特表 2023-552485 オキシトシン受容体モジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-15

(54)【発明の名称】オキシトシン受容体モジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20231208BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231208BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231208BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20231208BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231208BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20231208BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20231208BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20231208BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20231208BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20231208BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20231208BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231208BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 138

A61P43/00 111

A61P25/00

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/30

A61P25/22

C07D491/048 CSP

A61K31/4162

A61K31/407

C07D487/14

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023535925

(86)(22)【出願日】2021-12-14

(85)【翻訳文提出日】2023-08-09

(86)【国際出願番号】 AU2021051487

(87)【国際公開番号】W WO2022126179

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】2020904677

(32)【優先日】2020-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522089516

【氏名又は名称】キノシス・セラピューティクス・ピーティーワイ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・カッシオウ

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー・カッテ

(72)【発明者】

【氏名】キヤン・アフザリ

(72)【発明者】

【氏名】トリスタン・リーキー

(72)【発明者】

【氏名】エリン・ウェリー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB04

4C050BB05

4C050CC04

4C050CC16

4C050DD02

4C050EE01

4C050EE03

4C050EE05

4C050FF01

4C050GG01

4C050GG02

4C050HH01

4C050HH02

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB03

4C086CB05

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA15

4C086ZA18

4C086ZC01

4C086ZC39

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体、多形体及び／又はプロドラッグに関する。オキシトシン受容体におけるオキシトシンの活性を調節するための式（Ｉ）の化合物の使用も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｚ^１がＯである場合、Ｚ^２又はＺ^３の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又はＲ^１は、任意選択的に置換されたアリールではなく；及び
Ｚ^３がＯである場合、Ｚ^１又はＺ^２の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又はＲ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルでも、任意選択的に置換されたアリールでもなく；
Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択され；
Ｚ^３がＮＲ^３である場合、
ｉ）Ｚ^３のＲ^３は、メチルでもフェニルでもないか、又は
ｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり；及び／若しくは
ｉｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである）
に従う化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、多形体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項2】

Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項3】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、それぞれＣＲ^２である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項4】

Ｚ^１は、ＮＲ^３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項5】

Ｚ^２は、Ｎである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項6】

Ｚ^３は、ＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項7】

Ｚ^３は、ＮＲ^３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項8】

Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項9】

Ｒ^１は、

【化2】

から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項10】

各Ｒ^２は、Ｈ、メチル、メトキシ及びハロから独立して選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項11】

Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_２～４アルキル、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、フェニル及びピリジルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項12】

以下から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含む薬剤。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項15】

オキシトシン受容体の調節に関連する疾患、状態及び／又は障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）

【化3】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、ＣＲ^ｂ _２Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、メチル及びハロから独立して選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。

【請求項16】

前記化合物は、請求項１～１２のいずれか一項に記載されるものであるか、又は請求項１３に記載の薬剤若しくは請求項１４に記載の医薬組成物として投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

オキシトシン受容体活性を調節するための薬剤の製造における、式（Ｉ）

【化4】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、ＣＲ^ｂ _２Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、メチル及びハロから独立して選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグの使用。

【請求項18】

オキシトシン受容体活性の調節において使用するための、式（Ｉ）

【化5】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、ＣＲ^ｂ _２Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、メチル及びハロから独立して選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ。

【請求項19】

オキシトシン受容体活性を調節する方法であって、細胞を、式（Ｉ）

【化6】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、ＣＲ^ｂ _２Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、メチル及びハロから独立して選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法。

【請求項20】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含むオキシトシン受容体モジュレーター。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの活性を調節する縮合インドール化合物及びそれを使用する方法に関する。

【0002】

関連出願
本出願は、オーストラリア仮特許出願オーストラリア特許出願公開第２０２０９０４６７７号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照によって本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

オキシトシン（ＯＴ）は、主にオキシトシン受容体（ＯＴＲ）に作用することにより、その生理学的効果を発揮するペプチド神経伝達物質である。ＯＴＲは、脳及び周辺に広く分布しているクラスＡのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。この受容体は、社会的行動、薬物探索行動及び生殖関連行動において重要な役割を果たす。

【0004】

ＯＴＲは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、統合失調症及び社会不安などの社会的症状を特徴とする精神障害に対する向社会的治療薬の開発の標的となっている。ＯＴＲは、抗嗜癖治療薬の開発の標的である。ＯＴＲは、前頭側頭型認知症及び関連の認知症などの神経変性状態のある患者における社会的行動及び神経精神医学的行動の処置の標的でもある。

【0005】

薬物がＧＰＣＲに関与し得るプロセスは、２つある。第１のプロセスは、主要な内因性リガンドが結合する部位である受容体のオルソステリック部位へのリガンドの結合によるものである。第２のプロセスは、オルソステリック部位から空間的に離れた部位へのリガンドの結合によるものである。これは、アロステリック部位であり、通常、アロステリックリガンドは、オルソステリックリガンドの活性を調節する。

【0006】

オルソステリックＯＴＲリガンド並びに疾患、状態及び／又は障害の処置におけるその使用は、（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）及び（特許文献５）に記載されている。しかしながら、これらの刊行物のいずれも、アロステリックに結合して、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節することができる化合物を開示していない。

【0007】

ＯＴ及びバソプレシン（ＶＰ）は、いずれも下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドであるため、ＯＴは、ＶＰと高い構造的類似性を有する。Ｖ_１ａ、Ｖ_１ｂ及びＶ_２受容体を含むいくつかのＶＰ受容体（ＶＰＲ）が特定されている。ＯＴ及びＶＰの構造的類似性のために、オルソステリック阻害剤のＯＴＲと種々のＶＰＲとの間の選択性が重要である。オルソステリックＶＰＲリガンド並びに疾患、状態及び／又は障害の処置におけるその使用は、（特許文献６）及び（特許文献７）に記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第０３／０００６９２Ａ２号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００５／０２３８１２Ａ２号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１７／００４６７４Ａ１号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２０１８／１０７２１６Ａ１号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２０１９／０６０６９２Ａ１号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００６／０２１２１３Ａ２号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２０１０／０９７５７６Ａ１号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

したがって、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節することができる新規の化合物を提供することが有利であろう。ＯＴＲのアロステリック部位に結合することができ、このアロステリック相互作用によってＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節し得るこれらの化合物を提供することも有利であろう。アロステリックＯＴＲモジュレーターは、１つ又は複数のＶＰＲと比べて、ＯＴＲに対して選択性でもあり得る。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書中で引用され得る全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される。

【0011】

本明細書に含まれる文献、行為、材料、装置、物品などについての議論のいずれも、これらの事項のいずれか又は全てが、本出願の各請求項の優先日よりも前に存在していたことから、従来技術基盤の一部を形成すること又は本開示に関連する分野における共通の一般的な知識であったことの承認として解釈されてはならない。

【0012】

一態様では、式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３がＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２がＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
に従う化合物が提供される。本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／又はプロドラッグの形態で提供され得る。

【0013】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がオキシトシン受容体のモジュレーターであることを見出した。

【0014】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨではない。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、アリールではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、フェニルではない。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、ＣＨである。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルでもフェニルでもない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルでもアリールでもない。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、
ｉ）Ｚ^３のＲ^３は、メチルでもフェニルでもなく；及び／若しくは
ｉｉ）Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルでもアリールでもないか；又は
ｉｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり；及び／若しくは
ｉｖ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである。

【0019】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、Ｚ^２又はＺ^３の少なくとも１つは、Ｎである。

【0020】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、Ｚ^１又はＺ^２の少なくとも１つは、Ｎである。

【0021】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリールではない。

【0022】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルでも、任意選択的に置換されたアリールでもない。

【0023】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、
ｉ）Ｚ^２又はＺ^３の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又は
ｉｉ）Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリールではない。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、
ｉ）Ｚ^１又はＺ^２の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又は
ｉｉ）Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルでも、任意選択的に置換されたアリールでもない。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される。

【0026】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【化2】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0027】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化3】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0028】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化4】

（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りである）
の化合物として提供される。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨではない。

【0030】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：

【化5】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0031】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：

【化6】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0032】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物１～５８のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物１～６のいずれかから選択される。

【0033】

別の態様では、本発明の化合物を含む薬剤が提供される。

【0034】

別の態様では、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0035】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性に関連する疾患、状態及び／又は障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0036】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＯＴの調節は、ＯＴＲにおけるその活性の部分アゴニズムである。

【0037】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを調製するためのプロセスも提供される。

【0038】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化7】

（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３は、本明細書で定義される通りである）
の化合物から調製される。

【0039】

本明細書中の実施形態のいずれも、他に具体的に明記されない限り、必要な変更を加えて任意の他の実施形態に適用されると解釈されるものとする。

【0040】

本開示は、例示のみを目的とする本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されてはならない。機能的に均等な生成物、組成物及び方法は、本明細書に記載されるように明らかに本発明の範囲内にある。

【0041】

本明細書を通して、他に具体的に明記されない限り又は文脈が他に要求しない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップの群又は物質の組成物の群への言及は、１つ及び複数（すなわち１つ以上）のそれらのステップ、物質の組成物、ステップの群又は物質の組成物の群を包含すると解釈されるものとする。

【0042】

本発明のさらなる態様及び先行する段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として且つ添付図面を参照して与えられる以下の記載から明らかになるであろう。

【0043】

本発明の実施形態は、以下の非限定的な図面を参照してさらに説明される。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1a】１０μＭの化合物１、２及び３によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【図1b】１０μＭの化合物１、２及び３によって誘導されるＯＴ効力の対数倍率変化のチャートを示す。

【図2a】１０μＭの化合物４、５及び６によって誘導されるＯＴ効力の改善を示す、ＯＴ用量反応曲線を示す。

【図2b】１０μＭの化合物４、５及び６によって誘導されるＯＴ効力の対数倍率変化のチャートを示す。

【図3a】単独での又は０．０１、０．０３、０．３、１及び１０μＭの化合物３の存在下でのＯＴの用量反応曲線を示す。

【図3b】化合物３の存在下、１ｎＭのＯＴによって誘導されるカルシウム（Ｃａ^２＋）流入のチャートを示す。

【図4】１０μＭの化合物１２、１３及び２３によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【図5】１０μＭの化合物４２及び４３によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【図6】１０μＭの化合物７、１０、１４、１６及び３７によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【図7】１０μＭの化合物２９によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【図8】１０μＭの化合物３５によって誘導されるＯＴ効力の改善を示すオキシトシン（ＯＴ）用量反応曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0045】

定義
本明細書中で他に定義されない限り、以下の用語は、以下に示される一般的な意味を有すると理解されるであろう。

【0046】

「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、イソブチル（ｉ－Ｂｕ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈が他に要求しない限り、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、その基が２つの位置によって結合される、すなわち二価であるように、１つ少ない水素原子を含有するアルキル基も包含する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含む「Ｃ_１～４アルキル」及び「Ｃ_１～３アルキル」が好ましく、メチルが特に好ましい。

【0047】

「Ｃ_２～６アルケニル」という用語は、適用可能な場合にはＥ又はＺ立体化学のいずれかである少なくとも１つの二重結合と、２～６個の炭素原子とを有する任意選択的に置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、ビニル、１－プロペニル、１－及び２－ブテニル並びに２－メチル－２－プロペニルが挙げられる。文脈が他に要求しない限り、「Ｃ_２～６アルケニル」という用語は、その基が２つの位置によって結合される、すなわち二価であるように、１つ少ない水素原子を含有するアルケニル基も包含する。エテニル、プロペニル及びブテニルを含む「Ｃ_２～４アルケニル」及び「Ｃ_２～３アルケニル」が好ましく、エテニルが特に好ましい。

【0048】

「Ｃ_２～６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合と、２～６個の炭素原子とを有する任意選択的に置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、エチニル、１－プロピニル、１－及び２－ブチニル、２－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル並びに５－ヘキシニルなどが挙げられる。文脈が他に指示しない限り、「Ｃ_２～６アルキニル」という用語は、その基が２つの位置によって結合される、すなわち二価であるように、１つ少ない水素原子を含有するアルキニル基も包含する。Ｃ_２～３アルキニルが好ましい。

【0049】

「Ｃ_３～１０シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルを含む３～１０個の炭素原子を有する非芳香族環状基を指す。シクロアルキル基は、シクロヘキシルなどの飽和であり得るか、又はシクロヘキセニルなどの不飽和であり得ることが理解されるであろう。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのＣ_３～６シクロアルキルが好ましい。シクロアルキル基は、多環式炭素環も含み、縮合、架橋及びスピロ環系が含まれる。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、クバニル、スピロ［３．３］ヘプタニル及びビシクロ（２．２．２）オクタニル基が挙げられる。

【0050】

「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、基－ＯＨを指す。

【0051】

「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。

【0052】

「Ｃ_１～６アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びペントキシなどの、１～６個の炭素原子を含有するＯ結合によって共有結合した上記で定義されるアルキル基を指す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含む「Ｃ_１～４アルコキシ」及び「Ｃ_１～３アルコキシ」が好ましく、メトキシが特に好ましい。

【0053】

「ハロＣ_１～６アルキル」及び「Ｃ_１～６アルキルハロ」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキルを指す。例えば－ＣＨ_２ＣＦ_３及び－ＣＦ_３などのハロＣ_１～３アルキル基が好ましい。

【0054】

「ハロＣ_１～６アルコキシ」及び「Ｃ_１～６アルコキシハロ」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～６アルコキシを指す。例えば－ＯＣＦ_３などのＣ_１～３アルコキシハロ基が好ましい。

【0055】

「アラルキル」という用語は、アルキル基で水素が置換されたアリール基を指す。ベンジル基が好ましい。

【0056】

「カルボキシラート」又は「カルボキシル」という用語は、基－ＣＯＯ－又は－ＣＯＯＨを指す。

【0057】

「エステル」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「カルボキシルＣ_１～６アルキル」又は「アルキルエステル」）、アリール又はアラルキル基（「アリールエステル」又は「アラルキルエステル」）などで水素が置換されたカルボキシル基を指す。例えば、メチルエステル（ＣＯ_２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ_２Ｅｔ）及びプロピルエステル（ＣＯ_２Ｐｒ）などのＣＯ_２Ｃ_１～３アルキル基が好ましく、その逆エステル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｐｒ）も含まれる。

【0058】

「シアノ」及び「ニトリル」という用語は、基－ＣＮを指す。

【0059】

「ニトロ」という用語は、基－ＮＯ_２を指す。

【0060】

「アミノ」という用語は、基－ＮＨ_２を指す。

【0061】

「置換アミノ」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアミノ」）、アリール又はアラルキル基（「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」）などで少なくとも１つの水素が置換されたアミノ基を指す。置換アミノ基は、「一置換アミノ」（又は「第２級アミノ」）基を含み、これは、例えば、Ｃ_１～６アルキル基、アリール又はアラルキル基などで単一の水素が置換された基を指す。好ましい第２級アミノ基は、例えば、メチルアミノ（ＮＨＭｅ）、エチルアミノ（ＮＨＥｔ）及びプロピルアミノ（ＮＨＰｒ）などのＣ_１～３アルキルアミノ基を含む。置換アミノ基は、「二置換アミノ」（又は「第３級アミノ」）基も含み、これは、例えば、同じであるか又は異なり得るＣ_１～６アルキル基（「ジアルキルアミノ」）、アリール及びアルキル基（「アリール（アルキル）アミノ」）などで両方の水素が置換されたアミノ基を指す。好ましい第３級アミノ基には、例えば、ジメチルアミノ（ＮＭｅ_２）、ジエチルアミノ（ＮＥｔ_２）、ジプロピルアミノ（ＮＰｒ_２）及びこれらの変化形（例えば、Ｎ（Ｍｅ）（Ｅｔ）など）などのジ（Ｃ_１～３アルキル）アミノ基が含まれる。

【0062】

「アルデヒド」という用語は、基－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを指す。

【0063】

「アシル」及び「アセチル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

【0064】

「ケトン」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－で表すことができるカルボニル基を指す。

【0065】

「置換ケトン」という用語は、少なくとも１つのさらなる基、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアシル」又は「アルキルケトン」又は「ケトアルキル」）、アリール基（「アリールケトン」）、アラルキル基（「アラルキルケトン）などに共有結合されたケトン基を指す。Ｃ_１～３アルキルアシル基が好ましい。

【0066】

「アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「アミド（ａｍｉｄｅ）」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を指す。

【0067】

「置換アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「置換アミド（ａｍｉｄｅ）」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアミド（ａｍｉｄｏ）」又は「Ｃ_１～６アルキルアミド（ａｍｉｄｅ）」）、アリール（「アリールアミド」）、アラルキル基（「アラルキルアミド」）などで水素が置換されたアミド基を指す。例えば、メチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ）、エチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ）及びプロピルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ）などのＣ_１～３アルキルアミド基が好ましく、その逆アミド（例えば、－ＮＨＭｅＣ（Ｏ）－、－ＮＨＥｔＣ（Ｏ）－及び－ＮＨＰｒＣ（Ｏ）－）も含まれる。

【0068】

「二置換アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「二置換アミド（ａｍｉｄｅ）」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミド」（ａｍｉｄｅ））、アラルキル及びアルキル基（「アルキル（アラルキル）アミド」）などで２つの水素が置換されたアミド基を指す。例えば、ジメチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２）、ジエチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ_２）及びジプロピルアミド（（－Ｃ（Ｏ）ＮＰｒ_２）並びにこれらの変化形（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）などのジ（Ｃ_１～３アルキル）アミド基が好ましく、その逆アミドも含まれる。

【0069】

「チオール」という用語は、基－ＳＨを指す。

【0070】

「Ｃ_１～６アルキルチオ」という用語は、Ｃ_１～６アルキル基で水素が置換されたチオール基を指す。例えば、チオールメチル、チオールエチル及びチオールプロピルなどのＣ_１～３アルキルチオ基が好ましい。

【0071】

「チオキソ」という用語は、基＝Ｓを指す。

【0072】

「スルフィニル」という用語は、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｈを指す。

【0073】

「置換スルフィニル」又は「スルホキシド」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルスルフィニル」又は「Ｃ_１～６アルキルスルホキシド」）、アリール（「アリールスルフィニル」）、アラルキル（「アラルキルスルフィニル」）などで水素が置換されたスルフィニル基を指す。例えば、－ＳＯメチル、－ＳＯエチル及び－ＳＯプロピルなどのＣ_１～３アルキルスルフィニル基が好ましい。

【0074】

「スルホニル」という用語は、基－ＳＯ_２Ｈを指す。

【0075】

「置換スルホニル」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「スルホニルＣ_１～６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などで水素が置換されたスルホニル基を指す。例えば、－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＳＯ_２Ｅｔ及び－ＳＯ_２ＰｒなどのスルホニルＣ_１～３アルキル基が好ましい。

【0076】

「スルホニルアミド」又は「スルホンアミド」という用語は、基－ＳＯ_２ＮＨ_２を指す。

【0077】

「置換スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「置換スルホンアミド（ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」という用語は、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「スルホニルアミドＣ_１～６アルキル」）、アリール（「アリールスルホンアミド」）、アラルキル（「アラルキルスルホンアミド」）などで水素が置換されたスルホニルアミド基を指す。例えば、－ＳＯ_２ＮＨＭｅ、－ＳＯ_２ＮＨＥｔ及び－ＳＯ_２ＮＨＰｒなどのスルホニルアミドＣ_１～３アルキル基が好ましく、その逆スルホンアミド（例えば、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ_２Ｅｔ及び－ＮＨＳＯ_２Ｐｒ）も含まれる。

【0078】

「二置換スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「二置換スルホンアミド（ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」という用語は、例えば、同じであるか又は異なり得るＣ_１～６アルキル基（「スルホニルアミドジ（Ｃ_１～６アルキル）」）、アラルキル及びアルキル基（「スルホンアミド（アラルキル）アルキル」）などで２つの水素が置換されたスルホニルアミド基を指す。例えば、－ＳＯ_２ＮＭｅ_２、－ＳＯ_２ＮＥｔ_２及び－ＳＯ_２ＮＰｒ_２並びにこれらの変化形（例えば、－ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）などのスルホニルアミドジ（Ｃ_１～３アルキル）基が好ましく、その逆スルホンアミド（例えば、－Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ_２Ｍｅなど）も含まれる。

【0079】

「スルファート」という用語は基ＯＳ（Ｏ）_２ＯＨを指し、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「アルキルスルファート」）、アリール（「アリールスルファート」）、アラルキル（「アラルキルスルファート」）などで水素が置換された基が含まれる。例えば、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＭｅ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＥｔ及びＯＳ（Ｏ）_２ＯＰｒなどのＣ_１～３スルファートが好ましい。

【0080】

「スルホナート」という用語は基ＳＯ_３Ｈを指し、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「アルキルスルホナート」）、アリール（「アリールスルホナート」）、アラルキル（「アラルキルスルホナート」）などで水素が置換された基が含まれる。例えば、ＳＯ_３Ｍｅ、ＳＯ_３Ｅｔ及びＳＯ_３ＰｒなどのＣ_１～３スルホナートが好ましい。

【0081】

「アリール」という用語は、炭素環式（非複素環式）芳香族環又は単環式、二環式若しくは三環式環系を指す。多環式環系は、その系内の環の少なくとも１つが芳香族であれば、「アリール」と呼ぶことができる。芳香族環又は環系は、一般に、６～１０個の炭素原子で構成される。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。フェニルなどの６員アリールが好ましい。「アルキルアリール」という用語は、ベンジルなどのＣ_１～６アルキルアリールを指す。

【0082】

「アルコキシアリール」という用語は、ベンジルオキシなどのＣ_１～６アルキルオキシアリールを指す。

【0083】

「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる部分を指し、その部分は、３～１０個の環原子（他に規定されない限り）を有し、そのうちの１、２、３又は４個は、環ヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される。ヘテロシクリル基は、その環系の環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子を含有することを条件として、単環式及び多環式（例えば、二環式）環系、例えば、縮合、架橋及びスピロ環系を含む。

【0084】

これに関連して、接頭語３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員及び１０員は、炭素原子又はヘテロ原子に関係なく、環原子の数又は環原子の範囲を示す。例えば、「３～１０員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有するヘテロシクリル基に関連する。ヘテロシクリル基の例としては、５～６員単環式ヘテロシクリル及び９～１０員縮合二環式ヘテロシクリルが挙げられる。

【0085】

単環式ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン（３員環）、アゼチジン（４員環）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）、２Ｈ－ピロール若しくは３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）又はピロリジノン（５員環）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン（６員環）及びアゼピン（７員環）などの、１つの窒素原子を含有するもの；イミダゾリン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（５員環）、ピペラジン（６員環）などの、２つの窒素原子を含有するもの；オキシラン（３員環）、オキセタン（４員環）、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）（５員環）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピラン、ピラン（６員環）、オキセピン（７員環）などの、１つの酸素原子を含有するもの；ジオキソラン（５員環）、ジオキサン（６員環）及びジオキセパン（７員環）などの、２つの酸素原子を含有するもの；トリオキサン（６員環）などの、３個の酸素原子を含有するもの；チイラン（３員環）、チエタン（４員環）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（５員環）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（６員環）、チエパン（７員環）などの、１つの硫黄原子を含有するもの；テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール（５員環）、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン（６員環）などの、１つの窒素及び１つの酸素原子を含有するもの；チアゾリン、チアゾリジン（５員環）、チオモルホリン（６員環）などの、１つの窒素及び１つの硫黄原子を含有するもの；オキサジアジン（６員環）などの、２つの窒素及び１つの酸素原子を含有するもの；オキサチオール（５員環）及びオキサチアン（チオキサン）（６員環）などの、１つの酸素及び１つの硫黄を含有するもの；並びにオキサチアジン（６員環）などの、１つの窒素、１つの酸素及び１つの硫黄原子を含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル及び非芳香族ヘテロシクリルを包含する。このような基は、置換されていても又はされていなくてもよい。

【0087】

「芳香族ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロ芳香族」という用語又は「ヘテロアリール」若しくは「ヘタリール」という用語と互換的に使用され得る。芳香族ヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択され得る。芳香族ヘテロシクリル基は、１、２、３、４個又はそれを超える環ヘテロ原子を含み得る。縮合芳香族ヘテロシクリル基の場合、環の１つのみがヘテロ原子を含有し得、全ての環が芳香族である必要はない。

【0088】

「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族の特徴を有する複素環式基を示すために使用され、芳香族単環式環系及び１つ又は複数の芳香環を含有する多環式（例えば、二環式）環系を包含する。芳香族ヘテロシクリルという用語は、擬芳香族ヘテロシクリルも包含する。「擬芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化され、芳香環と同様に挙動する環系を指す。したがって、芳香族ヘテロシクリルという用語は、縮合環の全てが芳香族である多環式環系を包含すると共に、少なくとも１つの環が芳香族であることを条件として、１つ又は複数の環が非芳香族である環系も包含する。互いに縮合された芳香族環及び非芳香環の両方を含有する多環系の場合、この基は、芳香族環又は非芳香族環によって別の部分に結合され得る。

【0089】

ヘテロアリール基の例は、５～１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員若しくは６員単環式環又は縮合５員及び６員環若しくは２つの縮合６員環若しくは２つの縮合５員環から形成される二環式構造であり得る。各環は、通常は窒素、硫黄及び酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、より普通には２個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有し得る。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように塩基性でもあり得るか、又はインドール若しくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもあり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満となる。

【0090】

芳香族ヘテロシクリル基は、５員又は６員の単環式芳香族環系であり得る。

【0091】

５員単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３及び１，２，４オキサジアゾリル並びにフラザニル、すなわち１，２，５－オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４及び１，３，４トリアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３及び１，３，４チアジアゾリルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

６員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、チアジアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。窒素を含有する６員芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピリジル（１つの窒素）、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニル（２つの窒素）が挙げられる。

【0093】

芳香族ヘテロシクリル基は、縮合環系（プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、１Ｈチエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３－ｂ］フリルなどを含む）又は連結環系（例えば、オリゴチオフェン、ポリピロールなど）などの二環式又は多環式ヘテロ芳香族環系であり得る。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環に縮合された芳香族５員又は６員ヘテロシクリル、例えば、フェニル環に縮合された窒素を含有する５員芳香族ヘテロシクリル、フェニル環に縮合された１つ又は２つの窒素を含有する５員芳香族ヘテロシクリルも含み得る。

【0094】

二環式ヘテロアリール基は、例えば、ａ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたベンゼン環；ｂ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたピリジン環；ｃ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたピリミジン環；ｄ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたピロール環；ｅ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたピラゾール環；ｆ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたイミダゾール環；ｇ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたオキサゾール環；ｈ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたイソオキサゾール環；ｉ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたチアゾール環；ｊ）１つ又は２つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたイソチアゾール環；ｋ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたチオフェン環；ｌ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたフラン環；ｍ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたシクロヘキシル環；及びｎ）１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合されたシクロペンチル環から選択される基であり得る。

【0095】

別の５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。５員環に縮合された６員環のさらなる例は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン基などのピロロピリジン基である。

【0097】

２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

芳香族環及び非芳香族環を含有するヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、イソインドリン及びインダン基が挙げられる。

【0099】

したがって、炭素環式芳香環に縮合された芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

「非芳香族ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、任意選択的に置換された飽和及び不飽和環を包含する。この環は、１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有し得る。この環は、単環式環又は多環式環系の一部であり得る。多環式環系には、縮合環及びスピロ環が含まれる。少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含有することを条件として、非芳香族複素環式多環式環系内の全ての環がヘテロ原子を含有する必要はない。

【0101】

非芳香族ヘテロシクリルは、３～７員単環式環であり得る。

【0102】

５員非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、２Ｈ－ピロリル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、ピロリジニル、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、３－ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、２－イミダゾリニルなどが挙げられる。

【0103】

６員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈピラニル、４Ｈピラニル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ピペラジニル、ジオザニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジチアニル、１，３，５－トリオザラニル、１，３，５－トリチアニル、１，４－モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－オキサチアニル、トリアジニル、１，４－チアジニルなどが挙げられる。

【0104】

７員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどが挙げられる。

【0105】

非芳香族ヘテロシクリル環は、連結環系（例えばウリジニルなど）又は縮合環系などの二環式ヘテロシクリル環でもあり得る。縮合環系には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環に縮合された非芳香族５員、６員又は７員ヘテロシクリルが含まれる。炭素環式芳香環に縮合された非芳香族５員、６員又は７員ヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。

【0106】

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

【0107】

他に定義されない限り、本明細書で使用される「任意選択的に置換された」又は「任意選択的な置換基」という用語は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１～６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ_１～６アルキルハロ（例えば、ＣＦ_３）、Ｃ_１～６アルコキシハロ（例えば、ＯＣＦ_３）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、置換ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、スルファート、スルホナート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アリールＣ_１～６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル並びにこれらを含有する基は、任意選択的にさらに置換され得る）からなる群から選択される１、２、３、４個又はそれを超える基、好ましくは、１、２又は３個、より好ましくは１つ又は２つの基でさらに置換されていても又はされていなくてもよい基を指す。Ｎを含有する複素環の場合の任意選択的な置換基には、Ｃ_１～６アルキル、すなわちＮ－Ｃ_１～３アルキル、より好ましくはメチル、特にＮ－メチルも含まれ得るが、これらに限定されない。

【0108】

任意選択的に置換された「Ｃ_１～６アルキル」、「Ｃ_２～６アルケニル」及び「Ｃ_２～６アルキニル」の場合、任意選択的な置換基（単数又は複数）は、好ましくは、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アリールオキシ、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシル及びカルボキシルから選択される。これらの任意選択的な置換基のそれぞれは、上述した任意選択的な置換基のいずれかでも任意選択的に置換され得、ニトロ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヘテロシクリル（非芳香族ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む）、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシル、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びカルボキシルが好ましい。

【0109】

窒素を含有する芳香族ヘテロシクリルの適切な誘導体は、そのＮ－オキシドを含むことが理解されるであろう。

【0110】

アルキルアミノ及びアルキルアリールなど、ラジカルを化合物の残りの部分に取り付ける結合を両方が形成し得る２つの部分を説明する置換基ラジカルのハイブリッド命名の場合、基の順序における方向は意図されず、したがって、結合点は、ハイブリッドラジカルに含まれる部分のいずれに対するものであり得る。例えば、「アルキルアリール」及び「アリールアルキル」という用語は同じ基を指すことが意図され、結合点は、アルキル部分を介するもの又はアリール部分を介するものであり得る（又はジラジカル種の場合には両方）。このようなハイブリッドラジカルの結合の方向は、結合を含むことで示され得、例えば、「－アルキルアリール」又は「アリールアルキル－」は、化合物の残りの部分へのラジカルの結合点がアルキル部分を介することを示し、「アルキルアリール－」又は「－アリールアルキル」は、結合点がアリール部分を介することを示す。

【0111】

本明細書で使用される場合、文脈が他に要求する場合を除いて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語並びに「含んでいる」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含まれる」などのその用語の変化形は、さらなる添加剤、成分、整数又はステップを排除することを意図したものではない。

【0112】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の参照を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「塩」への言及は複数の塩を含むことができ、「少なくとも１つのヘテロ原子」への言及は１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができる、などである。

【0113】

「及び／又は」という用語は、「及び」又は「又は」を意味することができる。

【0114】

名詞に続く「（ｓ）」という用語は、単数形若しくは複数形又は両方を企図する。

【0115】

本発明の種々の特徴は、特定の値又は値の範囲を参照して記載される。これらの値は、種々の適切な測定技術の結果に関連することが意図され、したがって、任意の特定の測定技術に固有の誤差の範囲を含むと解釈されるべきである。本明細書で言及される値の一部は、少なくとも部分的にこの変動性を説明するために、「約」という用語によって示される。「約」という用語は、値を記載するために使用される場合、その値の±１０％、±５％、±１％又は±０．１％以内の量を意味し得る。

【0116】

本発明のさらなる態様及び先行する段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として且つ添付図面を参照して与えられる以下の記載から明らかになるであろう。

【0117】

実施形態の詳細な説明
本発明者らは、本発明の化合物がＯＴＲにおけるＯＴ活性のアロステリックモジュレーターであることを示した。アロステリックモジュレーターに基づく治療薬は、その標的受容体に対してより特異的である可能性があり、個別のシナプスにおける内因性シグナル伝達を調節することができ、飽和効果を示すことができ、プローブ依存性であることができ、受容体を特定のシグナル伝達経路に偏らせることができるため、従来のオルソステリック薬物を超える利点を有し得る。

【0118】

本発明は、式（Ｉ）

【化8】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３がＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２がＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^１から選択され；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される）
の化合物を提供する。

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨではない。いくつかの実施形態では、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＲ^２及びＮから独立して選択され；
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３は、ＮＲ^３、Ｎ、Ｏ及びＣＨから選択され、
Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^２及びＺ^３がＣＨ及びＮから独立して選択されるか、又は
Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、且つＺ^１及びＺ^２がＣＨ及びＮから独立して選択されるかのいずれかであり；
Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ^２は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ及びハロから独立して選択され；及び
Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される。

【0120】

【化9】

が単結合又は二重結合を示すことは、認識されるであろう。例えば、式（Ｉ）に描かれている５員ヘテロシクリルは、Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３のそれぞれの同一性に応じて、２つの異性体形態の１つをとり得る。

【0121】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨではない。

【0122】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、アリールではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、フェニルではない。

【0123】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３であり、Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、ＣＨである。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルでもフェニルでもない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルでもアリールでもない。

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、
ｉ）Ｚ^３のＲ^３は、メチルでもフェニルでもないか、又は
ｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり；及び／若しくは
ｉｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである。

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、
ｉｉ）Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルでもアリールでもないか；又は
ｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり；及び／若しくは
ｉｉｉ）Ｚ^３のＲ^３がアリールである場合、Ｚ^２は、ＣＨである。

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、Ｚ^２又はＺ^３の少なくとも１つは、Ｎである。

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、Ｚ^１又はＺ^２の少なくとも１つは、Ｎである。

【0129】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリールではない。

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルでも、任意選択的に置換されたアリールでもない。

【0131】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１がＯである場合、
ｉ）Ｚ^２又はＺ^３の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又は
ｉｉ）Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリールではない。

【0132】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＯである場合、
ｉ）Ｚ^１又はＺ^２の少なくとも１つは、Ｎであり；及び／又は
ｉｉ）Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルでも、任意選択的に置換されたアリールでもない。

【0133】

Ｒ^ａ
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１である。

【0134】

Ｒ^１
いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された線状Ｃ_１～６アルキル、好ましくは任意選択的に置換された線状Ｃ_２～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された任意選択的に置換されたブチル及び任意選択的に置換されたペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたペンチルである。

【0135】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_２～４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された線状Ｃ_２～６アルケニル、好ましくは任意選択的に置換された線状Ｃ_２～４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された分枝状Ｃ_２～６アルケニル、好ましくは任意選択的に置換された分枝状Ｃ_２～４アルケニルである。

【0136】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_２～４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された線状Ｃ_２～６アルキニル、好ましくは任意選択的に置換された線状Ｃ_２～４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された分枝状Ｃ_２～６アルキニル、好ましくは任意選択的に置換された分枝状Ｃ_２～４アルキニルである。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリールである。任意選択的に置換されたアリールは、６員又は１０員アリールであり得る。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたアリールは、任意選択的に置換されたフェニルである。

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアラルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたアラルキルは、任意選択的に置換されたベンジルである。

【0139】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_３～８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは多環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、任意選択的に置換されたシクロヘキシル、任意選択的に置換されたシクロヘプチル、任意選択的に置換されたシクロオクチル、任意選択的に置換されたキュバン、任意選択的に置換されたアダマンチル、任意選択的に置換されたスピロ［３．３］ヘプタニル又は任意選択的に置換されたビシクロ（２．２．２）オクタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、任意選択的に置換されたシクロヘキシル、任意選択的に置換されたシクロヘプチル、任意選択的に置換されたシクロオクチル、任意選択的に置換されたキュバン、任意選択的に置換されたアダマンチルである。好ましいシクロアルキル置換基には、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル（好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１アルキル）、Ｃ_１～４アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくはフルオロ又はクロロ、より好ましくはフルオロ）が含まれる。好ましいシクロアルキル置換基には、Ｃ_１～４アルキル（好ましくは、メチル）及びハロ（好ましくはフルオロ又はクロロ、より好ましくはフルオロ）が含まれる。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである場合、Ｒ^１がＲ^ａに結合する原子は、Ｎである。Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１である実施形態において、この組合せは、ウレイド結合を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１が任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１である場合、Ｒ^１がＲ^ａに結合する原子は、Ｎである。

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、９員縮合二環式ヘテロアリール及び１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、５員単環式ヘテロアリール又は６員単環式ヘテロアリールから選択される、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、９員縮合二環式ヘテロアリール又は１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。任意選択的に置換されたヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯから選択される１、２又は３個、好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｏである。Ｒ^１が縮合二環式ヘテロアリールである実施形態において、環ヘテロ原子は、一方の環又は両方の環内に存在することができ、いずれかの環は、式（Ｉ）のアミド－カルボニルに結合され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたピリジル、任意選択的に置換されたフラニル、任意選択的に置換されたベンゾオキサゾール及び任意選択的に置換された１，３－ベンゾジオキソールから選択される、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。

【0142】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルである。任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは、任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは単環式環であり、好ましくは、Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは多環式である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｎである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは、任意選択的に置換されたテトラヒドロピラン又は任意選択的に置換されたピペリジンである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは、任意選択的に置換されたテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは、任意選択的に置換されたピペリジンである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルは架橋されている。

【0143】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される。

【0144】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される。

【0145】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルケニル及び任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキニルから選択される。

【0146】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される。

【0147】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアリール及び任意選択的に置換された芳香族ヘテロシクリルから選択される。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換された任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル及び任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルから選択される。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたアリール及び任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたフェニル及び任意選択的に置換されたシクロヘキシルから選択される。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、アリール（好ましくは、フェニル）、メチル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_４～６シクロアルキル、より好ましくはＣ_６シクロアルキル）、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣＯＣ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＣ_１～６アルキル、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６アルキルから選択される１、２、３、４個又はそれを超える基で置換されている。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣＯＣ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨＣ_１～６アルキル、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～６アルキルから選択される１、２、３、４個又はそれを超える基で置換されている。

【0153】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、アリール（好ましくは、フェニル）、Ｃ_３～８シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_４～６シクロアルキル、より好ましくはＣ_６シクロアルキル）、ハロ、メチル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル（好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１アルキル）及びメトキシから選択される１つ又は２つの基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、ハロ、メチル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル（好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１アルキル）及びメトキシから選択される１つ又は２つの基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、ハロ及びメチルから選択される１つ又は２つの基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、１つ又は２つのハロ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、１つ又は２つのメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、１つ又は２つのメトキシ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意選択的に、１つ又は２つの－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～６アルキル（好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１アルキル）基で置換されている。

【0154】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化10】

から選択される。

【0155】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化11】

から選択される。

【0156】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化12】

から選択される。

【0157】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４及びＲ^２
いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の少なくとも１つ、２つ又は３つは、ＣＲ^２である。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の全てがＣＲ^２である。

【0159】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の１つ又は２つ以下がＮである。

【0160】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の２つ以下がＮである。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の１つ以下がＮである。

【0162】

いくつかの実施形態では、Ａ^１及びＡ^３は、Ｎである。

【0163】

いくつかの実施形態では、Ａ^２及びＡ^４は、ＣＲ^２である。

【0164】

いくつかの実施形態では、Ａ^１及びＡ^３は、Ｎであり、Ａ^２及びＡ^４は、ＣＲ^２である。

【0165】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、ＣＲ^２である。

【0166】

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、ＣＲ^２である。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ａ^３は、ＣＲ^２である。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ａ^４は、ＣＲ^２である。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ａ^１は、Ｎである。

【0170】

いくつかの実施形態では、Ａ^２は、Ｎである。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ａ^３は、Ｎである。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ａ^４は、Ｎである。

【0173】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈである。

【0174】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキル、最も好ましくは任意選択的に置換されたメチルである。

【0175】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_１～４アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。

【0176】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロ、より好ましくはフルオロ又はクロロである。

【0177】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロ、より好ましくはフルオロである。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキル、最も好ましくは任意選択的に置換されたメチルである。

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ、好ましくは任意選択的に置換されたＣ_１～４アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロ、より好ましくはフルオロ又はクロロである。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロ、より好ましくはフルオロである。

【0182】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈ、メチル、メトキシ及びハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈ及びハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈ及びメチルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈ及びメトキシから独立して選択される。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、メトキシ及びハロ（好ましくは、フルオロ）から選択される。

【0184】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の少なくとも１つは、ＣＲ^２であり、少なくとも１つのＲ^２は、Ｈである。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の少なくとも２つは、ＣＲ^２であり、Ｒ^２の少なくとも１つ又は２つの例は、Ｈである。Ｒ^２の残りの任意の例は、本明細書に記載されるＲ^２の任意の実施形態について定義された任意の非Ｈ基から選択され得る。

【0186】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の少なくとも３つは、ＣＲ^２であり、Ｒ^２の少なくとも１つ、２つ又は３つの例は、Ｈである。Ｒ^２の残りの任意の例は、本明細書に記載されるＲ^２の任意の実施形態について定義された任意の非Ｈ基から選択され得る。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４の少なくとも４つは、ＣＲ^２であり、Ｒ^２の１つ、２つ、３つ又は４つの例は、Ｈである。Ｒ^２の残りの任意の例は、本明細書に記載されるＲ^２の任意の実施形態について定義された任意の非Ｈ基から選択され得る。

【0188】

Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３
いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３及びＯから選択され、Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される。

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３及びＯから選択され、Ｚ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＣＨである。

【0191】

いくつかの実施形態では、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^２は、Ｎである。

【0192】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0193】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^３は、Ｎである。

【0194】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0195】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0196】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨである。

【0197】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨである。

【0198】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0199】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^２は、ＣＨであり、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0200】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^１は、ＣＨであり、Ｚ^２は、Ｎである。

【0201】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３であり、Ｚ^１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、Ｎである。

【0202】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３又はＯであり、Ｚ^２は、Ｎ又はＣＨであり、Ｚ^３は、ＣＨであり、好ましくは、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３は、ＣＨである。

【0203】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＣＨであり、Ｚ^２は、Ｎであり、Ｚ^３は、ＮＲ^３である。

【0204】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１は、ＮＲ^３であり、Ｚ^２は、ＣＨであり、Ｚ^３は、Ｎである。

【0205】

Ｒ^３
いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される。

【0206】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキルから選択される。

【0207】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキル）、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_１～２アルキル－ＯＨ）、任意選択的に置換されたアリール（好ましくは、任意選択的に置換されたフェニル）、任意選択的に置換されたヘテロシクリル（好ましくは、任意選択的に置換されたヘテロアリール、より好ましくは、任意選択的に置換されたピリジル）、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択される。

【0208】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキル及び任意選択的に置換されたＣ_１～２アルキル－ＯＨ）から選択される。

【0209】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール（好ましくは、任意選択的に置換されたピリジル）及び（好ましくは、Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択される。

【0210】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキル（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_２～４アルキル）、任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル－ＯＨ（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_１～２アルキル－ＯＨ）、任意選択的に置換されたアリール（好ましくは、任意選択的に置換されたフェニル）、任意選択的に置換されたヘテロシクリル（好ましくは、任意選択的に置換されたヘテロアリール、より好ましくは、任意選択的に置換されたピリジル）、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択される。

【0211】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキル（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_２～４アルキル）、任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキル－ＯＨ（好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_２アルキル－ＯＨ）、任意選択的に置換されたアリール（好ましくは、任意選択的に置換されたフェニル）、任意選択的に置換されたヘテロシクリル（好ましくは、任意選択的に置換されたヘテロアリール、より好ましくは、任意選択的に置換されたピリジル）、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択される。

【0212】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたアリール（好ましくは、任意選択的に置換されたフェニル）、任意選択的に置換されたヘテロシクリル（好ましくは、任意選択的に置換されたヘテロアリール、より好ましくは、任意選択的に置換されたピリジル）、任意選択的に置換されたＣ_３～１０シクロアルキル（好ましくは、Ｃ_３～６シクロアルキル）から選択される。

【0213】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ_２～４アルキル及び任意選択的に置換されたＣ_１～２アルキル－ＯＨ）から選択される。

【0214】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨ、Ｃ_３～１０シクロアルキル及びヘテロシクリル（好ましくは、ヘテロアリール）から選択される。

【0215】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチル、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、シクロプロパニル及びピリジルから選択される。

【0216】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_２～４アルキル、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、フェニル及びピリジルから選択される。

【0217】

付加的な式
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【化13】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0218】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化14】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0219】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化15】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りである）
の化合物として提供される。

【0220】

いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、メチルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｚ^３がＮＲ^３である場合、Ｚ^３のＲ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＯＨではない。

【0221】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：

【化16】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0222】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：

【化17】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りであり；及び
Ｚ^１及びＺ^２は、ＣＨ及びＮから独立して選択される）
の化合物として提供される。

【0223】

化合物
式（Ｉ）の化合物は、表１に含まれる化合物のいずれかから選択され得る。

【0224】

【表1】

【0225】

【表2】

【0226】

【表3】

【0227】

【表4】

【0228】

【表5】

【0229】

【表6】

【0230】

【表7】

【0231】

【表8】

【0232】

【表9】

【0233】

【表10】

【0234】

【表11】

【0235】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物１～６のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物７～４４のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物１～７、１０、１２～１４、１６、２３、２９、３１～３３、３５、３７及び４２～４３のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、化合物１～６、１２～１３、２３、３１～３３及び４２～４３のいずれかから選択される。

【0236】

調製
通常、本発明の化合物は、当技術分野で既知の技術によって調製され得る。

【0237】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを調製するためのプロセスも提供される。

【0238】

一態様では、式（ＩＩＩ）

【化18】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３は、本明細書で定義される通りである）
の化合物が提供される。

【0239】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化19】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３は、本明細書で定義される通りである）
の化合物から調製される。

【0240】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１である）を調製するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１である）は、塩基性条件（例えば、ＮａＨ）下で、式（ＩＩＩ）の化合物と、酸カルボン酸（例えば、式Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、ここで、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りである）とを接触させることによって調製される。

【0241】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１である）を調製するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１である）は、塩基性条件（例えば、ＮａＨ）下で、式（ＩＩＩ）の化合物と、活性化スルホン酸（例えば、式Ｒ^３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌの塩化スルホニル、ここで、Ｒ^３は、本明細書で定義される通りである）とを接触させることによって調製される。

【0242】

方法
別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節する方法が提供され、本方法は、それを必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを投与することを含む。

【0243】

理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物は、ＯＴＲのアロステリック部位に結合し、このアロステリック結合を通して、ＯＴＲにおけるＯＴの活性が調節されると考えられる。したがって、この調節により、ＯＴ活性に関連し、ＯＴＲに媒介されるあらゆる疾患、状態及び／又は障害は、式（Ｉ）の化合物で処置され得ると考えられる。

【0244】

したがって、本発明は、ＯＴ活性の低下に関連するか、又はＯＴＲの調節が有益であり得るあらゆる疾患又は状態の処置のための、本明細書に記載される方法及び化合物の使用を含む。

【0245】

鼻腔内オキシトシンは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、社会不安障害、前頭側頭型認知症及び統合失調症の臨床試験で使用されている。一部の試験では社会的行動の改善が示されているが、他の試験では、効果が見られないか、又は攻撃性若しくは社会的認知の障害などの反社会的行動の誘発も見出されている。これらの決定的でない結果は、ＯＴＲを活性化するために鼻腔内ＯＴを使用することに固有の重要な問題に起因する可能性がある。このような制限には、以下のものが含まれる：
ａ）脳に入る濃度が未知であること。神経ペプチドとして、ＯＴは、血液脳関門を迅速に通過しない。鼻腔内ＯＴの０．００２～０．００５％のみが脳に入ると推定されており、脳脊髄液（ＣＳＦ）ＯＴのレベルはヒトにおいてプラセボと比較して有意に上昇するが、これがどの受容体占有率に対応するのか、及びその濃度が行動を変化させるのに適切であるかどうかは、依然として不明である。
ｂ）安定性が乏しいこと。ラットへの投与後に、ＯＴは血液中で３～８分の半減期を有し、潜在的に、活性の期間が短いことが示される。
ｃ）バソプレシン受容体の非選択的活性化の可能性。神経ペプチドのバソプレシンは、９つのアミノ酸のうちの７つをＯＴと共有する。バソプレシン受容体ファミリーは３つの受容体（Ｖ_１ａＲ、Ｖ_１ｂＲ及びＶ_２Ｒ）からなり、これらの受容体と、ＯＴＲとの間の相同性は、４０～８５％で異なり、ＯＴＲとＶ_１ａＲとの間の相同性が最も高い。ＯＴは、ナノモルの親和性でＶ_１ａＲと結合することができ（例えば、ラットＶ_１ａＲでは７８ｎＭ、ヒトＶ_１ａＲでは１２０ｎＭ）、Ｖ_１ａＲの活性化は、ＯＴＲの活性化と比較して、行動に逆の効果を与え得る。

【0246】

ＯＴ及び鼻腔内ＯＴ投与のこのような制限により、ＯＴＲを特異的に標的とするために改善された方法を開発することの重要性が強調される。

【0247】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者又は臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発し得る薬物又は医薬品の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の処置の改善、治癒、予防若しくは改善又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効な量も含む。

【0248】

本開示の一実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物の投与は、ＯＴＲの立体構造変化を阻害する。

【0249】

本開示のいくつかの化合物は、様々な種においてＯＴＲに結合し、ＯＴ活性を調節できることが予想される。

【0250】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／又はプロドラッグの使用が提供される。

【0251】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の使用が提供される。

【0252】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調製するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグの使用が提供される。

【0253】

別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の使用が提供される。

【0254】

さらに別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性の調節において使用するための、式（Ｉ）に従う化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグが提供される。

【0255】

さらに別の態様では、ＯＴＲ活性の調節において使用するための、式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。

【0256】

さらに別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節するために使用される場合、式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグが提供される。

【0257】

さらに別の態様では、ＯＴＲにおけるＯＴ活性を調節するために使用される場合、式（Ｉ）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグを含む組成物が提供される。

【0258】

ＯＴＲ活性の調節は、ＯＴＲのアゴニズム、部分アゴニズム、スーパーアゴニズム、逆アゴニズム、アンタゴニズム又は部分アンタゴニズムを含み得る。

【0259】

別の態様では、細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグと接触させることを含む、ＯＴＲを刺激する方法が提供される。

【0260】

式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容されるものであるが、例えば、薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容される塩の調製における中間体として又は対象への投与を必要としない方法において有用であり得るため、これらも本開示の範囲内に含まれることが認識されるであろう。

【0261】

「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与したときに式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝産物若しくは残基を提供する（直接的又は間接的）ことができ、対象にとって通常有害でない、その任意の塩、溶媒和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、立体異性体及び／若しくはプロドラッグ又は任意の他の化合物を説明するために使用され得る。

【0262】

適切な薬学的に許容される塩には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0263】

塩基性塩には、薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムにより形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウムにより形成されるもの、エタノールアミンにより形成されるものなどのアルコキシアンモニウムにより形成されるもの及びエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リジン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の種類及びその形成に関する一般的な情報は当業者に知られており、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ”Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般的なテキストに記載される通りである。

【0264】

固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩は、異なる結晶形態又は多形形態で存在することができ、それらの全てが、本発明及び規定の式の範囲内にあることを意図されることは、当業者によって理解されるであろう。

【0265】

本発明は、無水結晶形態、水和物、溶媒和物及び混合溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての結晶形態を含む。これらの結晶形態のいずれかが多形性を示す場合、全ての多形体が本発明の範囲内にある。

【0266】

式（Ｉ）は、適用可能な場合、化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態を包含することが意図される。したがって、式（Ｉ）は、水和形態又は溶媒和形態並びに非水和形態及び非溶媒和形態を含む、表示された構造を有する化合物を含む。

【0267】

式（Ｉ）の化合物又はその塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、多形体若しくはプロドラッグは、溶媒和物の形態で提供され得る。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸などの薬学的に許容される溶媒と共に結晶化プロセスの間に形成される可能性があり、溶媒和物は、非共有結合によって又は結晶格子内の穴を占有することによって結晶格子の一部を形成する。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と均等であると考えられる。

【0268】

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、塩化、臭化及びヨウ化エチル、塩化、臭化及びヨウ化プロピル並びに塩化、臭化及びヨウ化ブチルなどのＣ_１～６アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどの薬剤で４級化され得る。

【0269】

窒素含有基は、酸化されて、Ｎ－オキシドも形成し得る。

【0270】

結晶性固体を形成する式（Ｉ）の化合物又はその塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグは、多形性を示し得る。化合物、塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び／又はプロドラッグの全ての多形形態は、本発明の範囲内にある。

【0271】

式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性体は、通常は平衡状態で存在する分子の２つの互換的な形態である。式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性体は、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。

【0272】

式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含有し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内にある。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（Ｅ及びＺオレフィン形態並びにシス及びトランス置換パターン）及びアトロプ異性体が含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は、任意の立体中心で立体的に濃縮された式（Ｉ）の化合物の形態である。化合物は、１つの立体異性体において、別の立体異性体よりも少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％濃縮され得る。

【0273】

式（Ｉ）の化合物又はその塩、互変異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド及び／若しくは立体異性体は、化合物中に存在する原子の同位体の１つ又は複数で立体的に濃縮され得る。例えば、化合物は、以下の微量の同位体：^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ及び／又は^１７Ｏの１つ又は複数で濃縮され得る。同位体は、その存在量がその天然の存在量よりも大きいときに濃縮されていると考えることができる。

【0274】

「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造要件を完全に満たしていなくてもよいが、対象又は患者への投与後にインビボで修飾されて、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が任意の基に結合した化合物を含み、これらは哺乳類対象に投与したときに切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例としては、本明細書で提供される化合物の範囲内にある、アルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて本発明の化合物を生成するような形で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。

【0275】

プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ及びアミド基に共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基には、一般に３文字の記号で指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバマート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式（Ｉ）の上記の置換基に共有結合した化合物も含まれる。

【0276】

医薬組成物は、例えば、経口、経直腸、経鼻、膣内、局所（経皮、頬側、眼球及び舌下を含む）、非経口（皮下、腹腔内、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑膜内及び腹腔内注射、大槽内注射並びに任意の他の同様の注射又は注入技術を含む）、吸入、ガス注入、注入又は移植技術（例えば、注射可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液として）を含む任意の適切な投与経路のために、式（Ｉ）に従う化合物から製剤化され得る。

【0277】

特定の実施形態では、経口使用又は非経口使用に適した形態の組成物が好ましい。適切な経口形態には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル又はシロップ若しくはエリキシルが含まれる。静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与の場合、１つ又は複数の化合物は、好ましくはレシピエントの血液と等張である滅菌水溶液と組み合わせることができる。このような製剤は、塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理学的に適合性の物質を含有し、生理学的条件と適合性のある緩衝ｐＨを有する水中に固体活性成分を溶解させて水溶液を生成し、前記溶液を滅菌化することによって調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単位用量容器又は複数回用量容器中に存在し得る。成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されている。全ての方法は、活性成分、例えば式（Ｉ）で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、１つ又は複数の副成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分、例えば式（Ｉ）で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、液体担体若しくは微粉化固体担体又は両方と均一且つ緊密に関連させ、次に必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物には、所望の効果を生じるために十分な量の活性目的化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬品を投与することを含む。

【0278】

本明細書との関連において、「投与すること」という用語並びに「投与する」及び「投与」を含むこの用語の変化形は、本発明の化合物又は組成物を任意の適切な手段により生物又は表面に接触させる、適用する、送達する又は提供することを含む。

【0279】

ＯＴＲの調節のために、本発明に従う生物学的に活性な化合物の用量は、広い範囲内で異なることができ、個々の要件に対して調整することができる。本発明に従う活性化合物は、一般に、治療的有効量で投与される。１日の用量は、単回用量として投与されるか又は複数回用量で投与され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される対象及び特定の投与様式に応じて異なるであろう。

【0280】

しかしながら、任意の特定の対象に対する特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事、投与の時間、投与経路及び排泄速度、薬物の併用（すなわち対象を処置するために使用されている他の薬物）並びに治療を受けている特定の障害の重症度を含む様々な因子に依存し得ることは理解されるであろう。このような処置は、必要に応じた頻度で、処置する医師が必要であると判断した期間行うことができる。当業者は、投与される式（Ｉ）の化合物の投与計画又は治療的有効量が、各個人に対して最適化される必要があり得ることを認識するであろう。

【0281】

異なる障害を処置するために異なる投与量が必要とされ得ることも認識されるであろう。

【0282】

「処置する」、「処置」及び「治療」という用語は、本明細書では、治癒的治療、予防的治療及び防止的治療を指すために使用される。したがって、本開示との関連では、「処置する」という用語は、ＯＴＲにおけるＯＴ活性の調節に関連する疾患、状態及び／若しくは障害又はその症状の重症度を治癒、改善又は緩和させることを包含する。

【0283】

「予防する」又は「予防」は、ＯＴＲにおけるＯＴ活性の調節に関連する疾患、状態及び／若しくは障害又はその症状の発生を防止すること或いは本発明の化合物又は医薬組成物の投与後に症状が現れる場合、ＯＴＲにおけるＯＴ活性の調節に関連する疾患、状態及び／若しくは障害又はその症状の重症度を緩和させることを意味する。

【0284】

「対象」は、あらゆるヒト又は非ヒト動物を含む。したがって、ヒトの処置に有用であることに加えて、本発明の化合物は、コンパニオンアニマル及び家畜、例えば、限定はされないがイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ及びブタなどを含む、哺乳類の獣医学的処置のためにも有用であり得る。

【0285】

本発明の化合物は、上記のような医薬品の担体、希釈剤及び／又は賦形剤と共に投与され得る。

【0286】

本開示の方法は、ＯＴＲ調節が有益であり得る任意の疾患、状態及び／又は障害を予防又は処置するために使用することができる。したがって、これらの疾患、状態及び／又は障害は、国際公開第０３／０００６９２Ａ２号パンフレット、国際公開第２００５／０２３８１２Ａ２号パンフレット、国際公開第２０１７／００４６７４Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１８／１０７２１６Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１９／０６０６９２Ａ１号パンフレットに記載されているものを含む、任意のＯＴＲオルソステリックリガンドについて既に記載されたものを含む。

【0287】

いくつかの実施形態では、疾患、状態及び／又は障害は、性障害（例えば、男性の勃起不全、射精障害、女性の性機能不全など）、癌（例えば、前立腺、乳房、卵巣又は骨の癌）、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、分娩後出血、異常分娩（例えば、誘発分娩、早期分娩、胎盤娩出など）、一次的又は二次的特徴として反社会的行動を特徴とする精神障害（例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、統合失調症、うつ病など）、物質乱用障害（例えば、アルコール、メタンフェタミン、コカイン）、社会的機能障害（例えば、反社会的行動）並びにこれらの組合せから選択され得る。疾患、状態及び／又は障害は、神経精神医学的及び反社会的行動を特徴とする神経変性疾患（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病及び関連の神経変性疾患）も含み得る。

【0288】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、さらなる医薬品有効成分（ＡＰＩ）と組み合わせて投与され得る。ＡＰＩは、本明細書に記載されるものなど、ＯＴＲにおけるＯＴ活性に関連する疾患、状態及び／又は障害のいずれを治療するのに適したいずれのものであり得る。本発明の化合物は、本明細書に記載される医薬組成物のいずれかにおいて、さらなるＡＰＩと共製剤化され得るか、又は本発明の化合物は、並行して、逐次又は個別に投与され得る。並行投与は、共製剤化されているか、又は同じ若しくは異なる経路により投与される別々の剤形であるかに関係なく、本発明の化合物を他のＡＰＩと同時に投与することを含む。逐次投与は、他方の投与の約０．５、１、２、３、４、５又は６時間以内などの決定された投与計画に従って、本発明の化合物及び他のＡＰＩを同じ又は異なる経路で投与することを含む。逐次的に投与される場合、本発明の化合物は、他のＡＰＩ投与の前又は後に投与され得る。個別投与は、互いに独立した計画に従い、同じであるか又は異なり得るいずれかの活性物質に適した任意の経路により、本発明の化合物及び他のＡＰＩを投与することを含む。

【0289】

本方法は、式（Ｉ）の化合物を任意の薬学的に許容される形態で投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、多形体、互変異性体若しくはプロドラッグ又はこれらの形態の任意の比率の組合せの形態で提供される。

【0290】

本方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、多形体、互変異性体若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することも含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載される任意の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含み得る。

【0291】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、多形体、互変異性体若しくはプロドラッは、任意の適切な手段、例えば、経口的、経直腸的、経鼻的、経膣的、局所的（頬側及び舌下を含む）、非経口的に、例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内又は大槽内注射、吸入、ガス注入、注入又は移植技術（例えば、注射可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液として）によって投与され得る。

【0292】

本発明の化合物は、経口、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内を含む）のためのものを含む医薬組成物として又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態で提供され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、従来の補助剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位剤形の形態にすることができ、このような形態において、錠剤若しくは充填カプセルなどの固体として又は溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル若しくはそれらが充填されたカプセルのような液体として全て経口使用のために使用されるか、又は非経口（皮下を含む）使用のための注射可能な滅菌溶液の形態で使用され得る。

【0293】

キット
以下のものを別々のパーツ内に含むキットオブパーツも提供される：
・式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、多形体、互変異性体若しくはプロドラッグ；及び
・本発明の方法のいずれかにおけるその使用説明書。

【0294】

本明細書に記載される化合物、組成物、キット及び方法は、以下の例示的及び非限定的な実施例によって説明される。

【実施例】

【0295】

実施例１ － 合成
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で知られている技術によって調製され得る。種々の例示的な化合物の合成は、以下の実施例１．１及び１．２に記載されているが、これらの化合物が代替的な方法で提供され得ることは認識されるであろう。

【0296】

実施例１．１ － 一般的合成Ａ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＮＣＨ_３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、且つＺ^３は、ＣＨである）は、以下のスキーム１に示される手順に従って調製され得る。Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１である化合物は、以下に示される一般的なアミド結合形成手順に従って調製され得る。

【0297】

スキーム１．Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１である式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化20】

ステップ１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の磁気的に攪拌した溶液を、室温で２時間、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．７７６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。反応が完了したら、混合物を氷冷水（１５ｍＬ）中に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、ヘキサンで洗浄して、無色の粉末を得た（１．０６ｇ、８９％）。

【0298】

ステップ２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）の磁気的に攪拌した溶液を、０℃において、ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。３０分間攪拌した後、ＴｓＣｌ（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を２時間攪拌した。反応生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＬｉＣｌ（５％ｗ／ｖ、２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０）にかけて、３－クロロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを白色固体として得た（１．５９ｇ、９４％）。

【0299】

ステップ３
７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３－クロロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の磁気的に攪拌した溶液を、ＤＩＢＡｌ－Ｈのヘキサン溶液（１．０Ｍ、５．２９ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ、２当量）の滴下により２時間処理した。反応が完了したら、グラウバー塩（２．００ｇ）を数回に分けて添加することにより混合物をクエンチし、４時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（７７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、混合物を１８時間還流させた。反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）によりろ過しＣＨＣｌ３で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して、３－クロロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドを白色固体として得た（６５２ｍｇ、７４％）。

【0300】

ステップ４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－クロロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の磁気的に攪拌した溶液をメチルヒドラジン（９５μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、７０℃で４時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。ヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、９０℃に２４時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＬｉＣｌ（５％ｗ／ｖ、２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）にかけて、１－メチル－４－トシル－１，４－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］インドールを白色固体として得た（４３０ｍｇ、７４％）。

【0301】

ステップ５
１－メチル－４－トシル－１，４－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液をＫＯＨ（２７５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、５当量）で処理してから、反応を６時間加熱還流させた。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）中に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで再結晶させて、１－メチル－１，４－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］インドールを白色固体として得た（２０２ｍｇ、９６％）。

【0302】

一般的なアミド形成
アミン（１当量）の磁気的に攪拌したＴＨＦ溶液にＮａＨ（１．２当量）を添加した後、式Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^３は、式（Ｉ）について定義される通りである）の酸クロリド（１．２当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３中に溶かし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗オイルをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）にかけて、表題生成物を得た。

【0303】

実施例１．２ － 化合物１～２７、２９～３０の合成
化合物１～２７、２９～３０は、実施例１．１に記載される一般的合成Ａに従って調製した。これらの化合物のそれぞれについての特徴付けデータは、以下に提供される。表示されるように、各化合物は、融点（ＭＰ）、赤外分光法（ＩＲ）、プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）、炭素ＮＭＲ（^１３ＣＮＭＲ）、フッ素ＮＭＲ（^１９ＦＮＭＲ；適切な場合）、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ^＋）での低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）、同様にＥＳＩ^＋での高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）及び高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。

【0304】

融点は、０．５～２．０℃／分のランプ速度によりＳｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＲＳ）ＭＰＡ１６０融点装置を用いて、オープンキャピラリーで測定し、補正はしなかった。

【0305】

赤外吸収スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ ＦＴ－ＩＲスペクトロメータにおいて記録した。データは、振動周波数（ｃｍ－１）で報告される。

【0306】

核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ２００（２００ＭＨｚ）、ＤＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＤＲＸ４００（４００．１ＭＨｚ）又はＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ Ａｓｃｅｎｄ（５００．１ＭＨｚ）スペクトロメータのいずれかを用いて、他に明記されない限りは２９８Ｋで記録した。データは、溶媒残留ピークに対する化学シフト（δｐｐｍ）、相対強度、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広線、ｄｄ＝二重線の二重線など）、結合定数（Ｊ Ｈｚ）で報告される。

【0307】

低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて記録した。高分解能質量スペクトルは、Ａｐｏｌｌｏ ＩＩ ＥＳＩ／ＡＰＣＩ／ＭＡＬＤＩデュアルソースを備えたＢｒｕｋｅｒ ７Ｔ Ａｐｅｘ Ｑｅフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計において実行した。ＥＳＩにより実行されたサンプルは、Ｃｏｌｅ Ｐａｌｍｅｒシリンジポンプを用いて直接注入した（１５０μＬ／時間）。

【0308】

分析ＨＰＬＣ純度トレースは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器（２３０、２５４及び２７１ｎｍに設定）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓモジュールにおいて得た。０．２ｍＬ／分の流速の溶媒Ａ：ＭｉｌｌｉＱ水（＋０．１％トリフルオロ酢酸又は０．１％ギ酸）及び溶媒Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％トリフルオロ酢酸又は０．１％ギ酸）を使用し、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍカラム（２．１ｘ１５０ｍｍ）を通して全てのサンプルを溶出させた。この方法は、勾配溶出（３０分にわたって０～１００％の溶媒Ａ：Ｂ）で構成された。キラルＨＰＬＣトレースは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣにおいて得た。０．２ｍＬ／分の流速の溶媒Ａ：ヘキサン及び溶媒Ｂ：イソプロパノールを使用し、Ｄａｉｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（０．４６ｘ２５ｃｍ）を通して全てのサンプルを溶出させた。この方法は、勾配溶出（３０分にわたって０～１００％の溶媒Ａ：Ｂ）で構成された。データの取得及び処理は、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ソフトウェアにより実施した。全ての化合物について報告されたデータは、２５４ｎｍチャネルに基づく。

【0309】

化合物１．
ＭＰ：１５２．６～１５３．２℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）：１６７７，１６６８，１４４８，１３４８，１３０９，１２８８，７４２，７１９，６９６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６８．５，１４３．１，１３５．５，１３４．７，１３１．９，１３０．３，１２８．９，１２８．１（２Ｃ），１２６．８（２Ｃ），１２４．３，１２３．４，１１８．７，１１８．２，１１７．７，３８．３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２７６（３０％，［Ｍ＋Ｈ］^＋），２９８（１００％，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３ＮａＯの計算値：２９８．０９５０８；実測値２９８．０９５００；ＨＰＬＣ：９９．５％，ＲＴ：２５．２ｍｉｎ。

【0310】

化合物２．
ＭＰ：９１．１～９２．８℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）：３０５３，１６８２，１４４２，１３６５，１３４６，１３１３，１２８８，８２０，７９１，７４３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６６．９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１６２．７（ｄ，Ｊ＝２４９．４Ｈｚ），１４３．１，１３７．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１３４．９，１３０．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２９．９，１２６．９，１２４．６，１２３．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２３．２，１１９．０（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１１８．８，１１８．３，１１７．８，１１５．４（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），３８．３；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１０．７４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：２９４（１００％，［Ｍ＋Ｈ］^＋），３１６（３０％，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_３Ｏの計算値：２９４．１０３７２；実測値２９４．１０３７２；ＨＰＬＣ：９９．４％，ＲＴ：２５．３ｍｉｎ。

【0311】

化合物３．
ＭＰ：１４０．３～１４１．２℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）：２９２４，２８５５，１６７０，１４４５，１２７６，１０９８，７４１ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．２４（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １７４．８，１４３．０，１３５．０，１２８．７，１２７．０，１２３．９，１２２．８，１１９．１，１１７．９，１１７．１，４４．８，３８．３，２９．０（２Ｃ），２５．９３（２Ｃ），２５．９０；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：２８２（１００％，［Ｍ＋Ｈ］^＋），３０４（２０％，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３Ｏの計算値：２８２．１６００９；実測値２８２．１６０２３；ＨＰＬＣ：９９．５％，ＲＴ：２８．３ｍｉｎ。

【0312】

化合物４．
ＭＰ：１６７～１６９℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）２９２０，２８５０，１６６７，１４４１，１３４２，１２８５，７４５ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．４８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝１６８．４５（Ｃ＝Ｏ），１４３．０８（Ａｒ），１４２．４２（Ａｒ），１３４．５０（Ａｒ），１３２．３９（Ａｒ），１３０．２９（Ａｒ），１２９．３１（Ａｒｘ２），１２８．２７（Ａｒｘ２），１２６．５０（Ａｒ），１２３．９７（Ａｒ），１２３．３８（Ａｒ），１１８．５４（Ａｒ），１１７．９７（Ａｒ），１１７．５２（Ａｒ），３８．０８（ＮＣＨ_３），２１．６８（ＡｒＣＨ_３）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３１２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋１００％），２９０（［Ｍ＋Ｈ］^＋３５％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９０．１２８８，実測値：２９０．１２８７；ＨＰＬＣ純度：９９．３％，ＲＴ：２６．５ｍｉｎ。

【0313】

化合物５．
ＭＰ：１４５～１４７℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）１６７６，１６０３，１４４１，１３６４，１３４５，１３１０，１２４６，８２７，７４７ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７３－７．６８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝１６７．１３（Ｃ＝Ｏ），１４２．９６（Ａｒ），１３８．２０（Ａｒ），１３４．７０（Ａｒ），１３３．５８（Ａｒ），１２９．８４（Ａｒ），１２９．６８（Ａｒｘ２），１２９．０８（Ａｒｘ２），１２６．６９（Ａｒ），１２４．３２（Ａｒ），１２３．０８（Ａｒ），１１８．５３（Ａｒ），１１８．０８（Ａｒ），１１７．６０（Ａｒ），３８．１３（ＮＣＨ_３）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３３２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋１００％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３３２．０５６１，実測値：３３２．０５６０；ＨＰＬＣ純度：９９．４％，ＲＴ：２６．９ｍｉｎ。

【0314】

化合物６．
ＭＰ：１４２～１４３℃；ＩＲ（ダイヤモンドセル、純粋）２９３３，１６６７，１４４１，１３６６，１３４５，１３１２，９８６，８１０，７７０，７４９，６９５ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ＝１６５．７０（Ｃ＝Ｏ），１４２．８９（Ａｒ），１３６．４８（Ａｒ），１３４．８４（Ａｒ），１３３．８２（Ａｒ），１３０．８８（Ａｒ），１３０．３２（Ａｒｘ２），１２９．５２（Ａｒ），１２７．３６（Ａｒ），１２６．８３（Ａｒ），１２４．５７（Ａｒ），１２２．９４（Ａｒ），１１８．５７（Ａｒ），１１８．１６（Ａｒ），１１７．６８（Ａｒ），３８．１７（ＮＣＨ_３）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３６６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋１００％），３６８（［Ｍ＋Ｈ］^＋６７％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_１１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３６６．０１７１，３６８．０１４２，実測値：３６６．０１７１，３６８．０１４１；ＨＰＬＣ純度：９８．９％，ＲＴ：２８．７ｍｉｎ。

【0315】

化合物７．
ＭＰ：１３６～１３８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．０，７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６８．１，１６２．８，１４３．３，１３４．６，１３０．８，１３０．６，１２７．３，１２６．６，１２４．０，１２３．４，１１８．６，１１８．１，１１７．５，１１４．０，５５．７，３８．２；ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ ３０５６，２９２８，１６６７，１６０７，１５１２，１４３９，１４１８，１３４３，１３０４，１２６７，１１７４，９８４，９０４，８２７ｃｍ^－１；ＨＰＬＣ：９５．５９％，ＲＴ：１８．４０ｍｉｎ．

【0316】

化合物８．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ δ １６８．２，１５９．９，１４３．１，１３６．６，１３４．７，１３０．２，１３０．０，１２６．７，１２４．３，１２３．５，１２０．３，１１８．７，１１８．１，１１８．１，１１７．７，１１３．０，５５．６，３８．２；ＨＰＬＣ：９６．８２％，ＲＴ：２５．４０ｍｉｎ．

【0317】

化合物９．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．６，１５６．３，１４２．６，１３４．６，１３２．２，１３０．０，１２８．２，１２６．７，１２５．８，１２４．２，１２２．６，１２１．２，１１８．７，１１８．０，１１７．７，１１１．７，５５．８，３８．２；ＨＰＬＣ：９９．６７％，ＲＴ：２４．５０ｍｉｎ．

【0318】

化合物１０．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝２１．１，７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．３，１６４．９（ｄ，Ｊ＝２５３．３Ｈｚ），１４３．１，１３４．８，１３１．５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３０．９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３０．１，１２６．８，１２４．４，１２３．２，１１８．６，１１８．２，１１７．７，１１６．１（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），３８．３；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１０６．４；ＨＰＬＣ：９９．４１％，ＲＴ：２４．７６ｍｉｎ．

【0319】

化合物１１．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１，５．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３４－３．９６（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６３．８，１５９．１（ｄ，Ｊ＝２５１．４Ｈｚ），１４２．７，１３５．０，１３３．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２９．５，１２９．２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２６．９，１２５．０，１２５．０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１２２．４，１１８．７，１１８．２，１１７．９，１１６．７（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），３８．２；ＨＰＬＣ：１００％，ＲＴ：２４．４３ｍｉｎ．

【0320】

化合物１２．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．６１（ｍ，８Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．８，１４３．０，１３４．９，１２８．７，１２６．８，１２３．８，１２２．９，１１９．０，１１７．９，１１７．１，４５．１，３８．３，３０．０，２６．１；ＨＰＬＣ：９９．５３％，ＲＴ：２６．９７ｍｉｎ．

【0321】

化合物１３．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７８－１．５０（ｍ，６Ｈ）：^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７５．９，１４３．２，１３５．０，１２８．７，１２７．０，１２３．９，１２２．８，１１９．２，１１７．９，１１７．１，４６．０，３８．３，３１．１，２８．５，２６．６；ＨＰＬＣ：９９．６４％，ＲＴ：３０．０８ｍｉｎ．

【0322】

化合物１４．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．６，１４２．８，１３４．９，１２８．８，１２６．９，１２３．９，１２２．９，１１８．８，１１８．０，１１７．０，３８．３，３６．９，２６．３，２２．５，１４．１；ＨＰＬＣ：９８．７４％，ＲＴ：２６．０１ｍｉｎ．

【0323】

化合物１５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，７Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６９．４，１４２．９，１３５．１，１３３．１，１２９．７，１２８．９，１２８．６，１２７．６，１２７．１，１２４．２，１２３．０，１１９．０，１１８．１，１１７．３，４３．７，３８．４；ＨＰＬＣ：９５．００％，ＲＴ：２５．０２ｍｉｎ．

【0324】

化合物１６．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－１．８８（ｍ，４Ｈ）．；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７２．９，１４３．０，１３５．２，１２８．２，１２７．２，１２４．２，１２２．６，１１９．１，１１８．０，１１７．２，６７．３，４１．８，３８．４，２８．６；ＨＰＬＣ：９８．７７％，ＲＴ：２１．２２ｍｉｎ．

【0325】

化合物１７．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１１．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．７，１４２．８，１３５．２，１２８．３，１２７．１，１２４．３，１２２．７，１１９．１，１１８．０，１１７．３，６９．２，６８．４，４３．７，３８．４，２６．５，２５．３；ＨＰＬＣ：９５．０１％，ＲＴ：２２．１４ｍｉｎ．

【0326】

化合物１８．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６９．１，１４３．１，１３５．２，１２８．３，１２７．１，１２４．３，１２３．３，１１９．３，１１８．０，１１７．４，７７．１，６９．０，３８．３，２７．６，２５．６，２２．８；ＨＰＬＣ：９７．６８％，ＲＴ：２２．７３ｍｉｎ．

【0327】

化合物１９．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７０－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６５．８，１５０．７，１４２．７，１４２．７，１３５．０，１２９．１，１２６．９，１２４．８，１２２．８，１２１．５，１１８．６，１１８．２，１１７．７，３８．２；ＨＰＬＣ：９６．６４％，ＲＴ：１７．１３ｍｉｎ．

【0328】

化合物２０．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６５．９，１５２．６，１４９．０，１４２．８，１３５．７，１３４．９，１３１．３，１２９．５，１２６．８，１２４．６，１２３．５，１２２．７，１１８．５，１１８．２，１１７．７，３８．２；ＨＰＬＣ：９７．００％，ＲＴ：１８．１４ｍｉｎ．

【0329】

化合物２１．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５７．３，１４６．８，１４５．９，１４３．４，１３５．１，１２９．５，１２６．７，１２４．２，１２３．７，１１８．８，１１８．８，１１８．１，１１７．５，１１２．５，３８．３；ＨＰＬＣ：９９．０８％，ＲＴ：２２．５４ｍｉｎ．

【0330】

化合物２２．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７２．９，１４２．７，１３４．６，１２８．２，１２６．７，１２３．６，１２２．５，１１８．７，１１７．８，１１６．９，４０．２，３８．１，３７．１，３５．４，３５．１，３４．９，１６．３；ＨＰＬＣ：９５．７８％，ＲＴ：２８．７３ｍｉｎ．

【0331】

化合物２３．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９１－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７７．５，１４４．９，１３５．３，１２８．３，１２７．０，１２６．０，１２３．７，１２０．３，１１７．５，１１６．６，４３．６，３８．２，３６．９，３６．７，２８．；ＨＰＬＣ：９９．５４％，ＲＴ：３１．７６ｍｉｎ．

【0332】

化合物２４．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７７．７，１７６．２，１４４．６，１２７．１，１２４．４，１２３．９，１２０．１，１１７．６，１１６．６，５２．０，４１．４，３８．８，３８．２，２８．２，２６．８；ＨＰＬＣ：９９．１３％，ＲＴ：２７．４８ｍｉｎ．

【0333】

化合物２５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，４．２，２．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，６Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６９．８，１４３．１，１３４．９，１２８．５，１２６．９，１２３．９，１２１．５，１１８．８，１１７．９，１１７．１，５８．８，５０．０，４６．１，４５．０，３８．３；ＨＰＬＣ：９８．９０％，ＲＴ：２７．３１ｍｉｎ．

【0334】

化合物２６．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ（％）３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋（１００）。

【0335】

化合物２７．
ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ（％）３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋（１００）。

【0336】

化合物２９．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．７，１５１．５，１４８．２，１４２．８，１３４．９，１３３．５，１３３．２，１３２．９，１２９．６，１２８．８，１２７．０，１２６．３，１２５．３，１２４．８，１２３．０，１２２．６，１１８．８，１１８．３，１１８．０，３８．２；ＨＰＬＣ：９８．６７％，ＲＴ：１８．２５ｍｉｎ．

【0337】

化合物３０．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．６，１５１．０，１４８．０，１４３．２，１３４．６，１３０．４，１２８．８，１２６．６，１２４．１，１２３．９，１２３．５，１１８．６，１１８．１，１１７．６，１０９．１，１０８．４，１０２．０，３８．３；ＨＰＬＣ：９７．３７％，ＲＴ：２６．８４ｍｉｎ．

【0338】

実施例１．３ － 一般的合成Ｂ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＮＣＨ_３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、且つＺ^３は、ＣＨである）は、実施例１．１に従って調製され得る。Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、環状ウレイド結合の一部である）である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製され得る。

【0339】

スキーム２．Ｒ^ａがＣ（Ｏ）Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^１がＲ^ａに結合する原子は、Ｎである）である式（Ｉ）の化合物の一般的合成。

【化21】

一般的な環状ウレイド形成
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の磁気的に攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．７５当量）を添加した後、式Ｒ^３’Ｎ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^３’は、カルバモイルクロリドのＮと環状構造を形成する）の環状カルバモイルクロリド（１．７５当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を穏やかなプロトン源（ＮＨ_４Ｃｌ溶液）で処理し、有機溶媒（酢酸エチル、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥剤（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗オイルをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）にかけて、表題生成物を得た。

【0340】

実施例１．４ － 化合物４２の合成
化合物４２は、実施例１．３に記載される一般的合成に従い、実施例１．１の最初のステップを用いて調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝２．９，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．１，１４３．３，１３３．４，１３０．６，１２５．７，１２２．０，１２１．５，１１８．１，１１６．２，１１６．０，４７．８，３８．３，２６．１，２４．５；ＨＰＬＣ：９９．５３％，ＲＴ：２２．８４ｍｉｎ．

【0341】

実施例１．５ － 一般的合成Ｃ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＮＣＨ_３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、且つＺ^３は、ＣＨである）は、実施例１．１に従って調製され得る。Ｒ^ａがＳ（Ｏ）_２Ｒ^１である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に従って調製され得る。

【0342】

スキーム３．Ｒ^ａがＳ（Ｏ）_２Ｒ^１である式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化22】

一般的なスルホンアミド形成
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の磁気的に攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．７５当量）を添加した後、式Ｒ^３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ（式中、Ｒ^３は、式（Ｉ）について定義される通りである）の塩化スルホニル（１．２当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を穏やかなプロトン源（ＮＨ_４Ｃｌ溶液）で処理し、有機溶媒（酢酸エチル、３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥剤（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗オイルをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）にかけて、表題生成物を得た。

【0343】

実施例１．６ － 化合物４３の合成
化合物４３は、実施例１．５に記載される一般的合成に従い、実施例１．１の最初のステップを用いて調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．６，１２．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．０２（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４２．７，１３３．７，１３０．８，１２６．２，１２３．５，１２２．６，１１８．７，１１６．９，１１５．５，６３．７，３８．４，２６．５，２５．０，２４．９；ＨＰＬＣ：９９．７７％，ＲＴ：２８．０１ｍｉｎ．

【0344】

実施例１．７ － 一般的合成Ｄ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＣＨであり、Ｚ^２は、Ｎであり、且つＺ^３は、ＮＣＨ_３である）は、以下のスキーム４に示される手順に従って調製され得る。

【0345】

スキーム４．Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＮであり、且つＺ^３がＮＣＨ_３である式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化23】

ステップ１
無水ＤＭＦ（５．８２ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（２０ｍＬ）に添加し、０℃に冷却した。この溶液にオキシ塩化リン（５．２５ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間攪拌させた。２－オキシインドール（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物に注入し、還流で６時間攪拌させた。完了したら、反応混合物を冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）上に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次に、有機抽出物を水、塩化リチウム溶液（５％ｗ／ｗ）及び塩水で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４６（２．４２ｇ、７２％）をくすんだ赤色～ピンクの粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．０３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３３－７．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １８３．２，１３４．７，１３４．６，１２４．３，１２３．８，１２２．７，１１９．９，１１２．０，１１１．７，３９．５；ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ ＋Ｈ］^＋．

【0346】

ステップ２
２－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次に、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌しながら室温になるようにした。次に、窒素の流れの中で塩化ｐ－トルエンスルホニル（６３６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、出発材料が消費されるまでさらに６時間反応混合物を攪拌させた。次に、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）により粗反応混合物を精製し、所望の生成物（６５ｍｇ、７％）が黄色の結晶性粉末として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．２７（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １８５．２，１３０．４，１２７．５，１２６．５，１２５．７，１２５．０，１２４．７，１２３．７，１２１．５，１２１．５，１１４．５，１１０．８，７７．２，２１．２；ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0347】

ステップ３
２－クロロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．７５ｍＬ）中に溶解させ、圧力菅内でメチルヒドラジン（５１μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）と共に９０℃で６時間攪拌させた。ヨウ化銅（Ｉ）（１４．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１９．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈してから、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩化リチウム溶液（５％ｗ／ｗ）及び塩水で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．２５～２％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、所望の生成物（９１ｍｇ、７１％）を黄褐色の結晶性固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １４７．２，１４２．２，１２８．７，１２１．７，１１９．３，１１９．１，１１１．８，１０８．９，３５．５ｐｐｍ．ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値，１７２．０８７４７；実測値１７２．０８６９０。

【0348】

一般的なアミド形成
実施例１．１に記載されるものと均等な条件をアミド形成のために使用した。

【0349】

実施例１．８ － 化合物３１～３３の合成
化合物３１～３３は、実施例１．７に記載される一般的合成に従って調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。

【0350】

化合物３１．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．８，１４５．０，１４１．５，１３４．６，１３３．５，１２９．８３，１２９．３，１２９．２，１２４．０，１２３．４，１２１．８，１２０．０，１１５．５，１１４．２，３９．８；ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ １６８０，１５５９，１５１１，１４４０，１３７４，１３４８，１３０１，１２２１，１１３５，１０７１ ｃｍ^－１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ（％）２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋（１００）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＥＳＩ，＋ｖｅ）２７６．１１３６［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏの計算値，２７６．１１３１）；ＨＰＬＣ：９９．３０％，ＲＴ：２５．２ｍｉｎ。

【0351】

化合物３２．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１６２．９（ｄ，Ｊ＝２５０．１Ｈｚ），１４４．８，１４１．２，１３６．６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１３１．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２９．３，１２５．５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２４．３，１２３．６，１２２．０，１２０．６（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１２０．１，１１６．８（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），１１５．４，１１４．４，４０．０；^１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１１０．１８；ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ １６７７，１５６１，１５１４，１４４２，１３７３，１３４２，１２９２，１２３８，１２０８，１０６９ｃｍ^－１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ（％）２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋（１００）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＥＳＩ，＋ｖｅ）２９４．１０３６［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_３Ｏの計算値，２９４．１０４２）；ＨＰＬＣ：９９．１％，ＲＴ：２５．６ｍｉｎ。

【0352】

化合物３３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．８，１４５．３，１３９．６，１２８．７，１２４．１，１２４．０，１２２．６，１２０．３，１１５．１，１１４．２，４４．５，４１．６，２９．６，２５．９，２５．７；ＩＲ（ＡＴＲ）ν_ｍａｘ ２９２８，１６９２，１５５６，１５１０，１４４０，１３７６，１３０５，１２６８，１２２３，１１５６，１０９６ ｃｍ^－１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ（％）２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋（１００）；ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＥＳＩ，＋ｖｅ）２７６．１６０１［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏの計算値，２８２．１６０６）；ＨＰＬＣ：９７．５％，ＲＴ：２８．４ｍｉｎ。

【0353】

実施例１．９ － 一般的合成Ｅ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１及びＡ^３は、Ｎであり、Ａ^２及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＮＣＨ_３であり、Ｚ^２は、Ｎであり、且つＺ^３は、ＣＨである）は、以下のスキーム５に示される手順に従って調製され得る。

【0354】

スキーム５．Ａ^１及びＡ^３がＮであり、Ａ^２及びＡ^４がＣＲ^２であり、Ｚ^１がＮＣＨ_３であり、Ｚ^２がＮであり、且つＺ^３がＣＨである式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化24】

ステップ１
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に添加し、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．０５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）と共に室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（６．０５ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩化リチウム溶液（５％ｗ／ｗ）及び塩水で洗浄した。次に、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を無水エタノール中で再結晶させて、所望の生成物（９．５０ｇ、８５％）を無色の結晶性固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １３５．７８，１３５．６７，１２９．２，４０．１；ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0355】

ステップ２
１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．５ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）及びヘキサクロロエタン（８．３８ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５３．１ｍＬ、５１．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水及び塩水で洗浄した。次に、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ ヘキサン中０～３０％）により粗生成物を精製して、所望の生成物（５．７３ｇ、８６％）を無色の結晶性固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１３６．６，１３０．１，７７．１，３７．６；ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0356】

ステップ３
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．７６ｇ、４９．５２ｍｍｏｌ）を、シアノ酢酸エチル（５．２７ｍＬ、４９．５２ｍｍｏｌ）と共に無水１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中で３０分間攪拌した。次に、５－クロロ－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）を窒素流の中で反応混合物に添加し、還流で１８時間加熱した。次に、反応生成物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水層をＮａＯＨ水（１０Ｍ）で（ｐＨ＝１０）に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、過剰のシアノ酢酸エチルを除去した。次に、ＨＣｌ水（１０Ｍ）の滴下により水層を酸性化し（ｐＨ＝１）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次に、抽出物を酸性化した塩水（ｐＨ＝１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物（６．３０ｇ、９５％）を赤色オイルとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１６１．４，１３６．３，１３３．４，１２９．７，１１１．７，６５．０，３９．０，３３．２，１４．０；ＬＲＭＳ（－ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ］^－．

【0357】

ステップ４
２－シアノ－２－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）酢酸エチル（７．９ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８０ｍＬ）中に溶解させ、６０℃に加熱した。次に、ガスの蓄積を最小限にするために激しく攪拌して、亜鉛粉末（２１．７ｇ、３３１ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくり添加し、温度を２時間、９０℃まで上昇させた。次に、混合物をセライト（登録商標）によりろ過して、不溶性の亜鉛種を除去し、氷酢酸（４００ｍＬ）で洗浄した。窒素流により酢酸を除去し、得られた茶色オイルを飽和ＮａＨＣＯ_３水（１００ｍＬ）で処理して、環化生成物を沈殿させた。真空ろ過により沈殿物を集め、氷冷水で洗浄して、所望の生成物（３．５９ｇ、４６％）をくすんだ茶色～ベージュの粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １６４．３，１５５．３，１２０．３，１１８．６，７８．６，５８．４，３８．０，１４．５ｐｐｍ．ＬＲＭＳ（－ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７［Ｍ］^－．

【0358】

ステップ５
５－アミノ－１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、密封圧力菅中で、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗ％、１．１ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（０．７６ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）と共に９０℃で４８時間攪拌した。次に、ＨＣｌ水（１０Ｍ）の滴下により混合物を中和し（ｐＨ＝７）、環化生成物を沈殿させた。懸濁液を水（４００ｍＬ）で希釈し、真空ろ過により沈殿物を集めた。沈殿物を氷冷水で洗浄して、所望の生成物（１９１ｍｇ、４２％）をくすんだ茶色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３６－１１．４９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１５７．０，１５４．５，１４５．６，１３１．９，１２５．１，１１９．８，９２．８，３９．５，３８．２ｐｐｍ．ＬＲＭＳ（－ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８［Ｍ］^－．

【0359】

ステップ６
１－メチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－８（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．０７３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中に溶解させ、１５分間攪拌させた。混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（０．３０ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を９０℃に９０分間加熱し、出発材料が消費されたら、溶媒を窒素流中で除去した。次に、混合物を氷冷水（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_３水の滴下によりｐＨ＝６に調整して、塩素化生成物を沈殿させた。次に、真空ろ過により沈殿物を集め、氷冷水で洗浄して、所望の生成物（５７ｍｇ、５２％）を黄色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５７．２，１５１．９，１４７．９，１２９．９，１２６．３，１１９．９，１０３．５，３９．７，３９．５ ｐｐｍ．ＬＲＭＳ（－ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６／２０７［Ｍ］^－．

【0360】

一般的なアミド形成
実施例１．１に記載されるものと均等な条件をアミド形成のために使用した。

【0361】

実施例１．１０ － 化合物３４及び３７の合成
化合物３４及び３７は、実施例１．９に記載される一般的合成に従って調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。

【0362】

化合物３４
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６６．６，１５７．４，１５２．９，１４９．９，１３３．５，１３３．０，１２９．８，１２８．３，１２７．３，１０８．３，４０．３．ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮ_５ＮａＯ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値：３３４．０４６６１；実測値３３４．０４６１９。ＨＰＬＣ：９７．８％，ＲＴ：２３．０ｍｉｎ。

【0363】

化合物３７
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｐ，Ｊ＝１０．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｑｔ，Ｊ＝１２．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．４，１５６．３，１５２．８，１４９．８，１２９．３，１２６．９，１２５．１，１０８．４，４４．１，４０．３，２９．１，２５．８，２５．５；ＬＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＮ_５ＮａＯ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値：３４０．０９３５６；実測値３４０．０９３１９。ＨＰＬＣ：９７．４％，ＲＴ：２８．８ｍｉｎ。

【0364】

実施例１．１１ － 一般的合成Ｅ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、ＮＣＨ_３であり、Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨである）は、以下のスキーム６に示される手順に従って調製され得る。

【0365】

スキーム６．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４がＣＨであり、Ｚ^１がＮＣＨ_３であり、Ｚ^２及びＺ^３がＣＨである式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化25】

ステップ１
アセトニトリル（９０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－ニトロベンゼン（２．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピロール（６．６６ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．２３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌する溶液を９０℃に２１時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配させた。分離した水層をさらに酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；３：９７ｖ／ｖの酢酸エチル－ヘキサン）により粗生成物を精製して、所望の化合物（１．２７ｇ、５０％）をオレンジの結晶性固体として得た：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚ２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0366】

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の１－メチル－２－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール（２７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌する溶液を１８０℃に２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配させた。分離した水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；１：２４ｖ／ｖの酢酸エチル－ヘキサン；１：９９～２：８ｖ／ｖのジクロロメタン－ヘキサン勾配）により粗混合物を精製して、所望の化合物（９８ｍｇ、４３％）が黄色の結晶性固体として得られ、これを直ちにアミドカップリング条件にさらした。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0367】

一般的なアミド形成
実施例１．１に記載されるものと均等な条件をアミド形成のために使用した。

【0368】

実施例１．１２ － 化合物３５の合成
化合物３５は、実施例１．１１に記載される一般的合成に従って調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．１７（ｍ，１０Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７４．５，１３９．３，１２８．５，１２６．８，１２３．４，１２３．２，１２３．０，１１９．８，１１７．５，１１６．１，９５．０，４３．２，３４．９，２８．６，２５．５，２５．０；ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２ＮａＯ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値，３０３．１４６７８；実測値３０３．１４６８４；ＨＰＬＣ：１００．０％，ＲＴ：３０．４ｍｉｎ。

【0369】

実施例１．１３ － 一般的合成Ｆ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４は、ＣＨであり、Ｚ^１は、Ｏであり、Ｚ^２及びＺ^３は、ＣＨである）は、以下のスキーム７に示される手順に従って調製され得る。

【0370】

スキーム７．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３及びＡ^４がＣＨであり、Ｚ^１がＯであり、Ｚ^２及びＺ^３がＣＨである式（Ｉ）の化合物の一般的合成

【化26】

ステップ１
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の２－（２－ニトロフェニル）フラン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＰＰｈ_３（１．１６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）で処理してから、１８０℃に２０時加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配させた。分離した水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；１：９ｖ／ｖの酢酸エチル－ヘキサン）により粗混合物を精製して、所望の生成物（１６６ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。

【0371】

一般的なアミド形成
実施例１．１に記載されるものと均等な条件をアミド形成のために使用した。

【0372】

実施例１．１４ － 化合物４４の合成
化合物４４は、実施例１．１３に記載される一般的合成に従って調製した。特徴付けデータは、実施例１．２に記載されるように取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４５．９，１４２．６，１４０．１，１３０．１，１２１．８，１２０．０，１１６．４，１１４．７，１１２．３，９９．５．

【0373】

実施例１．１５ － 置換された化合物の合成
化合物３９及び４０は、実施例１．１に記載されるものと類似の方法に従って調製し、実施例１．２に記載されるように特徴付けた。

【0374】

化合物３９．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．２８（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．５，１５９．５（ｄ，Ｊ＝２４２．２Ｈｚ），１３９．２，１３４．２，１２９．６，１３１．９（ｄ，Ｊ＝３４３．１Ｈｚ），１２２．８，１２０．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１１７．６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１１４．０（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ），１０４．３（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），４４．７，３８．３，２９．０，２５．９，２５．９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１１８．０６；ＨＰＬＣ：９８．９６％，ＲＴ：２８．４１ｍｉｎ．

【0375】

化合物４０．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．２６（ｍ，３Ｈ）．；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．７，１６１．８（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ），１４３．４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１３４．３，１２８．９，１２２．６，１１８．４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１１３．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１１．６（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１０６．９（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ）４４．７，３８．３，２８．９，２５．８，２５．８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１１２．７２；ＨＰＬＣ：９９．１８％，ＲＴ：２８．６６ｍｉｎ．

【0376】

化合物４１．
化合物４１は、以下のように調製した。

【0377】

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（３６３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）で処理してから、ヨウ素（６３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１５分間攪拌した。フェニルヒドラジン（２４６μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及び次にＬｉＯＨ（１７９ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに１５分間攪拌した。次に、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＬ－プロリン（５８ｍｇ、０．５０ｍｏｌ）を茶色の反応溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で９０分間加熱した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬの飽和水溶液）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：９ｖ／ｖの酢酸エチル－ヘキサン）により茶色の油性残渣を精製して、１－フェニル－１，４－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］インドール（３２２ｍｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。

【0378】

１－フェニル－１，４－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］インドールを、実施例１．１に記載される一般的なアミド合成条件にさらして、化合物４１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．２８（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．７，１４３．２，１４０．２，１３３．６，１２９．９，１２９．７，１２７．８，１２７．４，１２５．４，１２３．８，１２２．３，１１９．０，１１８．９，１１７．１，４４．９，２９．１，２５．９，２５．９；ＨＰＬＣ：９５．３１％，ＲＴ：３３．０１ｍｉｎ．

【0379】

実施例２ － ＯＴＲの調節
Ｆｌｐ－Ｉｎ ＴＲＥＸシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、化合物１～７、１０、１２～１４、１６、２３、２９、３１～３３、３５、３７及び４２～４３が、ＯＴＲが安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞においてオキシトシンにより刺激される細胞内ＩＰ１及びＣａ^２＋の増大を調節する能力を調べた。これらのアッセイは、製造業者のプロトコルに従い、市販のキット（ＣｉｓｂｉｏからのＩＰ１ ＨＴＲＦ及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＦｌｕｏ－４ＡＭ）を用いて実施した。

【0380】

１０μＭの化合物の存在下及び非存在下で、用量反応濃度範囲のオキシトシンに細胞を曝露して、オキシトシン用量反応曲線の左方向へのシフトを誘導する化合物を特定した。化合物１～６は、８つの群、すなわち化合物１～３（以下の表２の結果）、化合物４～６（以下の表３の結果）、化合物１２、１３及び２３（以下の表４の結果）、化合物３１～３３（以下の表５の結果）、化合物４２～４３（以下の表６の結果）、化合物７、１０、１４、１６、３７（以下の表７の結果）、化合物２９（以下の表８の結果）並びに化合物３５（以下の表９の結果）において試験した。

【0381】

【表12】

【0382】

【表13】

【0383】

【表14】

【0384】

【表15】

【0385】

【表16】

【0386】

【表17】

【0387】

【表18】

【0388】

【表19】

【0389】

実施例３ － ＯＴＲのアロステリック調節パラメータ
種々の濃度の化合物３の存在下でＯＴによって誘導されるカルシウム（Ｃａ^２＋）流入を、実施例２に記載されるＨＥＫアッセイで測定した。このアッセイは、用量反応を決定するために、６つの異なる濃度の化合物３（０、０．０１、０．０３、０．３、１及び１０μＭ）を用いて実施した。結果は、表１０及び図３に示される。

【0390】

【表20】

【0391】

これらの結果は、本発明の化合物が、用量依存的にＯＴの活性をプラス方向に調節できることを示す。

【0392】

実施例４ － 化合物１、２及び３によるトリチウム化ＯＴ置換
Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １４３：１６４４－１６５６に記載される方法に従って、化合物１、２及び３が、Ｋ_ｄ濃度の^３Ｈ－ＯＴの結合を置換する能力も調べた。化合物１、２又は３は、いずれも１０μＭまでの濃度の^３Ｈ－ＯＴを置換しなかったことから、作用機序は、ＯＴＲにおけるアロステリック部位への結合によって媒介されることが示唆される。

【0393】

本開示の広範な一般的趣旨及び範囲から逸脱することなく、上記の実施形態に対する多数の変化形態及び／又は修正形態がなされ得ることが当業者により認識されるであろう。したがって、本発明の実施形態は、全ての点で説明的なものであり、限定的なものではないと考えられるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】