特表 2023-552700 パーキンソン病の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-19

(54)【発明の名称】パーキンソン病の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20231212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20231212BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231212BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61P25/16

A61P25/00

A61P25/14

A61K47/02

A61K47/18

A61K47/22

A61K47/20

A61K9/08

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023529002

(86)(22)【出願日】2021-11-16

(85)【翻訳文提出日】2023-07-10

(86)【国際出願番号】 IL2021051355

(87)【国際公開番号】W WO2022107125

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/114,688

(32)【優先日】2020-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/334,554

(32)【優先日】2021-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522084681

【氏名又は名称】ニューロデルム，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ビルンベルグ，タル

(72)【発明者】

【氏名】アダル，リアト

(72)【発明者】

【氏名】パールシュタイン，イテイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB16

4C076BB25

4C076BB31

4C076CC01

4C076DD22

4C076DD24

4C076DD50

4C076DD55

4C076DD59

4C076FF33

4C076FF51

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA56

4C206HA03

4C206HA32

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA36

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA75

4C206MA76

4C206MA79

4C206MA83

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZA01

4C206ZC75

(57)【要約】

開示されるのは、レボドパ、ＤＤＣＩ、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せの経口投与と付随した、レボドパおよびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せの非経口投与による、神経障害または運動障害、例えば、パーキンソン病の処置を必要とする個体における神経障害または運動障害、例えば、パーキンソン病の処置方法である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：
患者に、
ａ）レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ｂ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物を非経口投与するステップと；
付随して、
患者に、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される活性剤を含む第２の医薬組成物を経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項2】

ＤＤＣＩが、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

第１の医薬組成物内のＤＤＣＩが、第２の医薬組成物内のＤＤＣＩと同じである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

第１の医薬組成物内のＤＤＣＩが、第２の医薬組成物内のＤＤＣＩと異なる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

第２の医薬組成物が、レボドパおよびＤＤＣＩを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ＤＤＣＩがカルビドパである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の医薬組成物が、皮下に、経皮的に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、気管内に、鼻腔内に、髄腔内に、胃内に、または十二指腸内に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の医薬組成物が皮下に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の医薬組成物が、神経障害または運動障害の処置を必要とする前記患者に、１つ以上の部位を介して投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記神経障害または運動障害が、パーキンソン病；続発性パーキンソン症候群、例えば、薬物誘発性続発性パーキンソン症候群、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、および血管性パーキンソン症候群；運動変動；神経変性障害；運動障害；脳内ドーパミンレベルの低下；レボドパ誘発性運動障害；急速眼球運動睡眠行動障害（ＲＢＤ）；ジストニア；朝の失動症；振戦症状、例えば本態性振戦および薬物誘発性振戦；ミオクローヌス；舞踏病、例えば薬物誘発性舞踏病；チック、例えば薬物誘発性チックおよび有機チック；薬物誘発性運動障害；薬物誘発性アカシジア；不穏下肢症候群（ＲＬＳ）；スティッフマン症候群；良性身震い発作；悪性神経遮断薬症候群；ハンチントン舞踏病；シャイ－ドレーガー症候群；脳損傷誘発性状態、例えば一酸化炭素もしくはマンガン中毒；またはそれらのあらゆる組合せである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の医薬組成物が、実質的に連続的に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の医薬組成物が、１日１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記神経障害または前記運動障害由来の症状が前記投与を必要とする場合に、前記第２の医薬組成物が投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

第２の医薬組成物が、予め定義された回数、予め定義された間隔、または双方にて投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

第２の医薬組成物が複数回投与され、投与される用量が、全ての投与にて同じである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

第２の医薬組成物が複数回投与され、投与される用量が、少なくとも２回の投与において異なる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

第２の医薬組成物が、各投与において、約２５ｍｇのレボドパ～約４００ｍｇのレボドパの用量で投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

第１の医薬組成物が、レボドパ、カルビドパ、およびアルギニンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

第１の医薬組成物が、レボドパ、カルビドパ、アルギニン、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

第１の医薬組成物が、レボドパ、カルビドパ、アルギニン、および少なくとも２つの抗酸化剤を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

第１の医薬組成物が、レボドパ、カルビドパ、ならびにアルギニン、ＮａＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される塩基を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

第１の医薬組成物のｐＨが、約６～約１０の範囲、約８～約１０の範囲、約９～約１０の範囲、約９．１～約９．８の範囲、または約９．５である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

第１の医薬組成物が、約１ｗ／ｖ％～約４０ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約２ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約７ｗ／ｖ％、または約６ｗ／ｖ％のレボドパ、レボドパプロドラッグ、レボドパ塩、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

第１の医薬組成物が、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約４ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、約０．７５ｗ／ｖ％のカルビドパ、カルビドパ塩、カルビドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

抗酸化剤が、アスコルビン酸またはその塩、システイン、例えばＮ－アセチルシステイン、バイサルファイトまたはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害剤、二価カチオン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）トコフェロール、ゲンチシン酸、トコフェロール、トコフェロール誘導体、チオグリセロール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

第１の医薬組成物が、約０．０５ｗ／ｖ％～約２．０ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、０．７５ｗ／ｖ％、約０．９ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％、約１．１ｗ／ｖ％、約１．２５ｗ／ｖ％の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

第１の医薬組成物が、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％、約１２．５ｗ／ｖ％～１７．５ｗ／ｖ％、約１５ｗ／ｖ％、または約１５．２ｗ／ｖ％の塩基を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

第１の医薬組成物が、１つまたは２つの部位を介して投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

第１の医薬組成物が、毎日１部位あたり約１ｍｌ～約３０ｍｌ、毎日１部位あたり約２ｍｌ～約２０ｍｌ、毎日１部位あたり約３ｍｌ～約１０ｍｌ、毎日１部位あたり約５ｍｌ～約７ｍｌ、または毎日１部位あたり約６ｍｌの容量にて投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

神経障害または運動障害の処置において組合せとして使用するための、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ、および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物、ならびに
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第２の医薬組成物であって、
第１の医薬組成物が、非経口組成物として製剤化されており、第２の医薬組成物が、経口組成物として製剤化されている、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物。

【請求項31】

レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む非経口形態の第１の医薬組成物、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せ
を含む経口形態の第２の医薬組成物、ならびに
神経障害または運動障害の処置のための、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の付随的投与についての説明書
を含むキット。

【請求項32】

神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：
患者に、約７～約１０時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約１００～２００ｍｇのレボドパおよび約１２～約５０ｍｇのカルビドパを患者に送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパおよびカルビドパを含む即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項33】

即時放出錠剤が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、または１５０ｍｇのレボドパを含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

即時放出錠剤が、２．５ｍｇ、１８．５７ｍｇ、２５ｍｇ、３１．２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、もしくは５０ｍｇのカルビドパを含む、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

皮下注入タイムコースが約８時間である、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

即時放出錠剤またはカプセルが、注入タイムコースの開始と実質的に同時的に経口投与される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

即時放出錠剤またはカプセルが、注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、または５時間後に経口投与される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

即時放出錠剤またはカプセルが、注入タイムコースの開始の約４時間後に投与される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

即時放出錠剤またはカプセルが、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップが、約１４０～１７０ｍｇのレボドパおよび約１６～約２４ｍｇのカルビドパを患者に送達する量のレボドパおよびカルビドパを含む、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

神経障害または運動障害が、パーキンソン病である、請求項３２～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

第１の薬学的に許容される液体組成物が、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

付随的な第１の組成物の皮下投与および錠剤またはカプセルの経口投与により、注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）が、患者に第１の組成物単独が皮下投与される場合の注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパＡＵＣを、錠剤またはカプセルが単独で投与される場合、ならびに付随して皮下および経口的に投与されるレボドパの量が、単独で皮下および単独で経口的に投与されるレボドパの組み合わせた量とほぼ同じである場合の患者のレボドパＡＵＣと一緒にした組合せと比較したものよりも高い、請求項３２～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：
患者に、約７～約１０時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約６重量％のレボドパおよび約０．７５重量％のカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を患者に皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇのレボドパを含む即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項45】

即時放出錠剤またはカプセルがさらに、カルビドパを含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：
患者に、約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを患者に約２４時間にわたって送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパおよびカルビドパを含む錠剤またはカプセルを経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項47】

錠剤が即時放出錠剤である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

皮下注入が、高活性速度にて約１８時間にわたって、低活性速度にて約６時間にわたって施され、約６９１．２ｍｇのレボドパおよび約８６．４ｍｇのカルビドパが、高活性で１８時間にわたって投与され、約２８．８ｍｇのレボドパおよび３．６ｍｇのカルビドパが、低活性で６時間にわたって投与される、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項49】

錠剤またはカプセルが、注入タイムコースの開始と実質的に同時的に経口投与される、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

錠剤またはカプセルが、注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間後に経口投与される、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

錠剤またはカプセルが、予め定義された間隔にて、または必要とされる場合に、注入タイムコースの開始の後に数回投与される、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

錠剤またはカプセルが、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

神経障害または運動障害が、パーキンソン病である、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

第１の薬学的に許容される液体組成物が、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

付随的な第１の組成物の皮下投与および錠剤またはカプセルの経口投与により、注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）が、患者に第１の組成物単独が皮下投与される場合の注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパＡＵＣを、錠剤またはカプセルが単独で投与される場合、ならびに付随して皮下および経口的に投与されるレボドパの量が、単独で皮下および単独で経口的に投与されるレボドパの組み合わせた量とほぼ同じである場合の患者のレボドパＡＵＣと一緒にした組合せと比較したものよりも高い、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
患者に、少なくとも約２４時間の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間のタイムコースにわたって患者に送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、１００ｍｇのレボドパを含む１つ以上の即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項57】

薬学的に許容される液体組成物がさらに、アルギニンを含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

薬学的に許容される液体組成物がさらに、少なくとも１つの抗酸化剤を含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

即時放出錠剤またはカプセルがさらに、カルビドパを含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

皮下投与および経口投与により、患者の注入時間の時間０から終わりまでの血漿レボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）が、ｉ）患者が、少なくとも約２４時間にわたって薬学的に許容される液体組成物単独が皮下投与される場合の注入時間の時間０から終わりまでの血漿レボドパＡＵＣ；およびｉｉ）経口レボドパ単独が投与される患者の血漿レボドパＡＵＣの組合せと比較して、より高い、請求項５６に記載の方法。
〔請求項６〕
パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間にわたって患者に送達する量でレボドパ、カルビドパ、アルギニン、および抗酸化剤を含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパを含む少なくとも１つの経口剤形を経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項61】

経口剤形が：５０ｍｇのレボドパ、７５ｍｇのレボドパ、９５ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、１２５ｍｇのレボドパ、１４５ｍｇのレボドパ、１５０ｍｇのレボドパ、１９５ｍｇのレボドパ、２００ｍｇのレボドパ、２４５ｍｇのレボドパ、または２５０ｍｇのレボドパの１つを含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

経口即時放出レボドパおよびカルビドパ単独の形態でレボドパおよびカルビドパが現在投与されており、かつ更なる処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
患者に、２４時間の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間にわたって患者に送達する量でレボドパ、カルビドパ、アルギニン、および抗酸化剤を含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む少なくとも１つの錠剤またはカプセルを毎日経口投与するステップと
を含む方法。

【請求項63】

パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物を非経口投与するステップと；
付随して、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む朝の経口用量組成物を経口投与するステップと
を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２０年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６３／１１４，６８８号および２０２１年５月２８日出願の米国特許出願第１７／３３４，５５４号の利益および優先権を主張し、これらの各々の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

[0002]本発明は、レボドパまたはそのプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）またはそのプロドラッグ、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せの経口投与と付随した、レボドパまたはそのプロドラッグ、およびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）またはそのプロドラッグ、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せの非経口投与による、神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

[0003]パーキンソン病は、脳内の神経伝達物質ドーパミンの濃度が下がることによって特徴付けられる変性状態である。レボドパ（Ｌ－ドーパまたはＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）は、ドーパミンとは異なって、血液脳関門を越えることができるドーパミンの即時代謝前駆体であり、脳内でドーパミン濃度を回復させるのに最も一般的に用いられている。過去４０年にわたって、レボドパはずっと、パーキンソン病の処置にとって最も効果的な治療法となっている。

【0004】

[0004]しかしながら、レボドパは、血漿中の半減期が短く、最良の一般的な現在の標準治療の下ですら、ドーパミン作動性刺激がパルス状となる。したがって、長期にわたる治療は、特定の患者にとって著しい障害の源を象徴し得る運動変動（ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）および運動障害を伴う。最終的にレボドパ／ドーパミンをより連続的かつ生理学的に脳に送達することができる治療戦略が、運動合併症が和らげられる標準的なレボドパの利益を提供し、パーキンソン病および他の神経障害または運動障害に苦しむ患者によって大いに必要とされている。

【発明の概要】

【0005】

[0005]本明細書中で提供されるのは、とりわけ、レボドパ、そのプロドラッグまたは塩（例えば、その薬学的に許容されるプロドラッグ塩）の非経口投与を含む、神経障害または運動障害の処置のための方法および医薬組成物、同上およびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、そのプロドラッグまたは塩（例えば、薬学的に許容されるプロドラッグまたはその塩）を含む組成物（例えば、薬学的に許容される組成物、例えば液体医薬組成物）、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、そのプロドラッグまたは塩（例えば、その薬学的に許容される塩）、および同上を含む組成物（例えば、薬学的に許容される組成物、例えば液体医薬組成物）からなる群から選択される活性剤の経口投与と付随する、同上を含む組成物（例えば、薬学的に許容される組成物、例えば液体医薬組成物）である。また、開示されるのは、医薬組成物のタイムコースおよび量によって指定される、記載される方法の投与のためのキット、および記載される方法の投与のための処置レジメンである。

【0006】

[0006]本発明の実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
患者に、少なくとも約２４時間の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間のタイムコースにわたって患者に送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、１００ｍｇのレボドパを含む１つ以上の即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップと
を含む方法に関する。

【0007】

[0007]一部の実施形態に従えば、薬学的に許容される液体組成物はさらに、アルギニンを含む。一部の実施形態に従えば、薬学的に許容される液体組成物はさらに、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。一部の実施形態に従えば、即時放出錠剤またはカプセルはさらに、カルビドパを含む。

【0008】

[0008]一部の実施形態に従えば、皮下投与および経口投与により、患者の注入時間の時間０から終わりまでの血漿レボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）は、ｉ）患者が、少なくとも約２４時間にわたって薬学的に許容される液体組成物単独が皮下投与される注入時間の時間０から終わりまでの血漿レボドパＡＵＣ；およびｉｉ）経口レボドパ単独が投与される患者の血漿レボドパＡＵＣの組合せと比較して、より高い。

【0009】

[0009]本発明の更なる実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって：
患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間にわたって患者に送達する量でレボドパ、カルビドパ、アルギニン、および抗酸化剤を含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパを含む少なくとも１つの経口剤形を経口投与するステップと
を含む方法に関する。

【0010】

[0010]一部の実施形態に従えば、経口剤形は：５０ｍｇのレボドパ、７５ｍｇのレボドパ、９５ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、１２５ｍｇのレボドパ、１４５ｍｇのレボドパ、１５０ｍｇのレボドパ、１９５ｍｇのレボドパ、２００ｍｇのレボドパ、２４５ｍｇのレボドパ、または２５０ｍｇのレボドパの１つを含む。

【0011】

[0011]本発明の更なる実施形態は、経口即時放出レボドパおよびカルビドパ単独の形態でレボドパおよびカルビドパが現在投与されており、かつ更なる処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、
患者に、２４時間の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを少なくとも約２４時間にわたって患者に送達する量でレボドパ、カルビドパ、アルギニン、および抗酸化剤を含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む少なくとも１つの錠剤またはカプセルを毎日経口投与するステップと
を含む方法に関する。

【0012】

[0012]本明細書中で開示されるのは、神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：患者に、ａ）レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；およびｂ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む第１の医薬組成物を非経口投与するステップと；付随して、患者に、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される活性剤を含む第２の医薬組成物を経口投与するステップとを含む方法である。

【0013】

[0013]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのあらゆる組合せを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるＤＤＣＩを含む。

【0014】

[0014]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物内に、第２の医薬組成物内のＤＤＣＩと同じＤＤＣＩを含む。
[0015]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物内に、第２の医薬組成物内のＤＤＣＩと異なるＤＤＣＩを含む。

【0015】

[0016]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第２の医薬組成物として、レボドパおよびＤＤＣＩを含む。
[0017]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、ＤＤＣＩカルビドパを含む。

【0016】

[0018]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物の皮下、経皮、皮内、静脈、筋肉内、気管内、鼻腔内、髄腔内、胃内、または十二指腸内投与を含む。

【0017】

[0019]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物の皮下投与を含む。
[0020]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１つ以上の部位を介した、医薬組成物を必要とする患者への医薬組成物の投与を含む。

【0018】

[0021]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法に関する神経障害または運動障害として、パーキンソン病；続発性パーキンソン症候群、例えば、薬物誘発性続発性パーキンソン症候群、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、および血管性パーキンソン症候群；運動変動；神経変性障害；運動障害；脳内ドーパミンレベルの低下；レボドパ誘発性運動障害；急速眼球運動睡眠行動障害（ＲＢＤ）；ジストニア；朝の失動症；振戦症状、例えば本態性振戦および薬物誘発性振戦；ミオクローヌス；舞踏病、例えば薬物誘発性舞踏病；チック、例えば薬物誘発性チックおよび有機チック；薬物誘発性運動障害；薬物誘発性アカシジア；不穏下肢症候群（ＲＬＳ）；スティッフマン症候群；良性身震い発作；悪性神経遮断薬症候群；ハンチントン舞踏病；シャイ－ドレーガー症候群；脳損傷誘発性状態、例えば一酸化炭素もしくはマンガン中毒；またはそれらのあらゆる組合せが挙げられ；例えば、本明細書中で提供されるのは、パーキンソン病を患う患者を処置する方法である。

【0019】

[0022]通常、医師は、例えば、種々のスケールを用いて、主観的な、および客観的な徴候および症状に従って、パーキンソン病患者の重症度を評価して、それに応じてレボドパ投与用量を処方する。パーキンソン病の重症度を診断してスケーリングするための周知の、広く用いられているスケールの１つが、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）である。また、ＵＰＤＲＳを修正したものを用いて、パーキンソン病患者を分類してもよい。パーキンソン病の重症度を測定する別の知られている方法が、ホーン－ヤール（Ｈ＆Ｙ）病期に従うものであり、これは５つの病期のスケールを含み、病期１～２は、軽度の、または早期のパーキンソン病患者であると考えられ、病期３は、中程度の、または中期のパーキンソン病患者であると考えられ、病期４～５は、進行したパーキンソン病患者であると考えられる。１日のレボドパ用量は、例えば、臨床所見および「試行錯誤」方法に従って、特定の患者の状態、処置に対する患者の応答等に従って、医師によって適宜定められて変えられてもよい。さらに、患者は、徴候および症状に応じて、異なる日に異なる１日用量が投与されてもよく、投与される１日用量の範囲は、医師によって決められることによって、処置における患者フレキシビリティが許容され得る。なお、医師は一般に、徴候が客観的な尺度であり、症状が主観的な尺度であると称する。

【0020】

[0023]一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、病期が進行したパーキンソン病患者を処置する方法である。一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、病期が進行したパーキンソン病患者および／または中程度のパーキンソン病患者を処置する方法である。一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、運動変動がある患者を処置する方法である。一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、運動変動があるパーキンソン病患者を処置する方法である。

【0021】

[0024]一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、約３００ｍｇレボドパ／日超、約４００ｍｇレボドパ／日超、約５００ｍｇレボドパ／日超、約６００ｍｇレボドパ／日超、約７００ｍｇレボドパ／日超、約８００ｍｇレボドパ／日超、約９００ｍｇレボドパ／日超、約１０００ｍｇレボドパ／日超の用量を必要とするパーキンソン病患者を処置する方法である。

【0022】

[0025]一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、特定の時点にて、例えば朝に、例えば、低活性／晩の期間の終わり（約最後の時点）に、例えば、高活性／日中の期間の初め（約最初の時点）に、高い用量のレボドパを必要とするパーキンソン病患者を処置する方法である。例えば、一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間について特定の速度、および低活性／晩時間について異なる速度であってもよく、高い用量のレボドパが、低活性／晩時間の終わりに、低活性／晩時間の終わりに、高活性／日中時間の初めに等、投与されてもよい。そのような高い用量は、実質的に連続的な第１の医薬組成物が付随して提供される、例えば先で言及される時点での、第２の医薬組成物の経口投与によって提供されてもよい。

【0023】

[0026]一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、約４年超、約５年超、約６年超、約７年超、約８年超、約９年超、または約１０年超の間パーキンソン病を患っている患者を処置する方法である。

【0024】

[0027]一部の実施形態に従えば、本明細書中で提供されるのは、１日あたり少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間の「オフタイム」に苦しんでいるパーキンソン病患者を処置する方法であり、「オフタイム」は、医薬品投与間でのパーキンソン症状の再発を指す。

【0025】

[0028]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物の実質的な連続投与を含む。
[0029]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の第２の医薬組成物の投与を含む。

【0026】

[0030]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、前記神経障害または運動障害由来の症状が前記投与を必要とする場合に、第２の医薬組成物の投与を含む。
[0031]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、予め定義された回数、予め定義された間隔、または双方での、第２の医薬組成物の投与を含む。

【0027】

[0032]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第２の医薬組成物の複数回の投与を含み、投与される用量は、全ての投与にて同じである。
[0033]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第２の医薬組成物の複数回の投与を含み、投与される用量は、少なくとも２回の投与が異なる。

【0028】

[0034]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、各投与において、約２５ｍｇ～約４００ｍｇのレボドパ、またはその塩もしくはプロドラッグの用量での第２の医薬組成物の投与を含む。

【0029】

[0035]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、レボドパ、カルビドパ、およびアルギニン、またはそれらのあらゆる塩もしくはプロドラッグを含む。

【0030】

[0036]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、レボドパ、カルビドパ、アルギニン、またはそれらのあらゆる塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの抗酸化剤を含む。

【0031】

[0037]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、レボドパ、カルビドパ、アルギニン、またはそれらのあらゆる塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも２つの抗酸化剤を含む。

【0032】

[0038]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、レボドパ、カルビドパ、またはそれらのあらゆる塩もしくはプロドラッグ、ならびにアルギニン、ＮａＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される塩基を含む組成物を含む。

【0033】

[0039]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、ｐＨが約６～約１０の範囲、約８～約１０の範囲、約９～約１０の範囲、約９．１～約９．８の範囲、または約９．５の組成物を含む。

【0034】

[0040]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、約１ｗ／ｖ％～約４０ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約２ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約７ｗ／ｖ％、または約６ｗ／ｖ％のレボドパ、レボドパプロドラッグ、レボドパ塩、またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物を含む。

【0035】

[0041]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約４ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、約０．７５ｗ／ｖ％のカルビドパ、カルビドパ塩、カルビドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む組成物を含む。

【0036】

[0042]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、アスコルビン酸またはその塩、システイン、例えばＮ－アセチルシステイン、バイサルファイトまたはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害剤、二価カチオン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）トコフェロール、ゲンチシン酸、トコフェロール、トコフェロール誘導体、チオグリセロール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗酸化剤を含む。

【0037】

[0043]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、約０．０５ｗ／ｖ％～約２．０ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、０．７５ｗ／ｖ％、約０．９ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％、約１．１ｗ／ｖ％、約１．２５ｗ／ｖ％の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含む組成物を含む。

【0038】

[0044]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、第１の医薬組成物として、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％、約１２．５ｗ／ｖ％～１７．５ｗ／ｖ％、約１５ｗ／ｖ％、または約１５．２ｗ／ｖ％の塩基を含む組成物を含む。

【0039】

[0045]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１つまたは２つの部位を介した第１の医薬組成物の投与を含む。
[0046]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、毎日１部位あたり約１ｍｌ～約３０ｍｌ、毎日１部位あたり約２ｍｌ～約２０ｍｌ、毎日１部位あたり約３ｍｌ～約１０ｍｌ、毎日１部位あたり約５ｍｌ～約７ｍｌ、または毎日１部位あたり約６ｍｌの容量での第１の医薬組成物の投与を含む。

【0040】

[0047]また、本明細書中で開示されるのは、神経障害または運動障害の処置において組合せとして使用するための、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ、およびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む第１の医薬組成物、ならびにレボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む第２の医薬組成物であり、第１の医薬組成物は非経口組成物として製剤化されており、第２の医薬組成物は経口組成物として製剤化されている。

【0041】

[0048]また、本明細書中で開示されるのは、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；およびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む非経口形態の第１の医薬組成物、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せを含む経口形態の第２の医薬組成物、ならびに神経障害または運動障害の処置のための、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の付随的投与についての説明書を含むキットである。

【0042】

[0049]本明細書中で開示されるのは、他の実施形態において、神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：患者に、約７～約１０時間以上の皮下注入タイムコース（例えば、約８時間のタイムコース）にわたって、約１００～２００ｍｇのレボドパおよび約１２～約５０ｍｇのカルビドパを患者に送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパおよびカルビドパを含む即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップとを含む方法である。意図される即時放出錠剤は、例えば、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、もしくは１５０ｍｇのレボドパを含んでもよく、かつ／または２．５ｍｇ、１８．５７ｍｇ、２５ｍｇ、３１．２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、もしくは５０ｍｇのカルビドパを含んでもよい。一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、注入タイムコースの開始時の即時放出錠剤またはカプセルの最初の、かつ／または同時的な経口投与を含み、例えば、即時放出錠剤またはカプセルの経口投与は、注入投与が開始するのと実質的に同時に、かつ／または注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、もしくは５時間後に（例えば、注入タイムコースの開始の約０時間または約４時間後に）、かつ／または注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、もしくは５時間前に（例えば、注入タイムコースの開始の約０時間または約４時間前に）起こってもよい。

【0043】

[0050]一部の実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む即時放出錠剤またはカプセルを含む。
[0051]本明細書中に記載される方法は、約１４０～１７０ｍｇのレボドパおよび約１６～約２４ｍｇのカルビドパを患者に送達する量での、レボドパおよびカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物の皮下投与を含んでもよい。意図される第１の薬学的に許容される液体組成物は、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む液体組成物を含んでもよい。

【0044】

[0052]例えば、本明細書中に記載される方法は、付随する、第１の組成物の皮下投与、および錠剤またはカプセルの経口投与を含んでもよく、注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）は、第１の組成物単独が皮下投与される患者の注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパＡＵＣ、および錠剤またはカプセルが単独で投与される場合の患者のレボドパＡＵＣの組合せと比較して、より高く、皮下に、および経口的に付随して投与されるレボドパの量は、皮下に単独で、および経口的に単独で投与されるレボドパの組み合わせた量とほぼ同じである。

【0045】

[0053]また、本明細書中で開示されるのは、神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：患者に、約７～約１０時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約６重量％のレボドパおよび約０．７５重量％のカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を患者に皮下投与するステップと；患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇのレボドパを含む即時放出錠剤またはカプセルを経口投与するステップとを含み、即時放出錠剤またはカプセルは、場合によってはさらに、カルビドパを含む、方法である。

【0046】

[0054]また、本明細書中で開示されるのは、神経障害または運動障害の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害の処置方法であって：患者に、約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、約７２０ｍｇのレボドパおよび約９０ｍｇのカルビドパを患者に約２４時間にわたって送達する量でレボドパおよびカルビドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパおよびカルビドパを含む錠剤またはカプセル、例えば、即時放出または調節放出、例えば持続放出錠剤またはカプセルを患者に経口投与するステップとを含む方法である。

【0047】

[0055]一部の実施形態において、本明細書中で開示される方法は、高活性速度での約１８時間にわたる、および低活性速度での約６時間にわたる皮下注入の投与を含み、約６９１．２ｍｇのレボドパおよび約８６．４ｍｇのカルビドパは、高活性で１８時間にわたって投与され、約２８．８ｍｇのレボドパおよび３．６ｍｇのカルビドパは、低活性で６時間にわたって投与される。

【0048】

[0056]一部の実施形態に従えば、錠剤またはカプセルは、注入タイムコースの開始と実質的に同時的に経口投与される。錠剤またはカプセルは、注入の間、予め定義された間隔で、またはフィードバックに基づいて、例えば、患者、介護者、医師、センサー等に、所望されるか、もしくは必要とされる場合に投与されてもよい。錠剤またはカプセルが投与される間隔は、互いに実質的に同じであっても、異なってもよい。一部の実施形態に従えば、錠剤またはカプセルは、注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間後に経口投与され、本明細書中で詳述されるように、任意の数の錠剤またはカプセルが投与されてもよい。一部の実施形態に従えば、錠剤またはカプセルは、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む。

【0049】

[0057]一部の実施形態に従えば、本発明の方法に従って２４時間以上投与される第１の薬学的に許容される液体組成物は、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む。

【0050】

[0058]一部の実施形態に従えば、第１の薬学的に許容される液体組成物が、本明細書中で詳述される錠剤またはカプセルの経口投与と付随して、本発明の方法に従って２４時間以上投与されるかに拘わらず、注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）は、患者に第１の組成物単独が皮下投与される場合の注入時間の時間０から終わりまでの患者のレボドパＡＵＣと、錠剤またはカプセルが単独で投与される場合の、ならびに付随して皮下に、および経口的に投与されるレボドパの量が、単独で皮下に、および単独で経口的に投与されるレボドパの組み合わせた量とほぼ同じである場合の患者のレボドパＡＵＣとが一緒の組合せと比較したものよりも高い。

【発明を実施するための形態】

【0051】

発明の詳細な説明
[0059]次に、本開示の特徴および他の詳細をより詳しく説明する。明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語を、ここに収集する。これらの定義は、本開示の残りを考慮して読まれて、当業者によって理解されるはずである。そうでないと定められない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0052】

[0060]用語「を処置する」、「処置」、「処置している」等は、本明細書中で、一般に、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを指すのに用いられる。効果は、疾患および／または疾患に起因する悪影響を部分的に、または完全に治療する点で、治療的であり得る。本明細書中で用いられる用語「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる処置を包含し：（ａ）疾患を阻害する、すなわち疾患の重症度もしくは範囲が増大するのを予防すること；（ｂ）疾患を軽減する、すなわち疾患の部分的もしくは完全な寛解を引き起こすこと；または（ｃ）以前の良好な、疾患の症状の処置または疾患の処置の後に、疾患の再発を予防する、すなわち疾患が活性状態に戻るのを予防することを含む。

【0053】

[0061]「予防」は、状態、障害、疾患、または病状に苦しみ得るか、またはその傾向があり得るが、状態、障害、疾患、または病状の臨床症状または非顕性症状をまだ経験も示しもしていない対象において発現する状態、障害、疾患、または病状の臨床症状の発症、合併症、または生化学的兆候を遅らせることを含む。「予防」は、対象における、または対象において発現する状態、障害、疾患、または病状を予防的に処置することを含み、対象における、または対象において発現する状態、障害、疾患、もしくは病状の臨床症状、合併症、または生化学的兆候を予防的に処置することが挙げられる。

【0054】

[0062]本明細書中で互換的に用いられる用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬の投与と適合するあらゆる全ての溶媒、分散系媒体、コーティング、等張剤、および吸収遅延剤等を指す。

【0055】

[0063]本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」および「薬学的製剤」は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、少なくとも１つの生物学的に活性な化合物、例えば、レボドパもしくはカルビドパ、またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを含む組成物または製剤を指す。

【0056】

[0064]本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で開示される組成物に用いられるコンジュゲートにより形成され得る、酸性基または塩基性基の塩を指す。

【0057】

[0065]「個体」、「患者」、または「対象」は、互換的に用いられており、哺乳動物、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または非ヒト霊長類、およびヒトが挙げられるあらゆる動物を含む。一部の実施形態において、本発明の方法により処置される哺乳動物は、神経変性状態、例えばパーキンソン病を患っているヒトである。

【0058】

[0066]本明細書中で用いられる用語「約」は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者がそうでないと理解しない限り、記載される値の±１０％の範囲をカバーするとみなされる。さらになお、提供されるあらゆる値はまた、用語「約」を用いずとも、当該値の±１０％の範囲をカバーするとみなされ得る。これは、実施例の節における値を含み、用いられる器具および機構、化合物の純度、その他に従って変動し得る。

【0059】

[0067]本明細書中で用いられる用語「液体」は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者がそうでないと理解しない限り、ゲル、水性組成物および非水性組成物等が挙げられるあらゆる種類の流体を指す。

【0060】

[0068]本明細書中で用いられる用語「付随する」は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者がそうでないと理解しない限り、同じ組成物による、２つ以上の活性成分のあらゆる種類の組合せ投与、および別々の組成物による同時の活性成分の投与、および順次、連続的に、同日に２つ以上の活性成分を、活性成分の投与を互いに切り離す予め定義された期間で投与すること等を指す。用語「付随する」はさらに、各組成物が様々な時間間隔、用量、その他で、様々な投与経路で投与され得る、２つの別々の医薬組成物のあらゆる種類の組合せ投与を指すのに、本明細書中で用いられ得る。例えば、本明細書中で詳述されるように、一組成物は非経口的に、例えば皮下に、実質的には連続的に投与され得る一方、第２の組成物は、非連続的に、経口投与によって、第１の組成物と付随して投与される。さらに、２つ以上の別々の組成物の付随的投与は、互いに依存していてもよいし、互いから独立していてもよい。

【0061】

[0069]本明細書中で用いられる用語「連続的に」、および「実質的には連続的に」は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者がそうでないと理解しない限り、組成物が約２４時間、約１２時間、約５時間、約３時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分、または約１分未満の中断がある期間の全体にわたって投与される期間を指す。組成物が投与される期間は、少なくとも約６時間、約８時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、３日、７日、２週、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年、２年、３年、５年、１０年、その他であってもよい。

【0062】

[0070]本明細書中で用いられる用語「生理的に許容されるｐＨ値」等は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者がそうでないと理解しない限り、約４．５～約１０の範囲内のｐＨ値を指す。さらに、例えば実施例においてｐＨ値が提供される場合、当該値は、記載される値の約±０．１および／または±１０％の範囲内にあり得、測定されたｐＨが８．１であるならば、同じ製剤が、約８．０または８．２のｐＨを提供するように調製されてよいことが注目される。そのような差異は、温度変化、種々の測定装置、その他に起因し得る。

【0063】

[0071]神経障害は、身体の神経系の障害であり、本明細書中で用いられる用語「運動障害」は、異常な随意運動もしくは不随意運動、または遅い、緩慢な運動を引き起こす神経系の状態を指す。一部の実施形態に従えば、神経障害または運動障害は、パーキンソン病；続発性パーキンソン症候群、例えば、薬物誘発性続発性パーキンソン症候群、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、および血管性パーキンソン症候群；運動変動；神経変性障害；運動障害；脳内ドーパミンレベルの低下；レボドパ誘発性運動障害；急速眼球運動睡眠行動障害（ＲＢＤ）；ジストニア；朝の失動症；振戦症状、例えば本態性振戦および薬物誘発性振戦；ミオクローヌス；舞踏病、例えば薬物誘発性舞踏病；チック、例えば薬物誘発性チックおよび有機チック；薬物誘発性運動障害；薬物誘発性アカシジア；不穏下肢症候群（ＲＬＳ）；スティッフマン症候群；良性身震い発作；悪性神経遮断薬症候群；ハンチントン舞踏病；シャイ－ドレーガー症候群；脳損傷誘発性状態、例えば一酸化炭素もしくはマンガン中毒；またはそれらのあらゆる組合せである。

【0064】

[0072]本明細書中で用いられる用語「ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤」は、カルビドパおよびベンセラジド等の、芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼによるドーパミンへのレボドパの末梢代謝を阻害することができる剤を指す。

【0065】

[0073]本明細書中で用いられる用語「朝の用量」および「朝の経口用量」は、具体的にそうでないと言及されない限り、または当業者によってそうでないと理解されない限り、互換可能であり、レボドパを含む経口剤形を指し、これは特に、朝の時間に、例えば、患者が起きている時間の１分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間以内に投与される。一部の実施形態に従えば、朝の用量は、レボドパを含む経口剤形を指し、これは、患者が起きている時間の１分、５分、１０分、１５分、２０分、または３０分以内に投与される。

【0066】

[0074]一部の実施形態に従えば、朝の経口用量は：２５ｍｇのレボドパ、５０ｍｇのレボドパ、７５ｍｇのレボドパ、９５ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、１２５ｍｇのレボドパ、１４５ｍｇのレボドパ、１５０ｍｇのレボドパ、１９５ｍｇのレボドパ、２００ｍｇのレボドパ、２４５ｍｇのレボドパ、または２５０ｍｇのレボドパの１つを含む。

【0067】

[0075]本発明の実施形態は、神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置方法に関し、当該方法は：
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物を非経口投与するステップと、
付随して、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第２の医薬組成物を経口投与するステップと
を含む。

【0068】

[0076]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の付随的投与は、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物を付随せずに提供する場合の予想される相加効果よりも、付随的投与によって得られるレボドパ血中レベルが高くなるような相乗効果を実現する。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物間の相乗効果は、予想される相加的な値との比較で、レボドパ血中レベルの約５％～約５０％の上昇を実現する。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物間の相乗効果は、予想される相加的な値との比較で、レボドパ血中レベルの約１０％～４０％、レボドパ血中レベルの約１５％～３５％、レボドパ血中レベルの約２０％～４０、レボドパ血中レベルの約２５％～３５％、またはレボドパ血中レベルの約３０％の上昇を実現する。

【0069】

[0077]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、レボドパおよびカルビドパを含む。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、レボドパおよびカルビドパを含む。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、レボドパのみを含む。

【0070】

[0078]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、（１）レボドパ、レボドパ塩、および／もしくはレボドパプロドラッグ、ならびに／または（２）カルビドパ、カルビドパ塩、および／もしくはカルビドパプロドラッグを含む。一部の実施形態に従えば、レボドパプロドラッグは、ＰＣＴ／ＩＬ２０２０／０５０９６０またはＵＳ６３／１５９，２３６に開示されるプロドラッグのいずれかであり、これらの出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。一部の実施形態に従えば、カルビドパプロドラッグは、ＪＰ２０２１－０３７９５９に開示されるあらゆるプロドラッグである。

【0071】

[0079]一部の実施形態に従えば、ＤＤＣＩは、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、カルビドパ塩、ベンセラジド、ベンセラジドプロドラッグ、ベンセラジド塩、またはそれらのあらゆる組合せである。一部の実施形態に従えば、ＤＤＣＩはカルビドパである。第１の医薬組成物中のＤＤＣＩは、第２の医薬組成物中のＤＤＣＩと同じであっても異なってもよい。さらに、第１および第２の医薬組成物の各々におけるレボドパ成分は、同じであっても異なってもよい。すなわち、一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は双方とも、レボドパを含む一方、他の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、ある種類のレボドパ成分、例えばレボドパプロドラッグおよび／またはレボドパ塩を含み得る一方、第２の医薬組成物は、異なる種類のレボドパ成分、例えばレボドパを含む。さらに、第１の医薬組成物内の各成分の濃度または量は、第２の医薬組成物内の当該成分の濃度または量と異なり得ることが注目される。

【0072】

[0080]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、あらゆる非経口投与経路によって、例えば、皮下に、経皮的に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、気管内に、鼻腔内に、髄腔内に、胃内に、または十二指腸内に投与され得る。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、皮下に投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は液体である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は水性である。

【0073】

[0081]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、実質的に連続的に投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、指定されたポンプ装置を介して皮下に投与される。

【0074】

[0082]指定されたポンプの実施形態は、例えば、ＵＳ６２／５２９，７８４、ＵＳ６２／５７６，３６２、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５４９６２、ＵＳ１６／０２７，８０４、ＵＳ１６／０２７，７１０、ＵＳ１０，４６３，７８７、ＵＳ１０，４６３，５７２、ＵＳ１０，６０３，４３０、ＵＳ１６／６８５，３６４、ＵＳ２０２０／００９３９８４、ＵＳＤ２９／６５５，５８３、ＵＳＤ２９／６５５，５８７、ＵＳＤ２９／６５５，５８９、ＵＳＤ２９／６５５，５９１、ＵＳＤ２９／６５５，５９２、ＵＳＤ２９／６５５，５９４、ＵＳＤ２９／６５５，５９７、ＵＳＤ２９／７２３，７１４、およびＵＳ６２／８５１，９０３に開示されるポンプの実施形態のいずれであってもよく、これらの出願は全て、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0075】

[0083]一部の実施形態に従えば、本発明の方法は、第１の医薬組成物を、１つの部位、２つの部位、または３つ以上の部位にて投与することを含み、部位の位置は、適切なあらゆる、できる限り予め決定された間隔を置いて変わり得る。一部の実施形態に従えば、特定の部位を介して投与されると、同じ部位、または当該部位の付近を介した投与は、できる限り予め定義された期間の後にのみ、あり得る。一部の実施形態に従えば、部位のいずれか１つの位置は、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間後に変わる。一部の実施形態に従えば、部位の位置は、４、５、６、または７日後に変わる。一部の実施形態に従えば、部位の位置は、２、３、または４週後に変わる。一部の実施形態に従えば、部位の位置は、例えば、患者から受け取られる主観的データに従って、かつ／または、例えば注射部位に、もしくはその近くに位置決めされたセンサーから受け取られる、客観的データに従って、必要とされるか、所望される場合に、変わる。

【0076】

[0084]一部の実施形態に従えば、投与容量および／または投与速度は、部位の全て、または少なくとも２つにおいて、同一である。他の実施形態に従えば、投与速度および／または投与容量は、部位毎に異なる。各部位は、独立して管理されてもそうでなくてもよく、全ての部位は、互いに従属して管理されてもよい。

【0077】

[0085]一部の実施形態に従えば、本発明の方法は、約５～約２４時間以上、例えば、約５～約１２時間以上、約７～約１０時間以上、または例えば約８時間もしくは約２４時間にわたって、本発明の第１の医薬組成物を皮下に投与することを含む。

【0078】

[0086]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、１回投与あたり約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約１２ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約１２ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約１２ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約５０ｍｇ～約７５ｍｇである。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、約９０ｍｇであり、例えば、約５～約２４時間以上にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、１回投与あたり約４６ｍｇ～約９０ｍｇである。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、約９０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、約４６ｍｇ～約９０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。

【0079】

[0087]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、１回投与あたり約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、１回投与あたり約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、１回投与あたり約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、１回投与あたり約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、１回投与あたり約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、１回投与あたり約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、１回投与あたり約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、１回投与あたり約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、１回投与あたり約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、１回投与あたり約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約７２０ｍｇである。特定の実施形態において、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約３７０ｍｇ～約７２０ｍｇである。特定の実施形態において、用量は、約５～約２４（例えば、約７～約１０、または約８時間もしくは約２４時間）時間以上にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約７２０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約３７０ｍｇ～約７２０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約３６０ｍｇ～約７２０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、多くとも約７２０ｍｇである。

【0080】

[0088]特定の実施形態において、第１の医薬組成物は、約１００～約２００ｍｇのレボドパおよび約１２～約５０ｍｇのカルビドパを患者に送達する量で投与される。特定の実施形態において、第１の医薬組成物は、約１４０～約１７０ｍｇのレボドパおよび約１６～約２４ｍｇのカルビドパを患者に送達する量で投与される。特定の実施形態において、用量は、約５～約２４（例えば、約７～約１０）時間以上にわたって投与される。特定の実施形態において、第１の医薬組成物は、約６５０ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば約７２０ｍｇのレボドパ、および約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約９０ｍｇのカルビドパを約２４時間にわたって患者に送達する量で投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、約４６ｍｇ～約９０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、約４５ｍｇ～約９０ｍｇであり、例えば、約２４時間にわたって投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、多くとも約９０ｍｇである。

【0081】

[0089]一部の実施形態に従えば、本発明の方法は、２４時間にわたって、約１～約３０ｍｌの本発明の第１の医薬組成物を皮下に投与することを含む。一部の実施形態に従えば、本発明の方法は、２４時間にわたって、約１ｍｌ～約２ｍｌ、約２ｍｌ～約３ｍｌ、約３ｍｌ～約４ｍｌ、約４ｍｌ～約５ｍｌ、約５ｍｌ～約６ｍｌ、約６ｍｌ～約７ｍｌ、約７ｍｌ～約８ｍｌ、約８ｍｌ～約９ｍｌ、約９ｍｌ～約１０ｍｌ、約１０ｍｌ～約１１ｍｌ、約１１ｍｌ～約１２ｍｌ、約１２ｍｌ～約１３ｍｌ、約１３ｍｌ～約１４ｍｌ、約１４ｍｌ～約１５ｍｌ、約１５ｍｌ～約１６ｍｌ、約１６ｍｌ～約１７ｍｌ、約１７ｍｌ～約１８ｍｌ、約１８ｍｌ～約１９ｍｌ、約１９ｍｌ～約２０ｍｌ、約２０ｍｌ～約２１ｍｌ、約２１ｍｌ～約２２ｍｌ、約２２ｍｌ～約２３ｍｌ、約２３ｍｌ～約２４ｍｌ、約２４ｍｌ～約２５ｍｌ、約２５ｍｌ～約２６ｍｌ、約２６ｍｌ～約２７ｍｌ、約２７ｍｌ～約２８ｍｌ、約２８ｍｌ～約２９ｍｌ、約２９ｍｌ～約３０ｍｌの第１の医薬組成物を皮下に投与することを含む。一部の実施形態に従えば、本発明の方法は、約２４時間にわたって、約１２ｍｌの本発明の第１の医薬組成物を皮下に投与することを含む。

【0082】

[0090]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、毎日１部位あたり約１ｍｌ～約３０ｍｌ、毎日１部位あたり約２ｍｌ～約２０ｍｌ、毎日１部位あたり約３ｍｌ～約１０ｍｌ、毎日１部位あたり約５ｍｌ～約７ｍｌ、または毎日１部位あたり約６ｍｌの容量にて投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、毎日１部位あたり約１ｍｌ～約２．５ｍｌ、毎日１部位あたり約２．５ｍｌ～約５．０ｍｌ、毎日１部位あたり約５．０ｍｌ～約７．５ｍｌ、毎日１部位あたり約７．５ｍｌ～約１０ｍｌ、毎日１部位あたり約１０ｍｌ～約１２．５ｍｌ、毎日１部位あたり約１２．５ｍｌ～約１５ｍｌ、毎日１部位あたり約１５ｍｌ～約１７．５ｍｌ、毎日１部位あたり約１７．５ｍｌ～約２０ｍｌ、毎日１部位あたり約２０ｍｌ～約２２．５ｍｌ、毎日１部位あたり約２２．５ｍｌ～約２５ｍｌ、毎日１部位あたり約２５ｍｌ～約２７．５ｍｌ、毎日１部位あたり約２７．５ｍｌ～約３０ｍｌの容量にて投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、毎日１部位あたり約６ｍｌの容量にて投与される。

【0083】

[0091]なお、投与速度は、２４時間にわたって一定であってもよいし、２４時間にわたって変わってもよい。例えば、一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間について一定の速度、低活性／晩時間について異なる速度であってもよい。高活性／日中時間は、例えば、約１５、約１６、約１７、約１８、または約１９時間であってよい一方、低活性／晩時間は、それぞれ、約９、約８、約７、約６、または約５時間であってよい。一部の実施形態に従えば、高活性／日中速度は、約１８時間実施される一方、低活性／晩速度は、約６時間実施される。一部の実施形態に従えば、高活性／日中速度は、約１６時間実施される一方、低活性／晩速度は、約８時間実施される。一部の実施形態に従えば、投与速度は、少なくとも部分的に、患者、介護者、少なくとも１台のセンサー等から受け取られる入力によって決定される。一部の実施形態に従えば、投与速度は、定期的にセットされ得る予め定義されたパターンに従って、例えば介護者または患者によって、必要に応じて上げられてもよいし、必要に応じて下げられてもよい。他の実施形態に従えば、投与速度は、オンラインで、例えば、投与速度の変化が必要とされるか、または有益であることを示す、患者、介護者、または少なくとも１台のセンサーから受け取られる入力に従って、変更され得、例えば上げられても下げられてもよい。例えば、患者が日中の特定の点にて休むことを望むならば、速度は、日中速度から晩速度まで、例えば患者によって提供されるコマンドによって、下げられてもよい。加えて、介護者は、例えば日中休む患者を考慮して、システムにコマンドを与えてもよい。さらに、センサーは、システムに、患者が眠って（または眠り込んで）、それに応じて投与速度を下げるという警報を出してもよい。また、センサーは、睡眠パターンデータを提供して、システムが、患者が睡眠から目覚めて応答する、例えば投与速度を上げるのに先立って通知されるのを可能にし得る。また、患者の監視される状態により、投与速度が変更され得、例えば、「オフエピソード」等に陥ることで、投与速度が高められ得る。

【0084】

[0092]投与速度は、約０．０１ｍＬ／部位／時間～約１ｍＬ／部位／時間であってもよい。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０１～０．０２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０２～０．０３ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０３～０．０４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０４～０．０５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０５～０．０６ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０６～０．０７ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０７～０．０８ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０８～０．０９ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．０９～０．１ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．１～０．１５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．１５～０．２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．２～０．２５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．２５～０．３ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．３～０．３５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．３５～０．４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．４～０．４５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．４５～０．５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．５～０．５５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．５５～０．６ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．６～０．６５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．６５～０．７ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．７～０．７５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．７５～０．８ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．８～０．８５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．８５～０．９ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．９～０．９５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、投与速度は、約０．９５～１．０ｍＬ／部位／時間である。

【0085】

[0093]一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０１～０．１５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０１～０．０２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０２～０．０３ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０３～０．０４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０４～０．０５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０５～０．０６ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０６～０．０７ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０７～０．０８ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０８～０．０９ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０９～０．１ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．１～０．１１ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．１１～０．１２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．１２～０．１３ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．１３～０．１４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．１４～０．１５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、低活性／晩時間の投与速度は、約０．０８ｍＬ／部位／時間である。

【0086】

[0094]一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．１５～１．０ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．１５～０．２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．２～０．２５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．２５～０．３ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．３～０．３５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．３５～０．４ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．４～０．４５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．４５～０．５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．５～０．５５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．５５～０．６ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．６～０．６５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．６５～０．７ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．７～０．７５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．７５～０．８ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．８～０．８５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．８５～０．９ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．９～０．９５ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．９５～１．０ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．３２ｍＬ／部位／時間である。一部の実施形態に従えば、高活性／日中時間の投与速度は、約０．３２ｍＬ／時間～約０．６４ｍＬ／時間である。

【0087】

[0095]先で言及したように、低速度および高速度は、それぞれ晩速度および日中速度と称される一方、（患者の状態等、例えば、低活性および高活性ではなく）日時に拘わらず用いられてもよい。さらに、速度は、徐々に変更されてよく、かつ適切なあらゆる値にてセットされてよく、１つの特定の高速度および１つの特定の低速度に必ずしも拘束されない。

【0088】

[0096]一部の実施形態に従えば、第１の組成物は、高活性速度にて約１２～約２０時間（例えば約１８時間）にわたって、低活性速度にて約４～約１２時間（例えば約６時間）にわたって投与され、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約７００ｍｇまたは約６９１．２ｍｇ）のレボドパおよび約６０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約８０ｍｇまたは約８６．４ｍｇ）が、高活性の間に投与され、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇまたは約２８．８ｍｇ）のレボドパおよび約２ｍｇ～約５ｍｇ（例えば、約３ｍｇまたは約３．６ｍｇ）のカルビドパが、低活性の間に投与される。一部の実施形態に従えば、高活性速度および／または低活性速度は、２４時間の間の連続期間であってよい。他の実施形態に従えば、高活性速度および／または低活性速度は、２４時間の間のいくつかの非連続期間にて投与されてよい。

【0089】

[0097]さらに、投与容量および／または投与速度は、処置の全体を通して一定であってもよいし、処置の異なる日、週、または月等の間で、異なる日時の間に変動してもよいことが注目される。一部の実施形態に従えば、患者は、例えば、独立して、管理人によって、または電子的に、例えば、専用の装置内でおそらく見出されるセンサー、例えば、腕時計様の装置、パッチ様センサー、投与ポンプ等によって、監視される。そのような実施形態に従えば、投与容量および／または速度は、そのような監視から受け取られるデータに従って決定される。

【0090】

[0098]一部の実施形態は、本発明の第１の医薬組成物のボーラス皮下注射を施す方法に関する。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約０．５～約２．０ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約０．５～約０．７５ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約０．７５～約１．０ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約１．０～約１．２５ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約１．２５～約１．５ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約１．５～約１．７５ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約１．７５～約２．０ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約０．７５～約１．２５ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。一部の実施形態に従えば、ボーラス注射は、約１．０ｍＬ／Ｋｇの第１の医薬組成物を含む。

【0091】

[0099]ボーラス皮下注射は、起こり得るあらゆる連続皮下投与に関して、いずれの時点でも、例えば、連続投与の前、間、または後に施されてもよい。ボーラス皮下注射は、日中のいずれの時点にて施されてもよい。ボーラス皮下注射は、１日１回、２、３、４、５、もしくは６日毎に１回、１週、またはそれを超えて１回、施されてもよい。ボーラス皮下注射は、患者、管理人、医師、センサー等から受け取られるフィードバックに従って、かつ／または予め定義されたレジメンに従って、必要とされる／所望される場合に施されてもよい。ボーラス皮下注射は、約５分～約４０分間、約５分～約１０分間、約１０分～１５分間、約１５分～２０分間、約２０分～２５分間、約２５分～３０分間、約３０分～３５分間、約３５分～４０分間にわたって施されてもよい。

【0092】

[00100]一部の実施形態に従えば、投与用量は、複数のポンプ、ポンプ毎の複数の注射部位等を用いることによって、２倍、３倍以上になってもよい。
[00101]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、定義された期間、例えば、数日、数週、数月、または数年の間、投与される。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、慢性状態の処置のために、絶え間なく投与される。

【0093】

[00102]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約１ｗ／ｖ％～約４０ｗ／ｖ％のレボドパ、レボドパプロドラッグ、レボドパ塩、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約１５ｗ／ｖ％、約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％、約２０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、約２５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約３０ｗ／ｖ％～約３５ｗ／ｖ％、約３５ｗ／ｖ％～約４０ｗ／ｖ％、約２ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約７ｗ／ｖ％、約６ｗ／ｖ％のレボドパ、レボドパプロドラッグ、レボドパ塩、またはそれらのあらゆる組合せを含む。

【0094】

[00103]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％のカルビドパ、カルビドパ塩、カルビドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．５ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、約１．５ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、約２ｗ／ｖ％～約２．５ｗ／ｖ％、約２．５ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％、約３ｗ／ｖ％～約３．５ｗ／ｖ％、約３．５ｗ／ｖ％～約４ｗ／ｖ％、約４ｗ／ｖ％～約４．５ｗ／ｖ％、約４．５ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約５．５ｗ／ｖ％、約５．５ｗ／ｖ％～約６ｗ／ｖ％、約６ｗ／ｖ％～約６．５ｗ／ｖ％、約６．５ｗ／ｖ％～約７ｗ／ｖ％、約７ｗ／ｖ％～約７．５ｗ／ｖ％、約７．５ｗ／ｖ％～約８ｗ／ｖ％、約８ｗ／ｖ％～約８．５ｗ／ｖ％、約８．５ｗ／ｖ％～約９ｗ／ｖ％、約９ｗ／ｖ％～約９．５ｗ／ｖ％、約９．５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約０．７５ｗ／ｖ％のカルビドパ、カルビドパ塩、カルビドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。

【0095】

[00104]例えば、本明細書中で提供されるのは、非経口（例えば皮下）投与に適した第１の医薬組成物であり、約４～約１０重量％のレボドパ、約０．５～約２重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む。本明細書中で提供される別の例示的な第１の医薬組成物は、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１０重量％～約２０重量％のアルギニンを含む。

【0096】

[00105]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．０５ｗ／ｖ％～約２．０ｗ／ｖ％、約０．０５ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％、約０．１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％、約０．２ｗ／ｖ％～約０．３ｗ／ｖ％、約０．３ｗ／ｖ％～約０．４ｗ／ｖ％、約０．４ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％～約０．６ｗ／ｖ％、約０．６ｗ／ｖ％～約０．７ｗ／ｖ％、約０．７ｗ／ｖ％～約０．８ｗ／ｖ％、約０．８ｗ／ｖ％～約０．９ｗ／ｖ％、約０．９ｗ／ｖ％～約１．０ｗ／ｖ％、約１ｗ／ｖ％～約１．１ｗ／ｖ％、約１．１ｗ／ｖ％～約１．２ｗ／ｖ％、約１．２ｗ／ｖ％～約１．３ｗ／ｖ％、約１．３ｗ／ｖ％～約１．４ｗ／ｖ％、約１．４ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、約１．５ｗ／ｖ％～約１．６ｗ／ｖ％、約１．６ｗ／ｖ％～約１．７ｗ／ｖ％、約１．７ｗ／ｖ％～約１．８ｗ／ｖ％、約１．８ｗ／ｖ％～約１．９ｗ／ｖ％、約１．９ｗ／ｖ％～約２．０ｗ／ｖ％、約０．７５ｗ／ｖ％～約１．２５ｗ／ｖ％、約０．７５ｗ／ｖ％、約０．８ｗ／ｖ％、約０．８５ｗ／ｖ％、約０．９ｗ／ｖ％、約０．９５ｗ／ｖ％、約１．０ｗ／ｖ％の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含む。

【0097】

[00106]一部の実施形態に従えば、抗酸化剤は、アスコルビン酸またはその塩、システイン、例えばＮ－アセチルシステイン、バイサルファイトまたはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害剤、二価カチオン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ベータヒドロキシ酸（ＢＨＡ）トコフェロール、ゲンチシン酸、トコフェロール、トコフェロール誘導体、チオグリセロール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。一部の実施形態に従えば、抗酸化剤はアスコルビン酸である。一部の実施形態に従えば、抗酸化剤はＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、アスコルビン酸およびＮＡＣの組合せを含む。例えば、本明細書中で提供されるのは、例えば皮下投与に適した、約０．１重量％～約１０重量％のアスコルビン酸またはその薬学的に許容される塩、ＮＡＣ、Ｌ－システイン、およびその薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、約０．０１重量％～約１重量％の成分、約２重量％～約１６重量％のレボドパまたはそのエステル、ならびに約０．６重量％～約２重量％のカルビドパまたはそのエステルを含む第１の医薬組成物である。

【0098】

[00107]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、塩基を含む。一部の実施形態に従えば、塩基は、アルギニン、ＮａＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ＮＨ_４ＯＨ、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。一部の実施形態に従えば、塩基はアルギニンである。

【0099】

[00108]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％の塩基を含む。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約５ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約１５ｗ／ｖ％、約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％、約２０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、約２５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１２．５ｗ／ｖ％～１７．５ｗ／ｖ％、または約１５ｗ／ｖ％もしくは約１５．２ｗ／ｖ％の塩基を含む。

【0100】

[00109]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、界面活性剤を含む。一部の実施形態に従えば、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｔｗｅｅｎ－６０、Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－６５、Ｔｗｅｅｎ－８５、Ｓｐａｎ ２０、Ｓｐａｎ ４０、Ｓｐａｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、Ｓｐａｎ ８５、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアラート（マクロゴール６６０）、もしくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８）、またはそれらのあらゆる組合せから選択される。本発明の第１の医薬組成物は、約０．１～約３．０ｗ／ｖ％の界面活性剤または２つ以上の界面活性剤の組合せを含んでもよい。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．１～約０．２ｗ／ｖ％、約０．２～約０．３ｗ／ｖ％、約０．３～約０．４ｗ／ｖ％、約０．４～約０．５ｗ／ｖ％、約０．５～約０．６ｗ／ｖ％、約０．６～約０．７ｗ／ｖ％、約０．７～約０．８ｗ／ｖ％、約０．８～約０．９ｗ／ｖ％、約０．９～約１．０ｗ／ｖ％、約１．０～約１．５ｗ／ｖ％、約１．５～約２．０ｗ／ｖ％、約２．０～約２．５ｗ／ｖ％、約２．５～約３．０ｗ／ｖ％の界面活性剤または２つ以上の界面活性剤の組合せを含む。

【0101】

[00110]第１の医薬組成物はさらに、追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレングリコール、防腐剤、薬学的に許容されるビヒクル、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、アミノ糖、カルシウムキレーター、プロテアーゼ阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せを含んでもよい。本発明の第１の医薬組成物は、約５．０～約８０．０ｗ／ｖ％の追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば溶媒、例えば、ＮＭＰもしくはバッファー、または他のあらゆる共溶媒を含んでもよい。例えば、本明細書中で提供されるのは、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、約１０重量％～約２０重量％のアルギニン、約０．５重量％のＬ－システインもしくはＮＡＣ、および／または約０．５重量％のアスコルビン酸もしくはその塩を含む薬学的に許容される第１の組成物である。例示的な第１の医薬組成物（例えば製剤Ａ）は、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、および約１４重量％～約１６重量％のアルギニンを含んでもよい。別の例示的な医薬組成物は、約６重量％のレボドパ、約０．７５重量％のカルビドパ、約１４重量％～約１６重量％のアルギニン、約０．５％のアスコルビン酸、および約０．５％のＮＡＣを含んでもよい。

【0102】

[00111]一部の実施形態に従えば、本発明の第１の医薬組成物は、約５．０～約１０．０ｗ／ｖ％、約１０．０～約１５．０ｗ／ｖ％、約１５．０～約２０．０ｗ／ｖ％、約２０．０～約２５．０ｗ／ｖ％、約２５．０～約３０．０ｗ／ｖ％、約３０．０～約３５．０ｗ／ｖ％、約３５．０～約４０．０ｗ／ｖ％、約４０．０～約４５．０ｗ／ｖ％、約４５．０～約５０．０ｗ／ｖ％、約５０．０～約５５．０ｗ／ｖ％、約５５．０～約６０．０ｗ／ｖ％、約６０．０～約６５．０ｗ／ｖ％、約６５．０～約７０．０ｗ／ｖ％、約７０．０～約７５．０ｗ／ｖ％、約７５．０～約８０．０ｗ／ｖ％の溶媒、例えば、ＮＭＰ、バッファー、または他のあらゆる共溶媒を含む。

【0103】

[00112]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物はさらに、バッファーを含む。一部の実施形態に従えば、バッファーは、クエン酸バッファー（ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ，ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｆｆｅｒ）、酢酸ナトリウムバッファー、酢酸バッファー、酒石酸バッファー、リン酸バッファー、コハク酸バッファー、トリスバッファー、グリシンバッファー、塩酸バッファー、フタル酸水素カリウムバッファー、ナトリウムバッファー、クエン酸酒石酸ナトリウムバッファー（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ｔａｒｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）、水酸化ナトリウムバッファー、リン酸二水素ナトリウムバッファー、リン酸水素二ナトリウムバッファー、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、またはそれらのあらゆる組合せから選択される。第１の医薬組成物は、約０．１～約３０．０ｗ／ｖ％のバッファーを含んでもよい。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．１～約１．０ｗ／ｖ％、約１．０～約２．０ｗ／ｖ％、約２．０～約３．０ｗ／ｖ％、約３．０～約４．０ｗ／ｖ％、約４．０～約５．０ｗ／ｖ％、約５．０～約６．０ｗ／ｖ％、約６．０～約７．０ｗ／ｖ％、約８．０～約９．０ｗ／ｖ％、約９．０～約１０．０ｗ／ｖ％、約１０．０～約１５．０ｗ／ｖ％、約１５．０～約２０．０ｗ／ｖ％、約２０．０～約２５．０ｗ／ｖ％、約２５．０～約３０．０ｗ／ｖ％のバッファーを含む。

【0104】

[00113]一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物はさらに、例えば、予め定義されたｐＨを組成物に与えるような酸または塩基を含む。一部の実施形態に従えば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、またはそれらのあらゆる組合せから選択される。一部の実施形態に従えば、塩基は、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、水酸化アンモニウム、アルギニン、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、メグルミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、またはそれらのあらゆる組合せから選択される。第１の医薬組成物は、約０．１～約３０．０ｗ／ｖ％の塩基または酸を含んでもよい。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物は、約０．１～約１．０ｗ／ｖ％、約１．０～約２．０ｗ／ｖ％、約２．０～約３．０ｗ／ｖ％、約３．０～約４．０ｗ／ｖ％、約４．０～約５．０ｗ／ｖ％、約５．０～約６．０ｗ／ｖ％、約６．０～約７．０ｗ／ｖ％、約８．０～約９．０ｗ／ｖ％、約９．０～約１０．０ｗ／ｖ％、約１０．０～約１１．０ｗ／ｖ％、約１１．０～約１２．０ｗ／ｖ％、約１２．０～約１３．０ｗ／ｖ％、約１３．０～約１４．０ｗ／ｖ％、約１４．０～約１５．０ｗ／ｖ％、約１５．０～約１６．０ｗ／ｖ％、約１６．０～約１７．０ｗ／ｖ％、約１７．０～約１８．０ｗ／ｖ％、約１８．０～約１９．０ｗ／ｖ％、約１９．０～約２０．０ｗ／ｖ％、約２０．０～約２１．０ｗ／ｖ％、約２１．０～約２２．０ｗ／ｖ％、約２２．０～約２３．０ｗ／ｖ％、約２３．０～約２４．０ｗ／ｖ％、約２４．０～約２５．０ｗ／ｖ％、約２５．０～約２６．０ｗ／ｖ％、約２６．０～約２７．０ｗ／ｖ％、約２７．０～約２８．０ｗ／ｖ％、約２８．０～約２９．０ｗ／ｖ％、約２９．０～約３０．０ｗ／ｖ％の塩基または酸を含む。

【0105】

[00114]本発明の第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約４．５～約１０であってもよい。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約４．５～約５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約５～約６である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約６～約７である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約７～約８である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約８～約９である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約９～約１０である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約４．５～約５．５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約５．５～約６．５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約６．５～約７．５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約７．５～約８．５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約８．５～約９．５である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約９．５～約１０である。一部の実施形態に従えば、第１の医薬組成物のｐＨは、約２５℃にて約９．５である。一部の実施形態に従えば、酸または塩基は、予め定義されたｐＨ値の組成物を提供するために、第１の医薬組成物に加えられる。一部の実施形態に従えば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、またはそれらのあらゆる組合せから選択される。一部の実施形態に従えば、塩基は、ＮａＯＨ、アルギニン、アミン塩基、本明細書中で先に述べたあらゆる塩基、およびそれらのあらゆる組合せから選択される。

【0106】

[00115]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、所望され、かつ／もしくは必要とされる場合に、例えば、前記神経障害もしくは運動障害由来の症状が、そのような投与を必要とする場合に、または予め定義された処置プロトコールに従って、投与される。第２の医薬組成物を投与するタイミングの評価は、診察および／または共同意思決定等に由来して、管理人、医師、組成物が投与されている患者、またはそれらのあらゆる組合せによって実行され得る。一部の実施形態に従えば、あらゆる種類のセンサーによって支援されるシステムは、第２の医薬組成物を投与する必要を決定するためのデータを提供し得る。当該データは、管理人、医師、患者、またはそれらのあらゆる組合せに、あらゆる手段、例えば電子デバイス、例えば、スマートフォン、専用のコンソール、錠剤、Ｅメール、専用であるか、または知られているアプリケーション等を介して送達され得る。

【0107】

[00116]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、例えば、処置プロトコールに従って、または患者、介護者、医師、センサー等から受け取られたデータに従ってセットされた、予め定義された時間、予め定義された間隔、または双方にて投与される。所定の時間および／または間隔は、あらゆる時点にて、例えば、患者、管理人、センサー、医師の評価等から受け取られたデータを考慮して、リセットされてもよい。

【0108】

[00117]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、注入タイムコースの開始と実質的に同時的に経口投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、注入タイムコースの開始の約１、２、３、４、または５時間後に経口投与される。なお、「注入タイムコースの開始」は、１日の時間（注入のサイクル、例えば、新しいバイアルがシステム中に導入される、カートリッジが交換される、注入セットが交換される等）であってもよい。

【0109】

[00118]一部の実施形態に従えば、経口投与される第２の医薬組成物は、朝の経口用量である。一部の実施形態に従えば、朝の経口用量は、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せを含む。一部の実施形態に従えば、朝の経口用量は：２５ｍｇのレボドパ、５０ｍｇのレボドパ、７５ｍｇのレボドパ、９５ｍｇのレボドパ、１００ｍｇのレボドパ、１２５ｍｇのレボドパ、１４５ｍｇのレボドパ、１５０ｍｇのレボドパ、１９５ｍｇのレボドパ、２００ｍｇのレボドパ、２４５ｍｇのレボドパ、または２５０ｍｇのレボドパの１つを含む。

【0110】

[00119]一部の実施形態に従えば、朝の経口用量は、（ａ）レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、（ｂ）ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、または（ｃ）それらのあらゆる組合せを含む。

【0111】

[00120]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、１日あたり最大２０回投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、１日あたり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２回投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、１日あたり約３～７回投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、１日あたり約４～６回投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、約３０分～約２４時間の頻度にて投与される。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物は、約３０分～約１時間、約１時間～２時間、約２時間～３時間、約３時間～約４時間、約４時間～約５時間、約５時間～約６時間、約６時間～７時間、約７時間～約８時間、約８時間～約９時間、約９時間～約１０時間、約１１時間～約１２時間、約１０時間～約１１時間、約１３時間～約１４時間、約１２時間～約１３時間、約１５時間～約１６時間、約１４時間～約１５時間、約１７時間～約１８時間、約１６時間～約１７時間、約１９時間～約２０時間、約１８時間～約１９時間、約２１時間～約２２時間、約２０時間～約２１時間、約２３時間～約２４時間、約２２時間～約２３時間の頻度にて投与される。

【0112】

[00121]ある投与と、次の投与との間隔は、同様に、例えば、患者の／管理人の／医師の観察および評価に、あらゆる種類の適切なセンサーから受け取られるデータに、予め定義された処置プロトコールに、それらのあらゆる組合せ等に依存して、異なり得る。

【0113】

[00122]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の投与用量は、投与毎に同じである。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、異なる投与間で異なってもよい。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約１０ｍｇ／日～約３０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日～約１２５０ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日～約１７５０ｍｇ／日、約１７５０ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日～約２２５０ｍｇ／日、約２２５０ｍｇ／日～約２５００ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日～約２７５０ｍｇ／日、または約２７５０ｍｇ／日～約３０００ｍｇ／日である。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物のレボドパ成分内の用量は、約１００ｍｇ／日～約１８００ｍｇ／日である。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、約３５０ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日である。

【0114】

[00123]なお、投与用量は、組成物が患者に投与される時間に従って定められるので、各々１００ｍｇのレボドパを含むいくつかの錠剤、例えば４つの錠剤が、実質的に同時に患者に投与されるならば、第２の医薬組成物内のレボドパの投与用量は、そのような例では、４００ｍｇであると考えられる。さらに、１日あたりの用量は、互いと必ずしも同一でないいくつかの投与用量からなってもよく、例えば、患者は、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量が４７５ｍｇ／日であると考えられるように、午前８時に１００ｍｇ、午前１０時に２００ｍｇ、午後３時に１００ｍｇ、午後７時に７５ｍｇ投与されてもよい。

【0115】

[00124]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、１回投与あたり約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、１回投与あたり約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、１回投与あたり約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、１回投与あたり約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、１回投与あたり約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、１回投与あたり約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、１回投与あたり約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、１回投与あたり約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、１回投与あたり約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、１回投与あたり約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、１回投与あたり約４５０ｍｇ～約５００ｍｇである。一部の実施形態に従えば、用量は、異なる投与間で異なる。他の実施形態に従えば、用量は、少なくとも２回の投与の間、例えば、２４時間、３日、１週等の間、一定のままである。

【0116】

[00125]特定の実施形態において、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の用量は、例えば、即時放出錠剤またはカプセルで、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇのレボドパである。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のレボドパ成分の量は、例えば持続放出形態、例えば、錠剤またはカプセルで、約９５ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１９５ｍｇ、または約２４５ｍｇのレボドパである。

【0117】

[00126]上記のように、レボドパ成分は、レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せであり得る。一部の実施形態に従えば、レボドパ成分はレボドパである。

【0118】

[00127]一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、１回投与あたり約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約２．５ｍｇ～約２０ｍｇ、１回投与あたり約２．５ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約２．５ｍｇ～約３５ｍｇ、１回投与あたり約２．５ｍｇ～約４０ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、１回投与あたり約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、１回投与あたり約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、１回投与あたり約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、１回投与あたり約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、１回投与あたり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、１回投与あたり約３５ｍｇ～約５０ｍｇ、１回投与あたり約４０ｍｇ～約５０ｍｇである。一部の実施形態に従えば、第２の医薬組成物内のカルビドパ成分の用量は、２．５ｍｇ、１８．５７ｍｇ、２５ｍｇ、３１．２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、または５０ｍｇのカルビドパを含む。

【0119】

[00128]第２の医薬組成物は、適切なあらゆる経口形態、例えば、ピル、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルであり得る。第２の医薬組成物は、即時放出形態、またはあらゆる種類の放出制御形態、例えば、徐放、持続放出、遅発放出、長期間にわたる放出等であり得る。上記したように、第２の医薬組成物は、少なくとも２つの活性成分、例えば、レボドパおよびカルビドパを含んでもよい。なお、第２の医薬組成物内の各活性成分は、異なる放出形態で製剤化されていてもよく、例えば、レボドパは放出制御形態であってもよい一方、カルビドパは即時放出形態であり、逆もまた同じである。

【0120】

[00129]一部の実施形態に従えば、第２の医薬製剤は、高活性／起きている時間の間、例えば日中のみ、投与間隔が、日中の他の部分、例えば低活性／晩の時間の間よりも、高活性／起きている時間の間、狭くなるように、投与される。更なる実施形態に従えば、高活性／起きている時間の間に提供される第２の医薬製剤の用量は、日中の他の部分、例えば低活性／晩の時間の間に投与される用量よりも高い。一部の実施形態に従えば、２４時間にわたる投与レジメンが考案されて、特定の日数の間、一定のままであってもよい一方、同日内で、レジメンは、目覚め、活性等に基づいて、異なってもよい。一部の実施形態に従えば、投与レジメンは、日毎に、および同日内で、変わってもよい。

【0121】

[00130]本発明の実施形態はさらに、神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置を必要とする患者における神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置方法に関し、当該方法は：
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物を非経口投与するステップと、
付随して、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せ
を含む朝の経口用量組成物を経口投与するステップと
を含む。

【0122】

[00131]本発明の更なる実施形態は、神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置において組合せとして使用するための、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第１の医薬組成物、ならびに
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せ
を含む第２の医薬組成物
に関し、第１の医薬組成物は、非経口組成物として製剤化されており、第２の医薬組成物は、経口組成物として製剤化されている。

【0123】

[00132]本発明の更なる実施形態は、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む非経口形態の第１の医薬組成物、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ；
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ；またはそれらのあらゆる組合せ
を含む経口形態の第２の医薬組成物、ならびに
神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置のための、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の付随的投与についての説明書
を含むキットに関する。

【0124】

[00133]本発明の更なる実施形態は、
レボドパ、レボドパ塩、レボドパプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ；および
ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、ＤＤＣＩ塩、ＤＤＣＩプロドラッグ、またはそれらのあらゆる組合せ
を含む非経口形態の第１の医薬組成物、ならびに
神経障害または運動障害、例えばパーキンソン病の処置のための、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の付随的投与についての説明書
を含み、第２の医薬組成物は、別個に提供される、キットに関する。

【0125】

[00134]本発明の更なる実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、患者は以前に、１：４の比率の即時放出カルビドパ－レボドパ錠剤以外のレボドパの以前の形態が投与されており、
患者を、レボドパの以前の形態から、経口即時放出レボドパ－カルビドパ１００／２５ｍｇの錠剤に切り換えるステップと；
患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、レボドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパを含む少なくとも１つの経口剤形を経口投与するステップと；
を含む方法に関する。

【0126】

[00135]本発明の更なる実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、患者は以前に、レボドパの以前の形態が投与されており、
患者を、レボドパの以前の形態から、経口即時放出レボドパ－カルビドパ形態に切り換えるステップと；
前記切換えの後に、患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、レボドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
患者に、皮下注入タイムコースの前または間に、レボドパを含む少なくとも１つの経口剤形を経口投与するステップと；
を含む方法に関する。

【0127】

[00136]本発明の更なる実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、患者は以前に、レボドパの以前の形態が投与されており、方法は：
患者を、レボドパの以前の形態から、経口即時放出レボドパ形態に切り換えることにより、ある量の経口即時放出レボドパを前記患者に投与するステップと；
前記切換えの後に、患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、皮下量のレボドパを含む第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと；
を含み、
レボドパの経口即時放出形態の量が、レボドパの皮下量よりも多いならば、レボドパの経口即時放出形態の量は、レボドパの皮下量のおよその量だけ低下し、患者は、経口即時放出レボドパの残りの量が投与され；
レボドパの経口即時放出形態の量が、レボドパの皮下量よりも少ないならば、患者は、皮下注入タイムコースの前か間に投与される、経口即時放出レボドパの朝の用量を除くレボドパの経口即時放出形態が投与されない、
方法に関する。

【0128】

[00137]本発明の更なる実施形態は、パーキンソン病の処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、患者は以前に、レボドパの以前の形態が投与されており、方法は：
患者を、レボドパの以前の形態から、経口即時放出レボドパ形態に切り換えることにより、経口即時放出レボドパの最初の日量を前記患者に投与するステップと；
前記切換えの後に、患者に、少なくとも約２４時間以上の皮下注入タイムコースにわたって、少なくとも約２４時間にわたって患者に約７２０ｍｇのレボドパを送達する量で第１の薬学的に許容される液体組成物を皮下投与するステップと
を含み、
レボドパの経口即時放出形態の最初の日量が、約７００ｍｇよりも多いならば、レボドパの経口即時放出形態量が、約７００ｍｇ低下し、患者は、経口即時放出レボドパの最初の日量マイナス７００ｍｇと等しい、経口即時放出レボドパの残りの量が投与され；
レボドパの経口即時放出形態の量の最初の日量が、約７００ｍｇよりも少ないならば、患者は、皮下注入タイムコースの前か間に投与される、経口即時放出レボドパの朝の用量のみが投与される、
方法に関する。

【0129】

[00138]本明細書中に記載される方法の特定の実施形態において、第１の組成物（非経口投与、例えば皮下投与）および第２の組成物（例えば経口錠剤）の、患者への付随的投与は、第１の組成物および第２の組成物が、付随して投与されない場合の患者におけるレボドパについての組合せ曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、非経口注入、例えば皮下注入の時間０から終わりまでの、レボドパについてのより高いＡＵＣをもたらし、投与されるレボドパの総量は、付随して投与されるか、付随せずに投与されるかに拘わらず、同じである。

【0130】

[00139]明示的に述べられない限り、本明細書中に記載される方法の実施形態は、特定の順序またはシーケンスに束縛されない。加えて、記載される方法の実施形態またはその要素のいくつかが、同時に、同じ時点で、または同時的に起こり得るか、または実行され得る。

【0131】

[00140]また、本発明の特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが認識される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の要素はまた、別々に、もしくは適切なあらゆる部分的組合せで、または本発明の記載される他のあらゆる実施形態に適するものとして、提供されてもよい。さらに、種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、当該実施形態がそれらの要素なくして無効でない限り、当該実施形態の本質的な特徴と考えられるべきでない。

【0132】

[00141]先に正確に概説され、かつ以下の特許請求の範囲の節において特許請求される、本発明の種々の実施形態および態様が、以下の実施例によって支持され得る；しかしながら、実施例によって制限されるべきでない。

【0133】

実施例

【実施例1】

【0134】

[00142]皮下（ＳＣ）投与および経口投与の双方によるレボドパ（ＬＤ）およびカルビドパ（ＣＤ）の共投与後のＬＤの血漿曝露を評価するための試験を走らせた。したがって、組み合わせたＳＣ＋経口投与から得られる結果を、ＳＣ投与単独から、および経口投与単独から得られる結果と比較した。相加的な血漿曝露およびＰＫプロファイルを予想した。すなわち、ＳＣ＋経口共投与は、各々を別々に投与した場合に、ＳＣおよび経口投与の相加的結果と等しい結果を与えると予想した。

【0135】

方法
[00143]１６人の健康な対象（１８～５０歳）を、クロスオーバー様式で、すなわち順番に処置した。ウォッシュアウト期間は、後に続く２つの処置間で、６日であった：
[00144]処置Ａ：１８０／２２．５ｍｇのＬＤ／ＣＤ（製剤Ａ）の総用量を、安定した注入速度での８時間にわたるＳＣ注入によって投与した。

【0136】

[00145]処置Ｂ：１００／２５ｍｇのＬＤ／ＣＤの即時放出（ＩＲ）錠剤を、時間０ｈにて経口投与した。
[00146]３２時間のウォッシュアウト期間の後に、同じ１６人の健康な対象に、以下の処置に従って経口的に、および皮下にＬＣ／ＣＤを投与した：
[00147]処置Ｃ：注入の開始の４時間後に、１５３．６／１９．２のＬＤ／ＣＤ（製剤Ａ）の用量を、経口ＩＲ ＬＤ／ＣＤ １００／２５ｍｇの錠剤の単回の共投与と組み合わせて、安定した注入速度での８時間にわたるＳＣ注入によって投与した。総ＬＤ／ＣＤ用量：２５３．６／４４．２ｍｇ。

【0137】

[00148]血液サンプルを、以下の時点にて収集した：
[00149]処置Ａ：０（処置開始前）、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、５．５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ（注入の終了前）。

【0138】

[00150]処置Ｂ：０（処置開始前）、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ。
[00151]処置Ｃ：０（処置開始前）、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、４．５ｈ、５ｈ、５．５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ（注入の終了前）。

【0139】

結果
[00152]先に記載する、組み合わせたＳＣおよび経口処置に由来する、処置ＣのＬＤおよびＣＤの正規化したＡＵＣ_０～８を算出して、処置Ａ（８ｈのＳＣ注入に由来するＡＵＣ_０～８）および処置Ｂ（１つのＩＲ経口錠剤に由来するＡＵＣ_０～４）から得た、正規化したＬＤおよびＣＤ ＡＵＣの合計と比較した。結果を、以下の表１および表２に示す。

【0140】

【表1】

【0141】

【表2】

【0142】

[00153]処置ＡおよびＢの組み合わせた／相加的な結果（組み合わせた、すなわち、互いに加えられた）は、その処置レジーム内で処置ＡおよびＢを本質的に組み合わせる処置Ｃから得られた結果と実質的に同じであると予想された。

【0143】

[00154]驚くべきことに、上述の結果に示すように、先に述べた処置ＡおよびＢについて正規化したＡＵＣの合計との、処置Ｃ正規化ＡＵＣ_０～８の比較は、予想されるＬＤ ＡＵＣよりも高いことを実証した。一方、対照的に、処置ＣについてのＣＤ ＡＵＣは、予想されるよりも低かった。

【0144】

[00155]詳細には、表１に示すように、個体毎の処置Ａ＋Ｂ（処置ＣにおけるＳＣ＋経口投与をシミュレートするための双方の相加）において得られるものと比較した、処置Ｃに由来するＬＤ正規化ＡＵＣの比率は、１．０を上回り、平均比率１．２４５、範囲１．０５７～１．４０２であった。さらに、表２に示すように、ほとんどの個体について、処置Ａ＋Ｂにおいて得られるものと比較した、処置Ｃに由来するＣＤ正規化ＡＵＣの比率は、１．０未満であり、平均比率０．８６９、範囲０．７７３～１．０８０であった。

【0145】

[00156]ゆえに、驚くべきことに、組み合わせたＳＣ＋経口処置は、各々が別々に提供される場合の２つの種類の投与の相加から予想されるよりも高いＬＤレベルを実現する。これに対し、組み合わせたＳＣ＋経口処置から得られるＣＤレベルは、各々が別々に提供される場合の２つの種類の投与の相加から予想されるよりも低い。組み合わせた処置において得られる低いＣＤの結果は、予想されるよりも高いＬＤレベルを、さらに驚くべきものにしている（ＣＤの量は低下するが、ＬＤの量は実際に上昇している。これは、予想されることと逆である。なぜなら、一般に、ＣＤはＬＤの末梢代謝を阻害するので、ＣＤの量が低いほど、ＬＤの予想される量が低くなるからである）。

【0146】

均等物
[00157]対象の発明の特定の実施形態を論じてきたが、先の明細は説明のためのものであり、限定ではない。本発明の多くの変形は、この明細書をレビューすれば、当業者に明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲および均等物の完全な範囲、ならびに明細書およびそのような変形の参照によって決定されるべきである。

【0147】

[00158]特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲に用いられている成分、反応条件、その他の量を表す全ての数字は、用語「約」によって、全ての例において変更されると理解されるべきである。なお、特定の値が明細書および特許請求の範囲において記載される場合、特に明記しない限り、用語「約」は、許容可能な誤差範囲、例えば、特定の値について最大５％または１０％が想定されるべきであることを意味する。

【0148】

参照による組み込み
[00159]本明細書中で引用される全ての特許、公開特許出願、ウェブサイト、および他の参考文献の全内容は、それらの全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。

【国際調査報告】