特表 2023-552576 ２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-18

(54)【発明の名称】２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 227/18 20060101AFI20231211BHJP

   A61K 31/606 20060101ALI20231211BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231211BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231211BHJP

   C07C 229/60 20060101ALI20231211BHJP

【ＦＩ】

C07C227/18

A61K31/606

A61P25/28

A61P25/16

C07C229/60

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023534971

(86)(22)【出願日】2021-12-06

(85)【翻訳文提出日】2023-08-07

(86)【国際出願番号】 CN2021135804

(87)【国際公開番号】W WO2022121853

(87)【国際公開日】2022-06-16

(31)【優先権主張番号】202011445339.4

(32)【優先日】2020-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523028105

【氏名又は名称】ジーエヌティー ファーマ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】シュ，シンリァン

(72)【発明者】

【氏名】ズァン，チェンハン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，レイ

(72)【発明者】

【氏名】ル，シン

(72)【発明者】

【氏名】ザン，ボ

(72)【発明者】

【氏名】クァク，ビョン ジュ

(72)【発明者】

【氏名】アン，チュン サン

(72)【発明者】

【氏名】ジン，ジン ユ

【テーマコード（参考）】

4C086

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA04

4C086DA17

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4H006AA02

4H006AC46

4H006BA66

4H006BB17

4H006BB31

4H006BC10

4H006BD70

4H006BE60

4H006BJ50

4H006BM10

4H006BM71

4H006BN30

(57)【要約】

本発明は、薬物の合成方法の技術分野に関するものであり、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法に関する。同方法は、保護、縮合および加水分解などのステップを含む。出発物質、すなわち、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコールのためのヒドロキシル保護試薬のスクリーニングおよび他の工程パラメーターの最適化を通じて、目的生成物においてメタ異性体不純物および二価置換された不純物の含量を効果的に制御して、生成物の品質が格段に向上し、反応歩留まりも大幅に向上して、向上した生成物の品質は、製造研究の関連する要求事項を満たすことができる（図１）。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次のステップを含む、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法：
１）化合物Ｉを保護試薬と保護反応させて化合物ＩＩを得るステップ、

【化1】

２）化合物ＩＩをメチル５－アミノサリチレートと縮合反応させて化合物ＩＩＩを得るステップ、および

【化2】

３）化合物ＩＩＩを加水分解反応させて目的化合物ＩＶを得るステップ。

【化3】

ここで、Ｒは、ｐ－メチルベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、およびアセチルのうちのいずれか１種であり、好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルまたはベンゼンスルホニルであり、より好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルである。

【請求項2】

保護反応は、０～３０℃、好ましくは、２０～２５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

保護反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メチレンクロリド、およびクロロホルムのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トルエンである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ステップ１）は、粗化合物ＩＩを精製するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記精製は、結晶化によって行われ、これは、４０～８０℃での溶解および０～４０℃での断熱結晶化によって行われ、好ましくは、５０～６０℃での溶解および２０～３０℃での断熱結晶化によって行われ、
前記結晶化に用いられる溶媒は、エチルアセテート、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水のうちの少なくとも１種であり、好ましくは、ｎ－ヘプタンである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記縮合反応は、３０～１００℃、好ましくは、８０～９０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

ここで、前記縮合反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トルエンである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

縮合反応は、塩基の存在下で行われ、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、およびピリジンのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

ステップ２）は、酸またはこの水溶液を用いて粗化合物ＩＩＩの塩を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

塩の形成は、無機酸を用いて行われ、前記無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸のうちの少なくとも１種であり、好ましくは、硫酸である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記加水分解反応は、６０～１００℃、好ましくは、８０～８５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記加水分解反応は、酸の存在下で行われ、これは、硫酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記加水分解反応は、窒素バブリングによって行われる、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物の合成方法の技術分野に関し、抗アルツハイマー病の薬物の合成に関するものであり、特に、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

本出願は、２０２０年１２月８日付けで中国国家知識産権局に提出され、「２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法」という名称を有する中国発明特許出願第２０２０１１４４５３３９．４号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。

【0003】

２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸は、韓国の製薬会社ＧＮＴファーマによって開発された新規な細胞壊死抑制剤であって、アルツハイマー病およびパーキンソン症候群などの神経系疾患を効果的に治療することができ、臨床で高く評価されている。

【0004】

現在のところ、この化合物の合成方法に関する報告はほとんどなく、関連する工程が複雑であり、原料物質が高価である他、実用性に乏しい。呉玉良ら（Ｗｕ Ｙｕｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．）は、量産に適用された目的生成物の製造のために、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネート（化合物４）とメチル５－アミノサリチレート（化合物６）との縮合および加水分解により実現された、産業的に拡張可能な合成ルートを報告した（Ｗｕ Ｙｕｌｉａｎｇ， Ｌｕ Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｒｕｇ ２－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－［２－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ［Ｊ］， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ， ２０１２， ２１ （１６）： １９３０－１９３２）．
しかしながら、このようなルートの最も大きな問題は、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートが不良な安定性、低い融点（２７～２８℃）を有し、精製（ｒｅｆｉｎｅ）と純化（ｐｕｒｉｆｙ）が決して容易ではないということである。特に、メタ異性体不純物の２－（３－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートは取り除き難く、縮合反応から二価置換された不純物メチル２－ヒドロキシ－５－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ］ベンゾエートの含量が高く、その加水分解物が最終生成物に流れ込んで、最終生成物の品質に影響を及ぼす。最近、医薬品有効成分（ＡＰＩ：Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）に関する品質管理の基準が益々高まりつつあることに伴い、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートを用いた合成に多くの問題がある。

【0005】

現在の工程に存在する問題について、上記の問題を解決し、かつ、高い品質の生成物を得るために、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートに取って代わる好適な中間体を見出すことが切望されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

［技術的な問題点］
以上において述べた欠点を克服するために、本発明は、高い歩留まりと高純度を有する２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

［技術的な解決手段］
具体的には、本発明は、次のステップを含む、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法を提供する：
１）化合物Ｉを保護試薬と保護反応させて化合物ＩＩを得るステップ、

【0008】

【化1】

【0009】

２）化合物ＩＩをメチル５－アミノサリチレートと縮合反応させて化合物ＩＩＩを得るステップ、および

【0010】

【化2】

【0011】

３）化合物ＩＩＩを加水分解反応させて目的化合物ＩＶを得るステップ。

【0012】

【化3】

【0013】

ここで、Ｒは、ｐ－メチルベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、およびアセチルのうちのいずれか１種であり、好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルまたはベンゼンスルホニルであり、より好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルである。

【0014】

上記の製造方法において、前記保護反応は、０～３０℃、好ましくは、２０～２５℃で行われる。

【0015】

上記の製造方法において、前記保護反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メチレンクロリド、およびクロロホルムのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トルエンである。

【0016】

好ましくは、上記の製造方法において、ステップ（１）は、粗化合物ＩＩを精製するステップをさらに含む。

【0017】

より好ましくは、上記の製造方法において、精製は、結晶化によって行われ、これは、４０～８０℃での溶解および０～４０℃での断熱結晶化によって行われ、好ましくは、５０～６０℃での溶解および２０～３０℃での断熱結晶化によって行われ、前記結晶化に用いられる溶媒は、エチルアセテート、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水のうちの少なくとも１種であり、好ましくは、ｎ－ヘプタンである。

【0018】

上記の製造方法において、前記縮合反応は、３０～１００℃、好ましくは、８０～９０℃の温度で行われる。

【0019】

上記の製造方法において、前記縮合反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トルエンである。

【0020】

上記の製造方法において、前記縮合反応は、塩基の存在下で行われ、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、およびピリジンのうちの少なくとも１種であり、好ましくは、トリエチルアミンである。

【0021】

好ましくは、上記の製造方法において、ステップ（２）は、酸またはこの水溶液を用いて粗化合物ＩＩＩの塩を形成するステップをさらに含む。

【0022】

より好ましくは、上記の製造方法において、前記塩の形成は、無機酸を用いて行われ、前記無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸のうちの少なくとも１種であり、好ましくは、硫酸である。

【0023】

上記の製造方法において、前記加水分解反応は、６０～１００℃、好ましくは、８０～８５℃の温度で行われる。

【0024】

上記の製造方法において、前記加水分解反応は、酸の存在下で行われ、これは、硫酸である。

【0025】

上記の製造方法において、前記加水分解反応は、窒素バブリングによって行われる。

【発明の効果】

【0026】

他の工程パラメーターの最適化とともに、化合物Ｉ（すなわち、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール）のヒドロキシ基を保護するための特定の保護試薬を用いて、本発明の方法は、ステップ（１）においてメタ異性体不純物を、かつステップ（２）において二価置換された不純物を効果的に取り除くことができて、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を高い歩留まりと高純度で得ることにより、製造研究におけるＡＰＩに関する高い品質基準の条件を満たす。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】実施例１において製造された目的生成物の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によるクロマトグラムを示す。

【図2】実施例２において製造された目的生成物の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によるクロマトグラムを示す。

【図3】実施例３において製造された目的生成物の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によるクロマトグラムを示す。

【図4】実施例４において製造された目的生成物の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によるクロマトグラムを示す。

【図5】比較例において製造された目的生成物の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によるクロマトグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

以下に記載されている技術的な特徴についての説明は、本発明の代表的な実施形態および具体的な実施形態に基づくものであるが、本発明は、これらの実施形態および具体的な実施形態に何ら限定されない。

【0029】

この開示において明らかに定義しない限り、本明細書中で使われた用語「化合物」は、化合物のあらゆる立体異性体の形態、幾何異性体（シス・トランス異性体）の形態、互変異性体の形態、および同位元素で標識された形態を網羅する。

【0030】

この開示において明らかに定義しない限り、本明細書中で使われた「数値Ａ－数値Ｂ」と表わされる数値範囲は、終点値ＡおよびＢを含む範囲を意味する。

【0031】

この開示において明らかに定義しない限り、本明細書中で使われた「上（ａｂｏｖｅ）」または「下（ｂｅｌｏｗ）」と表わされる数値範囲は、その数字を含む数値範囲を意味する。

【0032】

この開示において明らかに定義しない限り、本明細書中における「一部の具体的な／好ましい実施形態」、「他の具体的な／好ましい実施形態」、「実施形態」などについての言及は、その実施形態と関わる特定の要素（例えば、特徴、構造、性質および／または特性）がここで説明する少なくとも１つの実施形態に含まれ、他の実施形態には存在してもよいし、あるいは、存在しなくてもよいということを意味する。なお、要素は、任意の好適な方式により様々な実施形態において組み合わせられ得るということを理解されたい。

【0033】

この開示において明らかに定義しない限り、本明細書中で使われた「複数（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」は、用語が指し示す項目が２つ以上存在するということを意味する。

【0034】

以下、本発明を詳述する。

【0035】

本発明は、高い歩留まりと高い純度を有する２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法を提供する。

【0036】

前記方法は、次のステップを含む：
（１）化合物Ｉを保護試薬と保護反応させて化合物ＩＩを得るステップ、

【0037】

【化4】

【0038】

（２）化合物ＩＩをメチル５－アミノサリチレートと縮合反応させて化合物ＩＩＩを得るステップ、および

【0039】

【化5】

【0040】

（３）化合物ＩＩＩを加水分解反応させて目的化合物ＩＶである２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を得るステップ。

【0041】

【化6】

【0042】

ここで、Ｒは、ｐ－メチルベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、およびアセチルのうちのいずれか１種であり、好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルまたはベンゼンスルホニルであり、より好ましくは、ｐ－メチルベンゼンスルホニルである。

【0043】

［ステップ（１）］
ステップ（１）は、化合物Ｉ（すなわち、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール）を保護試薬と保護反応させて、化合物ＩＩ（すなわち、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルスルホネートまたはカルボキシレート）を得るステップである。

【0044】

ステップ（１）において、保護基の選択は、このステップにおいてメタ異性体不純物を取り除き、ステップ（２）において二価置換された不純物を制御する上で重要な役割を果たす。

【0045】

本発明の一実施形態において、前記ステップ（１）の化合物Ｉを保護するために用いられる保護試薬は、ｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、アセチルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、およびｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリドのうちのいずれか１種であり得るか、あるいは、これらの当該無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）のうちのいずれか１種であり得る。したがって、化合物ＩＩの保護基（すなわち、Ｒ基）は、ｐ－メチルベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、アセチル、ベンゼンスルホニル、およびｐ－ニトロフェニルスルホニルのうちのいずれか１種であり得る。

【0046】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（１）において化合物Ｉを保護するために用いられる前記保護試薬は、ｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドであり得る。

【0047】

本発明のさらに好ましい一実施形態において、ステップ（１）において化合物Ｉを保護するために用いられる前記保護試薬は、ｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリドであり得る。

【0048】

先行技術において用いられた中間体の２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートは、不良な安定性、低い融点を有し、精製および純化（ｐｒｉｆｙ）が決して容易ではない。特に、異性体不純物は、取り除き難く、縮合反応において二価置換された不純物の含量が高くなって、最終生成物の品質に影響を及ぼす。これに対し、叙上の保護試薬を用いて、本発明において得られる中間体は、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルｐ－メチルベンゼンスルホネート、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルトリフルオロメタンスルホネート、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアセテート、２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルベンゼンスルホネート、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルｐ－ニトロベンゼンスルホネートのそれぞれであり、これらは、前述した２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネートの欠点を克服したものである。その結果、最終生成物の２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を高純度かつ高い歩留まりで製造することができる。

【0049】

本発明の一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、低い温度で行われる。

【0050】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、０～３０℃で行われる。

【0051】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、２０～２５℃で行われる。

【0052】

本発明の一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、溶媒中で行われ得る。

【0053】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、有機溶媒中で行われ得、前記溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メチレンクロリド、およびクロロホルムのうちの少なくとも１種であり得る。

【0054】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（１）における前記保護反応は、トルエン中で行われ得る。

【0055】

ステップ（１）における前記保護反応が終わった後、系に水が加えられ、層分離のために攪拌され、次いで、分離された有機相を減圧濃縮して粗（ｃｒｕｄｅ）化合物ＩＩを得られ、これは、高純度の化合物ＩＩを得るためにさらに精製される。

【0056】

本発明の一実施形態において、ステップ（１）は、粗化合物ＩＩを精製するステップをさらに含み得る。一般に、前記精製ステップは、結晶化によって行われ得る。そして、結晶化に用いられる溶媒の選択は、ステップ（１）におけるメタ異性体の取り除きに大きな影響を及ぼす。

【0057】

本発明の好ましい一実施形態において、結晶化に用いられる溶媒は、エチルアセテート、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水のうちの少なくとも１種であり得る。

【0058】

本発明のさらに好ましい一実施形態において、結晶化に用いられる溶媒は、ｎ－ヘプタンであり得る。

【0059】

また、結晶化方法を用いて粗化合物ＩＩを精製するに際して、不純物の取り除きおよび目的生成物の沈殿を行い易くするために結晶化温度も制御され得る。前記結晶化温度が高すぎると、歩留まりに影響を及ぼす虞があり、もし、前記結晶化温度が低すぎると、化合物ＩＩの純度を減少させる虞がある。

【0060】

本発明の一実施形態において、前記結晶化は、４０～８０℃での溶解および０～４０℃での断熱結晶化によって行われ得る。

【0061】

本発明の好ましい一実施形態において、前記結晶化は、５０～６０℃での溶解および２０～３０℃での断熱結晶化によって行われ得る。

【0062】

［ステップ（２）］
ステップ（２）は、化合物ＩＩをメチル５－アミノサリチレートと縮合反応させて、化合物ＩＩＩ（すなわち、メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエート）を得るステップである。

【0063】

ステップ（２）において、反応温度は、二価置換された不純物に多大な影響を及ぼし、温度が高くなると、二価置換された不純物の含量を大幅に増加させるであろう。

【0064】

本発明の一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、３０～１００℃の温度で行われ得る。

【0065】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、８０～９０℃の温度で行われ得る。

【0066】

本発明の一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、溶媒中で行われ得る。

【0067】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、有機溶媒中で行われ得、前記溶媒は、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種であり得る。

【0068】

本発明のさらに好ましい一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、トルエン中で行われ得る。

【0069】

本発明の一実施形態において、ステップ（２）における前記縮合反応は、塩基の存在下で行われ得、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、およびピリジンのうちの少なくとも１種であり得る。

【0070】

本発明の一実施形態において、ステップ（２）における縮合反応は、トリエチルアミンの存在下で行われ得る。

【0071】

ステップ（２）における前記縮合反応が終わった後、水が系に加えられ、層分離のために攪拌され、次いで、前記分離された有機相を減圧濃縮して粗化合物ＩＩＩを得られる。

【0072】

前記粗化合物ＩＩＩは、固体の形態で存在し難く、直ちに結晶化されることができないため、固体として得、結晶化を通じた分離および精製の目的を成し遂げる上で有利になる塩の形態に転換されなければならない。

【0073】

本発明の一実施形態において、ステップ（２）は、酸（または、この溶液、好ましくは、この水溶液）を用いて、粗化合物ＩＩＩの塩を形成するステップをさらに含む。一般に、前記塩の形成ステップは、無機酸または有機酸を用いて行われ得る。通常の無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸を含むが、これらに何ら限定されない。通常の有機酸は、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、および酒石酸を含むが、これらに何ら限定されない。

【0074】

本発明の好ましい一実施形態において、塩の形成に用いられる前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸のうちのいずれか１種であり得、あるいは、これらの任意の濃度の水溶液であり得る。

【0075】

本発明のさらに好ましい一実施形態において、塩の形成に用いられる前記酸は、硫酸、またはこの任意の濃度の水溶液であり得る。

【0076】

したがって、塩の形成に用いられる酸が硫酸であるとき、前記化合物ＩＩＩの酸付加塩は、好ましくは、ヘミスルフェート（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）である。

【0077】

［ステップ（３）］
ステップ（３）は、化合物ＩＩＩ（すなわち、メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエート）またはこの酸付加塩（例えば、ヘミスルフェート）を加水分解反応させて、目的化合物ＩＶ（すなわち、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸）を得るステップである。

【0078】

本発明の一実施形態において、ステップ（３）における前記加水分解反応は、６０～１００℃で行われ得る。

【0079】

本発明の好ましい一実施形態において、ステップ（３）における前記加水分解反応は、８０～８５℃で行われ得る。

【0080】

本発明の一実施形態において、ステップ（３）における前記加水分解反応は、酸の存在下で行われ得、これは、硫酸またはこの任意の濃度の水溶液であり得る。

【0081】

本発明の一実施形態において、加水分解に用いられる前記酸は、硫酸であり得る。

【0082】

製造された化合物ＩＶの純度をさらに高めるために、脱色（ｄｅｃｏｌｏｒｉｚａｔｉｏｎ）のための活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ）がさらに加えられ得る。

【0083】

本発明の一実施形態において、ステップ（３）における前記加水分解反応は、窒素バブリングによって行われ得、これは、反応時間をさらに短縮させることができ、しかも、反応転換率を向上させることができる。

【0084】

また、特に留意すべき点は、この開示において特に定義しない限り、本発明の製造方法において、各ステップは、ＨＰＬＣ方法を用いて反応の終点を検出し、反応原料は、一般に、化学反応化学量論比または過剰に応じて反応させたということであり、また、反応溶媒および／または触媒の量は、反応原料の量に応じて調整可能であり、具体的には、反応原料が多くなれば多くなるほど増加し、反応原料が少なくなれば少なくなるほど減少され得るということである。

【0085】

本発明の技術的な解決方法についての理解を深めるために、本発明について以下の特定の実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、通常の技術者であれば、本発明がこのような実施例に何ら限定されないということを認識されたい。

【実施例】

【0086】

実施例１：
（１）２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルｐ－メチルベンゼンスルホネートの製造：

【0087】

【化7】

【0088】

５００ｍＬの定量フラスコにトルエン（２３０ｇ）およびｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１００ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解した後、別途に保管しておいた。１Ｌの反応フラスコにトルエン（１４０ｇ）、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｇ、１．４ｍｏｌ）、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（９５ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃まで冷却させた。次いで、ｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリドのトルエン水溶液を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃で６時間かけて反応させ、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）にてモニターリングした。反応が終わった後、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相を減圧濃縮して濃縮された粗生成物を得た。温度を５０～６０℃まで上げ、ｎ－ヘプタン（１７０ｇ）を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃まで冷却させ、結晶化させ、吸引ろ過し、かつ乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．６％であり、メタ異性体不純物の含量が０．０３％であり、かつ歩留まりが９５％である目的化合物の乾燥物（１６３ｇ）を得た。

【0089】

（２）メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエートヘミスルフェートの製造：

【0090】

【化8】

【0091】

１Ｌの反応フラスコに２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルｐ－メチルベンゼンスルホネート（６８ｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチル５－アミノサリチレート（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）、およびトリエチルアミン（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。これを加熱して８０～９０℃で保持し、１４時間かけて反応させた。サンプルを採取して試験を通過した後、前記反応を中断した。次いで、飲用水を加え、攪拌して層分離した。有機相を蒸留物がなくなるまで減圧濃縮した。メタノール（１６０ｇ）をここに加えて、攪拌して溶解し、３５～４０℃まで加熱して、５０ｗｔ％の硫酸水溶液（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、１５分間攪拌し、徐々に２５～３０℃まで冷却させ、１時間かけて断熱結晶化させ、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、９９％のＨＰＬＣ純度および８６．３％の歩留まりを有する化合物ＩＩＩのヘミスルフェートを得た（６７ｇ、０．１７ｍｏｌ）。

【0092】

（３）２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の製造：

【0093】

【化9】

【0094】

５００ｍＬの反応フラスコに４０ｗｔ％の硫酸水溶液（３００ｇ）、氷酢酸（１００ｇ）、および化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（７７ｇ）を加えた。反応溶液に窒素を投入しながら、温度を８０～８５℃まで上げ、４時間かけてバブリング反応を行った。試料の採取および試験の通過が終わった後、脱色のために活性炭を加え、ろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を徐々に－５～５℃まで冷却させ、吸引ろ過および乾燥させて、９９．９５７％のＨＰＬＣ純度および９３％の歩留まりを有する化合物ＩＶの乾燥物（５８．４ｇ）を得た。二価置換された不純物およびメタ異性体不純物は検出されなかった（図１に示す）。

【0095】

実施例２：
（１）２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルベンゼンスルホネートの製造：

【0096】

【化10】

【0097】

５００ｍＬの定量フラスコにトルエン（２３０ｇ）およびベンゼンスルホニルクロリド（９３ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、別途に保管しておいた。１Ｌの反応フラスコにトルエン（１４０ｇ）、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｇ、１．４ｍｏｌ）、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（９５ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃まで冷却させた。次いで、ベンゼンスルホニルクロリドのトルエン溶液を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃で８時間かけて反応させ、ＧＣにてモニターリングした。反応が終わった後、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相を減圧濃縮して濃縮された粗生成物を得た。温度を５０～６０℃まで上げ、エチルアセテートおよびｎ－ヘプタンの混合溶媒（１５０ｇ）を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃まで冷却させ、結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、９８％のＨＰＬＣ純度および８９％の歩留まりを有する目的化合物の乾燥物（１４５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を得た。

【0098】

（２）メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエートヘミスルフェートの製造：

【0099】

【化11】

【0100】

１Ｌの反応フラスコに２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルベンゼンスルホネート（６６ｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチル５－アミノサリチレート（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）、および２４ｇのトリエチルアミン（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。これを加熱して９０～１００℃で保持し、１２時間かけて反応させた。試料の採取および試験の通過が終わった後、前記反応を停止した。次いで、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相は、蒸留液がなくなるまで減圧濃縮された。メタノール（１６８ｇ）をここに加えて、攪拌して溶かし、３５～４０℃まで加熱し、５０ｗｔ％の硫酸水溶液（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、１５分間攪拌し、２５～３０℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて断熱結晶化させ、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、９８．５％のＨＰＬＣ純度および８０％の歩留まりを有する化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６２ｇ）を得た。

【0101】

（３）２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の製造：
５００ｍＬの反応フラスコに４０ｗｔ％の硫酸水溶液（２４０ｇ）、氷酢酸（８０ｇ）および化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６０ｇ）を加えた。反応溶液に窒素を投入しながら温度を８０～８５℃まで上げ、４時間かけてバブリング反応を行った。試料の採取および試験の通過が終わった後、脱色のために活性炭を加え、ろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を－５～５℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて保持し、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９．８３１％であり、二価置換された不純物の含量が０．０２５％であり、かつメタ異性体不純物の含量が０．０３３％（図２に示す）である化合物ＩＶの乾燥物（４４．５ｇ）を９１％の歩留まりで得た。

【0102】

実施例３：
（１）２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアセテートの製造：

【0103】

【化12】

【0104】

５００ｍＬの定量フラスコにトルエン（２３０ｇ）およびアセチルクロリド（４１．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、別途に保管しておいた。１Ｌの反応フラスコにトルエン（１４０ｇ）、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｇ、１．４ｍｏｌ）、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（９５ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃まで冷却させた。次いで、アセチルクロリドのトルエン溶液を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃で８時間かけて反応させ、ＧＣにてモニターリングした。反応が終わった後、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相を減圧濃縮して濃縮された粗生成物を得た。温度を５０～６０℃まで上げ、エチルアセテートおよびｎ－ヘプタンの混合溶媒（１５０ｇ）を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃まで冷却させ、結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、９８％のＨＰＬＣ純度および８０％の歩留まりを有する目的化合物の乾燥物（９３ｇ、０．４ｍｏｌ）を得た。

【0105】

（２）メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエートヘミスルフェート：

【0106】

【化13】

【0107】

１Ｌの反応フラスコに２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアセテート（４６．４ｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチル５－アミノサリチレート（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）、および２４ｇのトリエチルアミン（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。これを加熱して９０～１００℃で保持し、１２時間かけて反応させた。試料の採取および試験の通過が終わった後、前記反応を停止した。次いで、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相は、蒸留液がなくなるまで減圧濃縮された。メタノール（１６８ｇ）をここに加えて、攪拌して溶かし、３５～４０℃まで加熱し、５０ｗｔ％の硫酸水溶液（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、１５分間攪拌し、２５～３０℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて断熱結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、９８．５％のＨＰＬＣ純度および７７％の歩留まりを有する化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を得た。

【0108】

（３）２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の製造：
５００ｍＬの反応フラスコに４０ｗｔ％の硫酸水溶液（２４０ｇ）、氷酢酸（８０ｇ）および化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６０ｇ）を加えた。反応溶液に窒素を投入しながら温度を８０～８５℃まで上げ、４時間かけてバブリング反応を行った。試料の採取および試験の通過が終わった後、脱色のために活性炭を加え、ろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を－５～５℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて保持し、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９．６３９％であり、二価置換された不純物の含量が０．１２８％であり、かつメタ異性体不純物の含量が０．０９７％（図３に示す）である化合物ＩＶの乾燥物（４０ｇ）を８２％の歩留まりで得た。

【0109】

実施例４：
（１）２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルトリフルオロメタンスルホネートの製造：

【0110】

【化14】

【0111】

５００ｍＬの定量フラスコにトルエン（２３０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５０ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、別途に保管しておいた。１Ｌの反応フラスコにトルエン（１４０ｇ）、トリエチルアミン（６４ｇ、０．６３ｍｏｌ）、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（９５ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃まで冷却させた。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のトルエン溶液を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃で８時間かけて反応させ、ＧＣにてモニターリングした。反応が終わった後、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相を減圧濃縮して濃縮された粗生成物を得た。温度を５０～６０℃まで上げ、エチルアセテートおよびｎ－ヘプタンの混合溶媒（１５０ｇ）を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃まで冷却させ、結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、９８．５％のＨＰＬＣ純度および８０％の歩留まりを有する目的化合物の乾燥物（１２９ｇ、０．４ｍｏｌ）を得た。

【0112】

（２）メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエートヘミスルフェートの製造：

【0113】

【化15】

【0114】

１Ｌの反応フラスコに２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルトリフルオロメタンスルホネート（６４．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチル５－アミノサリチレート（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）、および２４ｇのトリエチルアミン（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。これを加熱して９０～１００℃で保持し、１２時間かけて反応させた。試料の採取および試験の通過が終わった後、前記反応を停止した。次いで、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相は、蒸留液がなくなるまで減圧濃縮された。メタノール（１６８ｇ）をここに加えて、攪拌して溶かし、３５～４０℃まで加熱し、５０ｗｔ％の硫酸水溶液（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、１５分間攪拌し、２５～３０℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて断熱結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、９８．５％のＨＰＬＣ純度および７８．３％の歩留まりを有する化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６１ｇ）を得た。

【0115】

（３）２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の製造：
５００ｍＬの反応フラスコに４０ｗｔ％の硫酸水溶液（２４０ｇ）、氷酢酸（８０ｇ）および化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（６０ｇ）を加えた。反応溶液に窒素を投入しながら温度を８０～８５℃まで上げ、４時間かけてバブリング反応を行った。試料の採取および試験の通過が終わった後、脱色のために活性炭を加えてろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を－５～５℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて保持し、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９．７６２％であり、二価置換された不純物の含量が０．０２３％であり、かつメタ異性体不純物の含量が０．０６８％（図４に示す）である化合物ＩＶの乾燥物（４０．５ｇ）を８３％の歩留まりで得た。

【0116】

比較例：
（１）２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメチルスルホネートの製造：

【0117】

【化16】

【0118】

５００ｍＬの定量フラスコにトルエン（２３０ｇ）およびメチルスルホニルクロリド（６０ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、攪拌して溶解し、別途に保管しておいた。１Ｌの反応フラスコにトルエン（１４０ｇ）、４０ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｇ、１．４ｍｏｌ）、および２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（９５ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、０～１０℃まで冷却させた。次いで、メチルスルホニルクロリドのトルエン溶液を滴下して加えた。次いで、２０～２５℃で１０時間かけて反応させ、ＧＣにてモニターリングした。反応が終わった後、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相を減圧濃縮し、次いで、ｎ－ヘキサン（２００ｇ）を加えた。次いで、－１０～０℃まで冷却させ、結晶化、吸引ろ過、および０～１０℃で真空下で乾燥させて、９７％のＨＰＬＣ純度および０．３％のメタ異性体の含量を有する目的化合物の乾燥物（１１６ｇ、０．４３ｍｏｌ）を８６％の歩留まりで得た。

【0119】

（２）メチル２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］ベンゾエートヘミスルフェートの製造：

【0120】

【化17】

【0121】

１Ｌの反応フラスコに２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメチルスルホネート（５３．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチル５－アミノサリチレート（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、トルエン（２００ｇ）、およびトリエチルアミン（２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。これを加熱して８０～９０℃で保持し、１８時間かけて反応させた。試料の採取および試験の通過が終わった後、前記反応を停止した。次いで、飲用水を加え、層分離のために攪拌した。有機相は、蒸留液がなくなるまで減圧濃縮された。メタノール（１６０ｇ）をここに加えて、攪拌して溶かし、３５～４０℃まで加熱し、５０ｗｔ％の硫酸水溶液（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、１５分間攪拌し、２５～３０℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて断熱結晶化、吸引ろ過、および乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９７．３％であり、メタ異性体の含量が０．２４％であり、二価置換された不純物の含量が１．８％である化合物ＩＩＩのヘミスルフェート（５７ｇ）を７３％の歩留まりで得た。

【0122】

（３）２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の製造：
５００ｍＬの反応フラスコに４０％の硫酸水溶液（３００ｇ）、氷酢酸（１００ｇ）および化合物ＩＩＩ（７７ｇ）を加えた。温度を８０～９５℃まで上げ、２４時間かけて保持した。試料の採取および試験の通過が終わった後、脱色のために活性炭を加えてろ過した。ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅ）を－５～５℃まで徐々に冷却させ、１時間かけて保持し、吸引ろ過し、かつ乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９．３８８％であり、二価置換された不純物の含量が０．２８５％であり、かつメタ異性体不純物の含量が０．１５５％（図５に示す）である化合物ＩＶの乾燥物（５２ｇ）を８１％の歩留まりで得た。

【0123】

上記の実施例１において、ｐ－メチルベンゼンスルホニルクロリドを保護試薬として用いる（すなわち、ｐ－メチルベンゼンスルホニルを保護基として用いる）ことにより、最終生成物において二価置換された不純物およびメタ異性体不純物が検出されず、したがって、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を９９．９５７％の非常に高純度でかつ９３％の高い歩留まりで得た。

【0124】

上記の実施例２において、ベンゼンスルホニルクロリドを保護試薬として用いる（すなわち、ベンゼンスルホニルを保護基として用いる）ことにより、最終生成物において二価置換された不純物およびメタ異性体不純物がせいぜい０．０４％未満の含量でしか検出されず、したがって、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を９９．８３１％の高純度でかつ９１％の高い歩留まりで得た。

【0125】

上記の実施例３において、アセチルクロリドを保護試薬として用いる（すなわち、アセチルを保護基として用いる）ことにより、最終生成物において二価置換された不純物およびメタ異性体不純物がせいぜい０．１３％未満の含量で検出され、したがって、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を９９．６３９％の高純度でかつ８２％の歩留まりで得た。

【0126】

上記の実施例４において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を保護試薬として用いる（すなわち、トリフルオロメタンスルホニルを保護基として用いる）ことにより、最終生成物において二価置換された不純物およびメタ異性体不純物がせいぜい０．０７％未満の含量で検出され、したがって、２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を９９．７６２％の高純度でかつ８３％の歩留まりで得た。

【0127】

しかしながら、比較例においては、保護試薬としてメチルスルホニルクロリドを用いたため、低い安定性を有する中間体の２－（４－トリフルオロメチル）フェネチルメチルスルホネートが形成され、二価置換された不純物の含量が０．２８５％であり、メタ異性体不純物の含量が０．１５５％であり、純度がせいぜい９９．３８８％であり、かつ歩留まりがせいぜい８１％である最終産物が製造された。

【0128】

上記の比較から明らかなように、特定の保護試薬を用いることにより、本発明は、最終生成物の２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸の二価置換された不純物および異性体不純物を効果的に制御し、前記生成物の品質が格段に向上し、しかも、反応歩留まりも大幅に向上する。

【0129】

以上では、特定の実施形態に挙げて本発明について説明したが、本発明の保護範囲はこれらの実施形態に何ら限定されるものではない。本発明の概念から逸脱しないあらゆる変更または同等の代替は、本発明の保護範囲内に含まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】