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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-08
(54)【発明の名称】抗ＣＤ１９併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231201BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20231201BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20231201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231201BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20231201BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231201BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61P35/02
A61K31/675
A61K31/704
A61K31/475
A61K31/573
A61K31/454
A61P43/00 121
C07K16/30 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023533838
(86)(22)【出願日】2021-12-03
(85)【翻訳文提出日】2023-07-07
(86)【国際出願番号】 EP2021084133
(87)【国際公開番号】W WO2022117799
(87)【国際公開日】2022-06-09
(31)【優先権主張番号】20211862.6
(32)【優先日】2020-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21158806.6
(32)【優先日】2021-02-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21163696.4
(32)【優先日】2021-03-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21172671.6
(32)【優先日】2021-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21177336.1
(32)【優先日】2021-06-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21205447.2
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(71)【出願人】
【識別番号】505193450
【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】フィンガーレ－ローソン，ギュンター
(72)【発明者】
【氏名】ブルッガー，ヴォルフラム
(72)【発明者】
【氏名】マンツケ，オリヴァー
(72)【発明者】
【氏名】セギー，フランシス
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086BC17
4C086CB25
4C086DA11
4C086DA38
4C086EA10
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB27
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの、または抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの治療薬組合せに関する。本開示はまた、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとリツキシマブとの治療薬組合せにも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとを含む医薬組合せ。
【請求項2】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項１に記載の医薬組合せであって、前記患者に、治療量の、抗ＣＤ１９抗体；
リツキシマブ；
シクロホスファミド；
ドキソルビシン；
ビンクリスチン；及び
プレドニゾンまたはプレドニゾロン
を投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項3】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項２に記載の医薬組合せであって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、前記２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の抗ＣＤ１９抗体と；
前記２１日サイクルの１日目のリツキシマブと；
前記２１日サイクルの１日目のシクロホスファミドと；
前記２１日サイクルの１日目のドキソルビシンと；
前記２１日サイクルの１日目のビンクリスチンと；
前記２１日サイクルの１～５日目の各々でのプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを前記患者に投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項4】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項３に記載の医薬組合せであって、前記患者に前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項5】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項３に記載の医薬組合せであって、前記患者に前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項6】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項２に記載の医薬組合せであって、抗ＣＤ１９抗体と、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを前記患者に投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項7】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５に記載の医薬組合せであって、少なくとも１回の２１サイクルにおいて、前記２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の抗ＣＤ１９抗体と；
前記２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
前記２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
前記２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
前記２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
前記２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを前記患者に投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項8】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項７に記載の医薬組合せであって、前記患者に前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項9】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項７に記載の医薬組合せであって、前記患者に前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む、前記医薬組合せ。
【請求項10】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記抗ＣＤ１９抗体が８ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与される、前記医薬組合せ。
【請求項11】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項９に記載の医薬組合せであって、前記抗ＣＤ１９抗体が１２ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与される、前記医薬組合せ。
【請求項12】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記医薬組合せがレナリドミドをさらに含む、前記医薬組合せ。
【請求項13】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項１２に記載の医薬組合せであって、レナリドミドが２５ｍｇ用量で投与される、前記医薬組合せ。
【請求項14】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項１２に記載の医薬組合せであって、レナリドミドが、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて前記２１日サイクルの１～１０日目の各々に２５ｍｇ用量で前記患者に投与される、前記医薬組合せ。
【請求項15】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦの投与をさらに含む、前記医薬組合せ。
【請求項16】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記組合せの投与が前記患者における完全奏効（ＣＲ）をもたらす、前記医薬組合せ。
【請求項17】
先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記抗体が、可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
前記抗体が、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む、
前記医薬組合せ。
【請求項18】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項１７に記載の医薬組合せであって、前記ＶＨドメインが、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、前記ＶＬドメインが、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む、前記医薬組合せ。
【請求項19】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項１８に記載の医薬組合せであって、前記抗ＣＤ１９抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む、前記医薬組合せ。
【請求項20】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記患者が、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬ
を有する患者である、前記医薬組合せ。
【請求項21】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記投与することを開始する前の前記患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、前記医薬組合せ。
【請求項22】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記投与することを開始する前に前記患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、前記医薬組合せ。
【請求項23】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せであって、前記抗ＣＤ１９抗体がタファシタマブである、前記医薬組合せ。
【請求項24】
ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、先行請求項のいずれかに記載の医薬組合せを前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項25】
非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療的有効量の、ヒトＣＤ１９に結合する抗体、レナリドミド及びリツキシマブを前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項26】
前記抗体が、可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
前記抗体が、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む、
、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記ＶＨドメインが、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、前記ＶＬドメインが、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記ヒト対象が非ホジキンリンパ腫を有する、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記非ホジキンリンパ腫が濾胞性リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記濾胞性リンパ腫が再発性／難治性濾胞性リンパ腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記濾胞性リンパ腫が、組織学的に裏付けられたグレード１、２または３ａの濾胞性リンパ腫である、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記非ホジキンリンパ腫が辺縁帯リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
前記辺縁帯リンパ腫が再発性／難治性辺縁帯リンパ腫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記辺縁帯リンパ腫が、組織学的に裏付けられた節性辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫である、請求項３３または請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項37】
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記非ホジキンリンパ腫が小リンパ球性リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項39】
前記非ホジキンリンパ腫が粘膜関連リンパ組織リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項40】
前記非ホジキンリンパ腫がバーキットリンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項41】
前記非ホジキンリンパ腫がマントル細胞リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【請求項42】
前記ヒト対象が慢性リンパ球性白血病を有する、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記ヒト対象が急性リンパ芽球性白血病を有する、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記抗体が静脈内に投与される、請求項２５～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記抗体が１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項２５～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記抗体が１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに少なくとも１回、静脈内に投与される、請求項２５～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記抗体が、以下のスケジュール：第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項２５～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
リツキシマブが静脈内に投与される、請求項２５～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項２５～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
リツキシマブが、以下のスケジュール：第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項２５～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
レナリドミドが経口投与される、請求項２５～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
レナリドミドが２０ｍｇの用量で経口投与される、請求項２５～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
レナリドミドが、繰り返される２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの用量で経口投与される、請求項２５～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体であって、前記治療がＲ－ＣＨＯＰも含む、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項55】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、治療量の、前記抗ＣＤ１９抗体；
リツキシマブ；
シクロホスファミド；
ドキソルビシン；
ビンクリスチン；及び
プレドニゾンまたはプレドニゾロン
を投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項56】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５５に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、前記２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の前記抗ＣＤ１９抗体と；
前記２１日サイクルの１日目のリツキシマブと；
前記２１日サイクルの１日目のシクロホスファミドと；
前記２１日サイクルの１日目のドキソルビシンと；
前記２１日サイクルの１日目のビンクリスチンと；
前記２１日サイクルの１～５日目の各々でのプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項57】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５６に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも３回投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項58】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５６に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも６回投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項59】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５５に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、前記抗ＣＤ１９抗体と、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項60】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５８に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、少なくとも１回の２１サイクルにおいて、前記２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の前記抗ＣＤ１９抗体と；
前記２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
前記２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
前記２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
前記２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
前記２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項61】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項６０に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも３回投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項62】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項６０に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が前記組合せの前記２１日サイクルを少なくとも６回投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項63】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～６２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記抗ＣＤ１９抗体が８ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項64】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項６２に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記抗ＣＤ１９抗体が１２ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項65】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～６４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記治療がレナリドミドをさらに含む、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項66】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項６５に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、レナリドミドが２５ｍｇ用量で投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項67】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項６５に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、レナリドミドが、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて前記２１日サイクルの１～１０日目の各々に２５ｍｇ用量で前記患者に投与される、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項68】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～６７のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記治療が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項69】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～６８のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記組合せの投与が前記患者における完全奏効（ＣＲ）をもたらす、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項70】
前記抗体が、可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
前記抗体が、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む、
請求項５４～６９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＣＤ１９抗体。
【請求項71】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項７０に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記ＶＨドメインが、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、前記ＶＬドメインが、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項72】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項７１に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記抗ＣＤ１９抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項73】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～７２のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記患者が、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬ
を有する患者である、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項74】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～７３のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記投与することを開始する前の前記患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項75】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～７４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記投与することを開始する前に前記患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項76】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための請求項５４～７５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体であって、前記抗ＣＤ１９抗体がタファシタマブである、前記抗ＣＤ１９抗体。
【請求項77】
ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体。
【請求項78】
非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療を、それを必要とするヒト対象において行うことに使用するための、ヒトＣＤ１９に結合する抗体であって、前記ヒト対象が、治療的有効量の、ヒトＣＤ１９に結合する抗体、レナリドミド及びリツキシマブを投与される、前記抗体。
【請求項79】
前記抗体が、可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み、前記ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
前記ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
前記抗体が、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
前記ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む、
請求項７８に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項80】
前記ＶＨドメインが、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、前記ＶＬドメインが、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む、請求項７８または請求項７９に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項81】
前記抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む、請求項７８～８０のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項82】
前記ヒト対象が非ホジキンリンパ腫を有する、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項83】
前記非ホジキンリンパ腫が濾胞性リンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項84】
前記濾胞性リンパ腫が再発性／難治性濾胞性リンパ腫である、請求項８３に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項85】
前記濾胞性リンパ腫が、組織学的に裏付けられたグレード１、２または３ａの濾胞性リンパ腫である、請求項８３または請求項８４に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項86】
前記非ホジキンリンパ腫が辺縁帯リンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項87】
前記辺縁帯リンパ腫が再発性／難治性辺縁帯リンパ腫である、請求項８６に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項88】
前記辺縁帯リンパ腫が、組織学的に裏付けられた節性辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫である、請求項８６または請求項８７に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項89】
前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項90】
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８９に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項91】
前記非ホジキンリンパ腫が小リンパ球性リンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項92】
前記非ホジキンリンパ腫が粘膜関連リンパ組織リンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項93】
前記非ホジキンリンパ腫がバーキットリンパ腫である、請求項８２に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項94】
前記非ホジキンリンパ腫がマントル細胞リンパ腫である、請求項２９に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項95】
前記ヒト対象が慢性リンパ球性白血病を有する、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項96】
前記ヒト対象が急性リンパ芽球性白血病を有する、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項97】
前記抗体が静脈内に投与される、請求項７８～９６のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項98】
前記抗体が１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項７８～９６のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項99】
前記抗体が１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに少なくとも１回、静脈内に投与される、請求項７８～９６のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項100】
前記抗体が、以下のスケジュール：第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、請求項７８～９６のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項101】
リツキシマブが静脈内に投与される、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項102】
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項103】
リツキシマブが、以下のスケジュール：第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される、請求項７８～１００のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項104】
レナリドミドが経口投与される、請求項７８～１０３のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項105】
レナリドミドが２０ｍｇの用量で経口投与される、請求項７８～１０３のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【請求項106】
レナリドミドが、繰り返される２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの用量で経口投与される、請求項７８～１０３のいずれか１項に記載の使用のためのヒトＣＤ１９に結合する抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、血液癌患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体と、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン／プレドニゾロン（Ｒ－ＣＨＯＰ）との治療薬組合せに関する。本開示はまた、血液癌患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの治療薬組合せにも関する。本開示はまた、血液癌患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとリツキシマブとの治療薬組合せにも関する。
【0002】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、成人において最も一般的な血液悪性腫瘍である。ＮＨＬの大半はＢ細胞由来のものであり、異なる臨床転帰を与える複数の異なる組織学的亜型（ＷＨＯ２０１６分類による）が存在する。ＮＨＬは、侵攻性及び緩慢性リンパ腫に大別され得る。
【0003】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、全ＮＨＬのおよそ４０％に相当する最も一般的なＮＨＬであり、その発症率は増加し続けており、診断時の年齢中央値が６４歳である。ＤＬＢＣＬは侵攻性Ｂ－ＮＨＬであり、患者の大半は進行疾患を呈する。ＤＬＢＣＬは、正常Ｂ細胞発達の異なる段階から各々発生する別個な由来細胞亜型を有する異種混合障害として認知されることが増えてきている。いくつかの研究は、別個なＣＯＯ亜型、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）及び活性型Ｂ細胞型（ＡＢＣ）が独特な変異プロファイルを有し、異なる予後転帰も有することを示した（Ｌｅｎｚ，２００８、Ｆｌｏｗｅｒｓ，２０１０、Ｖａｉｄｙａ，２０１４、Ｓｃｈｍｉｔｚ，２０１８）。
【0004】
緩慢性ＮＨＬは、悪性リンパ腫のおよそ３分の１を占める。濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫は最も一般的な緩慢性ＮＨＬ亜型であり、それぞれ、成人ＮＨＬ症例のおよそ２０％～２５％、及び７％を占める。両亜型は、不治とみなされ、臨床経過が不定であり、管理のための選択肢は、非症候性患者に対する積極的調査から、症候性疾患を有する患者に対する化学免疫療法、免疫療法、または的を絞った薬剤による治療まで及ぶ。
【0005】
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）リツキシマブ（Ｒ）とＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）とによる化学療法（Ｒ－ＣＨＯＰ）の施与を必要とする免疫化学療法は、新たに診断されたＤＬＢＣＬ患者の治療のための現行の治療標準（ＳｏＣ）である。ＡＳＨ２０１８に公開されている近年のデータに基づくと、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬにおいて、８サイクルのＲ－ＣＨＯＰには６サイクルと比較して付加的利益が存在しない。したがって、６サイクルのＣＨＯＰを伴ったリツキシマブをＳｏＣとみなすべきである（Ｓｅｈｎ，２０１８）。ＣＨＯＰに対するリツキシマブの付加はＣＨＯＰ単独と比較して劇的に転帰を改善したが、依然として３０～４０％のＤＬＢＣＬ患者は一次不応であるかまたは再発する（Ｈａｂｅｒｍａｎｎ，２００６、Ｃｏｉｆｆｉｅｒ，２０１０）。再発性／難治性ＤＬＢＣＬを有する一部の患者が、第二選択化学療法とそれに続く高用量化学療法及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）による地固めによって救済されることがあるとはいえ、大多数は疾患に屈することになる。したがって、長期転帰を改善するためにはより効果的な初回療法の開発が必要とされる。
【0006】
例えば化学療法の強度を強めること、リツキシマブの用量を増加させること、維持療法を加えること、的を絞った薬剤をＲ－ＣＨＯＰに加えること、またはＤＬＢＣＬの初期管理において高用量療法及びＡＳＣＴによる地固めを用いることによってＲ－ＣＨＯＰの有効性を改善しようとする様々な代替療法が模索されてきた。しかしながら、これらの手法は、Ｒ－ＣＨＯＰ１４によって用量密度を最大限にする試みを含めて、概ね不成功となった（Ｐｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｈ，２００８、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，２０１３、Ｄｅｌａｒｕｅ，２０１３）。オビヌツズマブとＣＨＯＰ（Ｇ－ＣＨＯＰ）の有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰ（Ｖｉｔｏｌｏ，２０１７）、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ（Ｗｉｌｓｏｎ，２０１６）と比較しているＢＯ２１００５／ＧＯＹＡ、及びレナリドミド維持をプラセボと比較しているＲＥＭＡＲＣ（Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ，２０１６）を含めて、近年の大型な無作為化第ＩＩＩ相ＤＬＢＣＬ治験はその評価項目を満たさず、ＳｏＣ療法に対する改善が必要とされ続けていることを反映していた。
【0007】
ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン及び長大な細胞質側尾部を含有する免疫グロブリンスーパーファミリーの９５ｋＤａの膜貫通糖タンパク質である。当該タンパク質は汎Ｂリンパ球表面受容体であり、プレＢ細胞発達の最初期段階から、形質細胞への最終分化の間にそれが下方制御されるまでずっと、至る所で発現する。それはＢリンパ球系統に特有のものであり、造血幹細胞、及びいくつかの濾胞樹状細胞を除く他の免疫細胞には発現しない。ＣＤ１９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の正の調節因子として機能し、Ｂ細胞活性化及び増殖、ならびにヒト免疫応答の進展に関与する。それは、ＣＤ２１及びＣＤ８１と一緒に共刺激分子として作用し、Ｔ細胞依存性抗原に対するＢ細胞応答に関与する。ＣＤ１９の細胞質側尾部は、ｓｒｃファミリーのプロテインチロシンキナーゼを介して下流シグナル伝達経路の引き金となるファミリーのチロシンキナーゼに物理的に会合している。ＣＤ１９は、それがほぼすべての慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに他の多くの異なる種類の白血病、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）において高発現することから、リンパ系由来のがんのための魅力的な標的である。
【0008】
タファシタマブ（旧名称：ＭＯＲ００２０８及びＸｍＡｂ（登録商標）５５７４）は、抗原ＣＤ１９を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。タファシタマブは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強すべくＩｇＧ Ｆｃ領域が操作されており、かくして、腫瘍細胞殺滅のための主要な機序が改善され、従来の抗体、すなわち非増強抗体と比較して増強された有効性を提示した。タファシタマブは、いくつかの臨床試験、例えば、ＣＬＬ、ＡＬＬ及びＮＨＬにおいて研究されたことがある、または現在研究中である。それらの治験のいくつかでは、タファシタマブがイデラリシブ、ベンダムスチン、ベネトクラクスまたはレナリドミドと併用されている。
【0009】
第２相Ｌ－ＭＩＮＤ試験（ＮＣＴ０２３９９０８５）では、レナリドミド（ＬＥＮ）と併用したタファシタマブの有効性が、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒｒ－ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者において評価された。Ｌ－ＭＩＮＤには、１～３回の全身レジメンの後に再発したかまたはそれに対して不応であったＡＳＣＴの対象外のＤＬＢＣＬを有する患者が８１名参加した。患者は、タファシタマブ（１２ｍｇ／ｋｇ）とレナリドミド（２５ｍｇ／日）との共投与を最長１２サイクル（各々２８日間）にわたって受け、その後、（疾患が安定したかまたは良くなった患者は）ＭＯＲ００２０８単剤療法を疾患が進行するまで受けた。主要評価項目は、（中央施設で評価された）客観的奏効率であった。幹細胞移植の対象外であった再発性または難治性ＤＬＢＣＬを有する患者のこの集団において、タファシタマブとレナリドミドとによる併用治療は、患者の６０％において全客観的奏効をもたらし、４２．５％において完全奏効をもたらした。
【0010】
本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者を、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することによって治療することに関する。本開示はまた、ＤＬＢＣＬを有する患者を、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することによって治療することにも関する。本開示はまた、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者を治療することにも関する。本開示はまた、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病を有する患者を、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを投与することによって治療することにも関する。
【発明の概要】
【0011】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含む、当該治療を提供する。本明細書に記載の組合せの特定の実施形態では、当該組合せは相乗的である。本明細書に記載の組合せの特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えばタファシタマブ）と、Ｒ－ＣＨＯＰとの組合せは相乗的である。
【0012】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含む、当該治療を提供する。本明細書に記載の組合せの特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せは相乗的である。本明細書に記載の組合せの特定の態様では、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せは、Ｒ－ＣＨＯＰを含まない抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとの組合せと比較して相乗的である。一態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含み、抗ＣＤ１９抗体が、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域、ならびに配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含む配列ＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域を含む、当該治療を提供する。
【0013】
一態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含み、抗ＣＤ１９抗体が、ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、及びＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域、ならびにＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域、及びＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域を含む、当該治療を提供する。
【0014】
一態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含み、抗ＣＤ１９抗体が、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域、ならびに配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含む配列ＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域を含む、当該治療を提供する。
【0015】
一態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含み、抗ＣＤ１９抗体が、ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域、及びＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域、ならびにＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域、及びＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域を含む、当該治療を提供する。
【0016】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の重鎖可変領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の軽鎖可変領域を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の重鎖可変領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の軽鎖可変領域を含む。
【0017】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はエフェクター機能を有する。別の態様では、抗ＣＤ１９抗体は、増強されたエフェクター機能を有する。一実施形態では、エフェクター機能はＡＤＣＣである。一実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、増強されたＡＤＣＣ活性を有する。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、位置Ｓ２３９及び／またはＩ３３２にアミノ酸置換を含むＦｃドメインを含み、ここで、付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0018】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）
の重鎖定常領域を含む。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）
の重鎖定常領域を含む。
【0019】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）
の軽鎖定常領域を含む。
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）
の軽鎖定常領域を含む。
【0020】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）
の重鎖定常領域、及び
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）
の軽鎖定常領域を含む。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）
の重鎖定常領域、及び
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）
の軽鎖定常領域を含む。
【0021】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域を含む。
【0022】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域からなる。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）
の重鎖領域、及び
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
の軽鎖領域からなる。
【0023】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0024】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0025】
本明細書に記載の組合せの特定の実施形態では、組合せは相乗的である。
【0026】
一態様では、本発明は、相乗的組合せである組合せによって血液癌患者を治療する方法を提供する。一つのそのような実施形態では、血液癌患者の治療に用いるための組合せは、
（ｉ）タファシタマブ、（ｉｉ）リツキシマブ、（ｉｉｉ）シクロホスファミド、（ｉｖ）ドキソルビシン（ｖ）ビンクリスチン、及び（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン
を含み、タファシタマブ（ｉ）とリツキシマブ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とシクロホスファミド（ｉｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とドキソルビシン（ｉｖ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖ）ビンクリスチンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブ、（ｉｉ）リツキシマブ、（ｉｉｉ）シクロホスファミド、（ｉｖ）ドキソルビシン（ｖ）ビンクリスチン、及び（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン
を含み、タファシタマブ（ｉ）とリツキシマブ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とシクロホスファミド（ｉｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とドキソルビシン（ｉｖ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖ）ビンクリスチンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0027】
一態様では、本発明は、相乗的組合せである組合せによって血液癌患者を治療する方法を提供する。一つのそのような実施形態では、血液癌患者の治療に使用するための相乗的組合せは、
（ｉ）タファシタマブ、（ｉｉ）リツキシマブ、（ｉｉｉ）シクロホスファミド、（ｉｖ）ドキソルビシン（ｖ）ビンクリスチン、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン、及び（ｖｉｉ）レナリドミド
を含み、タファシタマブ（ｉ）とリツキシマブ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とシクロホスファミド（ｉｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とドキソルビシン（ｉｖ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖ）ビンクリスチンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、（ｖｉｉ）レナリドミドとが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブ、（ｉｉ）リツキシマブ、（ｉｉｉ）シクロホスファミド、（ｉｖ）ドキソルビシン（ｖ）ビンクリスチン、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン、及び（ｖｉｉ）レナリドミド
を含み、タファシタマブ（ｉ）とリツキシマブ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とシクロホスファミド（ｉｉｉ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）とドキソルビシン（ｉｖ）とが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖ）ビンクリスチンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、タファシタマブ（ｉ）と（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンとが相乗的に作用する。組合せの特定の実施形態では、（ｉ）タファシタマブと、（ｉｉ）リツキシマブと、（ｉｉｉ）シクロホスファミドと、（ｉｖ）ドキソルビシンと、（ｖ）ビンクリスチンと、（ｖｉ）プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、（ｖｉｉ）レナリドミドとが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0028】
一態様では、本発明は、相乗的組合せである組合せによって血液癌患者を治療する方法を提供する。一つのそのような実施形態では、血液癌患者の治療に使用するための相乗的組合せは、
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブとシクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾンまたはプレドニゾロンとの組合せ（まとめてＲ－ＣＨＯＰとして知られる）
を含み、組合せ（ｉ）と組合せ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブとシクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾンまたはプレドニゾロンとの組合せ（まとめてＲ－ＣＨＯＰとして知られる）
を含み、組合せ（ｉ）と組合せ（ｉｉ）とが相乗的に作用する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0029】
一態様では、本発明は、相乗的組合せである組合せによって血液癌患者を治療する方法を提供する。一つのそのような実施形態では、血液癌患者の治療に使用するための相乗的組合せは、
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブとシクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾンまたはプレドニゾロンとの組合せ（まとめてＲ－ＣＨＯＰとして知られる）
を含み、組合せ（ｉ）と組合せ（ｉｉ）とが相乗効果を有する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブとシクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾンまたはプレドニゾロンとの組合せ（まとめてＲ－ＣＨＯＰとして知られる）
を含み、組合せ（ｉ）と組合せ（ｉｉ）とが相乗効果を有する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0030】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0031】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0032】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0033】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0034】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0035】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0036】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0037】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、当該方法を提供する。
【0038】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0039】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0040】
ある特定の態様では、本開示は、
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
【0041】
ある特定の態様では、本開示は、
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
２５ｍｇ用量のレナリドミドと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
２５ｍｇ用量のレナリドミドと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
【0042】
ある特定の態様では、本開示は、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
【0043】
ある特定の態様では、本開示は、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
【0044】
ある特定の実施形態では、タファシタマブは、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む、抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
【0045】
ある特定の実施形態では、タファシタマブは、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の可変重鎖、及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の可変軽鎖を含む抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の可変重鎖、及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の可変軽鎖を含む抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
【0046】
ある特定の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。本開示の別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体はＩｇＧアイソタイプのものである。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２キメラである。本開示の別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体のアイソタイプは、抗体依存性細胞傷害を増強するように操作されている。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体の重鎖定常領域はアミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２であり、抗ＣＤ１９抗体のキメラ重鎖定常領域はアミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0047】
別の態様では、本開示は、治療的有効量の、ヒトＣＤ１９に結合する抗体、レナリドミド及びリツキシマブをヒト対象に投与することによって、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供する。特定の実施形態では、治療的有効量の、ヒトＣＤ１９に結合する抗体、レナリドミド及びリツキシマブの投与は、相乗効果を有する。
【0048】
別の態様では、本開示は、相乗的組合せである組合せをヒト対象に投与することによって、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供する。一つのそのような実施形態では、相乗的組合せは、
（ｉ）タファシタマブ（ｉｉ）レナリドミド及び（ｉｉｉ）リツキシマブ
を含み、タファシタマブ（ｉ）とレナリドミド（ｉｉ）とが相乗的であり、（ｉ）タファシタマブと（ｉｉｉ）リツキシマブとが相乗的であり、（ｉ）タファシタマブと（ｉｉ）レナリドミドと（ｉｉｉ）リツキシマブとが相乗的である。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブ（ｉｉ）レナリドミド及び（ｉｉｉ）リツキシマブ
を含み、タファシタマブ（ｉ）とレナリドミド（ｉｉ）とが相乗的であり、（ｉ）タファシタマブと（ｉｉｉ）リツキシマブとが相乗的であり、（ｉ）タファシタマブと（ｉｉ）レナリドミドと（ｉｉｉ）リツキシマブとが相乗的である。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0049】
一態様では、本発明は、相乗的組合せである組合せをヒト対象に投与することによって、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ芽球性白血病の治療を、それを必要とするヒト対象において行う方法を提供する。一つのそのような実施形態では、相乗的組合せは、
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとのとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブ
を含み、組合せ（ｉ）と、リツキシマブ（ｉｉ）との組合せは相乗効果を有する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
（ｉ）タファシタマブとレナリドミドとのとの組合せ、及び（ｉｉ）リツキシマブ
を含み、組合せ（ｉ）と、リツキシマブ（ｉｉ）との組合せは相乗効果を有する。一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、可変重鎖（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨドメインを含み、
ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
当該抗体は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬドメインを含み、
ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む。
ＶＨ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含み、
ＶＨ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含み、
ＶＨ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含み、
当該抗体は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬドメインを含み、
ＶＬ ＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含み、
ＶＬ ＣＤＲ２がアミノ酸配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含み、
ＶＬ ＣＤＲ３がアミノ酸配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、ＶＨドメインは、アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、ＶＬドメインは、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
を含み、ＶＬドメインは、アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は重鎖及び軽鎖を含む、重鎖は、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は非ホジキンリンパ腫（例えば、再発性／難治性非ホジキンリンパ腫）を有する。
【0054】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は濾胞性リンパ腫（例えば、再発性／難治性濾胞性リンパ腫、組織学的に裏付けられたグレード１、２もしくは３ａの濾胞性リンパ腫、または組織学的に裏付けられたグレード１、２もしくは３ａの再発性／難治性濾胞性リンパ腫）である。
【0055】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は濾胞性リンパ腫（例えば、組織学的に裏付けられたグレード１、２または３ａの濾胞性リンパ腫）である。
【0056】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性濾胞性リンパ腫（例えば、組織学的に裏付けられたグレード１、２または３ａの再発性／難治性濾胞性リンパ腫）である。
【0057】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は辺縁帯リンパ腫（例えば、再発性／難治性辺縁帯リンパ腫、組織学的に裏付けられた節性辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫、組織学的に裏付けられた節性再発性／難治性辺縁帯リンパ腫、脾再発性／難治性辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織節外性再発性／難治性辺縁帯リンパ腫）である。
【0058】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は辺縁帯リンパ腫（例えば、組織学的に裏付けられた節性辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫）である。
【0059】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性辺縁帯リンパ腫（例えば、組織学的に裏付けられた節性再発性／難治性辺縁帯リンパ腫、脾再発性／難治性辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織節外性再発性／難治性辺縁帯リンパ腫）である。
【0060】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）である。
【0061】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）である。
【0062】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は小リンパ球性リンパ腫（例えば、再発性／難治性小リンパ球性リンパ腫）である。
【0063】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は小リンパ球性リンパ腫（例えば、再発性／難治性小リンパ球性リンパ腫）である。
【0064】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は粘膜関連リンパ組織リンパ腫（例えば、再発性／難治性粘膜関連リンパ組織リンパ腫）である。
【0065】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫は粘膜関連リンパ組織リンパ腫（例えば、再発性／難治性粘膜関連リンパ組織リンパ腫）である。
【0066】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はバーキットリンパ腫（例えば、再発性／難治性バーキットリンパ腫）である。
【0067】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫はバーキットリンパ腫（例えば、再発性／難治性バーキットリンパ腫）である。
【0068】
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はマントル細胞リンパ腫（例えば、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫）である。
【0069】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、非ホジキンリンパ腫はマントル細胞リンパ腫（例えば、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫）である。
【0070】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、慢性リンパ球性白血病（例えば、再発性／難治性慢性リンパ球性白血病）を有する。
【0071】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、ヒト対象は、慢性リンパ球性白血病（例えば、再発性／難治性慢性リンパ球性白血病）を有する。
【0072】
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、急性リンパ芽球性白血病（例えば、再発性／難治性急性リンパ芽球性白血病）を有する。
【0073】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はタファシタマブであり、ヒト対象は、急性リンパ芽球性白血病（例えば、再発性／難治性急性リンパ芽球性白血病）を有する。
【0074】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は用量１２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は、１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに少なくとも１回、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は、以下のスケジュール：
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って１２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。
【0075】
いくつかの実施形態では、リツキシマブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、以下のスケジュール：
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される。
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される。
【0076】
いくつかの実施形態では、レナリドミドは経口投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは２０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、繰り返される２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの用量で経口投与される。
【0077】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は静脈内に投与され、リツキシマブは静脈内に投与され、レナリドミドは経口投与される。
【0078】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は用量１２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与され、リツキシマブは３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与され、レナリドミドは２０ｍｇの用量で経口投与される。
【0079】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）は、以下のスケジュール：
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って用量１２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与され、リツキシマブは、以下のスケジュール：
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与され、レナリドミドは、繰り返される２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの用量で経口投与される。
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第２の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；
第３の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第４の２８日サイクルの１及び１５日目とその後のさらなる２８日サイクルの１及び１５日目
に従って用量１２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与され、リツキシマブは、以下のスケジュール：
第１の２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；ならびに
第２の２８日サイクルの１日目とその後のさらなる２８日サイクルの１日目
に従って３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与され、レナリドミドは、繰り返される２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの用量で経口投与される。
【図面の簡単な説明】
【0080】
【図1】実施例１に記述される治験デザインの概略図である。
【図2】器官別大分類（ＳＯＣ）によるＴＥＡＥのまとめを示す。
【図3】好中球及び血小板計数のまとめを示す。
【図4】Ｆｒｏｎｔ－ＭＩＮＤ治験の全体的試験デザインを示す。
【図5】試験スキーム及び治療スケジュールを示す。
【発明を実施するための形態】
【0081】
「ＣＤ１９」という用語は、以下の別名を有するＣＤ１９として知られるタンパク質を指す：Ｂ４、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２、及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。
【0082】
ヒトＣＤ１９は、
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）
のアミノ酸配列を有する。
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）
のアミノ酸配列を有する。
【0083】
「タファシタマブ」、「ＭＯＲ００２０８」及び「ＸｍＡｂ５５７４」は、表１の抗体を表すための同義語として使用される。表１はタファシタマブのアミノ酸配列を示す。タファシタマブの完全長重鎖アミノ酸配列は配列番号１１として示され、タファシタマブの軽鎖アミノ酸配列は配列番号１２として示される。タファシタマブは、参照により全体が援用される米国特許第８，５２４，８６７号に記載されている（米国特許第８，５２４，８６７号において、タファシタマブの完全重鎖は配列番号８７であり、タファシタマブの完全軽鎖は配列番号１０６である）。タファシツマブ（Ｔａｆａｓｉｔｕｍａｂ）には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたＭｏｎｊｕｖｉ（登録商標）（タファシツマブ－ｃｘｉｘ（ｔａｆａｓｉｔｕｍａｂ－ｃｘｉｘ））が含まれる。
【0084】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と相互作用する、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質を指す。各重鎖は、可変重鎖領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３で構成される。各軽鎖は、可変軽鎖領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼称される領域によって相互離隔された相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で並んだ３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから成り立っている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。重軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。「抗体」という用語は、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体及びキメラ抗体を含む。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、サブクラスまたはその特定の組合せのものであり得る。軽重鎖は両者とも、構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。
【0085】
本明細書で使用される「抗体断片」という語句は、（例えば、結合、立体障害、安定化空間分布によって）抗体と特異的に相互作用する能力を保持している抗体の１つ以上の部分を指す。結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるものであるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらには、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子にコードされているが、組換え法を用いて、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成した一本のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られており、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照されたい）としてそれらを作ることを可能にする合成リンカーによってそれらが連結されてもよい。そのような一本鎖抗体も、「抗体断片」という用語に包含されることを意図する。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、断片は、完全抗体の場合と同様に、利用のためのスクリーニングにかけられる。抗体断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びｂｉｓ－ｓｃＦｖ（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６を参照されたい）にも組み込まれ得る。抗体断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場に植え継ぎされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディについて記載している米国特許第６，７０３，１９９号を参照されたい）。抗体断片は、相補性軽鎖ポリペプチドと一緒に一対の抗原結合部位を形成する一対の縦列Ｆｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２、及び米国特許第５，６４１，８７０号）。
【0086】
「投与される」または「投与」は、限定されないが、注射剤形、例えば、静脈内、筋肉内、皮内もしくは皮下経路などによる、または経粘膜経路による、例えば、鼻腔用スプレーもしくは吸入用エアゾールとしての、または内服用液剤としての、例えばカプセル剤または錠剤としての薬物の送達を含む。
【0087】
「エフェクター機能」という用語は、抗体アイソタイプによって様々である、抗体のＦｃ領域によるものとされる生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の非限定的な例としては、Ｃ１ｑ結合、及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合、及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び／または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）の下方制御；及びＢ細胞活性化が挙げられる。
【0088】
「抗体依存性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球及びマクロファージ）の上に存在しているＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した抗体によって、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を細胞毒で殺滅することが可能になる、細胞傷害の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞はＦｃ ＲＩＩＩのみを発現するが、他方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。
【0089】
非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）は、リンパ球に起因する異種混合の悪性腫瘍である。アメリカ合衆国（米国）において発症例は、およそ２０，０００件を死亡例とする６５，０００件／年と推定される（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６、及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。当該疾患はあらゆる年齢で起こり得、大抵の発症は４０歳を上回る成人で始まり、年齢とともに発症率が上昇する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄及び脾臓に蓄積するリンパ球のクローン性増殖を特徴としているが、但し、どの主要臓器も関係し得る。病理学者及び臨床医によって用いられている現行の分類体系は世界保健機構（ＷＨＯ）腫瘍分類であるが、これは、ＮＨＬを前駆及び成熟Ｂ細胞またはＴ細胞新生物に組織している。ＰＤＱは現在、臨床試験への登録のためにＮＨＬを緩慢性または侵攻性として分けている。緩慢性ＮＨＬ群は、主に、濾胞性亜型、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）及び辺縁帯で構成され、緩慢性は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者のおよそ５０％を包含する。侵攻性ＮＨＬは、主としてびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、「ＤＬＢＣＬ」またはＤＬＣＬ）（すべての新たに診断された患者の４０％はびまん性大細胞型を有する）、バーキット及びマントル細胞（「ＭＣＬ」）の組織学的診断を有する患者を含む。ＮＨＬの臨床経過は不定性が高い。臨床経過の主要決定因子は、組織学的亜型である。現在まで、研究が早期介入による生存期間の改善を実証したことはない。非症候性患者においては、患者が症候性になるまで、または疾患ペースが加速していると見受けられるまで「観察して待つ」ことが許容可能である。時間の経過とともに疾患はより侵攻性の組織学に変移する可能性がある。生存期間中央値は８～１０年であり、無痛性患者は彼らの疾患の治療期の間に３回以上の治療を受けることが多い。症候性無痛性ＮＨＬ患者の初回治療は、歴史的には併用化学療法であった。最も一般的に使用される薬剤としては、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＶＰ）；またはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者のおよそ７０％～８０％は、彼らの初回化学療法が奏効することになり、寛解の持続期間が２～３年程度続くことになる。最終的には、患者の大半において再発する。抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブの発見及び臨床使用は、奏効率及び生存率における著しい改善をもたらした。ほとんどの患者に対する現行の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）、またはリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。リツキシマブ療法は、いくつかのタイプのＮＨＬにおいて有効であることが示され、緩慢性（濾胞性リンパ腫）及び侵攻性ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方に対する最前線の治療として現在承認されている。しかしながら、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の重要な制限が存在し、これには、初期抵抗性（再発無痛性患者で５０％奏効）、獲得抵抗性（再治療で５０％奏効率）、稀な完全奏効（再発集団で２％の完全奏効率）、及び再発の連続パターンが含まれる。最後に、多くのＢ細胞はＣＤ２０を発現せず、このため、多くのＢ細胞障害は、抗ＣＤ２０抗体療法を用いて治療することができない。
【0090】
この文脈で使用される「対象」または「患者」は、ヒト患者を指す。
【0091】
「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端側領域を画定するために使用される。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。本明細書に特に明記されていない限り、Ｆｃ領域内のアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１の中に記載されているＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ付番方式に従う。
【0092】
本開示に従って投与される薬剤は、治療的有効量で患者に投与される。「治療的有効量」は、所与の疾患または障害の臨床兆候のいくらかの改善をもたらすのに十分な量を指す。
【0093】
「生存期間」は、生き残っている患者を指し、全生存期間及び無増悪生存期間を含む。
【0094】
「全生存期間」または「ＯＳ」は、診断または治療の時から所定の期間、例えば、１２ヶ月間、２４ヶ月間、３年間、５年間などにわたって生き残っている患者を指す。
【0095】
「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、がんが進行または悪化することなく生き残っている患者を指す。疾患進行は、任意の臨床的に受け入れられている方法によって証拠付けられ得る。
【0096】
「生存期間を延ばすこと」または「生存期間を改善すること」とは、本開示に従って治療された患者の全生存期間または無増悪生存期間を、未治療患者に比べて、及び／または承認された１つ以上の抗腫瘍剤で治療されたが本開示による治療を受けていない患者に比べて増大させることを意味する。
【0097】
「客観的奏効」または「全奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含めた測定可能な奏効を指す。
【0098】
「完全奏効」または「ＣＲ」とは、治療に応答してがんのすべての兆候が消失することを意味する。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味するとは限らない
【0099】
「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応答した、１つ以上の腫瘍もしくは病巣のサイズの減少、または身体におけるがんの程度の軽減を意味する。
【0100】
「組み合わせて」は、１つの療法を別の療法に加えて施与することを意味する。したがって、「と組み合わせて」は、同時（例えば、同時発生的）投与及び任意の順序での連続投与を含む。非限定的な例を挙げると、第１療法（例えば、タファシタマブのような抗ＣＤ１９抗体などの薬剤）は、第２療法（例えば、１つまたは複数の医薬剤）の施与の前（例えば、１分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、８週間前、９週間前、１０週間前、１１週間前または１２週間前）、それと同時発生的、またはその後（例えば、１分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後または１２週間以上後）に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、「組合せ」という用語は、抗ＣＤ１９抗体と１つまたは複数の医薬剤とが同時または逐次的に投与されることを意味する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体と１つまたは複数の医薬剤とが別個の組成物として投与され、つまり、抗ＣＤ１９抗体と１つまたは複数の医薬剤とが各々別個の単位剤形として投与される。適切な投薬プロトコールに従って抗ＣＤ１９抗体と１つまたは複数の医薬剤とが同じ日または異なる日に任意の順序で投与されることは、理解される。
【0101】
「レナリドミド」は、以下の構造：
を有する。
【化1】
【0102】
一態様では、本開示は、ヒト対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰとの組合せ、またはタファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを対象に投与することを含む、当該方法に関する。
【0103】
不特定のＢ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用についてはＷＯ２００７０７６９５０（ＵＳ２００７１５４４７３）の中で論述されており、参照によりこれらの両方を援用する。ＣＬＬ、ＮＨＬ及びＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用についてはＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）の中に記載があり、参照によりその全体を援用する。
【0104】
ＣＤ１９に対して特異的なさらなる抗体は、ＷＯ２００５０１２４９３（ＵＳ７１０９３０４）、ＷＯ２０１００５３７１６（ＵＳ１２／２６６，９９９）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＷＯ２００７００２２２３（ＵＳ ＵＳ８０９７７０３）（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＷＯ２００８０２２１５２（１２／３７７，２５１）及びＷＯ２００８１５０４９４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＷＯ２００８０３１０５６（ＵＳ１１／８５２，１０６）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＷＯ２００７０７６９５０（ＵＳ１１／６４８，５０５）（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）、ＷＯ２００９／０５２４３１（ＵＳ１２／２５３，８９５）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、及びＷＯ２０１００９５０３１（１２／７１０，４４２）（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１２０１０５６２及びＷＯ２０１２０１０５６１（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＷＯ２０１１１４７８３４（Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ）、及びＷＯ２０１２／１５６４５５（Ｓａｎｏｆｉ）の中で記載されており、参照によりそれらすべての全体を援用する。
【0105】
医薬組成物は、ヒトにおける治療的使用のための活性薬剤、例えば抗体を含む。医薬組成物は、付加的に、薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得る。
【0106】
さらなる実施形態
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを含む医薬組合せを提供する。
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを含む医薬組合せを提供する。
【0107】
本開示は、さらには、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰを含む医薬組合せを提供する。
【0108】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体であって、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与される、当該抗ＣＤ１９抗体を提供する。
【0109】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰを含む医薬組合せを提供する。
【0110】
本開示は、さらには、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するための、タファシタマブ、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰを含む医薬組合せを提供する。
【0111】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与される、当該タファシタマブを提供する。
【0112】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与される、当該タファシタマブを提供する。
【0113】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与される、当該タファシタマブを提供する。特定の実施形態では、タファシタマブのＲ－ＣＨＯＰとの組合せは相乗的である。
【0114】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与される、当該タファシタマブを提供する。特定の実施形態では、タファシタマブのレナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰとの組合せは相乗的である。別の特定の実施形態では、タファシタマブ及びレナリドミドのＲ－ＣＨＯＰとの組合せは相乗効果を有する。
【0115】
一実施形態では、相乗的組合せは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦをさらに含む。
【0116】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、
リツキシマブ、
シクロホスファミド、
ドキソルビシン、
ビンクリスチン
と組み合わせて投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、当該タファシタマブを提供する。
リツキシマブ、
シクロホスファミド、
ドキソルビシン、
ビンクリスチン
と組み合わせて投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、当該タファシタマブを提供する。
【0117】
ある特定の実施形態では、レナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦが共投与される。
【0118】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々でのプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該タファシタマブを提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々でのプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該タファシタマブを提供する。
【0119】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0120】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与され、
タファシタマブが８ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与され；
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
タファシタマブが８ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの体重用量で投与され；
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
【0121】
ある特定の実施形態では、レナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ用量のレナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦが共投与される。
【0122】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与され、
タファシタマブが１２ｍｇ／ｋｇ体重用量で投与され；
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
タファシタマブが１２ｍｇ／ｋｇ体重用量で投与され；
リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
【0123】
ある特定の実施形態では、レナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ用量のレナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦが共投与される。
【0124】
本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者の治療に使用するためのタファシタマブであって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいてＲ－ＣＨＯＰと組み合わせて投与され、
タファシタマブが２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１２ｍｇ／ｋｇ体重用量で投与され；
リツキシマブが２１日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが２１日サイクルの１日目に７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが２１日サイクルの１日目に５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが２１日サイクルの１日目に１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが２１日サイクルの１～５日目の各々に１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
タファシタマブが２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１２ｍｇ／ｋｇ体重用量で投与され；
リツキシマブが２１日サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
シクロホスファミドが２１日サイクルの１日目に７５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ドキソルビシンが２１日サイクルの１日目に５０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
ビンクリスチンが２１日サイクルの１日目に１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量で投与され；
プレドニゾンまたはプレドニゾロンが２１日サイクルの１～５日目の各々に１００ｍｇ用量で投与される、
当該タファシタマブを提供する。
【0125】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0126】
ある特定の実施形態では、レナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、２１日サイクルの１～１０日目の各々に２５ｍｇ用量のレナリドミドが共投与される。ある特定の実施形態では、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦが共投与される。
【0127】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含む、当該治療を提供する。
【0128】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者のための治療であって、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを患者に投与することを含む、当該治療を提供する。
【0129】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0130】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0131】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0132】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0133】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0134】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【0135】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0136】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0137】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0138】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0139】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0140】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前の患者の国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である、
当該方法を提供する。
【0141】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0142】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0143】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0144】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、少なくとも１回の２１日サイクルにおいて、
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目の１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと；
２１日サイクルの１～１０日目の各々での２５ｍｇ用量のレナリドミドと；
２１日サイクルの１日目の３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと；
２１日サイクルの１日目の７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと；
２１日サイクルの１日目の５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと；
２１日サイクルの１日目の１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと；
２１日サイクルの１～５日目の各々での１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0145】
ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも３回投与することを含む。ある特定の実施形態では、治療は、患者に組合せの２１日サイクルを少なくとも６回投与することを含む。
【0146】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、治療量の、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の組合せを患者に投与することを含み、
投与することを開始する前に患者がステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する、
当該方法を提供する。
【0147】
ある特定の態様では、本開示は、
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
【0148】
ある特定の態様では、本開示は、
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
２５ｍｇ用量のレナリドミドと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
１２ｍｇ／ｋｇ体重用量のタファシタマブと、
２５ｍｇ用量のレナリドミドと、
３７５ｍｇ／ｍ２用量のリツキシマブと、
７５０ｍｇ／ｍ２用量のシクロホスファミドと、
５０ｍｇ／ｍ２用量のドキソルビシンと、
１．４～２．０ｍｇ／ｍ２用量のビンクリスチンと、
１００ｍｇ用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンと
の治療薬組合せに関する。
【0149】
ある特定の態様では、本開示は、
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
タファシタマブと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
【0150】
ある特定の態様では、本開示は、
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
タファシタマブと、
レナリドミドと、
リツキシマブと、
シクロホスファミドと、
ドキソルビシンと、
ビンクリスチンと、
プレドニゾンまたはプレドニゾロンと、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）またはペグ化Ｇ－ＣＳＦと
の治療薬組合せに関する。
【0151】
ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとを組み合わせて同時に投与することによって行われる。ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを順次連続的に投与することによって行われる。ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを逆の順序で連続的に投与することによって行われる。
【0152】
ある特定の態様では、タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰとを組み合わせて同時に投与することによって行われる。ある特定の態様では、タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを順次連続的に投与することによって行われる。ある特定の態様では、タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰを逆の順序で連続的に投与することによって行われる。
【0153】
ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとを組み合わせて同時に投与することによって行われる。ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰを順次連続的に投与することによって行われる。ある特定の態様では、抗ＣＤ１９抗体とレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを逆の順序で連続的に投与することによって行われる。
【0154】
ある特定の態様では、タファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、タファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとを組み合わせて同時に投与することによって行われる。ある特定の態様では、タファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、抗ＣＤ１９抗体及びＲ－ＣＨＯＰを順次連続的に投与することによって行われる。ある特定の態様では、タファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰとの組合せを投与することは、タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰを逆の順序で連続的に投与することによって行われる。
【0155】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、タファシタマブの各用量が８ｍｇ／ｋｇ体重～４０ｍｇ／ｋｇ体重である、当該方法を提供する。ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、タファシタマブの各用量が５００ｍｇ～３０００ｍｇである、当該方法を提供する。
【0156】
ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、レナリドミドの用量が１日１回２０ｍｇである、当該方法を提供する。ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、レナリドミドの用量が１日１回１５ｍｇである、当該方法を提供する。ある特定の態様では、本開示は、ＤＬＢＣＬを有する患者を治療する方法であって、レナリドミドの用量が１日１回１５ｍｇである、当該方法を提供する。
【0157】
ある特定の実施形態では、タファシタマブは、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む、抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
【0158】
ある特定の実施形態では、タファシタマブは、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の可変重鎖、及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の可変軽鎖を含む、抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の可変重鎖、及び配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）
の可変軽鎖を含む、抗ＣＤ１９抗体に置き換えられる。
【0159】
本開示のある特定の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。本開示の別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体はＩｇＧアイソタイプのものである。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２キメラである。本開示の別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体のアイソタイプは、抗体依存性細胞傷害を増強するように操作されている。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体の重鎖定常領域はアミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、タファシタマブを置き換えている抗ＣＤ１９抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ１／ＩｇＧ２であり、抗ＣＤ１９抗体のキメラ重鎖定常領域はアミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、ここで、Ｆｃ付番はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0160】
本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）及びレナリドミド及びリツキシマは、非ホジキンリンパ腫の治療をそれを必要とするヒト対象において行うために組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性辺縁帯リンパ腫である。
【0161】
別の態様は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性辺縁帯リンパ腫である。
【0162】
別の態様は、非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は再発性／難治性辺縁帯リンパ腫である。
【0163】
本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）及びレナリドミド及びリツキシマブは、慢性リンパ球性白血病の治療をそれを必要とするヒト対象において行うために組み合わせて使用され得る。
【0164】
別の態様は、慢性リンパ球性白血病の治療に使用するための、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。
【0165】
別の態様は、慢性リンパ球性白血病を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。
【0166】
本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）及びレナリドミド及びリツキシマブは、急性リンパ芽球性白血病の治療をそれを必要とするヒト対象において行うために使用され得る。
【0167】
別の態様は、急性リンパ芽球性白血病の治療に使用するための、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。
【0168】
別の態様は、急性リンパ芽球性白血病を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せを含む。
【0169】
本明細書に記載の組合せの特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）とレナリドミドとリツキシマブとの組合せは相乗的である。いくつかの実施形態では、レナリドミド及び／またはリツキシマブは、抗ＣＤ１９抗体の投与に先立って投与される。
【0170】
いくつかの実施形態では、レナリドミド及び／またはリツキシマブは、抗ＣＤ１９抗体の投与の後に投与される。
【0171】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体及びレナリドミド及び／またはリツキシマブは、同時に、または一緒に投与される。
【0172】
治療の臨床的奏効を評価する方法は当技術分野で知られており、例えば、Ｌｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４、付録Ｄ参照）に基づく奏効評価を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、客観的奏効（ＯＲ）、部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）からなる群から選択される治療効果をもたらす。一実施形態では、治療効果は客観的奏効（ＯＲ）である。一実施形態では、治療効果は部分奏効（ＰＲ）である。一実施形態では、治療効果は完全奏効（ＣＲ）である。
【0173】
抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与の後の治療効果は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団における奏効率（例えば、ＯＲ率（ＯＲＲ）、ＰＲ率（ＰＲＲ）及び／またはＣＲ率（ＣＲＲ））、奏効持続期間（ＤｏＲ）率または完全奏効持続期間（ＤｏＣＲ）率に基づいて立証された、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団における奏効率（例えば、ＯＲ率（ＯＲＲ）、ＰＲ率（ＰＲＲ）及び／またはＣＲ率（ＣＲＲ））、奏効持続期間（ＤｏＲ）率または完全奏効持続期間（ＤｏＣＲ）率に基づいて立証され得る。集団における奏効率に基づいて立証され得る治療効果に対する言及は、療法が指定の奏効率を有することが以前に示されている状況に関係し得、例えば、抗ＣＤ１９抗体に関する包装品挿入物及び／または認可は、臨床試験におけるその奏効率を示している研究に言及するものであり得る。集団における奏効率に基づいて立証され得る治療効果に対する言及は、療法が指定の奏効率を有することが以前に示されている状況に関係し得、例えば、抗ＣＤ１９抗体についての包装品挿入物及び／または認可は、臨床試験におけるその奏効率を示している研究に言及するものであり得る。
【0174】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％であるＯＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも７５％であるＯＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％または９５％であるＣＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも７０％であるＣＲＲをもたらす。
【0175】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも８０％であるＤｏＲをもたらす。いくつかの実施形態では、ＤｏＲは、組合せによる治療の後の６ヶ月目に評価される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも８０％であるＤｏＣＲをもたらす。いくつかの実施形態では、ＤｏＣＲは、組合せによる治療の後の６ヶ月目に評価される。
【0176】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、客観的奏効（ＯＲ）、部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）からなる群から選択される治療効果をもたらす。一実施形態では、治療効果は客観的奏効（ＯＲ）である。一実施形態では、治療効果は部分奏効（ＰＲ）である。一実施形態では、治療効果は完全奏効（ＣＲ）である。
【0177】
抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与の後の治療効果は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団における奏効率（例えば、ＯＲ率（ＯＲＲ）、ＰＲ率（ＰＲＲ）及び／またはＣＲ率（ＣＲＲ））、奏効持続期間（ＤｏＲ）率または完全奏効持続期間（ＤｏＣＲ）率に基づいて立証された、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団における奏効率（例えば、ＯＲ率（ＯＲＲ）、ＰＲ率（ＰＲＲ）及び／またはＣＲ率（ＣＲＲ））、奏効持続期間（ＤｏＲ）率または完全奏効持続期間（ＤｏＣＲ）率に基づいて立証され得る。集団における奏効率に基づいて立証され得る治療効果に対する言及は、療法が指定の奏効率を有することが以前に示されている状況に関係し得、例えば、抗ＣＤ１９抗体についての包装品挿入物及び／または認可は、臨床試験におけるその奏効率を示している研究に言及するものであり得る。集団における奏効率に基づいて立証され得る治療効果に対する言及は、療法が指定の奏効率を有することが以前に示されている状況に関係し得、例えば、抗ＣＤ１９抗体に関する包装品挿入物及び／または認可は、臨床試験におけるその奏効率を示している研究に言及するものであり得る。
【0178】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％であるＯＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも８０％であるＯＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％または９５％であるＣＲＲをもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも６５％であるＣＲＲをもたらす。
【0179】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも８５％であるＤｏＲをもたらす。いくつかの実施形態では、ＤｏＲは、組合せによる治療の後の６ヶ月目に評価される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体とＲ－ＣＨＯＰとレナリドミドとの組合せの投与は、ＤＬＢＣＬを有する患者の集団において少なくとも９５％であるＤｏＣＲをもたらす。いくつかの実施形態では、ＤｏＣＲは、組合せによる治療の後の６ヶ月目に評価される。
【0180】
患者
本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者の治療に使用するための、タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰ、またはタファシタマブ、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰを含む治療薬組合せを提供する。
本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者の治療に使用するための、タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰ、またはタファシタマブ、レナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰを含む治療薬組合せを提供する。
【0181】
ある特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前に国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である。ある特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前にステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する。ある特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前に、国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５であり、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する。
【0182】
ある特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者である。ある特定の実施形態では、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前に国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５である。ある特定の実施形態では、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前にステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する。ある特定の実施形態では、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者は、投与することを開始する前に国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５、３～５、４～５、３～４、３、４または５であり、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＤＬＢＣＬを有する。ある特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、新たに診断された、治療が以前になされていない、高中間または高リスクＤＬＢＣＬを有する患者である。
【0183】
ある特定の実施形態では、治療される患者は、以下の基準の１つ以上を有する：
１．年齢≧１８歳
２．書面でのインフォームドコンセント
３．治療が以前になされていない、新たに診断された、組織学的に裏付けられたＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
４．この試験への参加に対する付属物として、遡及的中央病理診断及び相関試験のための腫瘍組織が提供されなければならない。
５．患者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。スクリーニング時に病巣は１．５ｃｍ以上の最大横直径及び１．０ｃｍ以上の最大縦直径を有していなければならない。病巣は、遅くとも無作為化の時にはＰＥＴ陽性であることが確認されなければならない。
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が０～２
７．国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５
８．Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者。
９．心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上
１０．患者はスクリーニング時に以下の研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン≦１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合に組み入れられ得る。
ｄ．アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ未満
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、
（米国を除くすべての国：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して５０ｍＬ／分以上でなければならない。
（米国のみ：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して６０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される。
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。第７．３．１節を参照されたい
米国で適用：
ａ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない。
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｄ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法（少なくとも１つの極めて効果的な方法と、１つの付加的な効果的方法）を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１２．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
患者が、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）と性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
妊娠可能性のある女性と性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
１３．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない。
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、このことの承諾書を提出しなければならない。
１．年齢≧１８歳
２．書面でのインフォームドコンセント
３．治療が以前になされていない、新たに診断された、組織学的に裏付けられたＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
４．この試験への参加に対する付属物として、遡及的中央病理診断及び相関試験のための腫瘍組織が提供されなければならない。
５．患者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。スクリーニング時に病巣は１．５ｃｍ以上の最大横直径及び１．０ｃｍ以上の最大縦直径を有していなければならない。病巣は、遅くとも無作為化の時にはＰＥＴ陽性であることが確認されなければならない。
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が０～２
７．国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５
８．Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者。
９．心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上
１０．患者はスクリーニング時に以下の研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン≦１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合に組み入れられ得る。
ｄ．アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ未満
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、
（米国を除くすべての国：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して５０ｍＬ／分以上でなければならない。
（米国のみ：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して６０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される。
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。第７．３．１節を参照されたい
米国で適用：
ａ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない。
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｄ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法（少なくとも１つの極めて効果的な方法と、１つの付加的な効果的方法）を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１２．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
患者が、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）と性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
妊娠可能性のある女性と性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
１３．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない。
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、このことの承諾書を提出しなければならない。
【0184】
ある特定の実施形態では、患者は、以下の基準の１つ以上に基づいて治療から除外される：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞（ＰＭＢＬ）、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫またはバーキットリンパ腫。
２．形質転換されたＮＨＬ、及び／または複合リンパ腫の証拠
３．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴、またはアントラサイクリン療法歴
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．６ヶ月以内における心筋梗塞の履歴、または生命を脅かす不整脈のための継続的維持療法の利用を必要とする鬱血性心不全。
６．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についての既知の陽性検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ検査結果の場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全ＨＢｃＡｂとして定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴
ｄ．スクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌などへの既知の活動性感染
ｅ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｆ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠。
ｇ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｈ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｉ．インフォームドコンセント用紙への署名時に患者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の最長２１日以内における大手術（リンパ節生検は除く）
ｊ．第１サイクルの開始前の２１日以内における任意の抗がん及び／または研究療法。注：ステロイドによる前治療は容認される
ｋ．妊娠または授乳
ｌ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中もしくはＲ－ＣＨＯＰ中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
ｍ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の個々の成分に関する任意の禁忌
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞（ＰＭＢＬ）、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫またはバーキットリンパ腫。
２．形質転換されたＮＨＬ、及び／または複合リンパ腫の証拠
３．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴、またはアントラサイクリン療法歴
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．６ヶ月以内における心筋梗塞の履歴、または生命を脅かす不整脈のための継続的維持療法の利用を必要とする鬱血性心不全。
６．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についての既知の陽性検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ検査結果の場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全ＨＢｃＡｂとして定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴
ｄ．スクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌などへの既知の活動性感染
ｅ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｆ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠。
ｇ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｈ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｉ．インフォームドコンセント用紙への署名時に患者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の最長２１日以内における大手術（リンパ節生検は除く）
ｊ．第１サイクルの開始前の２１日以内における任意の抗がん及び／または研究療法。注：ステロイドによる前治療は容認される
ｋ．妊娠または授乳
ｌ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中もしくはＲ－ＣＨＯＰ中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
ｍ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の個々の成分に関する任意の禁忌
【0185】
ある特定の実施形態では、治療される患者は、以下の基準の１つ以上を有する：
１．書面でのインフォームドコンセント。
２．ＩＣＦに署名する時の年齢が１８～８０歳。
３．リンパ系新生物の２０１６年ＷＨＯ分類による以下の診断の１つを含めた地域の生検で証明されたＣＤ２０陽性ＤＬＢＣＬを有する、治療が以前になされていない患者は、適格である（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１６）：
ａ．胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）型、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型を含めた特定不能型（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬ
ｂ．Ｔ細胞豊富型ＢＣＬ
ｃ．エプスタイン・バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｄ．退形成性リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性大細胞型ＢＣＬ
ｅ．ヒトヘルペスウイルス－８（ＨＨＶ８）陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｆ．ＭＹＣ及びＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）及び／またはＢ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）再構成を伴った高悪性度ＢＣＬ（ダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫）。注：患者は、Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者でなければならない。研究員が、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫（ＨＧＢＬ）を有する患者を、より強力に（例えば、用量調整されたエトポシドとプレドニゾンとビンクリスチンとシクロホスファミドとドキソルビシンとリツキシマブ［ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ］、またはシクロホスファミドとビンクリスチンとドキソルビシンとデキサメタゾン（ＣＶＡＤ）及びその後のメトトレキサートとシタラビン［Ｈｙｐｅｒ ＣＶＡＤ］で）治療されるべきであるとみなす場合、この患者はこの試験に対して適格とはみなされないであろう。
ｇ．任意グレードの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、または非胃ＭＡＬＴリンパ腫のいずれかと共存しているＤＬＢＣＬ
ｈ．グレード３ｂのＦＬ
４．遡及的中央病理診断のために送られる、保管されていたかまたは採取したての腫瘍組織の利用可能性。注：試験登録前には腫瘍試料の受け取りも中央診断も必要とされない。
５．地域評価によって、患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。他のすべての病巣（節性、節外性、及び評価可能疾患を含む）は、非標的（例えば、皮膚、ＧＩ、脾臓、肝臓、腎臓、胸水または心嚢液、腹水、骨、骨髄）病巣としての非測定疾患として経過観察されるべきである。少なくとも１つの測定可能病巣は、地域評価による無作為化の時点でＰＥＴ陽性（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコアが４または５）であることが確認されなければならない。
６．ＥＣＯＧ全身状態が０、１または２。
７．ＩＰＩ状態が３～５（６０歳超の患者の場合）、またはａａＩＰＩが２～３（６０歳以下の患者の場合）。
８．ＤＬＢＣＬ診断日（地域病理報告によるリンパ腫を含有する最初の生検検体の日）と治療開始日（Ｃ１Ｄ１）との間の２８日以内の時間として定義される治療間隔に対する診断。
９．地域の心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価して施設基準範囲の下限以上である左室駆出率。
１０．スクリーニング時に患者は以下の地域研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン＜１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合、組み入れられ得る。
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ以下
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて算出して３０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の８１～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならず、信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってもならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、この計画を固守することを書面で承諾できなければならない
１２．レナリドミドの催奇形可能性のため、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。
米国で適用：
ｅ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない
ｆ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｇ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｈ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の用量の後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１３．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．患者がＦＣＢＰと性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
ｂ．ＦＣＢＰと性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
１．書面でのインフォームドコンセント。
２．ＩＣＦに署名する時の年齢が１８～８０歳。
３．リンパ系新生物の２０１６年ＷＨＯ分類による以下の診断の１つを含めた地域の生検で証明されたＣＤ２０陽性ＤＬＢＣＬを有する、治療が以前になされていない患者は、適格である（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１６）：
ａ．胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）型、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型を含めた特定不能型（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬ
ｂ．Ｔ細胞豊富型ＢＣＬ
ｃ．エプスタイン・バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｄ．退形成性リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性大細胞型ＢＣＬ
ｅ．ヒトヘルペスウイルス－８（ＨＨＶ８）陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｆ．ＭＹＣ及びＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）及び／またはＢ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）再構成を伴った高悪性度ＢＣＬ（ダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫）。注：患者は、Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者でなければならない。研究員が、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫（ＨＧＢＬ）を有する患者を、より強力に（例えば、用量調整されたエトポシドとプレドニゾンとビンクリスチンとシクロホスファミドとドキソルビシンとリツキシマブ［ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ］、またはシクロホスファミドとビンクリスチンとドキソルビシンとデキサメタゾン（ＣＶＡＤ）及びその後のメトトレキサートとシタラビン［Ｈｙｐｅｒ ＣＶＡＤ］で）治療されるべきであるとみなす場合、この患者はこの試験に対して適格とはみなされないであろう。
ｇ．任意グレードの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、または非胃ＭＡＬＴリンパ腫のいずれかと共存しているＤＬＢＣＬ
ｈ．グレード３ｂのＦＬ
４．遡及的中央病理診断のために送られる、保管されていたかまたは採取したての腫瘍組織の利用可能性。注：試験登録前には腫瘍試料の受け取りも中央診断も必要とされない。
５．地域評価によって、患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。他のすべての病巣（節性、節外性、及び評価可能疾患を含む）は、非標的（例えば、皮膚、ＧＩ、脾臓、肝臓、腎臓、胸水または心嚢液、腹水、骨、骨髄）病巣としての非測定疾患として経過観察されるべきである。少なくとも１つの測定可能病巣は、地域評価による無作為化の時点でＰＥＴ陽性（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコアが４または５）であることが確認されなければならない。
６．ＥＣＯＧ全身状態が０、１または２。
７．ＩＰＩ状態が３～５（６０歳超の患者の場合）、またはａａＩＰＩが２～３（６０歳以下の患者の場合）。
８．ＤＬＢＣＬ診断日（地域病理報告によるリンパ腫を含有する最初の生検検体の日）と治療開始日（Ｃ１Ｄ１）との間の２８日以内の時間として定義される治療間隔に対する診断。
９．地域の心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価して施設基準範囲の下限以上である左室駆出率。
１０．スクリーニング時に患者は以下の地域研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン＜１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合、組み入れられ得る。
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ以下
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて算出して３０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の８１～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならず、信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってもならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、この計画を固守することを書面で承諾できなければならない
１２．レナリドミドの催奇形可能性のため、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。
米国で適用：
ｅ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない
ｆ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｇ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｈ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の用量の後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１３．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．患者がＦＣＢＰと性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
ｂ．ＦＣＢＰと性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
【0186】
ある特定の実施形態では、患者は、以下の基準の１つ以上に基づいて治療から除外される：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能型ＢＣＬ（グレーゾーンリンパ腫）；原発性滲出性リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ，下肢型；ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ；ＣＬＬまたは緩慢性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬ。
２．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴。
３．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫
４．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ試験結果の場合に適格である。
ｂ．慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全Ｂ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］として定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての血清陽性（スクリーニング中の地域検査）またはその感染歴
ｄ．（陽性インターフェロンガンマ遊離アッセイによって確認された）活動性または潜伏性結核の疑いがある患者を含めたスクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌などへの既知の活動性全身感染
ｅ．ヒトＴリンパ球向性１型ウイルス（ＨＴＬＶ－１）の陽性結果。風土病国（日本及びメラネシア、及びカリブ海沿岸諸国、南アメリカ、中央アメリカ、及びサブサハラアフリカ）の現地にいる患者については、スクリーニング中のＨＴＬＶ検査が必要とされる。
ｆ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｇ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｈ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｉ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｊ．ＩＣＦへの署名時に患者が回復している場合を除き、ＩＣＦに署名する前の最長２１日以内における大手術
ｋ．容認される前治療は別として、Ｃ１Ｄ１の開始の前の任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
ｌ．アントラサイクリンを以前に受けていることを含めた、Ｒ－ＣＨＯＰの個々の成分のいずれかに対する禁忌
ｍ．妊娠または授乳
ｎ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能型ＢＣＬ（グレーゾーンリンパ腫）；原発性滲出性リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ，下肢型；ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ；ＣＬＬまたは緩慢性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬ。
２．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴。
３．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫
４．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ試験結果の場合に適格である。
ｂ．慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全Ｂ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］として定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての血清陽性（スクリーニング中の地域検査）またはその感染歴
ｄ．（陽性インターフェロンガンマ遊離アッセイによって確認された）活動性または潜伏性結核の疑いがある患者を含めたスクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌などへの既知の活動性全身感染
ｅ．ヒトＴリンパ球向性１型ウイルス（ＨＴＬＶ－１）の陽性結果。風土病国（日本及びメラネシア、及びカリブ海沿岸諸国、南アメリカ、中央アメリカ、及びサブサハラアフリカ）の現地にいる患者については、スクリーニング中のＨＴＬＶ検査が必要とされる。
ｆ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｇ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｈ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｉ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｊ．ＩＣＦへの署名時に患者が回復している場合を除き、ＩＣＦに署名する前の最長２１日以内における大手術
ｋ．容認される前治療は別として、Ｃ１Ｄ１の開始の前の任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
ｌ．アントラサイクリンを以前に受けていることを含めた、Ｒ－ＣＨＯＰの個々の成分のいずれかに対する禁忌
ｍ．妊娠または授乳
ｎ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
【0187】
国際予後指標（ＩＰＩ）
ある特定の態様では、本開示は、転帰を予測するために国際予後指標（ＩＰＩ）を用いてＤＬＢＣＬリスク評価を提供する。ＩＰＩ評価は、以下の５つのリスク因子の考慮を含む：
Ａｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩまたはＩＶのＤＬＢＣＬ；
年齢６０歳以上；
血清ＬＤＨが１×基準範囲上限（ＵＬＮ）を上回る；
米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が２以上；及び
節外関与が２以上（Ｃｈｅｓｏｎ ２０１４によれば、節外関与は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）－ＣＴによって病巣取込みを有する部位（例えば、脾臓、肝臓、骨、甲状腺、皮膚、消化器（ＧＩ）、腎臓、胸水または心嚢液、腹水）を含み得る）。
ある特定の態様では、本開示は、転帰を予測するために国際予後指標（ＩＰＩ）を用いてＤＬＢＣＬリスク評価を提供する。ＩＰＩ評価は、以下の５つのリスク因子の考慮を含む：
Ａｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩまたはＩＶのＤＬＢＣＬ；
年齢６０歳以上；
血清ＬＤＨが１×基準範囲上限（ＵＬＮ）を上回る；
米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が２以上；及び
節外関与が２以上（Ｃｈｅｓｏｎ ２０１４によれば、節外関与は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）－ＣＴによって病巣取込みを有する部位（例えば、脾臓、肝臓、骨、甲状腺、皮膚、消化器（ＧＩ）、腎臓、胸水または心嚢液、腹水）を含み得る）。
【0188】
ゼロまたは１個のリスク因子を有する患者は、ＩＰＩ低リスク群に入るとみなされる。２つのリスク因子を有する患者は、ＩＰＩ低中リスク群に入るとみなされる。３つのリスク因子を有する患者は、ＩＰＩ高中リスク群に入るとみなされる。４つまたは５つのリスク因子を有する患者は、ＩＰＩ高リスク群に入るとみなされる。
【0189】
より高いＩＰＩスコアは、より低いＩＰＩスコアに比べてより悪い転帰を予言しており、より高いＩＰＩスコアを有する患者の治療は、より低いＩＰＩスコアを有する患者を治療する場合に比べてあまりうまくいかないことが典型的である。
【0190】
抗体配列
【表1-1】
【表1-2】
【実施例】
【0191】
実施例１：
新たに診断されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び予備的有効性を評価するための第Ｉｂ相非盲検無作為化試験－Ｆｉｒｓｔ－ＭＩＮＤ
新たに診断されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び予備的有効性を評価するための第Ｉｂ相非盲検無作為化試験－Ｆｉｒｓｔ－ＭＩＮＤ
【0192】
この非盲検前向き無作為化第Ｉｂ相試験は、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び予備的有効性を確認するようにデザインされている。
【0193】
１．臨床試験デザイン
１．１ 全体的臨床試験デザイン及び研究計画
これは、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する成人患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び予備的有効性を評価するための多施設非盲検無作為化第Ｉｂ相治験である。
１．１ 全体的臨床試験デザイン及び研究計画
これは、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する成人患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び予備的有効性を評価するための多施設非盲検無作為化第Ｉｂ相治験である。
【0194】
安全性モニタリング
治験は、図１に示される２つの段階からなる。
治験は、図１に示される２つの段階からなる。
【0195】
安全性導入段階：
Ｒ－ＣＨＯＰへのタファシタマブの付加、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドは、以前に臨床研究で評価されたことがないため、アーム１つあたり１２名の患者による安全性導入段階が実施されることになる。中止則に従って安全性を評価するためには、各アームの１２名の患者が採用されて、Ｃ１Ｄ１後の２１日間にわたって経過観察されたときに、登録を休止することがある。
Ｒ－ＣＨＯＰへのタファシタマブの付加、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドは、以前に臨床研究で評価されたことがないため、アーム１つあたり１２名の患者による安全性導入段階が実施されることになる。中止則に従って安全性を評価するためには、各アームの１２名の患者が採用されて、Ｃ１Ｄ１後の２１日間にわたって経過観察されたときに、登録を休止することがある。
【0196】
主段階：
予期されない安全性シグナル（原因がＲ－ＣＨＯＰに関係しているものを除く）がどのアームにおいても認められない場合、登録を計画通り継続することになり、アーム１つあたりおよそ１８名の患者を主段階に追加登録することになる。
予期されない安全性シグナル（原因がＲ－ＣＨＯＰに関係しているものを除く）がどのアームにおいても認められない場合、登録を計画通り継続することになり、アーム１つあたりおよそ１８名の患者を主段階に追加登録することになる。
【0197】
すべての患者は、６サイクルの試験治療（各サイクルは２１日からなる）を受けること及び無作為化日から２４ヶ月間（または７３１日間）にわたって経過観察されることが予期される。
【0198】
試験終了
試験終了は、データ収集を止めることになって試験の最終解析が発生することになる時点として定義される。試験終了は、すべての患者が彼らの試験終了／早期経過観察停止訪問を完了した後に起こることになる。
試験終了は、データ収集を止めることになって試験の最終解析が発生することになる時点として定義される。試験終了は、すべての患者が彼らの試験終了／早期経過観察停止訪問を完了した後に起こることになる。
【0199】
１．２ 臨床試験継続期間
各患者は、インフォームドコンセントを提供した時から、およそ２５ヶ月間の継続期間にわたって試験に組み入れられることを想定される。試験において、各患者に対して３つの期間が規定される。
各患者は、インフォームドコンセントを提供した時から、およそ２５ヶ月間の継続期間にわたって試験に組み入れられることを想定される。試験において、各患者に対して３つの期間が規定される。
【0200】
スクリーニング期間
最長２１日のスクリーニング期間は、インフォームドコンセントの署名日と無作為化日との間の間隔である。
最長２１日のスクリーニング期間は、インフォームドコンセントの署名日と無作為化日との間の間隔である。
【0201】
スクリーニング中、ＩＣＦに署名する各患者は固有の識別番号を割り振られることになる。すべての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれかによって制限されないすべての患者は、Ｒ－ＣＨＯＰに加えてタファシタマブを含む、またはＲ－ＣＨＯＰに加えてタファシタマブとレナリドミドを含む治療に、１：１の比で無作為に割り付けられることになる。
【0202】
試験治療は、無作為化後の２４時間以内に開始されるべきである。
【0203】
治療期間
治療期間は、試験薬の最初の投与（Ｃ１Ｄ１）から始まり、各々２１日とする６回のサイクルからなる。治療終了訪問または早期試験治療中止訪問は、治療終了の６±２週間後に実施されることになる。治療終了は、患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目として定義される。疾患の進行／再発のために早期に中止する患者は、研究員の裁量で早期試験治療中止訪問を与えられ得る。
治療期間は、試験薬の最初の投与（Ｃ１Ｄ１）から始まり、各々２１日とする６回のサイクルからなる。治療終了訪問または早期試験治療中止訪問は、治療終了の６±２週間後に実施されることになる。治療終了は、患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目として定義される。疾患の進行／再発のために早期に中止する患者は、研究員の裁量で早期試験治療中止訪問を与えられ得る。
【0204】
経過観察期間
経過観察期間は治療終了または早期試験治療中止訪問から始まり、この訪問には、３０日間安全性追跡調査訪問が含められることになる。臨床評価は３ヶ月ごとに実施されることになる。最終の試験完了まで、または疾患進行／再発まで６ヶ月ごとにＣＴスキャンが実施されることになる。すべての患者は、治療終了訪問後または早期試験治療中止訪問後の計１８ヶ月間にわたって経過観察されることが想定される。試験終了訪問または早期経過観察停止訪問は、個々の患者にとっての試験の完了のしるしである。
経過観察期間は治療終了または早期試験治療中止訪問から始まり、この訪問には、３０日間安全性追跡調査訪問が含められることになる。臨床評価は３ヶ月ごとに実施されることになる。最終の試験完了まで、または疾患進行／再発まで６ヶ月ごとにＣＴスキャンが実施されることになる。すべての患者は、治療終了訪問後または早期試験治療中止訪問後の計１８ヶ月間にわたって経過観察されることが想定される。試験終了訪問または早期経過観察停止訪問は、個々の患者にとっての試験の完了のしるしである。
【0205】
１．３ 患者にとってのリスク及び利益
すべての適格患者は、潜在的に治癒的である治療手法としてのＲ－ＣＨＯＰの６サイクルにわたる標準治療で治療されることになる。加えて、ＣＲ率を潜在的に改善するため及びそれによって治療不成功率を可能ならば低減するために、患者は、Ｒ－ＣＨＯＰに対する追加として、タファシタマブ（アームＡ）、またはタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）を受けることになる。タファシタマブ単剤の安全性プロファイル、及び（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬにおけるＬ－ＭＩＮＤ試験において実証された）タファシタマブとレナリドミドとの組合せの十分に制御しやすい安全性プロファイルに基づくと、全リスク－利益が、Ｒ－ＣＨＯＰのみによる治療と比較して付加的毒性を伴わずに有益であることが予期される。
すべての適格患者は、潜在的に治癒的である治療手法としてのＲ－ＣＨＯＰの６サイクルにわたる標準治療で治療されることになる。加えて、ＣＲ率を潜在的に改善するため及びそれによって治療不成功率を可能ならば低減するために、患者は、Ｒ－ＣＨＯＰに対する追加として、タファシタマブ（アームＡ）、またはタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）を受けることになる。タファシタマブ単剤の安全性プロファイル、及び（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬにおけるＬ－ＭＩＮＤ試験において実証された）タファシタマブとレナリドミドとの組合せの十分に制御しやすい安全性プロファイルに基づくと、全リスク－利益が、Ｒ－ＣＨＯＰのみによる治療と比較して付加的毒性を伴わずに有益であることが予期される。
【0206】
タファシタマブ＋／－レナリドミドの予測されるリスク及び最も一般的な副作用は、輸注関連反応、一過性好中球減少症、血小板減少症、貧血、下痢、発熱及び無力感である。治療関連の重篤なＡＥは、主に感染症及び好中球減少時発熱からなる。
【0207】
まとめると、この治験に参加する患者に対するリスクを最小限に抑えるための整備された手段を伴えば、タファシタマブ＋／－レナリドミドによって同定される潜在的リスクは、生命を脅かす病状に相当するものであるＤＬＢＣＬと新たに診断された患者における追加治療によってもたらされ得る期待される利益によって、正当化される。
【0208】
２．患者の選択及び脱退
研究員または被指名者は、以下の組入れ基準のすべてを満たすが除外基準を全く満たさない患者のみが試験に登録されることを確実にしなければならない。
研究員または被指名者は、以下の組入れ基準のすべてを満たすが除外基準を全く満たさない患者のみが試験に登録されることを確実にしなければならない。
【0209】
患者は、並行するさらなる研究薬または装置試験に参加することが許可されない。
【0210】
スポンサーは、臨床試験プロトコールに対する棄権を示していない。なぜならば、逸脱は、患者の安全性、または臨床試験の科学的完全性及び制度上の許容性に悪影響を及ぼす可能性があるからである。
【0211】
２．１ 組入れ基準
臨床試験への参加が検討される患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
１．年齢≧１８歳
２．書面でのインフォームドコンセント
３．治療が以前になされていない、新たに診断された、組織学的に裏付けられたＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
４．この試験への参加に対する付属物として、遡及的中央病理診断及び相関試験のための腫瘍組織が提供されなければならない。
５．患者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。スクリーニング時に病巣は１．５ｃｍ以上の最大横直径及び１．０ｃｍ以上の最大縦直径を有していなければならない。病巣は、遅くとも無作為化の時にはＰＥＴ陽性であることが確認されなければならない。
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が０～２
７．国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５
８．Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者。
９．心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上
１０．患者はスクリーニング時に以下の研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン≦１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合に組み入れられ得る
ｄ．アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ未満
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、
（米国を除くすべての国：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して５０ｍＬ／分以上でなければならない。
（米国のみ：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して６０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。第７．３．１節を参照されたい
米国で適用：
ｅ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない。
ｆ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｇ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｈ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法（少なくとも１つの極めて効果的な方法と、１つの付加的な効果的方法）を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１２．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
患者が、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）と性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
妊娠可能性のある女性と性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
１３．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、このことの承諾書を提出しなければならない。
臨床試験への参加が検討される患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
１．年齢≧１８歳
２．書面でのインフォームドコンセント
３．治療が以前になされていない、新たに診断された、組織学的に裏付けられたＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
４．この試験への参加に対する付属物として、遡及的中央病理診断及び相関試験のための腫瘍組織が提供されなければならない。
５．患者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。スクリーニング時に病巣は１．５ｃｍ以上の最大横直径及び１．０ｃｍ以上の最大縦直径を有していなければならない。病巣は、遅くとも無作為化の時にはＰＥＴ陽性であることが確認されなければならない。
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が０～２
７．国際予後指標（ＩＰＩ）状態が２～５
８．Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者。
９．心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上
１０．患者はスクリーニング時に以下の研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、最近の骨髄吸引及び骨髄生検によって実証されたＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン≦１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合に組み入れられ得る
ｄ．アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ未満
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、
（米国を除くすべての国：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して５０ｍＬ／分以上でなければならない。
（米国のみ：）測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ，１９７６）を用いて算出して６０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ａ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｂ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｄ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。第７．３．１節を参照されたい
米国で適用：
ｅ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない。
ｆ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｇ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。
ｈ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法（少なくとも１つの極めて効果的な方法と、１つの付加的な効果的方法）を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１２．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
患者が、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）と性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
妊娠可能性のある女性と性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
１３．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない。
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない。
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、このことの承諾書を提出しなければならない。
【0212】
２．２ 除外基準
患者は、彼らが以下の基準のいずれかを満たす場合、この臨床試験への参加を除外されなければならない：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞（ＰＭＢＬ）、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫またはバーキットリンパ腫。
２．形質転換されたＮＨＬ、及び／または複合リンパ腫の証拠
３．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴、またはアントラサイクリン療法歴
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．６ヶ月以内における心筋梗塞の履歴、または生命を脅かす不整脈のための継続的維持療法の利用を必要とする鬱血性心不全。
６．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についての既知の陽性検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ検査結果の場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全ＨＢｃＡｂとして定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴
ｄ．スクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌などへの既知の活動性感染
ｅ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｆ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｇ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｈ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｉ．インフォームドコンセント用紙への署名時に患者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の最長２１日以内における大手術（リンパ節生検は除く）
ｊ．第１サイクルの開始前の２１日以内における任意の抗がん及び／または研究療法。注：ステロイドによる前治療は容認される
ｋ．妊娠または授乳
ｌ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中もしくはＲ－ＣＨＯＰ中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
ｍ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の個々の成分に関する任意の禁忌
患者は、彼らが以下の基準のいずれかを満たす場合、この臨床試験への参加を除外されなければならない：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞（ＰＭＢＬ）、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫またはバーキットリンパ腫。
２．形質転換されたＮＨＬ、及び／または複合リンパ腫の証拠
３．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴、またはアントラサイクリン療法歴
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．６ヶ月以内における心筋梗塞の履歴、または生命を脅かす不整脈のための継続的維持療法の利用を必要とする鬱血性心不全。
６．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についての既知の陽性検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ検査結果の場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全ＨＢｃＡｂとして定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴
ｄ．スクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌などへの既知の活動性感染
ｅ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｆ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｇ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｈ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｉ．インフォームドコンセント用紙への署名時に患者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の最長２１日以内における大手術（リンパ節生検は除く）
ｊ．第１サイクルの開始前の２１日以内における任意の抗がん及び／または研究療法。注：ステロイドによる前治療は容認される
ｋ．妊娠または授乳
ｌ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中もしくはＲ－ＣＨＯＰ中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
ｍ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の個々の成分に関する任意の禁忌
【0213】
３．試験治療
このプロトコールの目的のために、以下の定義を適用する：
このプロトコールの目的のために、以下の定義を適用する：
【0214】
試験薬は、研究用薬効製品と同義的に用いられるべきである。試験薬はタファシタマブ及びレナリドミドである。
【0215】
試験治療は、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ（アームＡ）、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）として定義される。
【0216】
試験治療は、６サイクルのＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ（アームＡ）、または６サイクルのＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）からなり、最多で６回の２１日サイクルにわたって施与されることになる。
【0217】
３．１ 治療サイクルの定義
完全な治療サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ（アームＡ）またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）を以下の計画に従って施与する２１暦日として定義される。
完全な治療サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ（アームＡ）またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（アームＢ）を以下の計画に従って施与する２１暦日として定義される。
【0218】
アームＡ：Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ
タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰからなる試験治療は、表２に示すように６サイクルにわたる２１日サイクルにおいて行われることになる。
タファシタマブ及びＲ－ＣＨＯＰからなる試験治療は、表２に示すように６サイクルにわたる２１日サイクルにおいて行われることになる。
【表2】
【0219】
アームＢ：Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドからなる試験治療は、表３に示すように、６サイクルにわたる２１日サイクルにおいて施与されることになる。
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドからなる試験治療は、表３に示すように、６サイクルにわたる２１日サイクルにおいて施与されることになる。
【表3】
【0220】
３．２ 研究用薬効製品（複数可）
タファシタマブ
タファシタマブ剤形、包装、貯蔵及び調製
タファシタマブ薬物製品（ＤＰ）は、単回使用２０ｍＬ容ガラスバイアルに入った状態で供給される黄味がかった凍結乾燥物である。各バイアルは、５ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）による再構成のための２００ｍｇのタファシタマブを含有する。再構成によって、４０ｍｇ／ｍＬのタファシタマブを含んだｐＨ６．０の２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、２００ｍＭのトレハロース及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０が得られる。各製品バイアルは、５ｍｌの再構成溶液の中に含まれた２００ｍｇのタファシタマブを送達することを意図したものである。再構成後の溶液は、無色～淡黄色であり、異物粒子を本質的に含まないものであるが、それは、白色～白味がかった製品関連粒子をわずかに含有することがある。
タファシタマブ
タファシタマブ剤形、包装、貯蔵及び調製
タファシタマブ薬物製品（ＤＰ）は、単回使用２０ｍＬ容ガラスバイアルに入った状態で供給される黄味がかった凍結乾燥物である。各バイアルは、５ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）による再構成のための２００ｍｇのタファシタマブを含有する。再構成によって、４０ｍｇ／ｍＬのタファシタマブを含んだｐＨ６．０の２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、２００ｍＭのトレハロース及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０が得られる。各製品バイアルは、５ｍｌの再構成溶液の中に含まれた２００ｍｇのタファシタマブを送達することを意図したものである。再構成後の溶液は、無色～淡黄色であり、異物粒子を本質的に含まないものであるが、それは、白色～白味がかった製品関連粒子をわずかに含有することがある。
【0221】
投与のためには、注射のための０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含んだ市販の２５０ｍＬ容輸注容器にタファシタマブを入れて希釈することになる。
【0222】
個々のタファシタマブ輸注液は、無菌条件下で調製されることになり、試験所にて投与されることになる。一般に、タファシタマブのバイアルは、ＷＦＩによる再構築の後に可能な限り早く使用される。輸注のために希釈した後のタファシタマブの投与は、可能な限り早く起こるべきである。
【0223】
タファシタマブ投与
タファシタマブは、１２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で６サイクルにわたってＩＶ投与されることになる。各２１日サイクル（第１～第６サイクル）は、１日目、８日目及び１５日目のタファシタマブ輸注で構成されることになり、つまり、各患者は、６サイクルにわたる最大１８回のタファシタマブの輸注で処置されることになる。
タファシタマブは、１２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で６サイクルにわたってＩＶ投与されることになる。各２１日サイクル（第１～第６サイクル）は、１日目、８日目及び１５日目のタファシタマブ輸注で構成されることになり、つまり、各患者は、６サイクルにわたる最大１８回のタファシタマブの輸注で処置されることになる。
【0224】
１回目の輸注では、ＩＶ輸注速度は、最初の３０分間を７０ｍＬ／ｈとしてその後に１２５ｍＬ／ｈの速度に上昇させるべきであり、総輸注継続期間はおよそ２．５時間となることになる。
【0225】
後のタファシタマブ輸注はすべて、およそ１２５ｍＬ／ｈの一定速度でおよそ２時間の期間にわたってＩＶ投与されることになる。
【0226】
このプロトコールでの輸注速度漸増スケジュールは推奨である。必要に応じて研究員は、輸注をより低速で施与することによって患者の安全性を最適化する臨床判断を用いるべきである。
【0227】
レナリドミド
レナリドミド投与
患者は、各２１日サイクルの１～１０日目に２５ｍｇの開始用量の経口レナリドミドを１日１回、自己投与することになる。レナリドミド用量は、３．４に記載されるガイドラインに従って低減され得る。
レナリドミド投与
患者は、各２１日サイクルの１～１０日目に２５ｍｇの開始用量の経口レナリドミドを１日１回、自己投与することになる。レナリドミド用量は、３．４に記載されるガイドラインに従って低減され得る。
【0228】
Ｒ－ＣＨＯＰ
Ｒ－ＣＨＯＰ投与
リツキシマブをタファシタマブ輸注のおよそ３０分後に与えることが勧められ、その後には、リツキシマブ輸注終了のおよそ３０分後に与えることになるＣＨＯＰ化学療法が続く。
Ｒ－ＣＨＯＰ投与
リツキシマブをタファシタマブ輸注のおよそ３０分後に与えることが勧められ、その後には、リツキシマブ輸注終了のおよそ３０分後に与えることになるＣＨＯＰ化学療法が続く。
【0229】
注：ＣＨＯＰの一部である１日目のステロイド用量（ＩＶまたはＰＯによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）は、タファシタマブ輸注に先立つ事前医薬利用のさらなる成分として使用され得る。
【0230】
３．３ 治療方法の遵守及び製品責任
タファシタマブの投薬は、輸注１回あたりに投与されるタファシタマブ用量が指定投薬量の８０％以上１２０％以下である場合、適切とみなされることになる。
タファシタマブの投薬は、輸注１回あたりに投与されるタファシタマブ用量が指定投薬量の８０％以上１２０％以下である場合、適切とみなされることになる。
【0231】
レナリドミドは、Ｄ１～１０の治療のための新たな治療サイクルの開始の度に分注されなければならない。患者は、投与される計画レナリドミド用量が指定投薬量の８０％以上１００％以下である場合、プロトコールを遵守しているとみなされることになる。
【0232】
３．４ 推奨用量の変更、薬物中断及び中止ガイドライン
レナリドミドは、各サイクルの１～１０日目にのみ与えられ得、この期間以外で投与されてはならない。
レナリドミドは、各サイクルの１～１０日目にのみ与えられ得、この期間以外で投与されてはならない。
【0233】
レナリドミドの用量は、１日１回２５ｍｇの開始用量から逐次的に１レベルずつ低減され得る。これは、以下の表４に記載される。
【表4】
【0234】
レナリドミドは、１０日間の投薬期間内で、（最長３日で）中断され得、この期間内で、同じ用量または１レベル低い用量で再開され得るが、このサイクルの１０日目を越えて延長され得ない。前のサイクルの間にレナリドミド投薬が中断され、サイクルの残りに対する中断を必要とすることなく用量を１レベル下げて再開された場合には、その低減された用量レベルが次のサイクルの１日目に開始されることになる。あるサイクルから次のサイクルまでに用量低減を１回よりも多くは行わないこととする。患者のレナリドミド用量が一旦低減されたならば、用量の再漸増は容認されない。
【0235】
用量レベル－３を忍容できない患者は、アームＢにおけるレナリドミド治療を中止されなければならないが、可能であればタファシタマブとＲ－ＣＨＯＰによる療法を計６サイクルの継続期間にわたって継続するべきである。
【0236】
次の治療サイクルを開始する基準（第２～第６サイクルの１日目）
次の治療のサイクルは、以下の基準が満たされる場合、予定された１日目から始まり得る。
・絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１，０００／ｍｍ３（好中球減少症が骨髄の浸潤に起因している場合を除く）
・血小板≧７５０００／ｍｍ３（血小板減少症が骨髄の浸潤に起因している場合を除く）
・他のすべての毒性がグレード２以下にまで消散した
次の治療のサイクルは、以下の基準が満たされる場合、予定された１日目から始まり得る。
・絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１，０００／ｍｍ３（好中球減少症が骨髄の浸潤に起因している場合を除く）
・血小板≧７５０００／ｍｍ３（血小板減少症が骨髄の浸潤に起因している場合を除く）
・他のすべての毒性がグレード２以下にまで消散した
【0237】
重複する毒性がある場合、Ｒ－ＣＨＯＰの何らかの用量を低減する前に試験薬（レナリドミド、タファシタマブ）を低減または中断または中止することを確実にするべきである。
【0238】
計画された新たなサイクルの１日目に上記基準が満たされていない場合、次のサイクルを開始するべきでない。患者は、７日以内に再び評価されることになる。上記基準が７日以内の任意の時に満たされる場合、次の治療サイクルを開始してよい。
【0239】
７日遅らせた後に依然として上記基準が満たされていない場合、次のサイクルを開始するべきでない。患者は、もう７日後（またはそれ以内）に再び評価されることになる。上記基準が７日以内の任意の時に満たされる場合、次の治療サイクルを開始してよい。
【0240】
アームＢの患者については、レナリドミドを次のより低い用量レベルに低減するべきである。レナリドミドが既に最低用量レベルにある場合、レナリドミド治療を恒久的に中止するべきである。
【0241】
１４日遅らせた後に依然として上記基準が満たされていない場合、次のサイクルを開始するべきでない。研究員によって適切とみなされる頻度で全血球算定が繰り返されるべきである。アームＢにおいて上記基準が満たされる場合、レナリドミドを恒久的に中止するべきであり、タファシタマブをこの治療サイクルにおいて中断すべきであり、一方、Ｒ－ＣＨＯＰ治療は再開してもよい。アームＡでは、タファシタマブを中断すべきである一方、Ｒ－ＣＨＯＰ治療は再開してもよい。
【0242】
３．５ 付随的医薬利用
タファシタマブ輸注のための事前医薬利用
タファシタマブ輸注は、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）による事前医薬利用を各輸注の開始の３０～６０分前に行った後に、患者に施与されるべきである（禁忌とされる場合を除く）。ＣＨＯＰの一部である１日目のステロイド用量（ＩＶまたはＰＯによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）が、タファシタマブ輸注に先立つ事前医薬利用のさらなる成分として使用され得ることに留意されたい。事前医薬利用は、最初のサイクルのために必要とされる。最初のサイクルの間にタファシタマブに対するグレード２以上のＩＲＲ／グレード１以上のＣＲＳを被らない患者については、後の抗体輸注のための事前医薬利用は研究員の裁量で任意選択とされることになる。そうでない場合は、後の投与のための事前医薬利用を継続するべきである。
タファシタマブ輸注のための事前医薬利用
タファシタマブ輸注は、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）による事前医薬利用を各輸注の開始の３０～６０分前に行った後に、患者に施与されるべきである（禁忌とされる場合を除く）。ＣＨＯＰの一部である１日目のステロイド用量（ＩＶまたはＰＯによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）が、タファシタマブ輸注に先立つ事前医薬利用のさらなる成分として使用され得ることに留意されたい。事前医薬利用は、最初のサイクルのために必要とされる。最初のサイクルの間にタファシタマブに対するグレード２以上のＩＲＲ／グレード１以上のＣＲＳを被らない患者については、後の抗体輸注のための事前医薬利用は研究員の裁量で任意選択とされることになる。そうでない場合は、後の投与のための事前医薬利用を継続するべきである。
【0243】
ステロイド前治療
療法の開始前にステロイド前治療を緊急に必要とする患者については、腫瘍スクリーニング研究（撮像、血液試料）が完了した後に７日間にわたって経口プレドニゾン２５～１００ｍｇ／ｄまたは等価物の使用が許可される。
療法の開始前にステロイド前治療を緊急に必要とする患者については、腫瘍スクリーニング研究（撮像、血液試料）が完了した後に７日間にわたって経口プレドニゾン２５～１００ｍｇ／ｄまたは等価物の使用が許可される。
【0244】
例外的状況においては、及び研究員の裁量で、ステロイド前治療はＰＥＴの収集の前に開始され得る。
【0245】
４．臨床試験手順
４．１ 人口統計学的データ／関連医療歴及び現在の医学的状態／ベースラインステージ及び予後分類
記録されなければならない人口統計学的変数には、年齢、性別、人種／民族的起源が含まれることになる。
４．１ 人口統計学的データ／関連医療歴及び現在の医学的状態／ベースラインステージ及び予後分類
記録されなければならない人口統計学的変数には、年齢、性別、人種／民族的起源が含まれることになる。
【0246】
ＩＣＦの署名時に、関連医療歴及び現在の医学的状態が記録されるべきである。ＤＬＢＣＬの医療歴については、スクリーニング時のすべての症候を含む詳しい証拠書類が提供されるべきである。また、ＤＬＢＣＬの診断に至る検査は、患者の元文書において整然と詳録されているべきである。これには、例えば、研究所検査の結果、撮像結果、またはＤＬＢＣＬに関係する臨床症候が含まれ得る。リンパ腫の評価は疾患ステージ判定を含むべきである。スクリーニング時の患者の状態を表すためには、関与部位の数、及びそれと横隔膜との関係、Ｂ症候の存在、ならびに節外性疾患の存在を表す、ＤＬＢＣＬのために用いられる標準的なＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージ判定方式が整然と詳録されることになる（付録Ｂ）。加えて、ＩＰＩによる疾患リスク評価（（付録Ｃ）、及び米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態基準による患者状態（付録Ａ参照）が記録されることになる。
【0247】
ＣＮＳリンパ腫関与についてのスクリーニングは必須ではない。高リスク疾患を有する患者においては、ＣＮＳリンパ腫関与を除外するために、脳脊髄液評価（細胞学、フローサイトメトリー）を伴う腰椎穿刺、及び／または頭部ＣＴ／頭部ＭＲＩが推奨される。
【0248】
４．２ 骨髄評価
Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）によれば、ＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩを受ける患者において、骨髄吸引及び生検は必須ではない。但し、骨髄評価は、研究員の裁量に従って実施され得る。そのような検査のデータはｅＣＲＦの中に収集されることになる。
Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）によれば、ＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩを受ける患者において、骨髄吸引及び生検は必須ではない。但し、骨髄評価は、研究員の裁量に従って実施され得る。そのような検査のデータはｅＣＲＦの中に収集されることになる。
【0249】
４．３ 放射線撮像評価
治療前の腫瘍評価のために、少なくとも頚部、胸部、腹部、骨盤及び他の任意の疾患部位を対象とするＣＴスキャン（特に禁忌がない限り造影剤を使用する）、ならびにＰＥＴスキャンが必要とされる。ＩＣＦに署名する前の最長２１日間以内における過去のＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩスキャンの利用は、それらが許容可能な質を有し、かつ上記解剖学的領域を対象としている限りにおいて、容認される。節外関与（例えば、胃または皮膚関与）に関する情報は元文書に記録されることになる。
治療前の腫瘍評価のために、少なくとも頚部、胸部、腹部、骨盤及び他の任意の疾患部位を対象とするＣＴスキャン（特に禁忌がない限り造影剤を使用する）、ならびにＰＥＴスキャンが必要とされる。ＩＣＦに署名する前の最長２１日間以内における過去のＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩスキャンの利用は、それらが許容可能な質を有し、かつ上記解剖学的領域を対象としている限りにおいて、容認される。節外関与（例えば、胃または皮膚関与）に関する情報は元文書に記録されることになる。
【0250】
試験過程の間、スクリーニングに関して上記解剖学的領域を対象とする奏効評価が実施されることになるが、但し、さらなる領域を対象とする必要があるとみなされる場合は、この限りでない。
【0251】
治療中間ＣＴ／ＭＲＩは、第３サイクルのＤ１８＋／－３日に、つまり、第３サイクルの終了前に実施されるべきであり、治療中間ＰＥＴ／ＣＴ（またはＰＥＴ／ＭＲＩ）は任意選択され、地域ガイドラインを元に行われるべきである。
【0252】
治療終了ＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩは、最後の試験治療の４～８週間後に実施されるべきである。
【0253】
経過観察期間中は、大体６ヶ月ごとにＣＴスキャンが実施されるべきである。
【0254】
純粋に臨床症候に基づいて疾患進行／再発が診断される場合には、ＩＶ造影剤を使用するＣＴスキャン（または、ＩＶ造影剤が禁忌である場合にはＭＲＩ）、またはＰＥＴ／ＣＴ（またはＰＥＴ／ＭＲＩ）が、症候に基づいて疾患進行／再発を診断してから４週間以内に必要とされる。そのような撮像が実施された場合には、早期治療中止訪問時にそれを繰り返す必要はない。
【0255】
注：ＰＥＴ／ＣＴハイブリッドスキャナは、スキャナによって生成されるＣＴが診断品質を有する場合に限り、必要なＣＴ画像を取得するために使用され得る。
【0256】
ＰＥＴ及びＣＴの両方を取得するためにハイブリッド装置を使用する場合、ＰＥＴは、ＰＥＴ結果が損なわれないよう、ＩＶ造影剤を使用するＣＴに先立って実施されるべきである。
【0257】
独立したＣＴ及びＰＥＴスキャナを使用し、患者が両方のスキャンを同じ日に受けている場合、ＰＥＴは、ＩＶ造影剤を使用するＣＴに先立って実施されるべきである。ＰＥＴ結果の評価は、Ｌｕｇａｎｏ分類に基づく（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４、（付録Ｄ）参照。
【0258】
病巣測定結果、及びＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４、付録Ｄ参照）に基づく奏効評価に関わる他のパラメータは、ｅＣＲＦの中に収集されることになる。
【0259】
５．０ 有効性、薬物動態、安全性及び他の変数
５．１ 有効性評価
有効性評価は、（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４によって報告された）Ｌｕｇａｎｏ分類のガイドラインに基づく悪性リンパ腫のための改定された奏効基準に従って行われることになり、研究員評価（付録Ｄ）に基づくことになる。
５．１ 有効性評価
有効性評価は、（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４によって報告された）Ｌｕｇａｎｏ分類のガイドラインに基づく悪性リンパ腫のための改定された奏効基準に従って行われることになり、研究員評価（付録Ｄ）に基づくことになる。
【0260】
有効性は、ＯＲＲ、ＤｏＲ、ＰＦＳ、ＥＦＳ、ＯＳ、ＴＴＰ及びＴＴＮＴに関して評価されることになる（有効性評価項目の定義のための第６．９節及び第６．１０節を参照されたい）。
【0261】
有効性／疾患奏効の撮像評価は、第３サイクル終了時に、及び治療終了後に（患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目から６±２週間後に）、ならびにＦＵ期間中のおよそ６ヶ月ごとに記録されることになる。
【0262】
５．２ 安全性評価
地域安全性及び血液学研究所検査
ＡＥに相当するいかなる異常な研究所知見も、ありのままに報告されるべきであり、転帰が分かるまで経過観察されるべきである。また、患者の病状のより正確な診断を判定するためにさらなる診断検査が指示されることもある（例えば、高いまたは低いＷＢＣ計数を明らかにするのに役立てるための白血球（ＷＢＣ）分類計数を指図すること、または低いヘマトクリットを明らかにするのに役立てるための赤血球（ＲＢＣ）指数の判定を指図すること）。
地域安全性及び血液学研究所検査
ＡＥに相当するいかなる異常な研究所知見も、ありのままに報告されるべきであり、転帰が分かるまで経過観察されるべきである。また、患者の病状のより正確な診断を判定するためにさらなる診断検査が指示されることもある（例えば、高いまたは低いＷＢＣ計数を明らかにするのに役立てるための白血球（ＷＢＣ）分類計数を指図すること、または低いヘマトクリットを明らかにするのに役立てるための赤血球（ＲＢＣ）指数の判定を指図すること）。
【0263】
有害事象、重篤な有害事象及び特に注目される有害事象の定義
ＡＥは、薬効製品を投与された患者における任意の不都合な医学的出来事として定義されるが、これは、必ずしもこの治療との因果関係を有している必要はない。
ＡＥは、薬効製品を投与された患者における任意の不都合な医学的出来事として定義されるが、これは、必ずしもこの治療との因果関係を有している必要はない。
【0264】
したがって、ＡＥは、試験薬の使用に一時的に関連する任意の望ましくない及び意図しない兆候（異常な研究所知見を含む）、症候または疾患であり得、それがその試験薬に関係しているとみなされるか否かは問わない。
【0265】
ＡＥには、ＩＣＦに署名した後の患者の医学的状態の任意の臨床的に重大な悪化が含まれる。また、既存の事象または病状、及びプロトコールが定める手順（例えば侵襲的手順）に起因する事象の頻度または強度の増加はＡＥの定義に入る。
【0266】
以下を判定するためのＡＥの評価：
・（疑わしい／疑わしくない）試験薬またはＲ－ＣＨＯＰとの関係性
・継続期間（開始及び終了日、または継続している場合の試験終了時）
・強度：すべてのＡＥの強度は、以下の定義を用いて軽度、中等度または重度として評定されることになる：
○軽度：忍容できる
○中等度：通常の活動を妨げる
○重度：身体障害をもたせている（通常の活動または作業を実施できないことを招く）
・重症度、すなわち毒性グレード：以下の定義を用いるＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ バージョン５．０に従って判定される：
○グレード１：軽度；無症候性または軽い症候；臨床所見または診断所見のみ；介入は指示されない
○グレード２：中等度；最低限の、局所の、または非侵襲的な介入が指示される；年齢に相応しい日常生活の術となる活動（食事を準備すること、食料雑貨類をまたは衣類を買いに行くこと、電話を使用すること、金銭を管理することなどを意味する）を制限している
グレード３：重症、または医学的に重大であるがすぐさま生命を脅かすわけではない；入院または入院の延長が指示される；動けなくしている；身の回りの日常生活動作を制限している
○グレード４：生命を脅かす結末；緊急介入が指示される
○グレード５：ＡＥに関係する死亡
・転帰
○すべての非重篤ＡＥは、最終転帰のために経過観察されなければならない。「不明」という転帰は許容可能な最終転帰とはみなされない。「未消散」という転帰は、試験における患者の参加終了時の非重篤ＡＥについての許容可能な最終転帰である。すべてのＳＡＥは、消散するまで、または消散の可能性がなくなる場合には安定化または死亡するまで、最終転帰のために経過観察されなければならない。
・採用された行為（採用された行為なし；試験薬またはＲ－ＣＨＯＰの一時的中断；このＡＥを原因とする試験薬またはＲ－ＣＨＯＰの恒久的中止；医薬利用の採用；非薬物療法の施与；入院／延長された入院）
・重篤度：ＳＡＥは、それが以下である場合に重篤であると定義される：
○死亡を招く
○生命を脅かす
○入院患者の入院、または既に行われている入院の延長を必要とするが（入院は、患者が少なくとも一晩にわたって滞在する入院患者であったことを表す）、但し、入院が以下のために行われる場合は、この限りでない：
⇒ＤＬＢＣＬに関係する症候の悪化に関連しない試験された適応症の慣例的治療またはモニタリング
⇒ＤＬＢＣＬに無関係であり、かつインフォームドコンセントに署名して以来悪くなっていない、既存の病状のための、待機的治療または事前計画治療
⇒患者の全身の病状に何ら悪化がない、社会的理由及びレスパイトケア
○持続的または重大な体の不自由または身体障害をきたす
○先天異常または先天性欠損症である
○医学的に重大である、つまり、患者を危険に曝す事象、または先に列挙される転帰のうちの１つを防止するために医学的介入を必要とし得る事象として定義される
・（疑わしい／疑わしくない）試験薬またはＲ－ＣＨＯＰとの関係性
・継続期間（開始及び終了日、または継続している場合の試験終了時）
・強度：すべてのＡＥの強度は、以下の定義を用いて軽度、中等度または重度として評定されることになる：
○軽度：忍容できる
○中等度：通常の活動を妨げる
○重度：身体障害をもたせている（通常の活動または作業を実施できないことを招く）
・重症度、すなわち毒性グレード：以下の定義を用いるＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ バージョン５．０に従って判定される：
○グレード１：軽度；無症候性または軽い症候；臨床所見または診断所見のみ；介入は指示されない
○グレード２：中等度；最低限の、局所の、または非侵襲的な介入が指示される；年齢に相応しい日常生活の術となる活動（食事を準備すること、食料雑貨類をまたは衣類を買いに行くこと、電話を使用すること、金銭を管理することなどを意味する）を制限している
グレード３：重症、または医学的に重大であるがすぐさま生命を脅かすわけではない；入院または入院の延長が指示される；動けなくしている；身の回りの日常生活動作を制限している
○グレード４：生命を脅かす結末；緊急介入が指示される
○グレード５：ＡＥに関係する死亡
・転帰
○すべての非重篤ＡＥは、最終転帰のために経過観察されなければならない。「不明」という転帰は許容可能な最終転帰とはみなされない。「未消散」という転帰は、試験における患者の参加終了時の非重篤ＡＥについての許容可能な最終転帰である。すべてのＳＡＥは、消散するまで、または消散の可能性がなくなる場合には安定化または死亡するまで、最終転帰のために経過観察されなければならない。
・採用された行為（採用された行為なし；試験薬またはＲ－ＣＨＯＰの一時的中断；このＡＥを原因とする試験薬またはＲ－ＣＨＯＰの恒久的中止；医薬利用の採用；非薬物療法の施与；入院／延長された入院）
・重篤度：ＳＡＥは、それが以下である場合に重篤であると定義される：
○死亡を招く
○生命を脅かす
○入院患者の入院、または既に行われている入院の延長を必要とするが（入院は、患者が少なくとも一晩にわたって滞在する入院患者であったことを表す）、但し、入院が以下のために行われる場合は、この限りでない：
⇒ＤＬＢＣＬに関係する症候の悪化に関連しない試験された適応症の慣例的治療またはモニタリング
⇒ＤＬＢＣＬに無関係であり、かつインフォームドコンセントに署名して以来悪くなっていない、既存の病状のための、待機的治療または事前計画治療
⇒患者の全身の病状に何ら悪化がない、社会的理由及びレスパイトケア
○持続的または重大な体の不自由または身体障害をきたす
○先天異常または先天性欠損症である
○医学的に重大である、つまり、患者を危険に曝す事象、または先に列挙される転帰のうちの１つを防止するために医学的介入を必要とし得る事象として定義される
【0267】
「生命を脅かす」という用語は、報告する研究員の観点から患者が事象の時に差し迫った死亡リスクを有していた事象を意味しており；それは、仮想的にそれがより重度であった場合に死亡を招く可能性があった事象を意味しない。医学的判断は、ＡＥが他の状況で重篤であるか否かを判定する際に適用されるべきである：すぐさま生命を脅かすわけでない、または死亡もしくは入院を招かないが、患者を危険に曝しかねない、または先の定義の中で列挙される他の転帰のうちの１つを防止するための介入を必要とし得る、重要なＡＥも、重篤であるとみなされるべきである。
【0268】
タファシタマブについて特に注目されるＡＥ（ＡＥＳＩ）は：試験薬に対するグレード３以上のＴＬＳ、ＩＲＲ及びアレルギー反応、サイトカイン放出症候群、二次原発悪性腫瘍、Ｂ型肝炎再燃、侵攻性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）である。
【0269】
レナリドミドについて特に注目されるＡＥ（ＡＥＳＩ）は：二次原発悪性腫瘍である。
【0270】
安全性評価とは異なり、ＳＡＥ及びＡＥＳＩは、連続的にモニタリングされ、特別な報告要件を有する。
【0271】
６．統計方法及び計画された解析
６．１ 全般的な統計学的考慮事項
要約統計量の作表、グラフ表示及び統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアのバージョン９．３以上を使用して実施されることになる。
６．１ 全般的な統計学的考慮事項
要約統計量の作表、グラフ表示及び統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアのバージョン９．３以上を使用して実施されることになる。
【0272】
連続的定量的変数要約は、（欠落のない値／有効な事例を有する）患者の数（Ｎ）、平均、標準偏差、最小値、第１四分位数、中央値、第３四分位数及び最大値を含むことになるが、追加の統計学が用いられ得る場合のＰＫ計測は除外されることになる。
【0273】
分類別の定性的変数要約は、特定の分類における患者／登録の頻度及び百分率を含むことになる。
【0274】
ベースライン値の定義：最後の事前投与所見が、ベースラインからの投与後変化を計算するためのベースライン値として用いられることになる。
【0275】
ｅＣＲＦによって得られた、及びデータベースに入力された、すべてのデータは、個々の患者の値を示す別個のデータ一覧表で提供されることになる。統計解析の詳細を示した統計解析計画（ＳＡＰ）は、第１患者の最初の訪問の前に仕上げられることになる。
【0276】
統計解析の計画及び報告は、臨床試験を規定しているスポンサーのＳＯＰに記載されているとおりに行われることになる。
【0277】
スポンサー及び／または指名されたＣＲＯはデータを解析することになる。研究員によって独立して行われた任意のデータ解析は、発行または提示の前にスポンサーに提出されるべきである。
【0278】
十分な数の患者を解析のために利用できるよう、このプロトコールで参加施設からのデータを組み合わせることが計画されている。
【0279】
６．２ 解析のタイミング
安全性導入解析
安全性データ審査が実施される場合に備えて、患者プロファイル及び有害事象の一覧表が提供されることになる。
安全性導入解析
安全性データ審査が実施される場合に備えて、患者プロファイル及び有害事象の一覧表が提供されることになる。
【0280】
主要完了解析
主要完了解析は、すべての患者が彼らの治療終了訪問（ＥＯＴ）を実施してから３０日後のデータカットオフに基づいて実施されることになる。
主要完了解析は、すべての患者が彼らの治療終了訪問（ＥＯＴ）を実施してから３０日後のデータカットオフに基づいて実施されることになる。
【0281】
主要完了の時に主要及び重要副次目的が解析されることになる。詳細はＳＡＰ中に提供されることになる。
【0282】
最終解析
最後の患者が最後の訪問を完了した後、最終解析が実施されることになる。
最後の患者が最後の訪問を完了した後、最終解析が実施されることになる。
【0283】
最終解析の時、第２及び探索的目的の実施に加えて更新データを使用して、主要完了解析中に実施された解析が繰り返されることになる。
【0284】
６．３ 解析のための集団
スクリーニングはなされたが試験治療は開始されることがない患者が列挙されることになる。スクリーニング不成功はどの要約表にも含まれないことになる（患者配置表は除く）。
スクリーニングはなされたが試験治療は開始されることがない患者が列挙されることになる。スクリーニング不成功はどの要約表にも含まれないことになる（患者配置表は除く）。
【0285】
最大の解析対象集団（ＦＡＳ）
どちらかの試験アームに無作為化されたすべての患者がＦＡＳに含められることになる。有効性解析はＦＡＳに対して実施されることになる。患者は、彼らが無作為化された試験治療に従って解析されることになる。
どちらかの試験アームに無作為化されたすべての患者がＦＡＳに含められることになる。有効性解析はＦＡＳに対して実施されることになる。患者は、彼らが無作為化された試験治療に従って解析されることになる。
【0286】
安全性解析対象集団（ＳＡＦ）
少なくとも１回の用量の試験薬（タファシタマブ、またはタファシタマブとレナリドミド）を受けたすべての患者。安全性解析はＳＡＦに対して実施されることになる。
少なくとも１回の用量の試験薬（タファシタマブ、またはタファシタマブとレナリドミド）を受けたすべての患者。安全性解析はＳＡＦに対して実施されることになる。
【0287】
患者は、試験治療の最初の日に患者が受けた治療として定義される実際に彼らが受けた試験治療に従って解析されることになる。
【0288】
プロトコール適合集団（ＰＰＳ）
有効性評価項目に影響を及ぼすであろう重要なプロトコール違反を何ら有さない、ＦＡＳに含められた患者。
有効性評価項目に影響を及ぼすであろう重要なプロトコール違反を何ら有さない、ＦＡＳに含められた患者。
【0289】
すべてのプロトコール違反、またはＰＰＳからの除外につながる条件は、データ取扱計画及び統計解析計画の中で詳細が示されることになる。有効性評価項目のための感度解析は、ＰＰＳを用いて実施され得る。
【0290】
６．４ 患者配置、人口統計学及びベースライン特徴
以下の情報を有する表が提供されることになる：
・各解析対象集団に含まれている患者の数。
・スクリーニングされた、無作為化された、少なくとも１回の用量の治験治療を受けた、最初の２１日以内に治療を中止した、６サイクルの治療の間に治療を中止した、治験を時期尚早に中止した、ならびに完全な経過観察及び彼らの予定された最後の訪問を終えた、患者の数。治療を終了した理由及び試験を終了した理由が提供されることになる。
・治験から脱退した患者の数、及び脱退の理由。
以下の情報を有する表が提供されることになる：
・各解析対象集団に含まれている患者の数。
・スクリーニングされた、無作為化された、少なくとも１回の用量の治験治療を受けた、最初の２１日以内に治療を中止した、６サイクルの治療の間に治療を中止した、治験を時期尚早に中止した、ならびに完全な経過観察及び彼らの予定された最後の訪問を終えた、患者の数。治療を終了した理由及び試験を終了した理由が提供されることになる。
・治験から脱退した患者の数、及び脱退の理由。
【0291】
人口統計学的情報は、ＦＡＳに対する記述的解析を用いて要約されることになる。性別及び人種／民族的起源は計数及び百分率によって要約されることになる。
【0292】
医療歴は、ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語分類を用いて計数及び百分率によって要約されることになる。付随的医薬利用は、ＷＨＯ医薬品辞書拡張版を用いた記録及びコード化、ならびに解剖治療化学（ＡＴＣ）分類による類別がなされることになる。計数／百分率を伴う作表は、各クラスで用いられた医薬利用回数／百分率を示すことになる。
【0293】
ＤＬＢＣＬに関する以下のベースライン特徴及び医療歴は、以下のものを提示して要約されることになる
・初回診断以来の疾患の持続期間
・ＩＰＩ
・Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ判定
・非巨大腫瘤病変に対する巨大腫瘤病変
・（利用可能である場合には地域研究所からの、及びアッセイ、例えば遺伝子発現プロファイリングまたはＩＨＣが使用した）ＣＯＯ
・Ｂ症候
・節外関与の有無
・節外関与の部位の数
・ＰＥＴによる骨髄関与の有無
・生検による骨髄関与の有無、利用不可
・基準範囲上限を上回るＬＤＨの有無
詳細は統計解析計画において提供されることになる。
・初回診断以来の疾患の持続期間
・ＩＰＩ
・Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ判定
・非巨大腫瘤病変に対する巨大腫瘤病変
・（利用可能である場合には地域研究所からの、及びアッセイ、例えば遺伝子発現プロファイリングまたはＩＨＣが使用した）ＣＯＯ
・Ｂ症候
・節外関与の有無
・節外関与の部位の数
・ＰＥＴによる骨髄関与の有無
・生検による骨髄関与の有無、利用不可
・基準範囲上限を上回るＬＤＨの有無
詳細は統計解析計画において提供されることになる。
【0294】
詳細は統計解析計画の中で示すことにする。
【0295】
６．５ 治療（試験治療、付随する療法、遵守）
試験治療
試験治療曝露の継続期間及び累積用量は治療アームごとに要約されることになる。用量変更／中断を有する患者の数は、用量変更／中断の理由と併せて治療アームごとに要約されることになる。安全性解析対象集団が表及び一覧のために用いられることになる。
試験治療
試験治療曝露の継続期間及び累積用量は治療アームごとに要約されることになる。用量変更／中断を有する患者の数は、用量変更／中断の理由と併せて治療アームごとに要約されることになる。安全性解析対象集団が表及び一覧のために用いられることになる。
【0296】
既往及び付随的療法
ＩＣＦ署名前の３週間以内に投与／服用されたコルチコステロイド、及び付随的医薬利用、及び試験治療と並行して与えられた重要な非薬物療法は、解剖治療化学分類システム（ＡＴＣ）用語によって、好ましい用語によって、及び治療アームごとに列挙及び要約されることになる。これらの要約は、試験治療の開始時または開始後に開始される医薬利用、または試験治療の開始前の、及び試験治療の開始後に継続される医薬利用を含むことになる。
ＩＣＦ署名前の３週間以内に投与／服用されたコルチコステロイド、及び付随的医薬利用、及び試験治療と並行して与えられた重要な非薬物療法は、解剖治療化学分類システム（ＡＴＣ）用語によって、好ましい用語によって、及び治療アームごとに列挙及び要約されることになる。これらの要約は、試験治療の開始時または開始後に開始される医薬利用、または試験治療の開始前の、及び試験治療の開始後に継続される医薬利用を含むことになる。
【0297】
安全性解析対象集団は、上記のすべての付随的医薬利用の表及び列挙のために用いられることになる。
【0298】
６．６ 試料サイズ決定
これは主として安全性評価項目を調査するために行われる第Ｉｂ相試験であるため、この治験の試料サイズ計算に対する形式的な統計学的仮説は立てられなかった。
これは主として安全性評価項目を調査するために行われる第Ｉｂ相試験であるため、この治験の試料サイズ計算に対する形式的な統計学的仮説は立てられなかった。
【0299】
アーム１つあたり１２名の患者の試料サイズでは、これらの毒性の根本的発生率が３３％である場合、許容不可能な毒性がある４名以上の患者を認める６０％の確率が存在する。
【0300】
アーム１つあたり３０名の患者の試料サイズでは、これらの毒性の根本的発生率が３３％である場合、許容不可能な毒性がある１０名以上の患者を認める５５％の確率が存在する。
【0301】
６．７ 主要目的解析
この治験の主要目的は、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び忍容性を評価することである。安全性及び忍容性を評価するために、臨床的に重要な研究所異常を含めた血液学的及び非血液学的ＡＥの発生率及び重症度が判定されることになる。ＡＥは、重篤度、強度、毒性、試験治療との関係性、転帰、及び採用された行為に関して分類されることになる。ＡＥ報告は、アメリカ国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）のバージョン５．０に従って評定されることになる。
この治験の主要目的は、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び忍容性を評価することである。安全性及び忍容性を評価するために、臨床的に重要な研究所異常を含めた血液学的及び非血液学的ＡＥの発生率及び重症度が判定されることになる。ＡＥは、重篤度、強度、毒性、試験治療との関係性、転帰、及び採用された行為に関して分類されることになる。ＡＥ報告は、アメリカ国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）のバージョン５．０に従って評定されることになる。
【0302】
６．８ 重要副次目的解析
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの有効性を、治療終了時のＯＲＲ及びＰＥＴ陰性ＣＲ率に関して評価すること。
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの有効性を、治療終了時のＯＲＲ及びＰＥＴ陰性ＣＲ率に関して評価すること。
【0303】
治療終了時の客観的奏効率
ＯＲＲは、治療終了時に達成された奏効（試験薬投与の最後の日の５６日後まで実施された腫瘍スキャン）に基づくＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。
ＯＲＲは、治療終了時に達成された奏効（試験薬投与の最後の日の５６日後まで実施された腫瘍スキャン）に基づくＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。
【0304】
両治療アームについて、ＯＲＲが（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ正確法を用いる）９５％の正確なＣＩと一緒に提示されることになる。
【0305】
ＣＲを有する患者の数及び百分率、ならびにＰＲを有する患者の数が治療アームごとに提示されることになる。
【0306】
治療終了時の代謝ＰＥＴ陰性完全奏効率
代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率は、治療終了の６±２週間後に実施されたＰＥＴ／ＣＴに基づく代謝ＰＥＴ陰性ＣＲを達成した患者の割合として定義される。
代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率は、治療終了の６±２週間後に実施されたＰＥＴ／ＣＴに基づく代謝ＰＥＴ陰性ＣＲを達成した患者の割合として定義される。
【0307】
両治療アームについて、代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率が（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ正確法を用いる）９５％正確ＣＩと一緒に提示されることになる。
【0308】
６．９ 副次目的解析
後の解析についてのさらなる詳細はＳＡＰに明記されることになる。
後の解析についてのさらなる詳細はＳＡＰに明記されることになる。
【0309】
長期安全性解析
治療終了の３１日後から始まって試験訪問終了までの、経過観察期間における患者についてのＡＥの発生率及び重症度が提示されることになる。
治療終了の３１日後から始まって試験訪問終了までの、経過観察期間における患者についてのＡＥの発生率及び重症度が提示されることになる。
【0310】
有効性評価項目
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの、（Ｌｕｇａｎｏ ２０１４に基づく）有効性を以下の評価項目に従って評価すること：
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの、（Ｌｕｇａｎｏ ２０１４に基づく）有効性を以下の評価項目に従って評価すること：
【0311】
試験終了までの最良ＯＲＲ
最良ＯＲＲは、試験終了まで達成された最良奏効に基づくＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。
最良ＯＲＲは、試験終了まで達成された最良奏効に基づくＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。
【0312】
両治療アームについて、最良ＯＲＲが（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ正確法を用いる）９５％正確ＣＩと一緒に提示されることになる。
【0313】
ＣＲを有する患者の数及び百分率、ならびにＰＲを有する患者の数が治療アームごとに提示されることになる。
【0314】
試験終了時の代謝ＰＥＴ陰性完全奏効率
代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率は、試験終了まで実施されたＰＥＴ／ＣＴに基づく代謝ＰＥＴ陰性ＣＲを達成した患者の割合として定義される。
代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率は、試験終了まで実施されたＰＥＴ／ＣＴに基づく代謝ＰＥＴ陰性ＣＲを達成した患者の割合として定義される。
【0315】
両治療アームについて、代謝ＰＥＴ陰性ＣＲ率が（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ正確法を用いる）９５％正確ＣＩと一緒に提示されることになる。
【0316】
１２ヶ月目及び２４ヶ月目の無増悪生存（ＰＦＳ）率
地域の放射線科医によってＬｕｇａｎｏ ２０１４基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）を用いて腫瘍評価が実施されることになる。
地域の放射線科医によってＬｕｇａｎｏ ２０１４基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）を用いて腫瘍評価が実施されることになる。
【0317】
ＰＦＳは、無作為化日から、最初の放射線学的もしくは組織学的／細胞学的に証拠付けられた疾患進行の日または任意の原因による死亡の日までの時間として定義される。患者が、解析カットオフ日、またはさらなる抗新生物療法を彼／彼女が受ける時に、進行または死亡していない場合、カットオフ日かさらなる抗新生物療法の開始かのどちらか早い方よりも前の最後の十分な腫瘍評価の日にＰＦＳが検閲されることになる。
【0318】
カプランマイヤープロットを用いてＰＦＳの分布が評価されることになる。治療アームごとに、１２及び２４ヶ月目のＰＦＳ確率、ならびに連合した９５％ＣＩが要約されることになる。
【0319】
１２ヶ月目及び２４ヶ月目の無事象生存（ＥＦＳ）率
ＥＦＳは、無作為化日から、最初の放射線学的に証拠付けられた疾患進行の日または任意の原因による死亡の日または新たな抗リンパ腫治療の開始の日までの時間として定義される。解析カットオフ日に患者が進行もしくは死亡していない、または新たな抗リンパ腫治療を開始していない場合、最後の連絡の日にＥＦＳが検閲されることになる。
ＥＦＳは、無作為化日から、最初の放射線学的に証拠付けられた疾患進行の日または任意の原因による死亡の日または新たな抗リンパ腫治療の開始の日までの時間として定義される。解析カットオフ日に患者が進行もしくは死亡していない、または新たな抗リンパ腫治療を開始していない場合、最後の連絡の日にＥＦＳが検閲されることになる。
【0320】
カプランマイヤープロットを用いてＥＦＳの分布が評価されることになる。治療アームごとに、１２及び２４ヶ月目のＥＦＳ確率、ならびに連合した９５％ＣＩが要約されることになる。
【0321】
次の抗リンパ腫治療までの時間（ＴＴＮＴ）
次の抗リンパ腫治療までの時間（ＴＴＮＴ）は、無作為化日から、次のリンパ腫治療を施与する日または任意の原因による死亡の日までの時間として定義される。解析カットオフ日まで患者が次の抗リンパ腫治療を受けていない、または死亡していない場合、彼／彼女は最後の連絡の日に検閲されることになる。
次の抗リンパ腫治療までの時間（ＴＴＮＴ）は、無作為化日から、次のリンパ腫治療を施与する日または任意の原因による死亡の日までの時間として定義される。解析カットオフ日まで患者が次の抗リンパ腫治療を受けていない、または死亡していない場合、彼／彼女は最後の連絡の日に検閲されることになる。
【0322】
カプランマイヤープロットを用いてＴＴＮＴの分布が評価されることになる。治療アームごとに、１２及び２４ヶ月目のＴＴＮＴ確率、ならびに連合した９５％ＣＩが要約されることになる。
【0323】
１２ヶ月目及び２４ヶ月目の全生存期間
全生存期間（ＯＳ）は、無作為化日から任意の原因による死亡までの時間として定義され、死亡日によって証拠付けられる。
全生存期間（ＯＳ）は、無作為化日から任意の原因による死亡までの時間として定義され、死亡日によって証拠付けられる。
【0324】
カプランマイヤープロットを用いてＯＳの分布が評価されることになる。治療アームごとに、１２及び２４ヶ月目のＯＳ確率、ならびに連合した９５％ＣＩが要約されることになる。
【0325】
６．１０ 探索的客観的解析
両治療アームにおいて以下の有効性評価項目：
ａ．ＯＲＲ、及び
ｂ．ＰＦＳ
が、以下のバイオマーカーに基づいて評価されることになる：
ｉ．由来細胞
ｉｉ．腫瘍組織におけるＮＫ細胞計数
ｉｉｉ．腫瘍組織におけるＮＫ細胞遺伝子発現シグネチャ
ｉｖ．腫瘍組織におけるマクロファージ計数
ｖ．腫瘍組織におけるマクロファージ遺伝子発現シグネチャ
ｖｉ．（診断用生検材料中の、及び進行／再発時の）腫瘍細胞における定量的及び半定量的ＣＤ１９発現
ｖｉｉ．（診断用生検材料中の、及び進行／再発時の）腫瘍細胞における定量的及び半定量的ＣＤ２０発現
両治療アームにおいて以下の有効性評価項目：
ａ．ＯＲＲ、及び
ｂ．ＰＦＳ
が、以下のバイオマーカーに基づいて評価されることになる：
ｉ．由来細胞
ｉｉ．腫瘍組織におけるＮＫ細胞計数
ｉｉｉ．腫瘍組織におけるＮＫ細胞遺伝子発現シグネチャ
ｉｖ．腫瘍組織におけるマクロファージ計数
ｖ．腫瘍組織におけるマクロファージ遺伝子発現シグネチャ
ｖｉ．（診断用生検材料中の、及び進行／再発時の）腫瘍細胞における定量的及び半定量的ＣＤ１９発現
ｖｉｉ．（診断用生検材料中の、及び進行／再発時の）腫瘍細胞における定量的及び半定量的ＣＤ２０発現
【0326】
６．１１ 安全性解析
この試験の主要目的、及び副次目的の１つは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び忍容性を、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する成人患者において評価することである。
この試験の主要目的、及び副次目的の１つは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ、及びＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの安全性及び忍容性を、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する成人患者において評価することである。
【0327】
すべての安全性解析は、治療アームごとに全体的に提示されることになる。
【0328】
主要評価項目：
ＴＥＡＥの発生率及び重症度
治療下発現有害事象は、試験治療の最初の用量の後から始まって患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目の３０日後までのすべての有害事象である。
ＴＥＡＥの発生率及び重症度
治療下発現有害事象は、試験治療の最初の用量の後から始まって患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目の３０日後までのすべての有害事象である。
【0329】
第２評価項目：
治療終了の３１日後から始まって試験訪問終了までの試験における患者についてのＡＥの発生率及び重症度が提示されることになる。
治療終了の３１日後から始まって試験訪問終了までの試験における患者についてのＡＥの発生率及び重症度が提示されることになる。
【0330】
注：主要完了解析時に、収集されたすべての非治療下発現ＡＥ（試験薬投与の最初の用量よりも前、かつ治療終了の３０日後のＡＥ）が列挙されることになる。
【0331】
有害事象
試験治療の最初の用量の後から始まって患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目の３０日後までのすべての有害事象が、治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）とみなされることになる。試験中ではあるが試験治療の最初の用量の時よりも前（例えばスクリーニング期間中）に始まった有害事象は、非治療下発現有害事象として分類されることになり、有害事象一覧表には含められることになるが、要約はされないことになる。
試験治療の最初の用量の後から始まって患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目の３０日後までのすべての有害事象が、治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）とみなされることになる。試験中ではあるが試験治療の最初の用量の時よりも前（例えばスクリーニング期間中）に始まった有害事象は、非治療下発現有害事象として分類されることになり、有害事象一覧表には含められることになるが、要約はされないことになる。
【0332】
ＴＥＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ ＳＯＣ及び基本語に従ってコード化されることになる。すべてのＡＥの発生率及び頻度は、ＳＯＣ、基本語、治療との関係性、重症度及び重篤度によって要約されることになる。
【0333】
ＡＥ要約表は、事象の数、対象の数、ならびに各アーム及び全体において以下を有する対象の百分率を示した状態で提示されることになる：
・すべての治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）
・最大重症度によるＴＥＡＥ
・ＳＡＥ
・薬物関連ＴＥＡＥ
・重症度／毒性評定ごとの薬物関連ＴＥＡＥ
・治療中止に至ったＴＥＡＥ
・グレードごとのＩＲＲ。
・すべての治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）
・最大重症度によるＴＥＡＥ
・ＳＡＥ
・薬物関連ＴＥＡＥ
・重症度／毒性評定ごとの薬物関連ＴＥＡＥ
・治療中止に至ったＴＥＡＥ
・グレードごとのＩＲＲ。
【0334】
この試験における特に注目される有害事象は：
・グレード３以上の輸注関連反応
・サイトカイン放出症候群
・タファシタマブに対するグレード３以上のアレルギー反応
・二次原発悪性腫瘍
・ＰＭＬ
・Ｂ型肝炎再燃
・ＴＬＳ
である。
・グレード３以上の輸注関連反応
・サイトカイン放出症候群
・タファシタマブに対するグレード３以上のアレルギー反応
・二次原発悪性腫瘍
・ＰＭＬ
・Ｂ型肝炎再燃
・ＴＬＳ
である。
【0335】
スポンサーは、ＳＡＥとして報告されているものに加えてＡＥＳＩを記載することになる。ＡＥＳＩ作表はＴＥＡＥの作表と同様とする。
【0336】
スポンサーは、ＳＡＥとして報告されているものに加えて、適切とみなされる場合には他の重大なＡＥ、例えば、ＡＥに相当する研究所異常（重篤としての定義を満たすもの以外）、及び介入につながった任意の事象（ＩＭＰの時期尚早な中止、用量間隔の増大、または重要な付加的付随的療法を含む）について説明することになる。
【0337】
正常または異常についての研究員の評価に加えて、スポンサーは、各臨床研究所結果、バイタルサイン結果及びＥＣＧ結果を、それが新たな異常を反映しているか否かについて、及びそれが数値データに関してベースラインからの重大な悪化、または中心を離れた結果もしくは極端な値を反映しているか否かについて内部評価することになる。これらの用語は、臨床研究所結果、バイタルサイン結果及びＥＣＧ結果に関して以下のとおりに定義される：
・新たな異常は、ベースラインが基準範囲内に入っている患者についての任意の異常なベースライン確立後結果とされる。
・重大な悪化は、ベースラインからの、基準から離れる方向（すなわち、臨床的に重大である方向）へのベースライン値の２５％以上の変化を表す、任意の数値的臨床研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果とされる。
・任意の数値的研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果において、中心を離れた結果は、以下の基準のいずれかを満たす、ベースラインからの任意の投与後変化とされる：
第１四分位－１．５×（四分位間範囲）を下回ること、または
第３四分位＋１．５×（四分位間範囲）を上回ること。
・任意の数値的研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果において、極端な値は、以下の基準のいずれかを満たす、ベースラインからの任意の投与後変化とされる：
第１四分位－３×（四分位間範囲）を下回ること、または
第３四分位＋３×（四分位間範囲）を上回ること。
・新たな異常は、ベースラインが基準範囲内に入っている患者についての任意の異常なベースライン確立後結果とされる。
・重大な悪化は、ベースラインからの、基準から離れる方向（すなわち、臨床的に重大である方向）へのベースライン値の２５％以上の変化を表す、任意の数値的臨床研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果とされる。
・任意の数値的研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果において、中心を離れた結果は、以下の基準のいずれかを満たす、ベースラインからの任意の投与後変化とされる：
第１四分位－１．５×（四分位間範囲）を下回ること、または
第３四分位＋１．５×（四分位間範囲）を上回ること。
・任意の数値的研究所結果、バイタルサイン結果またはＥＣＧ間隔測定結果において、極端な値は、以下の基準のいずれかを満たす、ベースラインからの任意の投与後変化とされる：
第１四分位－３×（四分位間範囲）を下回ること、または
第３四分位＋３×（四分位間範囲）を上回ること。
【0338】
７．予備的データ
８２名の患者をスクリーニングし、６６名は無作為化を受け；３３名をアームＡに割り付け、３３名をアームＢに割り付けた。表５は、ベースライン特徴を示す。
８２名の患者をスクリーニングし、６６名は無作為化を受け；３３名をアームＡに割り付け、３３名をアームＢに割り付けた。表５は、ベースライン特徴を示す。
【表5-1】
【表5-2】
【0339】
データカットオフ時、アームＡ内の２名の患者が有害事象のために治療を中止した一方、アームＢでは中止が存在しなかった。以下の
【0340】
表６は、データカットオフ時における治験内の患者の状態を示す。
【表6】
【0341】
全体として、９８．５％の患者がＴＥＡＥを被り；これらのうち７５．８％はグレード３以上であった。重篤なＴＥＡＥは計２９名の患者（４３．９％）が被り、アームＡでは１３名の患者、及びアームＢでは１６名の患者であった（３９．４％対４８．５％）。タファシタマブとＲ－ＣＨＯＰ、またはタファシタマブとレナリドミドとＲ－ＣＨＯＰのどちらにおいても、以前のＲ－ＣＨＯＰ、レナリドミドまたはＲ２－ＣＨＯＰによる第ＩＩＩ相試験と比較して新たな安全性シグナルは同定されなかった。以下の表７は、ＴＥＡＥの要約を示す。
【表7】
【0342】
ＳＯＣによる最も頻繁にあった事象は、各アームにおいて２５名の患者が被った血液及びリンパ系障害であった（７５．８％）。アームＢではアームＡに比べてより多くの血液及びリンパ系障害事象が起こり（１６３対９４）、３以上の事象の発生がより高かった（アームＢ対アームＡで１１６対５７）。図２に要約を示す。
【0343】
アームＢにおけるより高い血液及びリンパ系障害事象率は、レナリドミドによる好中球減少症及び血小板減少症の発生率が、それを使用しない場合に比べてより高かったことに起因している（３名の患者（９．１％）に対比して１０名の患者（３０．３）が血小板減少症を有していた）。これらの患者のうち、レナリドミドによってグレード３以上の事象を被ったのは、それを使用しない場合の２名の患者（６．１％）と対比して８名（２４．２％）であった。図３にデータを示す。
【0344】
アームＡでは３名の患者（９．１％）が発熱性好中球減少症を有し、これに比べてアームＢでは４名の患者（１２．１％）であった。グレード３以上の感染事象を被ったのは、アームＡ及びアームＢのそれぞれ６名（１８．２％）及び７名（２１．２％）の患者であった。アームＡ１において１名の患者は尿路感染症のために死亡した。表８は、関心対象の有害事象に関する情報を示す。
【表8】
【0345】
これらの予備的データは、新たに診断された治療ナイーブＤＬＢＣＬ患者においてＲ－ＣＨＯＰが、タファシタマブ、またはタファシタマブとレナリドミドと安全に組み合わせられ得ることを示唆している。ＴＥＡＥの発生は２治療アーム間で概して同程度であり、Ｒ－ＣＨＯＰ単独またはこれとレナリドミドとの組合せ（Ｒ２－ＣＨＯＰ）によって想定された者に対する新たな安全性シグナルは何ら認められなかった。
【0346】
３回の治療サイクルの後、４５名の患者（６８．２％）が中間時奏効評価に利用可能であった。２０１４年Ｌｕｇａｎｏ分類を用いて、合計で４１／４５の患者（９１．１％）が客観的奏効を有していた：アームＡでは１９／２２、及びアームＢでは２２／２３。その後の、第３サイクル後の腫瘍評価を完了した６０名の患者の中での奏効評価において、ＯＲＲは８９．７％（アームＡ）及び９３．５％（アームＢ）であった。
【0347】
合わせた両アームにわたってＥｏＴ時の腫瘍評価を有する６０名の患者では、ＯＲＲは８６．７％（５２／６０；９５％信頼区間［ＣＩ］、７５．４～９４．１）であり、完全奏効（ＣＲ）率は６６．７％（４０／６０；９５％ＣＩ、５３．３～７８．３）であった。（両アームを合わせた）最大の解析対象集団では、ＯＲＲ及びＣＲ率はそれぞれ７８．８％（９５％ＣＩ、６７．０～８７．９）及び６０．６％（９５％ＣＩ、４７．８～７２．４）であった。
【0348】
患者（８３名）は、欧州及び米国にわたる９カ国でスクリーニングされた；６６名は無作為化された（アームＡ、ｎ＝３３；アームＢ、ｎ＝３３）。年齢中央値は６４．５歳であった（範囲２０～８６）。多くの患者が高リスク疾患を有していた：ＩＰＩ２：２４／６６（３６．４％）、ＩＰＩ３：２９／６６（４３．９％）、ＩＰＩ４：１１／６６（１６．７％）、ＩＰＩ５：２／６６（３．０％）；ＥＣＯＧ ＰＳ≧２：６／６６（９．１％）。ほとんどの患者、６２／６６（９３．９％）はステージＩＩＩ／ＩＶの疾患を有していた；２９／６６（４３．９％）は巨大腫瘤病変を有していた。各サイクルにおけるＲ－ＣＨＯＰの平均相対用量強度は両アームにおいて維持された。ＥＯＴ時のＯＲＲは、アームＡでは７５．８％の患者（３３名の患者のうち２４名のＣＲ及び１名のＰＲ）、及びアームＢでは８１．８％の患者（３３名の患者のうち２２名のＣＲ及び５名のＰＲ）において認められた。
【0349】
有効性データ：
ＥｏＴ時のＯＲＲは、アームＡ２５名の患者（７６％）、及びアームＢでは２７名の患者（８２％）において認められた。
ＥｏＴ時のＯＲＲは、アームＡ２５名の患者（７６％）、及びアームＢでは２７名の患者（８２％）において認められた。
【0350】
最良ＯＲＲは、アームＡでは９０．９％の患者（ＣＲ、２９名の患者；ＰＲ、１名の患者）、及びアームＢでは９３．９％の患者（ＣＲ、２５名の患者；ＰＲ、６名の患者）において認められた。
【0351】
６ヶ月目のＤｏＲ率は、アームＡ及びＢの患者においてそれぞれ８２．６％及び８６．２％であった。
【0352】
６ヶ月目のＤｏＣＲ率は、アームＡ及びＢの患者においてそれぞれ８３．６％及び９５．２％であった。
【0353】
参考文献
Ｂｏｌｔｅｚａｒ Ｌ，Ｐｒｅｖｏｄｎｉｋ ＶＫ，Ｐｅｒｍｅ ＭＰ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ＡＢＣ ａｎｄ ＧＣＢ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１８；１５（５）：６９０３－６９１２。
Ｃａｒｂｏｎｅ ＰＰ，Ｋａｐｌａｎ ＨＳ，Ｍｕｓｓｈｏｆｆ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｇｉｎｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９７１；３１（１１）：１８６０－１８６１。
Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｆｉｓｈｅｒ ＲＩ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＳＦ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ，ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８。
Ｃｈｏｉ ＣＨ，Ｐａｒｋ ＹＨ，Ｌｉｍ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｍｉ－ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ２０ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６；５０（２）：９６－１０３。
Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ＤＷ，Ｇａｕｌｔ ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｒｏｍ ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１－４１。
Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ，Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｎｅｓｔｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＬＮＨ－９８．５ ｔｒｉａｌ，ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ＣＨＯＰ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｔｕｄｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅｓ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｄｕｌｔｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１２）：２０４０－２０４５。
Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｄ，Ｈａｗｋｅｓ ＥＡ，Ｊａｃｋ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－ Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａ ｐｈａｓｅ ３ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ １４－ｄａｙ ｖｅｒｓｕｓ ２１－ｄａｙ ｃｙｃｌｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１３；３８１（９８８０）：１８１７－１８２６。
Ｃｚｕｃｚｍａｎ ＭＳ，Ｔｒｎｅｎｙ Ｍ，Ｄａｖｉｅｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｓｅ ２／３ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；２３（１５）：４１２７－４１３７。
Ｄｅｌａｒｕｅ Ｒ，Ｔｉｌｌｙ Ｈ，Ｍｏｕｎｉｅｒ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｎｓｅ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ｔｈｅ ＬＮＨ０３－６Ｂ ｓｔｕｄｙ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；１４（６）：５２５－５３３。
Ｆｌｏｗｅｒｓ ＣＲ，Ｓｉｎｈａ Ｒ，Ｖｏｓｅ ＪＭ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１０；６０（６）：３９３－４０８。
Ｇｉｎａｌｄｉ Ｌ，Ｄｅ Ｍａｒｔｉｎｉｓ Ｍ，Ｍａｔｕｔｅｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ２０ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１９９８；５１（５）：３６４－３６９。
Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，Ｗｅｌｌｅｒ ＥＡ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＶＡ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｖｅｒｓｕｓ ＣＨＯＰ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６；２４（１９）：３１２１－３１２７。
Ｈａｍｍｅｒ Ｏ．ＣＤ１９ ａｓ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．ＭＡｂｓ．２０１２；４（５）：５７１－５７７。
Ｊｏｈｎｓｏｎ ＮＡ，Ｂｏｙｌｅ Ｍ，Ｂａｓｈａｓｈａｔｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｄｕｃｅｄ ＣＤ２０ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１３（１６）：３７７３－３７８０。
Ｊｕｒｃｚａｋ Ｗ，Ｚｉｎｚａｎｉ ＰＬ，Ｇａｉｄａｎｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ１９ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＭＯＲ２０８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；２９（５）：１２６６－１２７２。
Ｋｌｉｓｏｖｉｃ Ｒ，Ｗｉｎｄｅｒｌｉｃｈ Ｍ，Ａｍｂａｒｋｈａｎｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ－ａｇｅｎｔ ＭＯＲ２０８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｂ－ＡＬＬ）：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ．ＥＨＡ Ｌｉｂｒａｒｙ（ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｐｏｓｔｅｒ）．２０１７；１８０６１５：Ｅ８３９。
Ｌｅｎｚ Ｇ，Ｗｒｉｇｈｔ Ｇ，Ｄａｖｅ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ－Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００８；３５９（２２）：２３１３－２３２３
Ｌｉｓｔｅｒ ＴＡ，Ｃｒｏｗｔｈｅｒ Ｄ，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ＳＢ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｃｏｎｖｅｎｅｄ ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｔｓｗｏｌｄｓ ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８９；７（１１）：１６３０－１６３６。
Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，ＬａＰｌａｎｔ Ｂ，Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｎ ｂｅ ｓａｆｅｌｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２ＣＨＯＰ）ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１１；２５（１２）：１８７７－１８８１。
Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，Ｈｏｎｇ Ｆ，Ｓｃｏｔｔ ＤＷ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｏ Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２ＣＨＯＰ）ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＤＬＢＣＬ）：Ｆｉｒｓｔ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ＥＣＯＧ－ＡＣＲＩＮ１４１２ Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ２ ＵＳ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒ２ＣＨＯＰ ｖｓ Ｒ－ＣＨＯＰ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；３７（Ｓ２）３７－３８。
Ｏｋｅｎ ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ ＤＣ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５（６）：６４９－５５。
Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ ＳＨ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＣＣ，Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；３５（１）：９３－１１４。
Ｐｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｈ Ｍ，Ｓｃｈｕｂｅｒｔ Ｊ，Ｚｉｅｐｅｒｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｘ ｖｅｒｓｕｓ ｅｉｇｈｔ ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ ｂｉ－ｗｅｅｋｌｙ ＣＨＯＰ－１４ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ＣＤ２０＋Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ（ＲＩＣＯＶＥＲ－６０）．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００８；９（２）：１０５－１１６。
Ｓａｌｌｅｓ ＧＡ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｄｕｅｌｌ Ｊ，Ｅｖａ Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｂａｒｃａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ－Ａｒｍ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＭＯＲ２０８ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｌ－Ｍｉｎｄ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８；１３２（Ｓ１）：２２７。
Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｒ，Ｗｒｉｇｈｔ ＧＷ，Ｈｕａｎｇ ＤＷ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８；３７８（１５）：１３９６－１４０７。
Ｓｅｈｎ ＬＨ，Ｃｏｎｇｉｕ ＡＧ，Ｃｕｌｌｉｇａｎ ＤＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏ Ａｄｄｅｄ Ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ Ｅｉｇｈｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｓｉｘ Ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ ＣＨＯＰ Ｗｈｅｎ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＧＯＹＡ Ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８；１３２（Ｓ１）：７８３－７８３。
Ｓｈｉｐｐ ＭＡ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＤＰ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９３；３２９（１４）：９８７－９９４。
Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｔｉｌｌｙ Ｈ，ｄａ Ｓｉｌｖａ ＭＧ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｉｎ Ｅｌｄｅｒｌｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＤＬＢＣＬ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ－ＣＨＯＰ ｉｎ Ｆｉｒｓｔ Ｌｉｎｅ，ｔｈｅ Ｒｅｍａｒｃ Ｓｔｕｄｙ ｆｒｏｍ Ｌｙｓａ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２２）：４７１－４７１。
Ｔｏｋｕｎａｇａ Ｔ，Ｔｏｍｉｔａ Ａ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅ ｎｏｖｏ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ＣＤ２０ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１４；１０５（１）：３５－４３。
Ｖａｉｄｙａ Ｒ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｒ（Ｘ）ＣＨＯＰ ｅｒａ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；２５（１１）：２１２４－２１３３。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｌｕｓ Ｒ－ＣＨＯＰ２１ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＡＬ０７ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｌｕｓ Ｒ－ＣＨＯＰ２１ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＡＬ０７ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；１５（７）：７３０－７３７。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｔｒｎｅｎｙ Ｍ，Ｂｅｌａｄａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｏｒ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｐｌｕｓ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（３１）：３５２９－３５３７。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，Ｇａｓｃｏｙｎｅ ＲＤ，ｅｔ ａｌ．ＲＯＢＵＳＴ：Ｆｉｒｓｔ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ／Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２－ＣＨＯＰ）ｖｓ ｐｌａｃｅｂｏ／Ｒ－ＣＨＯＰ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＡＢＣ－ｔｙｐｅ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；３７（Ｓ２）：３６－３７。
Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｓｉｎ－Ｈｏ Ｊ，Ｐｉｔｃｈｅｒ ＢＮ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒ－ＣＨＯＰ Ｖｅｒｓｕｓ ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＣＡＬＧＢ／Ａｌｌｉａｎｃｅ ５０３０３．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２２）：４６９－４６９。
Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，Ｒｅｅｄｅｒ ＣＢ，ＬａＰｌａｎｔ ＢＲ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１１；２５（２）：３４１－３４７。
Ｗｏｙａｃｈ ＪＡ，Ａｗａｎ Ｆ，Ｆｌｉｎｎ ＩＷ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ １ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＣＤ１９ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＸｍＡｂ５５７４（ＭＯＲ００２０８）ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ＣＬＬ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２４）：３５５３－３５６０。
Ｂｏｌｔｅｚａｒ Ｌ，Ｐｒｅｖｏｄｎｉｋ ＶＫ，Ｐｅｒｍｅ ＭＰ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ＡＢＣ ａｎｄ ＧＣＢ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１８；１５（５）：６９０３－６９１２。
Ｃａｒｂｏｎｅ ＰＰ，Ｋａｐｌａｎ ＨＳ，Ｍｕｓｓｈｏｆｆ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｇｉｎｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９７１；３１（１１）：１８６０－１８６１。
Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｆｉｓｈｅｒ ＲＩ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＳＦ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ，ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８。
Ｃｈｏｉ ＣＨ，Ｐａｒｋ ＹＨ，Ｌｉｍ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｍｉ－ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＣＤ２０ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６；５０（２）：９６－１０３。
Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ＤＷ，Ｇａｕｌｔ ＭＨ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｒｏｍ ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９７６；１６（１）：３１－４１。
Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ，Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｎｅｓｔｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＬＮＨ－９８．５ ｔｒｉａｌ，ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ＣＨＯＰ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｔｕｄｙ ｂｙ ｔｈｅ Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅｓ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ ｄｅ ｌ’Ａｄｕｌｔｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１２）：２０４０－２０４５。
Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｄ，Ｈａｗｋｅｓ ＥＡ，Ｊａｃｋ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－ Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ａ ｐｈａｓｅ ３ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ １４－ｄａｙ ｖｅｒｓｕｓ ２１－ｄａｙ ｃｙｃｌｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１３；３８１（９８８０）：１８１７－１８２６。
Ｃｚｕｃｚｍａｎ ＭＳ，Ｔｒｎｅｎｙ Ｍ，Ｄａｖｉｅｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｓｅ ２／３ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；２３（１５）：４１２７－４１３７。
Ｄｅｌａｒｕｅ Ｒ，Ｔｉｌｌｙ Ｈ，Ｍｏｕｎｉｅｒ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｓｅ－ｄｅｎｓｅ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ｔｈｅ ＬＮＨ０３－６Ｂ ｓｔｕｄｙ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；１４（６）：５２５－５３３。
Ｆｌｏｗｅｒｓ ＣＲ，Ｓｉｎｈａ Ｒ，Ｖｏｓｅ ＪＭ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１０；６０（６）：３９３－４０８。
Ｇｉｎａｌｄｉ Ｌ，Ｄｅ Ｍａｒｔｉｎｉｓ Ｍ，Ｍａｔｕｔｅｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１９ ａｎｄ ＣＤ２０ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１９９８；５１（５）：３６４－３６９。
Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，Ｗｅｌｌｅｒ ＥＡ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＶＡ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ－ＣＨＯＰ ｖｅｒｓｕｓ ＣＨＯＰ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６；２４（１９）：３１２１－３１２７。
Ｈａｍｍｅｒ Ｏ．ＣＤ１９ ａｓ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．ＭＡｂｓ．２０１２；４（５）：５７１－５７７。
Ｊｏｈｎｓｏｎ ＮＡ，Ｂｏｙｌｅ Ｍ，Ｂａｓｈａｓｈａｔｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｄｕｃｅｄ ＣＤ２０ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１３（１６）：３７７３－３７８０。
Ｊｕｒｃｚａｋ Ｗ，Ｚｉｎｚａｎｉ ＰＬ，Ｇａｉｄａｎｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ１９ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＭＯＲ２０８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；２９（５）：１２６６－１２７２。
Ｋｌｉｓｏｖｉｃ Ｒ，Ｗｉｎｄｅｒｌｉｃｈ Ｍ，Ａｍｂａｒｋｈａｎｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ－ａｇｅｎｔ ＭＯＲ２０８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｂ－ＡＬＬ）：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ．ＥＨＡ Ｌｉｂｒａｒｙ（ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｐｏｓｔｅｒ）．２０１７；１８０６１５：Ｅ８３９。
Ｌｅｎｚ Ｇ，Ｗｒｉｇｈｔ Ｇ，Ｄａｖｅ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｍａｌ ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ－Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００８；３５９（２２）：２３１３－２３２３
Ｌｉｓｔｅｒ ＴＡ，Ｃｒｏｗｔｈｅｒ Ｄ，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ＳＢ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｃｏｎｖｅｎｅｄ ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｔｓｗｏｌｄｓ ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８９；７（１１）：１６３０－１６３６。
Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，ＬａＰｌａｎｔ Ｂ，Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｎ ｂｅ ｓａｆｅｌｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２ＣＨＯＰ）ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１１；２５（１２）：１８７７－１８８１。
Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，Ｈｏｎｇ Ｆ，Ｓｃｏｔｔ ＤＷ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｏ Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２ＣＨＯＰ）ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＤＬＢＣＬ）：Ｆｉｒｓｔ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ＥＣＯＧ－ＡＣＲＩＮ１４１２ Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ２ ＵＳ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒ２ＣＨＯＰ ｖｓ Ｒ－ＣＨＯＰ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；３７（Ｓ２）３７－３８。
Ｏｋｅｎ ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ ＤＣ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５（６）：６４９－５５。
Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ ＳＨ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＣＣ，Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；３５（１）：９３－１１４。
Ｐｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｈ Ｍ，Ｓｃｈｕｂｅｒｔ Ｊ，Ｚｉｅｐｅｒｔ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｘ ｖｅｒｓｕｓ ｅｉｇｈｔ ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ ｂｉ－ｗｅｅｋｌｙ ＣＨＯＰ－１４ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ＣＤ２０＋Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ（ＲＩＣＯＶＥＲ－６０）．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００８；９（２）：１０５－１１６。
Ｓａｌｌｅｓ ＧＡ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｄｕｅｌｌ Ｊ，Ｅｖａ Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｂａｒｃａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ－Ａｒｍ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＭＯＲ２０８ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｌ－Ｍｉｎｄ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８；１３２（Ｓ１）：２２７。
Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｒ，Ｗｒｉｇｈｔ ＧＷ，Ｈｕａｎｇ ＤＷ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８；３７８（１５）：１３９６－１４０７。
Ｓｅｈｎ ＬＨ，Ｃｏｎｇｉｕ ＡＧ，Ｃｕｌｌｉｇａｎ ＤＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎｏ Ａｄｄｅｄ Ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ Ｅｉｇｈｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｓｉｘ Ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ ＣＨＯＰ Ｗｈｅｎ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＧＯＹＡ Ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８；１３２（Ｓ１）：７８３－７８３。
Ｓｈｉｐｐ ＭＡ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＤＰ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９３；３２９（１４）：９８７－９９４。
Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｔｉｌｌｙ Ｈ，ｄａ Ｓｉｌｖａ ＭＧ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｉｎ Ｅｌｄｅｒｌｙ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＤＬＢＣＬ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ－ＣＨＯＰ ｉｎ Ｆｉｒｓｔ Ｌｉｎｅ，ｔｈｅ Ｒｅｍａｒｃ Ｓｔｕｄｙ ｆｒｏｍ Ｌｙｓａ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２２）：４７１－４７１。
Ｔｏｋｕｎａｇａ Ｔ，Ｔｏｍｉｔａ Ａ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅ ｎｏｖｏ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ＣＤ２０ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１４；１０５（１）：３５－４３。
Ｖａｉｄｙａ Ｒ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｒ（Ｘ）ＣＨＯＰ ｅｒａ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；２５（１１）：２１２４－２１３３。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｌｕｓ Ｒ－ＣＨＯＰ２１ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＡＬ０７ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｌｕｓ Ｒ－ＣＨＯＰ２１ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＡＬ０７ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；１５（７）：７３０－７３７。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｔｒｎｅｎｙ Ｍ，Ｂｅｌａｄａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｏｒ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｐｌｕｓ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（３１）：３５２９－３５３７。
Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，Ｇａｓｃｏｙｎｅ ＲＤ，ｅｔ ａｌ．ＲＯＢＵＳＴ：Ｆｉｒｓｔ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ／Ｒ－ＣＨＯＰ（Ｒ２－ＣＨＯＰ）ｖｓ ｐｌａｃｅｂｏ／Ｒ－ＣＨＯＰ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＡＢＣ－ｔｙｐｅ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；３７（Ｓ２）：３６－３７。
Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｓｉｎ－Ｈｏ Ｊ，Ｐｉｔｃｈｅｒ ＢＮ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒ－ＣＨＯＰ Ｖｅｒｓｕｓ ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＣＡＬＧＢ／Ａｌｌｉａｎｃｅ ５０３０３．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２８（２２）：４６９－４６９。
Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，Ｒｅｅｄｅｒ ＣＢ，ＬａＰｌａｎｔ ＢＲ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１１；２５（２）：３４１－３４７。
Ｗｏｙａｃｈ ＪＡ，Ａｗａｎ Ｆ，Ｆｌｉｎｎ ＩＷ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｓｅ １ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＣＤ１９ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＸｍＡｂ５５７４（ＭＯＲ００２０８）ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ＣＬＬ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２４）：３５５３－３５６０。
【0354】
付録Ａ
ＥＣＯＧ全身状態尺度（Ｏｋｅｎ，１９８２）
ＥＣＯＧ全身状態尺度（Ｏｋｅｎ，１９８２）
【表9】
【0355】
付録Ｂ
Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ判定
Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ判定
【表10】
【0356】
付録Ｃ
国際予後指標ＩＰＩリスク因子
国際予後指標ＩＰＩリスク因子
【表11】
【0357】
付録Ｄ
悪性リンパ腫のためのＬｕｇａｎｏ奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）
標的及び非標的病巣
患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。
悪性リンパ腫のためのＬｕｇａｎｏ奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ，２０１４）
標的及び非標的病巣
患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。
【0358】
他のすべての病巣（節性、節外性及び評価可能疾患を含む）は、非標的（例えば、皮膚、ＧＩ、脾臓、肝臓、腎臓、胸水または心嚢液、腹水、骨、骨髄）病巣としての非測定疾患として経過観察されるべきである。
【0359】
分裂状病巣及び融合病巣
病巣は、時の経過とともに分裂し得る、または融合し得る。分裂状病巣の場合、節の個々の縦直径積（ＰＰＤ）を合計して分裂状病巣のＰＰＤを表すべきであり；このＰＰＤを残りの病巣のＰＰＤの合計に加えて奏効を測定するべきである。その後にこれらの不連続な節のいずれかまたはすべての成長が起こる場合、各個の節の最下点を用いて進行を判定する。融合病巣の場合、融合腫瘤のＰＰＤを個々の節のＰＰＤの合計と比較するべきであり、進行性疾患が示されるためには融合腫瘤のＰＰＤが個々の節の合計に比べて５０％よりも大きく増加している必要がある。ＬＤｉ及び最小直径（ＳＤｉ）は、進行の判定にはもはや必要とされない。
病巣は、時の経過とともに分裂し得る、または融合し得る。分裂状病巣の場合、節の個々の縦直径積（ＰＰＤ）を合計して分裂状病巣のＰＰＤを表すべきであり；このＰＰＤを残りの病巣のＰＰＤの合計に加えて奏効を測定するべきである。その後にこれらの不連続な節のいずれかまたはすべての成長が起こる場合、各個の節の最下点を用いて進行を判定する。融合病巣の場合、融合腫瘤のＰＰＤを個々の節のＰＰＤの合計と比較するべきであり、進行性疾患が示されるためには融合腫瘤のＰＰＤが個々の節の合計に比べて５０％よりも大きく増加している必要がある。ＬＤｉ及び最小直径（ＳＤｉ）は、進行の判定にはもはや必要とされない。
【表12-1】
【表12-2】
【表12-3】
【表12-4】
【表12-5】
【0360】
実施例２：
濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫を有する対象におけるレナリドミドと組み合わせたタファシタマブの試験－ｉｎＭＩＮＤ
この第３相二重盲検プラセボ対照無作為化試験は、再発性／難治性濾胞性リンパ腫グレード１～３ａまたは再発性／難治性辺縁帯リンパ腫を有する対象においてレナリドミドと組み合わせたタファシタマブを評価するようにデザインされている。
濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫を有する対象におけるレナリドミドと組み合わせたタファシタマブの試験－ｉｎＭＩＮＤ
この第３相二重盲検プラセボ対照無作為化試験は、再発性／難治性濾胞性リンパ腫グレード１～３ａまたは再発性／難治性辺縁帯リンパ腫を有する対象においてレナリドミドと組み合わせたタファシタマブを評価するようにデザインされている。
【0361】
患者は、以下の基準のすべてに該当する場合にのみ試験に組み入れられる：
１．年齢１８歳以上。
２．試験のための書面によるインフォームドコンセント用紙を理解する能力及びそれに署名する意思。
３．地域で評価された、組織学的に裏付けられたグレード１、２もしくは３ａの濾胞性リンパ腫、または組織学的に裏付けられた辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫もしくは粘膜関連リンパ組織節外性濾胞性リンパ腫（フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によるＣＤ１９＋及びＣＤ２０＋）。
４．以下の基準に基づいて、妊娠、または子供の父親になることを回避する意思
ａ．生殖能力を有する男性参加者は、たとえ首尾よく精管切除を受けていたとしても、スクリーニング時から試験治療の最後の用量の１８０日後（６ヶ月後）まで、子供の父親になることを（少なくとも９９％の確実性で）回避するための適切な予防策を講じることに同意しなければならず、この期間中は精子提供を控えなければならない。
ｂ．妊娠可能性のある参加者である女性は：
－試験治療を受ける少なくとも４週間前から始まって試験治療を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験治療停止後の少なくとも１８０日間（６ヶ月間）は、異性間性交渉を継続的に控えることを守らなければならない、あるいは（２つの異なる避妊方法を用いることによって少なくとも９９％の確実性で）妊娠を回避するための適切な予防策を講じることに同意しなければならない。
－スクリーニング時（最初の試験薬治療から１０～１４日以内）及び１日目の最初の用量の前（レナリドミドによる治療を開始する２４時間以内）に陰性の血清妊娠検査結果を有していなければならない。
－試験過程の間；試験薬治療の最初の月の間に週１回、次いで、規則的な生理周期を有する女性ではその後に月１回、または不規則な生理周期を有する女性では２週間ごとに、治療終了訪問時を含めてこの時まで継続的な妊娠検査を受けることに同意しなければならない。
－試験過程の間、及び試験治療の最後の用量の後の１８０日間（６ヶ月間）にわたって授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．妊娠可能性を有するとみなされない女性は適格である。
５．すべての参加者は：
ａ．レナリドミドが潜在的な催奇形リスクを有する可能性があることを理解していなければならない。
ｂ．試験治療を受けている間、及び試験治療の中止後２８日間は献血を控えなければならない。
ｃ．試験医薬を別の人と共有してはならない。
ｄ．妊娠予防策及び胎児曝露のリスクについて助言されることに同意しなければならない。
ｅ．研究員の意見として、血栓塞栓事象に対する適切な必須の予防法及び／または療法（例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリン）を受けることができなければならず、かつその意思がなければならない。
ｆ．研究員の意見として、すべての試験関連手順、医薬使用及び評価を理解してこれに応じなければならない。
ｇ．研究員の意見として、不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない。
６．この試験に参加するには、遡及的中央病理診断及び相関試験のために十分な腫瘍組織が提供されなければならない。臨床的に妥当である場合には新鮮な生検材料が好ましいが、そうでない場合、保管検体は許容可能である。
７．少なくとも１回の先行全身抗ＣＤ２０免疫療法または化学免疫療法で処置されたことが以前にある。これには、以下のような治療が含まれる：維持を伴う、または伴わない、リツキシマブ単剤療法または化学療法とリツキシマブまたはオビヌツズマブによる免疫療法。抗ＣＤ２０免疫療法の少なくとも６回用量が先行療法において与えられていなければならない。全身療法には、例えば、限られたステージの疾患に対する局所照射野放射線療法、ＨＢＶ／ＨＣＶ療法、またはＨ ｐｙｌｏｒｉ除菌は含まれない。
８．全身療法による治療の後に、証拠付けられた再発性、難治性または進行性疾患を有していなければならない。
ａ．再発性リンパ腫：先行療法が完全奏効した初回奏効の後に再発したもの。
ｂ．難治性リンパ腫：最後の治療の部分奏効未満を達成したか、または８ヶ月未満にわたって持続した完全奏効もしくは部分奏効を達成し、その後、リンパ腫が進行したもの。
ｃ．進行性リンパ腫：部分奏効した初回奏効の後の進行性疾患、または先行療法に対する安定した疾患。
９．研究員の評価によれば再発性、難治性または進行性疾患のための治療を必要としていなければならない。
ａ．参加者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。放射線撮影による測定が可能なリンパ節腫脹は、最長直径が１．５ｃｍ超である少なくとも１つの節性病巣、または最長直径が１．０ｃｍ超である少なくとも１つの節外性病巣、として定義される。病巣は、遅くとも無作為化時には陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性であることが確認されなければならない。
１０．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態０～２。
１１．表９に定義されるスクリーニング時の研究所値を有する患者。
１．年齢１８歳以上。
２．試験のための書面によるインフォームドコンセント用紙を理解する能力及びそれに署名する意思。
３．地域で評価された、組織学的に裏付けられたグレード１、２もしくは３ａの濾胞性リンパ腫、または組織学的に裏付けられた辺縁帯リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫もしくは粘膜関連リンパ組織節外性濾胞性リンパ腫（フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によるＣＤ１９＋及びＣＤ２０＋）。
４．以下の基準に基づいて、妊娠、または子供の父親になることを回避する意思
ａ．生殖能力を有する男性参加者は、たとえ首尾よく精管切除を受けていたとしても、スクリーニング時から試験治療の最後の用量の１８０日後（６ヶ月後）まで、子供の父親になることを（少なくとも９９％の確実性で）回避するための適切な予防策を講じることに同意しなければならず、この期間中は精子提供を控えなければならない。
ｂ．妊娠可能性のある参加者である女性は：
－試験治療を受ける少なくとも４週間前から始まって試験治療を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験治療停止後の少なくとも１８０日間（６ヶ月間）は、異性間性交渉を継続的に控えることを守らなければならない、あるいは（２つの異なる避妊方法を用いることによって少なくとも９９％の確実性で）妊娠を回避するための適切な予防策を講じることに同意しなければならない。
－スクリーニング時（最初の試験薬治療から１０～１４日以内）及び１日目の最初の用量の前（レナリドミドによる治療を開始する２４時間以内）に陰性の血清妊娠検査結果を有していなければならない。
－試験過程の間；試験薬治療の最初の月の間に週１回、次いで、規則的な生理周期を有する女性ではその後に月１回、または不規則な生理周期を有する女性では２週間ごとに、治療終了訪問時を含めてこの時まで継続的な妊娠検査を受けることに同意しなければならない。
－試験過程の間、及び試験治療の最後の用量の後の１８０日間（６ヶ月間）にわたって授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない。
ｃ．妊娠可能性を有するとみなされない女性は適格である。
５．すべての参加者は：
ａ．レナリドミドが潜在的な催奇形リスクを有する可能性があることを理解していなければならない。
ｂ．試験治療を受けている間、及び試験治療の中止後２８日間は献血を控えなければならない。
ｃ．試験医薬を別の人と共有してはならない。
ｄ．妊娠予防策及び胎児曝露のリスクについて助言されることに同意しなければならない。
ｅ．研究員の意見として、血栓塞栓事象に対する適切な必須の予防法及び／または療法（例えば、１日１回の７０～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリン）を受けることができなければならず、かつその意思がなければならない。
ｆ．研究員の意見として、すべての試験関連手順、医薬使用及び評価を理解してこれに応じなければならない。
ｇ．研究員の意見として、不遵守歴を有していてはならない、あるいは信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってはならない。
６．この試験に参加するには、遡及的中央病理診断及び相関試験のために十分な腫瘍組織が提供されなければならない。臨床的に妥当である場合には新鮮な生検材料が好ましいが、そうでない場合、保管検体は許容可能である。
７．少なくとも１回の先行全身抗ＣＤ２０免疫療法または化学免疫療法で処置されたことが以前にある。これには、以下のような治療が含まれる：維持を伴う、または伴わない、リツキシマブ単剤療法または化学療法とリツキシマブまたはオビヌツズマブによる免疫療法。抗ＣＤ２０免疫療法の少なくとも６回用量が先行療法において与えられていなければならない。全身療法には、例えば、限られたステージの疾患に対する局所照射野放射線療法、ＨＢＶ／ＨＣＶ療法、またはＨ ｐｙｌｏｒｉ除菌は含まれない。
８．全身療法による治療の後に、証拠付けられた再発性、難治性または進行性疾患を有していなければならない。
ａ．再発性リンパ腫：先行療法が完全奏効した初回奏効の後に再発したもの。
ｂ．難治性リンパ腫：最後の治療の部分奏効未満を達成したか、または８ヶ月未満にわたって持続した完全奏効もしくは部分奏効を達成し、その後、リンパ腫が進行したもの。
ｃ．進行性リンパ腫：部分奏効した初回奏効の後の進行性疾患、または先行療法に対する安定した疾患。
９．研究員の評価によれば再発性、難治性または進行性疾患のための治療を必要としていなければならない。
ａ．参加者は、少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有していなければならない。放射線撮影による測定が可能なリンパ節腫脹は、最長直径が１．５ｃｍ超である少なくとも１つの節性病巣、または最長直径が１．０ｃｍ超である少なくとも１つの節外性病巣、として定義される。病巣は、遅くとも無作為化時には陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性であることが確認されなければならない。
１０．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）全身状態０～２。
１１．表９に定義されるスクリーニング時の研究所値を有する患者。
【表13】
【0362】
参加者は、以下の基準のいずれかに該当する場合に試験から除外される：
１．妊娠中または授乳中の女性。
２．濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫以外の任意の病歴、または研究員の評価による形質転換されたリンパ腫の臨床的証拠。
３．他の疾患のためのＢＭの２５％以上に対する放射線療法の履歴。
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の証拠がない、悪性腫瘍。
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．鬱血性心不全（２次元心エコー法またはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率が５０％未満）。
６．以下を有する参加者：
ａ．ＨＣＶについての（抗ＨＣＶ血清学検査による）既知の陽性検査結果、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する参加者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡの場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルスによる活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴。
７．活動性全身感染（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性検査結果を含む）。
８．重度の免疫低下状態にある参加者。
９．既知のＣＮＳリンパ腫関与。
１０．管理されていない併発病。
１１．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠。
１２．余命＜６ヶ月。
１３．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠。
１４．インフォームドコンセント用紙への署名時に参加者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の２８日以内における大手術（リンパ節生検は除く）。
１５．第１サイクルの開始前の２８日以内における任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
１６．リツキシマブと組み合わせたレナリドミドの先行使用。
１７．生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、免疫調節薬、リツキシマブ、他のモノクローナル抗体、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
１８．研究員の判断において、試験治療の施与及び要求される試験訪問への出席を含めた試験への完全な参加を妨げる；参加者に重大なリスクを課す；または試験データの解釈を妨げる任意の症状。
１．妊娠中または授乳中の女性。
２．濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫以外の任意の病歴、または研究員の評価による形質転換されたリンパ腫の臨床的証拠。
３．他の疾患のためのＢＭの２５％以上に対する放射線療法の履歴。
４．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の証拠がない、悪性腫瘍。
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫。
５．鬱血性心不全（２次元心エコー法またはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左室駆出率が５０％未満）。
６．以下を有する参加者：
ａ．ＨＣＶについての（抗ＨＣＶ血清学検査による）既知の陽性検査結果、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する参加者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡの場合に適格である。
ｂ．慢性ＨＢＶ感染についての既知の陽性検査結果（ＨＢｓＡｇ陽性によって定義される）。
ｃ．ヒト免疫不全ウイルスによる活動性ウイルス感染についての既知の血清陽性またはその感染歴。
７．活動性全身感染（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性検査結果を含む）。
８．重度の免疫低下状態にある参加者。
９．既知のＣＮＳリンパ腫関与。
１０．管理されていない併発病。
１１．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠。
１２．余命＜６ヶ月。
１３．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠。
１４．インフォームドコンセント用紙への署名時に参加者が回復している場合を除き、インフォームドコンセント用紙に署名する前の２８日以内における大手術（リンパ節生検は除く）。
１５．第１サイクルの開始前の２８日以内における任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
１６．リツキシマブと組み合わせたレナリドミドの先行使用。
１７．生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、免疫調節薬、リツキシマブ、他のモノクローナル抗体、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
１８．研究員の判断において、試験治療の施与及び要求される試験訪問への出席を含めた試験への完全な参加を妨げる；参加者に重大なリスクを課す；または試験データの解釈を妨げる任意の症状。
【0363】
タファシタマブのレジメン：
試験の最初の３サイクルにおいて、各サイクル（第１～第３サイクル）は、サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目のタファシタマブ１２ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注からなる。その後、繰り返される各２８日サイクルの１及び１５日目にタファシタマブを１２ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注で週２回投与する。
試験の最初の３サイクルにおいて、各サイクル（第１～第３サイクル）は、サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目のタファシタマブ１２ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注からなる。その後、繰り返される各２８日サイクルの１及び１５日目にタファシタマブを１２ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注で週２回投与する。
【0364】
リツキシマブのレジメン：
試験の最初のサイクルは、１、８、１５及び２２日目のリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２の静脈内輸注からなる。その後、第２～第５サイクルの毎２８日サイクルの１日目にリツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の静脈内輸注として投与する。
試験の最初のサイクルは、１、８、１５及び２２日目のリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２の静脈内輸注からなる。その後、第２～第５サイクルの毎２８日サイクルの１日目にリツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の静脈内輸注として投与する。
【0365】
レナリドミドのレジメン：
参加者は、１２サイクルにわたって毎２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの経口レナリドミドを１日１回、自己投与する。
参加者は、１２サイクルにわたって毎２８日サイクルの１～２１日目に２０ｍｇの経口レナリドミドを１日１回、自己投与する。
【0366】
試験の主要評価項目は、濾胞性リンパ腫集団における研究員評価による無増悪生存期間である。無増悪生存期間は、無作為化から、最初の証拠付けられる疾患進行か任意の原因による死亡かのどちらか早く起こる方までの時間として定義される。
【0367】
試験の副次評価項目は：
１．全体集団（濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫集団）における研究員評価による無増悪生存期間。
２．濾胞性リンパ腫集団における研究員による治療終了時（最後の治療の４～８週間後）の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）完全奏効率。
３．濾胞性リンパ腫集団における全生存率
を含む。
１．全体集団（濾胞性リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫集団）における研究員評価による無増悪生存期間。
２．濾胞性リンパ腫集団における研究員による治療終了時（最後の治療の４～８週間後）の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）完全奏効率。
３．濾胞性リンパ腫集団における全生存率
を含む。
【0368】
実施例３：
新たに診断されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、治療が以前になされていない高中間及び高リスク患者において、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰと比較する、第３相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照治験－Ｆｒｏｎｔ ＭＩＮＤ試験
新たに診断されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する、治療が以前になされていない高中間及び高リスク患者において、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰと比較する、第３相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照治験－Ｆｒｏｎｔ ＭＩＮＤ試験
【0369】
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド、またはＲ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブの安全性及び予備的有効性は、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する患者における継続的無作為化第１ｂ相Ｆｉｒｓｔ－ＭＩＮＤ治験（ＮＣＴ０４１３４９３６）において調べられつつある（実施例１参照）。安全性導入相のための２４名の患者を含む患者（６６名）が無作為化された。この安全性導入相からのデータ、及び第１サイクルを完了した少なくとも４０名の患者に関するさらなるカットオフは、独立データ安全性モニタリング委員会（ｉＤＳＭＢ）によって審査され、試験を変更なく継続することの推奨が得られた。安全性は、スポンサー及びｉＤＳＭＢによって継続的にモニタリング及び審査されることになる。
【0370】
この第３相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照治験は、新たに診断されたＤＬＢＣＬを有する、治療が以前になされていない高中間及び高リスク患者において、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミドの有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰと比較するようにデザインされている。
【0371】
臨床試験目的及び評価項目
この二重盲検プラセボ対照無作為化第３相ＭＯＲ２０８Ｃ３１０試験は、高中間及び高リスクＤＬＢＣＬを有する治療が以前になされていない患者においてＲ－ＣＨＯＰに対する追加療法としてのタファシタマブとレナリドミドが、Ｒ－ＣＨＯＰと比較して臨床的利益の改善をもたらすことになるか否かを調べるためにデザインされている。
この二重盲検プラセボ対照無作為化第３相ＭＯＲ２０８Ｃ３１０試験は、高中間及び高リスクＤＬＢＣＬを有する治療が以前になされていない患者においてＲ－ＣＨＯＰに対する追加療法としてのタファシタマブとレナリドミドが、Ｒ－ＣＨＯＰと比較して臨床的利益の改善をもたらすことになるか否かを調べるためにデザインされている。
【0372】
臨床試験の主要、副次及び探索的目的／評価項目を以下の表１０に示す。
【表14-1】
【表14-2】
【表14-3】
【0373】
臨床試験デザイン
試験及び研究計画の全般的説明
これは、新たに診断され、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する、高中間及び高リスク患者を有する成人患者（６０歳超の患者ではＩＰＩ３～５として定義され、６０歳以下の患者ではａａＩＰＩ２～３として定義される）において、Ｒ－ＣＨＯＰに対する追加療法としてのタファシタマブとレナリドミド（実験アーム）の有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰ（対照アーム）と比較して調べるための、並行アーム二重盲検プラセボ対照多施設無作為化第３相試験である。この試験では、およそ３５０の試験施設からのおよそ８８０名（アーム１つあたり４４０名）の患者を無作為化することになる。
試験及び研究計画の全般的説明
これは、新たに診断され、治療が以前になされていないＤＬＢＣＬを有する、高中間及び高リスク患者を有する成人患者（６０歳超の患者ではＩＰＩ３～５として定義され、６０歳以下の患者ではａａＩＰＩ２～３として定義される）において、Ｒ－ＣＨＯＰに対する追加療法としてのタファシタマブとレナリドミド（実験アーム）の有効性及び安全性をＲ－ＣＨＯＰ（対照アーム）と比較して調べるための、並行アーム二重盲検プラセボ対照多施設無作為化第３相試験である。この試験では、およそ３５０の試験施設からのおよそ８８０名（アーム１つあたり４４０名）の患者を無作為化することになる。
【0374】
米国の場合のみ：スポンサーは、以下の人種または民族的サブグループごとのおおよその分布百分率を有するこの試験においておよそ１３０名の患者の目標を達成するように努めることになる：白人（非ラテンアメリカ系）：６５％；ラテンアメリカ系及びラテン系：２０％：黒人またはアフリカ系アメリカ人：１０％、アジア系／太平洋諸島住人：５％。
【0375】
実験アームにおいて患者は、Ｒ－ＣＨＯＰに加えてタファシタマブとレナリドミドを、６回の２１日サイクルにわたって受けることになり、対照アームにおいて患者は、タファシタマブのプラセボと、レナリドミドのプラセボと、Ｒ－ＣＨＯＰとを６回の２１日サイクルにわたって受けることになる（図４）。
【0376】
患者は、実験または対照アームのどちらかに１：１の比で無作為化されることになる。ＩＰＩ４～５（６０歳超）／ａａＩＰＩ３（６０歳以下）に対するＩＰＩ３（６０歳超）／ａａＩＰＩ２（６０歳以下）、及び地理的領域（欧州、米国、カナダ及びオーストラリア、対してアジア、対して残りの世界［３つの群］）を層別因子として用いた並べ替えブロックが採用されることになる。実験アームとの交差は許されない。
【0377】
疾患奏効評価は、悪性リンパ腫のためのＬｕｇａｎｏ奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）に従ってＰＥＴ－ＣＴまたはＰＥＴ－ＭＲＩに対して行われることになり、研究員評価に基づくことになる。造影剤を使用したコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンが矛盾している場合には磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）スキャンが実施され得る。スキャンは、頚部（ベースラインとして必要である場合）、胸部、腹部及び骨盤を含むことになる。他の領域における疾患が疑われる場合には、後のすべての撮像評価でのさらなる領域の撮像、及び／または生検（例えば腰椎穿刺）が行われるべきである。
【0378】
安全性導入は、少なくとも１回の治療サイクル（２１日）を完了したかまたは試験治療を時期尚早に中止した４０名の無作為化患者を採用した後に独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）審査によって実施されることになる。ＩＤＭＣは、データをモニタリングするため、この試験に登録された患者の安全性を確保するため、及び治療の有効性を評価するために設立されることになる。ＩＤＭＣは、臨床管理に関与しない独立した臨床専門家グループで構成されることになる。ＩＤＭＣはまた、中間解析においてもデータを審査することになる。
【0379】
安全性は、すべてのＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ならびに身体検査、バイタルサイン及びインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）署名日から開始される研究所評価によって同定された異常をモニタリングすることによって評価されることになる。そのような事象は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのバージョン５．０以上を用いて評定されることになる。研究所安定性評価は、血液学及び血液化学の慣例的なモニタリング、ならびに免疫学的パラメータの検査を含むことになる。
【0380】
ＥＯＴ後、患者は、訪問に基づく最長６０ヶ月の治療経過観察、及びその後の試験閉鎖まで６ヶ月ごとの電話連絡に基づく延長経過観察に入ることになる。
【0381】
計画された試験解析及び試験終了
以下の解析が予め計画されている：
安全性導入解析：安全性解析は、アーム１つあたりおよそ２０名の、少なくとも１回の治療サイクルを完了した患者を採用した後に、計画される。この解析は、全体的安全性をモニタリングするためにＩＤＭＣによって審査されることになる。
中間解析：中間解析は、ＦＡＳにおいて研究員によるおよそ１００例のＰＦＳ事象が認められた後に計画される。この解析は、無益性中止を評価するためにＩＤＭＣによって審査されることになる。
主要解析：試験が無益性のために中止されていない場合、研究員によるおよそ２７４例のＰＦＳ事象が認められた後に主要解析が計画される。
最終解析：（以下に定義される）試験終了の時に最終解析が実施されることになる。
試験終了：
試験終了は、すべての患者が最短でも３年の治療後経過観察を受けることを可能にするために、最初の患者が登録されてからおよそ５年後に起こることが想定される。
スポンサーは、いつでも試験を終結させる権利を有する。
以下の解析が予め計画されている：
安全性導入解析：安全性解析は、アーム１つあたりおよそ２０名の、少なくとも１回の治療サイクルを完了した患者を採用した後に、計画される。この解析は、全体的安全性をモニタリングするためにＩＤＭＣによって審査されることになる。
中間解析：中間解析は、ＦＡＳにおいて研究員によるおよそ１００例のＰＦＳ事象が認められた後に計画される。この解析は、無益性中止を評価するためにＩＤＭＣによって審査されることになる。
主要解析：試験が無益性のために中止されていない場合、研究員によるおよそ２７４例のＰＦＳ事象が認められた後に主要解析が計画される。
最終解析：（以下に定義される）試験終了の時に最終解析が実施されることになる。
試験終了：
試験終了は、すべての患者が最短でも３年の治療後経過観察を受けることを可能にするために、最初の患者が登録されてからおよそ５年後に起こることが想定される。
スポンサーは、いつでも試験を終結させる権利を有する。
【0382】
安全性計画
試験は安全性モニタリング活動を採用することになるが、これには、安全性データの審査において支持を提供するためにスポンサーが責任を負う安全性医師及び／または他の指名された職員によって継続的に評価されるＡＥ／ＳＡＥ／特に注目される有害事象（ＡＥＳＩ）報告（性質、重症度、頻度及び因果関係）、全身状態、身体検査、ＥＣＧ及び研究所データの標準的評価を含むことになる。そのような事象は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのバージョン５．０以上を用いて評定されることになる。研究所安定性評価は、血液学及び血液化学の慣例的なモニタリング、ならびに免疫学的パラメータの検査を含むことになる。
試験は安全性モニタリング活動を採用することになるが、これには、安全性データの審査において支持を提供するためにスポンサーが責任を負う安全性医師及び／または他の指名された職員によって継続的に評価されるＡＥ／ＳＡＥ／特に注目される有害事象（ＡＥＳＩ）報告（性質、重症度、頻度及び因果関係）、全身状態、身体検査、ＥＣＧ及び研究所データの標準的評価を含むことになる。そのような事象は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのバージョン５．０以上を用いて評定されることになる。研究所安定性評価は、血液学及び血液化学の慣例的なモニタリング、ならびに免疫学的パラメータの検査を含むことになる。
【0383】
試験の全体を通して研究員は、重症度、または試験薬との関係性にかかわらず、インフォームドコンセントが得られた時から最後の試験治療サイクルの２１日目の３０日後まで、患者に起こるすべてのＡＥをＡＥ ＣＲＦに記録しなければならない。研究員は、ＡＥを有する患者を適切に扱うべきであり、事象が安定化または寛解するまで好適な間隔で彼らを観察するべきである。
【0384】
ＡＥは、試験医薬の最初の用量以後であって最後の試験治療サイクルの２１日目の３０日後よりも前にそれが始まる場合、ＴＥＡＥとみなされることになる。
【0385】
臨床試験継続期間
試験の継続期間は、２１ヶ月の採用、１８週間の治療、及び最後の無作為化患者に対する少なくとも３年の経過観察を含んでおよそ５年と推定される。
試験の継続期間は、２１ヶ月の採用、１８週間の治療、及び最後の無作為化患者に対する少なくとも３年の経過観察を含んでおよそ５年と推定される。
【0386】
試験において、各患者に対して３つの期間が規定される。
【0387】
スクリーニング期間
最長２１日、かつ最短１日のスクリーニング期間は、ＩＣＦの署名日とＣ１Ｄ１との間の間隔である。ＩＣＦは、任意の試験関連評価を開始する前に署名されなければならない。留意すべきこととして、ＩＣＦに署名する前の２１日以内に標準治療として実施された好適な質のＰＥＴ－ＣＴ、エコーまたはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャン、ＥＣＧまたはウイルス血清学が利用されることがある。
最長２１日、かつ最短１日のスクリーニング期間は、ＩＣＦの署名日とＣ１Ｄ１との間の間隔である。ＩＣＦは、任意の試験関連評価を開始する前に署名されなければならない。留意すべきこととして、ＩＣＦに署名する前の２１日以内に標準治療として実施された好適な質のＰＥＴ－ＣＴ、エコーまたはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャン、ＥＣＧまたはウイルス血清学が利用されることがある。
【0388】
スクリーニング中、ＩＣＦに署名する各患者は、固有の識別番号を割り振られることになる。
【0389】
試験への参加のための基準を満たさない個人は、一度再スクリーニングされ得る。スクリーニング不成功率は、およそ２０％であることが想定される。
【0390】
患者の適格性は、研究員または被指名者によって確認されなければならない。適格性が調べられて確認された後、患者はＩＲＴシステムを用いて治療アームの１つに無作為化され得る。
【0391】
スクリーニング不成功患者について以下の電子症例報告様式（ｅＣＲＦ）を完成させなければならない：
１．インフォームドコンセント
２．組入れ／除外基準
３．人口統計学
４．ＡＥ（ＩＣＦに署名した後のスクリーニング期間中に患者がＳＡＥを被った場合のみ）
５．該当する場合のインフォームドコンセントの撤回
６．該当する場合の死亡
１．インフォームドコンセント
２．組入れ／除外基準
３．人口統計学
４．ＡＥ（ＩＣＦに署名した後のスクリーニング期間中に患者がＳＡＥを被った場合のみ）
５．該当する場合のインフォームドコンセントの撤回
６．該当する場合の死亡
【0392】
スクリーニング不成功患者が、ＳＡＥ基準を満たさないＡＥを被った場合、ＡＥについての詳細は研究員の元文書にのみ記録されることになる。ＳＡＥの場合、データはＡＥとＳＡＥ様式の両方に記録されなければならない。スクリーニング不成功である患者の臨床データベースに他のデータが入力されることはない。患者がＩＲＴによって無作為化されるが試験治療開始時に不成功となる場合には、ＩＲＴを用いてこのことが通知されなければならない。
【0393】
注：（地域病理報告によるリンパ腫を含有する最初の生検検体の日によって定義される）最初の病理診断からＣ１Ｄ１までの時間は２８日以内でなければならないことに留意することが重要である。
【0394】
試験治療期間
治療期間は、試験薬の最初の投与（Ｃ１Ｄ１）から始まり、各々２１日とする６回のサイクルからなる（図５）。ＥＯＴ訪問または早期治療中止（ＥＴＤ）訪問は、患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目として定義されるＥＯＴの６±２週間後に実施されることになる。（例えば、進行、ＡＥなどのために）早期に中止する患者はＥＴＤ訪問を与えられ得る。いずれにしても、ＥＯＴまたは早期試験治療中止時のＰＥＴスキャン（ＰＥＴ－ＣＴ、またはＰＥＴ－ＭＲＩ）は必須である。
治療期間は、試験薬の最初の投与（Ｃ１Ｄ１）から始まり、各々２１日とする６回のサイクルからなる（図５）。ＥＯＴ訪問または早期治療中止（ＥＴＤ）訪問は、患者が開始した最後の治療サイクルの２１日目として定義されるＥＯＴの６±２週間後に実施されることになる。（例えば、進行、ＡＥなどのために）早期に中止する患者はＥＴＤ訪問を与えられ得る。いずれにしても、ＥＯＴまたは早期試験治療中止時のＰＥＴスキャン（ＰＥＴ－ＣＴ、またはＰＥＴ－ＭＲＩ）は必須である。
【0395】
各サイクルの１日目、８日目及び１５日目の許容可能な訪問適用枠（±２日）以内で評価が実施されるべきである（注：Ｃ１Ｄ１訪問適用枠：＋１日）。
【0396】
患者の選択及び脱退
研究員または被指名者は、以下の組入れ基準のすべてを満たすが除外基準を全く満たさない患者のみが試験に登録されることを確実にしなければならない。患者は、並行するさらなる研究薬または装置試験に参加することが許可されない。スポンサーは、臨床試験プロトコールに対する棄権を示していない。なぜならば、逸脱は、患者の安全性、または臨床試験の科学的完全性及び制度上の許容性に悪影響を及ぼす可能性があるからである。
研究員または被指名者は、以下の組入れ基準のすべてを満たすが除外基準を全く満たさない患者のみが試験に登録されることを確実にしなければならない。患者は、並行するさらなる研究薬または装置試験に参加することが許可されない。スポンサーは、臨床試験プロトコールに対する棄権を示していない。なぜならば、逸脱は、患者の安全性、または臨床試験の科学的完全性及び制度上の許容性に悪影響を及ぼす可能性があるからである。
【0397】
組入れ基準：
臨床試験への参加が検討される患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
１．書面でのインフォームドコンセント
２．ＩＣＦに署名する時の年齢が１８～８０歳。
３．リンパ系新生物の２０１６年ＷＨＯ分類による以下の診断の１つを含めた地域の生検で証明されたＣＤ２０陽性ＤＬＢＣＬを有する、治療が以前になされていない患者は、適格である（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１６）：
ａ．胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）型、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型を含めた特定不能型（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬ
ｂ．Ｔ細胞豊富型ＢＣＬ
ｃ．エプスタイン・バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｄ．退形成性リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性大細胞型ＢＣＬ
ｅ．ヒトヘルペスウイルス－８（ＨＨＶ８）陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｆ．ＭＹＣ及びＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）及び／またはＢ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）再構成を伴った高悪性度ＢＣＬ（ダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫）。注：患者は、Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者でなければならない。研究員が、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫（ＨＧＢＬ）を有する患者を、より強力に（例えば、用量調整されたエトポシドとプレドニゾンとビンクリスチンとシクロホスファミドとドキソルビシンとリツキシマブ［ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ］、またはシクロホスファミドとビンクリスチンとドキソルビシンとデキサメタゾン（ＣＶＡＤ）及びその後のメトトレキサートとシタラビン［Ｈｙｐｅｒ ＣＶＡＤ］で）治療されるべきであるとみなす場合、この患者はこの試験に対して適格とはみなされないであろう。
ｇ．任意グレードの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、または非胃ＭＡＬＴリンパ腫のいずれかと共存しているＤＬＢＣＬ
ｈ．グレード３ｂのＦＬ
４．遡及的中央病理診断のために送られる、保管されていたかまたは採取したての腫瘍組織の利用可能性。注：試験登録前には腫瘍試料の受け取りも中央診断も必要とされない。
５．地域評価によって、患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。他のすべての病巣（節性、節外性、及び評価可能疾患を含む）は、非標的（例えば、皮膚、ＧＩ、脾臓、肝臓、腎臓、胸水または心嚢液、腹水、骨、骨髄）病巣としての非測定疾患として経過観察されるべきである。少なくとも１つの測定可能病巣は、地域評価による無作為化の時点でＰＥＴ陽性（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコアが４または５）であることが確認されなければならない。
６．ＥＣＯＧ全身状態が０、１または２。
７．ＩＰＩ状態が３～５（６０歳超の患者の場合）、またはａａＩＰＩが２～３（６０歳以下の患者の場合）。
８．ＤＬＢＣＬ診断日（地域病理報告によるリンパ腫を含有する最初の生検検体の日）と治療開始日（Ｃ１Ｄ１）との間の２８日以内の時間として定義される治療間隔に対する診断。
９．地域の心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価して施設基準範囲の下限以上である左室駆出率。
１０．スクリーニング時に患者は以下の地域研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン＜１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合、組み入れられ得る。
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ以下
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて算出して３０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の８１～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならず、信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってもならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、この計画を固守することを書面で承諾できなければならない
１２．レナリドミドの催奇形可能性のため、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ｉ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｊ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｋ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｌ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。
米国で適用：
ｍ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない
ｎ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｏ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない
ｐ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の用量の後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１３．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
ｂ．患者がＦＣＢＰと性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
ｂ．ＦＣＢＰと性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
臨床試験への参加が検討される患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
１．書面でのインフォームドコンセント
２．ＩＣＦに署名する時の年齢が１８～８０歳。
３．リンパ系新生物の２０１６年ＷＨＯ分類による以下の診断の１つを含めた地域の生検で証明されたＣＤ２０陽性ＤＬＢＣＬを有する、治療が以前になされていない患者は、適格である（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１６）：
ａ．胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）型、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型を含めた特定不能型（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬ
ｂ．Ｔ細胞豊富型ＢＣＬ
ｃ．エプスタイン・バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｄ．退形成性リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性大細胞型ＢＣＬ
ｅ．ヒトヘルペスウイルス－８（ＨＨＶ８）陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ
ｆ．ＭＹＣ及びＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）及び／またはＢ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）再構成を伴った高悪性度ＢＣＬ（ダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫）。注：患者は、Ｒ－ＣＨＯＰへの相応しい候補者でなければならない。研究員が、既知のダブルまたはトリプルヒットリンパ腫（ＨＧＢＬ）を有する患者を、より強力に（例えば、用量調整されたエトポシドとプレドニゾンとビンクリスチンとシクロホスファミドとドキソルビシンとリツキシマブ［ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ］、またはシクロホスファミドとビンクリスチンとドキソルビシンとデキサメタゾン（ＣＶＡＤ）及びその後のメトトレキサートとシタラビン［Ｈｙｐｅｒ ＣＶＡＤ］で）治療されるべきであるとみなす場合、この患者はこの試験に対して適格とはみなされないであろう。
ｇ．任意グレードの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、または非胃ＭＡＬＴリンパ腫のいずれかと共存しているＤＬＢＣＬ
ｈ．グレード３ｂのＦＬ
４．遡及的中央病理診断のために送られる、保管されていたかまたは採取したての腫瘍組織の利用可能性。注：試験登録前には腫瘍試料の受け取りも中央診断も必要とされない。
５．地域評価によって、患者の総疾患負荷を代表する異なる身体領域から、２つの直径で測定できる最も大きな標的節、節腫瘤または他のリンパ腫病巣が最大６つ特定されるべきであり、関与がある場合の縦隔及び後腹膜疾患を含んでいるべきである。ベースラインにおいて、測定可能な節は最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍよりも大きくなければならない。６つの代表的な測定病巣には測定可能な節外疾患が含まれていてもよい。ベースラインにおいて、測定可能な節外病巣はＬＤｉが１０ｍｍよりも大きくあるべきである。他のすべての病巣（節性、節外性、及び評価可能疾患を含む）は、非標的（例えば、皮膚、ＧＩ、脾臓、肝臓、腎臓、胸水または心嚢液、腹水、骨、骨髄）病巣としての非測定疾患として経過観察されるべきである。少なくとも１つの測定可能病巣は、地域評価による無作為化の時点でＰＥＴ陽性（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅスコアが４または５）であることが確認されなければならない。
６．ＥＣＯＧ全身状態が０、１または２。
７．ＩＰＩ状態が３～５（６０歳超の患者の場合）、またはａａＩＰＩが２～３（６０歳以下の患者の場合）。
８．ＤＬＢＣＬ診断日（地域病理報告によるリンパ腫を含有する最初の生検検体の日）と治療開始日（Ｃ１Ｄ１）との間の２８日以内の時間として定義される治療間隔に対する診断。
９．地域の心エコー法または心マルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価して施設基準範囲の下限以上である左室駆出率。
１０．スクリーニング時に患者は以下の地域研究所基準を有していなければならない：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｂ．血小板計数≧７５×１０９／Ｌ（但し、ＤＬＢＣＬによる骨髄への関与の後のものである場合はこの限りでない）
ｃ．ジルベール症候群の後のもの、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与の後のものである場合を除き、総血清ビリルビン＜１．５×基準範囲上限（ＵＬＮ）。ジルベール症候群、またはリンパ腫による証拠付けられた肝臓への関与を有する患者は、彼らの総ビリルビンが５×ＵＬＮ以下である場合、組み入れられ得る。
ｄ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が３×ＵＬＮ以下、または証拠付けられた肝臓関与の場合に５×ＵＬＮ以下
ｅ．血清クレアチニンクリアランスは、測定して、あるいは標準的なＣｏｃｋｃｒｏｆｔとＧａｕｌｔの式（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて算出して３０ｍＬ／分以上でなければならない。
１１．研究員の意見として、患者は：
ａ．血栓塞栓事象に対する適切な予防法及び／または療法、例えば、１日１回の８１～３２５ｍｇのアスピリン、または低分子量ヘパリンを受けることができなければならず、かつそれを受ける意思がなければならない。これは、予防せずにレナリドミドで処置された患者において血栓症のリスクが上昇するからである。いかなる予防法も受けることができない、またはそれを受ける意思がない患者は、適格でない
ｂ．すべての試験関連手順、医薬使用及び評価について、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提出し、応じなければならない
ｃ．医療レジメンに関する不遵守歴を有していてはならず、信頼できない及び／または非協力的である可能性があるとみなされる者であってもならない
ｄ．妊娠防止リスク管理計画の特別な条件を遵守する理由を理解できなければならず、この計画を固守することを書面で承諾できなければならない
１２．レナリドミドの催奇形可能性のため、妊娠可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は：
米国を除くすべての国で適用：
ｉ．スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査、及び試験療法開始前の医学的に監督された尿妊娠検査によって裏付けられた、非妊娠状態でなければならない
ｊ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｋ．試験過程の間及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない。これは、たとえ患者が完全な性的禁欲を適用するとしても、適用される
ｌ．試験薬開始前の少なくとも４週間、試験治療中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は異性間性交渉を継続的に断つことを、彼女の（毎月見直されなければならない）生活様式にそれが則している場合に守らなければならない、または極めて効果的な避妊法を中断を伴わずに利用することに同意してその利用を遵守できなければならない。
米国で適用：
ｍ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）治療開始前、治療開始の１０～１４日以内及び重ねてその２４時間以内に実施された妊娠検査によって裏付けられた非妊娠状態でなければならない
ｎ．試験過程の間、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は、授乳及び卵母細胞提供を控えなければならない
ｏ．（たとえ真の禁欲が、選ばれた避妊方法であるとしても）試験過程の間（規則的な生理周期を有する女性では３週間ごと、及び不規則な生理周期を有する女性では２週間ごと）及び試験療法終了後の継続的な妊娠検査に同意しなければならない
ｐ．試験薬を受ける少なくとも４週間前から始まって試験薬を受けている間、休薬（用量中断）中、及び試験薬停止後の少なくとも３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は男性との性行為を行う時に毎回２つの効果的な避妊方法を同時に用いることによって、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の用量の後の少なくとも３ヶ月間は妊娠せずにいなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。
１３．男性参加者は：
米国を除くすべての国で適用：
ｂ．患者がＦＣＢＰと性的に活発である場合、効果的な遮蔽による避妊方法を、中断することなく利用しなければならない。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて地域ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
米国で適用：
ｂ．ＦＣＢＰと性行為を行う時は毎回、ラテックス製または合成コンドームを使用しなければならない。異性間性交渉の真の禁欲も、許容可能な避妊方法である。緊急避妊法の利用も容認される。男性参加者は、試験参加中、及び試験薬の最後の用量の後の３ヶ月かＲ－ＣＨＯＰについて米国ガイドラインに従うかのどちらか長い方の間は精子提供を控えるべきである。
【0398】
除外基準：
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合にはこの臨床試験への参加から除外されなければならない：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能型ＢＣＬ（グレーゾーンリンパ腫）；原発性滲出性リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ，下肢型；ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ；ＣＬＬまたは緩慢性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬ。
２．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴。
３．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫
４．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ試験結果の場合に適格である。
ｂ．慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全Ｂ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］として定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての血清陽性（スクリーニング中の地域検査）またはその感染歴
ｄ．（陽性インターフェロンガンマ遊離アッセイによって確認された）活動性または潜伏性結核の疑いがある患者を含めたスクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌などへの既知の活動性全身感染
ｅ．ヒトＴリンパ球向性１型ウイルス（ＨＴＬＶ－１）の陽性結果。風土病国（日本及びメラネシア、及びカリブ海沿岸諸国、南アメリカ、中央アメリカ、及びサブサハラアフリカ）の現地にいる患者については、スクリーニング中のＨＴＬＶ検査が必要とされる。
ｆ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｇ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｈ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｉ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｊ．ＩＣＦへの署名時に患者が回復している場合を除き、ＩＣＦに署名する前の最長２１日以内における大手術
ｋ．容認される前治療は別として、Ｃ１Ｄ１の開始の前の任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
ｌ．アントラサイクリンを以前に受けていることを含めた、Ｒ－ＣＨＯＰの個々の成分のいずれかに対する禁忌
ｍ．妊娠または授乳
ｎ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合にはこの臨床試験への参加から除外されなければならない：
１．リンパ系新生物のＷＨＯ２０１６分類による他の任意の組織型のリンパ腫、例えば、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を有する分類不能型ＢＣＬ（グレーゾーンリンパ腫）；原発性滲出性リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ，下肢型；ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ；ＣＬＬまたは緩慢性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬ。
２．他の疾患のための骨髄の２５％以上に対する放射線療法の履歴。
３．以下を除く非造血器悪性腫瘍の既往歴：
ａ．治癒的意図によって治療され、スクリーニング前の２年間超にわたって活動性疾患の存在の証拠がない、悪性腫瘍
ｂ．現在の疾患の証拠がなく適切に治療された悪性黒子型メラノーマ、または適切に管理された非メラノーマ性皮膚癌。
ｃ．現在の疾患の証拠がなく、原位置で適切に治療された、癌腫
４．以下を有する患者：
ａ．Ｃ型肝炎についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］抗体血清学検査）、及びＨＣＶ ＲＮＡの陽性結果。陽性の血清学を有する患者は、ＨＣＶ ＲＮＡについて地域で検査されていなければならず、陰性ＨＣＶ ＲＮＡ試験結果の場合に適格である。
ｂ．慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についてのスクリーニング中の陽性地域検査結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性によって定義される）。潜在性または既往ＨＢＶ感染を有する患者（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性全Ｂ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］として定義される）は、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不可能（地域検査結果）であった場合に組み入れられ得るが、但し、彼らが継続的なＤＮＡ検査を受ける意思があることを条件とする。施設ガイドラインに従って抗ウイルス予防法が施与され得る。ワクチン接種後、または治癒した既往Ｂ型肝炎の後にＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）の防御力価を有する患者は、適格である
ｃ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による活動性ウイルス感染についての血清陽性（スクリーニング中の地域検査）またはその感染歴
ｄ．（陽性インターフェロンガンマ遊離アッセイによって確認された）活動性または潜伏性結核の疑いがある患者を含めたスクリーニング時の細菌、ウイルス、真菌などへの既知の活動性全身感染
ｅ．ヒトＴリンパ球向性１型ウイルス（ＨＴＬＶ－１）の陽性結果。風土病国（日本及びメラネシア、及びカリブ海沿岸諸国、南アメリカ、中央アメリカ、及びサブサハラアフリカ）の現地にいる患者については、スクリーニング中のＨＴＬＶ検査が必要とされる。
ｆ．既知のＣＮＳリンパ腫関与
ｇ．研究員の意見によれば試験への参加をできなくするであろう、または患者のインフォームドコンセント提出能力を低下させるであろう臨床的に重大な心血管、ＣＮＳ及び／または他の全身疾患の履歴または証拠
ｈ．ガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不全症の希少遺伝的問題の履歴または証拠
ｉ．試験無作為化前の２１日以内における生ワクチンの接種
ｊ．ＩＣＦへの署名時に患者が回復している場合を除き、ＩＣＦに署名する前の最長２１日以内における大手術
ｋ．容認される前治療は別として、Ｃ１Ｄ１の開始の前の任意の全身抗リンパ腫及び／または研究療法。
ｌ．アントラサイクリンを以前に受けていることを含めた、Ｒ－ＣＨＯＰの個々の成分のいずれかに対する禁忌
ｍ．妊娠または授乳
ｎ．Ｒ－ＣＨＯＰの任意の成分、レナリドミド、生物学的または化学組成がタファシタマブと類似する化合物、ＩＭｉＤｓ（登録商標）、及び／または試験薬製剤中に含有される賦形剤に対する過敏症の履歴
【0399】
患者の治療
各研究員は、スポンサーからの研究用薬効製品（ＩＭＰ／ｓ）及び他の臨床試験材料の配送物が、適用されるあらゆる規制ガイドラインに従って完全かつ正確に受け取られ、記録され、取り扱われ、安全かつ適切に保存され、この臨床試験プロトコール及び関連する計画に従って使用されることを確保する責任を負う。
各研究員は、スポンサーからの研究用薬効製品（ＩＭＰ／ｓ）及び他の臨床試験材料の配送物が、適用されるあらゆる規制ガイドラインに従って完全かつ正確に受け取られ、記録され、取り扱われ、安全かつ適切に保存され、この臨床試験プロトコール及び関連する計画に従って使用されることを確保する責任を負う。
【0400】
前治療
Ｃ１Ｄ１における試験治療の開始の前に前治療を早急に必要としている患者については、スクリーニングのための腫瘍研究（撮像、血液試料）が実施された後に最長７日間にわたって、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）またはビンクリスチン（例えば１ｍｇ）を伴うまたは伴わないステロイド（例えば、経口プレドニゾン２５～１００ｍｇ／ｄまたは等価物）の使用が許可される。
Ｃ１Ｄ１における試験治療の開始の前に前治療を早急に必要としている患者については、スクリーニングのための腫瘍研究（撮像、血液試料）が実施された後に最長７日間にわたって、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）またはビンクリスチン（例えば１ｍｇ）を伴うまたは伴わないステロイド（例えば、経口プレドニゾン２５～１００ｍｇ／ｄまたは等価物）の使用が許可される。
【0401】
ベースラインＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩ評価は、コルチコステロイド、リツキシマブまたはビンクリスチンの投与の前に実施されなければならない。例外的状況下でのみ、かつ研究員の裁量で、前治療コルチコステロイド治療がベースラインＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩ評価の前に開始され得る。
【0402】
いかなる前治療も、適切に整然と詳録されなければならず、患者の元データにおいて正当性が証明されていなければならない。注：前治療の一部としてリツキシマブまたはビンクリスチンが投与される場合、Ｃ１Ｃ１にはそれが除かれなければならない。
【0403】
試験治療段階
完全な治療サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（実験アーム）、またはタファシタマブのプラセボ（０．９％の生理食塩水）とレナリドミドのプラセボとＲ－ＣＨＯＰ（対照アーム）を以下の計画に従って施与する２１暦日として定義される。
完全な治療サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド（実験アーム）、またはタファシタマブのプラセボ（０．９％の生理食塩水）とレナリドミドのプラセボとＲ－ＣＨＯＰ（対照アーム）を以下の計画に従って施与する２１暦日として定義される。
【0404】
タファシタマブ／プラセボ輸注のための事前医薬利用－ＩＲＲ予防法
タファシタマブ／プラセボ輸注は、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）による事前医薬利用の後に、十分に水分補給した患者に対して第１サイクルの開始の３０～６０分前に施与されるべきである。注：ＣＨＯＰの一部である１日目のステロイド用量（ＩＶまたはＰＯによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）は、タファシタマブ／プラセボ輸注に先立つ事前医薬利用の成分として使用され得る。
タファシタマブ／プラセボ輸注は、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）による事前医薬利用の後に、十分に水分補給した患者に対して第１サイクルの開始の３０～６０分前に施与されるべきである。注：ＣＨＯＰの一部である１日目のステロイド用量（ＩＶまたはＰＯによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）は、タファシタマブ／プラセボ輸注に先立つ事前医薬利用の成分として使用され得る。
【0405】
事前医薬利用は、最初のサイクル（１日目、８日目、１５日目）のために必須である。最初のサイクルの間にタファシタマブ／プラセボに対するグレード２以上のＩＲＲ／グレード１以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を被らない患者については、後の抗体／プラセボ輸注のための事前医薬利用は研究員の裁量で任意選択とされることになる。そうでない場合は、後の投与のための事前医薬利用を継続するべきである。
【0406】
アレルギー反応またはグレード２の過敏症の発生後のタファシタマブ／プラセボ及びリツキシマブ輸注のための予備医薬利用
後のサイクルのために、タファシタマブ／プラセボ及びリツキシマブのための予備医薬利用は、輸注の３０～６０分前に、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）を含むべきである。
後のサイクルのために、タファシタマブ／プラセボ及びリツキシマブのための予備医薬利用は、輸注の３０～６０分前に、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）及びグルココルチコステロイド（例えば、ＩＶによる１００ｍｇのプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、または等価物）を含むべきである。
【0407】
実験アーム：Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブとレナリドミド
タファシタマブとレナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰからなる試験治療は、６回の２１日サイクルにおいて行われることになる（表１１参照）。
タファシタマブとレナリドミド及びＲ－ＣＨＯＰからなる試験治療は、６回の２１日サイクルにおいて行われることになる（表１１参照）。
【表15】
【0408】
対照アーム：Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブのプラセボ及びレナリドミドのプラセボ
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブのプラセボ及びレナリドミドのプラセボからなる試験治療は、６回の２１日サイクルにおいて行われることになる（表１２参照）。
Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブのプラセボ及びレナリドミドのプラセボからなる試験治療は、６回の２１日サイクルにおいて行われることになる（表１２参照）。
【表16】
【0409】
注：試験治療のすべての成分は、同じ日に開始されるべきであるが、最長として２日かけて投与されてもよい（例えば、１日目にタファシタマブ／プラセボ輸注を行い、２日目にＲ－ＣＨＯＰを開始する）。１日目は、任意の試験治療成分の開始で定義される。サイクル内でタファシタマブ／プラセボの投与には最長±２日のずれがあってよい。Ｒ－ＣＨＯＰ用量強度を維持するために、Ｒ－ＣＨＯＰ投与間には、可能な限り常に２１日間の投薬間隔が続くべきである。いかなる試験薬成分についてもすべての用量遅延及び用量変更はｅＣＲＦに整然と詳録される必要がある。
【0410】
有効性解析
すべての有効性解析は、ＦＡＳにおいて実験アーム（Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ＋レナリドミド）と対照アーム（Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブのプラセボ＋レナリドミドのプラセボ）とを比較して実施されることになる。
すべての有効性解析は、ＦＡＳにおいて実験アーム（Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブ＋レナリドミド）と対照アーム（Ｒ－ＣＨＯＰに加えたタファシタマブのプラセボ＋レナリドミドのプラセボ）とを比較して実施されることになる。
【0411】
すべての層別解析において、階層情報は、無作為化のために利用されたＩＲＴから得られたデータに基づくことになる。
【0412】
主要及び重要副次評価項目の検査方策
この試験のための主要評価項目は、研究員によるＰＦＳである。
重要副次評価項目は：
１．研究員によって評価されたＥＦＳ
２．ＯＳ
である。
この試験のための主要評価項目は、研究員によるＰＦＳである。
重要副次評価項目は：
１．研究員によって評価されたＥＦＳ
２．ＯＳ
である。
【0413】
主要評価項目について統計的有意性が満たされている場合には、ＦＡＳにおいて階層的に上記順序で重要副次評価項目が検定されることになる。
【0414】
研究員による２７４例のＰＦＳ事象が認められるときの主要解析の時間中、３１１例のＥＦＳ事象及び２４５例のＯＳ事象を認めることが予期される。
【0415】
中間ＯＳ解析は、研究員による２７４例のＰＦＳ事象が認められたときの主要解析の時に実施されることになり、最終ＯＳ解析は、試験終了時に実施されることになる。
【0416】
中間及び最終ＯＳ解析は、主要及び他の重要副次評価項目が両側５％有意水準を通り越した場合にのみ実施されることになる。０．０５水準で第一種過誤を制御するためにＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ境界とともにアルファ消費関数を用いる群逐次法が使用されることになる。主要及び重要副次評価項目に対する統計検定の詳細を以下に述べる。
【0417】
主要評価項目
上記のとおり、主要有効性評価項目は、無作為化日から、悪性リンパ腫のための２０１４年Ｌｕｇａｎｏ分類基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）を用いて研究員によって評価される疾患進行または再発の最初の発生か任意の原因による死亡かのどちらか早く起こる方までの時間として定義される、研究員によって判定されたＰＦＳである。
上記のとおり、主要有効性評価項目は、無作為化日から、悪性リンパ腫のための２０１４年Ｌｕｇａｎｏ分類基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）を用いて研究員によって評価される疾患進行または再発の最初の発生か任意の原因による死亡かのどちらか早く起こる方までの時間として定義される、研究員によって判定されたＰＦＳである。
【0418】
解析のための臨床カットオフ日の時点で進行、再発または死亡していない患者については、患者が無増悪であると分かっているときの最後の疾患評価の日にＰＦＳが検閲されることになる。ベースライン訪問後に腫瘍評価が実施されない場合、またはすべてのベースライン後腫瘍評価結果が「評価不能」の全奏効を有する場合、無作為化日にＰＦＳが検閲されることになる。患者が新たな抗リンパ腫治療（医薬利用、放射線療法または外科手術）を開始する場合、検閲日は、新たな抗リンパ腫治療の開始かカットオフ日かのどちらか早く来る方よりも前の、最後の十分な腫瘍評価の日である。
【0419】
最後の十分な腫瘍評価の日は、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤの全奏効を有する最後の腫瘍評価の日である。この場合、その評価での最後の腫瘍評価日が用いられる。
【0420】
２回以上の欠落するまたは不十分な腫瘍評価の後に疾患進行が証拠付けられる場合には、ＰＦＳの日は、ＣＲ、ＰＲまたＳＤの全奏効を有する最後の腫瘍評価の日に検閲されることになる。
【0421】
この試験の主要解析は、治療アーム対対照アームにおいてＰＦＳ分布の等しさを検定することになる。
【数1】
【0422】
副次評価項目
【表17】
【表18】
【表19-1】
【表19-2】
【表19-3】
【0423】
探索的評価項目
【表20-1】
【表20-2】
【0424】
有効性評価項目のためのサブグループ解析
サブグループ解析は、以下のサブグループのための以下の評価項目のために実施されることになる（表１６）：
サブグループ解析は、以下のサブグループのための以下の評価項目のために実施されることになる（表１６）：
【表21】
【0425】
サブグループ解析では、評価項目の解析がサブグループ内で繰り返されることになり、その後、治療とサブグループとの交互作用も含むモデルにおいて続けられる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】