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特表2023-552383ペプチド受容体放射性核種療法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-15

(54)【発明の名称】ペプチド受容体放射性核種療法

(51)【国際特許分類】

A61K 51/08 20060101AFI20231208BHJP

A61K 38/16 20060101ALI20231208BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20231208BHJP

A61K 47/64 20170101ALI20231208BHJP

A61K 47/54 20170101ALI20231208BHJP

A61K 47/60 20170101ALI20231208BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20231208BHJP

A61P 1/18 20060101ALI20231208BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20231208BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20231208BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20231208BHJP

A61P 1/02 20060101ALI20231208BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20231208BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20231208BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/244 20190101ALI20231208BHJP

A61K 51/04 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/00 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/34 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/38 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/18 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/245 20190101ALI20231208BHJP

A61K 33/16 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/24 20190101ALI20231208BHJP

A61K 33/42 20060101ALI20231208BHJP

A61K 33/44 20060101ALI20231208BHJP

C07K 14/78 20060101ALI20231208BHJP

A61K 31/395 20060101ALN20231208BHJP

【ＦＩ】

A61K51/08 100

A61K38/16 ZNA

A61K45/00

A61K47/64

A61K47/54

A61K47/60

A61P35/00

A61P1/18

A61P15/00

A61P1/04

A61P11/00

A61P1/02

A61P43/00 105

A61P17/00

A61P35/04

A61P43/00 111

A61K33/244

A61K51/08 200

A61K51/04 200

A61K51/04 100

A61K33/00

A61K33/34

A61K33/38

A61K33/18

A61K33/245

A61K33/16

A61K33/24

A61K33/42

A61K33/44

C07K14/78

A61K31/395

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023533889

(86)(22)【出願日】2021-12-03

(85)【翻訳文提出日】2023-06-29

(86)【国際出願番号】 US2021061886

(87)【国際公開番号】W WO2022120226

(87)【国際公開日】2022-06-09

(31)【優先権主張番号】63/121,762

(32)【優先日】2020-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】506115514

【氏名又は名称】ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】ＴｈｅＲｅｇｅｎｔｓｏｆｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本和弥

(74)【代理人】

【識別番号】100221741

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井直子

(74)【代理人】

【識別番号】100114926

【弁理士】

【氏名又は名称】枝松義恵

(72)【発明者】

【氏名】サトクリフジュリーエル．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076BB11

4C076CC15

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC18

4C076CC26

4C076CC27

4C076DD59

4C076EE23

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF34

4C084AA02

4C084AA12

4C084AA17

4C084BA01

4C084BA10

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA32

4C084BA33

4C084BA37

4C084DC50

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA591

4C084ZA661

4C084ZA671

4C084ZA811

4C084ZA891

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC411

4C085HH03

4C085HH05

4C085KA09

4C085KA29

4C085KB07

4C085KB10

4C085KB11

4C085KB12

4C085KB15

4C085KB18

4C085KB20

4C085KB56

4C085KB74

4C085KB82

4C085LL18

4C086AA01

4C086BC58

4C086HA01

4C086HA03

4C086HA05

4C086HA06

4C086HA07

4C086HA08

4C086HA09

4C086HA10

4C086HA28

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZC41

4H045AA10

4H045BA51

4H045BA56

4H045BA57

4H045BA71

4H045CA40

4H045EA28

4H045EA51

4H045FA20

(57)【要約】

本開示では、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）を用いたインテグリンサブタイプα_ｖβ_６を介した分子標的アプローチ及びセラノスティクスアプローチを組み込んだ方法及び関連組成物が提供される。
【選択図】図１０

【特許請求の範囲】

【請求項1】

α_ｖβ_６インテグリン関連がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、ある用量の式Ｉの治療用コンジュゲートを投与することを含み、

式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
であり、
前記用量の前記治療用コンジュゲートは、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む、
前記方法。

【請求項2】

前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記用量中の前記放射能の量が、２５ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

１、２、または３回の追加用量の前記治療用コンジュゲートを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

前記用量が約１００μｇ以下の前記ペプチドを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項6】

前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、口腔扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、胃癌、または子宮内膜癌である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項7】

前記膵臓癌が、局所進行性もしくは転移性膵臓癌；局所進行性、切除不能、もしくは転移性膵臓腺癌；または膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが、原発巣及び転移巣を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項9】

前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが、副腎、骨、脳、肝臓、肺、またはそれらの任意の組み合わせにおける病変を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、前記用量の前記治療用コンジュゲートが投与される前に、標準治療を受ける、請求項１または２に記載の方法。

【請求項11】

前記対象が、前記用量の前記治療用コンジュゲートが投与された後に、標準治療を受ける、請求項１または２に記載の方法。

【請求項12】

前記標準治療が、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記標準治療が、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）、ゲムシタビン、アブラキサン、イリノテカン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記治療用コンジュゲートを投与した後に、前記対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項15】

前記走査することが、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記治療用コンジュゲートの投与前に診断用コンジュゲートを投与することをさらに含み、前記診断用コンジュゲートは、ＲＧＤペプチド及び第２の放射性核種を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の放射性核種が^６８Ｇａである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記診断用コンジュゲートが、最大約５ｍＣｉの放射能を含む用量で投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記診断用コンジュゲートを投与した後に、前記対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

前記走査することが、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記治療用コンジュゲートが、前記診断用コンジュゲートの投与後５週間以内に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項22】

前記診断用コンジュゲートが式ＩＩを含み、

式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
である、請求項１６に記載の方法。

【請求項23】

前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

アミノ酸の溶液を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項25】

前記溶液が、前記治療用コンジュゲートの投与前及び投与と同時に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記治療用コンジュゲートが、注入によって前記対象に投与される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項27】

前記診断用コンジュゲートが、注射によって前記対象に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項28】

前記治療が、安定した疾患、部分寛解、または完全寛解をもたらす、請求項１または２に記載の方法。

【請求項29】

前記治療が、前記対象における前記がんの転移の減少をもたらす、請求項１または２に記載の方法。

【請求項30】

前記治療が、前記対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖の減少をもたらす、請求項１または２に記載の方法。

【請求項31】

前記治療が、その後に投与される抗がん剤に対する前記がんの応答性を増加させる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項32】

前記コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における腎臓組織中に存在する前記治療用コンジュゲートの量が、前記コンジュゲートの投与後１時間における腎臓組織中に存在する前記治療用コンジュゲートの量よりも少ない、請求項１または２に記載の方法。

【請求項33】

前記コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間または７２時間における原発腫瘍中の前記治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の前記治療用コンジュゲートの量との比が、前記コンジュゲートの投与後１時間における前記原発腫瘍中の前記治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の前記治療用コンジュゲートの量との比よりも高い、請求項１または２に記載の方法。

【請求項34】

アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含む、医薬組成物。

【請求項35】

ＰＥＧ部分が前記ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、または前記Ｎ末端と前記Ｃ末端の両方に共有結合している、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記ＰＥＧ部分が、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

第１のＰＥＧ部分が、前記ペプチドの前記Ｎ末端に共有結合し、第２のＰＥＧ部分が、前記ペプチドの前記Ｃ末端に共有結合し、前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記ペプチドが、アルブミン結合部分（ＡＢＭ）に共有結合している、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記ＡＢＭが、４－（４－ヨードフェニル）酪酸を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記ＡＢＭが、Ｋ（Ｄ－Ａｂｕ－ヨードフェニルブチリル）部分を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記ペプチドが、キレート部分に共有結合している、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記キレート部分がＤＯＴＡである、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

放射性核種が、前記キレート部分と錯体化される、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項46】

放射性核種が、前記ペプチドに直接または間接的に共有結合している、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

前記放射性核種が、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉからなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記放射性核種が、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉからなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項49】

式Ｉのコンジュゲート：

（式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
である）、及び
薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。

【請求項50】

前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、請求項４９に記載の医薬組成物。

【請求項51】

前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

前記組成物が、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。

【請求項53】

式ＩＩのコンジュゲート：

【請求項54】

前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、請求項５３に記載の医薬組成物。

【請求項55】

前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１２１，７６２号の利益を主張し、参照することによりその開示全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
がんは、新しくてより効果的な治療法を必要とし続けている。特に、一部のがん及びそれらの種類のがんのサブセットは、現在のアプローチに不応性である。例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の発生率は増加し続けており、２０１８年には米国で推定４７，０００人が膵臓腺癌と診断された。残念ながら、ＰＤＡＣは依然として最も致死性の高いがんであり、最終的には９８％の人がこの病気のために死亡している。徹底的な検査と、一次及び二次治療の進歩の促進をもってしても、この病気に効果があることが判明した化学療法はただ１つ（ゲムシタビン）である。しかし、臨床応答率は依然として１０％未満であり、平均してわずか６週間の延命にとどまっている。膵臓癌に対する臨床選択肢の欠如と相まって芳しくない結果は、新たな治療法の研究に対する明らかに満たされていないニーズを示している。

【発明の概要】

【0003】

概要
一態様では、本開示は、α_ｖβ_６インテグリン関連がんを治療する方法を提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、ある用量の式Ｉの治療用コンジュゲートを投与することを含み、

式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
であり、かつ
ある用量の治療用コンジュゲートは、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む。

【0004】

関連する態様では、本開示は、α_ｖβ_６インテグリン関連がんを治療するための方法において使用するための治療用コンジュゲートを提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、ある用量の治療用コンジュゲートを投与することを含み、本治療用コンジュゲートは式Ｉを含み、

【0005】

いくつかの実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、第１のＰＥＧ部分と第２のＰＥＧ部分は同じである。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分はそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、用量中の放射能の量は、２５ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉである。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、１、２、または３回の追加用量の治療用コンジュゲートを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量には、約５００μｇ、約４００μｇ、約３００μｇ、約２００μｇ、または約１００μｇ以下のペプチドが含まれる。特定の実施形態では、用量には約１００μｇ以下のペプチドが含まれる。複数回用量の治療用コンジュゲートが対象に投与される実施形態では、各用量は、同じまたは異なる線量の放射能及び／または同じまたは異なる量のペプチドを含むことができる。

【0007】

いくつかの実施形態では、α_ｖβ_６インテグリン関連がんは、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、口腔扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、胃癌、または子宮内膜癌である。特定の実施形態では、膵臓癌は、局所進行性もしくは転移性膵臓癌；局所進行性、切除不能、もしくは転移性膵臓腺癌；または膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。

【0008】

いくつかの実施形態では、α_ｖβ_６インテグリン関連がんは、原発病変及び転移巣を含む。特定の実施形態では、α_ｖβ_６インテグリン関連がんは、副腎、骨、脳、肝臓、肺、またはそれらの任意の組み合わせにおける病変を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、対象は、ある用量の治療用コンジュゲートが投与される前に、標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、ある用量の治療用コンジュゲートが投与された後に、標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、ある用量の治療用コンジュゲートが投与される前及び投与された後に、標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、標準治療は、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む。特定の実施形態では、標準治療は、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）、ゲムシタビン、アブラキサン、イリノテカン、またはそれらの組み合わせを含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、本方法は、治療用コンジュゲートの投与後に、対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む。特定の実施形態では、走査は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、本方法は、治療用コンジュゲートの投与前に診断用コンジュゲートを投与することをさらに含み、診断用コンジュゲートは、ＲＧＤペプチドと、イメージングに適した異なる放射性核種などの第２の放射性核種とを含む。特定の実施形態では、第２の放射性核種は^６８Ｇａである。特定の実施形態では、診断用コンジュゲートは、最大約５ｍＣｉ（例えば、約０．０１ｍＣｉ超～約５ｍＣｉ）の放射能を含む用量で投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、本方法は、診断用コンジュゲートの投与後に、対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む。特定の実施形態では、走査は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、診断用コンジュゲートの投与後５週間以内に投与される。

【0014】

特定の実施形態では、診断用コンジュゲートは式ＩＩを含み、

式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
である。

【0015】

いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲート中の第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、第１のＰＥＧ部分と第２のＰＥＧ部分は同じである。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分はそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、対象にアミノ酸溶液を投与することを含む。特定の実施形態では、該溶液は、治療用コンジュゲートの投与前及び投与と同時に投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、注入によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは注射によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは、ボーラス、スローボーラス、またはスロー注入によって投与される。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、ボーラス、スローボーラス、またはスロー注入によって投与される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートはボーラスによって投与され、治療用コンジュゲートはスローボーラス、またはスロー注入によって投与される。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、数分または数時間、例えば、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間かけて注入される。特定の実施形態では、治療用コンジュゲートは約３０分間かけて注入される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは、数分、例えば、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分以下の時間をかけて注入される。特定の実施形態では、診断用コンジュゲートは約５分以下の時間をかけて注入される。

【0018】

いくつかの実施形態では、治療は安定した疾患、部分寛解または完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象におけるがんの転移の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖を減少させる。いくつかの実施形態では、治療は、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性を増加させる。

【0019】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における腎臓組織中に存在する治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間における腎臓組織中に存在する治療用コンジュゲートの量よりも少ない。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の治療用コンジュゲートの量との比は、コンジュゲートの投与後１時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の治療用コンジュゲートの量との比よりも高い。

【0020】

別の態様では、本開示は、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含む医薬組成物を提供する。

【0021】

いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分は、ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端及びＣ末端の両方に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される。他の実施形態では、第１のＰＥＧ部分はペプチドのＮ末端に共有結合し、第２のＰＥＧ部分はペプチドのＣ末端に共有結合し、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、第１のＰＥＧ部分と第２のＰＥＧ部分は同じである。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分はそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。

【0022】

いくつかの実施形態では、ペプチドはアルブミン結合部分（ＡＢＭ）に共有結合している。特定の実施形態では、ＡＢＭは４－（４－ヨードフェニル）酪酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢＭは、ペプチド、第１のＰＥＧ部分、または第２のＰＥＧ部分に共有結合しているペプチドリンカーなどのリンカーを含む。特定の実施形態では、ＡＢＭは、Ｋ（Ｄ－Ａｂｕ－ヨードフェニルブチリル）部分を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、ペプチドはキレート部分に共有結合している。特定の実施形態では、キレート部分はＤＯＴＡである。特定の例では、放射性核種はキレート部分と錯体化する。いくつかの実施形態では、放射性核種は、ペプチドに直接的または間接的に共有結合している。場合によっては、放射性核種は、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉからなる群から選択される。その他の場合では、放射性核種は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉからなる群から選択される。その他の場合では、放射性核種は、^１７７Ｌｕまたは^６８Ｇａである。

【0024】

関連する態様では、本開示は、医薬組成物を提供し、式Ｉのコンジュゲート：

（式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
である）、及び
薬学的に許容される賦形剤
を含む。

【0025】

【0026】

いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む。特定の実施形態では、組成物は、２５ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉの放射能を含む。

【0027】

その他の関連する態様では、本開示は、医薬組成物を提供し、式ＩＩのコンジュゲート：

【0028】

【0029】

いくつかの実施形態では、組成物は、最大約５ｍＣｉ（例えば、約０．０１ｍＣｉ超～約５ｍＣｉ）の放射能を含む。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】図１Ａ～Ｂは、ビオチン化ＬＡＰに対するインテグリンα_ｖβ_６に対するペプチド１（ＤＯＴＡ－５Ｇ）（図１Ａ）及びペプチド２（ＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）（図１Ｂ）のＥＬＩＳＡ結合曲線を示す（ｎ＝３／インテグリン／濃度；バー：ＳＤ）。図１Ｃは、インテグリンα_ｖβ_６（＋）ＢｘＰＣ－３細胞を使用した、３７℃での^６８Ｇａ－１及び^１７７Ｌｕ－２の細胞結合及び内部移行を示す。内部移行画分は、総結合放射能の画分である（ｎ＝３／細胞株；１時間）；バー：ＳＤ。図１Ｄは、３７℃でのＢｘＰＣ－３細胞からの^１７７Ｌｕ－２の流出を決定するために保持された放射能のパーセントを示す。

【図2】 ^６８Ｇａ－１または^６８Ｇａ－２の注射２時間後に得られた、ＢｘＰＣ－３腫瘍（矢印）を有するマウスの代表的な軸横断（上）及び冠状（下）ＰＥＴ／ＣＴ断面を示す。Ｋ＝腎臓、Ｂ＝膀胱、Ｈ＝心臓。画像の下のＰＥＴスケールの上部バーとＣＴスケールの下部バー。

【図3】図３Ａ～Ｄは、α_ｖβ_６（＋）ＢｘＰＣ－３腫瘍を有するマウス（ｎ＝３／群／時点）における組織１グラムあたりの減衰補正後の注射量として、選択された器官における^６８Ｇａ－１及び^６８Ｇａ－２（それぞれ図３Ａ及び３Ｂ）、ならびに^１７７Ｌｕ－１及び^１７７Ｌｕ－２（それぞれ図３Ｃ及び３Ｄ）の生体内分布をパーセンテージとして示す。

【図4】図４Ａ～Ｄは、（図４Ａ）ＢｘＰＣ－３腫瘍、（図４Ｂ）腎臓、（図４Ｃ）ＢｘＰＣ－３／腎臓比、及び（図４Ｄ）ＢｘＰＣ－３／胃の比率における^１７７Ｌｕ－１及び^１７７Ｌｕ－２の取り込みを示す。取り込み値は、生体内分布データから導出される、α_ｖβ_６（＋）ＢｘＰＣ－３腫瘍を有するマウス（ｎ＝３／群／時点）における組織１グラムあたりの減衰補正注射量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される。

【図5】注射後１時間の、ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける放射能アッセイによって決定された^６８Ｇａ－１の生体内分布を示す（ｎ＝３／群）。ブロックのために、^６８Ｇａ－１投与の１０分前に８．３μｍｏｌ／ｋｇの１（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した（ｎ＝２／群）。取り込みデータは、組織１グラムあたりの注入量の減衰補正されたパーセントとして表される（列：取り込み［％ＩＤ／ｇ］；バー：ＳＤ）。

【図6】注射後１時間の、ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける放射能アッセイによって決定された^１７７Ｌｕ－１の生体内分布を示す（ｎ＝３／群）。ブロックのために、^１７７Ｌｕ－１投与の１０分前に８．３μｍｏｌ／ｋｇの１（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した（ｎ＝２／群）。取り込みデータは、組織１グラムあたりの注入量の減衰補正されたパーセントとして表される（列：取り込み［％ＩＤ／ｇ］；バー：ＳＤ）。

【図7】注射後４時間の、ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける放射能アッセイによって決定された^１７７Ｌｕ－２の生体内分布を示す（ｎ＝３／群）。ブロックのために、^１７７Ｌｕ－２投与の１０分前に８．３μｍｏｌ／ｋｇの２（４８ｍｇ／ｋｇ）を投与した（ｎ＝１／群）。取り込みデータは、組織１グラムあたりの注入量の減衰補正されたパーセントとして表される（列：取り込み［％ＩＤ／ｇ］；バー：ＳＤ）。

【図8】図８Ａ～Ｂは、腫瘍体積測定（図８Ａ）及び生存データ（図８Ｂ）によって決定された、α_ｖβ_６（＋）ＢｘＰＣ－３腫瘍を有するマウスにおける^１７７Ｌｕ－２の治療効果を示す。群１＝生理食塩水対照（ｎ＝５）、群２＝ペプチド２対照（ｎ＝５）、群３＝７４ＭＢｑ^１７７Ｌｕ－２（ｎ＝１０）、及び群４＝２＊３７ＭＢｑ^１７７Ｌｕ－２（ｎ＝７）。マウスは腫瘍移植後１４日目（群３）と腫瘍移植後２１日目（群４）に第１の治療を受け、処置後最大で１２０日間モニタリングされた。

【図9】図９Ａ～Ｂは、治療群３（図９Ａ；７４ＭＢｑ^１７７Ｌｕ－２）及び治療群４（図９Ｂ；２＊３７ＭＢｑ^１７７Ｌｕ－２）について研究終了（１２０日間）まで週２回測定したマウスの体重を示す。

【図10】 ^６８Ｇａ放射性核種を有するペプチド１（本明細書では［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び^６８Ｇａ－１とも呼ばれる）を含む式ＩＩを作製するために使用されたペプチド１と、^１７７Ｌｕ放射性核種を有するペプチド２（本明細書では［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ及び^１７７Ｌｕ－２とも呼ばれる）を含む式Ｉを作製するために使用されたペプチド２を示す。ペプチド１は、^１７７Ｌｕ放射性核種を有するペプチド１を含む^１７７Ｌｕ－１を作製するためにも使用された。ペプチド２は、^６８Ｇａ放射性核種を有するペプチド２を含む^６８Ｇａ－２を作製するためにも使用された。

【発明を実施するための形態】

【0031】

詳細な説明
Ｉ．序文
本明細書では、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）を用いたインテグリンサブタイプα_ｖβ_６を介した分子標的アプローチ及びセラノスティクスアプローチを組み込んだ方法及び関連組成物が提供される。

【0032】

インテグリンサブタイプα_ｖβ_６は、健康な成人上皮では検出できないが、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）を含む広範囲の上皮由来癌では有意に上方制御される上皮特異的細胞表面受容体である。α_ｖβ_６はＰＤＡＣで最初に同定され、ほとんどすべての腫瘍でα_ｖβ_６の高度に上方制御された発現が示されている。

【0033】

ＰＲＲＴは、放射性核種と組み合わせた細胞標的化ペプチドを用いる治療法である。放射性ペプチドは患者の血流に注射されると、目標の高線量の放射線をがん細胞に直接照射する。

【0034】

ＩＩ．定義
別途特別に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を表す。さらに、本開示の実施の際には、任意の本明細書に記載されている方法及び材料と類似または同等の方法及び材料を用いることができる。本開示の目的において、以下の用語は定義される。

【0035】

本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１つのメンバーによる態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーによる態様も含む。例えば、文脈による明確な別段の定めがない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「コンジュゲート」への言及には、複数のそのようなコンジュゲートが含まれるなどである。

【0036】

「約」という用語は、本明細書では数値を修飾し、その値の周囲の定義された範囲を示すために使用される。「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」とは、一般に０．９０Ｘ～１．１０Ｘの値を指す。「約Ｘ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９０Ｘ、０．９１Ｘ、０．９２Ｘ、０．９３Ｘ、０．９４Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、１．０５Ｘ、１．０６Ｘ、１．０７Ｘ、１．０８Ｘ、１．０９Ｘ、１．１０Ｘを指す。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」を開示することを意図している。「約」が数値範囲の先頭に適用される場合、それは範囲の両端にも適用される。「約」が値セットの最初の値に適用されると、そのセット内のすべての値に適用される。

【0037】

「ペプチド」という用語は、ペプチド結合によって結合されたＤ－アミノ酸またはＬ－アミノ酸の単鎖、またはＤ－アミノ酸とＬ－アミノ酸の混合物から構成される化合物を指す。一般に、ペプチドは約２～約５０個のアミノ酸長である。非限定的な例として、本明細書に記載のコンジュゲート中に存在するペプチドは、約５～約４５個のアミノ酸長、約８～約４５個のアミノ酸長、約８～約２５個のアミノ酸長、約８～約２０個のアミノ酸長、約１２～約４５個のアミノ酸長、約１２～約３０個のアミノ酸長、または約２０個のアミノ酸長である。

【0038】

「ＲＧＤペプチド」という用語は、α_ｖβ_６インテグリンとの特異的相互作用能力を示す、本明細書に記載のコンジュゲートにおけるペプチドモチーフの結合／相互作用を指す。いくつかの実施形態では、ＲＧＤペプチドは、類似の配列または構造の分子と交差反応することなく、α_ｖβ_６インテグリンと相互作用及び／または結合する。場合によっては、ＲＧＤペプチドは、類似の配列または構造の分子よりも実質的に低い解離定数で結合する（すなわち、より強固な結合）場合、α_ｖβ_６インテグリンに特異的に結合する。例えば、特定の例において、ＲＧＤペプチドが、関連分子よりも約２、３、４、５、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、または１０００倍以上の親和性の割合でα_ｖβ_６インテグリンに結合する場合、特異的結合が起こる。ＲＧＤペプチドのα_ｖβ_６インテグリンへの結合は、イオン結合、水素結合、疎水性相互作用、双極子間結合、及び／またはファンデルワールス力などの分子間力を介して発生し得る。交差反応性は、例えば、α_ｖβ_６インテグリン、及び（例えば、構造的及び／または機能的に）密接に関連した分子の大小の数に対する従来の条件下でのＲＧＤペプチドの結合を評価することによって試験することができる。これらの方法には、結合研究、密接に関連した分子とのブロッキング及び競合研究、ＦＡＣＳ分析、表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅなどを使用）、分析超遠心分離、等温滴定熱量測定、蛍光異方性、蛍光分光法、放射性標識リガンド結合アッセイ、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0039】

本明細書で使用する場合、用語「ＰＥＧ化」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子を別の分子、例えば、ＲＧＤペプチドに共有結合させるプロセスを指し、その後「ＰＥＧ化された」と称される。非限定的な例として、ＲＧＤペプチドは、規定の鎖長を有する単分散ＰＥＧ分子を用いてアミノ末端とカルボキシル末端の両方でＰＥＧ化され、二末端ＰＥＧ化ペプチドコンジュゲートを生成し得る。単分散ＰＥＧ分子は通常、正確に定義された数のエチレングリコール繰り返し単位を持つ個別の分子量を含む。使用に適したＰＥＧ部分は、ＰｏｌｙｐｕｒｅＡＳ（Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）から市販されており、実質的に１つのオリゴマーのみ（例えば、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のオリゴマー純度超）からなる単分散ＰＥＧ分子及びそのＰＥＧ誘導体を供給している。特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは、約５，０００ダルトン（Ｄａ）未満（例えば、約５，０００、４，０００、または３，０００Ｄａ未満）、例えば、ＰＥＧ_１１、ＰＥＧ_１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）、及び／または（ＰＥＧ_２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）などの分子量を有するシングルタイプまたは異なるタイプを混合した単分散ＰＥＧ部分により両端がＰＥＧ化されている。

【0040】

用語「放射性核種」は、放射能を示すあらゆる核種を含むことを意図している。「核種」とは、炭素１４（^１４Ｃ）など、原子番号、原子質量、エネルギー状態によって特定される原子の種類を指す。「放射能」とは、放射性物質から放出される、アルファ粒子、ベータ粒子、核子、電子、陽電子、ニュートリノ、ガンマ線などの放射線を指す。本明細書に記載のコンジュゲートでの使用に適した放射性核種の例としては、トリチウム（^３Ｈ）、フッ素１８（^１８Ｆ）、リン３２（^３２Ｐ）、硫黄３５（^３５Ｓ）、スカンジウム４７（^４７Ｓｃ）、コバルト５５（^５５Ｃｏ）、銅６０（^６０Ｃｕ）、銅６１（^６１Ｃｕ）、銅６２（^６２Ｃｕ）、銅６４（^６４Ｃｕ）、ガリウム６６（^６６Ｇａ）、銅６７（^６７Ｃｕ）、ガリウム６７（^６７Ｇａ）、ガリウム６８（^６８Ｇａ）、ルビジウム８２（^８２Ｒｂ）、イットリウム８６（^８６Ｙ）、イットリウム８７（^８７Ｙ）、ストロンチウム８９（^８９Ｓｒ）、ストロンチウム９０（^９０Ｓｒ）、イットリウム９０（^９０Ｙ）、ロジウム１０５（^１０５Ｒｈ）、銀１１１（^１１１Ａｇ）、インジウム１１１（^１１１Ｉｎ）、ヨウ素１２４（^１２４Ｉ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素１３１（^１３１Ｉ）、スズ１１７ｍ（^１１７ｍＳｎ）、テクネチウム９９ｍ（^９９ｍＴｃ）、セシウム１３７（^１３７Ｃｓ）、プロメチウム１４９（^１４９Ｐｍ）、サマリウム１５３（^１５３Ｓｍ）、ホルミウム１６６（^１６６Ｈｏ）、ルテチウム１７７（^１７７Ｌｕ）、レニウム１８６（^１８６Ｒｅ）、レニウム１８８（^１８８Ｒｅ）、タリウム２０１（^２０１Ｔｌ）、アスタチン２１１（^２１１Ａｔ）、アスタチン２１５（^２１５Ａｔ）、アスタチン２１７（^２１７Ａｔ）、アスタチン２１８（^２１８Ａｔ）、ビスマス２０９（^２０９Ｂｉ）、ビスマス２１１（^２１１Ｂｉ）、ビスマス２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス２１３（^２１３Ｂｉ）、ポロニウム２１０（^２１０Ｐｏ）、ポロニウム２１１（^２１１Ｐｏ）、ポロニウム２１２（^２１２Ｐｏ）、ポロニウム２１４（^２１４Ｐｏ）、ポロニウム２１５（^２１５Ｐｏ）、ポロニウム２１６（^２１６Ｐｏ）、ポロニウム２１８（^２１８Ｐｏ）、ラドン２１８（^２１８Ｒｎ）、ラドン２１９（^２１９Ｒｎ）、ラドン２２０（^２２０Ｒｎ）、ラドン２２２（^２２２Ｒｎ）、ラドン２２６（^２２６Ｒｎ）、フランシウム２２１（^２２１Ｆｒ）、ラジウム２２３（^２２３Ｒａ）、ラジウム２２４（^２２４Ｒａ）、ラジウム２２６（^２２６Ｒａ）、アクチニウム２２５（^２２５Ａｃ）、アクチニウム２２７（^２２７Ａｃ）、トリウム２２７（^２２７Ｔｈ）、トリウム２２８（^２２８Ｔｈ）、トリウム２２９（^２２９Ｔｈ）、トリウム２３０（^２３０Ｔｈ）、トリウム２３２（^２３２Ｔｈ）、プロタクチニウム２３１（^２３１Ｐａ）、ウラン２３３（^２３３Ｕ）、ウラン２３４（^２３４Ｕ）、ウラン２３５（^２３５Ｕ）、ウラン２３６（^２３６Ｕ）、ウラン２３８（^２３８Ｕ）、ネプツニウム２３７（^２３７Ｎｐ）、プルトニウム２３８（^２３８Ｐｕ）、プルトニウム２３９（^２３９Ｐｕ）、プルトニウム２４０（^２４０Ｐｕ）、プルトニウム２４４（^２４４Ｐｕ）、アメリシウム２４１（^２４１Ａｍ）、キュリウム２４４（^２４４Ｃｍ）、キュリウム２４５（^２４５Ｃｍ）、キュリウム２４８（^２４８Ｃｍ）、カリフォルニウム２４９（^２４９Ｃｆ）、及びカリフォルニア２５２（^２５２Ｃｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、^１１７ｍＳｎ及び^９９ｍＴｃの「ｍ」はメタ状態を表す。さらに、典型的には放射性同位体の混合物であるウラン、ラジウム、トリウムなどの天然放射性元素は、放射性核種の適切な例である。^６７Ｃｕ、^１３１Ｉ、^１７７Ｌｕ、及び^１８６Ｒｅは、ベータ及びガンマ放出放射性核種である。^２１２Ｂｉは、アルファ線及びベータ線を放出する放射性核種である。^２２６Ｒａは、アルファ線及びガンマ線を放出する放射性核種である。^２１１Ａｔ、^２１５Ａｔ、^２１７Ａｔ^、２１８Ａｔ、^２０９Ｂｉ、^２１１Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２１０Ｐｏ、^２１１Ｐｏ、^２１２Ｐｏ、^２１４Ｐｏ、^２１５Ｐｏ、^２１６Ｐｏ、^２１８Ｐｏ、^２１８Ｒｎ、^２１９Ｒｎ、^２２０Ｒｎ、^２２２Ｒｎ、^２２６Ｒｎ、^２２１Ｆｒ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２８Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^２３０Ｔｈ、^２３２Ｔｈ、^２３１Ｐａ、^２３３Ｕ、^２３４Ｕ、^２３５Ｕ、^２３６Ｕ、^２３８Ｕ、^２３７Ｎｐ、^２３８Ｐｕ、^２３９Ｐｕ、^２４０Ｐｕ、^２４４Ｐｕ、^２４１Ａｍ、^２４４Ｃｍ、^２４５Ｃｍ、^２４８Ｃｍ、^２４９Ｃｆ、及び^２５２Ｃｆは、アルファ線放出放射性核種の例である。^３Ｈ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^４７Ｓｃ、^８９Ｓｒ、^９０Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、及び^１８８Ｒｅは、ベータ線放出放射性核種の例である。^６７Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^９９ｍＴｃ、^１３７Ｃｓ、及び^２０１Ｔｌはガンマ線放出放射性核種の例である。^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、及び^８６Ｙは陽電子放出放射性核種の例である。^６４Ｃｕは、ベータ及び陽電子を放出する放射性核種である。

【0041】

用語「対象」または「患者」は、典型的にはヒトを指すが、例えば、他の霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ブタなどの他の動物も含み得る。

【0042】

本明細書で使用されるとき、用語「投与する」は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または、例えば、小型浸透圧ポンプなどの持続放出機器の対象への移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が含まれる。他の送達方法には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書に記載のコンジュゲートが、第２の薬剤の投与と同時に、投与の直前、または投与の直後に投与されることを意味する。

【0043】

ＩＩＩ．ＲＧＤペプチド及びコンジュゲート
本明細書では、ＰＲＲＴ用の治療用コンジュゲートを使用するＰＲＲＴ方法が提供され、コンジュゲートはα_ｖβ_６インテグリンに結合する。本明細書の方法で使用するコンジュゲートは、α_ｖβ_６インテグリンへの結合に対して選択的なＲＧＤペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドはＲＧＤモチーフ、ＲＧＤＬＸ_１Ｘ_２Ｘ_３を含み、式中、Ｘ_１及びＸ_２は独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_３はＬまたはＩである。ある特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは、アラニン残基を含まない。特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは８～４０個のアミノ酸である。場合によっては、ＲＧＤペプチドは２０個超のアミノ酸である。場合によっては、ＲＧＤペプチドは２１個のアミノ酸である。特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは、ＲＧＤモチーフのＣ末端に位置するＱＸ_４ＶＸ_５ＲＴをさらに含み、式中、Ｘ_４はＲまたはＫであり、Ｘ_５はＡまたはＧである。場合によっては、ＲＧＤペプチドは、ＲＧＤモチーフのＣ末端に位置するアミノ酸配列ＱＲＶＧＲＴを含む。場合によっては、ＲＧＤペプチドは、アミノ酸配列ＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含む。特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含む。特定の実施形態では、ＲＧＤペプチドは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴからなる、または本質的にそれからなる。

【0044】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、ＲＧＤペプチドに共有結合した１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分も含む。場合によっては、コンジュゲートは２つのＰＥＧ部分を含み、例えば、１つのＰＥＧ部分がペプチドのＮ末端に共有結合し、１つのＰＥＧ部分がペプチドのＣ末端に共有結合する。特定の実施形態では、コンジュゲートは、ペプチドのＮ末端に共有結合した第１のＰＥＧ部分と、ペプチドのＣ末端に共有結合した第２のＰＥＧ部分とを有するアミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。

【0045】

いくつかの実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分はそれぞれ、約５０００ダルトン（Ｄａ）未満、例えば、約３０００Ｄａ未満の分子量を有する。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は、規定の鎖長を有する単分散ＰＥＧ部分である。規定の鎖長を有するＰＥＧ部分の非限定的な例には、約９５％超のオリゴマー純度を有する小さな単分散ＰＥＧ分子が挙げられる。特定の場合では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ_１１、ＰＥＧ_１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ_２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分と第２のＰＥＧ部分は同じである。特定の実施形態では、第１のＰＥＧ部分及び第２のＰＥＧ部分は両方ともＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）である。特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分（本明細書では「５Ｇ」とも呼ばれる）を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。

【0046】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、コンジュゲートに共有結合したアルブミン結合部分（ＡＢＭ）を含む。ＡＢＭは、対象に投与された場合などに、血清中でのコンジュゲートの半減期を延長し得る。いくつかの実施形態では、ＡＢＭは、ペプチド、第１のＰＥＧ部分、または第２のＰＥＧ部分に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＡＢＭは、ペプチド、第１のＰＥＧ部分、または第２のＰＥＧ部分に共有結合しているペプチドリンカーなどのリンカーを含む。特定の実施形態では、ＡＢＭは、４－（４－ヨードフェニル）酪酸（ＩＰＡ）、またはより短いアルキル鎖を有するその同族体、例えば、４－（４－ヨードフェニル）プロピオン酸または４－（４－ヨードフェニル）酢酸などを含むか、または、ＡＢＭは、４－（４－メチルフェニル）酪酸もしくは４－（４－ブロモフェニル）酪酸、またはより短いアルキル鎖を有するその同族体、例えば、プロピオン酸もしくはその酢酸同族体などを含む。特定の例では、ＡＢＭは、グルタミン酸（Ｅ）リンカーなどのリンカー、リジン－アスパラギン酸－アミノ酪酸（Ｋ－Ｄ－Ａｂｕ）などのペプチドリンカー、または当業者に知られている他の適切なリンカー（例えば、アミノ酸またはペプチドリンカー）を介して、第１及び／または第２のＰＥＧ部分に共有結合している。特定の実施形態では、ＡＢＭは、ε－（４－（４－ヨードフェニル）ブチルアミド）リジン－グルタミン酸部分（「Ｋ（ＩＰＡ）Ｅ」）を含み、これはリジン－グルタミン酸ペプチドリンカーのリジン残基の側鎖に共有結合しているＩＰＡに対応する。特定の他の実施形態では、ＡＢＭは、リジン－アスパラギン酸－アミノ酪酸（Ｋ－Ｄ－Ａｂｕ）ペプチドリンカーのアミノ酪酸に共有結合しているＩＰＡに対応するＫ（Ｄ－Ａｂｕ－ヨードフェニルブチリル）部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｋ（ＩＰＡ）ＥまたはＫ（Ｄ－Ａｂｕ－ヨードフェニルブチリル）部分を含むＡＢＭは、第１のＰＥＧ部分に共有結合している。特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ、それに共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分などのＰＥＧ部分を有し、コンジュゲートはさらに共有結合したＡＢＭを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。

【0047】

他の実施形態では、造影剤または治療剤は、造影剤または治療剤がコンジュゲートの最もＮ末端部分であるように第１のＰＥＧ部分に共有結合しているアルブミン結合モチーフに（例えば、補欠分子族、キレート剤、またはリンカーを介して）共有結合している。特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ、それに共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分などのＰＥＧ部分を有し、ＡＢＭはＰＥＧ部分にペプチドのＮ末端で共有結合し、治療剤はコンジュゲートのＮ末端で共有結合している。特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ、それに共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分などのＰＥＧ部分を有し、ＡＢＭはＰＥＧ部分にペプチドのＮ末端で共有結合し、造影剤はコンジュゲートのＮ末端で共有結合している。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。

【0048】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは治療用コンジュゲートであり、治療剤を含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、アルファ線、ベータ線、及び／またはガンマ線放出放射性核種などの放射性核種である。いくつかの実施形態において、本明細書の治療用コンジュゲートは、^３Ｈ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^８９Ｓｒ、^９０Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１１７ｍＳｎ、^９９ｍＴｃ、^１３７Ｃｓ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２０１Ｔｌ、^２１１Ａｔ、^２１５Ａｔ、^２１７Ａｔ、^２１８Ａｔ、^２０９Ｂｉ、^２１１Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２１０Ｐｏ、^２１１Ｐｏ、^２１２Ｐｏ、^２１４Ｐｏ、^２１５Ｐｏ、^２１６Ｐｏ、^２１８Ｐｏ、^２１８Ｒｎ、^２１９Ｒｎ、^２２０Ｒｎ、^２２２Ｒｎ、^２２６Ｒｎ、^２２１Ｆｒ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２６Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２８Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^２３０Ｔｈ、^２３２Ｔｈ、^２３１Ｐａ、^２３３Ｕ、^２３４Ｕ、^２３５Ｕ、^２３６Ｕ、^２３８Ｕ、^２３７Ｎｐ、^２３８Ｐｕ、^２３９Ｐｕ、^２４０Ｐｕ、^２４４Ｐｕ、^２４１Ａｍ、^２４４Ｃｍ、^２４５Ｃｍ、^２４８Ｃｍ、^２４９Ｃｆ、^２５２Ｃｆなどの放射性核種を含む。いくつかの実施形態において、本明細書の治療用コンジュゲートは、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む。特定の実施形態では、放射性核種は^１７７Ｌｕである。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、式中、５Ｇは二重ＰＥＧ化ＲＧＤペプチドである。

【0049】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、式中、５Ｇは二重ＰＥＧ化ＲＧＤペプチドであり、ＲＧＤペプチドはアミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ、例えばＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を有する。

【0050】

特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ、それに共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分などのＰＥＧ部分を有し、ＡＢＭはペプチドのＮ末端のＰＥＧ部分、及び放射性核種と錯体を形成するためのキレート部分に共有結合している。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。いくつかの態様では、キレート部分は、コンジュゲートに共有結合したＤＯＴＡ部分（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）である。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しない。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化する。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化し、放射性核種は、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉなどの治療剤としての使用のために選択される。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しており、放射性核種は^１７７Ｌｕである。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しており、放射性核種は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉなどの治療剤としての使用のために選択される。特定の実施形態では、放射性核種は^６８Ｇａである。

【0051】

特定の実施形態では、コンジュゲートは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含み、ペプチドのＮ末端及びＣ末端はそれぞれ、それに共有結合したＰＥＧ_２８（ＰＥＧ１５００）部分などのＰＥＧ部分、及び放射性核種と錯体化するためのキレート部分を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端に共有結合したＰＥＧ部分は、アミド、カルボキシル基、またはヒドロキシル基で終結する。いくつかの態様では、キレート部分は、コンジュゲートに共有結合したＤＯＴＡ部分（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）である。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しない。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化する。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化し、放射性核種は、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉなどの治療剤としての使用のために選択される。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しており、放射性核種は^１７７Ｌｕである。いくつかの態様では、コンジュゲートのキレート部分は放射性核種と錯体化しており、放射性核種は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉなどの治療剤としての使用のために選択される。特定の実施形態では、放射性核種は^６８Ｇａである。

【0052】

いくつかの実施形態では、式Ｉのコンジュゲートなどの治療用コンジュゲートは、投与用の医薬組成物として提供される。場合によっては、医薬組成物は１つまたは複数の単位用量を含み、１用量中に存在する放射能の量は約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉである。特定の実施形態では、コンジュゲートの１用量に存在する放射能の量は、約２５ｍＣｉ～約５０ｍＣｉ、約２５ｍＣｉ～約１００ｍＣｉ、約２５ｍＣｉ～約１５０ｍＣｉ、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ～約１００ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ～約１５０ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ～約２００ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ～約１５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ～約２００ｍＣｉ、または約１５０ｍＣｉ～約２００ｍＣｉである。場合によっては、１単位用量中に存在する放射能の量は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉまたは約２００ｍＣｉである。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの各単位用量中のペプチドの量は、約５００μｇ、約４００μｇ、約３００μｇ、約２００μｇ、または約１００μｇのペプチド以下である。場合によっては、コンジュゲートの各単位用量中のペプチドの量は、約１００μｇのペプチド以下である。

【0053】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは診断用コンジュゲートであり、診断剤を含む。いくつかの実施形態では、診断剤は、陽電子放出放射性核種などの放射性核種である。いくつかの実施形態では、本明細書の診断用コンジュゲートは、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉなどの放射性核種を含む。特定の実施形態では、放射性核種は^６８Ｇａである。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは式ＩＩの構造を有し、式中、５Ｇは、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを含む二重ＰＥＧ化ＲＧＤペプチドである。

【0054】

ＩＶ．使用方法
本明細書の方法は、本明細書に記載の治療有効用量の治療用コンジュゲートを対象に提供することを含む。本明細書の治療用コンジュゲートは、^１７７Ｌｕなどの放射性核種を含み得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、式中、５Ｇは二重ＰＥＧ化ＲＧＤペプチドである。いくつかの実施形態では、ＲＧＤペプチド（すなわち、式Ｉの構造を有するコンジュゲート内に見出される）は、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ、例えばＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を有する。

【0055】

いくつかの実施形態では、対象に投与される治療用コンジュゲートの用量は、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの用量は、約２５ｍＣｉ～約１００ｍＣｉの放射能を含む。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの用量は、約２５ｍＣｉ～約１５０ｍＣｉの放射能を含む。場合によっては、投与される用量は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を含む。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの用量中のペプチドの量は、約５００μｇ、約４００μｇ、約３００μｇ、約２００μｇ、または約１００μｇのペプチド以下である。場合によっては、治療用コンジュゲートの用量中の投与されるペプチドの量は、約１００μｇのペプチド以下である。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの用量は、対象において有害事象（ＡＥ）、例えば、グレード３以上のＡＥ（すなわち、重篤なＡＥ）を引き起こさない。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの線量は、腎臓への約２３Ｇｙの放射線量及び／または骨髄への約１．５Ｇｙの放射線量を超えない。

【0056】

治療用コンジュゲートは、数分間または数時間などの一定期間にわたって、注入によって投与され得る。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、数分、例えば、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５５分の時間をかけて注入される。特定の実施形態では、治療用コンジュゲートは約３０分の時間をかけて注入される。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間などの数時間をかけて注入される。特定の実施形態では、治療用コンジュゲートは約４時間の時間をかけて注入される。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートはアミノ酸溶液と同時注入される。場合によっては、アミノ酸溶液の注入は、治療用コンジュゲートの注入前に開始される。

【0057】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、治療過程にわたって１回、２回、３回、４回、または５回、対象に投与される。治療用コンジュゲートの後続の投与は、日、週、または月ごとに区切られた規定の時間間隔で行われ得る。場合によっては、治療用コンジュゲートの最初の投与後に腫瘍またはがん性細胞が再発するか、増殖し続けるか、または完全に治療されない場合、治療用コンジュゲートをその後投与する。場合によっては、対象が第１の治療に対して完全な応答を示さないか、部分応答、安定した応答、または進行性疾患を経験した場合、治療用コンジュゲートをその後再度投与する。

【0058】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの線量測定及び／または生体内分布は、対象への治療用コンジュゲートの投与後に評価される。非限定的な例として、治療用コンジュゲートの線量測定及び生体内分布は、対象への投与（例えば、注入）の１日後及び／または７日後に核イメージングを使用して評価することができる。場合によっては、治療用コンジュゲートの投与後約２４時間及び／または１６８時間で、対象は全身の平面イメージング（例えば：前面及び後面像）及び単光子放射コンピュータ断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）（例えば：会陰を通って伸び、大腿近位部で終わる頭蓋骨の頂点、約２～４のベッド位置）を受ける。場合によっては、例えば生体内分布の評価のために、治療用コンジュゲートの投与後約５、１５、３０、６０、１２０、及び／または１８０分後に連続血液サンプルが採取される。場合によっては、完全な化学、血液学、肝機能検査、及び／または心電図は、治療用コンジュゲートの投与後１日及び／または７日（例えば±４８時間）に実施される。

【0059】

線量測定分析の方法は当技術分野で公知であり、治療用コンジュゲートの放射能濃度－時間曲線に基づいてＡＵＣについて報告される記述統計（例えば、平均、中央値、標準偏差など）（例えば、識別可能な胸部臓器及び腹部臓器、標的病変、及び血液について個別に）、標的病変及び識別可能な臓器における最大摂取量（例えば、％で達成）、臓器当たりの具体的な吸収線量（μＧｙ／ＭＢｑ）、及び累積吸収臓器線量（Ｇｙ）が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、組織への等価線量によって評価された最高吸収線量を受けた臓器が、周波数と割合を使用して表にまとめられる。場合によっては、エンドポイントを説明するためにグラフィックツールが使用される。

【0060】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの分布は、全身平面ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを使用して決定される。非限定的な例として、腎臓、胃、関与していない肝臓、骨髄及び全身、ならびに治療用コンジュゲートの蓄積を示す他の臓器に対する放射線吸収線量が、連続血球数及びＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンの分析に基づいて計算される。場合によっては、罹患組織と健康組織の体積吸収放射線量を計算するためにＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像が使用され、例えば、正常組織の放射能濃度－時間曲線は、ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンからの関心領域（ＲＯＩ）分析から生成でき、赤色骨髄及び心臓の放射能濃度－時間曲線は、ウェルシンチレーションカウンターによって測定された血液放射能濃度から生成でき、及び／または関心体積（ＶＯＩ）は各患者に対して生成できる。場合によっては、赤色骨髄中の放射能濃度は血液中の放射能濃度と同じである。場合によっては、放射能濃度－時間曲線を積分して（例えば、必要に応じて分析的または数値的に）、いわゆる滞留時間を生成するＡＵＣ値を得る。場合によっては、これらのデータは臓器線量測定ソフトウェア（ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭなど）に入力され、正常組織の吸収線量推定値が生成される。場合によっては、例えば、画像ＲＯＩ分析に基づく病変吸収線量推定を含む、補足的な線量測定評価が実行される。場合によっては、吸収線量は投与された放射能に対して正規化され、ｍＧｙ／ＭＢｑで表される。

【0061】

いくつかの実施形態では、対象の腫瘍（例えば、原発腫瘍またはがん性病変）、血液、胆嚢、肝臓、心臓、肺、脾臓、腎臓、膵臓、胃、小腸、膀胱、皮膚、筋肉、骨、大腸、及び／または脳における治療用コンジュゲートの分布は、例えば、ＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを使用して決定される。特定の実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における非腫瘍組織中に存在する治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間における非腫瘍組織中に存在する治療用コンジュゲートの量よりも少ない。特定の実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と非腫瘍組織中の治療用コンジュゲートの量との比は、コンジュゲートの投与後１時間における腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と非腫瘍組織中の治療用コンジュゲートの量との比よりも高い。

【0062】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及び／または７２時間における腎臓組織中に存在する治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間における腎臓組織中に存在する治療用コンジュゲートの量よりも少ない。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及びまたは７２時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の治療用コンジュゲートの量との比は、コンジュゲートの投与後１時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の治療用コンジュゲートの量との比よりも高い。

【0063】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及び／または７２時間における胃組織中に存在する治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間における胃組織中に存在する治療用コンジュゲートの量よりも少ない。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及びまたは７２時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と胃組織中の治療用コンジュゲートの量との比は、コンジュゲートの投与後１時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と胃組織中の治療用コンジュゲートの量との比よりも高い。

【0064】

いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及び／または７２時間における大腸組織中に存在する治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間における大腸組織中に存在する治療用コンジュゲートの量よりも少ない。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、及びまたは７２時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と大腸組織中の治療用コンジュゲートの量との比は、コンジュゲートの投与後１時間における原発腫瘍中の治療用コンジュゲートの量と大腸組織中の治療用コンジュゲートの量との比よりも高い。

【0065】

いくつかの実施形態では、肝臓組織中の治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間、２４時間、４８時間、及び／または７２時間でアッセイした場合に最小である。いくつかの実施形態では、原発腫瘍における治療用コンジュゲートの量は、コンジュゲートの投与後１時間、２４時間、４８時間、及び／または７２時間の肝臓組織における治療用コンジュゲートの量と比較した場合、実質的に多い。

【0066】

本明細書における方法のいくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートの投与の前に、診断用コンジュゲートが対象に投与される。診断用コンジュゲートは、放射性核種に（直接的または間接的に）共有結合したα_ｖβ_６インテグリンに結合するＲＧＤペプチドを含む。場合によっては、診断用コンジュゲートのＲＧＤペプチドは、治療用コンジュゲート中に存在するＲＧＤペプチドと同じアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートの放射性核種は、治療用コンジュゲートの放射性核種と比較して、より短い半減期を有し得る。場合によっては、放射性核種は^６８Ｇａである。場合によっては、診断用コンジュゲートの放射性核種は^６８Ｇａであり、治療用コンジュゲートは放射性核種^１７７Ｌｕを含む。いくつかの実施形態において、診断用コンジュゲートは、式ＩＩの構造を有する。

【0067】

いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは式ＩＩの構造を有し、式中、５Ｇは二重ＰＥＧ化ＲＧＤペプチドである。いくつかの実施形態では、ＲＧＤペプチド（すなわち、式ＩＩの構造を有する診断用コンジュゲート内に見出される）は、アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ、例えばＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を有する。

【0068】

いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍、がん性病変またはがん性細胞の画像診断のために式ＩＩの診断用コンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、腫瘍、がん性病変またはがん性細胞の画像診断のために式ＩＩの診断用コンジュゲートを投与することと、その後、腫瘍、がん性病変またはがん性細胞を治療するために式Ｉの治療用コンジュゲートを投与することとを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式ＩＩの診断用コンジュゲートの十分な病変取り込み（例えば、正常な肺または肝臓の２倍を超える最大標準化取り込み値（ＳＵＶｍａｘ）を有する任意の視覚化された病変）が検出された場合に、がん性病変を治療するために式Ｉの治療用コンジュゲートを投与することを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは注射によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは注入によって投与される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは、数分、例えば、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分以下の時間をかけて注入される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは約５分以下の時間をかけて注入される。

【0070】

いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは、対象の身体または身体の一部においてイメージングされ得る。いくつかの実施形態では、病変、組織、または器官における診断用コンジュゲートの取り込み及び蓄積を使用して、治療用コンジュゲートの投与対象を選択することができる。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートは、α_ｖβ_６インテグリン関連病変またはがん細胞を有し、治療用コンジュゲートによる治療に適格な患者を選択するために利用される。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートを利用して、α_ｖβ_６インテグリン関連病変またはがん細胞を有する患者を選択し、次いで、選択された患者に、診断用コンジュゲートをイメージングしてから１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以内に式Ｉの治療用コンジュゲートなどの治療用コンジュゲートのある用量を投与する。いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートを利用して、α_ｖβ_６インテグリン関連病変またはがん細胞を有する患者を選択し、次いで、選択された患者に、診断用コンジュゲートをイメージングしてから４～５週間以内に、式Ｉの治療用コンジュゲートなどの治療用コンジュゲートのある用量を投与する。

【0071】

いくつかの実施形態では、診断用コンジュゲートの一般的な分布は、血液データ及びＰＥＴ／ＣＴスキャンの視覚分析によって決定される。非限定的な例として、再構成されたＰＥＴ／ＣＴ画像（例えば、頭蓋骨の頂点から近位大腿部全身の静止画像）をイメージングワークステーション上に表示し、最大強度投影（ＭＩＰ）画像、経軸方向画像、冠状断画像、及び矢状方向画像に再配向することができる。特定の実施形態では、ＰＥＴ画像、融合ＰＥＴ／ＣＴ画像、及び／またはＣＴ画像が検査される。いくつかの実施形態では、ＳＵＶ最大及びＳＵＶ平均を含むＳＵＶパラメータを取得するために、悪性腫瘍が疑われるトレーサー集積性病巣及び重要な臓器（例えば、腎臓、膀胱、腸、肝臓、脾臓、肺、膵臓）の周囲に関心領域（ＲＯＩ）が配置される。特定の場合では、ＳＵＶ測定値は平均、中央値、範囲、及びカウントを使用して要約され、反復測定ＡＮＯＶＡモデルを使用してＳＵＶを組織領域に関連付ける。いくつかの実施形態では、「非排泄」放射能及び「排泄」放射能が追跡され、体内の非排泄放射能は、主要な器官、関心の組織、及び体の残りの部分における放射能の量を導出するために関心体積（ＶＯＩ）分析から計算される。場合によっては、データは線量測定の目的で「ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＭａｎ」擬人化モデルに合わせて調整される。場合によっては、臓器活動を時間に渡って積分して、時間積分活動係数を取得する。場合によっては、臓器線量測定ソフトウェア（ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭなど）を使用して、線量及び実効線量の測定値が取得される。

【0072】

対象における放射性核種の放射性放出を検出するための当該技術分野で公知の任意の装置または方法は、本明細書に記載のコンジュゲート及び方法との使用に適している。例えば、回転ガンマカメラを使用して単一光子ガンマ線放射性核種からの放射線を検出する単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）や、放射性核種シンチグラフィー（核種分布の画像または一連の連続画像を取得する）などの方法が挙げられ、シンチレーションガンマカメラを使用した組織、器官、または身体系内の放射性核種は、本明細書に記載の放射性標識コンジュゲートから発せられる放射線を検出するために使用され得る。陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、対象体内の放射線を検出するためのもう１つの適切な技術である。さらに、米国特許第５，４２９，１３３号には、固形組織腫瘍内に集中した放射線を検出するための腹腔鏡プローブが記載されている。医療用途を目的とした小型で柔軟な放射線検出器は、Ｉｎｔｒａ－ＭｅｄｉｃａｌＬＬＣ（ＳａｎｔａＭｏｎｉｃａ，ＣＡ）によって製造されている。さらに、核磁気共鳴（ＮＭＲ）に基づく方法（例えば、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））、または当業者に知られている他の任意のイメージング技術（コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）含むがこれらに限定されない）を、放射性核種の放射性放出の検出に適した方法と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、放射性核種からの放射線を使用して、本明細書に記載の診断用コンジュゲートなどのコンジュゲートが対象体内のどこに集中しているかを決定する。使用される方法または装置に関係なく、そのような検出は、コンジュゲートが対象体内のどこに集中しているかを決定することを目的とし、そのような濃度は腫瘍または腫瘍細胞の位置の指標となる。

【0073】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートは、がん、例えば、α_ｖβ_６インテグリン関連がんに罹患した対象に投与される。本明細書に記載の治療用コンジュゲートを用いた治療に適した異なる種類のがんの非限定的な例としては、肺癌、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝臓癌、胸膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、食道癌、胆嚢癌、直腸癌、虫垂癌、小腸癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、腎臓癌（すなわち腎細胞癌）、中枢神経系の癌、皮膚癌、口腔扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、絨毛癌、頭頸部癌、骨癌、骨原性肉腫、線維肉腫、神経芽腫、神経膠腫、黒色腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはヘアリーセル白血病）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、口腔扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、胃癌、または子宮内膜癌である。場合によっては、対象は原発巣（例えば、原発腫瘍）を有する。場合によっては、対象は転移（例えば、本明細書に記載されるがんの種類のいずれかの転移形態）を有する。場合によっては、対象は原発巣と転移を有する。いくつかの実施形態では、対象は、局所進行性もしくは転移性膵臓癌；局所進行性、切除不能、もしくは転移性膵臓腺癌；または膵管腺癌（ＰＤＡＣ）などの膵臓癌に罹患している。

【0074】

いくつかの実施形態では、対象は、数分間または数時間、例えば約１分間、約２分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分、約４０分、約４５分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間にわたって投与される、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉまたは約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の式Ｉの治療用コンジュゲートを受ける。特定の実施形態では、対象は、約３０分間にわたって投与される、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の式Ｉの治療用コンジュゲートを受ける。

【0075】

いくつかの実施形態では、対象は、治療用コンジュゲートの用量の投与前に、標準治療を受ける。いくつかの態様では、治療用コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、そのような用量の前に、対象は標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、標準治療は、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む。標準治療には、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）が含まれ得る。標準治療には、ゲムシタビン、アブラキサン、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。標準治療にはイリノテカンが含まれ得る。標準治療には、外科手術、または外科手術と、フォルフィリノックス、ゲムシタビン、アブラキサン及びイリノテカンのうちの１つ以上とが含まれ得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、対象は、治療用コンジュゲートの用量の投与後に、標準治療を受ける。いくつかの態様では、治療用コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、そのような用量の後に、対象は標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、標準治療は、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む。標準治療には、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）が含まれ得る。標準治療には、ゲムシタビン、アブラキサン、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。標準治療にはイリノテカンが含まれ得る。標準治療には、外科手術、または外科手術と、フォルフィリノックス、ゲムシタビン、アブラキサン及びイリノテカンのうちの１つ以上とが含まれ得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、対象は、治療用コンジュゲートの用量の投与前及び投与後に、１つまたは複数の標準治療を受ける。いくつかの態様では、治療用コンジュゲートは式Ｉの構造を有し、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、そのような用量の前及び後の両方で、対象は標準治療を受ける。いくつかの実施形態では、標準治療は、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む。標準治療には、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）が含まれ得る。標準治療には、ゲムシタビン、アブラキサン、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。標準治療にはイリノテカンが含まれ得る。標準治療には、外科手術、または外科手術と、フォルフィリノックス、ゲムシタビン、アブラキサン、及びイリノテカンのうちの１つ以上とが含まれ得る。治療用コンジュゲートによる治療の前後の標準治療は同じであり得る。治療用コンジュゲートによる治療の前後の標準治療は互いに異なり得る。

【0078】

いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートによる治療は、対象において安定した疾患、部分寛解、または完全寛解をもたらす（例えば、本明細書に記載の方法は、がん細胞を死滅させるか、そうでなければ、増殖または進行を遅らせ、対象におけるがんの安定した疾患または部分的または完全な寛解をもたらす用量の治療用コンジュゲートを投与することを含む）。いくつかの実施形態では、治療用コンジュゲートによる治療は、対象におけるがんの転移の減少をもたらす（例えば、本明細書に記載される方法は、対象におけるがんの転移を減少させる用量の治療用コンジュゲートを対象に投与することを含む）。いくつかの実施形態では、治療的コンジュゲートによる治療は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖の減少をもたらす（例えば、本明細書に記載される方法は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖を減少させる用量の治療的コンジュゲートを対象に投与することを含む）。いくつかの実施形態では、治療的コンジュゲートによる治療は、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性の増加をもたらす（例えば、本明細書に記載される方法は、対象に、その後に投与される抗がん剤に対する応答性を増加させる用量の治療的コンジュゲートを投与することを含む）。

【0079】

いくつかの実施形態では、対象は式Ｉの治療用コンジュゲートで治療され、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、治療用コンジュゲートを用いた治療は、対象において安定した疾患、部分寛解または完全寛解をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、がん細胞を死滅させるか、そうでなければ、増殖または進行を遅らせ、対象におけるがんの安定した疾患または部分的または完全な寛解をもたらす）。

【0080】

いくつかの実施形態では、対象は式Ｉの治療用コンジュゲートで治療され、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、治療用コンジュゲートを用いた治療は、対象におけるがんの転移を減少させる（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、対象におけるがんの転移を減少させる）。

【0081】

いくつかの実施形態では、対象は式Ｉの治療用コンジュゲートで治療され、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、治療用コンジュゲートを用いた治療は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖を減少させる（例えは、治療用コンジュゲートの投与は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖を減少させる）。

【0082】

いくつかの実施形態では、対象は式Ｉの治療用コンジュゲートで治療され、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受け、治療用コンジュゲートを用いた治療は、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性の増加をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性を増加させる）。

【0083】

いくつかの実施形態では、対象は、局所進行性、切除不能、または転移性膵臓腺癌に罹患しており、対象は式Ｉの治療用コンジュゲートで治療され、対象は、約２５ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、または約２００ｍＣｉの放射能を有する用量など、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む用量の治療用コンジュゲートを受ける。いくつかの態様では、治療は、対象において安定した疾患、部分的寛解または完全寛解をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、がん細胞を死滅させるか、さもなければ増殖または進行を遅らせ、対象におけるがんの安定した疾患または部分的寛解または完全寛解をもたらす）。いくつかの態様では、治療は、対象における膵臓癌の転移の減少をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、対象におけるがんの転移を減少させる）。いくつかの態様では、治療は、対象における膵臓腫瘍の体積、サイズ、または増殖の減少をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖を減少させる）。いくつかの態様では、治療は、その後に投与される抗がん剤、例えば化学療法剤またはその組み合わせに対するがんの応答性の増加をもたらす（例えば、治療用コンジュゲートの投与は、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性を増加させる）。いくつかの態様では、治療は、フォルフィリノックス、ゲムシタビン、アブラキサン、イリノテカン、またはそれらの任意の組み合わせなど、その後に投与される抗がん剤に対するがんの応答性の増加をもたらす。

【0084】

Ｖ．医薬組成物
本明細書に記載の治療用及び診断用コンジュゲートは、使用するための医薬組成物として製剤化することができる。このような医薬組成物は、コンジュゲートと、注射及び／または注入に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含み得る。

【0085】

本明細書のコンジュゲートは、液体の形態で投与するための組成物として製剤化することができる。この液体は、腫瘍内注射や静脈内注入などの注射による送達に役立ち得る。注射による投与のための組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤（例えば、放射線防護剤）、及び等張剤のうちの１つまたは複数も含めることができる。

【0086】

液体組成物は、溶液、懸濁液、または他の同様の形態であっても、以下の１つまたは複数を含むこともできる：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒体として機能する合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、または他の溶媒などの固定油；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液；非イオン性界面活性剤、ポリオールなどの洗剤；張度を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。液体組成物には、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を伴う乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、もしくは無菌水性溶液、及び類似の薬学的ビヒクルが含まれ得る。生理食塩水中の水性溶液も注射のために従来通り使用され得る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ならびに液体ポリエチレングリコール（及びその好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油もまた用いられ得る。例えば、分散液の場合、必要とされる粒子サイズの維持のためのレシチンなどのコーティングの使用により、及び界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。

【0087】

本明細書で投与するための組成物は、好ましくは無菌である。微生物の動作を防止することを、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。

【0088】

本明細書におけるコンジュゲートの投与のための組成物は、一般に、例えば注入用の水、生理的塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）、または細胞緩衝液などの少なくとも１つの賦形剤を含み、好ましくは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などのタンパク質成分で置換された生理的塩類溶液からなる。

【0089】

投与用のコンジュゲートの組成物は、ガラス、プラスチック、または他の材料で作られたアンプル、使い捨て注射器、または複数回用量のバイアルに封入することができる。

【0090】

場合によっては、診断用コンジュゲートは、無水エタノールが１０％ｖ／ｖ以下であるＵＳＰの０．９％塩化ナトリウム溶液中で製剤化される。場合によっては、治療用コンジュゲートは、５ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸ナトリウム、０．９％塩化ナトリウム溶液中のＵＳＰ、無水エタノールが１０％ｖ／ｖ以下であるＵＳＰ中で製剤化される。

【実施例】

【0091】

ＶＩ．実施例
以下の実施例は、特許請求される主題を説明するために提供されるものであり、限定するものではない。

【0092】

実施例１：治療剤／診断剤
ＤＯＴＡ－５Ｇ（式ＩＩ）及びＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（式Ｉ）の合成を、キレート剤としてＤＯＴＡ－トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）を使用したＮＯＴＡ－Ｋ（ＡＢＭ）－α_ｖβ_６－ＢＰで以前に記載されたように固体相上で実施し、これはＨａｕｓｎｅｒｅｔａｌ．“ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆａｎＡｌｂｕｍｉｎＢｉｎｄｉｎｇＭｏｉｅｔｙｏｎｔｈｅＴａｒｇｅｔｉｎｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆａｎＩｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａｖｂｅｔａ６－ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＰｅｐｔｉｄｅＬａｂｅｌｅｄｗｉｔｈＡｌｕｍｉｎｕｍ［（１８）Ｆ］Ｆｌｕｏｒｉｄｅ”，ＭｏｌＩｍａｇｉｎｇＢｉｏｌ２２，１５４３－１５５２（２０２０）（“Ｈａｕｓｎｅｒ２０２０”）に開示され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０％ピペリジン（ＤＭＦ中でｖ／ｖ）を使用して、完全に保護されたペプチド（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）５Ｇ（５Ｇ＝ＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－ＮＨ_２）（１当量）からＮ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去した後、ＤＯＴＡ－トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＣｈｅＭａｔｅｃｈ）（３当量）を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（２．８当量）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）塩基（６当量）を使用して結合した。保護基を除去し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオール／水／トリイソプロピルシラン（９４：２．５：２．５：１ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を使用して樹脂からＤＯＴＡ－α_ｖβ_６－ＢＰを周囲温度で３時間切断した。純粋な生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＧｏｌｄＨＰＬＣ）を使用して単離し、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析法（Ｂｒｕｋｅｒ）によって特性評価した：ＤＯＴＡ－５Ｇ、ＨＰＬＣ保持時間（Ｒ_ｔ）＝１４．４５分；ＭＡＬＤＩｍ／ｚ＝５１９８．２、計算値＝５１９９．１［Ｍ＋Ｈ］。ＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ、ＨＰＬＣＲ_ｔ＝１７．０７分。ＭＡＬＤＩｍ／ｚ分析＝５７８６．１０４６、計算値＝Ｍ（Ｃ_２５１Ｈ_４５７ＩＮ_４４Ｏ_９８）５７８３．１１７４、５７８４．１２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0093】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５ＧをｃＧＭＰ条件下で放射性標識した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ（ペプチド質量１００μｇ以下）の最終生成物（式ＩＩ）は、約１８５ＭＢｑ（５ｍＣｉ）の放射能を含んでいた。^６８Ｇａを、５ｍＬの０．１ＮＨＣｌを使用して^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器（Ｅｃｋｅｒｔ及びＺｉｅｇｌｅｒ）から溶出し、さらに精製することなく使用した。放射性標識を、１ＭＨＥＰＥＳ緩衝液中でｐＨ４で実施した。ＤＯＴＡ－５Ｇ（４５μｇ）またはＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（５０μｇ）を反応容器内で^６８ＧａＣｌ_３（４．３ｍＣｉ）と混合した。混合物を９０℃で１５分間加熱し、ＨＰＬＣに注入し、精製生成物のピークを収集し、１５ｍＬの水で希釈し、Ｃ－１８ＳｅｐＰａｋライトカートリッジにロードした。カートリッジを水で洗浄し、最終生成物を１．５ｍＬＥｔＯＨで溶出した。次に、この最終生成物を窒素ガス流下５０℃で乾燥させ、使用のためにＰＢＳ中で製剤化した。純粋な生成物を放射性ＨＰＬＣによって特性評価した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇを９．１３分、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを９．６分で冷標準と共溶出した。

【0094】

ＤＯＴＡ－５Ｇ（５２μｇ）またはＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（５８μｇ）を、１００～１５０μＬの緩衝液及び２５μＬのアスコルビン酸（５ｍｇ／ｍＬ）中の^１７７ＬｕＣｌ_３（５ｍＣｉ）に添加することにより、ペプチドＤＯＴＡ－５Ｇ及びＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの^１７７Ｌｕによる放射性標識を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液中でｐＨ５で行った。反応容器を９５℃で１５分間加熱した。放射化学的純度を、ｉ－ＴＬＣ（ＴＥＣ対照／ＢＩＯＤＥＸ、溶媒相：０．１Ｍクエン酸三ナトリウム）、及び上記の放射性ＨＰＬＣ法によってモニタリングした。生成物を放射性ＨＰＬＣによって特性評価し、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇを１６．３９分で、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを１７．８２分で冷標準と共溶出し、最終生成物を使用のためにＰＢＳ中で製剤化した。

【0095】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを、セミ分取ＨＰＬＣ精製後、９８％以上の放射化学的純度（ＲＣＰ）で得た。反応開始時のモル活性は、両方の反応とも０．５Ｃｉ／μｍｏｌであった。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを９７％以上のＲＣＰで得た。両方の反応の比放射能は０．５Ｃｉ／μｍｏｌであった。

【0096】

生成物を製造後約１２０分以内に使用した。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（＜１００μｇペプチド質量）の最終生成物（式Ｉ）は、約９２５～７４００ＭＢｑ（２５～２００ｍＣｉ）の放射能を含み、特に合計２５、５０、１００、１５０、及び２００ｍＣｉの線量を発生した。製造後、生成物を生成後約６時間以内に使用した。

ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸
ＡＢＭ＝Ｋ（Ｄ－アブ－ヨードフェニルブチリル）部分
５Ｇ＝ＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２ペプチド

【0097】

実施例２：インビトロＩＣ_５０測定
４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（ＩＰ）ＡＢＭを、標準的なＦｍｏｃ－ペプチド化学を使用してペプチド１に便利に組み込んだ。インテグリンα_ｖβ_６及びα_ｖβ_３の競合的結合酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）は、Ｈａｕｓｎｅｒｅｔａｌ．“Ｕｓｅｏｆａｐｅｐｔｉｄｅｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｆｏｏｔ－ａｎｄ－ｍｏｕｔｈｄｉｓｅａｓｅｖｉｒｕｓｆｏｒｔｈｅｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｉｍａｇｉｎｇｏｆｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ４－［^１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌＡ２０ＦＭＤＶ２ｆｏｒｉｎｖｉｖｏｉｍａｇｉｎｇｏｆｉｎｔｅｇｒｉｎａｌｐｈａ（ｖ）ｂｅｔａ（６）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ”ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７；６７：７８３３－４０（“Ｈａｕｓｎｅｒ２００７”）に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、前述の手順に従った。データはＰｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して分析した。

【0098】

α_ｖβ_６についてビオチン化潜伏関連ペプチド（Ｇ＆ＰＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎｔａＣｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、実験を３連で行った。ウシ血清アルブミンの代わりに乾燥脱脂粉乳（Ｒａｌｅｙ’ｓ，ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した；ブロッキング緩衝液は、０．５％粉乳（ｗ／ｖ）及び１％Ｔｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）を含むＰＢＳで構成された；共役緩衝液は、Ｈａｕｓｎｅｒ２００７に開示されているように、洗浄緩衝液に０．１％粉乳（ｗ／ｖ）を加えることによって調製された。

【0099】

ＥＬＩＳＡによって測定した、インテグリンα_ｖβ_６に対するＤＯＴＡ－５Ｇ及びＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの結合親和性は、それぞれ３５±１ｎＭ及び２７±４ｎＭであった（図１Ａ及び１Ｂ）。ＩＣ_５０値によって明らかなように、この構造修飾は、インテグリンα_ｖβ_６に対するペプチド２の親和性を損なうことはなかった（図２）。

【0100】

実施例３：インビトロ細胞結合、内部移行、及び流出
細胞株（ＡＴＣＣ）をフローサイトメトリーで分析し、インテグリン発現レベルを確認した。Ｈｕｅｔａｌ．，“ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ ^６４Ｃｕ－ＬａｂｅｌｅｄＡ２０ＦＭＤＶ２ＣｏｎｊｕｇａｔｅｓｆｏｒＩｍａｇｉｎｇｔｈｅＩｎｔｅｇｒｉｎ α_ｖβ_６”，ＭｏｌＩｍａｇｉｎｇＢｉｏｌ．２０１４；１６：５６７－７７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているように、放射性トレーサー［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇのインテグリンα_ｖβ_６への結合及びＢｘＰＣ－３細胞への内部移行を、インキュベーション後６０分で測定した。

【0101】

脱脂粉乳（ＰＢＳ中０．５％ｗｔ／ｖ）を使用してアッセイチューブを前処理し、非特異的結合を防止した。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇからのサンプルをさらに分析して、内部移行後の流出を測定した。内部移行画分（ペレット）を０．３ｍＬの無血清ＲＰＭＩに懸濁し、それぞれ０．２５時間及び１時間で上清を回収し、ペレットを別の０．３ｍＬのＰＢＳで洗浄した。各時点で、上清と洗浄液を合わせ、ペレットを０．６ｍＬＰＢＳに懸濁した。ペレット中に保持された放射能の割合をガンマカウンターで測定した。

【0102】

全ての放射性トレーサーは、１時間でα_ｖβ_６を標的とした細胞への結合及び細胞への内部移行を示した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇについては、（全放射能の）９．７±１．０％がα_ｖβ_６（＋）ＢｘＰＣ－３細胞に結合し、（全放射能の）６．１±０．４％が細胞に内部移行した。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、全放射能の２９±１．４％（２１．６±０．０１％内部移行）がＢｘＰＣ－３細胞に結合し（図１Ｃ）、ごくわずかな流出（５％）が１時間で観察された（図１Ｄ）。

【0103】

実施例４：インビトロアルブミン結合
放射性トレーサー［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇのマウス及びヒト血清タンパク質への結合を、Ｈａｕｓｎｅｒ２０２０で開示されているように、製造業者の推奨に従ってＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅＵｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ装置（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）を使用した４連の限外濾過によって評価した。Ｈａｕｓｎｅｒ２００７に開示されているように、装置をＴｗｅｅｎ２０（５％ｖ／ｖ）を含むＰＢＳで前処理し、続いてＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳ中の各製剤化放射性トレーサーのアリコート（２５μＬ以下、２０～６０ＫＢｑ）を、微量遠心管内で３７℃で０．５ｍＬの血清と完全に混合した。混合物を３７℃で５分間インキュベートし、そのアリコート（５０μＬ）をγ計数のためにチューブに移した。残りのサンプルをＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅＵｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ装置に移し、４０分間、１５００×ｇ、周囲温度（２０～２４℃）で遠心分離した。濾液のアリコート（５０μＬ）をγ計数のためにチューブに移した。各放射性トレーサーについては、血清（ｎ＝４）の代わりに０．５ｍＬＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（５％ｖ／ｖ）を使用してブランクを実行し、非特異的結合を測定した。γ－計数後、濾液アリコート（すなわち、タンパク質結合していない）で測定された計数を、対応する血清アリコートの計数から差し引くことによって、タンパク質結合放射能を計算した。データは、ブランクで測定された非特異的結合を差し引いた後の、タンパク質に結合した放射能の割合の平均±標準偏差として表される。

【0104】

限外濾過によって測定されたアルブミン結合は、マウス及びヒト血清に関して、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇについてのそれぞれ１８．１±０．２％及び１６．２±０．４％と比較して、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、それぞれ５４．４±２．８％及び５８．１±０．４％であった。

【0105】

実施例５：インビトロ血清安定性
マウスまたはヒト血清（５００μｌ、両方ともＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａから購入）を、製剤化された放射性トレーサーのアリコート（１００～２００μＣｉ）と混合し、３７℃でインキュベートした。^６８Ｇａ放射性トレーサーの場合はインキュベーションの１時間後と２時間後、^１７７Ｌｕ放射性トレーサーの場合はインキュベーションの１時間後と２４時間後に、分析用にアリコート（１００～２００μｌ）を採取し、無水エタノール（５００μｌ、４℃）と混合し、遠心分離（２３００×ｇ、３分間）して血清タンパク質を沈殿させた。Ｈａｕｓｎｅｒｅｔａｌ．，“Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｌｕｍｉｎｕｍ［^１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｉｄｅｒａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇｏｎａｎｉｎｔｅｇｒｉｎ α_ｖβ_６－ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｅｐｔｉｄｅ”Ｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｂｉｏｌｏｇｙ．２０１４；４１：４３－５０（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、上清をＨＰＬＣ溶媒Ａで希釈し、放射性ＨＰＬＣで分析し、無傷の放射性トレーサーの割合を決定した。

【0106】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ、及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの安定性をマウス及びヒト血清の両方で調査した。すべての放射性トレーサーは、時間の経過とともにマウス血清中である程度の分解を示した。対照的に、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇは両方とも２時間で１００％安定であり、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇは、ヒト血清中２４時間で９７％以上安定であった。

【0107】

実施例６：インビボイメージングと生体内分布
雌のｎｕ／ｎｕヌードマウス（６～８週齢）をＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、ＵＣＤａｖｉｓＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅに従って扱った。１００μｌ１：１ＧＦＲ－Ｍａｔｒｉｇｅｌ：無血清ＲＰＭＩ中のＢｘＰＣ－３細胞（５×１０^６）を左肩脇腹に皮下移植し、約２週間（治療研究用）及び３週間増殖させた（直径０．５～１ｃｍ、イメージング及び生体内分布研究用）。注射前にすべての細胞をフローサイトメトリーで評価し、インテグリン発現レベルを確認した。食物及び水は、自由に摂取させた。

【0108】

小動物のイメージングのために、ＰＢＳ溶液（ｐＨ７．２）中の製剤化された放射性トレーサー（１００μｌ中７．４～９．２５ＭＢｑ）のアリコートを、カテーテルを介して、医療グレード酸素中２～３％イソフルランで麻酔したマウスの尾静脈に静脈内（ｉ．ｖ．）注射した（ｎ＝３／時点／放射性トレーサー）。動物は、スキャナーベッド上で足から先にうつ伏せの姿勢で並べて、一度に２匹ずつ撮影された。走査中、医療グレード酸素中１．５～２．５％イソフルランで麻酔を維持した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇを注射したマウスを注射後（ｐ．ｉ．）２時間で走査し、静的な１コマ１５分発光走査を１時間後と３０分後で取得した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを注射したマウスを注射後４時間で走査し、静的な３０分走査を２時間と６０分で取得した。減衰補正のための^５７コバルト透過スキャン及び解剖学的参照のためのＣＴスキャンも、各時点で取得した。代表的な画像を図２に示す。

【0109】

生体内分布のために、配合された放射性トレーサーのアリコート（１００μｌのＰＢＳ中２．９６～３．７ＭＢｑ）を尾静脈に注射し、続いて１時間及び２時間（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）、２時間及び４時間（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）、及び１、２４、４８、及び７２時間（［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）の期間、意識のある状態で取り込ませた。ブロッキング研究の場合、配合された放射性トレーサーの１０分前に、それぞれの非キレート化コールドペプチド（ＰＢＳ中の３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｍＬ（ＤＯＴＡ－５Ｇ）及び４８ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｍＬ（ＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）溶液）を注射した。各時点で、マウス（ｎ＝３／時点／放射性トレーサー）を麻酔し、屠殺した。組織を収集し、ＰＢＳですすぎ、それぞれの放射能をガンマカウンターで測定した。放射能濃度を較正し、減衰補正し、組織１グラムあたりの注射量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）として表した。

【0110】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇをインビボイメージングによって評価した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ、及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを、皮下ＢｘＰＣ－３腫瘍モデル内の生体内分布によって評価した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇについてのイメージングと生体内分布を、注射後（ｐ．ｉ．）１時間及び２時間に実行し、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇは注射後２時間及び４時間に実行した。ＢｘＰＣ－３腫瘍取り込みは、両方の放射性トレーサーのすべての時点で明らかであった。

【0111】

ＢｘＰＣ－３腫瘍における取り込みは、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇについては、注射後１時間で２．６±０．８％、２時間で２．０３±０．６％であり、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、注射後２時間で９．３９±１．９％、４時間で１０．３５±２．６％であった（図３Ａ及び３Ｂ）。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇと［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの間の取り込みの違いは、ＰＥＴ／ＣＴ画像（図２）に反映されており、腫瘍内の［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの取り込みは、注射後２時間で［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇよりも有意に高いことが見受けられる。

【0112】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの両方の主要な排泄経路は腎臓であった。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇについては、取り込みは、１時間で２３．３４±３．３１％ＩＤ／ｇであり、２時間では１３．８３±３．９１％ＩＤ／ｇに低下した（ｐ＝０．０３２）。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、取り込みは、２時間で１９．６２±２．８３％ＩＤ／ｇであり、４時間で２５．９２±２．２４％ＩＤ／ｇに増加した（ｐ＝０．０３９）（図３Ａ及び３Ｂ、表１）。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇについて、ＢｘＰＣ－３／腎臓比は０．１２±０．０５（１時間）から０．１６±０．０７（２時間）にわずかに増加し、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、０．４８±０．１２（２時間）から０．４１±０．１３（４時間）（両方：ｐ＞０．０５）に、わずかに減少した。

【0113】

（表１）ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの生体内分布（ｎ＝３／群／時点）。

【0114】

血液中の［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの循環の増加が、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇと比較して、特に２時間でＰＥＴイメージングにより観察された（図３Ａ及び３Ｂ）。これは生体内分布の結果にも反映されており、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ（０．０９±０．０１％ＩＤ／ｇ）と比較して、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでは２時間での血液中で８倍高い％ＩＤ／ｇ（８．８９±０．８９％ＩＤ／ｇ）が観察された。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧについてのＢｘＰＣ－３／血液比は１時間で１２．９２±０．７３で、２時間で２２．０５±３．８６に増加した（ｐ＝０．０１５８）。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、ＢｘＰＣ－３／血液比は２時間で１．０６±０．２２、４時間で１．９４±０．１２であった（ｐ＝０．００３）。

【0115】

胃及び腸は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの両方について放射能レベルの上昇を示し、すべての臓器での取り込みは、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇと比較して、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでは注射後２時間で４倍以上であった；％ＩＤ／ｇ－胃：２．７５±０．６３（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び１１．８±０．６５（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）、小腸：１．２７±０．１６（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び７．７０±０．４５（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）、大腸：２．０８±０．２１（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び８．７３±０．１１（［^６８Ｇａ］］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）（図３Ａ及び３Ｂ、表１）。注射後２時間で得られたＢｘＰＣ－３／臓器比は、ＢｘＰＣ－３／胃：０．７５±０．２３（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び０．８８±０．２５（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）；ＢｘＰＣ－３／小腸：１．６３±０．５４（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び１．３４±０．３１（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）；ＢｘＰＣ－３／大腸：０．９８±０．２６（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ）及び１．１８±０．２９（［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）であった。ＢｘＰＣ－３／肝臓比は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇでは１９．６４±６．６５、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでは６．０４±０．９１であった。

【0116】

^１７７Ｌｕ標識化合物については、ＢｘＰｃ－３腫瘍における取り込みは、常に［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇと比較して［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの方が少なくとも４倍大きかった。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇを注射すると、腫瘍への取り込みは１時間で１．２３±０．１９％ＩＤ／ｇ、７２時間では０．８１±０．１６％ＩＤ／ｇ（ｐ＝０．０４３）と、時間の経過とともにわずかなウォッシュアウトを示した。対照的に、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの腫瘍取り込みは、１時間で４．５４±０．４２％ＩＤ／ｇ、最大７２時間保持した（５．２９±０．７５％ＩＤ／ｇ）（図４Ａ）。

【0117】

両方のトレーサーは腎臓への取り込みを示し、時間の経過とともにウォッシュアウトされた。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇについては、取り込みは１時間で１２．２３±３．９１％ＩＤ／ｇ、７２時間で６．１６±１．４５％ＩＤ／ｇであった（ｐ＝０．０６５３）。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでもまた、取り込みは、１時間で２０．８９±３．１％ＩＤ／ｇ、７２時間で８．８４±１．１５％ＩＤ／ｇであり（ｐ＝０．００３２）、経過とともに活性のウォッシュアウトを示した（図４Ｂ）。結果として得られたＢｘＰＣ－３／腎臓への取り込みは、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇについては０．０８±０．０５（１時間）及び０．１４±０．０５（７２時間）であり、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては０．２２±０．０５（１時間）及び０．６０±０．０２（７２時間）であった（図４Ｃ）。

【0118】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの場合にも明らかであったように、ＡＢＭによる、血液中の［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの循環の増加が観察された。血液中の［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの％ＩＤ／ｇは、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇの０．１０±０．０２と比較して、１時間で５．３６±０．７１％ＩＤ／ｇであった。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇはその後の時点では血液中で検出できなくなったが、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇは７２時間（０．０１±０．００％ＩＤ／ｇ）でも依然として測定可能であった（表２及び表３）。

【0119】

（表２）ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇの生体内分布（ｎ＝３／群／時点）。

【0120】

（表３）ＢｘＰＣ－３（α_ｖβ_６（＋））腫瘍を有するマウスにおける［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの生体内分布（ｎ＝３／群／時点）。

【0121】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの場合に見られるように、増加した［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの両方の取り込みが胃で観察され、時間の経過とともに放射能が消失した；［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇの％ＩＤ／ｇ－４．１０±０．９８（１時間）及び０．９５±０．１３（７２時間）（ｐ＝０．００５３）、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ－９．１６±０．５８（１時間）及び４．７６±１．２２（７２時間）（ｐ＝０．００４９）。得られたＢｘＰＣ－３／胃比は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇについては０．３１±０．０６（１時間）及び０．８７±０．２８（７２時間）であり、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては０．５０±０．０８（１時間）及び１．１６±０．３０（７２時間）であった（図４Ｄ）。大腸では、同様の取り込み傾向が、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの両方で観察され、４時間で［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇでは＜４％ＩＤ／ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでは＜７％ＩＤ／ｇであり、どちらも時間の経過とともに大幅に低下した（４時間から７２時間で、ｐ＝０．０００６、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ；ｐ＝０．０２４１、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）。ＢｘＰＣ－３／大腸比は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇでは０．３１±０．０２（１時間）及び１．７４±０．３９（７２時間）、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇでは、０．７７±０．２５（１時間）及び１．７７±０．２６（７２時間）であった。肝臓での取り込みは、４時間で［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇについては＜０．２％ＩＤ／ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては＜１％ＩＤ／ｇであり、両方とも時間の経過とともに大幅に低下した。

【0122】

［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇ、及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの投与１０分前に、それぞれのブロッキングペプチド（ＤＯＴＡ－５ＧまたはＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ）を事前投与することは、ＢｘＰＣ－３腫瘍における取り込みの減少をもたらした。取り込みは、注射１時間後で、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇでは２．６±０．７９％ＩＤ／ｇから０．２７±０．０２％ＩＤ／ｇに減少し（Δ＝－８６％）、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－５Ｇでは１．２３±０．１９％ＩＤ／ｇから０．３±０．０２％ＩＤ／ｇに減少した（Δ＝－７５％）。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇについては、腫瘍における取り込みは、注射４時間後で、７．１５±３．０４％ＩＤ／ｇから４．１２％ＩＤ／ｇに減少した（Δ＝－４２％）（図５～７）。

【0123】

実施例７：インビボ標的放射性核種療法
インビボ標的放射性核種治療のために、処置開始の１４日前にマウスの皮下にＢｘＰｃ－３腫瘍細胞を移植した。マウスをランダムに選択し、次の４つの治療群に分けた：対照生理食塩水（群１、ｎ＝５）；対照ペプチドＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（群２、ｎ＝６）；１×７４ＭＢｑ［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（群３、ｎ＝１０）；及び２×３７ＭＢｑ［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ（群４、ｎ＝７）。処置開始時の平均腫瘍体積は１４～２１８ｍｍ^３であった。群２には、対照としてマウス１匹あたり２０μｇのペプチドＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを与えた。群３は腫瘍移植後１４日目（治療０日目）に７４ＭＢｑを投与し、群４は腫瘍移植後１４日目と２１日目（治療０日目と７日目）に、２回の３７ＭＢｑの投与を受け、比放射能は１８．５ＭＢｑ／ｎｍｏｌであった。体重及び腫瘍体積は、処置の前日に測定され、研究全体を通じて処置後には週２回測定した。腫瘍体積（ＴＶ）は、方程式ＴＶ＝（π／６）＊Ｌ＊Ｗ＊Ｈに従って決定され、式中、Ｌは最長軸、ＷはＬに垂直な軸、ＨはＬとＷの平面に垂直である。エンドポイントの決定は、ＴＶの最長軸が２ｃｍを超える、放射線潰瘍形成、または研究開始から２０％を超える体重減少を含むマウスの健康状態の悪化に基づく。生存曲線は、治療開始を０日目として、カプランマイヤープロットとして表される。

【0124】

対照群１（生理食塩水対照）及び２（ペプチド対照）のすべてのマウスは、それぞれ治療開始から６３日及び６８日までにエンドポイント基準（任意の方向に２ｃｍ以上及び／または腫瘍潰瘍化）を満たした。対照的に、群３（７４ＭＢｑ）及び群４（２ｘ３７ＭＢｑ）のマウスは、研究終了時（１２０日）でそれぞれ３０％及び４３％の生存率を示した。各群における処置後のマウスの生存期間中央値は、５６日（群１及び２）、８２日（群３）、及び１１３日（群４）であった（図８Ｂ）。研究期間中、どの群でも有害事象及び体重減少は観察されなかった（図９Ａ及び９Ｂ）。また、血液化学検査では処置に対する副作用は認められなかった。

【0125】

実施例８：単一施設パイロット研究
単一施設でのパイロット研究を実施した。すべてのマイノリティー及び両方の性別を採用した。

【0126】

研究デザイン／介入の概要
患者はまず、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の適格性を評価するために、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴの単回微量投与を受けた。十分な病変取り込み（正常な肺または肝臓の２倍を超えるＳＵＶｍａｘを持つ視覚化された病変）を持つ患者のみに、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇによる治療を提供した。この研究は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇを用いた３＋３投与漸増研究として設計された。治療計画は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの１回投与で構成された。３＋３設計には、第１の放射能レベル群（２５ｍＣｉ）に３人の患者を含んだ（以下の表４を参照）。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、グレード３（Ｇ３）以上の治療関連ＡＥとして定義される。さらに、腎臓への放射線量は２３Ｇｙを超えてはならず、骨髄への放射線量は１．５Ｇｙを超えてはならない。３０日以内にＤＬＴが起こらなかった場合（３人目の患者の後）、３人の患者は次の用量レベルで登録された。治療に関連しない問題により、患者が３０日のＤＬＴ枠内で治療関連の毒性の完全な評価に参加できない場合、その患者は、同じ用量レベルでのＤＬＴ評価の目的で置き換えられた。研究治療に起因するＤＬＴが最初のコースで正確に１／３の対象で経験された場合、さらに３人の患者（合計６人）がその用量レベルで治療される。拡張用量レベル（すなわち、ＤＬＴありの１／６）で追加のＤＬＴが観察されない場合、用量を増加した。２人以上の対象が治験薬に起因するＤＬＴを経験するとすぐに増加を停止した。フェーズＩＩでは、患者６人中１つのＤＬＴ以下で最高用量（２００ｍＣｉ限度）であることが推奨される。さらに、腎臓への放射線量は２３Ｇｙを超えてはならず、骨髄への放射線量は１．５Ｇｙを超えてはならない。表４は、研究における用量漸増を示している。

【0127】

（表４）［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの用量漸増。

【0128】

登録基準を満たす患者は、担当の腫瘍医または外科医によって登録された。すべての新規患者は、健康情報の公開に関する標準的な承認フォームに記入するよう求められ、該当する場合には、研究者は、紹介医またはかかりつけ医に、処置前の５年間にわたる過去の臨床検査情報及び病歴情報を要求できるようにした。

【0129】

組み入れ基準
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴ組み入れ基準：
１．書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意欲があること。
２．年齢１８歳以上。
３．ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）による測定可能な疾患を伴う、局所進行性、切除不能、または転移性膵腺癌（他の膵臓悪性組織型は除外される）の存在が確認されている（すなわち、少なくとも１つの病変が１ｃｍを超えるか、短軸が１．５ｃｍを超えるリンパ節）。
４．参加者は、登録後２８日以内にＣＴまたはＭＲＩスキャンによって確立された少なくとも１つの以前の全身療法中またはその後の腫瘍進行を記録していなければならない。
５．米国東部腫瘍学共同研究グループによるパフォーマンスステータスが２以下である。
６．参加者は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴスキャンの少なくとも２週間（ウォッシュアウト期間）までに化学療法を完了していなければならない。以前の治療に関連した臨床的に重大な毒性（脱毛及び感覚神経障害を除く）がグレード１またはベースラインに解決されている。
７．血液学的パラメータは次のように定義される：
ａ．好中球絶対数（ＡＮＣ）が１０００細胞／ｍｍ^３以上
ｂ．血小板数が１００，０００／ｍｍ^３以上
ｃ．ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ。
８．血液化学レベルは次のように定義される：
ａ．ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼが正常値の上限（ＵＬＮ）の５倍以下
ｂ．総ビリルビンＵＬＮの２倍以下
ｃ．クレアチニンＵＬＮの２倍以下。
９．予想余命が３か月以上。
１０．スキャンごとに最大３０～６０分間静止した状態を維持できる。

【0130】

［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の組み入れ基準：
１．［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ研究へのエントリー完了及び走査完了。
２．［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴによる測定可能な少なくとも１つの疾患の存在（ＳＵＶｍａｘが正常な肺または肝臓の２倍を超える）。

【0131】

除外基準
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の除外基準：
１．ワルファリン抗凝固療法の参加者
２．クラス３または４のＮＹＨＡうっ血性心不全の参加者
３．治験参加前２週間以内の臨床的に重大な出血（例、胃腸出血、頭蓋内出血）
４．妊娠中または授乳中の女性
５．大手術：研究１日目前から２８日以内またはその後６週間以内予定される、全身麻酔及び重大な切開（すなわち、中心静脈アクセス、経皮的栄養チューブ、または生検の設置に必要な切開よりも大きい）を伴う外科的処置として定義される
６．過去２年以内に治療が必要な追加の活動性悪性腫瘍がある
７．全身療法にもかかわらず、制御されていない活動性の細菌、ウイルス、または真菌感染症
８．研究要件の遵守を妨げる精神疾患／社会的状況
９．骨髄の２５％を超える部位への外部照射治療歴がある
１０．体重制限（３５０ポンド）のため、ＰＥＴ／ＣＴまたはＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを受けることができない
１１．ＩＮＲが２．０超；ＰＴＴがＵＮＬを１５秒超上回る

【0132】

対象の治療
処置前評価
治療開始前に、患者は病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図、及びＥＣＯＧ評価を含む外来診療を受けた。さらに、標準的な治療ラボも取得した。これらには、肝機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、アルブミン、ビリルビン）、腎機能（クレアチニン及びクレアチニンクリアランス）、ＣＢＣ（Ｈｂ、白血球数、血小板数）が含まれる。血液中のα_ｖβ_６レベルを評価するための探索的結果のための血液サンプルは、ベースライン（探索的）で採取された。患者の人口統計には、性別、年齢、診断からの期間、及び以前の治療が含まれる。

【0133】

研究介入
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴ研究。
患者は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴ走査を受け、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の適格性を確認した。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴの前に、患者は注入当日に１時間ごとに排尿するのに必要な十分な量の水を飲むよう奨励された。特別な絶食の必要はなかった。最大１８５ＭＢｑ（５ｍＣｉ）の［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ（下記式ＩＩ）をボーラスとしてＩＶ注射した。注射直後にバイタルサイン（心拍数、パルスオキシメトリー値、体温、心電図）を測定した。患者は、可能であれば排尿することが奨励された。患者は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇの注射から約１時間後に、頭蓋骨の頂点から大腿近位部までの走査を受けた。時間活動曲線の計算のために、取り込み期間全体の一連の時点（注射後約５、１０、１５、３０、６０分）で１ｍＬの血液サンプルを採取した。バイタル、血液サンプル、及び心電図も、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇの注射後１日及び７日（±４８時間）にチェックされ、完全な化学、血液学、及び肝機能検査のための臨床検査が行われた。

^６８Ｇａ＝ガリウム－６８
ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸
５Ｇ＝ＰＥＧ_２８－ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴ－ＰＥＧ_２８－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２ペプチド

【0134】

［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法研究。
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴに基づいて適格であるとみなされた患者は、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ走査の４週間（±７日）以内に［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の１回投与を受けるようにスケジュールされた。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの投与の前に、患者は注入当日及びその翌日に１時間ごとに排尿するのに必要な十分な量の水を飲むよう奨励された。患者は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ処置後、最長１週間毎日排便し、必要に応じて下剤を使用することが奨励された。医師は、第三者への放射線被ばくを制限するために従うべき一般的な推奨事項と注意事項を患者に説明する。腎保護の目的で、Ｌ－リジン［１８ｇ～２４ｇ］とＬ－アルギニン［１８ｇ～２４ｇ］を含むアミノ酸溶液の４時間同時注入を、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの注入の３０分前に開始し、一定速度（２５０ｃｃ／ｈｒ）で合計４時間継続した。患者を、アミノ酸溶液注入の完了後１時間監視した。［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ療法の前、最中、および後のアミノ酸溶液の投与は、近位尿細管を通して放射性核種を洗い流し、腎臓の放射線量を減少させるためのＬｕ－１７７ＤＯＴＡＴＡＴＥの経験に基づく。治療に関連した悪心及び嘔吐を避けるために、病院の手順に従い、抗Ｈ３類似体（例、オンダンセトロン）を含む制吐薬をアミノ酸注入開始の３０分前に開始した。アミノ酸の投与中及びその後の数時間、患者はできるだけ頻繁に排尿するよう奨励された。

【0135】

［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの注入後１日目及び７日目に、核イメージングを使用して生体内分布及び線量測定を評価した。患者は、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ投与後約２４時間及び１６８時間後に、全身平面画像検査（前方及び後方像）及びＳＰＥＣＴ／ＣＴ（会陰を通って近位大腿部で終わる頭蓋骨の頂点、約２～４のベッド位置）を受けた。さらに、生体内分布を評価するために、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの投与後約５、１５、３０、６０、１２０、及び１８０分後に連続血液サンプルを採取した。完全な化学、血液学、肝機能検査及び心電図を、１日目と７日目（±４８時間）に実施した。

【0136】

安全性評価を、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ注入後約２週間ごとに最大９０日間実施し、遅延性毒性の可能性を評価する臨床検査を取得することによって評価した。これらには、肝機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、アルブミン、ビリルビン）、腎機能（クレアチニン及びクレアチニンクリアランス）、血液学（Ｈｂ、白血球数、血小板数）が含まれる。放射線療法による晩期副作用の可能性を評価するために、患者が死亡または追跡を損失するまで追跡調査した。

【0137】

有効性の探索的研究は、疾患モニタリングのための標準治療のＣＴまたはＭＲＩイメージングとの相関によって決定される。これは［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ注入後３か月以内に得られると予想した。

【0138】

この研究では、患者への重大なリスクは予想されないが、ＮＣＩＣＴＣＡＥＶ５．０に従って定義及び等級付けされたすべての重篤及び非重篤なＡＥのモニタリングを通じて、この研究における安全性を評価した。すべての患者をＡＥについて９０日間追跡調査した。研究完了時または研究中止時に進行中の研究治療関連ＡＥがある患者は、その事象がグレード１またはベースライングレード（脱毛、感覚神経障害を除く）に解決されるまで、事象が研究者によって安定している判断されるまで、新たな抗がん剤治療が開始されるまで、患者が追跡調査できなくなるまで、患者が同意を撤回するまで、または治験治療または研究への参加がＡＥの原因ではないと判断されるまで追跡された。

【0139】

介入の分析
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇの転移を検出する能力は、少なくとも１つの転移における［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇの取り込みの増加（正常な肺または肝臓の２倍を超えるＳＵＶｍａｘ）によって評価され、［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５ＧＰＥＴ／ＣＴは、頻度、割合、及び割合の正確な９５％信頼区間として要約される。

【0140】

安全性分析：これがヒト初の研究であることを考慮すると、主な目標は、安全性及び忍容性を定義し、ＡＥプロファイルを特徴付けることである。安全性、忍容性、及びＡＥは記述統計を使用して要約される。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇで観察されたＡＥは、頻度、患者の割合、割合の正確な９５％信頼区間として要約され、コホート、タイプ、重症度によって分類される。有害事象（ＡＥ）は、有害事象共通用語基準バージョン５（ＣＴＣＡＥ）を使用して等級付けされる。用量制限毒性は、グレード３（Ｇ３）以上の治療関連ＡＥとして定義される。［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ研究では、１日目と７日目の特定のバイタルサインの変化を評価するために、一対のｔ検定を使用してベースラインとその後の時間を比較する（正規性のために必要な場合は適切な変換を使用する）。母集団平均一般化推定方程式（ＧＥＥ）は、複数の機会に測定された兆候の変化の軌跡を要約するために使用される。診断プロットは、潜在的な外れ値を特定するために使用される。

【0141】

有効性分析：すべての応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１定義を使用して報告される。応答率と９５％の正確な二項信頼区間が報告される（探索的）。

【0142】

線量測定分析：（識別可能な胸部臓器及び腹部臓器、標的病変及び血液について別個の）［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの放射能濃度－時間曲線に基づくＡＵＣ、標的病変及び識別可能な臓器における最大摂取量（％で達成）、臓器ごとの特定の吸収線量（μＧｙ／ＭＢｑ）、及び累積吸収臓器線量（Ｇｙ）について記述統計（平均、中央値、標準偏差など）を報告する。組織への等価線量によって評価された最高吸収線量を受けた臓器が、周波数と割合を使用して表にまとめられる。エンドポイントを説明するためにグラフィックツールが使用される。

【0143】

相関分析（探索的）：線量測定研究のＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像上で十分に識別できる患者当たり最大５つの病変を分析する。各腫瘍病変について、治療に対する客観的な応答を、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従って二項転帰（反応対無反応）に分類する。以下の線量測定値との反応間の関連性を評価する：（ｉ）［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇ取り込み量（ＳＵＶ）、（ｉｉ）［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ取り込み量（Ｇｙ）、（ｉｉｉ）［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ処置前と処置後の血中α_ｖβ_６レベルの差異、（ｉｖ）処置後の血液中α_ｖβ_６レベルの予測値。応答と放射線量との関連性をモデル化する試みは、主に記述統計を使用して行われるが、ただし、正当な場合には、ロジスティック混合効果モデルを使用することもできる。さらに、安全性パラメーター（ＣＢＣやＣＭＰなど）と臓器に送達される線量との関連性を、記述統計と混合効果モデルを使用して評価する。正規性（探索的）のために必要な場合、適切な変換が結果に適用される。

【0144】

放射線データ
患者入力の一部として捕捉される放射線学的データ（各タイプの放射線学的検査に関連付けられているが、ＣＴまたはＭＲＩからのもの）には、以下が含まれる：病変の膵臓内の位置、病変の最大サイズ、転移の位置及び転移サイズ。

【0145】

ＰＥＴ／ＣＴ画像データ
［^６８Ｇａ］ＧａＤＯＴＡ－５Ｇの一般的な分布を、血液データ及びスキャンの視覚的分析によって決定する。再構成されたＰＥＴ／ＣＴ画像（頭蓋骨の頂点から近位大腿部全身の静止画像）をＧＥイメージングワークステーション上に表示し、最大強度投影（ＭＩＰ）画像、経軸方向画像、冠状断画像、及び矢状方向画像に再配向する。ＰＥＴ、融合ＰＥＴ／ＣＴ、ＣＴ画像をすべて検査する。ＳＵＶ最大及びＳＵＶ平均を含むＳＵＶパラメータを取得するために、悪性腫瘍が疑われるトレーサー集積性病巣及び重要な臓器（例えば、腎臓、膀胱、腸、肝臓、脾臓、肺、膵臓）の周囲に関心領域（ＲＯＩ）が配置される。全てのＳＵＶ測定値は、平均、中央値、範囲、及びカウントを使用して要約され、反復測定ＡＮＯＶＡモデルを使用して、ＳＵＶを組織領域に関連付ける。「非排泄」及び「排泄」放射能を追跡する。体内の非排泄放射能を、主要な器官、関心の組織、及び体の残りの部分における放射能の量を導出するために関心体積（ＶＯＩ）分析から計算する。データは線量測定の目的で「ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＭａｎ」擬人化モデルに合わせて調整する。臓器活動を経時的に積分して、時間積分活動係数を取得する。ＯＬＩＮＤＡソフトウェアを使用して、線量及び実効線量の測定値を取得する。

【0146】

ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像データ
全身平面スキャンを、［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇ分布の定性的評価に使用する。腎臓、胃、関与していない肝臓、骨髄、及び全身、及び［^１７７Ｌｕ］ＬｕＤＯＴＡ－ＡＢＭ－５Ｇの蓄積を示す他の臓器への放射線吸収線量を、連続血球計算及びＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンの分析に基づいて計算する。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ研究画像を、病気及び健康な組織における体積吸収放射線量を計算するために使用する。具体的には、正常組織の放射能濃度－時間曲線を、ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンの関心領域（ＲＯＩ）分析から生成する。赤色骨髄及び心臓内容物の放射能濃度－時間曲線を、ウェルシンチレーションカウンターによって測定された血液放射能濃度から生成する。関心体積（ＶＯＩ）を患者ごとに生成する。赤色骨髄中の放射能濃度は血液中の放射能濃度と同じであると考えられる。放射能濃度－時間曲線を積分して（例えば、必要に応じて分析的または数値的に）、いわゆる滞留時間を生成するＡＵＣ値を得る。これらのデータを、正常組織の吸収線量推定値を生成するために、ＦＤＡ承認の線量測定ソフトウェアパッケージＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭ１．０への入力として使用する。ＳＰＥＣＴ／ＣＴの取得と再構成の研究プロトコルは、ＭＩＲＤ２６によって確立されたＬｕ－ｔｅｔｉｕｍ－１７７ＳＰＥＣＴベースの線量測定のガイドラインに従う。ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャナーの較正は、較正済みのＬｕ－１７７線源（例えば、１ｍＣｉ）を含む均一な水ファントムを使用して行う。補足的な線量測定評価は、画像ＲＯＩ分析に基づく病変吸収線量推定値を含む。吸収線量は投与された放射能に対して正規化され、ｍＧｙ／ＭＢｑで表される。

【0147】

血液データ（探索的）
患者からの血清液を収集し、生物活性の損失を避けるためにサンプルを－８０℃で保存した。血清中のα_ｖβ_６濃度は、Ｃｌｏｕｄ－ＣｌｏｎｅＣｏｒｐ（ＳＥＣ０９９Ｈｕ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）から購入したヒトＩＴＧＢ６酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）検出キットを使用し、製造元の指示に従って定量的に測定した。濃度がｎｇ／ｍＬで計算され、このデータが画像データ及び治療データと関連付けられる。

【0148】

線量レベルと初期の患者評価
線量レベル１及び２の患者を、記載のように治療した。表５は、患者が受けた以前の治療と登録時の状態を示している。患者の腎臓及び骨髄への放射線量を、臓器レベル内部線量評価（ＯＬＩＮＤＡ）及びＭＲＴとして表５に示す。最初の２つの線量レベルにおける患者の初期状態を表６に示す。

【0149】

（表５）

【0150】

（表６）

【0151】

ＶＩＩ．例示的な実施形態
本開示の主題に従って提供される例示的な実施形態には、特許請求の範囲及び以下の実施形態が含まれるが、これらに限定されない。

【0152】

１．α_ｖβ_６インテグリン関連がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、ある用量の式Ｉの治療用コンジュゲートを投与することを含み、

【0153】

２．前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、実施形態１に記載の方法。

【0154】

３．前記用量中の前記放射能の量が、２５ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉである、実施形態１または２に記載の方法。

【0155】

４．１、２、または３回の追加用量の前記治療用コンジュゲートを対前記象に投与することをさらに含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0156】

５．前記用量が約１００μｇ以下の前記ペプチドを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0157】

６．前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが、膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、口腔扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、胃癌、または子宮内膜癌である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

７．前記膵臓癌が、局所進行性もしくは転移性膵臓癌；局所進行性、切除不能、もしくは転移性膵臓腺癌；または膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、実施形態６に記載の方法。

【0159】

８．前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが原発巣及び転移巣を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。

【0160】

９．前記α_ｖβ_６インテグリン関連がんが、副腎、骨、脳、肝臓、肺、またはそれらの任意の組み合わせにおける病変を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0161】

１０．前記対象が、前記用量の前記治療用コンジュゲートが投与される前に、標準治療を受ける、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0162】

１１．前記対象が、前記用量の前記治療用コンジュゲートが投与された後に、標準治療を受ける、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0163】

１２．前記標準治療が、手術、放射線療法、化学療法、化学放射線療法、及び標的療法のうちの１つまたは複数を含む、実施形態１０または１１に記載の方法。

【0164】

１３．前記標準治療が、フォルフィリノックス（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、及びオキサリプラチン）、ゲムシタビン、アブラキサン、イリノテカン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0165】

１４．前記治療用コンジュゲートを投与した後に、前記対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0166】

１５．前記走査することが、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む、実施形態１４に記載の方法。

【0167】

１６．前記治療用コンジュゲートの投与前に診断用コンジュゲートを投与することをさらに含み、前記診断用コンジュゲートは、ＲＧＤペプチド及び第２の放射性核種を含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0168】

１７．前記第２の放射性核種が^６８Ｇａである、実施形態１６に記載の方法。

【0169】

１８．前記診断用コンジュゲートが、最大約５ｍＣｉの放射能を含む用量で投与される、実施形態１６または１７に記載の方法。

【0170】

１９．前記診断用コンジュゲートを投与した後に、前記対象の身体またはその一部を走査することをさらに含む、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0171】

２０．前記走査することが、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）走査、または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を含む、実施形態１９に記載の方法。

【0172】

２１．前記治療用コンジュゲートが前記診断用コンジュゲートの投与後５週間以内に投与される、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0173】

２２．前記診断用コンジュゲートが式ＩＩを含み、

式中、５Ｇは、
アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有し、かつペプチドのＮ末端に第１のＰＥＧ部分、及びペプチドのＣ末端に第２のＰＥＧ部分を含む、ＰＥＧ化ペプチド
である、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0174】

２３．前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、それぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、実施形態２２に記載の方法。

【0175】

２４．アミノ酸の溶液を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0176】

２５．前記溶液が前記治療用コンジュゲートの投与前及び投与と同時に投与される、実施形態２４に記載の方法。

【0177】

２６．前記治療用コンジュゲートが注入によって前記対象に投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0178】

２７．前記診断用コンジュゲートが注射によって前記対象に投与される、実施形態１６～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

２８．前記治療が安定した疾患、部分寛解、または完全寛解をもたらす、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0180】

２９．前記治療が前記対象における前記がんの転移の減少をもたらす、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

３０．前記治療が前記対象における腫瘍の体積、サイズ、または増殖の減少をもたらす、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0182】

３１．前記治療が、その後に投与される抗がん剤に対する前記がんの応答性を増加させる、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0183】

３２．前記コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間、または７２時間における腎臓組織中に存在する前記治療用コンジュゲートの量が、前記コンジュゲートの投与後１時間における腎臓組織中に存在する前記治療用コンジュゲートの量よりも少ない、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0184】

３３．前記コンジュゲートの投与後２４時間、４８時間または７２時間における原発腫瘍中の前記治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の前記治療用コンジュゲートの量との比は、前記コンジュゲートの投与後１時間における前記原発腫瘍中の前記治療用コンジュゲートの量と腎臓組織中の前記治療用コンジュゲートの量との比よりも高い、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

３４．アミノ酸配列ＧＮＧＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＧＱＲＶＧＲＴを有するペプチドを含む、医薬組成物。

【0186】

３５．ＰＥＧ部分が前記ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、または前記Ｎ末端と前記Ｃ末端の両方に共有結合している、実施形態３４に記載の医薬組成物。

【0187】

３６．前記ＰＥＧ部分が、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0188】

３７．第１のＰＥＧ部分が、前記ペプチドの前記Ｎ末端に共有結合し、第２のＰＥＧ部分が、前記ペプチドの前記Ｃ末端に共有結合し、前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分が、ＰＥＧ１１、ＰＥＧ１２（ＰＥＧ８００）、ＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）、及び（ＰＥＧ２８）_２（ＰＥＧ１５００×２）からなる群から独立して選択される、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0189】

３８．前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、実施形態３７に記載の医薬組成物。

【0190】

３９．前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分がそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、実施形態３８に記載の医薬組成物。

【0191】

４０．前記ペプチドがアルブミン結合部分（ＡＢＭ）に共有結合している、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0192】

４１．前記ＡＢＭが４－（４－ヨードフェニル）酪酸を含む、実施形態４０に記載の医薬組成物。

【0193】

４２．前記ＡＢＭがＫ（Ｄ－Ａｂｕ－ヨードフェニルブチリル）部分を含む、実施形態４０または４１に記載の医薬組成物。

【0194】

４３．前記ペプチドがキレート部分に共有結合している、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0195】

４４．前記キレート部分がＤＯＴＡである、実施形態４３に記載の医薬組成物。

【0196】

４５．前記放射性核種が前記キレート部分と錯体化される、実施形態４３または４４に記載の医薬組成物。

【0197】

４６．前記放射性核種が前記ペプチドに直接または間接的に共有結合している、実施形態３４～４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0198】

４７．前記放射性核種が、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１７ｍＳｎ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、及び^２１２Ｂｉからなる群から選択される、実施形態４６に記載の医薬組成物。

【0199】

４８．前記放射性核種が、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^８６Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、または^１３１Ｉからなる群から選択される、実施形態４６に記載の医薬組成物。

【0200】

４９．式Ｉのコンジュゲート：

【0201】

５０．前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、実施形態４９に記載の医薬組成物。

【0202】

５１．前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分がそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、実施形態４９または５０に記載の医薬組成物。

【0203】

５２．前記組成物が、約２５ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの放射能を含む、実施形態４９～５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0204】

５３．式ＩＩのコンジュゲート：

【0205】

５４．前記第１のＰＥＧ部分と前記第２のＰＥＧ部分が同じである、実施形態５３に記載の医薬組成物。

【0206】

５５．前記第１のＰＥＧ部分及び前記第２のＰＥＧ部分がそれぞれＰＥＧ２８（ＰＥＧ１５００）を含む、実施形態５３または５４に記載の医薬組成物。

【0207】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に例示的な目的のためであり、それに照らして様々な変形または変更が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用される全ての出版物、特許、特許出願、及びシーケンス登録番号は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【図1】