもよい、請求項６７～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記複数の患者の記録が、少なくとも１００人、少なくとも２００人、少なくとも３００人、少なくとも５００人、少なくとも１０００人、または少なくとも５０００人の患者の記録を含み、および／またはステップ（ｂ）が、少なくとも１００人、少なくとも２００人、少なくとも３００人、少なくとも５００人、少なくとも５００人、少なくとも１０００人、または少なくとも５０００人の患者の記録により前記機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、請求項６７～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記機械学習モデルが、ロジスティック回帰モデル、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭモデル、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔモデル、ＣａｔＢｏｏｓｔモデル、線形判別分析モデル、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデル、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデル、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデル、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、またはＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルである、請求項６７～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）前記対象と関連するデータセットを受け取るステップであって、前記データセットが、前記対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、場合により、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含んでいてもよく；
（ｂ）請求項６７～１０３のいずれか一項に記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用して前記データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクスコア化するステップ
を含む、方法。

【請求項105】

対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）前記対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、前記対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）請求項６７～１０３のいずれか一項に記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用して前記データセットから前記対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは罹患しているリスクスコア化するステップ
の指令を含む、前記１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む、方法。

【請求項106】

請求項７～６６および１０４～１０５のいずれか一項に記載の方法のいずれか１つに従ってＡＤリスクスコアを生成するように構成されたシステム。

【請求項107】

１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を含む、請求項１０６に記載のシステム。

【請求項108】

前記１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が：
（ａ）前記対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、前記対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）前記データセットから前記対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ
の指令を含む、請求項１０７に記載のシステム。

【請求項109】

前記コンピューター読み取り可能な指令が、前記対象のレポートを生成するための指令を含み、場合により、前記レポートが前記対象のＡＤリスクスコア（複数可）および／または対象のＡＤリスクスコア（複数可）から前記対象への１つまたは複数の推奨を含んでいてもよい、請求項１０７～１０８のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項110】

前記コンピューター読み取り可能な指令が、対象がＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクを分類するための指令をさらに含み、場合により、対象がＡＤに罹患しているリスクを分類するための指令が、ＡＤに罹患しているかまたは発症する、少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象を分類するための指令を含んでいてもよい、請求項１０７～１０９のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項111】

請求項６７～１０３のいずれか一項に従ってＡＤリスクスコアを生成するための人工知能ベースのアルゴリズムを産生するために構成されたシステム。

【請求項112】

１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を含む、請求項１１１に記載のシステム。

【請求項113】

前記１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が、
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、前記患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび前記患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも一部の前記患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、前記少なくとも４つのタンパク質マーカーの前記定量的データがインプット変数であり、前記ＡＤ代替変数のデータが前記機械学習モデルのアウトプット変数である、ステップ
の指令を含む、請求項１１２に記載のシステム。

【請求項114】

対象のＡＤリスクスコアを生成するためのシステムであって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した前記１つまたは複数の処理装置を含み、前記１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が：
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、前記患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）前記体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）前記タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；
（ｂ）少なくとも一部の前記患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、前記少なくとも４つのタンパク質マーカーの前記定量的データがインプット変数であり、前記ＡＤ代替変数の前記データが前記機械学習モデルのアウトプット変数であり、ＡＤリスクスコアを生成するＡＩベースのアルゴリズムを産生する、ステップ
（ｃ）前記ＡＩベースのアルゴリズムを使用して前記対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ；
（ｄ）前記ＡＤリスクスコアが、前記対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、ＡＤを発症するリスクが低い、前記ＡＤリスクスコアが、前記対象がＡＤを発症するリスクが中間（または中程度）であることを示す場合、ＡＤを発症するリスクが中間（または中程度）である、または前記ＡＤリスクスコアが、前記対象がＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いことを示す場合、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして前記対象を分類するステップ；ならびに
（ｅ）前記対象が分類されるリスクカテゴリーの表示および／または前記対象の分類に基づく前記対象のための推奨を含むレポートを生成するステップ
の指令を含む、システム。

【請求項115】

請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法を実行するための処理装置によって実行可能な指令を含む、実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照によりその全体を本明細書に組み入れる、２０２０年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／１１９３７２号明細書の優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

２．背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、重篤な神経変性疾患であり、認知症の優勢型である（５０～７５％）。２０１５年には、世界中で～４４００万人がＡＤまたは関連認知症を有すると推定され、毎年、４６０万人の認知症の新しい症例が予測される（Van Cauwenberghe et al., 2016, Genetics in Medicine 18: 421-430）。２つの病理学的特徴：海馬、大脳皮質、および認知機能に必須の脳の他の領域における細胞外プラークおよび細胞内のもつれ、がＡＤ患者で剖検時に観察される。プラークは、ほとんどの場合、アミロイド前駆体タンパク質由来のペプチド（「ＡＰＰ」）であるアミロイドベータ（「Ａβ」）の沈着から形成される。繊維状のもつれは、ニューロフィラメントおよび過リン酸化タウタンパク質、微小管結合タンパク質から構成される一対のらせん状フィラメントから形成される。しかしながら、これらの２つの病理学的変化が単に疾患と関連しているのかまたは変成プロセスに本当に関与するのかは明らかではない。遅発性／散発性ＡＤは、遺伝的早発性／家族性ＡＤ（ＦＡＤ）と事実上同一の病理を有し、したがってＡＤの両形態に共通の病理学的経路を示唆している。これまでに、遺伝子研究により、常染色体優性の早発性ＡＤを引き起こす３つの遺伝子、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）、プレセニリン１（「ＰＳ１」）、およびプレセニリン２（「ＰＳ２」）が同定された。４番目の遺伝子、アポリポタンパク質Ｅ（「ＡＰＯＥまたはＡＰＯ Ｅ」）は、最も強く、最も一般的なＡＤの遺伝子リスク因子であるが、必ずしもＡＤを引き起こさない。ＡＰＰおよびＰＳタンパク質と関連する全ての突然変異が、Ａβペプチド、特に、よりアミロイドを形成する形態であるＡβ４２の産生の増加をもたらし得る。アミロイドプラークおよび細胞内のもつれ形成への遺伝的な影響に加えて、環境因子（例えば、サイトカイン、神経毒等）もＡＤの発生および進行に重要な役割を果たし得る。

【0003】

疾患は、記憶および認知機能の進行性の低下によって臨床的に特徴付けられ、自主性の喪失をもたらし、最終的にフルタイムの医療管理が必要である。患者および介護福祉士へのＡＤの強い影響の他に、認知症のケアおよび治療にかかる高いコストにより、社会および公衆衛生にも莫大な負荷がかかる。症状を一時的に緩和する薬物は別として、現在ＡＤに関してＦＤＡが認可した治療剤は存在しない。

【0004】

現在、患者のＡＤを診断する主要な方法は、詳細な患者の病歴を聞き取るステップ、記憶および心理検査を行うステップ、および一時的（例えば、うつまたはビタミンＢ１２欠乏）または持続的（例えば、脳卒中）状態を含む、記憶喪失の他の説明を除外するステップを含む。しかしながら、これらの臨床診断法は確実ではない。

【0005】

治療の成功への１つの障害は早期診断である。典型的には、臨床診断手順は、患者が顕著な、異常な記憶の喪失または人格の変化を示し始めた後にのみ有用である。その時までに、患者は数年間ＡＤを有していたと考えられる。

【0006】

研究は、ＡＤ患者からの脳脊髄液（「ＣＳＦ」）試料が、神経変性時に放出される、正常量よりも多くのタウ、および正常量よりも少ないベータアミロイドを含有することを示し、おそらくアミロイドプラークの形態で脳にトラップされるためである。これらのバイオマーカーがＣＳＦに放出されるため、腰椎穿刺（または脊椎穿刺）が検査用の試料を得るために必要とされる。しかしながら、これらの侵襲的検査は、認知低下の兆候後にのみ行われる。ＡＤのリスクがある患者を同定し、早期にＡＤを検出するため、好ましくは、腰椎穿刺よりも非侵襲的な方法が必要である。

【発明の概要】

【0007】

３．概要
様々な態様では、本開示は、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法および対象のＡＤリスクスコアを生成するために構成されたシステムを提供する。方法は、典型的には、対象からの１つまたは複数の体液試料、例えば血漿試料もしくは血清試料などの血液試料、または脳脊髄液（ＣＳＦ）試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーについて定量的データを有する対象と関連するデータセットからＡＤリスクスコアを生成するステップを含む。好ましい実施形態では、試料は、血液試料、より好ましくは血漿試料である。血液試料は通常のヘルスケアスクリーニングの一部として容易におよび一般的に得られるため、本開示の方法は、早期に、ＡＤを発症するかまたはＡＤに罹患しているリスクのある対象の非侵襲的な同定を可能にする。ＡＤリスクスコアは、典型的には、ＡＩベースのアルゴリズムを使用して生成される。本発明者らの知識のため、本開示の方法は、血液中に存在する少なくとも４つのタンパク質マーカーの組合せを使用して、ＡＤと関連する症状を示す前でさえも、ＡＤのリスクがある対象の正確で、信頼できる同定を可能にする初めての非侵襲的な方法である。早期に、ＡＤを発症するかまたはＡＤを既に有するリスクがある対象を同定することにより、緊急治療（例えば、ＡＤ治療薬またはＡＤ治療候補薬による）が開始され得る。したがって、本明細書に記載の方法およびシステムは、ＡＤの予測、診断、および治療の分野の既存の方法およびシステムの著しい改善を示す。

【0008】

本開示の方法で使用され得る例示的なタンパク質マーカーは、タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ１８１、ｐ－ｔａｕ２１７、ｐ－ｔａｕ２３１、ｐ－ｔａｕ２３５）、アミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４０：Ａβ－４２の比、Ａβ－４０：Ａβ－４２の比）、神経変性マーカー（例えば、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ））、代謝障害マーカー（例えば、ＨｂＡ１ｃ）および炎症マーカー（例えば、可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ－２））を含む。少なくとも４つのタンパク質マーカーは、典型的には、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む。例えば、データセットは、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、および１つまたは複数の神経変性マーカーの定量的データを含み得る。一部の実施形態では、データセットは、１つもしくは複数のＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４）および／または１つもしくは複数の他の因子、例えば年齢および性別（男性もしくは女性）をさらに含む。

【0009】

ＡＤリスクスコアを生成するステップは、典型的にはコンピューターで実施される。コンピューターで実施される方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、データセットから対象のＡＤリスクスコアを生成するための指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含み得る。ＡＤリスクスコアを生成するための人工知能（ＡＩ）ベースのアルゴリズムが使用され得る。例示的なＡＩベースのアルゴリズムは、患者の記録のセットを使用してトレーニングされた、ロジスティック回帰分析、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ、およびＣａｔＢｏｏｓｔ機械学習モデルに基づくものを含む。

【0010】

ＡＤリスクスコア（またはＡＤリスクスコアの組合せ）を使用して、対象をＡＤリスクカテゴリー、例えば高い、中間の（本明細書では、中程度または中と呼ばれることもある）、または低いリスクカテゴリーへと分類することができる。分類を使用して、追跡検査を推奨することができる。例えば、高リスクとして分類された対象への推奨はＡＤの指標のさらなる検査の推奨であるが（例えば神経科医の診察中）、中リスクまたは低リスクとして分類された対象へは、１年またはそれ以上、例えば、中リスクでは２～３年および低リスクでは３～５年後の再検査を推奨してもよい。

【0011】

他の態様では、本開示は、ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生する方法を提供する。これらの方法は、典型的には、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）複数の患者の記録（例えば、少なくとも１００人、少なくとも２００人、少なくとも３００人、少なくとも５００人、少なくとも１０００人、少なくとも５０００人、または少なくとも５０００人より多くの患者の記録）を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを有する、ステップ、ならびに（ｂ）少なくとも一部の患者の記録（例えば、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも５０００または５０００より多くの患者の記録）により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データがインプット変数として使用され、１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータが機械学習モデルのトレーニングのためのアウトプット変数として使用される、ステップの指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む。

【0012】

ＡＤ代替変数はＡＤリスクと関連する因子、例えば脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、または軽度の認知障害（ＭＣＩ）もしくはＡＤの臨床診断である。したがって、例えば、ＡＤ代替値が脳のアミロイド負荷である場合、患者の記録データは、アミロイドＰＥＴセンチロイドデータを含むことができ；ＡＤ代替値が脳のタウ負荷である場合、患者の記録データは、Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含むことができ；ＡＤ代替変数が脳の神経変性である場合、患者の記録データは、臨床認知症評価尺度データを含むことができ；ならびにＡＤ代替値がＭＣＩまたはＡＤの臨床診断である場合、患者の記録データは、ＭＣＩまたはＡＤの患者診断と関連するデータを含むことができる。インプット変数としてタンパク質マーカーのデータおよびアウトプット変数としてＡＤ代替変数を使用することにより、トレーニングは、タンパク質マーカーのレベルをＡＤ代替変数と相関させるＡＩベースのアルゴリズムを産生する。さらなるインプット変数、例えば年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。

【0013】

ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するために使用され得る例示的な機械学習モデルは、ロジスティック回帰モデル、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭモデル、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔモデル、およびＣａｔＢｏｏｓｔモデルを含む。他の機械学習モデル、例えば、線形判別分析モデル、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデル、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデル、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデル、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、およびＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルも使用され得る。

【0014】

本開示の方法によって産生されたＡＩベースのアルゴリズムは、例えば、本明細書に記載の、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化する方法で使用され得る。

【0015】

さらなる態様では、本開示は、ＡＤリスクスコアを生成するために構成されたシステムおよびＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを生成するために構成されたシステムを提供する。システムは、典型的には、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含む。

【0016】

ＡＤリスクスコアを生成するために構成されたシステムは、本明細書に記載のようにＡＤリスクスコアを生成するための方法に従って、１つまたは複数のＡＤリスクスコアを生成するための指令を含み得る。そのようなシステムは、１つまたは複数のＡＤリスクスコアに基づくレポートを生成するためのさらなる指令を含み得る。レポートは、対象のＡＤを発症するかまたは有するリスクの分類を含み得る。例えば、対象は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高い、ＡＤを発症するリスクが中間（または中程度）である、またはＡＤを発症するリスクが低いとして分類され得る。レポートは、分類に基づくさらなる検査の推奨をさらに含み得る。例えば、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いと分類された対象への推奨は、ＡＤの指標について対象のさらなる検査であってもよい（例えば、神経科医の診察による）。ＡＤを発症するリスクが中間であると分類された対象への推奨は、将来、例えばおよそ１～２年、例えば１年または２年での再検査の推奨であってもよいが、リスクが低いと分類された対象への推奨は、将来、例えばおよそ３～５年、例えば、３年、４年、または５年での再検査の推奨であってもよい。

【0017】

ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するために構成されたシステムは、本明細書に記載のようにＡＩベースのアルゴリズムを産生するための方法にしたがってＡＩベースのアルゴリズムを生成するための指令を含み得る。

【0018】

一部の実施形態では、ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するために構成されたシステムは、対象のＡＤリスクスコアを生成するようにさらに構成され得る。例えば、システムは、ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するためのトレーニングモード、および対象のＡＤリスクスコアを生成するためのＡＤリスクスコア生成モードを有し得る。

【0019】

さらなる態様では、本開示は、ＡＤリスクスコアを生成する指令および／またはＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するための指令を含む、実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体を提供する。

【0020】

本開示の方法のさらなる例示的な特徴は、以下の５．２節および５．５節、ならびに７．１節の特定の実施形態１～２４１に記載される。

【0021】

本開示の方法で使用され得るタンパク質マーカーのさらなる例示的な特徴は、以下の５．３節および７．１節の特定の実施形態１０４～１４３に記載される。

【0022】

本開示の方法で使用され得る遺伝子マーカーのさらなる例示的な特徴は、以下の５．４節および７．１節の特定の実施形態９１～９４に記載される。

【0023】

本開示のコンピューターベースの方法、システム、および実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体のさらなる例示的な特徴は、以下の５．５節および７．１節の特定の実施形態１０～２７３に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1-1】図１Ａ～１Ｌは、ＣＬ１２アミロイド状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図１Ａ：１２より小さい（クラス０）および１２またはそれより大きい（クラス１）アミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する患者の数；図１Ｂ：年齢分布；図１Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図１Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図1-2】図１Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；図１Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図１Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図１Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図1-3】図１Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図１Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図１Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図１Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図2-1】図２Ａ～２Ｌは、ＣＬ２１アミロイド状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図２Ａ：２１より小さい（クラス０）および２１またはそれより大きい（クラス１）アミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する患者の数；図２Ｂ：年齢分布；図２Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図２Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図2-2】図２Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；図２Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図２Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図２Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図2-3】図２Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図２Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図２Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図２Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図3-1】図３Ａ～３Ｌは、内側側頭（「ＭＴ」）部における脳のタウ負荷状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図３Ａ：≦１．１８１（クラス０）および＞１．１８１（クラス１）の内側側頭部におけるＭＫ６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲを有する患者の数；図３Ｂ：年齢分布；図３Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図３Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図3-2】図３Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；図３Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図３Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図３Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図3-3】図３Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図３Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図３Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図３Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図4-1】図４Ａ～４Ｌは、側頭（「ＴＪ」）部における脳のタウ負荷状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図４Ａ：≦１．２１６（クラス０）および＞１．２１６１（クラス１）の側頭部におけるＭＫ６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲを有する患者の数；図４Ｂ：年齢分布；図４Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図４Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図4-2】図４Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；図４Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図４Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図４Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図4-3】図４Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図４Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図４Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図４Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図5-1】図５Ａ～５Ｌは、臨床認知症評価尺度状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図５Ａ：＜０．５（クラス０）および≧０．５（クラス１）の臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）を有する患者の数；図５Ｂ：年齢分布；図５Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図５Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図5-2】図５Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；図５Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図５Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図５Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図5-3】図５Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図５Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図５Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図５Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図6-1】図６Ａ～６Ｌは、臨床ＭＣＩおよびＡＤ診断状態によって表される実施例３で使用される患者の記録のデータを示す図である。図６Ａ：ＭＣＩまたはＡＤの臨床診断を有さない（クラス０）およびＭＣＩまたはＡＤの臨床診断を有する（クラス１）患者の数；図６Ｂ：年齢分布；図６Ｃ：性別（女性＝クラス０；男性＝クラス１）分布；図６Ｄ：ｔａｕ ｐ１８１の血漿レベル分布；

【図6-2】図６Ｅ：ＮＦＬの血漿レベル分布；６Ｆ：Ａβ－４２の血漿レベル分布；図６Ｇ：Ａβ－４０の血漿レベル分布；図６Ｈ：ＧＦＡＰの血漿レベル分布；

【図6-3】図６Ｉ：ｓＴＲＥＭ２の血漿レベル分布；図６Ｊ：α－シヌクレインの血漿レベル分布；図６Ｋ：ＴＤＰ４３の血漿レベル分布；図６Ｌ：アディポネクチンの血漿レベル分布。

【図7-1】図７Ａ～７Ｆは、対象が１２より小さいアミロイドＰＥＴセンチロイド値（ＣＬ１２）を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図７Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図７Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図7-2】図７Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図７Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図7-3】図７Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図７Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図8-1】図８Ａ～８Ｆは、対象が２１より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値（ＣＬ２１）を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図８Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図８Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図8-2】図８Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図８Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図8-3】図８Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図８Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図9-1】図９Ａ～９Ｆは、対象がカットオフ値より高い脳のタウ負荷（ＭＴ）を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図９Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図９Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図9-2】図９Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図９Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図9-3】図９Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図９Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図10-1】図１０Ａ～１０Ｆは、対象がカットオフ値より高い脳のタウ負荷（ＴＪ）を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図１０Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図１０Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図10-2】図１０Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図１０Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図10-3】図１０Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図１０Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図11-1】図１１Ａ～１１Ｆは、対象が０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図１１Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図１１Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図11-2】図１１Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図１１Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図11-3】図１１Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図１１Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図12-1】図１２Ａ～１２Ｆは、対象がＭＣＩまたはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するための人工知能ベースのアルゴリズムのＲＯＣ曲線を示す図である（実施例３）。図１２Ａ：ＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズム；図１２Ｂ：Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ（ＲＦ）ベースのアルゴリズム；

【図12-2】図１２Ｃ：ロジスティック回帰分析（ＬＲ）ベースのアルゴリズム；図１２Ｄ：Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズム；

【図12-3】図１２Ｅ：線形判別分析（ＬＤＡ）ベースのアルゴリズム；図１２Ｆ：Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＣａｔＢｏｏｓｔ、ＲＦ、ＬＲ、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、およびＬＤＡベースのアルゴリズムのブレンドから）。

【図13】図１３は、対象が１２より大きいアミロイドＰＥＴセンチロイド値（ＣＬ１２）を有する可能性があるかどうかを予測するためのＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図14】図１４は、対象が２１より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値（ＣＬ２１）を有する可能性があるかどうかを予測するためのＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図15】図１５は、対象がカットオフ値より高い脳のタウ負荷（ＭＴ）を有する可能性があるかどうかを予測するためのＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図16】図１６は、対象がカットオフ値より高い脳のタウ負荷（ＴＪ）を有する可能性があるかどうかを予測するためのＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図17】図１７は、対象が０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するためのＬｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図18】図１８は、対象がＭＣＩまたはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するためのロジスティック回帰分析ベースのアルゴリズムの特徴量重要度プロットを示す図である（実施例３）。

【図19】図１９は、ＡＤのサロゲートマーカーのＡＤリスクスコアに基づき、ＡＤが高、中、または低リスクとして対象を分類するための例示的なフローチャートを示す図である（実施例４）。

【図20】図２０は、例示的なＰＲＥＦＥＲ－ＡＤレポートを示す図である（実施例４）。

【発明を実施するための形態】

【0025】

５．詳細な説明
本発明は、ＡＤの早期および／または非侵襲的検出および／またはＡＤを発症するリスクの非侵襲的評価のためのシステムならびにその方法に関する当技術分野の必要性に対処する。

【0026】

５．１ 定義
本明細書において他に既定しない限り、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に含まれる用語を含む様々な科学辞書が周知であり、当業者が利用可能である。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指し、用語「ペプチド」は短いタンパク質またはタンパク質のセグメント、例えば１００もしくはそれ以下のアミノ酸のタンパク質またはセグメントを指す。

【0028】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容および文脈が他に明確に指示しない限り複数の参照を含む。したがって、例えば、「タンパク質マーカー」ヘの言及は、２つのタンパク質マーカーの組合せ、３つのタンパク質マーカーの組合せ等を含む。

【0029】

他に示さない限り、接続詞「または」は、選択的な特徴の選択（ＡまたはＢ、Ａの選択がＢと相互排他的である）と合わせた特徴の選択（ＡまたはＢ、ＡとＢの両方が選択される）の両方を包含する、ブール論理演算子として、その正しい意味で使用されることが意図される。文中の一部の箇所では、用語「および／または」は同じ目的のために使用され、「または」が相互排他的な選択に関して使用されることを意味すると解釈されるべきではない。

【0030】

用語「約（ａｂｏｕｔ）」、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」等は、本明細書を通して数の前で使用され、数が必ずしも正確ではないことを示す（例えば、列挙した期間の画分（例えば、３６０日はおよそ１年であり、１年と１１ヶ月はおよそ２年である等）、測定の精度および／または正確性の変動、タイミング等を考慮するため）。「約Ｘ」または「およそＸ」の開示は、Ｘが数である場合、「Ｘ」の開示でもあることが理解されるはずである。したがって、例えば、ＡＤリスクスコア化が「約２年」後に繰り返される実施形態の開示は、ＡＤリスクスコア化が「２年」後に繰り返される実施形態の開示でもある。

【0031】

用語「ＡＤ治療薬」は、ＡＤの兆候、症状または基礎にある病因を治療するかまたは緩和する（例えば、減速する、逆転する、または低減する）ために有用な薬剤または薬剤の組合せ（例えば、小分子薬または生物製剤、例えば抗体）を指す。「ＡＤ治療候補薬」は、まだ規制当局に承認されていない、ＡＤの兆候、症状または基礎にある病因を治療するかまたは緩和する（例えば、減速する、逆転する、または低減する）ために有用であると考えられる薬剤または薬剤の組合せ（例えば、小分子薬または生物製剤、例えば抗体）である。ＡＤ治療候補薬は、臨床試験における薬剤または薬剤の組合せを含む。

【0032】

用語「人工知能ベースのアルゴリズム」は、人工知能（ＡＩ）を使用して、例えば、１つまたは複数の機械学習モデルを使用して産生されたアルゴリズムを指す。例えば、人工知能ベースのアルゴリズムは、複数の患者の記録を使用する機械学習モデルのトレーニングから生じるアルゴリズムであってもよい。ＡＩベースのアルゴリズムを産生するために使用され得る機械学習モデルの例は、限定はされないが、ロジスティック回帰モデル、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭモデル、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔモデル、ＣａｔＢｏｏｓｔモデル、線形判別分析モデル、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデル、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデル、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデル、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、およびＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルを含む。ブレンドは、２つまたはそれ以上のベースモデル、例えば、前述のモデルの２つまたはそれ以上の型からの組合せ予測に使用され得る。
５．２．本開示の方法

【0033】

ある特定の態様では、本開示は、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法を提供する。対象のＡＤリスクスコアをスコア化するステップは、（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを決定するステップ、および（ｂ）少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを組み合わせて対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップを含み得る。一部の実施形態では、対象のＡＤリスクスコアをスコア化するステップは、（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを決定するステップ、および（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを組み合わせて対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップを含み得る。

【0034】

脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、および軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状の提示はＡＤリスクに連結される。したがって、対象の脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、または対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを予測するＡＤリスクスコアが代替として使用され、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価することができる。対象の脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、または対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを予測する単一のＡＤリスクスコアが対象について生成され、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するか、あるいは複数のＡＤリスクスコアが生成され得る。

【0035】

例えば、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含むデータセットを使用して、（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の個々のＡＤリスクスコアを生成することができる。

【0036】

さらなる態様では、本開示は、（ａ）対象から１つまたは複数の体液試料を得るステップ；（ｂ）１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップ；（ｃ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量値を生成するステップ；（ｄ）対象と関連するデータセットの定量値を記憶するステップ；および（ｅ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを含む初めのＡＤリスクスコアによって試料をスコア化し、それにより対象からの試料を解析するステップを含む対象からの試料を解析する方法を提供する。

【0037】

体液試料は、典型的には、血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択される。一部の実施形態では、試料は血液試料である。一部の実施形態では、試料は、血液およびＣＳＦ試料の組合せを含む。好ましくは、体液試料は、血液試料を含むかまたは血液試料からなる（例えば、全血試料、血漿試料または血清試料）。好ましくは、リスクスコアは、血液および／または血清中の少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは少なくとも５つのタンパク質マーカーを利用し、ならびに一部の実施形態では、血液および／または血清中の６、７、８、９または１０個のタンパク質マーカーを利用する。一部の実施形態では、リスクスコアは、血液および／または血清中の少なくとも３つ、少なくとも４つもしくは少なくとも５つのタンパク質マーカーを利用し、一部の実施形態では、血漿試料である血液試料中の６、７、８、９または１０個のタンパク質マーカーを利用する。

【0038】

典型的には、タンパク質マーカーは、タウペプチドマーカー（例えば５．３．２節に記載される）、アミロイドペプチドマーカー（例えば５．３．１節に記載される）、神経変性マーカー（例えば、５．３．３節に記載される）、代謝障害マーカー（糖尿病マーカーであってもよい）（例えば、５．３．４節に記載される）、および炎症マーカー（例えば、５．３．５節に記載される）の少なくとも４つを含む。

【0039】

タンパク質マーカーは、好ましくは、血液および／または血清中に検出され、ＣＳＦ中の１つまたは複数のタンパク質マーカー（限定はされないが、タウ、アミロイド、および／または神経変性マーカーの１つまたは複数を含む）および／または１つもしくは複数の遺伝子マーカー、例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、またはＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）、最も好ましくはＡＰＯ Ｅ４と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、ＡＰＯ Ｅ４状態は使用されない。リスクスコアに組み込まれ得る他の因子は、対象のＡＤの家族歴、年齢、性別（男性もしくは女性）および対象の教育（これらの組合せを含む）、ならびに認知評価、例えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）の対象のパフォーマンスを含む（例えば、Langbaum et al., 2020, Alzheimer's Research & Therapy 12:66を参照）。

【0040】

場合により、方法は、例えば、タンパク質マーカーの抗体アッセイおよび／または抗原アッセイ、ならびに核酸マーカーのＰＣＲまたはシークエンシングアッセイを使用するリスクスコアを算出するステップにおいて使用されるマーカーのレベルを測定するステップを含んでもよく、それは場合により、関連する体液試料（複数可）を得るステップによって先行されてもよい。タンパク質マーカーを検出する例示的な方法は、５．３節に記載され、遺伝子マーカーを検出する例示的な方法は、５．４節に記載される。

【0041】

リスクスコアで利用されるタンパク質マーカーのレベルおよび場合によりさらなる因子（例えば、対象の遺伝子マーカー状態、対象のＡＤの家族歴、対象の誕生日または年齢、対象の性別、対象の教育、対象の認知評価のパフォーマンス、対象の事前のリスクスコア、またはこれらの任意の組合せ）が、対象と関連するデータセットへとインプットされ、次いで利用され、リスクスコアの算出を実施することができる。リスクスコアの算出は、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して実施され得る。様々な実施形態では、一部（例えば、少なくとも２つまたは少なくとも３つ）のタンパク質マーカーのレベルは等しく重みづけされ、および／または一部（少なくとも２つまたは少なくとも３つ）のタンパク質マーカーのレベルは異なって重みづけされる（例えば、図１３～１８に示すように、第１のペプチドマーカーが人工知能ベースのアルゴリズムのための特徴量重要度プロットにおいて第２のペプチドマーカーよりも高い可変重要度を有する場合、第１のペプチドマーカーは第２のペプチドマーカーよりも大きく重みづけされると言われ得る）。特定の実施形態では、全てのタンパク質マーカーのレベルが等しく重みづけされる。別の特定の実施形態では、全てのタンパク質マーカーのレベルが異なって重みづけされる。リスクスコアは、パーセンテージ、乗数値または絶対スコアの形態で提示されてもよい。リスクスコアは、予測、例えば、対象がＡＤのリスク因子に陽性または陰性である二項予測として提示されてもよい。

【0042】

あるいは、またはさらに、リスクスコアはＡＤリスクカテゴリーに、例えば、高、中程度（または中）または低で階層化され得る。リスクカテゴリーは、次いで、例えばレポートで提示され得る。複数のＡＤリスクスコアが生成される場合、各ＡＤリスクスコアが独立して階層化され得る。

【0043】

対象のリスクスコア（複数可）の算出および場合により階層化は、コンピューターによって実施され得る。したがって、本開示は、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含む、ステップ、および（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーについて重みづけしたスコア化システムを使用して、例えば統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含む１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を含む方法を提供する。データセットは、ローカルサーバまたはリモートサーバ、例えばクラウド中に記憶され得る。

【0044】

本開示は、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）患者と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含む、ステップ、および（ｂ）例えば人工知能ベースのアルゴリズムを使用して、データセットから対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含む１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む方法をさらに提供する。データセットは、ローカルサーバまたはリモートサーバ、例えばクラウド中に記憶され得る。

【0045】

本開示の方法に従って生成されたリスクスコア（複数可）は、例えば、パーセンテージ、乗数値、絶対スコア、または予測（例えば、陽性または陰性）として提供されてもよく、コンピューターは本明細書に記載のようにスコアの階層化をさらに実施し得る。通知は、対象のリスクスコアがＡＤを発症するリスクが高いことを示す場合、さらなる検査をユーザーに推奨するために提供され得る。通知は、対象のリスクスコア（複数可）がＡＤを発症するリスクが中程度または低いことを示す場合、将来、再検査をユーザーに推奨するために提供され得る。

【0046】

特定の対象のリスクスコアは、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスク（例えば、可能性）のレベルを反映する、少なくとも２つのカテゴリーへと階層化され得る。好ましくは、リスクスコアは、ＡＤを発症する低リスク、ＡＤを発症する中間リスク（本明細書では、中程度または中リスクとも呼ばれる）、およびＡＤを発症する高リスクを反映する、３つのカテゴリーへと階層化される（既にＡＤを発症した対象を含み得るが、ＡＤを既に発症した対象のリスクスコアは別々のカテゴリーへと階層化され得る）。

【0047】

複数のリスクスコアが対象について生成される場合（例えば、（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する２つまたはそれ以上のＡＤリスクスコア）、各リスクスコアは本明細書に記載のように個別に階層化され得る。通知は、対象のリスクスコアのいずれか１つがＡＤを発症するリスクが高いことを示す場合、さらなる検査（例えば、神経科医の診察による）をユーザーに推奨するために提供され得る。通知は、対象のリスクスコア（複数可）がＡＤを発症するリスクが中程度または低いことを示す場合、将来、再検査をユーザーに推奨するために提供され得る。

【0048】

１つまたは複数の対象のリスクスコアが、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いことを示す場合、対象は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして分類され得る。対象のＡＤリスクスコアが、ＡＤを発症するリスクが高いことを示さないが、対象のＡＤリスクスコアの１つまたは複数が、ＡＤを発症するリスクが中程度（または中）であることを示す場合、対象は、ＡＤを発症するリスクが中程度（または中）であるとして分類され得る。対象のＡＤリスクスコアが、ＡＤのリスクが高いことを示さず、対象のＡＤリスクスコアがＡＤのリスクが中程度（または中）であることを示さない場合、対象はＡＤを発症するリスクが低いとして分類され得る。

【0049】

本開示は、数年にわたりＡＤを発症するリスクを繰り返しスコア化することにより、個体の健康をモニターするための方法を提供する。本明細書に記載の方法を実施することによって対象のＡＤリスクのスクリーニングを若いうち、特に、ＡＰＯ Ｅ４状態またはＡＤの家族歴などの公知のリスク因子を有する対象に開始することができる。様々な実施形態では、リスクスコアが決定される対象は、３０～３９歳、４０～４９歳、５０～５９歳、６０～６９歳または７０～７９歳である。リスクスコアの決定は、例えば年１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回、または５年に１回ベースで１年後または１年より長く後に繰り替えされ得る。

【0050】

対象のＡＤのリスクをスコア化する頻度は、直近のリスクスコアまたはリスクスコアへの任意の変化によって告知され、低リスクスコアの対象は、高リスクまたはリスクスコアの直近の増加を示す対象よりも少ない頻度で評価される。例えば、対象のリスクスコア（複数可）が低リスクカテゴリーに階層化される場合（および／または対象がＡＤのリスクが低いと分類される場合）、それらのリスクスコアはおよそ３～５年で再評価され得るが、リスクスコアが中間のカテゴリーに階層化される（および／またはＡＤのリスクが中間であると分類される）対象は、およそ１～２年で再評価されたリスクスコア（複数可）を有し得る。対象が、高いリスクスコア、それらのリスクスコアの明らかな増加、またはＡＤを既に発症していることを示すリスクスコアを有する場合、次いで、さらなる検査、例えばＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、神経心理学的検査および／またはこれらの組合せが求められるであろう。神経心理学的検査は、１つまたは複数の記憶および／または認知検査、例えばＡＰＣＣを含み得る。対象がＡＤを既に発症したことが決定される場合、１つまたは複数の認可されたＡＤ治療薬（例えば、アデュカヌマブ－ａｖｗａ）および／またはＡＤ治療候補薬（例えば、臨床試験の対象であるＡＤ治療候補薬）、例えばアミロイド疾患改変治療、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、またはこれらの組合せが対象に投与され得る。したがって、本方法は、ＡＤ治療候補薬の臨床試験へと患者を同定および登録するのに有用であろう。

【0051】

リスクスコアアルゴリズムは、ＡＤに罹患している複数の対象および複数の認知が正常な個体から、場合により軽度の認知障害（ＭＣＩ）および／またはＡＤ以外の１つもしくは複数の認知症（例えば、レビー小体認知症または前頭葉型認知症）を有する個体からも、タンパク質マーカーレベル（血液および／または血清中少なくとも３つまたは少なくとも４つ、ならびに場合により、ＣＳＦ中１つまたは複数）を解析することによって開発され得る。解析は、他の因子、例えば本明細書に開示の１つまたは複数の遺伝子マーカー、対象のＡＤの家族歴、年齢／誕生日、性別および対象の教育、ならびに認知評価、例えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）の対象のパフォーマンスを含み得る。例えば、統計および／または人工知能手法を使用する多変量解析を適用し、トップ５、６、７、８、９、または１０の成分を同定してリスクスコアアルゴリズム中で利用するため、対象のＡＤを発症する可能性へのタンパク質マーカーの組合せと他の因子の間の相関を決定する。解析は、少なくとも１００人、より好ましくは少なくとも２００人、および最も好ましくは少なくとも３００人の個体からのデータセットで実施され得る。例示的な実施形態では、５０～６０％の個体が認知正常であり、１５～２５％の個体がＭＣＩを有すると診断され、１０～２０％の個体がＡＤに罹患していると診断され、５％の個体がＡＤ以外の認知症と診断される。

【0052】

本開示の一部の態様では、ＡＤリスクスコアアルゴリズムは、機械学習モデル、例えばロジスティック回帰モデル、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭモデル、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔモデル、またはＣａｔＢｏｏｓｔモデルを使用して開発される。他の機械学習モデル、例えば、線形判別分析モデル、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデル、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデル、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデル、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、およびＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルも使用され得る。

【0053】

タンパク質マーカーレベルは、インプット変数として使用されてもよく、１つまたは複数のＡＤ代替変数はアウトプット変数として使用されてもよく、タンパク質マーカーレベルと１つまたは複数のＡＤ代替変数の間の相関を決定する。さらなるインプット変数、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。ＡＤ代替変数はＡＤリスクと関連する因子、例えば脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、または軽度の認知障害（ＭＣＩ）もしくはＡＤの臨床診断である。したがって、機械学習モデルを使用して、インプット変数を１つまたは複数のＡＤ代替変数と相関させるアルゴリズムを生成することができる。

【0054】

ＡＤリスクスコアアルゴリズムを産生するための方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含む、ステップ、ならびに（ｂ）少なくとも一部の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データがインプット変数であり、１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータが機械学習モデルのアウトプット変数である、ステップの指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含み得る。そのような方法によって産生されたＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムは、本明細書に記載の対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法で使用され得る。
５．３．タンパク質マーカー

【0055】

通常、タンパク質マーカーは、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（糖尿病マーカーであってもよい）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む。典型的には、タンパク質マーカーは、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（糖尿病マーカーであってもよい）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む。用語「ペプチド」は、短いタンパク質またはタンパク質のセグメントを指す。
５．３．１．アミロイドマーカー

【0056】

リスクスコアを決定するステップで使用され得るアミロイドペプチドマーカーの例は、Ａβ４０、Ａβ４２、およびそれらの間の比（例えば、Ａβ４２：Ａβ４０またはＡβ４０：Ａβ４２）である。Ａβ４０は、アルツハイマー病（ＡＤ）発症、軽度の認知障害、血管性認知症、および他の認知障害と関連するバイオマーカーとして注目を集めたアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からの４０アミノ酸タンパク質分解産物である。

【0057】

ＡＰＰのベータセクレターゼ切断は、まず、ＡＰＰ断片の産生をもたらし、４０～４２残基でガンマセクレターゼによってさらに切断され、アミロイドベータの２つの主な形態、Ａβ４０およびＡβ４２を生成する。アミロイドベータ（Ａβ）ペプチド（短いＡβ３８アイソフォームを含む）は、体内の異なる細胞型によって産生されるが、発現は脳で特に高い。細胞外プラークの形態でのＡβの蓄積は、ＡＤの神経病理学的特徴であり、神経変性プロセスにおいて中心的な役割を果たすと考えられる。Ａβ４０は、これらのプラーク中の主要なアミロイド成分であり、ＡＤプラークの開始因子であると考えられる。

【0058】

健康および疾患状態では、Ａβ４０は、脳脊髄液（ＣＳＦ）と血漿の両方におけるアミロイドペプチドの最も豊富な形態である（Ａβ４２より１０～２０×高い）。脳とＣＳＦのＡβ－４２レベルの間には反比例関係が存在する：Ａβ－４２がアミロイドプラークに蓄積する場合、そのわずかが脳に残り、ＣＳＦに侵入し、したがって、ＡＤ患者におけるＣＳＦのＡβ－４２測定は通常、健常な患者よりも低い。

【0059】

ＣＳＦにおけるＡβ－４２とｔ－タウ（全タウ）の組合せは、十分な感受性および特異性により、安定なＭＣＩを有する患者とＡＤまたは他の方の認知症への進行性のＭＣＩを有する患者の間を区別することができる（Frankfort et al., 2008, Current clinical pharmacology, 3(2), 123-131）。回帰分析は、病的なＣＳＦ（Ａβ－４２の減少およびタウレベルの増加を示す）が、ＡＤへのＭＣＩの進行の非常に強い予測因子であることを示した。

【0060】

アミロイドＰＥＴスキャンによって測定された、脳におけるアミロイドプラークとして、Ａβ４２／４０血漿比と線維性Ａβ沈着の間に反比例関係が見出された（Fandos et al, 2017, Alzheimers Dement. 8, 179-187；Ovod et al, 2017, Alzheimers Dement. 13(8):841-849；Nakamura et al., 2018, Nature, 554(7691):249-254；Schindler et al., 2019, Neurology. 93(17): e1647-e1659）。

【0061】

例えば、国際公開第２００７１４０８４３Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１１０３３０４６Ａ１号パンフレットおよび米国特許第８４２５９０５Ｂ２号明細書に開示されるアミロイド－β（Ａβ）４２およびＡβ４０を検出するための方法は、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、ＱｕａｎｔｅｒｉｘのＳｉｍｏａ（商標）Ａβ４０およびＳｉｍｏａ（商標）Ａβ４２ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．２．タウマーカー

【0062】

リスクスコアを決定するステップにおいて使用され得るタウペプチドマーカーの例は、リン酸化タウペプチド、例えば、ｐ－ｔａｕ１８１およびｐ－ｔａｕ２１７である。使用され得るさらなるリン酸化タウペプチドマーカーは、ｐ－ｔａｕ２３１およびｐ－ｔａｕ２３５を含む。タウは、神経原線維のもつれで見出され、脳の細胞内に見出される不溶性のねじれ線維である。これらのもつれは、主にタウタンパク質からなり、神経細胞の一部から別の部分へと栄養および他の物質を輸送する微小管の一部を形成する。しかしながら、アルツハイマー病（ＡＤ）では、タウタンパク質が異常であり、微小管構造が崩壊する。タウの蓄積は、疾患を通じて継続する。嗅内皮質および海馬で始まり、タウはＡＤ進行として蓄積を続ける。ＡＤの脳における異常なタウの総量は、病状および重症度と関連する。タウがミスフォールドして、無作為に突出するルーズ末端を有するもつれの中心でＣ型を形成する場合、もつれが形成される。もつれが開始すると、より多くのタウタンパク質が動員され、もつれをより長くする。もつれは、神経内に形成され、タンパク質を生成およびリサイクルするために使用される細胞機構と干渉し、最終的には細胞を死滅させる。いくつかの研究が、軽度の認知障害（ＭＣＩ）および中程度のステージのＡＤにおいてスレオニン１８１がリン酸化された血漿のｐ－タウ（ｐ－ｔａｕ－１８１）が増加することを実証した（Tatebe et al., 2017, Mol. Neurodegener. 12:63；Mielke et al., 2018, Alzheimers Dement. 14:989-997）。血液中のｐ－ｔａｕ－１８１のレベルは、ＡＤの症候期に、正確に、ＡＤ患者を他のタウオパチーと区別し得る（Janelidze et al., 2020, Nat. Med. 26:379-386；Thijssen et al., 2020, Nat. Med. 26:387-397）。

【0063】

スレオニン２１７での脳脊髄液（ＣＳＦ）のタウリン酸化レベル（ｐ－ｔａｕ－２１７）は、アミロイドーシスと密接に関連し、無症候期のアミロイドーシスの同定を改善する（Barthelemy et al., 2015, Alzheimers Dement. 11(7S_Part_19):870）。ＣＳＦのｐ－ｔａｕ－Ｔ２１７の過リン酸化は、他の部位、例えばＴ１８１（Barthelemy et al., 2020, J Exp Med 217 (11): e20200861; Barthelemy et al., 2020, Alzheimers Res. Ther. 12:26; Janelidze et al., 2020, Nat. Commun. 11:1683）およびＴ２０５（Barthelemy et al., 2020, Nat. Med. 26:398-407）よりも正確であり、アミロイドプラークの存在を検出する。血漿中のｐ－ｔａｕ－２１７の変化は、ＣＳＦ中の特定の修飾を強く反映し、可溶性タウのリン酸化の変化およびアミロイドーシスを検出する。

【0064】

ｐ－ｔａｕ－１８１およびｐ－ｔａｕ－２１７を検出するために有用なタウ特異的リン酸化抗体は、例えば、国際公開第２０１９２１３６１２号パンフレット、欧州特許第２７６４０２２Ｂ１号明細書および米国特許出願公開第２０１８０２８２４０１Ａ１号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、ＱｕａｎｔｅｒｉｘのＳｉｍｏａ（登録商標）ｐＴａｕ－１８１ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｋｉｔ、Ｓｉｍｏａ（登録商標）ｐＴａｕ－１８１ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｖ２ Ｋｉｔ、またはＳｉｍｏａ（登録商標）ｐＴａｕ－２３１ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｋｉｔ、ＳＡＢ（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）のＴａｕ（リン酸－Ｔｈｒ２１７）抗体、およびｐＴａｕ－２３５抗体ＲＮ２３５（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）も使用され得る。
５．３．３．神経変性マーカー

【0065】

リスクスコアを決定するステップにおいて使用され得る神経変性マーカーの例は、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）およびグリア線維性酸性タンパク質（「ＧＦＡＰ」）である。
５．３．３．１．ニューロフィラメント軽鎖

【0066】

ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）は、神経で発現される６８ｋＤａの細胞骨格中間フィラメントタンパク質である。それは、１２５ｋＤａのニューロフィラメント中鎖（ＮＦＭ）および２００ｋＤａのニューロフィラメント重鎖（ＮＦＨ）と会合してニューロフィラメントを形成する。これらの分子は、ノイロン細胞骨格の主要成分であり、主に軸索の構造的支持体を提供し、軸索の直径を制御するように機能すると考えられる。ニューロフィラメントは、軸索の損傷または神経変性の後に著しい量で放出され得る。ＮＦＬは、外傷性脳損傷、多発性硬化症、前頭側頭型認知症および他の神経変性疾患と関連することが示され、ＣＳＦ（Preische et al., 2019, Nature medicine, 25(2):277-283）と同様に血液中で検出され得る（Bacioglu et al., 2016, Neuron, 91(1):56-66）。ＮＦＬの変化は、異常なＡＤアミロイドーシス後１０年間にわたり、ＡＤ症状の発症前後に検出される（Bateman et al., 2012, N. Engl. J. Med. 367:795-804）。血漿のＮＦＬレベルは、アルツハイマー病の前臨床段階でのアミロイド関連神経損傷に応答して増加し、症状のある患者におけるタウ媒介性神経変性と関連する。

【0067】

例えば、米国特許出願公開第２０１５０２６８２５２Ａ１号明細書および欧州特許出願公開第３１２９７８０Ａ１号明細書に開示されるＮＦＬを検出するための方法は、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、ＱｕａｎｔｅｒｉｘのＳｉｍｏａ（登録商標）ＮＦ－Ｌｉｇｈｔ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＫｉｔおよびＥｌａｂｓｃｉｅｎｃｅのＨｕｍａｎ ＮＥＦＬ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．３．２．ＧＦＡＰ

【0068】

グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの細胞型によって発現されるＩＩＩ型中間フィラメント（ＩＦ）タンパク質である。

【0069】

ＧＦＡＰは、細胞の細胞骨格の構造および機能に全て含まれる、他の３つの非上皮性のＩＩＩ型ＩＦファミリーメンバー、ビメンチン、デスミン、およびペリフェリンと密接に関連している。ＧＦＡＰは、星状膠細胞強度（Cullen et al., 2007, Brain Research. 1158:103-15）ならびに細胞の形状の維持を助けると考えられるが、細胞マーカーとしてそれを使用する多くの研究にもかかわらず、その正確な機能はほとんど理解されていないままである。タンパク質は、１９６９年に、名付けられ、初めて単離および特徴付けられた（Eng et al., 2000, Neurochemical Research. 25 (9-10): 1439-51）。ＡＤでは、ＧＦＡＰレベルが血清中で増加され、認知障害と相関する（Oeckl et al., 2019, Journal of Alzheimer's disease, 67(2):481-488）。

【0070】

ＧＦＡＰを検出するための方法は、例えば、米国特許出願公開第２００６０２４０４８０Ａ１号明細書、国際公開第２０１１１６００９６Ａ３号パンフレット、国際公開第２０１８０６７４７４Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２０１００１９５５３Ａ２号パンフレットに開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、Ｂｉｏｖｅｎｄｏｒ Ｇｌｉａｌ Ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ Ａｃｉｄｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｈｕｍａｎ ＥＬＩＳＡ（ＧＦＡＰ）およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧＦＡＰ Ｈｕｍａｎ ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘ（商標） Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｋｉｔｓも使用され得る。
５．３．４．代謝障害マーカー

【0071】

リスクスコアを決定するステップで使用され得る代謝障害マーカー、例えば糖尿病マーカーの例は、ＨｂＡ１ｃおよびアディポネクチンを含む。糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、化学的に糖に連結されるヘモグロビン（Ｈｂ）の形態である。グルコース、ガラクトースおよびフルクトースを含むほとんどの単糖類は、ヒトの血流に存在する場合、自然に（すなわち、非酵素的に）ヘモグロビンと結合する。糖－ヘモグロビン連結の形成は、血流中の過剰な糖の存在を示し、糖尿病を示すことが多い。糖がヘモグロビンに接着するプロセスは、糖化と呼ばれる。ＨｂＡ１ｃは、ヘモグロビンのベータ－Ｎ－１－デオキシフルクトシル成分の尺度である。アディポネクチンは、グルコースレベルの制御に関与する。高アディポネクチンレベルは、２型糖尿病のリスクの低さと相関する。

【0072】

疫学調査は、糖尿病がＡＤを発症するリスクを著しく増加させることを示し、糖尿病が、ＡＤ発病の発生の原因となる役割を果たし得ることを示している。したがって、糖尿病とＡＤの間の分子間相互作用を解明することは、散発性ＡＤの発症および進行をモジュレートし得るメカニズムを同定する新規のアプローチを提供するため、非常に重要である（Baglietto-Vargas et al., 2016, Neuroscience and biobehavioral reviews, 64:72-287）。

【0073】

ＨＢＡ１ｃを検出するための方法は、例えば、欧州特許出願公開第１６２４３０７Ａ３号明細書および米国特許出願公開第２０１２０３０５３９５Ａ１号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＢｉｏｍａｔｉｋのＧＨｂＡ１ｃ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。

【0074】

アディポネクチンを検出するための方法は、例えば、米国特許第８０２６３４５号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＡｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ Ｈｕｍａｎ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．５．炎症マーカー

【0075】

リスクスコアの決定に使用され得る炎症マーカーの例は、Ｃ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）、インターロイキン－６（「ＩＬ－６」）、腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）、可溶性ＴＲＥＭ２（「ｓＴＲＥＭ－２」）、熱ショックタンパク質、およびＹＫＬ－４０である。
５．３．５．１．ＣＲＰ

【0076】

Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、血漿中に見出される環状（輪形）の、５量体タンパク質であり、その循環濃度は炎症に応答して上昇する。それは、マクロファージおよびＴ細胞によるインターロイキン－６分泌後に増加する、肝臓起源の急性期タンパク質である。その生理学的役割は、Ｃ１ｑを介する補体系を活性化するように死細胞または死にかけている細胞（および細菌の一部の型）の表面に発現されるリゾホスファチジルコリンに結合することである（Thompson D et al., 1999, Structure 7 (2): 169-77）。ＣＲＰは、マクロファージおよび脂肪細胞（アディポサイト）によって放出される因子に応答して肝臓によって合成される。それはタンパク質のペントラキシンファミリーのメンバーである。Ｃ反応性タンパク質は同定される最初のパターン認識受容体（ＰＲＲ）である（Mantovani et al., 2008, Journal of Clinical Immunology 28 (1): 1-13）。中年でのＣＲＰレベルの上昇は、ＡＤ発症のリスクの増加と関連するが、ＣＲＰレベルの上昇は、ＡＤが臨床的に明確になる直前の前駆症状期間では予測に有用ではない。しかしながら、ＡＤに罹患している患者のサブグループについては、上昇したＣＲＰは、ＡＤの炎症促進性の中間形質の可能性を示す認知症の重症度の増加を予測する（O'Bryant et al., 2010, Journal of geriatric psychiatry and neurology, 23(1), 49-53）。

【0077】

ＣＲＰを検出するための方法は、例えば米国特許出願公開第２００６０２４６５２２Ａ１号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、Ｒ＆Ｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＥＬＩＳＡキットも使用され得る。
５．３．５．２．ＩＬ６

【0078】

インターロイキン６（ＩＬ－６またはＩＬ６）は、炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性マイオカインの両方として作用するインターロイキンである。ヒトでは、それは、ＩＬ６遺伝子によってコードされる（Ferguson-Smith et al., 1988, Genomics. 2 (3): 203-8）。

【0079】

抗炎症性マイオカインとしてのＩＬ－６の役割は、ＴＮＦαおよびＩＬ－１へのその阻害効果、ならびにＩＬ１ｒａおよびＩＬ－１０の活性化によって媒介される。アルツハイマー病の発病の実行可能なメカニズムとして不完全な免疫制御および自己免疫または炎症性プロセスの仮定を支持する証拠が相次いでいる。低レベルのＩＬ－６は、生理的条件下で脳に存在する。ＩＬ－６の発現および分泌の劇的な増加は、ＡＤを含む様々な神経障害中に観察される（Benveniste, 1998, Cytokine Growth Factor Rev., 9:259-275）。

【0080】

ＩＬ６を検出するための方法は、例えば、国際公開第２０１１１１６８７２Ａ１号明細書、米国特許第７９１９０９５Ｂ２号明細書および米国特許第５９６５３７９Ａ号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ：ＡｕｔｈｅｎｔｉＫｉｎｅ（商標）Ｈｕｍａｎ ＩＬ－６ ＥＬＩＳＡ ＫｉｔおよびＳｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈのＨｕｍａｎ ＩＬ－６ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．５．３．ＴＮＦ

【0081】

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、全身性炎症に関与する細胞シグナル伝達タンパク質（サイトカイン）であり、急性期の反応を生じるサイトカインの１つである。それは主に活性化されたマクロファージによって産生されるが、それは多くの他の細胞型、例えばヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、および神経によって産生され得る。ＴＮＦは、相同なＴＮＦドメインを有する様々な膜貫通タンパク質からなる、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーである。

【0082】

ＴＮＦの主な役割は、免疫細胞の制御である。内因性の発熱物質であるＴＮＦは、発熱、アポローシス細胞死、悪液質、炎症を誘導すること、ならびに腫瘍形成、ウイルス複製を阻害すること、ならびにＩＬ－１およびＩＬ－６産生細胞による敗血症への応答ができる。ＴＮＦ産生の制御不全は、アルツハイマー病を含む様々なヒト疾患と関連した（Swardfager et al., 2010, Biol Psychiatry. 68 (10): 930-941）。

【0083】

ＴＮＦを検出するための方法は、例えば、米国特許第５２３１０２４Ａ号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＡｂｃａｍ：Ｈｕｍａｎ ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ａｂ１８１４２１）およびＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ：Ｈｕｍａｎ ＴＮＦ－α ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．５．４．ｓＴＲＥＭ－２

【0084】

ＴＲＥＭ２は、ＴＹＰＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質（ＴＹＲＯＢＰ）と受容体シグナル伝達複合体を形成し、それによりマクロファージおよび樹状細胞での免疫応答の活性化を誘発するＩ型一回膜貫通タンパク質をコードする（Paloneva et al., 2002, Am J Hum Genet. 71:656-62）。

【0085】

可溶性ＴＲＥＭ２（ｓＴＲＥＭ２）と呼ばれる、ＴＲＥＭ２のタンパク質分解産物は、脳脊髄液に豊富であり、そのレベルは神経損傷マーカーと正に相関する（Zhong et al., 2010, Nature Communications 10: Article 1365）。ＴＲＥＭ２のホモ接合性機能欠損突然変異は、Ｎａｓｕ－Ｈａｋｏｌａ疾患を引き起こす。ホモ接合性の状態でＮａｓｕ－Ｈａｋｏｌａ疾患を引き起こすものを含むヘテロ接合性の稀なバリアントは、アルツハイマー病にかかりやすく、ＴＲＥＭ２の機能の減少がアルツハイマー病と関連するリスクバリアントの病原性効果の鍵であることを示している（Guerreiro et al., 2013, New England Journal of Medicine 368(2):117-127）。

【0086】

ｓＴＲＥＭ２を検出するための方法は、例えば、国際公開第２０１７０６２６７２Ａ２号パンフレットに開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＡｂｃａｍのＨｕｍａｎ ＴＲＥＭ２ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ａｂ２２４８８１）およびＡｖｉｖａ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ：ＴＲＥＭ２ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｈｕｍａｎ）（ＯＫＢＢ０１１７４）も使用され得る。
５．３．５．５．熱ショックタンパク質

【0087】

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、非天然のタンパク質と結合する分子シャペロンのクラスであり、それらをアシストして天然の構造を獲得し、したがってミスフォールディングおよびストレスの状態中の凝集プロセスを防ぐ。証拠は、ＨＳＰが、ＡＤ患者の脳のタンパク質ミスフォールディングと相関した神経変性プロセスの制御因子であることを示し、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０が特に重要であると考えられる（例えば、Campanella et al., 2018, Int J Mol Sci. 19(9):2603およびLu et al., 2014, BioMed Research International 2014: Article ID 435203を参照）。

【0088】

シャペロン異常症は、シャペロンの組成／構造が異常である病理状態であり（例えば、突然変異または翻訳後修飾による）、定量レベル、位置、または機能は、主なまたは補助の疾病原因の役割を果たし、ＡＤの一部のＨＳＰは細胞内ＮＦＴおよび細胞外空間のＡβプラークと共局在する（例えば、Campanella et al., 2018, Int J Mol Sci. 19(9):2603およびWyttenbach & Arrigo, Madame Curie Bioscience Database, Landes Bioscience; 2000-2013を参照）。

【0089】

熱ショックタンパク質を検出するための方法は、例えば、米国特許第５４４７８４３号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＥｎｚｏ ＨＳＰ７０ Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＡＤＩ－ＥＫＳ－７１５）またはＳｔｒｅｓｓＸｐｒｅｓｓ（登録商標）ＨＳＰ７０ Ａｌｐｈａ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＳＫＴ－１０８）、Ｅｎｚｏ ＨＳＰ９０α（ｈｕｍａｎ）ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＡＤＩ－ＥＫＳ－８９５）またはＳｔｒｅｓｓＸｐｒｅｓｓ（登録商標）ＨＳＰ９０ Ａｌｐｈａ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＳＫＴ－１０７）、およびＳｔｒｅｓｓＸｐｒｅｓｓ（登録商標）ＨＳＰ６０ Ａｌｐｈａ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＳＫＴ－１１０）またはＲａｙＢｉｏ（登録商標）Ｈｕｍａｎ ＨＳＰ６０ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ （ＥＬＨ－ＨＳＰ６０－１）も使用され得る。
５．３．５．６．ＹＫＬ４０

【0090】

キチナーゼ－３様タンパク質１（ＣＨＩ３Ｌ１）としても公知のＹＫＬ４０またはＹＫＬ－４０は、サイズがおよそ４０ｋＤａであり、ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子によってコードされる分泌糖タンパク質である。ＹＫＬ－４０という名前は、分泌形態に存在する３つのＮ末端アミノ酸およびその分子量に由来する。ＹＫＬ－４０は、マクロファージ、軟骨細胞、線維芽様滑液細胞、血管平滑筋細胞、および肝星細胞を含む、様々な細胞型によって発現および分泌される（Canto et al., 2015, Brain, 138:918-931）。ＹＫＬ－４０の生物学的機能は不明確であり、特定の受容体を持つことが知られていないが、その発現のパターンは炎症、細胞外組織リモデリング、線維症、喘息および固形癌に関連する病理プロセスと関連し（Kazakova et al., 2009, Folia Medica. 51(1):5-14）、ＡＤにおける神経炎症の最も有望なバイオマーカーの１つであると考えられる。

【0091】

メタ解析は、ＡＤ認知症を有する患者のＣＳＦおよび血漿中のＹＫＬ－４０のレベルの上昇を確認したが、ＡＤとの関連は、コアＡＤバイオマーカーＡβ４２、ｔ－タウ（全タウ）、およびｐ－タウ（リン酸化タウまたはホスホ－タウ）と比較して中程度であった（Olsson et al., 2016, Lancet Neurol. 15: 673-684）。

【0092】

ＹＫＬ－４０を検出するための方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１３００３５２９０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２０１４０２００１８４Ａ１号明細書および欧州特許出願公開第１８０４０６２Ａ２号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬は、例えばＡｂｃａｍのＨｕｍａｎ ＹＫＬ－４０ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ａｂ２５５７１９）、２．Ｃｌｉｎｉ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＨｕｍａｎ ＣＨＩ３Ｌ１／ＹＫＬ－４０ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ）、およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＣＨＩ３Ｌ１／ＹＫＬ－４０ Ｈｕｍａｎ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔも使用され得る。
５．３．６．他のマーカー

【0093】

リスクスコアを決定するステップで利用されるタンパク質マーカーは、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝疾患マーカー、および炎症マーカー以外の１または複数のマーカー（「他のマーカー」）、例えば、前頭側頭型認知症（ＦＴＬＤ）マーカー（例えば、α－シヌクレイン）またはパーキンソン病マーカーおよび／またはレビー小体認知症マーカー（例えば、ＴＤＰ－４３）、または他のタンパク質症マーカーをさらに含み得る。
５．３．６．１．α－シヌクレイン

【0094】

ヒトα－シヌクレインタンパク質は、１４０アミノ酸からなり、ヒトでは、ＳＮＣＡ遺伝子によってコードされる。それは脳に豊富であるが、少量が心臓、筋肉および他の組織に見出される。脳では、α－シヌクレインは、シナプス前終端と呼ばれる分化した構造の神経の先端に主に見出される。これらの構造内で、α－シヌクレインはリン脂質およびタンパク質と相互作用する（Sun et al., 2019, PNAS 116 (23): 11113-11115）。

【0095】

α－シヌクレインの機能は良く理解されていないが、研究は、それがシナプス小胞の可動性を制限し、結果としてシナプス小胞のリサイクルおよび神経伝達物質放出を弱めることに役割を果たすことを示している（Larsen et al., 2006, Journal of Neuroscience 26 (46): 11915-22）。

【0096】

α－シヌクレインの３５アミノ酸ペプチド断片は、アミロイドプラークに見出され、アルツハイマー病アミロイドの非Ａβ成分（ＮＡＣ）として公知である（Ueda et al., 1993, PNAS 90 (23):11282-6およびJensen et al., 1995, Biochem J 310 (1): 91-94）。このペプチドは、アミロイド形成的であり、ｉｎ ｖｉｖｏでβ－アミロイドの形成を促進できることが示されている（Bisaglia et al., 2006, Protein Science 15:1408-1416）。

【0097】

α－シヌクレインを検出するための方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１６００７７１１１Ａ１号明細書および欧州特許第１４７６７５８Ｂ２号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えばＳＮＣＡ ＥＬＩＳＡ ＫｉｔおよびＡｂｃａｍ：Ｈｕｍａｎ α－シヌクレイン ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ａｂ２６００５２）も使用され得る。
５．３．６．２．ＴＤＰ－４３

【0098】

４３ｋＤａのＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）は、高度に保存され、普遍的発現される転写およびスプライシング制御に役割を有する核タンパク質である。それは、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する患者の脳で見出されるユビキチン陽性の細胞質内封入体の主要成分でもある。

【0099】

さらに、ＴＤＰ４３－含有凝集体は、アルツハイマー病（ＡＤ）および他の神経筋障害を有する著しく多くの患者で見出される（Tremblay et al., 2011, Journal of neuropathology and experimental neurology, 70(9), 788-798）。

【0100】

ＴＤＰ４３を検出するための方法は、例えば、国際公開第２０１６０５３６１０Ａ１号パンフレットおよび加国特許第２８５３４１２Ａ１号明細書に開示され、本明細書に開示の方法で利用され得る。市販の試薬、例えば、Ｉｎｎｏｐｒｏｔ：ＴＤＰ－４３ Ｓｔｒｅｓｓ Ｇｒａｎｕｌｅｓ Ａｓｓａｙ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅも使用され得る。
５．４．遺伝子マーカー
５．４．１．常染色体優性のＡＤ

【0101】

家族性早発性ＡＤ（ＥＯＡＤ）は、通常、３つの遺伝子：プレセニリン１ ＰＳＥＮ１（１４番染色体）、プレセニリン２ ＰＳＥＮ２（１番染色体）、またはアミロイド前駆体タンパク質ＡＰＰ（２１番染色体）の１つの常染色体優性の突然変異によって引き起こされる（Skeehan et al., 2010, Genetics in medicine 12 (4 Suppl), S71-S82）。これらの完全に浸透性の突然変異の１つを有する人は、十分に長生きする場合、疾患に罹患し、通常６０歳前に症状を発症するであろう。非常に少ないパーセンテージのＡＤの症例が早発性の家系で生じる。合わせると、これらの遺伝子の突然変異は、早発性ＡＤの発生の５～１０％を説明する。これらの遺伝子の突然変異の同定は、ＡＤの発病に関与する分子メカニズムおよび経路に重要な洞察を提供するだけでなく、現在診断および薬物開発に使用される有益な標的ももたらし得る。
５．４．１．１．アミロイド前駆体タンパク質

【0102】

アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は、２つの経路：構成的（非アミロイド形成的）またはアミロイド形成的経路後にα－、β－、およびγ－セクレターゼによってタンパク質分解的にプロセシングされ、異なるペプチドの産生をもたらす。

【0103】

アミロイド形成的経路では、神経に濃縮され、β－セクレターゼおよびγ－セクレターゼによるＡＰＰの後のタンパク質分解が異なる長さのＡβペプチドの混合物を生じる。Ａβ１－４２断片は、より凝集傾向があり、ＡＤ患者の脳のアミロイドプラークに優勢に存在する。

【0104】

９３家族の全部で３９個のＡＰＰ突然変異が記載され、その全てがＡβ１－４２の方へＡＰＰのタンパク質分解に影響する（Cruts et al., 2012, Hum Mutat., 33:1340-1344）。さらに、ＡＰＰ重複が常染色体優性の早発性の家族で同定された（Rovelet-Lecrux et al., 2006, Nat Genet., 38: 24-26）。

【0105】

ＡＰＰ突然変異は、Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：ＡＤｍａｒｋ（登録商標）ＡＰＰ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ＴｅｓｔおよびＤｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｔｈｅｎａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｖｉｅｗ－ｆｕｌｌ－ｃａｔａｌｏｇ／ａ／ａｄｍａｒｋ－ｒｅｇ；－ａｐｐ－ｄｎａ－ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ－ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｔｅｓｔを使用して検出され得る。
５．４．１．２．プレセニリン１および２

【0106】

ＰＳＥＮ１およびＰＳＥＮ２は高度に相同な遺伝子である。ＰＳＥＮ１の突然変異は、今日までに公知の常染色体優性のＡＤの最も頻度の多い原因であるが、ＰＳＥＮ２の突然変異は、頻度が少ない（Sherrington et al., 1995, Nature 375:754-760；St George-Hyslop et al., 1992, Nat. Genet., 2:330-334；Van Broeckhoven et al., 1992, Nat. Genet 2:335-339）。

【0107】

両タンパク質は、ＡＰＰを含む膜タンパク質の切断を触媒する、γ－セクレターゼ複合体の必須成分である。ＰＳＥＮ１およびＰＳＥＮ２の突然変異は、Ａβ断片におけるＡＰＰのγ－セクレターゼ媒介切断を損ない、Ａβ１－４２産生の増加もしくはＡβ１－４０産生の減少のいずれか、または両方の組合せにより、Ａβ１－４０に対するＡβ１－４２の比の増加をもたらす（Cruts et al., 1998, Hum. Mutat.11:183-190）。

【0108】

ＰＳＥＮ１の突然変異は、完全な浸透率でＡＤの最も重度の形態を生じ、疾患の発症は早くて２５歳で生じ得る（Cruts et al., 2012. Hum. Mutat. 33:1340-1344）。ＰＳＥＮ１の突然変異は、発症年齢（２５～６５歳）、進行速度、および疾患重症度の広範な変動を示す。ＰＳＥＮ１の突然変異と比較して、ＰＳＥＮ２の突然変異のキャリアは、より高齢の疾患の発症（３９～８３歳）を示すが、発症年齢は、ＰＳＥＮ２が冒された家族間で非常に多様である（Sherrington et al., 1995, Nature 375:754-760；Sherrington et al., 1996, Hum. Mol. Genet. 5:985-988）。

【0109】

プレセニリン１遺伝子の突然変異は、例えば、Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：ＡＤｍａｒｋ（登録商標）ＰＳＥＮ１ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｔｅｓｔを使用して検出され、プレセニリン２遺伝子の突然変異は、例えば、Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：ＡＤｍａｒｋ（登録商標）ＰＳＥＮ２ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｔｅｓｔを使用して検出され得る。

【0110】

様々なキット、例えば、Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：ＡＤｍａｒｋ（登録商標）Ｅａｒｌｙ Ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘s ＥｖａｌｕａｔｉｏｎおよびＩｎｖｉｔａｅ：Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐａｎｅｌが、ＡＰＰにおいて突然変異、プレセニリン１およびプレセニリン２を検出するために利用可能である。
５．４．２．アポリポタンパク質Ｅのε４遺伝子座

【0111】

ＡＤを発症する大多数の人々は、遅発性（ＬＯＡＤ）であり、ＡＰＯＥまたはＡＰＯ Ｅ（アポリポタンパク質Ｅをコードする遺伝子）として公知の唯一の明確に確立された、強い遺伝子リスク因子を有する（Saunders et al., 1993, Neurology; 43:1467-1472）。

【0112】

ＡＰＯＥは、肝臓、脳、マクロファージ、および単球で発現される多型糖タンパク質をコードする。ＡＰＯＥは、コレステロールおよび他の脂質の輸送に関与し、神経増殖、組織傷害に対する修復応答、神経再生、免疫制御、および脂肪分解酵素の活性化に関与する。

【0113】

ＡＰＯＥ遺伝子は、単一遺伝子座に３つの主な対立遺伝子バリアント（ε２、ε３、およびε４）を含有し、アミノ酸配列の２つの部位が異なる、異なるアイソフォーム（それぞれ、ＡＰＯ Ｅ２、ＡＰＯ Ｅ３、およびＡＰＯ Ｅ４）をコードする（Corder et al., 1993, Science 261:921-923）。

【0114】

ＡＰＯＥ ε４対立遺伝子は、家族性および突発性早発性および遅発性ＡＤのリスクを増加させるが、疾患を引き起こすには十分ではない。リスク効果は、ヘテロ接合担体（ＡＰＯＥ ε３４）では３倍、ε４ホモ接合担体（ＡＰＯＥ ε４４）では１５倍であると見積もられ（Saunders et al., 1993, Neurology; 43:1467-1472）、発症年齢に用量依存的な効果を有する。ＡＰＯＥ ε２対立遺伝子は、保護効果を有し、発症年齢を遅らせると考えられる（Farrer et al., 1997, JAMA; 278:1349-1356）。

【0115】

母集団の２０～２５％のみが、１つまたは複数のε４対立遺伝子を持ち、ＡＤ患者の４０～６５％がε４キャリアである。ＡＰＯＥ ε４対立遺伝子の効果は、推定の８０％の疾患遺伝性の２７．３％を占める（Lambert et al., 2013, Nat. Genet; 45: 1452-1458）。

【0116】

Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＤｍａｒｋ（登録商標）ＡｐｏＥ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）およびＬａｂＣｏｒｐ：ＡＰＯＥ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｒｉｓｋ ｔｅｓｔｓを使用して対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子を同定することができる。
５．４．３．さらなる遺伝子マーカー

【0117】

ＡＤのさらなる遺伝因子が同定された：クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）（Ｖａｎ

【0118】

クラスタリン（ＣＬＵ）は、脂質輸送、炎症により、ならびに直接、Ａβ凝集に影響することにより、およびエンドサイトーシスによる脳からのクリアランスによりＡＤ発症に関与するであろう多面的なシャペロン分子である。多くのＣＬＵバリアントが存在し、疾患に独立した効果を有し得る。

【0119】

ＳＯＲＬ１は、候補遺伝子アプローチによる遅発性ＡＤのリスク因子として同定された。ナンセンスおよびミスセンス突然変異がＡＤ患者に見出され、共通のバリアントを含み、疾患によって分離され、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＰＰプロセシングに影響した。

【0120】

ＡＢＣＡ７は、ＡＤのリスク遺伝子として最初に同定され、ＡＤ患者の最も早期に影響される脳の領域の１つである海馬の神経、およびミクログリアで高く発現される。ＡＢＣＡ７における稀な機能欠損突然変異の頻度の増加がＡＤ患者において記載され、常染色体優性パターンの遺伝によって提示され得る。

【0121】

遺伝子バリエーションを検出するための方法、例えば（ｉ）シークエンシング法、標的核酸と対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブの間のハイブリダイゼーション反応（例えば、欧州特許出願公開第２３７３６２号明細書および欧州特許出願公開第３２９３１１号明細書を参照）、（ｉｉ）対立遺伝子特異的増幅（例えば、米国特許第５５２１３０１号明細書；同第５６３９６１１号明細書；および同第５９８１１７６号明細書を参照）、（ｉｉｉ）定量的ＲＴ－ＰＣＲ法（例えば、ＴａｑＭａｎアッセイ；例えば米国特許第５２１００１５号明細書；同第５５３８８４８号明細書；および同第５８６３７３６号明細書を参照）、および（ｉｖ）様々な単一塩基対伸長（ＳＢＰＥ）アッセイは、当技術分野で公知である。前述の方法のいずれかおよび当技術分野で公知の他の方法が使用され、ＣＬＵ、ＳＯＲＬ１およびＡＢＣＡ７における突然変異を検出することができる。
５．５．コンピューターベースの方法およびシステム
５．５．１．対象のＡＤを発症するかまたはすでに有するリスクを評価するためのコンピューターベースの方法およびシステム

【0122】

本開示は、例えば、５．２節に記載される方法を使用して、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法を提供する。

【0123】

一部の態様では、方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含む、ステップ、および（ｂ）例えば統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用してデータセットから対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含む１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含み得る。データセットは、ローカルサーバまたはリモートサーバ、例えばクラウド中に記憶され得る。

【0124】

コンピューターベースの方法は、単一のＡＤリスクスコアまたは、あるいは複数のＡＤリスクスコアを生成するステップを含み得る。例えば、単一のデータセットを使用して、（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の個々のＡＤリスクスコアを生成することができる。一部の実施形態では、方法は、対象の脳のアミロイド負荷を予測する１つまたは複数のＡＤリスクスコア、対象の脳のタウ負荷を予測する１つまたは複数のＡＤリスクスコア、対象における脳の神経変性を予測する１つまたは複数のＡＤリスクスコア、および対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを予測する１つまたは複数のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む。予測は、例えば、二項予測（例えば陽性または陰性）としてレポートされ得る。例えば、ＡＤリスクスコアが、対象が、（体液試料が得られた時点で）カットオフ値（例えば、２１のセルチロイド値）またはカットオフ値より高い脳のアミロイド負荷を有する可能性があるであると予測する場合、リスクスコアは、「陽性」としてレポートされ得る。逆に、ＡＤリスクスコアが、対象の脳のアミロイド負荷がカットオフ値より低いようであると予測する場合、リスクスコアは、「陰性」としてレポートされ得る。類似の二項予測は、対象がカットオフ値より高い脳のタウ負荷を有する可能性があるかどうか、対象が脳の神経変性を有する可能性があるかどうか、および対象が軽度の認知障害またはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコアについてレポートされ得る。

【0125】

一部の態様では、方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含む、ステップ、および（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーについて重みづけしたスコア化システムを使用して、例えば統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含む１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を含み得る。データセットは、ローカルサーバまたはリモートサーバ、例えばクラウド中に記憶され得る。

【0126】

本開示は、本明細書に開示のコンピューターで実施される方法のいずれか１つに従ってＡＤリスクスコアを生成するように構成されたシステムをさらに提供する。システムは、典型的には、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含む。

【0127】

一部の実施形態では、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が、（ａ）対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料（例えば、血漿試料などの血液試料）中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに（ｂ）データセットから対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含み得る。

【0128】

他の実施形態では、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が、（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含み：（ｉ）体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または；（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、糖尿病および／または代謝マーカー、ならびに炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；ならびに（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの重みづけしたスコア化システムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップの指令を含み得る。

【0129】

ＡＤリスクスコアは、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成され得る。

【0130】

本明細書に開示のシステムおよび方法は、医師によって評価されるソフトウェアツールに組み込まれ、対象のＡＤを発症する（または既に発症した）リスクを評価または解析し得る。さらに、医師は、ＡＤを発症するリスクが中程度かまたは高いとして事前に同定された対象をモニターするソフトウェアツールを使用し得る。ソフトウェアツールは、ＡＤ治療薬が必要な、および／またはＡＤ治療候補薬の臨床試験に採用されるであろう対象を同定するためにも使用され得る。

【0131】

例えば、ソフトウェアツールは、医師または他のユーザーによって使用されるコンピューターシステムへと少なくとも部分的に組み込まれ得る。コンピューターシステムは、対象から得られたマーカーデータ（例えば、対象からの１つまたは複数の体液マーカー中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルに関するデータ）ならびに他の関連情報（例えば、対象の遺伝子マーカー状態、対象のＡＤの家族歴、対象の誕生日または年齢、対象の性別、対象の教育、対象の認知評価のパフォーマンス、対象の事前のリスクスコア、またはこれらの任意の組合せ）を受け取り得る。例えば、データは、医師によってインプットされるかまたはインターネットなどのネットワーク、医学研究室などのそのようなデータをアクセスおよび提供することができる別の供給源、またはそれらの組合せから受け取られ得る。データは、データを通信するネットワークまたは他のシステムを介して、コンピューターシステムに直接、またはこれらの組合せで送信され得る。ソフトウェアツールは、データを使用してＡＤリスクスコアを生成し得る、および単独でまたは対象に関する他の情報と組み合わせてリスクスコアを使用し、対象のさらなる検査またはモニタリングの推奨を提供し得る。高いリスクスコアを有する対象には、医師は、コンピューターシステムにさらなるインプットを提供し、可能な治療オプションを選択し得る。

【0132】

あるいは、ソフトウェアツールは、ウェブベースのサービスまたは他のサービス、例えば医師とは別の者によって提供されるサービスの一部として提供され得る。サービスの提供者は、例えば、ウェブベースのサービスを操作することができ、ウェブポータルまたは他のウェブベースのアプリケーション（例えば、サービスの提供者によって操作されるサーバまたは他のコンピューターシステムでの実行）を提供することができ、それはネットワークまたはコンピューターシステム間のデータを通信する他の方法を介して医師または他のユーザーがアクセス可能である。例えば、対象からのデータを、サービス提供者に提供することができ、サービス提供者は対象のＡＤリスクスコアを生成することができる。次いで、ウェブベースのサービスは、ＡＤリスクスコア（および、場合により対象のリスクスコアおよび他の関連情報に基づく情報および／または推奨）を医師のコンピューターシステムに送信するか、またはＡＤリスクスコア（および、場合により対象のリスクスコアおよび他の関連情報に基づく情報および／または推奨）を医師に提示することができる。医師は、さらなるインプットを提供し、例えば可能な治療オプションを選択するかまたはコンピューター解析に他の調整をすることができ（例えば、他の関連情報、例えば対象の遺伝子マーカー状態、対象のＡＤの家族歴、対象の誕生日または年齢、対象の性別、対象の教育、対象の認知評価のパフォーマンス、対象の事前のリスクスコア、またはこれらの任意の組合せを入れることによる）、インプットはサービスの提供者によって操作されるコンピューターシステムに送信され得る（例えばウェブポータルを介して）。

【0133】

本明細書に記載の１つまたは複数のステップは、１人または複数のヒトオペレーター（例えば、神経科医または他の医師、対象、ウェブベースのサービスまたはサードパーティー（例えば、医学研究所）によって提供される他のサービスを提供するサービスプロバイダーの雇用者、他のユーザー等）、またはそのようなヒトオペレーター（複数可）によって使用される１つまたは複数のコンピューターシステム、例えばデスクトップまたはポータブルコンピューター、ワークステーション、サーバ、携帯端末等によって実施され得る。コンピューターシステム（複数可）は、ネットワークまたはデータを通信する他の方法を介して接続され得る。

【0134】

レポートは、本明細書に記載の任意の特徴の組合せを使用しても生成され得る。より広範に、任意の実施形態に記載の任意の態様は、本明細書に記載の任意の他の実施形態によって使用され得る。
５．５．２．ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するコンピューターベースの方法およびシステム

【0135】

本開示は、ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するコンピューターで実施される方法を提供する。本開示のＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを使用して、例えば、５．２節または５．５．１．節に記載の方法を使用して、対象のＡＤリスクスコアを生成することができる。

【0136】

一部の態様では、方法は、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含む、ステップ、ならびに（ｂ）少なくとも一部の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データが１つまたは複数のＡＤ代替変数と相関するアルゴリズムを産生するステップの指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む。したがって、機械学習モデルをトレーニングする場合、データセットの少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データはインプット変数として使用されるが、データセットの１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータはアウトプット変数として使用され得る。患者の記録は、インプット変数として使用され得るさらなる情報、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）、および患者がタウスキャンを受ける時点の年齢（タウスキャン時の年齢）も含み得る。

【0137】

ＡＤ代替変数はＡＤリスクと関連する因子、例えば脳のアミロイド負荷、脳のタウ負荷、脳の神経変性、または軽度の認知障害（ＭＣＩ）もしくはＡＤの臨床診断である。したがって、例えば、ＡＤ代替変数として脳のアミロイド負荷によって設計したアルゴリズムを使用して対象の脳のアミロイド負荷、拡大すると、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを予測することができる。ＡＤ代替変数は、ＡＤを発症する高、中、または低リスクと関連し得る。ＡＤ代替変数の例示的な特徴は、５．５．２．１節から５．５．２．４．節にさらに詳細に記載される。

【0138】

複数の患者の記録は、少なくとも１００人の患者の記録、少なくとも２００人の患者の記録、少なくとも３００人の患者の記録、少なくとも５００人の患者の記録、少なくとも１０００人の患者の記録、少なくとも５０００人の患者の記録、またはそれ以上を含み得る。機械学習モデルをトレーニングするために使用される患者の記録の数は、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも５０００、または５０００より多くてもよい。所与の複数の患者の記録の一部が使用され、機械学習モデルをトレーニングすることができるが（トレーニングセット）、別の部分は、産生されたアルゴリズムを検査するために使用され得る（検査セット）。例えば、７０％～７５％の患者の記録はトレーニングセットとして使用され得るが、２５％～３０％の患者の記録は検査セットとして使用され得る。

【0139】

各個々の患者の記録のデータは、好ましくはほぼ同時に得られる。例えば、タンパク質マーカーの定量データは、好ましくは同じ血液またはＣＳＦ採取から得ることができる。一部の例では、患者の記録の異なるデータを得る間に小期間があってもよい。例えば、タンパク質バイオマーカーは、アミロイドまたはタウＰＥＴスキャンの前に得られた採血から決定され得る。好ましくは、個々の患者の記録の全てのデータは、１２週間またはそれ以下、例えば１０週間、８週間、６週間、４週間、２週間、または１週間の期間内に得られたデータである。

【0140】

方法は、モデルのハイパーパラメーターをチューニングし、ハイパーパラメーターを最適化するステップをさらに含み得る。

【0141】

方法は、アップデートした患者の記録、例えば、含まれる最初のタンパク質マーカーの定量的データおよび１つまたは複数のＡＤ代替変数が得られた６ヶ月、１年、または１年以上後に得られたタンパク質マーカーの定量的データおよび１つまたは複数のＡＤ代替変数を含む患者の記録によってモデルを再トレーニングするステップをさらに含み得る。

【0142】

使用され得る例示的な機械学習モデルは、ロジスティック回帰分析、ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ、およびＣａｔＢｏｏｓｔモデルを含む。他の機械学習モデル、例えば、線形判別分析モデル、Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、Ｅｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデル、Ｎａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデル、Ｋ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデル、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデル、およびＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルも使用され得る。ブレンディングは、２つまたはそれ以上の基本モデル、例えばこの段落で同定されたモデルの２つまたはそれ以上の型からの予測を組み合わせるために使用され得る。

【0143】

ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するために構成されたシステムは、システムによって産生されたＡＩベースのアルゴリズムを使用して対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための指令をさらに含み得る。そのようなシステムは、２つのモード、ＡＤリスクスコアを生成するためのＡＩベースのアルゴリズムを産生するためのトレーニングモード、およびＡＤリスクスコアを生成するモードを有し得る。トレーニングモードは、ＡＩベースのアルゴリズムを生成するために使用され、ＡＤリスクスコア生成モードは対象のデータセットからＡＤリスクスコアを生成するために使用され得る。したがって、一度システムのトレーニングモードがＡＩベースのアルゴリズムを生成するために使用されると、システムは、ＡＤリスクスコア生成モードで使用され、対象のデータセットをスコア化することができる。

【0144】

さらなる態様では、本開示は、本明細書に記載の１つまたは複数のコンピューターで実施される方法の指令を含む、実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体を提供する。非一時的コンピューター媒体の例は、内蔵ディスク（例えば、ハードドライブ）および取り出し可能なディスク（例えば、フラッシュドライブ、ＤＶＤ、ＣＤＲＯＭ等）を含む。
５．５．２．１．脳のアミロイド負荷

【0145】

対象の脳のアミロイド負荷、および、拡大すると対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを予測するためのＡＩベースのＡＤリスクスコアアルゴリズムは、ＡＤ代替変数として脳のアミロイド負荷を使用することによって生成され得る。例えば、複数の患者の記録では、脳のアミロイド負荷の患者のデータは、患者のアミロイドＰＥＴセンチロイド値（例えば、［^１８Ｆ］フルテメタモールまたは［^１８Ｆ］フロルベタピルによるＰＥＴ脳画像から）のデータを含み得る。したがって、例えば、インプット変数として少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよびアウトプット変数としてＰＥＴセンチロイド値データにより機械学習モデルをトレーニングするステップは、所与の対象のタンパク質マーカーレベルから、対象がカットオフ値より高いかまたは低いＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するために使用され得るアルゴリズムを産生し得る。さらなるインプット変数、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。

【0146】

一部の実施形態では、カットオフ値は１２（１２より小さい値は、ＡＤを発症するリスクが低いことを予測することができる）または２１（２１より大きいかまたは等しい値は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いことを予測することができる）である。Salvado et al., 2019, Alzheimer’s Research & Therapy, 11(1):1-12; Amadoru et al., 2020, Alzheimer’s Research & Therapy 12(1):1-8を参照。異なるカットオフ値を有する２つのＡＤリスクスコアアルゴリズムの使用は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが低い、中間、または高いとして対象を分類するために使用され得る。例えば、対象が１２より小さいＰＥＴセンチロイド値（低リスクを表す）を有する可能性を予測する第１のＡＤリスクスコアアルゴリズムおよび対象が２１より大きいかまたは等しいＰＥＴセンチロイド値（高リスクを表す）を有する可能性を予測する第２のＡＤリスクスコアアルゴリズムを使用して、対象が１２と２１の間のＰＥＴセンチロイド値（中間のリスクを表す）を有する可能性の予測を行うことができる。

【0147】

脳のアミロイド負荷の他の測定も使用され得る。例えば、全脳アミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）または関心体積（ＶＯＩ）－ベースのアミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）またはセンチロイド値、またはＡｍｙｌｏｉｄＩＱデータが使用され得る。

【0148】

一部の実施形態では、Ｒａｎｄｏｍ ＦｏｒｅｓｔまたはＣａｔＢｏｏｓｔ機械学習モデルが使用され、ＡＤ代替変数が脳のアミロイド負荷である場合、ＡＤリスクスコアアルゴリズムを生成する。
５．５．２．２．脳のタウ負荷

【0149】

対象の脳のタウ負荷、および拡大すると、対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを予測するためのＡＩベースのＡＤリスクスコアアルゴリズムは、ＡＤ代替変数として脳のタウ負荷を使用することによって生成され得る。例えば、複数の患者の記録では、脳のタウ負荷の患者のデータは、患者のタウＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）値（例えば、［^１８Ｆ］ＭＫ６２４０、フロルタウシピル、ＲＯ９４８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｔａｕ Ｐｒｏｂｅ（ＧＴＰ）１、ＰＩ－２６２０または他のＰＥＴトレーサー、例えば前頭側頭部または側頭部などの関心体積（ＶＯＩ）によるＰＥＴ脳画像から）のデータを含み得る。したがって、例えば、インプット変数として少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよびアウトプット変数としてＰＥＴ ＳＵＶＲ値データにより機械学習モデルをトレーニングするステップは、所与の対象のタンパク質マーカーレベルから、対象がカットオフ値より高いかまたは低いＰＥＴ ＳＵＶＲ値を有する可能性があるかどうかを予測するために使用され得るアルゴリズムを産生し得る。さらなるインプット変数、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。

【0150】

一部の実施形態では、カットオフ値は、健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲである（例えば、Dore et al., 2021, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 48(7):2225-32に記載の方法に従って）。このカットオフ値より高い脳のタウＰＥＴ ＳＵＶＲは、高リスクＡＤ代替変数と考えられ、カットオフ値より高い脳のタウＰＥＴ ＳＵＶＲ値を有すると予測される対象はＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いと分類され得る。

【0151】

内側側頭（「ＭＴ」）部は、一部の実施形態では、嗅内皮質、海馬、海馬傍回、および扁桃体を含む領域として既定される。側頭部（「ＴＪ」）は、一部の実施形態では、その内容が参照により本明細書に組み込まれるJack et al., 2018, Brain 141(5):1517-1528に記載の側頭複合領域として既定され得る。

【0152】

内側側頭部または側頭部におけるＳＵＶＲ以外の脳のタウ負荷の測定も使用され得る。例えば、全脳タウ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）、別の関心体積（ＶＯＩ）－ベースのタウ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）、または脳のタウ負荷を測定するための別の標準化された方法を使用して測定された前述の脳領域（例えば、ＴａｕＩＱ）が使用され得る。

【0153】

一部の実施形態では、ＣａｔＢｏｏｓｔ機械学習モデルが使用され、ＡＤ代替変数が脳のタウ負荷である場合、ＡＤリスクスコアアルゴリズムを生成する。
５．５．２．３．脳の神経変性

【0154】

対象における神経変性、および、拡大すると対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを予測するためのＡＩベースのＡＤリスクスコアアルゴリズムは、神経変性ＡＤ代替変数を使用することによって生成され得る。例えば、複数の患者の記録では、神経変性の患者のデータは、患者の臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）スコアのデータを含み得る（Hughes et al., 1982, Br J Psychiatry 140:566-72）。したがって、例えば、インプット変数として少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよびアウトプット変数としてＣＤＲスコアデータにより機械学習モデルをトレーニングするステップは、所与の対象のタンパク質マーカーレベルから、対象が神経変性を示すＣＤＲスコアを有する可能性があるかどうかを予測するために使用され得るアルゴリズムを産生し得る。さらなるインプット変数、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。一部の実施形態では、神経変性を示すＣＤＲスコアは０．５である。０．５または０．５より高いＣＤＲスコアは高リスクのＡＤ代替変数と考えられ、０．５または０．５より高いＣＤＲスコアを有すると予測される対象は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして分類され得る。

【0155】

ＣＤＲ以外の脳の神経変性の測定も使用され得る。例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ(ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ)、Ｄｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄ－ＫＥＦＳ）検定、Ａｄｄｅｎｂｒｏｏｋｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＡＣＥ－Ｒ）、皮質厚の減少、ならびに灰白質および白質高信号域が使用され得る。

【0156】

一部の実施形態では、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ機械学習モデルが、ＡＤ代替変数が脳の神経変性である場合、ＡＤリスクスコアアルゴリズムを生成するために使用される。
５．５．２．４．臨床診断

【0157】

対象が、ＭＣＩまたはＡＤの診断に十分な症状を示す可能性、および、拡大すると対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを予測するためのＡＩベースのＡＤリスクスコアアルゴリズムは、ＡＤ代替変数としてＭＣＩまたはＡＤの臨床診断を使用することによって生成され得る。例えば、複数の患者の記録では、臨床診断のための患者のデータは、ＭＣＩまたはＡＤの患者の診断状態のデータを含み得る。したがって、例えば、インプット変数として少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよびアウトプット変数として臨床診断データにより機械学習モデルをトレーニングするステップは、所与の対象のタンパク質マーカーレベルから、対象が軽度の認知障害またはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するために使用され得るアルゴリズムを産生し得る。さらなるインプット変数、例えば、年齢、性別、教育レベル、ＡＤの遺伝子リスクマーカー（例えば、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７））、タウスキャン時の年齢、およびこれらの組合せも含まれ得る。

【0158】

臨床診断のＡＤ代替変数は、高リスクのＡＤ代替変数と考えられ、ＭＣＩまたはＡＤを示す症状を有すると予測される対象が、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして分類され得る。

【0159】

一部の実施形態では、ロジスティック回帰分析機械学習モデルが、ＡＤ代替変数がＭＣＩまたはＡＤの臨床診断である場合、ＡＤリスクスコアアルゴリズムを生成するために使用される。

【0160】

様々な改変およびバリエーションが、本開示の範囲から逸脱することなく、開示したシステムおよびプロセスで行われ得る。他の実施形態は、本明細書に開示した開示の詳述および実行の検討から、当業者には明らかである。以下の詳述および実施例は、例示のみであると考えられることを意図する。

【実施例】

【0161】

６．実施例
６．１．実施例１：早期アルツハイマー病診断のためのＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ予測体液バイオマーカーパネルの開発
６．１．１．材料および方法
早期のアルツハイマー病診断のための予測体液バイオマーカーパネル（ＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ）が開発され、高齢者のアルツハイマー病に進行する可能性を予測した。Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ＆ Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ（ＡＩＢＬ）および他の関連研究からのデータは、体液（血漿、全血清および／または脳脊髄液）バイオマーカー状態について解析され、神経学的診断および関連画像研究（例えば、ＭＲＩ、ＰＥＴ）と相関する認知障害への観察された進行と関連した。利用したデータは、およそ以下の特徴：
・およそ５５％の認知的に正常な個体
・およそ２０％の軽度の認知障害を有すると診断された個体
・およそ１５％のアルツハイマー病を有すると診断された個体
・およそ５％の前頭側頭型認知症または未知の原因の認知症を有すると診断された個体、および
・およそ５％の未決定／未知の診断の個体
を有する≧３５０人の対象に由来する。

【0162】

以下のデータは、各対象と関連する：
・人口統計（年齢、性別）
・臨床診断
・ＡＰＯＥ状態（入手可能な場合）
・アミロイド状態
・神経心理学的評価
・血液採取日
・［１８Ｆ］ＭＫ－６２４０ ＰＥＴスキャン
・［１８Ｆ］ＮＡＶ－４６９４ ＰＥＴスキャン

【0163】

各対象について解析される体液バイオマーカーは、表１に列挙した以下のマーカーの一部または全てを含む。

【0164】

【表1】

【0165】

これらの体液バイオマーカー分析物は、例えば、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘ ＳＩＭＯＡ（登録商標）プラットフォーム（または匹敵する研究志向のプラットフォーム）で利用可能であり、および／または臨床的に認可されたｉｎ ｖｉｔｒｏでの診断解析プラットフォーム（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｃｏｂａｓ，Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ Ｃｅｎｔａｕｒ）で可能である、アドバンストＥｌｉｓａアッセイを使用して評価された。

【0166】

リスクスコアを生成するため、部分最小２乗（ＰＬＳ）回帰などの古典統計法とＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔなどの機械学習法の両方が使用された。

【0167】

ＰＬＳの場合、リスクスコアは、臨床診断、ＭＫ－６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ負荷、および神経心理学的評価など、体液バイオマーカーパネルの測定と疾患表現型測定の間の関連に由来する。ＰＬＳは、結果と予測因子の間の相関を最大にする、予測因子（体液バイオマーカー値）由来の潜在ベクトルの小さいセットに最小２乗回帰を実施する反復回帰技術である。射影における変数重要度（ＶＩＰ）を使用して、ＶＩＰ値のカットオフを０．８に設定することにより、大きく影響する予測因子（体液バイオマーカー）を同定する。

【0168】

Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ回帰モデルを使用してリスクスコアを生成するため、結果変数は、ＰＬＳ法のように疾患表現型測定から選択された。Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔは、ブートストラップサンプリング技術によって選択された異なる試料によってそれぞれトレーニングした決定木のアンサンブルを用いる方法である。この技術を用いることにより、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔはモデル変数を減少させる。それは、各枝でランダムな特徴のサブセットのみを選択することにより、「特徴バギング」と呼ばれる特徴選択技術も用い、アンサンブル中の決定木間の相関を減少させる。Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ回帰からの特徴量の重要度メトリックを使用して、体液バイオマーカーパネル中最も影響するバイオマーカーが同定されるであろう。

【0169】

評価された全ての予測モデルは、ｋ分割交差検証技術を用いてトレーニングされ、試料バイアスおよび過学習を低減し、除外した検査試料または可能な場合、独立した検査試料によって検査されるであろう。全ての予測モデルからの組み合わせたリスクスコア（平均）のパフォーマンスも評価され、複数の非関連予測モデルの組合せが単一モデルと比較して優れた予測を提供し得るか調べた。
６．１．２．結果

【0170】

アルツハイマー病を発症するリスクを集合的に、信頼性高く予測する、１桁台中盤から後半の体液バイオマーカーが同定された。これらの体液バイオマーカーに基づいて重みづけした集成値はリスクプロファイルを提供し、対象の一連の管理を示す。この重みづけした集成値は、１～１０の範囲にスケールされ：
・０～５は、ＡＤを発症するリスクがないかまたは非常に低いことを示し、再検査は例えば５年後である、
・＞５～＜８は、ＡＤを発症する一部のリスクを示し、再検査は例えば２年後である、および
・≧８～１０は早急に専門家の手当を必要とするＡＤの発症／進行／存在のかなりのリスクを示す。
６．２実施例２：ＰＲＥＦＥＲ－ＡＤの使用の症例研究
６．２．１．症例研究１：家族歴のある対象におけるＡＤリスクを予測するＰＲＥＦＥＲ－ＡＤの使用

【0171】

ＡＰＯＥ４が陽性であり、アルツハイマー病の家族歴（叔母および大叔父）のある３８歳の男性は、彼のプライマリケア医（ＰＣＰ）からのリスク評価を必要とした。ＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ体液バイオマーカー検査の実施後、ＰＣＰはスコア６に基づきＡＤへの進行の中間リスクを示した。ＰＣＰは、２年後、または対象が主観的記憶障害を示し始める場合、再評価を推奨した。
６．２．２．症例研究２：標準的な健康スクリーニング中に対象のＡＤリスクを予測するＰＲＥＦＥＲ－ＡＤの使用

【0172】

５５歳の女性の、毎年の健康評価時の主観的記憶障害の管理レポート。彼女の医師は、ＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ検査を実施し、対象はスコア２を受けた。彼女は、４～５年後にいずれの不安でも再診するように励まされた。
６．３．実施例３：血漿マーカーを使用する早期アルツハイマー病診断のためのＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ予測体液バイオマーカーパネルの開発

【0173】

早期アルツハイマー病診断の予測体液バイオマーカーパネル（ＰＲＥＦＥＲ－ＡＤ）を開発し、成人がアルツハイマー病を有するかまたはアルツハイマー病に進行するリスクを評価した。
６．３．１．材料および方法
６．３．１．１．研究デザイン

【0174】

対象のＡＤのリスクを既定する公知の単一変数はない。したがって、ＡＤリスクと関連する代替変数のセットが、機械学習を使用して同定され、これらの代替リスク変数のそれぞれはインプット変数として血漿バイオマーカーによりモデル化された。年齢および生物も、インプット変数として解析に含まれた。
６．３．１．２．結果（代替）変数

【0175】

同定された代替変数のセットは、以下のようにバイオマーカーのカテゴリーに基づきカテゴライズされ得る：

【0176】

【表2】

【0177】

脳のタウ負荷について内側側頭（「ＭＴ」）部は、嗅内皮質、海馬、海馬傍回、および扁桃体を含む領域として既定された。側頭部（「ＴＪ」）は、Jack et al., 2018, Brain 141(5):1517-1528に記載の側頭複合領域である。

【0178】

脳のアミロイドＰＥＴ画像のプロセシング方法およびセンチロイド値算出は、Bourgeat et al., 2018, NeuroImage 183:387-393に記載されるとおりであった。ＭＫ６２４０タウ画像は、Dore et al., 2021, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 48(7):2225-32に記載の方法を使用して、目的の各複合容積中のアミロイド陰性の参加者の９５パーセンタイルに基づいて算出されたカットオフ値により、プロセスされた。
６．３．１．３．血液アッセイ（インプット）変数

【0179】

ＡＤのリスクの予測のためのインプット変数として使用される血漿アッセイ変数は、表３に示すように、それらが示す病理によってカテゴライズされた：

【0180】

【表3】

６．３．１．１．患者の記録

【0181】

この実施例で利用されるデータは、およそ以下の特徴：
・およそ５８％の認知的に正常な個体
・およそ２２％の軽度の認知障害を有すると診断された個体
・およそ２０％のアルツハイマー病を有すると診断された個体
を有する３６３人の対象に由来した。

【0182】

この実施例で使用される患者の記録データについての記述統計は、図１Ａ～６Ｌに示される。
６．３．１．２．機械学習解析

【0183】

代替変数のそれぞれについて、機械学習モデルのコレクション（ＣａｔＢｏｏｓｔ、Ｒａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔ、ロジスティック回帰、Ｌｉｇｈｔ ＧＢＭ、線形判別分析を含む）を用いてベストパフォーマンスモデルを同定した。前述のモデルのブレンドも使用した。各結果のクラスの症例数はＡｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ Ｃｕｒｖｅ（ＡＵＣＲＯＣ）と等しくなかったため、Ａｖｅｒａｇｅ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎを使用してパフォーマンスを比較した。

【0184】

７０％の患者の記録により１０倍交差検定を使用してパラメーターをトレーニングし、評価した各モデルの最適な高パラメーターを見出した。３０％の患者の記録をモデルの検査のために使用した。完全なデータセットで利用可能な試料の数が限られているため、ベストパフォーマンスモデルは検査セットの平均パフォーマンスに基づいて選択された。
６．３．２．結果

【0185】

検査データによる各代替変数の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線は図７Ａ～１２Ｆに示す。各代替変数のトップパフォーマンスモデルは、点（０．１）に最も近接したＲＯＣ曲線に基づいて選択された。各代替変数のトップパフォーマンスモデルの特徴量重要度プロットを図１３～１８に示す。トップパフォーマンストレーニングモデルのパフォーマンスは表４に要約する。

【0186】

【表4】

【0187】

表４に示すように、血漿Ｔａｕ、Ａβ－４０、Ａβ－４２、ＧＦＡＰ、ｓＴＲＥＭ２、ＮＦＬ、およびＴＤＰ４３は、通常、モデルの最も影響のある血漿の特徴であった。
６．４．実施例４：実施例３のＰＲＥＦＥＲ－ＡＤの使用

【0188】

実施例３に記載のＡＩベースのアルゴリズムを使用して、対象の血漿マーカーから対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価した。年齢および性別も、解析に使用された。実施例３に記載の各代替変数の個々のＡＤリスクスコアは、実施例３に記載のアルゴリズムを使用して生成され、リスクスコアを使用して、図１９に示すフローチャートに従ってＡＤが高、中、または低リスクとして対象を分類した。

【0189】

フローチャートでは、１つまたは複数の高リスク代替変数（アミロイドＣＬ２１、タウ（ＭＴ）、タウ（ＴＪ）、ＣＤＲ、診断）のアルゴリズムが、対象が１つまたは複数の高リスク代替変数に陽性であると予測する場合、対象は、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして分類される。対象が高リスク変数に陽性であると予測する高リスク変数のアルゴリズムはないが、中リスク代替変数（アミロイドＣＬ１２）のアルゴリズムが、対象が中リスク代替変数に陽性であると予測する場合、対象は中リスクとして分類される。対象が高リスク変数に陽性であると予測する高リスク変数のアルゴリズムがなく、中リスク代替変数のアルゴリズムが、対象が中リスク代替変数に陽性であると予測しない場合、対象は低リスクとして分類される。高、中、または低リスクとして分類された対象には異なるフォローアップが推奨される。高リスクとして分類された対象は早急な神経科医の受診を勧められるが、中リスクとして分類された対象には２年後の再検査が推奨され、低リスクとして分類された対象は５年後の再検査が推奨される。

【0190】

図２０は、７６歳の男性対象の試料レポートを示す。試料レポートは、アルゴリズムが、対象がアミロイド（ＣＬ１２およびＣＬ２１）およびタウ（ＭＴおよびＴＪ）ＡＤ代替変数に陽性であり、ＣＤＲおよび診断ＡＤ代替変数に陰性であると予測することを示す。対象が１つまたは複数の高リスク変数に陽性であると予測される場合、試料レポートでは、推奨は、対象が早急に神経科医を受診することであり、ＡＤの指標についてさらなる検査が実施され得る。
７．特定の実施形態
７．１．特定の実施形態：グループ１

【0191】

本開示の様々な態様は、以下の番号付けされた段落に記載の実施形態に記載され、先に番号付けされた実施形態への参照は、この７．１節の先に番号付けされた実施形態を指す。
１．対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは既に有するリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）対象と関連するデータセットを受け取るステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、場合により、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；
（ｂ）前記データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
を含む、方法。
２．データセットが、
（ａ）対象から前記１つまたは複数の体液試料を得るステップ；
（ｂ）１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップ；および
（ｃ）少なくとも４つのタンパク質マーカーを定量するステップ
を含む方法によって得られる、実施形態１に記載の方法。
３．対象からの試料を解析する方法であって、
（ａ）対象から１つまたは複数の体液試料を得るステップであって、場合により、体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択される、ステップ；
（ｂ）１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップであって、場合により、タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；
（ｃ）少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量値を生成するステップ；
（ｄ）対象と関連するデータセットに定量値を記憶するステップ；ならびに
（ｅ）データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象からの試料を解析するステップ
を含む、方法。
４．（ｇ）少なくとも１年後に、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｈ）対象と関連する後続のデータセットにステップ（ｇ）で生成された定量値を記憶するステップ；および
（ｉ）後続のデータセットから後続のＡＤリスクスコアを生成するステップ
をさらに含む、実施形態３に記載の方法。
５．ＡＤ検査の必要がある対象を同定する方法であって、
（ａ）対象からの体液試料に実施形態４の方法を実施するステップ；
（ｂ）ＡＤのリスクの増加の指標である、ＡＤリスクスコアと後続のＡＤリスクスコアの間に変化があるか決定するステップ；および
（ｃ）ＡＤの指標について対象のさらなる検査を実行するステップ
を含む、方法。
６．さらなる検査が、ＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、神経心理学的検査またはこれらの組合せを含む、実施形態５に記載の方法。
７．神経心理学的検査が１つまたは複数の記憶検査を含む、実施形態６に記載の方法。
８．神経心理学的検査が認知検査を実施するステップを含む、実施形態６または実施形態７に記載の方法。
９．認知検査がＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態８に記載の方法。
１０．ＡＤリスクスコア法を生成するステップがコンピューターにより実施される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）データセットから対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
の指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む、方法。
１２．ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態１０または実施形態１１に記載の方法。
１３．ＡＤリスクスコアが人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態１２に記載の方法。
１４．人工知能ベースのアルゴルズムがロジスティック回帰ベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
１５．人工知能ベースのアルゴルズムがｌｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
１６．人工知能ベースのアルゴルズムがＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
１７．人工知能ベースのアルゴルズムがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
１８．人工知能ベースのアルゴルズムが線形判別分析ベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
１９．人工知能ベースのアルゴルズムがＡｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２０．人工知能ベースのアルゴルズムがＥｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２１．人工知能ベースのアルゴルズムがＥｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２２．人工知能ベースのアルゴルズムがＮａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２３．人工知能ベースのアルゴルズムがＫ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２４．人工知能ベースのアルゴルズムがＧｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２５．人工知能ベースのアルゴルズムがＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒベースのアルゴリズムである、実施形態１３に記載の方法。
２６．ＡＤリスクスコアが、（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを予測する、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、データセットからの２つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
２８．（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、データセットからの３つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
２９．（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、データセットからの４つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
３０．（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、データセットからの５つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
３１．（ｉ）対象の脳のアミロイド負荷、（ｉｉ）対象の脳のタウ負荷、（ｉｉｉ）対象における脳の神経変性、または（ｉｖ）対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を示すかどうかを個別に予測する、データセットからの６つもしくはそれ以上のＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１３～２５のいずれか１つに記載の方法。
３２．対象の脳のアミロイド負荷を予測するデータセットからＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．対象がカットオフ値よりも高いかまたは低いアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＲａｎｄｏｍ ＦｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムまたはＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３２に記載の方法。
３４．対象が１２より小さいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３２または実施形態３３に記載の方法。
３５．対象が２１より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３２～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．対象がカットオフ値より高い全脳アミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．対象がカットオフ値より高い関心体積（ＶＯＩ）ベースのアミロイド標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）またはセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態３２～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．対象の脳のタウ負荷を予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態２６～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．対象がカットオフ値よりも大きいタウ負荷を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、カットオフ値が脳のタウ負荷の標準化された測定に基づく、実施形態３８に記載の方法。
４０．対象がカットオフ値よりも大きい対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３８または実施形態３９に記載の方法。
４１．対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲよりも大きい対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．対象がカットオフ値よりも大きい対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３８～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．対象が健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲよりも大きい対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態３８～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）が、ＭＫ６２４０、Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ、ＲＯ９４８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｔａｕ Ｐｒｏｂｅ（ＧＴＰ）１、またはＰＩ－２６２０ Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）である、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）がＭＫ６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）である、実施形態４４に記載の方法。
４６．対象の全脳タウ負荷を予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態３８～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．対象がカットオフ値よりも高い関心体積（ＶＯＩ）ベースのタウ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態３８～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．対象における脳の神経変成を予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態２６～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．対象が脳の神経変性を示す臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＬｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態４８に記載の方法。
５０．対象が０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＬｉｇｈｔ ＧＢＭベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態４９に記載の方法。
５１．対象が脳の神経変性を示す認知評価検査スコアを有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態４８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．認知評価がミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である、実施形態５１に記載の方法。
５３．認知評価がＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）である、実施形態５１に記載の方法。
５４．認知評価がＤｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ(ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ)である、実施形態５１に記載の方法。
５５．認知評価がＤｅｌｉｓ－Ｋａｐｌａｎ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄ－ＫＥＦＳ）検査である、実施形態５１に記載の方法。
５６．認知評価がＡｄｄｅｎｂｒｏｏｋｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＡＣＥ－Ｒ）である、実施形態５１に記載の方法。
５７．対象が脳の神経変性の物理的測定を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態４８～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．物理的測定が、脳の神経変性を示す皮質厚の減少である、実施形態５７に記載の方法。
５９．物理的測定が、脳の神経変性を示す機能的結合の欠損である、実施形態５７に記載の方法。
６０．物理的測定が、脳の神経変性を示す白質高信号域である、実施形態５７に記載の方法。
６１．対象が軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測する、データセットからのＡＤリスクスコアを生成するステップを含み、場合により、ＡＤリスクスコアがＣａｔＢｏｏｓｔベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態２６～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．（ｉ）対象が、場合により１２であるカットオフ値より低いアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｉｉ）対象が、場合により２１である第２のカットオフ値より大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｉｉｉ）対象が、健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲより大きい対象の内側側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｉｖ）対象が、健康な対象の９５パーセンタイルＳＵＶＲより大きい対象の側頭部におけるＴａｕ ＰＥＴ標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；（ｖ）対象が、０．５より大きいかまたは等しい臨床認知症評価尺度を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコア；および（ｖｉ）対象が軽度の認知障害またはＡＤの診断に十分な症状を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態２６～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．対象が、１２であるカットオフ値よりも小さいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．対象が、２１である第２カットオフ値よりも大きいかまたは等しいアミロイドＰＥＴセンチロイド値を有する可能性があるかどうかを予測するＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態６２または実施形態６３に記載の方法。
６５．対象のＡＤリスクスコア（複数可）に基づき、少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象を分類するステップをさらに含む、実施形態１０～６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．第１のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す、実施形態６５に記載の方法。
６７．対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、およそ１～５年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態６６に記載の方法。
６８．対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、およそ３～５年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態６７に記載の方法。
６９．対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、およそ１年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態６６に記載の方法。
７０．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが上昇していることを示す、実施形態６５～６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示す、実施形態７０に記載の方法。
７２．対象が、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、ＡＤの指標について対象のさらなる検査を実施するステップをさらに含む、実施形態７１に記載の方法。
７３．さらなる検査が、ＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、機能的ＭＲＩ、神経炎症スキャン、拡散テンソル画像、神経心理学的検査および／またはこれらの組合せを含む、実施形態７２に記載の方法。
７４．神経心理学的検査が１つまたは複数の記憶検査を含む、実施形態７３に記載の方法。
７５．神経心理学的検査が認知検査を実施するステップを含む、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
７６．認知検査がＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態７５に記載の方法。
７７．対象が、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、１つまたは複数のＡＤ治療薬を対象に投与することを推奨するレポートを、コンピューター化されたシステムで生成するステップをさらに含む、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．対象が、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、１つまたは複数のＡＤ治療薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態７２～７７のいずれか１つに記載の方法。
７９．１つまたは複数のＡＤ治療薬が、アミロイド疾患修飾薬、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、またはこれらの組合せを含む、実施形態７７または実施形態７８に記載の方法。
８０．１つまたは複数のＡＤ治療薬がアデュカヌマブ－ａｖｗａを含む、実施形態７９に記載の方法。
８１．対象が、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、ＡＤ治療候補薬の臨床試験に対象を登録するステップをさらに含む、実施形態７２～８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．ＡＤ治療候補薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態８１に記載の方法。
８３．対象がＡＤに罹患していることを決定するステップを含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．対象のＡＤのリスクが高いことを決定するステップを含む、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の方法。
８５．対象のＡＤリスクスコア（複数可）に基づき、少なくとも第１のリスクカテゴリー、第２のリスクカテゴリー、および第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象を分類するステップを含む、実施形態６５～８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．第３のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す、実施形態８５に記載の方法。
８７．対象のＡＤリスクスコア（複数可）が、対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す場合、およそ１～２年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態８６に記載の方法。
８８．対象が分類されたリスクカテゴリーの提示を含むレポートを、コンピューター化されたシステムで生成するステップをさらに含む、実施形態６３～８７のいずれか１つに記載の方法。
８９．データセットが対象のＡＤの家族歴をさらに含む、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．データセットが対象の年齢、性別もしくは教育、またはこれらの任意の組合せをさらに含む、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．データセットが、ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーをさらに含む、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーが、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）、またはこれらの組合せを含む、実施形態９１に記載の方法。
９３．ＡＤの遺伝子リスクマーカーがＡＰＯ Ｅ４を含む、実施形態９２に記載の方法。
９４．データセットが、ＡＤのＡＰＯ Ｅ４遺伝子リスクマーカーを含まない、実施形態１～９２のいずれか１つに記載の方法。
９５．データセットが、認知評価の結果をさらに含む、実施形態１～９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．認知評価が、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態９５に記載の方法。
９７．ＡＤリスクスコア（複数可）が、パーセンテージ、乗数値または絶対スコアとして提供される、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．ＡＤリスクスコア（複数可）が、予測（例えば、対象が、カットオフ値より高い脳のアミロイド負荷、カットオフ値より高い脳のタウ負荷、神経変性、軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状、またはこれらの組合せを有する可能性があるかどうかの予測）を提供する場合、そのようなＡＤリスクスコア（複数可）が二項予測（例えば陽性または陰性）として提供される、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法。
９９．ＡＤリスクスコアを生成するステップがコンピューターにより実施され、対象がＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、方法がさらなる検査を推奨するユーザーへの告知を提供するステップをさらに含む、実施形態１～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．ＡＤリスクスコアを生成するステップがコンピューターにより実施され、対象がＡＤを発症するリスクが高いことを示すＡＤリスクスコア（複数可）を有する場合、方法が神経科の診察を推奨するユーザーへの告知を提供するステップをさらに含む、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
１０１．１つまたは複数のＡＤリスク因子によって対象のＡＤ状態をモニターするための方法であって、
（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第１の時点で第１のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｂ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第２の時点で第２のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｃ）第１のＡＤリスクスコアと第２のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したか決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態をモニターするステップ
を含む、方法。
１０２．（ｄ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法を実施するステップ、および対象に第３の時点での第３のＡＤリスクスコアを割り当てるステップ；
（ｅ）第３のＡＤリスクスコアと第１のＡＤリスクスコアおよび／または第２のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または対象のＡＤリスクスコアの変化の割合を決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップをさらに含む、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．（ｆ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法を実施するステップ、および対象に第４の時点での第４のＡＤリスクスコアを割り当てるステップ；
（ｇ）第４のＡＤリスクスコアと第１のＡＤリスクスコアおよび／または第２のＡＤリスクスコアおよび／または第３のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または対象のＡＤリスクスコアの変化の割合を決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップをさらに含む、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．タンパク質マーカーが少なくとも５つのタンパク質マーカーを含む、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
１０５．タンパク質マーカーが１つまたは複数のタウペプチドマーカーを含む、実施形態１～１０４のいずれか１つに記載の方法。
１０６．１つまたは複数のタウペプチドマーカーが１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカーを含む、実施形態１０５に記載の方法。
１０７．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ２１７を含む、実施形態１０５または実施形態１０６に記載の方法。
１０８．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ１８１を含む、実施形態１０５～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１０９．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ２３１を含む、実施形態１０５～１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１０．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ２３５を含む、実施形態１０５～１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１１．タンパク質マーカーが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーを含む、実施形態１～１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０を含む、実施形態１１１に記載の方法。
１１３．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４２を含む、実施形態１１１または実施形態１１２に記載の方法。
１１４．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０：Ａβ－４２の比を含む、実施形態１１０～１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４２：Ａβ－４０の比を含む、実施形態１１０～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．タンパク質マーカーが１つまたは複数の神経変性マーカーを含む、実施形態１～１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１７．１つまたは複数の神経変性マーカーがニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）を含む、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．１つまたは複数の神経変性マーカーがグリア線維性酸性タンパク質（「ＧＦＡＰ」）を含む、実施形態１１６または実施形態１１７に記載の方法。
１１９．タンパク質マーカーが１つまたは複数の代謝障害マーカーを含む、実施形態１～１１８のいずれか１つに記載の方法。
１２０．１つまたは複数の代謝障害マーカーがＨｂＡ１ｃを含む、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．タンパク質マーカーが１つまたは複数の炎症マーカーを含む、実施形態１～１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．１つまたは複数の炎症マーカーがＣ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）を含む、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．１つまたは複数の炎症マーカーがインターロイキン－６（「ＩＬ－６」）を含む、実施形態１２１または実施形態１２２に記載の方法。
１２４．１つまたは複数の炎症マーカーが腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）を含む、実施形態１２１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．１つまたは複数の炎症マーカーが可溶性ＴＲＥＭ２（「ｓＴＲＥＭ－２」）を含む、実施形態１２１～１２４のいずれか１つに記載の方法。
１２６．１つまたは複数の炎症マーカーが熱ショックタンパク質を含む、実施形態１２１～１２５のいずれか１つに記載の方法。
１２７．１つまたは複数の炎症マーカーがＹＫＬ－４０を含む、実施形態１２１～１２６のいずれか１つに記載の方法。
１２８．タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝性疾患マーカー、および炎症マーカー以外の１つまたは複数のマーカー（「他のマーカー」）をさらに含み、前記他のマーカーが、場合により、タンパク質症マーカー、例えば前頭側頭型認知症（ＦＴＬＤ）マーカー、パーキンソン病マーカー、レビー小体病マーカー、またはこれらの組合せを含む、実施形態１～１２７のいずれか１つに記載の方法。
１２９．１つまたは複数の他のマーカーがα－シヌクレインを含む、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．１つまたは複数の他のマーカーがＴＤＰ－４３を含む、実施形態１２８または実施形態１２９に記載の方法。
１３１．１つまたは複数のマーカーが１つまたは複数のアミロイドマーカー、１つまたは複数のタウマーカー、および１つまたは複数の神経変性マーカーを含む、実施形態１～１３０のいずれか１つに記載の方法。
１３２．１つまたは複数のアミロイドマーカーがＡβ－４０を含む、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．１つまたは複数のアミロイドマーカーがＡβ－４２を含む、実施形態１３１または実施形態１３２に記載の方法。
１３４．１つまたは複数のタウマーカーが、ｐ－ｔａｕ２１７、ｐ－ｔａｕ１８１、ｐ－ｔａｕ２３１、またはｐ－ｔａｕ２３５を含む、実施形態１３１～１３３のいずれか１つに記載の方法。
１３５．１つまたは複数のタウマーカーがｐ－ｔａｕ２１７を含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．１つまたは複数のタウマーカーがｐ－ｔａｕ１８１を含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３７．１つまたは複数のタウマーカーがｐ－ｔａｕ２３１を含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３８．１つまたは複数のタウマーカーがｐ－ｔａｕ２３５を含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３９．１つまたは複数の神経変性マーカーがＮＦＬを含む、実施形態１３１～１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰを含む、実施形態１３１～１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．１つまたは複数のマーカーがｓＴＲＥＭ－２をさらに含む、実施形態１３１～１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．１つまたは複数のマーカーがＴＤＰ－４３をさらに含む、実施形態１３１～１４１のいずれか１つに記載の方法。
１４３．１つまたは複数のマーカーがα－シヌクレインをさらに含む、実施形態１３１～１４２のいずれか１つに記載の方法。
１４４．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも４つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４５．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも５つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４６．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも６つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４７．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも７つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４８．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも８つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４９．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも９つの血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１５０．タンパク質マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む少なくとも１０の血液マーカーを含む、実施形態１～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１５１．体液試料が血液試料である、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の方法。
１５２．体液試料が血液試料とＣＳＦ試料の組合せである、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の方法。
１５３．体液試料がＣＳＦ試料である、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載の方法。
１５４．血液試料が血漿試料である、実施形態１５１または実施形態１５２に記載の方法。
１５５．対象が３０～３９歳である、実施形態１～１５４のいずれか１つに記載の方法。
１５６．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態１５５に記載の方法。
１５７．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．対象が４０～４９歳である、実施形態１～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５９．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態１５８に記載の方法。
１６０．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態１５９に記載の方法。
１６１．対象が５０～５９歳である、実施形態１～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１６２．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態１６１に記載の方法。
１６３．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態１６２に記載の方法。
１６４．対象が６０～６９歳である、実施形態１～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１６５．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態１６４に記載の方法。
１６６．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．対象が７０～７９歳である、実施形態１～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１６８．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態１６７に記載の方法。
１６９．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態１６８に記載の方法。
１７０．対象のＡＤリスクスコアを生成するための人工知能ベースのアルゴリズムを産生する方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも一部の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データがインプット変数であり、ＡＤ代替変数のデータが機械学習モデルのアウトプット変数であり、それによりＡＤリスクスコアを生成する人工知能ベースのアルゴリズムを提供するステップ
の指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む、方法。
１７１．人工知能ベースのアルゴリズムが、少なくとも４つのタンパク質マーカーの差を重みづけする、実施形態１７０に記載の方法。
１７２．１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳のアミロイド負荷を含む、実施形態１７０または実施形態１７１に記載の方法。
１７３．脳のアミロイド負荷の患者データが、標準化された脳のアミロイド負荷データ（例えば、ＰＥＴセンチロイドデータ、ＰＥＴ ＳＵＶＲデータ、またはＡｍｉｌｏｉｄＩＱデータ）を含む、実施形態１７２に記載の方法。
１７４．脳のアミロイド負荷の患者データが、アミロイドＰＥＴセンチロイドデータを含む、実施形態１７２に記載の方法。
１７５．少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および１つまたは複数の神経炎症マーカーを含む、実施形態１７２～１７４のいずれか１つに記載の方法。
１７６．１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ１８１）を含み、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーが、Ａβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ－４０の比、Ａβ－４０：Ａβ－４２の比、またはこれらの組合せを含み、１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰを含み、１つまたは複数の神経炎症マーカーがｓＴＲＥＭ－２を含む、実施形態１７５に記載の方法。
１７７．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）および１つまたは複数の神経炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）を重みづけする、実施形態１７５または実施形態１７６に記載の方法。
１７８．１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳のタウ負荷を含む、実施形態１７０～１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９．脳のタウ負荷についての患者データが、標準化された脳のタウ負荷データ（例えば、ＰＥＴ ＳＵＶＲデータまたはＴａｕＩＱデータ）を含む、実施形態１７８に記載の方法。
１８０．脳のタウ負荷についての患者データがＴａｕＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、実施形態１７８に記載の方法。
１８１．Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータが脳の内側側頭部のＴａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、実施形態１７９または１８０に記載の方法。
１８２．Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータが脳の側頭部のＴａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータを含む、実施形態１８０または実施形態１８１に記載の方法。
１８３．Ｔａｕ ＳＵＶＲデータが、ＭＫ６２４０、Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ、ＲＯ９４８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｔａｕ Ｐｒｏｂｅ（ＧＴＰ）１、またはＰＩ－２６２０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータである、実施形態１８０～１８２のいずれか１つに記載の方法。
１８４．Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータがＭＫ６２４０ Ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲデータである、実施形態１８３に記載の方法。
１８５．少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および場合により１つまたは複数のタンパク質症マーカーを含む、実施形態１７８～１８４のいずれか１つに記載の方法。
１８６．１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰおよび／またはＮＦＬを含み、ならびに１つまたは複数のタンパク質症マーカーがＴＤＰ４３を含む、実施形態１８５に記載の方法。
１８７．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、実施形態１８５または実施形態１８６に記載の方法。
１８８．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）を重みづけする、実施形態１８５または実施形態１８６に記載の方法。
１８９．１つまたは複数のＡＤ代替変数が脳の神経変性を含む、実施形態１７０～１８８のいずれか１つに記載の方法。
１９０．脳の神経変性についての患者データが、臨床認知症評価尺度データを含む、実施形態１８９に記載の方法。
１９１．少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および１つまたは複数の炎症マーカーを含む、実施形態１８９または実施形態１９０に記載の方法。
１９２．１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰを含み、および１つまたは複数の炎症マーカーがｓＴＲＥＭ－２を含む、実施形態１９１に記載の方法。
１９３．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）よりも大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）および１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、実施形態１９１または実施形態１９２に記載の方法。
１９４．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）および１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ｓＴＲＥＭ－２）を重みづけする、実施形態１９１または実施形態１９２に記載の方法。
１９５．１つまたは複数のＡＤ代替変数が軽度の認知障害またはＡＤの臨床診断を含む、実施形態１７０～１９４のいずれか１つに記載の方法。
１９６．軽度の認知障害のデータの臨床診断についての患者データが、軽度の認知障害またはＡＤの確定または陰性診断を含む、実施形態１９５に記載の方法。
１９７．少なくとも４つのタンパク質マーカーが、１つまたは複数のタウペプチドマーカー、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー、１つまたは複数の神経変性マーカー、および場合により１つまたは複数のタンパク質症マーカーを含む、実施形態１９５または実施形態１９６に記載の方法。
１９８．１つまたは複数のタウペプチドマーカーが、１つまたは複数のリン酸化タウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を含み、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０、Ａβ－４２、Ａβ－４２：Ａβ４０比、Ａβ－４０：Ａβ－４２比、またはこれらの組合せを含み、１つまたは複数の神経変性マーカーがＧＦＡＰおよび／またはＮＦＬを含み、ならびに１つまたは複数のタンパク質症マーカーがＴＤＰ４３を含む、実施形態１８５に記載の方法。
１９９．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）より大きい１つまたは複数のタウペプチドマーカー（例えば、ｐ－ｔａｕ １８１）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけする、実施形態１９７または実施形態１９８に記載の方法。
２００．人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のタンパク質症マーカー（例えば、ＴＤＰ４３）より大きい１つまたは複数の神経変性マーカー（例えば、ＧＦＡＰ）を重みづけし、人工知能ベースのアルゴリズムが、１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカー（例えば、Ａβ－４２：Ａβ－４０比）より大きい、および１つまたは複数の炎症マーカー（例えば、ＮＦＬ）より大きい１つまたは複数のタンパク質症マーカー（例えば、ＴＤＰ４３）を重みづけする、実施形態１９７または実施形態１９８に記載の方法。
２０１．タンパク質マーカーが、実施形態１０４～１５０のいずれか１つに記載のタンパク質マーカーを含む、実施形態１７０～２００のいずれか１つに記載の方法。
２０２．各患者の記録が患者の年齢をさらに含む、実施形態１７０～２０１のいずれか１つに記載の方法。
２０３．各患者の記録が、タウＰＥＴスキャン時の患者の年齢をさらに含む、実施形態１７０～２０２のいずれか１つに記載の方法。
２０４．各患者の記録が患者の性別をさらに含む、実施形態１７０～２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０５．各患者の記録が患者の教育をさらに含む、実施形態１７０～２０４のいずれか１つに記載の方法。
２０６．各患者の記録がＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーのデータをさらに含む、実施形態１７０～２０５のいずれか１つに記載の方法。
２０７．ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーが、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）、またはこれらの組合せを含む、実施形態２０６に記載の方法。
２０８．ＡＤの遺伝子リスクマーカーがＡＰＯ Ｅ４を含む、実施形態２０７に記載の方法。
２０９．患者の記録が、ＡＤのＡＰＯ Ｅ４遺伝子リスクマーカーを含まない、実施形態１７０～２０７のいずれか１つに記載の方法。
２１０．体液試料が血液試料である、実施形態１７０～２０９のいずれか１つに記載の方法。
２１１．体液試料が血液試料とＣＳＦ試料の組合せを含む、実施形態１７０～２０９のいずれか１つに記載の方法。
２１２．体液試料がＣＳＦ試料である、実施形態１７０～２０９のいずれか１つに記載の方法。
２１３．血液試料が血漿試料である、実施形態２１０または実施形態２１１に記載の方法。
２１４．アップデートした患者の記録により機械学習モデルを再トレーニングするステップをさらに含む、実施形態１７０～２１３のいずれか１つに記載の方法。
２１５．複数の患者の記録が少なくとも１００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１６．複数の患者の記録が少なくとも２００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１７．複数の患者の記録が少なくとも３００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１８．複数の患者の記録が少なくとも５００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２１９．複数の患者の記録が少なくとも１０００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２２０．複数の患者の記録が少なくとも５０００人の患者の記録を含む、実施形態１７０～２１４のいずれか１つに記載の方法。
２２１．ステップ（ｂ）が、少なくとも１００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２２．ステップ（ｂ）が、少なくとも２００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２３．ステップ（ｂ）が、少なくとも３００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２４．ステップ（ｂ）が、少なくとも５００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２５．ステップ（ｂ）が、少なくとも１０００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２６．ステップ（ｂ）が、少なくとも５０００人の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップを含む、実施形態１７０～２２０のいずれか１つに記載の方法。
２２７．ステップ（ｂ）が、機械学習モデルをトレーニングするために使用されない患者の記録により機械学習モデルを検査するステップをさらに含む、実施形態１７０～２２６のいずれか１つに記載の方法。
２２８．機械学習モデルがロジスティック回帰モデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２２９．機械学習モデルがｌｉｇｈｔ ＧＢＭモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３０．機械学習モデルがＲａｎｄｏｍ Ｆｏｒｅｓｔモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３１．機械学習モデルがＣａｔＢｏｏｓｔモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３２．機械学習モデルが線形判別分析モデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３３．機械学習モデルがＡｄａｐｔｉｖｅ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３４．機械学習モデルがＥｘｔｒｅｍｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３５．機械学習モデルがＥｘｔｒａ Ｔｒｅｅｓモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３６．機械学習モデルがＮａｉｖｅ－Ｂａｙｅｓモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３７．機械学習モデルがＫ－Ｎｅａｒｅｓｔ ｎｅｉｇｈｂｏｒモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３８．機械学習モデルがＧｒａｄｉｅｎｔ Ｂｏｏｓｔｉｎｇモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２３９．機械学習モデルがＳｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒモデルである、実施形態１７０～２２７のいずれか１つに記載の方法。
２４０．対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは既に有するリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）対象と関連するデータセットを受け取るステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、場合により、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；
（ｂ）実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用して前記データセットからＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
を含む、方法。
２４１．データセットからＡＤリスクスコアを生成するステップが、実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用して、前記データセットからＡＤリスクスコアを生成するステップを含む、実施形態１～１６９のいずれか１つに記載の方法。
２４２．対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用してデータセットから対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
の指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を実行するステップを含む、方法。
２４３．実施形態１０～１６９および２４０～２４２のいずれか１つに記載の方法のいずれか１つに従ってＡＤリスクスコアを生成するように構成されたシステム。
２４４．１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含む、実施形態２４３に記載のシステム。
２４５．１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が：
（ａ）対象と関連するデータセットを記憶するステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）データセットから対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ
の指令を含む、実施形態２４４に記載のシステム。
２４６．ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態２４５に記載のシステム。
２４７．ＡＤリスクスコアが、実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載の方法によって産生された人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態２４６に記載のシステム。
２４８．コンピューター読み取り可能な指令が、対象のレポートを生成するための指令を含む、実施形態２４４～２４７のいずれか１つに記載のシステム。
２４９．レポートが対象のＡＤリスクスコア（複数可）を含む、実施形態２４８に記載のシステム。
２５０．ＡＤリスクスコア（複数可）が、予測（例えば、対象が、カットオフ値より高い脳のアミロイド負荷、カットオフ値より高い脳のタウ負荷、神経変性、軽度の認知障害もしくはＡＤの診断に十分な症状、またはこれらの組合せを有する可能性があるかどうかの予測）を提供する場合、そのようなＡＤリスクスコア（複数可）が二項予測（例えば陽性または陰性）としてレポートに提供される、実施形態２４８または実施形態２４９に記載のシステム。
２５１．レポートが、対象のＡＤリスクスコア（複数可）から対象への１つまたは複数の推奨を含む、実施形態２４８～２５０のいずれか１つに記載のシステム。
２５２．コンピューター読み取り可能な指令が、外部のユーザーにレポートを通信するための指令をさらに含む、実施形態２４８～２５１のいずれか１つに記載のシステム。
２５３．外部ユーザーが医師（例えば、神経科医もしくはプライマリケア医）または医学研究室である、実施形態２５２に記載のシステム。
２５４．コンピューター読み取り可能な指令が、データストレージデバイスへのレポートの通信のための指令をさらに含む、実施形態２４８～２５３のいずれか１つに記載のシステム。
２５５．データストレージデバイスがローカルデータストレージデバイスである、実施形態２５４に記載のシステム。
２５６．データストレージデバイスがノンローカルデータストレージデバイス（例えば、クラウドストレージ）である、実施形態２５４に記載のシステム。
２５７．コンピューター読み取り可能な指令が、対象がＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクを分類するための指令をさらに含む、実施形態２４４～２５６のいずれか１つに記載のシステム。
２５８．対象がＡＤに罹患しているリスクを分類するための指令が、ＡＤに罹患しているかまたは発症する、少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象を分類するための指令を含む、実施形態２５７に記載のシステム。
２５９．第１のリスクカテゴリーが低リスクカテゴリーであり、第２のリスクカテゴリーが高リスクカテゴリーであり、第３のリスクカテゴリーが中（または中程度）リスクカテゴリーである、実施形態２５８に記載のシステム。
２６０．実施形態２４８～２５５のいずれか１つに従属する場合、レポートが対象の分類を含む、実施形態２５７～２５９のいずれか１つに記載のシステム。
２６１．レポートが、対象の分類に基づく対象への推奨を含む、実施形態２６０に記載のシステム。
２６２．推奨が、対象がＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いと分類される場合、ＡＤの指標について対象のさらなる検査のための推奨である、実施形態２６１に記載のシステム。
２６３．推奨が、対象がＡＤを発症するリスクが低いと分類される場合、およそ１～５年でＡＤについて対象を再検査するための推奨である、実施形態２６１または実施形態２６２に記載のシステム。
２６４．推奨が、対象がＡＤを発症するリスクが低いと分類される場合、およそ３～５年でＡＤについて対象を再検査するための推奨である、実施形態２６１または実施形態２６２に記載のシステム。
２６５．推奨が、対象がＡＤを発症するリスクが中間と分類される場合、およそ１～２年でＡＤについて対象を再検査するための推奨である、実施形態２６１～２６４のいずれか１つに記載のシステム。
２６６．実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載のＡＤリスクスコアを生成するための人工知能ベースのアルゴリズムを産生するために構成されたシステム。
２６７．１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含む、実施形態２６６に記載のシステム。
２６８．１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が、
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも一部の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データがインプット変数であり、ＡＤ代替変数のデータが機械学習モデルのアウトプット変数である、ステップ
の指令を含む、実施形態２６７に記載のシステム。
２６９．コンピューター読み取り可能な指令が、トレーニングモードのための指令および対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは既に有するリスクをスコア化するためのＡＤリスクスコア生成モードのための指令を含み、トレーニングモードが実施形態１７０～２３９のいずれか１つに記載の方法に従ってＡＤリスクスコアを生成するための人工知能ベースのアルゴリズムを産生するための指令を含み、ＡＤリスクスコア生成モードが実施形態１０～１６９および２４０～２４２のいずれか１つに記載の方法に従って対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは既に有するリスクをスコア化するための指令を含む、実施形態２６７～２６８のいずれか１つに記載のシステム。
２７０．実施形態２４３～２６５のいずれか１つに記載のシステムの特徴を含むかまたはさらに含む、実施形態２６６～２６９のいずれか１つに記載のシステム。
２７１．対象のＡＤリスクスコアを生成するためのシステムであって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含み、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が：
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、患者からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データおよび患者の１つまたは複数のＡＤ代替変数のデータを含み、
（ｉ）体液試料が血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー、および炎症マーカーの少なくとも３つを含む、ステップ；
（ｂ）少なくとも一部の患者の記録により機械学習モデルをトレーニングするステップであって、少なくとも４つのタンパク質マーカーの定量的データがインプット変数であり、ＡＤ代替変数のデータが機械学習モデルのアウトプット変数であり、ＡＤリスクスコアを生成するＡＩベースのアルゴリズムを産生する、ステップ
（ｃ）ＡＩベースのアルゴリズムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ；
（ｄ）ＡＤリスクスコアが、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す場合、ＡＤを発症するリスクが低い、ＡＤリスクスコアが、対象がＡＤを発症するリスクが中間（または中程度）であることを示す場合、ＡＤを発症するリスクが中間（または中程度）である、またはＡＤリスクスコアが、対象がＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いことを示す場合、ＡＤに罹患しているかまたは発症するリスクが高いとして対象を分類するステップ；ならびに
（ｅ）対象が分類されるリスクカテゴリーの表示および／または対象の分類に基づく対象のための推奨を含むレポートを生成するステップ
の指令を含む、システム。
２７２．実施形態１～２４２のいずれか１つに従った方法を実行するための処理装置によって実行可能な指令を含む、実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体。
２７３．実施形態２４３～２６５および２６７～２７１のいずれか１つに記載のコンピューター読み取り可能な指令を含む、実体的な、非一時的コンピューター読み取り可能媒体。
７．２．特定の実施形態：グループ２

【0192】

本開示の様々な態様が、以下の番号付けされた段落に記載の実施形態に記載され、先に番号付けされた実施形態への参照は、この７．２節の先に番号付けされた実施形態を指す。
１．対象のアルツハイマー病（ＡＤ）を発症するかまたは既に有するリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを決定するステップであって、場合により、
（ｉ）体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを組み合わせて対象のＡＤリスクスコアを生成し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
を含む、方法。
２．ステップ（ａ）の前に、少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
３．レベルが、抗体アッセイおよび／または抗原アッセイを使用して測定される、実施形態２に記載の方法。
４．対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するための方法であって、
（ａ）対象と関連するデータセットを受け取るステップであって、前記データセットが、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、場合により、
（ｉ）体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；
（ｂ）前記データセットからＡＤリスクスコアを算出し、それにより対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクをスコア化するステップ
を含む、方法。
５．ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して算出される、実施形態４に記載の方法。
６．データセットが：
（ａ）対象から前記１つまたは複数の体液試料を得るステップ；
（ｂ）１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップ；および
（ｃ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーを定量するステップ
を含む方法によって得られる、実施形態４または実施形態５に記載の方法。
７．リスクスコアがパーセンテージ、乗数値または絶対スコアである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．タンパク質マーカーが１つまたは複数のタウペプチドマーカーを含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－ｔａｕ１８１を含む、実施形態８に記載の方法。
１０．１つまたは複数のタウペプチドマーカーがｐ－２１７を含む、実施形態８に記載の方法。
１１．タンパク質マーカーが１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０を含む、実施形態１１に記載の方法。
１３．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４２を含む、実施形態１１または実施形態１２に記載の方法。
１４．１つまたは複数のアミロイドペプチドマーカーがＡβ－４０：Ａβ－４２の比を含む、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．タンパク質マーカーが１つまたは複数の神経変性マーカーを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．１つまたは複数の神経変性マーカーがニューロフィラメント軽鎖（「ＮＦＬ」）を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．１つまたは複数の神経変性マーカーがグリア線維性酸性タンパク質（「ＧＦＡＰ」）を含む、実施形態１５または実施形態１６に記載の方法。
１８．タンパク質マーカーが１つまたは複数の代謝障害マーカーを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．１つまたは複数の代謝障害マーカーがＨｂＡ１ｃを含む、実施形態１８に記載の方法。
２０．タンパク質マーカーが１つまたは複数の炎症マーカーを含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．１つまたは複数の炎症マーカーがＣ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）を含む、実施形態２０に記載の方法。
２２．１つまたは複数の炎症マーカーがインターロイキン－６（「ＩＬ－６」）を含む、実施形態２０または実施形態２１に記載の方法。
２３．１つまたは複数の炎症マーカーが腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）を含む、実施形態２０～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．１つまたは複数の炎症マーカーが可溶性ＴＲＥＭ２（「ｓＴＲＥＭ－２」）を含む、実施形態２０～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．１つまたは複数の炎症マーカーが熱ショックタンパク質を含む、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．１つまたは複数の炎症マーカーがＹＫＬ－４０を含む、実施形態２０～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝性疾患マーカー、および炎症マーカー以外の１つまたは複数のマーカー（「他のマーカー」）を含み、前記他のマーカーが、場合により、前頭側頭型認知症（ＦＴＬＤ）マーカー、パーキンソン病マーカー、レビー小体病マーカー、またはこれらの組合せを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．１つまたは複数の他のマーカーがα－シヌクレインを含む、実施形態２７に記載の方法。
２９．１つまたは複数の他のマーカーがＴＤＰ－４３を含む、実施形態２７または実施形態２８に記載の方法。
３０．少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの少なくとも２つまたは少なくとも３つのレベルが等しく重みづけされる、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの少なくとも２つまたは少なくとも３つのレベルが異なって重みづけされる、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３２．少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象のＡＤリスクスコアを階層化するステップをさらに含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．第１のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す、実施形態３２に記載の方法。
３４．およそ３～５年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態３３に記載の方法。
３５．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクがあることを示す、実施形態３２または実施形態３３に記載の方法。
３６．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示す、実施形態３５に記載の方法。
３７．ＡＤの指標について対象のさらなる検査を実施するステップをさらに含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．さらなる検査が、ＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、神経心理学的検査および／またはこれらの組合せを含む、実施形態３７に記載の方法。
３９．神経心理学的検査が１つまたは複数の記憶検査を含む、実施形態３８に記載の方法。
４０．神経心理学的検査が認知検査を実施するステップを含む、実施形態３８または実施形態３９の方法。
４１．認知検査がＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態４０に記載の方法。
４２．対象がＡＤに罹患していることを決定するステップおよびＡＤ治療薬を対象に投与するステップを含む、実施形態３６～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．ＡＤ治療薬が、アミロイド疾患修飾薬、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、またはこれらの組合せから選択される、実施形態４２に記載の方法。
４４．対象がＡＤに罹患していることを決定するステップおよびＡＤ治療候補薬の臨床試験に対象を登録するステップを含む、実施形態３６～４１のいずれか１つに記載の方法。
４５．ＡＤ治療候補薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４６．第１のリスクカテゴリー、第２のリスクカテゴリー、および第３のリスクカテゴリーヘと対象のＡＤリスクスコアを階層化するステップを含む、実施形態３２、３３、３５および３６のいずれか１つに記載の方法。
４７．第３のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す、実施形態４６に記載の方法。
４８．およそ１～２年でＡＤについて対象を再検査するステップをさらに含む、実施形態４７に記載の方法。
４９．リスクスコアが、対象のＡＤの家族歴をさらに含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．リスクスコアが、対象の年齢、性別および教育をさらに含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．リスクスコアが、ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーをさらに含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーが、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）を含む、実施形態５１に記載の方法。
５３．ＡＤの遺伝子リスクマーカーがＡＰＯ Ｅ４を含む、実施形態５２に記載の方法。
５４．リスクスコアが、認知評価の結果をさらに含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．認知評価が、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態５４に記載の方法。
５６．対象が３０～３９歳である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態５６に記載の方法。
５８．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態５７に記載の方法。
５９．対象が４０～４９歳である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
６０．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態５９に記載の方法。
６１．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態６０に記載の方法。
６２．対象が５０～５９歳である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
６３．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態６２に記載の方法。
６４．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態６３に記載の方法。
６５．対象が６０～６９歳である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
６６．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
６７．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態６６に記載の方法。
６８．対象が７０～７９歳である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
６９．１年または複数年後に実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すステップをさらに含む、実施形態６８に記載の方法。
７０．実施形態１のステップ（ａ）および（ｂ）が、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごとまたは５年ごとに繰り返される、実施形態６９に記載の方法。
７１．対象からの試料を解析する方法であって、
（ａ）対象から１つまたは複数の体液試料を得るステップであって、場合により、体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択される、ステップ；
（ｂ）１つまたは複数の体液試料で抗体または抗原アッセイを実施し、少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを測定するステップであって、場合により、タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、糖尿病および／または代謝マーカー、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；
（ｃ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量値を生成するステップ；
（ｄ）対象と関連する開始データセットに定量値を記憶するステップ；ならびに
（ｅ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを含む開始ＡＤリスクスコアによって試料をスコア化し、それにより対象からの試料を解析するステップ
を含む、方法。
７２．（ａ）少なくとも１年後に、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｂ）対象と関連する後続のデータセットにステップ（ｇ）で生成された定量値を記憶するステップ；および
（ｃ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーのレベルを含む後続のＡＤリスクスコアによって試料をスコア化するステップ
をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
７３．ＡＤ検査の必要がある対象を同定する方法であって、
（ａ）対象からの体液試料に実施形態７２に記載の方法を実施するステップ；
（ｂ）ＡＤのリスクの増加の指標である、開始ＡＤリスクスコアと後続のＡＤリスクスコアの間に変化があるか決定するステップ；および
（ｃ）ＡＤの指標について対象のさらなる検査を実施するステップ
を含む方法。
７４．さらなる検査が、ＰＥＴアミロイドおよび／またはタウスキャン、アミロイドスキャン法、腰椎穿刺アミロイドおよび／またはタウ手順、構造的ＭＲＩ、神経心理学的検査またはこれらの組合せを含む、実施形態７３に記載の方法。
７５．神経心理学的検査が１つまたは複数の記憶検査を含む、実施形態７４に記載の方法。
７６．神経心理学的検査が認知検査を実施するステップを含む、実施形態７４または実施形態７５に記載の方法。
７７．認知検査が、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態７６に記載の方法。
７８．対象がＡＤを発症するかまたは罹患しているリスクを評価するためのコンピューターで実施される方法であって、１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を有するコンピューターシステムにおいて、
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、糖尿病および／または代謝マーカー、ならびに炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの重みづけしたスコア化システムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ
の指令を含む、１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令を含む、方法。
７９．ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態７８に記載のコンピューターで実施される方法。
８０．少なくとも第１のリスクカテゴリーおよび第２のリスクカテゴリー、ならびに場合により第３のリスクカテゴリーの１つヘと対象のＡＤリスクスコアを階層化するステップをさらに含む、実施形態７８または実施形態７９に記載のコンピューターで実施される方法。
８１．第１のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが低いことを示す、実施形態７９に記載のコンピューターで実施される方法。
８２．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクがあることを示す、実施形態７９または実施形態８１に記載のコンピューターで実施される方法。
８３．第２のリスクカテゴリーが、対象がＡＤに罹患しているかまたはＡＤを発症するリスクが高いことを示す、実施形態８２に記載のコンピューターで実施される方法。
８４．第３のリスクカテゴリーヘと対象のＡＤリスクスコアを階層化するステップをさらに含む、実施形態７９～８３のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
８５．第３のリスクカテゴリーが、対象がＡＤを発症するリスクが中程度であることを示す、実施形態８４に記載のコンピューターで実施される方法。
８６．リスクスコアおよびデータセットが、対象のＡＤの家族歴をさらに含む、実施形態７８～８５のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
８７．リスクスコアおよびデータセットが、対象の年齢、性別および教育をさらに含む、実施形態７８～８６のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
８８．リスクスコアおよびデータセットが、ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーをさらに含む、実施形態７８～８７のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
８９．ＡＤの１つまたは複数の遺伝子リスクマーカーが、ＡＰＯ Ｅ４、クラスタリン（ＣＬＵ）、ソルチリン関連受容体－１（ＳＯＲＬ１）、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー７（ＡＢＣＡ７）を含む、実施形態８８に記載のコンピューターで実施される方法。
９０．ＡＤの遺伝子リスクマーカーがＡＰＯ Ｅ４を含む、実施形態８９に記載のコンピューターで実施される方法。
９１．リスクスコアおよびデータセットが、認知評価の結果をさらに含む、実施形態７８～９０のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９２．認知評価が、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔｅｓｔ（「ＡＰＣＣ」）である、実施形態９１に記載のコンピューターで実施される方法。
９３．リスクスコアが、パーセンテージ、乗数値または絶対スコアとして提供される、実施形態７８～９２のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９４．対象のリスクスコアがＡＤを発症するリスクが高いことを示す場合、さらなる検査を推奨するユーザーへの告知を提供するステップをさらに含む、実施形態７８～９３のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９５．タンパク質マーカーが少なくとも４つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９６．タンパク質マーカーが少なくとも５つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９７．タンパク質マーカーが少なくとも６つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９８．タンパク質マーカーが少なくとも７つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
９９．タンパク質マーカーが少なくとも８つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
１００．タンパク質マーカーが少なくとも９つの血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
１０１．タンパク質マーカーが少なくとも１０個の血液または血清マーカーを含み、前記血液または血清マーカーが、場合により１つまたは複数のＣＳＦタンパク質マーカーと組み合わせて、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、代謝障害マーカー（場合により、糖尿病マーカーである）、および炎症マーカーの少なくとも４つを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法または実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法。
１０２．１つまたは複数のＡＤリスク因子によって対象のＡＤ状態をモニターするための方法であって、
（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１０１のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第１の時点で第１のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｂ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１０１のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第２の時点で第２のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｃ）第１のＡＤリスクスコアと第２のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したか決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態をモニターするステップ
を含む、方法。
１０３．（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１０１のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第３の時点で第３のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｂ）第３のＡＤリスクスコアと第１のＡＤリスクスコアおよび／または第２のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または対象のＡＤリスクスコアの変化の割合を決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップ、
をさらに含む、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．（ａ）対象からの１つまたは複数の体液試料に実施形態１～１０１のいずれか１つに記載の方法を実施するステップおよび第４の時点で第４のＡＤリスクスコアを対象に割り当てるステップ；
（ｂ）第４のＡＤリスクスコアと第１のＡＤリスクスコアおよび／または第２のＡＤリスクスコアおよび／または第３のＡＤリスクスコアを比較して、対象のＡＤリスクスコアが増加したかおよび／または対象のＡＤリスクスコアの変化の割合を決定するステップ、
それにより対象のＡＤ状態のモニターを続けるステップ、
をさらに含む、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．実施形態７８～９４のいずれか１つに記載のコンピューターで実施される方法のいずれか１つに従ってＡＤリスクスコアを生成するように構成されたシステム。
１０６．１つまたは複数の処理装置による実行のための１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令の記憶装置と連結した１つまたは複数の処理装置を含む、実施形態１０５に記載のシステム。
１０７．１つまたは複数のコンピューター読み取り可能な指令が：
（ａ）複数の患者の記録を含むデータセットを記憶するステップであって、各患者の記録が、対象からの１つまたは複数の体液試料中の少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの定量的データを含み、
（ｉ）体液試料が血液、血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）から選択され；および／または
（ｉｉ）タンパク質マーカーが、タウペプチドマーカー、アミロイドペプチドマーカー、神経変性マーカー、糖尿病および／または代謝マーカー、ならびに炎症マーカーの少なくとも４つを含む、ステップ；ならびに
（ｂ）少なくとも４つまたは少なくとも５つのタンパク質マーカーの重みづけしたスコア化システムを使用して対象のＡＤリスクスコアを生成するステップ
の指令を含む、実施形態１０６に記載のシステム。
１０８．ＡＤリスクスコアが、統計および／または人工知能ベースのアルゴリズムを使用して生成される、実施形態１０７に記載のシステム。
８．参照の引用

【0193】

様々な特定の実施形態が例示および記載されるが、本開示（複数可）の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更が可能であることが理解されるであろう。

【0194】

本出願に引用した全ての論文、特許、特許出願および他の文献は、それぞれの論文、特許、特許出願または他の文献が、全ての目的のために参照により組み込まれることが個々に示されたのと同程度まで全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書と本開示に組み込まれる１つまたは複数の参照の教示の間に矛盾がある場合には、本明細書の教示が意図される。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図8-1】

【図8-2】

【図8-3】

【図9-1】

【図9-2】

【図9-3】

【図10-1】

【図10-2】

【図10-3】

【図11-1】

【図11-2】

【図11-3】

【図12-1】

【図12-2】

【図12-3】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【国際調査報告】