特表 2023-552004 カンナビノイドカプセル化技術

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-13

(54)【発明の名称】カンナビノイドカプセル化技術

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/352 20060101AFI20231206BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20231206BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231206BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20231206BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231206BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20231206BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231206BHJP

【ＦＩ】

A61K31/352

A61K31/05

A61K9/48

A61K47/28

A61K47/36

A61K47/14

A61K47/02

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023550333

(86)(22)【出願日】2021-11-05

(85)【翻訳文提出日】2023-05-26

(86)【国際出願番号】 AU2021051313

(87)【国際公開番号】W WO2022094671

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】2020904057

(32)【優先日】2020-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＭＡＴＬＡＢ

(71)【出願人】

【識別番号】518227865

【氏名又は名称】ゼリラ セラピューティクス オペレーションズ ピーティーワイ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】タケチ，リュウ

(72)【発明者】

【氏名】マモ，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ムーラニアン，アーミン

(72)【発明者】

【氏名】マジンビ，マイムナ

(72)【発明者】

【氏名】ブルック，エミリー

(72)【発明者】

【氏名】アル－サラミ，ハニ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076AA95

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD23

4C076DD37N

4C076DD46

4C076DD70N

4C076EE36

4C076FF34

4C086AA01

4C086AA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA08

4C086MA37

4C086NA05

4C086NA11

4C086ZA01

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206BA08

4C206CA19

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA13

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA11

4C206ZA01

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、組成物であって、１つ以上のカンナビノイドと、透過増強剤と、アルギネートポリマーと、を含み、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、カプセル化される、組成物に関する。そのような組成物は、カンナビノイドの脳への送達が必要とされる、神経変性障害の治療において有用であり得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
１つ以上のカンナビノイドと、
透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、カプセル化される、組成物。

【請求項2】

前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、別々にカプセル化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記組成物が、１時間未満の前記１つ以上のカンナビノイドの脳透過についてのｔ_ｍａｘを有する、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記１つ以上のカンナビノイドが、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、及びＣＢＮＤ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記透過増強剤が、胆汁酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

胆汁酸が、デオキシコール酸である、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記アルギネートポリマーが、アルギン酸ナトリウムである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比が、約２０：１～約１：２０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスであって、前記カンナビノイド組成物が、
１つ以上のカンナビノイドと、
透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
前記プロセスが、
前記１つ以上のカンナビノイドの水溶液と前記アルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いで前記エマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化されたカンナビノイド粒子を形成することを含む、プロセス。

【請求項10】

前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、一緒にカプセル化される、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、別々にカプセル化される、請求項９に記載のプロセス。

【請求項12】

ｉ）前記透過増強剤の水溶液と前記アルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いで前記エマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化された透過増強剤粒子を形成する工程と、
ｉｉ）前記カプセル化された透過増強剤粒子を前記カプセル化されたカンナビノイド粒子と混合する工程と、を更に含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

前記１つ以上のカンナビノイドが、中鎖トリグリセリド中に溶解された溶液として提供される、請求項９～１２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

前記１つ以上のカンナビノイドが、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、及びＣＢＮＤ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項９～１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記透過増強剤が、胆汁酸である、請求項９～１４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

前記胆汁酸が、デオキシコール酸である、請求項１５に記載のプロセス。

【請求項17】

前記アルギネートポリマーが、中粘度アルギン酸ナトリウムである、請求項９～１６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項18】

前記多価塩が、塩化カルシウムである、請求項９～１７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項19】

前記１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比が、約２０：１～約１：２０である、請求項９～１８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項20】

１つ以上のカンナビノイドの脳透過を増強する方法であって、対象に有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カプセル化されたカンナビノイド及び透過増強剤を、任意選択で１つ以上のテルペンとともに含む、組成物に関する。そのような組成物は、例えば、カンナビノイドに応答性である神経変性障害の治療における使用を見出し得る。

【背景技術】

【0002】

大麻の生物学的活性は少なくとも２５００年間よく知られている。大麻の活性成分はカンナビノイドであり、これは、カンナビノイド受容体を介してその効果を発揮する大麻植物からの任意の化合物として定義される。大麻と最もよく関連付けられるカンナビノイドは（－）－ｔｒａｎｓ－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）であるが、同定されている少なくとも１４２個の他のものが存在する。２つの既知のタイプのカンナビノイド受容体、ＣＢ_１及びＣＢ_２が存在し、これらは、全身に位置している。ＣＢ_１受容体は優勢に脳において見出され、一方、ＣＢ_２受容体は主に免疫系において見出される。

【0003】

種々の状態の治療のためのカンナビノイドの使用についての研究が、多くの国における大麻使用を規制する法律の緩和に部分的に起因して、ここ数年にわたって増大している。本発明に特に関連するのは脳を冒す状態の治療である。

【0004】

以下のような多種多様な神経学的状態の治療のためのＣＢＤ及び／又はＴＨＣを含む組成物が記載されている：アルツハイマー病、食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安、自閉症、うつ病、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、悪心、疼痛、パーキンソン病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、発作、睡眠障害、及び嘔吐。

【0005】

ＣＢＤは本発明にとって特に関心のあるものである。ＣＢＤは、受容体ＣＢ_１、ＣＢ_２及び５－ＨＴ_１Ａに結合して、細胞活性を調節し、興奮毒性を阻害する。研究は、ＣＢＤの反復投与が、ミクログリア活性化の減少及び記憶欠損の減衰を介してアルツハイマー病の動物モデルにおいて神経保護的であり得ることを示す。更に、エンドカンナビノイドシステムの活性化は、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する脳毛細血管の完全性を保ち、糖尿病のモデルにおいて治療効果を発揮することが示されている。

【0006】

ＣＢＤは、高度に親油性であり、光に感受性であり、ほとんどが十二指腸において分解され、これは、血漿及び組織における極めて低い経口バイオアベイラビリティに寄与している（それぞれおよそ６％及び１％）。ＣＢＤの慢性的使用は臨床的に良好な耐用性を示す一方で、その高い揮発性及び不安定性は研究及び薬物療法としての適応における使用についての制限をもたらす。低い経口バイオアベイラビリティのみを有する、そのような薬物を使用することの高い費用はまた、必要としている多くの人にとって法外であり得る。

【0007】

上記で概要を述べた問題の少なくとも１つを軽減する戦略、例えば、カンナビノイド、若しくはカンナビノイドの混合物を脳に送達して、神経学的状態を治療すること、又は脳などの臓器におけるカンナビノイドの滞留時間を延長すること、又は脳などの臓器におけるカンナビノイドの取り込みを増強すること、又はそのような状態のための費用効果がある治療を提供すること、又はカンナビノイド、若しくはカンナビノイドの混合物を光若しくは空気から保護すること、又は貯蔵若しくは投与の間の分解の量を低下させるか若しくは排除することができることの必要性が存在する。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、透過増強剤と一緒に、カプセル化されたカンナビノイド又はカンナビノイドの混合物を含む組成物が、神経学的状態を治療するための脳への送達に好適であり得るか、又は少なくとも現在利用可能なソリューションに代わるものを提供し得るという発見に少なくとも部分的に基礎を置いている。

【0009】

一態様では、本発明は、組成物であって、１つ以上のカンナビノイドと、透過増強剤と、アルギネートポリマーと、を含み、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、カプセル化される、組成物を提供する。

【0010】

別の態様では、本発明は、カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスであって、カンナビノイド組成物が、
１つ以上のカンナビノイドと、
透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
プロセスが、
１つ以上のカンナビノイドの水溶液とアルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いでエマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化されたカンナビノイド粒子を形成することを含む、プロセスを提供する。

【0011】

いくつかの実施形態では、透過増強剤は、１つ以上のカンナビノイドと一緒にカプセル化される。他の実施形態では、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤は、別々にカプセル化され、プロセスは、透過増強剤の水溶液とアルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いでエマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化された透過増強剤粒子を形成することによって透過増強剤をカプセル化する工程と、カプセル化されたカンナビノイド粒子とカプセル化された透過増強剤粒子とを合わせて、本発明の組成物を形成する工程と、を更に含む。

【0012】

本発明の他の態様は、本発明の特定の実施形態の以下の説明のレビューに際して当業者に明らかとなる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

本発明の態様及び利点の更なる理解のために、下記の添付の図面と併せて、以下の詳細な説明を参照するべきである。

【0014】

【図1】血漿及び脳における、カンナビノイド、カンナビジオール（ＣＢＤ）の平均濃度－時間曲線（ａ、ｃ）を、曲線下面積（ＡＵＣ）グラフ（ｂ、ｄ）として示される対応する累積濃度とともに示す。ＣＢＤをマウスに以下の製剤に従って５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した：カプセル化されたＣＢＤ（カプセル）、カプセル化されたＣＢＤ＋カプセル化されたデオキシコール酸（４ｍｇ／ｋｇ）（カプセル＋ＤＣＡ）及び油とのＣＢＤ（ネイキッド）。各グラフについて、データは平均値±ＳＥＭバーを表す（各時点について治療群当たりｎ＝３又は４）。一元配置ＡＮＯＶＡを使用する解析は統計的有意性を示さず、血漿及び脳のデータはそれぞれｐ＝０．０７及びｐ＝０．６７をもたらした。

【発明を実施するための形態】

【0015】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料が本発明の実行又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料が記載される。本発明の目的のために、以下の用語が以下で定義される。

【0016】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つの又は１つ超の（すなわち、少なくとも１つの）冠詞の文法的目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つ超の要素を意味する。

【0017】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、言及される成分の量の小さな変動を包含する。例えば、用語「約９８：２」の文脈における、用語「約９８」は、「第２の成分と比較して９７．５～９８．４部の第１の成分」を意味する。したがって、上記の比率に対する小さな変動は本発明の範囲内である。他の文脈では、用語「約」は、参照の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、又は量（ａｍｏｕｎｔ）に対して１５％又は１０％程度変動する量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、又は量（ａｍｏｕｎｔ）を意味することが適切であり得る。当業者は本発明の趣旨を踏まえて用語「約」の意味を認めることができる。

【0018】

本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、この用語の前の整数又は工程が、用語「及び」の通常の定義に従って、この用語の後に現れる整数又は工程を含み得ることを意味する。この用語はまた、この用語の後の整数又は工程が、用語「又は」の通常の定義に従って、この用語の前に現れる整数又は工程に代わるものとして含まれ得ることを意味し得る。

【0019】

実施形態の説明
一態様では、本発明は、組成物であって、１つ以上のカンナビノイドと、透過増強剤と、アルギネートポリマーと、を含み、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、カプセル化される、組成物を提供する。

【0020】

本発明の組成物の利点は、脳による１つ以上のカンナビノイドの取り込みが、透過増強剤を含有しない組成物と比較して大いに増強されることである。本発明のようなカプセル化された組成物の他の利点は、１つ以上のカンナビノイド及び／又は透過増強剤が、光又は空気からの分解に対して大いに安定化されることである。更に、１つ以上のカンナビノイド又は透過増強剤が揮発性である場合、カプセル化は、カプセル化された材料のバリア性質に起因して、これらの材料の組成物からの消失を低下させる。

【0021】

本明細書で使用される場合、「カンナビノイド」という用語は、エンドカンナビノイドシステムが関与する活性を有する任意の分子を意味する。カンナビノイドは、天然に存在し得る、例えば、大麻植物において見出され得るか、又は合成的に生成され得る、例えば、天然に存在するカンナビノイドの誘導体であり得る。合成カンナビノイドの例としては、ナビロン及びリモナバンが挙げられる。

【0022】

現在までに、１００個超のカンナビノイドが大麻植物において同定されている。これらのカンナビノイドの包括的なリストは、Ｍａｈｍｏｕｄ Ａ．Ｅｌ Ｓｏｈｌｙ ａｎｄ Ｗａｓｅｅｍ Ｇｕｌ，“Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ．”（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｒｏｇｅｒ Ｐｅｒｔｗｅｅ）（Ｅｄ．）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１４；ＩＳＢＮ：９７８０１９９６６２６８５）において見出され得る。

【0023】

本発明の１つ以上のカンナビノイドは、カンナビゲロール（Ｅ）－ＣＢＧ－Ｃ５、カンナビゲロールモノメチルエーテル（Ｅ）－ＣＢＧＭ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロール酸Ａ（Ｚ）－ＣＢＧＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロバリン（Ｅ）－ＣＢＧＶ－Ｃ３、カンナビゲロール酸Ａ（Ｅ）－ＣＢＧＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロール酸Ａモノメチルエーテル（Ｅ）ＣＢＧＡＭ－Ｃ５ Ａ、カンナビゲロバリン酸Ａ（Ｅ）－ＣＢＧＶＡＣ３Ａ、（±）－カンナビクロメンＣＢＣ－Ｃ５、（±）－カンナビクロメン酸Ａ ＣＢＣＡ－Ｃ５ Ａ、（±）－カンナビバリクロメン、（±）－カンナビクロメンバリンＣＢＣＶ－Ｃ３、（±）－カンナビクロメバリン酸Ａ ＣＢＣＶＡ－Ｃ３ Ａ；（－）－カンナビジオールＣＢＤ－Ｃ５、カンナビジオールモノメチルエーテルＣＢＤＭ－Ｃ５、カンナビジオール－Ｃ４ ＣＢＤ－Ｃ４、（－）－カンナビジバリンＣＢＤＶＣ３、カンナビジオルコールＣＢＤ－Ｃ１、カンナビジオール酸ＣＢＤＡ－Ｃ５、カンナビジバリン酸ＣＢＤＶＡ－Ｃ３；カンナビノジオールＣＢＮＤ－Ｃ５、カンナビノジバリンＣＢＶＤ－Ｃ３；Δ^９－テトラヒドロカンナビノールΔ^９－ＴＨＣ－Ｃ５、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４ Δ^９－ＴＨＣ－Ｃ４、Δ^９－テトラヒドロカンナビバリンΔ^９－ＴＨＣＶ－Ｃ３、Δ^９－テトラヒドロカンナビオルコールΔ^９－ＴＨＣＯ－Ｃ１、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ａ、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ｂ、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４ Ａ及び／若しくはＢ Δ^９－ＴＨＣＡ－Ｃ４ Ａ及び／若しくはＢ、Δ^９－テトラヒドロ－カンナビバリン酸Ａ Δ^９－ＴＨＣＶＡ－Ｃ３ Ａ、Δ^９－テトラヒドロカンナビオルコール酸Ａ及び／若しくはＢ Δ^９－ＴＨＣＯＡ－Ｃ１ Ａ及び／若しくはＢ、（－）－Δ^８－ｔｒａｎｓ－（６ａＲ，１０ａＲ）－Δ^８－テトラヒドロカンナビノールΔ^８－ＴＨＣ－Ｃ５、（－）－Δ^８－ｔｒａｎｓ－（６ａＲ，１０ａＲ）－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ Δ^８－ＴＨＣＡ－Ｃ５ Ａ、（－）－（６ａＳ，１０ａＲ）－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（－）－ｃｉｓ－Δ^９－ＴＨＣ－Ｃ５；カンナビノールＣＢＮ－Ｃ５、カンナビノール－Ｃ４ ＣＢＮ－Ｃ４、カンナビバリンＣＢＶ－Ｃ３、カンナビノールＣ２ ＣＢＮ－Ｃ２、カンナビオルコールＣＢＮ－Ｃ１、カンナビノール酸Ａ ＣＢＮＡ－Ｃ５ Ａ、カンナビノールメチルエーテルＣＢＮＭ－Ｃ５、（－）－（９Ｒ、１０Ｒ）－ｔｒａｎｓ－カンナビトリオール（－）－ｔｒａｎｓ－ＣＢＴ－Ｃ５、（＋）－（９Ｓ，１０Ｓ）－カンナビトリオール（＋）－ｔｒａｎｓ－ＣＢＴ－Ｃ５、（±）－（９Ｒ，１０Ｓ／９Ｓ，１０Ｒ）－）；カンナビトリオール（±）－ｃｉｓ－ＣＢＴ－Ｃ５、（－）－（９Ｒ，１０Ｒ）－ｔｒａｎｓ－１０－Ｏ－エチル－カンナビトリオール（－）－ｔｒａｎｓ－ＣＢＴ－ＯＥｔ－Ｃ５、（±）－（９Ｒ，１０Ｒ／９Ｓ，１０Ｓ）－カンナビトリオール－Ｃ３（±）－ｔｒａｎｓ－ＣＢＴ－Ｃ３、８，９－ジヒドロキシ－Δ６ａ（１０ａ）－テトラヒドロカンナビノール８，９－ジ－ＯＨ－ＣＢＴ－Ｃ５、カンナビジオール酸ＡカンナビトリオールエステルＣＢＤＡ－Ｃ５ ９－ＯＨ－ＣＢＴ－Ｃ５エステル、（－）－（６ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１０ａＲ）－９，１０－ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、カンナビリプソール、カンナビリプソール－Ｃ５、（－）－６ａ，７，１０ａ－トリヒドロキシ－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（－）－カンナビテトロール、１０－オキソ－Δ^６ａ（１０ａ）テトラヒドロカンナビノールＯＴＨＣ）；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソインＣＢＥ－Ｃ５、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－Ｃ３－カンナビエルソインＣＢＥ－Ｃ３、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソン酸Ａ ＣＢＥＡ－Ｃ５ Ａ、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－カンナビエルソン酸Ｂ ＣＢＥＡ－Ｃ５ Ｂ；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）－Ｃ３－カンナビエルソン酸Ｂ ＣＢＥＡ－Ｃ３ Ｂ、カンナビグレンドール－Ｃ３ ＯＨ－イソ－ＨＨＣＶ－Ｃ３、デヒドロカンナビフランＤＣＢＦ－Ｃ５、カンナビフランＣＢＦ－Ｃ５）、（－）－Δ^７－ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビノール、（±）－Δ^７－１，２－ｃｉｓ－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビバリン、（－）－Δ^７－ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）－イソテトラヒドロカンナビバリン；（±）－（１ａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロールＣＢＬ－Ｃ５、（±）－（１ａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロール酸Ａ ＣＢＬＡ－Ｃ５ Ａ、（±）－（１ａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）－カンナビシクロバリンＣＢＬＶ－Ｃ３；カンナビシトランＣＢＴＣ５；カンナビクロマノンＣＢＣＮ－Ｃ５、カンナビクロマノン－Ｃ３ ＣＢＣＮ－Ｃ３、並びにカンナビクマロノンＣＢＣＯＮ－Ｃ５、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。

【0024】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、透過増強剤と一緒に、１つ以上のテルペン有り又は無しでカプセル化され得る。これは、１つ以上のカンナビノイド、１つ以上のテルペン、及び透過増強剤が適正な比率で送達されることを確実にし、製造プロセスを単純化し得る。

【0025】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、透過増強剤とは別にカプセル化され得る。１つ以上のテルペンは、存在する場合、１つ以上のカンナビノイドとともに、又は透過増強剤とともにカプセル化され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイド、１つ以上のテルペン、及び透過増強剤は、互いに別々にカプセル化され得る。成分を別々にカプセル化することの利点は、小さなサイズの粒子について、各粒子がより高い量の活性成分を含んで製剤化され得ることである。別々の粒子中に成分を提供することはまた、製剤化プロセスを単純化して、カンナビノイド対テルペン対透過増強剤の正しい比率を達成し得る。

【0026】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、及びＣＢＮＤ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、カンナビノイドは、ＣＢＤである。

【0027】

カンナビノイドが本質的に親油性であることは、当業者によって理解される。本発明を特定のカンナビノイド又はカンナビノイドの組み合わせに限定することは本発明者らの意図ではない。なぜなら、本明細書に記載のカプセル化技術は任意のカンナビノイドとともに作用することが予想されるからである。

【0028】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、大麻植物においてカンナビノイドと並行して天然に産生されるものなどの、１つ以上のテルペンを更に含む組成物中に存在し得る。テルペンは、分子式Ｃ_５Ｈ_８を有する、イソプレンの単位に由来する。テルペンの基本的な分子式は、複数のイソプレン単位、すなわち、（Ｃ_５Ｈ_８）_ｎであり_、式中、ｎは連結されたイソプレン単位の数である。テルペノイドは、植物において、典型的には酸化プロセスを介して更に代謝されたテルペン化合物であり、したがって、通常少なくとも１つの酸素原子を含有する。テルペンという用語は、本明細書においてテルペノイドを含むように使用されている。

【0029】

大麻抽出物において、モノテルペン、モノテルペノイド、セスキテルペン及びセスキテルペノイドを含む、多数のテルペンが同定されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、アロアロマデンドレン、ヘキサン酸アリル、ベンズアルデヒド、（Ｚ）－ａ－ｃｉｓ－ベルガモテン、（Ｚ）－ａ－ｔｒａｎｓ－ベルガモテン、β－ビサボロール、エピ－ａ－ビサボロール、β－ビサボレン、ボルネオール（竜脳）、ｃｉｓ－ｙ－ビサボレン、ボメオールアセテート（ｂｏｍｅｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（ボミルアセテート（ｂｏｍｙｌ ａｃｅｔａｔｅ））、α－カジネン、カンフェン、樟脳、ｃｉｓ－カルベオール、カリオフィレン（β－カリオフィレン）、α－フムレン（α－カリオフィレン）、γ－カジネン、Δ－３－カレン、カリオフィレンオキシド、１，８－シネオール、シトラールＡ、シトラールＢ、シンナムエルデヒド（ｃｉｎｎａｍｅｌｄｅｈｙｄｅ）、α－コパエン（アグライエン）、γ－クルクメン、β－シメン、β－エレメン、γ－エレメン、エチルデクジエノエート（ｅｔｈｙｌ ｄｅｃｄｉｅｎｏａｔｅ）、エチルマルトール、プロピオン酸エチル、エチルバニリン、ユーカリプトール、α－オイデスモール、β－オイデスモール、γ－オイデスモール、オイゲノール、ｃｉｓ－β－ファメセン（ｃｉｓ－β－ｆａｍｅｓｅｎｅ）（（Ｚ）－β－ファルネセン）、ｔｒａｎｓ－α－ファルネセン、ｔｒａｎｓ－β－ファメセン、ｔｒａｎｓ－γ－ビサボレン、フェンコン、フェンコール（ノルボマノール、β－フェンコール）、ゲラニオール、α－グアイエン、グアイオール、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、２－メチル－４－ヘプタノン、３－メチル－４－ヘプタノン、酢酸ヘキシル、イプスジエノール、酢酸イソアミル、レメノール、リモネン、ｄ－リモネン（リモネン）、リノロール（ｌｉｎｏｌｏｏｌ）（リナリルアルコール、β－リノロール）、α－ロンジピネン、メントール、γ－ムウロレン、ミルセン（β－ミルセン）、ネロリドール、ｔｒａｎｓ－ネロリドール、ネロール、β－オシメン（ｃｉｓ－オシメン）、酢酸オクチル、α－フェランドレン、フィトール、α－ピネン（２－ピネン）、β－ピネン、プレゴン、サビネン、ｃｉｓ－サビネン水和物（ｃｉｓ－ツジャノール）、β－セリネン、α－セリネン、γ－テルピネン、テルピノレン（イソテルピン）、テルピネオール（α－テルピネオール）、テルピネオール－４－オール、α－テルピネン（テルピレン）、α－ツジェン（オリガネン）、バレンセン、バニリン、ビリジフロレン（レデン）、及びα－イランゲ（α－ｙｌａｎｇｅ）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のテルペンを更に含む組成物中に存在し得る。

【0030】

いくつかの実施形態では、カンナビノイドは、１つ超のカンナビノイドを含む組成物の形態である。いくつかの実施形態では、カンナビノイドは、１つ以上のカンナビノイド及び１つ以上のテルペンを含む組成物の形態である。いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、大麻抽出物などの、植物抽出物の形態である。他の実施形態では、カンナビノイドは、天然に存在し、抽出物から単離されるか、又は合成的に生成される、単一のカンナビノイドである。更に他の実施形態では、カンナビノイドは、１つ以上のカンナビノイド及び１つ以上のテルペンを含むが、植物抽出物ではない組成物、例えば、特定のカンナビノイド及び特定のテルペンが選択され、所望の量で混合されて、組成物を形成する組成物の形態である。

【0031】

本明細書で使用される場合、「透過増強剤」という用語は、関門を有する臓器中への透過を改善又は増強する任意の物質を意味する。関門の例としては、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門（ＢＣＳＦＢ）、網膜及び小腸が挙げられる。いくつかの実施形態では、透過増強剤は、胆汁酸である。

【0032】

胆汁酸は、臓器又は組織中への透過のための透過増強剤として記載されている。胆汁酸は、肝臓（一次胆汁酸）又は結腸（二次胆汁酸）中のコレステロールから作られるステロイド構造である。Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎａｌｙｓｉｓ，ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（Ｅｄｓ Ｍｏｍｉｒ Ｍｉｋｏｖ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｐａｕｌ Ｆａｗｃｅｔｔ，２００７；ＩＳＢＮ：Ｏ－１２－０４５７８３－２）に記載されるような、多くの既知の胆汁酸が存在する。

【0033】

ＢＢＢ透過性を改善し得る胆汁酸としては、デオキシコール酸（ＤＣＡ）及び３α，７α－ジヒドロキシ－１２－ケト－５α－コール酸などのコール酸のケト誘導体の塩、エステル、及び遊離酸が挙げられる。デオキシコール酸はケノデオキシコール酸の代謝物である。デオキシコール酸及び３α，７α－ジヒドロキシ－１２－ケト－５α－コール酸の構造を以下に示す。

【化1】

デオキシコール酸３α，７α－ジヒドロキシ－１２－ケト－５α－コール酸

【0034】

特定の胆汁酸によって本発明を制限することは本発明者らの意図ではない。なぜなら、膜の透過を増強する任意の胆汁酸が作用することが予想されるからである。胆汁酸は、両親媒性特性を有し、元来身体において界面活性剤として機能し、リン脂質膜の水溶性及び増加した流動性を促進する。一実施形態では、胆汁酸は、デオキシコール酸である。

【0035】

いくつかの実施形態では、透過増強剤は、脳中への透過を提供する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「アルギネートポリマー」という用語は、塩、例えば、ナトリウム塩の形態である任意のアルギネートポリマーを意味する。

【0037】

アルギネートポリマーは、典型的には褐藻又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａなどのいくつかの細菌からのバイオフィルムにおいて見出される多糖ポリマーである。ポリマーは、様々な配列又はブロックで一緒に共有結合された、２つのモノマー、（１－４）結合されたβ－Ｄ－マンヌロネート（Ｍ）及びα－Ｌ－グルロネート（Ｇ）で構成される。例えば、モノマーは、Ｍ又はＧの連続的なブロック中に現れ得るか、又はＭ及びＧモノマーは交互になり得る。様々な藻類又は細菌が様々な構成のアルギネートポリマーを産生する。アルギネートポリマーを形成する、藻類又は細菌中のＭ及びＧ残基は、遊離酸の形態、又は塩、例えば、ナトリウム塩、若しくはカリウム塩などの一価塩の形態、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。その生物学的供給源からアルギネートを得るための抽出プロセスにおいて使用される化学物質は、アルギネートの塩形態を決定し得る。例えば、抽出プロセスにおいてナトリウム含有化学物質を使用するときに（水酸化ナトリウムなどの）、生成されるアルギネートポリマーは、優勢にナトリウム形態である。

【0038】

アルギン酸ナトリウムはいくつかの形態で市販されており、それらの構成はアルギネートの供給源並びにアルギネートを抽出及び精製するために使用されるプロセスに応じて変動する。例えば、アルギン酸ナトリウムは低粘度アルギン酸ナトリウム又は中粘度アルギン酸ナトリウムであり得る。アルギン酸カリウムもまた当該技術分野において知られている。本発明を特定のタイプ又は供給源のアルギネートに限定することは本発明者らの意図ではない。なぜなら、バリア層を形成し得る任意のアルギネートが好適であるからである。一実施形態では、アルギネートポリマーは、アルギン酸ナトリウムである。

【0039】

本明細書で使用される場合、「カプセル化された」という用語は、カンナビノイドなどの物質（テルペン又は透過増強剤有り又は無し）がアルギネートポリマーと混合され、得られた混合物が、粒子に形成され、アルギネートポリマーを安定化させるように処理されることを意味する。カプセル化された粒子はビーズ又はカプセルとして定義され得る。「粒子」という用語は、典型的には形状が球状であり得、マトリックス全体に分布した１つ以上の物質を有する、ビーズ又はカプセルを意味する。特徴的なコア又はシェルセクションは存在しなくてもよいか、又は様々な物質で作られたシェル構造によって囲まれた、１つ以上の物質を含む規定されたコアが存在し得る。

【0040】

理論によって縛られることを望むこと無しに、安定化には、高度に架橋されたアルギネートバリア層を形成するための、アルギネートポリマー中のナトリウムイオンと、Ｃａ^２＋又はＢａ^２＋などの多価イオンとの間の交換反応が関与し得る。アルギネートは、多価イオンへの曝露に際して架橋を形成して、穏やかな水性条件下で安定なヒドロゲルポリマーを形成し得る。粒子のサイズ、及び交換する（例えば、ナトリウムイオンをカルシウムイオンと）ために使用される条件に応じて、コア中にアルギン酸ナトリウムを、そしてシェルとしてアルギン酸カルシウムを有する粒子が形成され得るか、又はアルギン酸カルシウムが粒子全体に存在し得る。ナトリウムイオンが部分的に又は完全に多価イオンに置き換えられたかどうかは本発明にとってほとんど重要ではない。なぜなら、両方の状況に、架橋に起因する分解に対して安定化されたアルギネートの形成が関与するからである。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ｔ_ｍａｘ」という用語は、カンナビノイドなどの物質が、脳などの、標的組織において最大濃度に達するために必要とされる時間を意味する。

【0042】

本明細書で使用される場合、「脳透過」という用語は、１つ以上のカンナビノイドなどの、活性化合物が血流中に吸収され、血液脳関門を通過し、脳に送達されたことを意味する。

【0043】

いくつかの実施形態では、脳組織における１つ以上のカンナビノイドのｔ_ｍａｘは、１時間未満である。ｔ_ｍａｘは、１つ以上のカンナビノイドの経口摂取後に、脳組織においてカンナビノイドの最大濃度を達成するのにかかる時間の量の尺度であり、典型的には数分又は数時間のオーダーである。例えば、脳組織における１つ以上のカンナビノイドのｔ_ｍａｘは、１時間未満、又は０．９時間未満、又は０．８時間未満、又は０．７時間未満、又は０．６時間未満、又は０．５時間未満、又は０．４時間未満、又は０．３時間未満、又は０．２時間未満、又は０．１時間未満である。一実施形態では、脳組織における１つ以上のカンナビノイドのｔ_ｍａｘは、カプセル化されたＤＣＡとともに、カプセル化されて投与されるときに、約０．７時間であり、ここで、カンナビノイドはＣＢＤである。

【0044】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比は、約２０：１～約１：２０、又はその間の任意の有理数、例えば３．１３：１であり得る。１つ超のカンナビノイドが存在する場合、透過増強剤のモル数と比較した、カンナビノイドのモルの和のモル比が使用される。１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比は、約１８：１～約１：１、又は約１６：１～約１：１、又は約１４：１～約１：１、又は約１２：１～約１：１、又は約１０：１～約１：１、又は約８：１～約１：１、又は約６：１～約１：１、又は約５：１～約１：１、又は約４：１～約１：１、又は約３：１～約１：１、又は約２：１～約１：１、又は約１：１～約１８：１、又は約１：１～約１６：１、又は約１：１～約１４：１、又は約１：１～約１２：１、又は約１：１～約１０：１、又は約１：１～約８：１、又は約１：１～約６：１、又は約１：１～約５：１、又は約１：１～約４：１、又は約１：１～約３：１、又は約１：１～約２：１の範囲であり得る。一実施形態では、１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比は、約３：１であり、ここで、カンナビノイドはＣＢＤである。

【0045】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドを含むカプセル化された粒子（１つ以上のテルペン若しくは透過増強剤有り若しくは無し）、カプセル化されたカンナビノイド粒子（１つ以上のテルペン有り若しくは無し）、又はカプセル化された透過増強剤粒子は、乾燥直後に、約１００±５０μｍ～約２０００±５０μｍの範囲のサイズを有する。１つ以上のカンナビノイド（１つ以上のテルペン有り又は無し）が透過増強剤とは別にカプセル化される場合、粒子は同じサイズであり得るか又は異なり得る。粒子に最も好適なサイズは、粒子当たりにカプセル化される活性成分の量、及び治療される対象のサイズに関連する。特に、より小さな粒子はマウスなどのより小さな対象により好適である。なぜなら、それは噛まれること無しに容易に嚥下され得るからである。より大きな粒子はヒトにより好適であり得る。なぜなら、それは、なお嚥下されることができるが、粒子当たりのより大きな体積の活性成分を許容し得るからである。例えば、粒子のサイズは、約１５０±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約２００±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約２５０±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約３００±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約３５０±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約４００±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約４５０±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約５００±５０μｍ～約２０００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１９００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１８００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１７００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１６００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１５００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１４００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１３００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１２００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１１００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約１０００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約９００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約８００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約７００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約６００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約５００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約４００±５０μｍ、約１００±５０μｍ～約３００±５０μｍ、及び約１００±５０μｍ～約２００±５０μｍであり得る。一実施形態では、カプセル化されたカンナビノイド粒子又はカプセル化された透過増強剤粒子は、約４００±５０μｍのサイズを有し、ここで、カンナビノイドはＣＢＤであり、そして／又は透過増強剤はＤＣＡである。

【0046】

別の態様では、本発明は、カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスであって、カンナビノイド組成物が、
１つ以上のカンナビノイドと、
透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
プロセスが、
１つ以上のカンナビノイドの水溶液とアルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いでエマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化されたカンナビノイド粒子を形成することを含む、プロセスを提供する。

【0047】

一実施形態では、カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスは、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、アルギネートポリマーと一緒に、混合されて、エマルションを形成し、次いで、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が多価塩への曝露後に一緒にカプセル化されるように、エマルションが投じられることを必要とする。

【0048】

別の実施形態では、カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスは、１つ以上のカンナビノイドがアルギネートポリマーと一緒に混合されて、エマルションを形成し、透過増強剤がアルギネートポリマーと一緒に混合されて、別のエマルションを形成し、次いで、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、多価塩への曝露後に、別々に、カプセル化されるように、エマルションが別々に投じられることを必要とする。

【0049】

いくつかの実施形態では、テルペンが存在する場合、それは、１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が一緒にカプセル化されるときにそれらとともにカプセル化され得る。他の実施形態では、テルペンが存在する場合、それは、１つ以上のカンナビノイドとともにカプセル化され得るか、又は透過増強剤とともにカプセル化され得る（それが別々にカプセル化される場合）。

【0050】

カプセル化された粒子を形成するために使用される多価塩は、アルギネートポリマー中で、ナトリウム又はカリウムなどの一価カチオンを多価カチオンと交換することができる任意の塩であり得る。典型的な使用されるカチオンはカルシウム又はバリウムであり得る。対アニオンは、水溶液中で使用されるのに好適である任意のアニオンであり得る。典型的な対イオンは、ハロゲン化物又は硝酸塩である。ハロゲン化物は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり得る。任意のそのような多価塩の適合性は、塩の水溶性、利用可能性、及び価格などのいくつかの要因に依存する。一実施形態では、多価塩は、塩化カルシウムである。

【0051】

いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、有機可溶性油中に溶解された溶液として提供され得る。１つ以上のカンナビノイドは、１つ以上のテルペン有り又は無しで溶解され得る。例えば、大麻植物などから、１つ以上のカンナビノイドを抽出するために使用された油中に溶解された１つ以上のカンナビノイドを提供することが好都合であり得る。抽出油は、任意の食用油であり得、オリーブ油、ヘンプ油、ゴマ油、ヤシ油、植物油、キャノーラ油、ブドウ種子油、アーモンド油、及び中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、固体粉末として、油無しで提供され得る。一実施形態では、１つ以上のカンナビノイドは、中鎖トリグリセリド中に溶解された溶液として提供される。

【0052】

別の態様では、本発明は、カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスであって、カンナビノイド組成物が、
１つ以上のカンナビノイドと、
透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
プロセスが、
１つ以上のカンナビノイドの水溶液とアルギネートポリマーとを混合して、第１のエマルションを形成し、次いで第１のエマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化されたカンナビノイド粒子を形成することと、
透過増強剤の水溶液とアルギネートポリマーとを混合して、第２のエマルションを形成し、次いで第２のエマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化された透過増強剤粒子を形成することと、
カプセル化されたカンナビノイド粒子とカプセル化された透過増強剤粒子とを混合して、カプセル化されたカンナビノイド組成物を形成することとを含む、プロセスを提供する。

【0053】

別の態様では、本発明は、１つ以上のカンナビノイドの脳透過を増強する方法であって、対象に有効量の上記のような組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0054】

いくつかの実施形態では、脳組織における１つ以上のカンナビノイドの半減期（ｔ_１／２）は、１時間超である。半減期は、１つ以上のカンナビノイドの量がその初期値の半分に低下されるのにかかる時間の量の尺度である。例えば、脳組織における１つ以上のカンナビノイドの半減期は、１時間超、又は１．５時間超、又は２時間超、又は２．５時間超、又は３時間超、又は３．５時間超、又は４時間超、又は４．５時間超、又は５時間超、又は５．５時間超である。一実施形態では、脳組織における１つ以上のカンナビノイドの半減期は、カプセル化されたＤＣＡとともに、カプセル化されて投与されるときに、約４．５時間であり、特にここで、カンナビノイドはＣＢＤである。

【0055】

いくつかの実施形態では、カンナビノイドの脳透過は、透過増強剤と一緒に又は別々にカプセル化され得る１つ以上のカンナビノイドを含む組成物に起因して増強される。１つ以上のカンナビノイドは、１つ以上のテルペン有り又は無しでカプセル化され得る。増強の量は、カプセル化されたカンナビノイド及び透過増強剤（一緒に又は別々にのいずれかで、１つ以上のテルペン有り又は無しでカプセル化された）を介して送達されるときに脳において蓄積された１つ以上のカンナビノイドの総量を、透過増強剤無しでカプセル化されたカンナビノイドを介して、又は透過増強剤無しで非カプセル化カンカンナビノイドを介して送達されるときに脳において蓄積された１つ以上のカンナビノイドの総量に対して比較することによって定量化され得る。カンナビノイドの量は、例えば、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、又はＡＵＣ_{０－ｉｎｆ＿ｏｂｓ}を測定することによって定量化され得る。Ｃ_ｍａｘは、カンナビノイドの摂取後に脳組織において達成されるカンナビノイドの最大濃度の尺度であり、この濃度に達するのにかかる時間の量に関係しない。ＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ＿ｏｂｓ}は、カンナビノイドの摂取後に、脳中に存在するカンナビノイドの量が時間に対してプロットされるときの、ゼロから特定の時点（ｔ）又はゼロから観測された無限大（ｉｎｆ＿ｏｂｓ）までの曲線下面積の尺度である。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘに基づく、脳における１つ以上のカンナビノイドの増強の量は、１つ以上のカンナビノイドが透過増強剤とともに、カプセル化されて投与されるときに、透過増強剤無しでのカプセル化に対して、約２００％～約３００％、例えば、約２１０％～約３００％、又は約２２０％～約３００％、又は約２３０％～約３００％、又は約２４０％～約３００％、又は約２５０％～約３００％、又は約２６０％～約３００％、又は約２７０％～約３００％、又は約２００％～約２９０％、又は約２００％～約２８０％、又は約２００％～約２７０％、又は約２００％～約２６０％の範囲内であり得る。一実施形態では、カンナビノイドがカプセル化されたＣＢＤであるときに、Ｃ_ｍａｘに基づく、脳におけるＣＢＤの増強の量は、カプセル化されたＤＣＡとは別に、カプセル化された形態で投与されるときに、ＤＣＡ無しでのカプセル化に対して、約２７３％である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘに基づく、脳における１つ以上のカンナビノイドの増強の量は、１つ以上のカンナビノイドが透過増強剤とともに、カプセル化されて投与されるときに、透過増強剤無しでの非カプセル化に対して、約１００％～約２００％、例えば、約１１０％～約２００％、又は約１２０％～約２００％、又は約１３０％～約２００％、又は約１４０％～約２００％、又は約１５０％～約２００％、又は約１６０％～約２００％、又は約１００％～約１９０％、又は約１００％～約１８０％、又は約１００％～約１７０％、又は約１００％～約１６０％、又は約１００％～約１５０％、又は約１００％～約１４０％の範囲内であり得る。一実施形態では、カンナビノイドがカプセル化されたＣＢＤであるときに、Ｃ_ｍａｘに基づく、脳におけるＣＢＤの増強の量は、カプセル化されたＤＣＡとは別に、カプセル化された形態で投与されるときに、ＤＣＡ無しでの非カプセル化に対して、約１４９％である。

【0058】

いくつかの実施形態では、ＡＵＣ_０－ｔに基づく、脳における１つ以上のカンナビノイドの増強の量は、１つ以上のカンナビノイドが透過増強剤とともに、カプセル化されて投与されるときに、透過増強剤無しでのカプセル化に対して、約２００％～約３００％、例えば、約２１０％～約３００％、又は約２２０％～約３００％、又は約２３０％～約３００％、又は約２４０％～約３００％、又は約２００％～約２９０％、又は約２００％～約２８０％、又は約２００％～約２７０％、又は約２００％～約２６０％、又は約２００％～約２５０％、又は約２００％～約２４０％、又は約２００％～約２３０％の範囲内であり得る。一実施形態では、カンナビノイドがカプセル化されたＣＢＤであるときに、ＡＵＣ_０－ｔに基づく、脳におけるＣＢＤの増強の量は、カプセル化されたＤＣＡとは別に、カプセル化された形態で投与されるときに、ＤＣＡ無しでのカプセル化に対して、約２３７％である。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＡＵＣ_０－ｔに基づく、脳における１つ以上のカンナビノイドの増強の量は、１つ以上のカンナビノイドが透過増強剤とともに、カプセル化されて投与されるときに、透過増強剤無しでの非カプセル化に対して、約１００％～約２００％、例えば、約１１０％～約２００％、又は約１２０％～約２００％、又は約１３０％～約２００％、又は約１４０％～約２００％、又は約１５０％～約２００％、又は約１６０％～約２００％、又は約１７０％～約２００％、又は約１８０％～約２００％、又は約１００％～約１９０％、又は約１００％～約１８０％、又は約１００％～約１７０％、又は約１００％～約１６０％の範囲内であり得る。一実施形態では、カンナビノイドがカプセル化されたＣＢＤであるときに、ＡＵＣ_０－ｔに基づく、脳におけるＣＢＤの増強の量は、カプセル化されたＤＣＡとは別に、カプセル化された形態で投与されるときに、ＤＣＡ無しでの非カプセル化に対して、約１７８％である。

【0060】

本発明はここで以下の非限定的な実施例を参照することによってより十分に説明される。

【0061】

出発材料
代表的なカンナビノイドとしての、ＣＢＤ（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ中１４．５％ｗ／ｗの可溶化抽出物）、及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎは、Ｚｅｌｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐｅｒｔｈ，Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）によって提供された。中粘度アルギン酸ナトリウム（ＭＶＳＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）及び塩化カルシウム（無水、９８％）を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。製剤を、ＨＰＬＣグレードの脱イオン水中で作製した。

【0062】

実施例１－カプセル化されたカンナビノイド製剤の調製
８０ｍＬのＨＰＬＣグレードの脱イオン水中１．５％ｗ／ｖのＭＶＳＡを含有する溶液を一晩混合した。ＣＢＤ（８００μＬのＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ中１０９．２４ｍｇ）を、空気及び光から保護しながらＭＶＳＡ溶液に添加し、次いで３日間混合して、カンナビノイド－アルギネート製剤を生成した。これとは別に、ＤＣＡ（１０ｍｇ）をＭＶＳＡの溶液（８０ｍＬのＨＰＬＣグレードの脱イオン水中１．５％ｗ／ｖ）に添加し、一晩混合した。全ての混合物を同じ速度で室温で攪拌した。完全な乳化は、混合物の曇り又は粉末懸濁物の非存在のいずれかによって示された。

【0063】

ＣＢＤ及びＤＣＡ製剤を、以下の条件下で、振動するＥｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ Ｂ－３９０（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、乳化直後に、別々にカプセル化した：振動数範囲２０００Ｈｚ、空気圧９５０ｍｂａｒ、２００μｍノズル、及び最も堅い開始点から２回転に設定した流量調整弁。

【0064】

調製した製剤を１００ｍＭ ＣａＣｌ_２浴中に投じ、これを、５ｍＬ／分の流量の、穏やかなボルテックスを用いて攪拌して、球状粒子を形成した。塩化カルシウム浴中での１０分の後、粒子を、ふるいにかけ、脱イオン水ですすぎ、ストレーナー下で軽くたたいたペーパータオルを用いて乾燥させた。粒子を、ペトリ皿上に置き、覆い、３７℃で２．５日間完全に乾燥させて、アルギン酸ナトリウムのマトリックス中の、アルギン酸カルシウムのコーティングでカプセル化されたＣＢＤ又はＤＣＡを生成した。カプセル化された粒子を乾燥の４８時間以内に分析し、実験のために使用した。

【0065】

カプセル化されたＣＢＤの特徴付け
ＣＢＤロード及び粒子サイズを、それぞれ、ＨＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ液体クロマトグラファー、ＳＩＬ－２０Ａオートサンプラー及びＳＰＤ－２０Ａ－ＵＶ／Ｖｉｓ検出器，Ｊａｐａｎ）並びに粒子分析器（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ３０００ ＨＳ及びＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を使用することによって決定した。簡潔に述べると、５ｍｇのカプセル化された粒子を、かき混ぜ、ＰＢＳ（ｐＨ８．５）中に２０時間懸濁し、１５分間１３２００ｒｐｍで１０℃で遠心分離した。上清を、収集し、移動相混合物（アセトニトリル：水＝７５：２５）で希釈した。遊離されたＣＢＤを、以前に記載されたＨＰＬＣプロトコル（Ｍｏｏｒａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｂｉｏ－ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｅｄ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｖｉａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｌｕｘ：６－ｍｏｎｔｈｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０２０，１０，１０６）に従って決定した。カプセル化効率を、粒子内の理論的ＣＢＤロードと確認されたＣＢＤロードとの間の関係として、公開された式を用いて（Ｗａｇｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏ－ｎａｎｏ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅ－ｇｕｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｂａｓａｌ ａｎｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０２０，１０，７７１５）、以下の式に従って決定した。

【数1】

【0066】

１．５％ＭＶＳＡ中のＤＣＡ粒子の形成は、全ての試みにわたって一貫していた。粒子は球状であり、乾燥直後のそのサイズは４００±５０μｍであり、これは、マウスにおける経口摂取に好適であると考えられた。ＣＢＤ粒子は乳白色であり、その外観は室温で３０日間一貫したままであり、続いて、より長い期間にわたって徐々に変色し、粒子は、褐色になり、粗くなり、しわがよるようになった。乾燥プロセスの後、カプセル化されたＣＢＤの９８％超が、周囲の空気及び光への７２時間の曝露の後にインタクトなままであり、これは、カプセル化による粒子の優れた保護を示す。このデータは、カプセル化プロトコルが、環境への曝露からのカンナビノイド及び透過増強剤の良好な保護を提供し、これが、研究状況における、並びに輸送及び貯蔵の間の長期間にわたる、商業的状況におけるその長期の使用を可能にすることを実証する。

【0067】

ＣＢＤのカプセル化効率は２３±１．２％であると計算され、ＣＢＤロードは２．０５±０．１０％と見積もられた。カプセル化効率は、カプセル化されるべき理論的量と比較した、物質（ＣＢＤなどの）がどれだけ実際に粒子中にカプセル化されたかの尺度である。当業者は、所望であれば、例えば、中鎖トリジルセリド中に溶解された溶液としてではなく粉末形態のＣＢＤを使用することによって、カプセル化効率を容易に調整することができる。

【0068】

実施例２－インビボ動物実験
Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ、ＷＡから得た健常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ野生型マウスを、温度制御された実験室において１２時間の明暗サイクルで標準的な飼料及び水を自由提供して群飼した（１４ヶ月、雌性、平均体重３６±３ｇ、ｎ＝４５）。マウスを、ＣＢＤ投与前に一晩絶食させた。実験を、承認された動物倫理プロトコルに従って行った。

【0069】

マウスを拘束し、油中５ｍｇ／ｋｇ重量のＣＢＤを単独で（ネイキッド群）、カプセル化された粒子形態で（カプセル群）、又は追加の４ｍｇ／ｋｇ重量のＤＣＡ粒子とともに、カプセル化された粒子形態で（「カプセル＋ＤＣＡ」群）経口投与した。カンナビノイド含有組成物を、ラズベリージャム中で混合し、これは、嗜好性を改善した。同量のラズベリージャムを全てのマウスに与えて、治療変動性を制限した。屠殺の前に、マウスをイソフルランガスを用いて麻酔し、血液を心臓穿刺を介してＥＤＴＡコートチューブ中に得た。投与後０．３時間、１時間、及び３時間で、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させ、脳を、収集し、直ちに瞬間凍結した。３匹のマウスを使用した、１時間でのカプセル及びネイキッド群を除いて、１群当たり１時点当たり４匹のマウスを使用した。血漿を遠心分離機によって収集した（２５００ｇ、１０分、４℃）。サンプルを分析まで－８０℃で貯蔵した。

【0070】

血漿及び脳組織中のＣＢＤの濃度を、以前に記載されたプロトコル（Ｇａｌｅｔｔｉｓ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｉｍｐｌｅ ＬＣＭＳＭＳ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ＴＨＣ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ，Ａｓｉａ－Ｐａｃ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１６，１２，１３－３４）を使用して決定した。簡潔に述べると、血漿サンプルを解凍し、５０μＬを、重水素化内部標準を含有するアセトニトリル１００μＬに添加した。脳サンプル（５００ｍｇ）を、３ｍｍのスチールボールベアリングを有するＴｉｓｓｕｅ－Ｌｙｓｅｒを使用してメタノール（５００μＬ）中でホモジナイズし、次いでサンプルを遠心分離し、５０μＬのホモジネートを、重水素化内部標準を含有するアセトニトリル１００μＬに添加した。血漿及び脳サンプルを、ボルテックスし、次いで遠心分離し、上清を、バイアルに移し、ＬＣＭＳシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ８０６０，Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に注入した。分析のために、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌカラム（５０×３ｍｍ、２．６μｍ）を、０．１％ギ酸、アセトニトリル及び水を含有する溶媒を用いる、溶媒勾配とともに使用した。較正曲線は０．５～５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、定量限界は０．５ｎｇ／ｍＬであった。

【0071】

結果を平均として表し、適用可能な場合、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を提供する。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ７（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して、線形化ｌｏｇ_１０スケールでの濃度－時間グラフを生成し、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。治療群間の統計的有意性を、ｐ＜０．０５の有意性で一元配置ＡＮＯＶＡを使用して決定した。

【0072】

薬物動態パラメータを、アドインプログラムＰＫＳｏｌｖｅｒ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０）を使用するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおける確立されたモデルを使用して近似し、以下で中央値として表す。これらには、終末相半減期（ｔ_１／２）、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間（ｔ_ｍａｘ）、ゼロから特定の時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ_０－ｔ）、及びゼロから観測された無限大までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ＿ｏｂｓ}）が含まれた。

【0073】

図１は、ＤＣＡ無しのＣＢＤ及び油（ネイキッド）と比較した、ＤＣＡ有り又は無しでの、カプセル化された（カプセル＋ＤＣＡ又はカプセル）、５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを投与したマウスにおけるＣＢＤの平均血漿及び脳濃度を、対応する濃度下面積（ＡＵＣ）グラフと一緒に示す。データを、ＣＢＤカプセル化の即時性効果に焦点を合わせるために３時間にわたって３つの時点で集めた。

【0074】

経口投与後０．３時間で、カプセル群におけるＣＢＤの血漿レベルはネイキッド群よりも２倍超高く（図１ａ）、一方、カプセル＋ＤＣＡマウスについてのそれは、おそらくより高い組織取り込みに起因して、これら２つの群の間であった。１時間後に、カプセル群マウスはＣＢＤレベルの有意な低下を示し、ネイキッド群と同様の血漿ＣＢＤ濃度に達した。対照的に、カプセル＋ＤＣＡを与えたマウスの血漿ＣＢＤ濃度は、驚くべきことに、ＣＢＤレベルのわずかな減少のみを示し、なおカプセル又はネイキッド群マウスよりも実質的に高かった。３時間後に、ＣＢＤ血漿レベルは３つ全ての群にわたって同様であった。

【0075】

注目すべきことに、脳サンプルは、０．３時間後に、カプセル＋ＤＣＡと比較して、カプセル及びネイキッド群の非常に低いＣＢＤ濃度を示した（図１ｃ）。ＣＢＤを透過増強剤、ＤＣＡと組み合わせて与えたときに（カプセル＋ＤＣＡ群）、平均脳ＣＢＤ濃度は１０４８ｎｇ／ｍｇ組織であり、それぞれネイキッド及びカプセル群と比較して顕著な４０及び３０倍の増加であった。

【0076】

１時間後、及び３時間で、脳ＣＢＤ濃度は３つ全ての群にわたって匹敵した（図１ｃ）。

【0077】

ＡＵＣグラフ（図１ｂ及び１ｄ）は、経口投与後３時間にわたって、ＣＢＤの累積血漿濃度がカプセル群とネイキッド群との間で匹敵したことを示す。驚くべきことに、カプセル＋ＤＣＡ群マウスについての濃度は他の２つの群の濃度の２倍超であった（図１ｂ）。同様の結果を３時間後のＣＢＤの脳濃度について得た（図１ｄ）。記載した傾向はＡｎｏｖａを使用して統計的有意性に達しなかったが（血漿：ｐ＝０．０７及び脳：ｐ＝０．６７）、しかし、これは小さなサンプルサイズに起因し得る。

【0078】

ＭＡＴＬＡＢ Ｒ２０１７ａを使用して生成した薬物動態パラメータを表１に要約する。油中のＣＢＤを与えたマウス（ネイキッド群）におけるＣＢＤの血漿終末相半減期（ｔ_１／２）は２．２時間であった。ネイキッド群マウスにおける血漿ＣＢＤ濃度は経口投与後０．３時間でそのピークに達し、これは、７．７ｎｇ／ｍＬであった。ＣＢＤ油の血漿吸収プロファイルは、おそらく用量依存性である薬物動態パラメータの最小の変動を有してはいるが、公開された知見に匹敵した（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｌｄ ｓｔｒｅｓｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，７０，１０３２０２）。表１から見られ得るように、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔによって示されるような血漿バイオアベイラビリティは、油中のＣＢＤと比較して、ＣＢＤをアルギネート中にカプセル化したときに穏やかに増加した。血漿におけるＣＢＤの量は、カプセル化された形態で摂取させたときに、Ｃ_ｍａｘに基づくと、４２％（カプセル対ネイキッド）及び４３％（カプセル＋ＤＣＡ対ネイキッド）増加した。血漿におけるＣＢＤの量は、カプセル化された形態で摂取させたときに、ＡＵＣ_０－ｔに基づくと、１８％（カプセル対ネイキッド）及び２９％（カプセル＋ＤＣＡ対ネイキッド）増加した。同じｔ_ｍａｘについて、カプセル化はネイキッドの油と同様の腸吸収速度を有し得るが、しかし、それは広範な初回通過代謝に対して保護して、ＣＢＤを周囲の毛細血管中に促進し得ると結論付けられ得る。

【表1】

【0079】

興味深いことに、ＣＢＤの血漿ｔ_１／２はネイキッド群マウスと比較してカプセル群マウスについて半分であり、これは、排泄及び／又は組織／細胞取り込みを介したクリアランスの増加を示唆する。血漿ｔ_１／２はカプセル＋ＤＣＡマウスにおいて更により短く、これは、カプセル化されたＤＣＡが存在したときの血漿からのＣＢＤクリアランスの有意な増加を示す。

【0080】

血漿の結果と一致して、ＣＢＤの脳組織分析は、カプセルＣＢＤを与えたマウスにおいて、ｔ_ｍａｘがネイキッド群マウスの半分の１時間であったことを示し、これは、アルギネートを用いてカプセル化したときのＣＢＤの有意により速い脳組織取り込みを示す。更に、ＣＢＤをＤＣＡとともに投与したときに（カプセル＋ＤＣＡ群）、ｔ_ｍａｘはネイキッド群マウスの３分の１であり、これはまた、有意により高いＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ＿ｏｂｓ}をもたらした。Ｃ_ｍａｘに基づく、脳におけるＣＢＤの量は、ＣＢＤをＤＣＡとともに投与したときに、無しに対して２７３％増加し（カプセル＋ＤＣＡ対カプセル）、ＤＣＡとともに、カプセル化して投与したときに、ＤＣＡ無しでの非カプセル化に対して１４９％増加した（カプセル＋ＤＣＡ対ネイキッド）。同様に、ＡＵＣ_０－ｔに基づく、脳におけるＣＢＤの量は、ＣＢＤをＤＣＡとともに投与したときに、無しに対して２３７％増加し（カプセル＋ＤＣＡ対カプセル）、ＤＣＡとともに、カプセル化して投与したときに、ＤＣＡ無しでの非カプセル化に対して１７８％増加した（カプセル＋ＤＣＡ対ネイキッド）。

【0081】

上記のデータは、透過増強剤と組み合わせたときの、アルギネートカプセル化によるカンナビノイドの脳組織取り込みの顕著な増加を示す。更に、ＣＢＤカプセル＋ＤＣＡを投与したマウスは実質的により長いｔ_１／２を示し、これは、脳内のＣＢＤの長期の保持を示す。

【0082】

まとめると、本研究は、アルギネートを用いたカプセル化が、ＣＢＤなどのカンナビノイドを酸化、光による分解、及び胃内の酸性消化から有効に保護し、ＧＩ管を通した吸収及び累積血漿バイオアベイラビリティを増強することを示す。更に、胆汁酸（ＤＣＡなどの）が脳内のカンナビノイドの取り込み及び保持を増加させることが初めて示された。したがって、ＤＣＡなどの胆汁酸は経口投与されたカンナビノイドの、特に神経変性障害の治療のための、神経保護有効性を有意に促進し得る。

【0083】

任意の先行技術刊行物が本明細書で言及される場合、そのような言及は、その刊行物がオーストラリア又は任意の他の国における、当該技術分野における一般常識の一部を形成することの承認を構成するものではないことを理解されたい。

【0084】

以下の特許請求の範囲において、そして先行する発明の説明において、文脈が明確な言語又は必要な暗示に起因して別段の要求をする場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、包括的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の種々の実施形態における更なる特徴の存在又は付加を排除しないように使用される。

【図1-1】

【図1-2】

【手続補正書】

【提出日】2022-09-05

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
１つ以上のカンナビノイドと、
胆汁酸である透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、カプセル化される、組成物。

【請求項2】

前記１つ以上のカンナビノイド及び透過増強剤が、別々にカプセル化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記組成物が、１時間未満の前記１つ以上のカンナビノイドの脳透過についてのｔ_ｍａｘを有する、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記１つ以上のカンナビノイドが、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、及びＣＢＮＤ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

胆汁酸が、デオキシコール酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記アルギネートポリマーが、アルギン酸ナトリウムである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比が、約２０：１～約１：２０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

カンナビノイド組成物を調製するためのプロセスであって、前記カンナビノイド組成物が、
１つ以上のカンナビノイドと、
胆汁酸である透過増強剤と、
アルギネートポリマーと、を含み、
前記プロセスが、
前記１つ以上のカンナビノイドの水溶液と前記アルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いで前記エマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化されたカンナビノイド粒子を形成することを含む、プロセス。

【請求項9】

前記１つ以上のカンナビノイド及び胆汁酸が、一緒にカプセル化される、請求項８に記載のプロセス。

【請求項10】

前記１つ以上のカンナビノイド及び胆汁酸が、別々にカプセル化される、請求項８に記載のプロセス。

【請求項11】

ｉ）前記胆汁酸の水溶液と前記アルギネートポリマーとを混合して、エマルションを形成し、次いで前記エマルションを多価塩の水溶液中に投じて、カプセル化された胆汁酸粒子を形成する工程と、
ｉｉ）前記カプセル化された胆汁酸粒子を前記カプセル化されたカンナビノイド粒子と混合する工程と、を更に含む、請求項１０に記載のプロセス。

【請求項12】

前記１つ以上のカンナビノイドが、中鎖トリグリセリド中に溶解された溶液として提供される、請求項８～１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

前記１つ以上のカンナビノイドが、ＴＨＣ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、及びＣＢＮＤ、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項８～１２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

前記胆汁酸が、デオキシコール酸である、請求項８～１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記アルギネートポリマーが、中粘度アルギン酸ナトリウムである、請求項８～１４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

前記多価塩が、塩化カルシウムである、請求項８～１５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項17】

前記１つ以上のカンナビノイドの透過増強剤に対するモル比が、約２０：１～約１：２０である、請求項８～１６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項18】

１つ以上のカンナビノイドの脳透過を増強する方法であって、対象に有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【国際調査報告】