特表 2023-552817 エンパグリフロジン共結晶を含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-19

(54)【発明の名称】エンパグリフロジン共結晶を含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/351 20060101AFI20231212BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20231212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 9/58 20060101ALI20231212BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231212BHJP

【ＦＩ】

A61K31/351

A61P9/04

A61P3/10

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K47/26

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/14

A61K9/58

A61K47/32

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023534902

(86)(22)【出願日】2021-12-07

(85)【翻訳文提出日】2023-06-08

(86)【国際出願番号】 KR2021018414

(87)【国際公開番号】W WO2022124749

(87)【国際公開日】2022-06-16

(31)【優先権主張番号】10-2020-0170136

(32)【優先日】2020-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514052597

【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キム，キヒョン

(72)【発明者】

【氏名】チョ，ミンクワン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ミンス

(72)【発明者】

【氏名】パク，シンジョン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA44

4C076AA53

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD41

4C076EE06H

4C076EE31

4C076EE32

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA361

4C084ZA371

4C084ZC351

4C084ZC352

4C084ZC751

4C086BA07

4C086GA02

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA10

4C086NA20

4C086ZA36

4C086ZA37

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、エンパグリフロジンの共結晶を含有し、組成物内の水分含有量が３％以下である医薬組成物およびこれを含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、エンパグリフロジンの共結晶を維持することができ、エンパグリフロジン共結晶を製剤化する際、ラクトースを用いると、発生する褐変現象を防止する作用効果を示す。また、本発明の医薬製剤は、エンパグリフロジン共結晶の吸湿性を遮断することができるコーティング基剤を含み、吸湿遮断効果を極大化することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エンパグリフロジン共結晶を含有し、組成物内の水分含有量が３％以下である、医薬組成物。

【請求項2】

エンパグリフロジン共結晶は、エンパグリフロジンＬ－プロリンである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

組成物内の水分含有量が０．１～３％である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

エンパグリフロジン共結晶との練合工程において、結合溶媒として水分５％未満の有機溶媒を用いるものである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群から選ばれた１以上の添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

希釈剤としてラクトースを含まないものである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記希釈剤として糖アルコールを含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトールおよびマルチトールからなる群から選ばれた１以上である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬製剤。

【請求項10】

前記製剤は、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒剤または散剤である、請求項９に記載の医薬製剤。

【請求項11】

前記錠剤は、フィルムコーティング錠である、請求項１０に記載の医薬製剤。

【請求項12】

コーティング基剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まないものである、請求項１１に記載の医薬製剤。

【請求項13】

コーティング基剤にポリビニルアルコールを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。

【請求項14】

糖尿病、糖尿病合併症または慢性心不全治療に用いられる、請求項９に記載の医薬製剤。

【請求項15】

糖尿病、糖尿病合併症または慢性心不全治療に用いられる１以上の薬物をさらに含む、請求項１４に記載の医薬製剤。

【請求項16】

前記薬物は、ビグアニド系薬、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系薬、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、スルフォニルウレア（ＳＵ）系薬、メグリチニド類似体薬物およびアルファーグルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）からなる群から選ばれた１以上の薬物である、請求項１５に記載の医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エンパグリフロジン共結晶を含有する医薬組成物およびこれを含む医薬製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）は、次の式Ｉで表されるＳＧＬＴ２（Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｃｏ－Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）阻害剤系薬物であって、２型糖尿病治療薬（Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ）として市販中であり、慢性心不全（Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）治療薬としても開発中である。

【0003】

【化1】

【0004】

エンパグリフロジンは、遊離塩基の結晶形または無定形などを主成分として用いられることができ、さらに共結晶としても用いられることができる。

【0005】

エンパグリフロジン共結晶は、共結晶の構造的特性や外的要因（水分、温度など）によって構造の維持が難しく、特に水分によって構造の維持が難しいことが発見された。エンパグリフロジン共結晶が維持されなかった場合、物理化学的性質が変化してしまい、体内吸収に影響を与えうるため、共結晶を維持できる製剤技術の開発が必要である。

【0006】

また、エンパグリフロジン共結晶は、製剤化する過程で、対照薬として用いられた希釈剤であって、製剤化で最も一般的に使用される希釈剤の一つであるラクトースを用いた場合、褐変現象が観察された。そこで、このような問題点も改善することができる製剤技術が必要な状態である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、エンパグリフロジン共結晶形を維持できる医薬組成物を提供するものである。

【0008】

本発明の別の目的は、エンパグリフロジン共結晶を製剤化する際、対照薬として用いられた希釈剤であって、製剤化で最も一般的に使用される希釈剤の一つであるラクトースを用いた場合に発生する褐変現象を防止する医薬組成物を提供するものである。

【0009】

本発明の別の目的は、エンパグリフロジン共結晶の吸湿性を遮断することができるコーティング基剤を含む医薬製剤を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

これを具体的に説明すると次の通りである。なお、本発明に開示された各々の説明および実施形態は、それぞれ他の説明および実施形態にも適用することができる。すなわち、本発明に開示された多様な要素のあらゆる組み合わせが本発明の範疇に属する。また、以下に述べる具体的な叙述により本発明の範疇が制限されると解釈してはならない。

【0011】

本発明の一具体例によると、本発明は、エンパグリフロジン共結晶を含有し、組成物内の水分含有量が３％以下である医薬組成物を提供する。

【0012】

本発明の医薬組成物において、エンパグリフロジン共結晶は、組成物全体に対して０．１～３０重量％、好ましくは０．３～２０重量％含まれてもよい。また、エンパグリフロジン共結晶は、エンパグリフロジンＬ－プロリンであってもよい。

【0013】

本発明の医薬組成物において、組成物内の水分含有量を３％以下に最小化し、エンパグリフロジン共結晶形の構造を維持することができる。すなわち、前記水分含有量は、最小化にするほどより好ましく、これ故に数値範囲の上限に技術的特徴がある。ただし、前記水分含有量は、０．１～３％であってもよい。

【0014】

本発明の医薬組成物において、前記医薬組成物を製造するためのエンパグリフロジン共結晶との練合工程において、結合溶媒として水分５％未満の有機溶媒を使用することができる。具体的には、前記有機溶媒は、無水エタノール（例えば、ＵＳＰ９９．５％以上）またはイソプロピルアルコールであってもよいが、水分５％未満の有機溶媒であれば、制限なく使用することができる。

【0015】

本発明の医薬組成物において、前記医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群から選ばれた１以上の添加剤をさらに含まれてもよい。

【0016】

本発明の医薬組成物において、前記希釈剤としてラクトースを含まないものであってもよい。また、前記希釈剤として糖アルコールを含まれてもよい。例えば、前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトールおよびマルチトールからなる群から選ばれた１以上であってもよく、好ましくはマンニトールを使用することができる。希釈剤としてラクトースの代わりに前記糖アルコールを使用すると、ラクトースを含めて製剤化した場合に観察される褐変現象を防止することができる。一方、前記糖アルコールは、組成物全体に対して３０～７０重量％含まれてもよく、具体的には、４０～６０重量％含まれてもよい。

【0017】

また、前記希釈剤として微結晶性セルロース、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ化微結晶セルロース、デキストレート、デキストロース、フルクトースおよびスクロースからなる群から選ばれた１以上をさらに含むことができるが、これらに限定されない。一方、糖アルコール以外に追加される他の希釈剤は、組成物全体に対して１０～４０重量％含まれてもよく、具体的には、１５～３０重量％含まれてもよい。

【0018】

また、前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、カルボマー、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンおよびポビドンからなる群から選ばれた１以上であってもよいが、これらに限定されない。一方、前記結合剤は、組成物全体に対して０．５～１０重量％含まれてもよく、具体的には、１～４重量％含まれてもよい。

【0019】

また、前記崩壊剤は、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸グリシンナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれた１以上であってもよいが、これらに限定されない。一方、前記崩壊剤は、組成物全体に対して２～２０
重量％含まれてもよく、具体的には、４～１２重量％含まれてもよい。

【0020】

また、前記滑沢剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびベヘン酸グリセリルからなる群から選ばれた１以上であってもよいが、これらに限定されない。一方、前記滑沢剤は、組成物全体に対して０．１～１０重量％含まれてもよく、具体的には、０．５～４重量％含まれてもよい。

【0021】

本発明のもう一つの具体例によれば、本発明は、本発明の医薬組成物を含む医薬製剤を提供する。

【0022】

本発明の医薬製剤において、前記製剤は、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒剤または散剤であってもよく、好ましくは錠剤であってもよい。また、前記錠剤は、フィルムコーティング錠であってもよい。

【0023】

本発明の医薬製剤、特に前記フィルムコーティング錠において、コーティング基剤にヒプロメロースを含まないものであってもよい。代わりに、コーティング基剤にポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むものであってもよい。エンパグリフロジンＬ－プロリンは、吸湿性が強いという問題があるが、水分による吸湿を最大限に遮断するために、ポリビニルアルコールコーティング基剤を使用することができる。

【0024】

一方、本発明の医薬製剤は、糖尿病、糖尿病合併症または慢性心不全治療に用いられることができる。前記糖尿病は、１型糖尿病または２型糖尿病であってもよく、好ましくは２型糖尿病であってもよい。また、前記糖尿病合併症は、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足潰瘍、腫瘍または大血管症であってもよい。併せて、前記慢性心不全は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ；Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）または駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ； Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ
Ｆｒａｃｔｉｏｎ）であってもよい。

【0025】

また、本発明の一具体例によれば、本発明の医薬製剤は、糖尿病、糖尿病合併症または慢性心不全治療に用いられる１以上の薬物をさらに含むことができる。具体的には、前記薬物は、ビグアニド系薬、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系薬、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２ 二重阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、スルフォニルウレア（ＳＵ）系薬、メグリチニド類似体薬物およびアルファーグルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）からなる群から選ばれた１以上の薬物であってもよい。

【0026】

前記ビグアニド系薬、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系薬、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、スルフォニルウレア（ＳＵ）系薬、メグリチニド類似体薬物およびアルファーグルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）に属する薬物の例は、次の通りである：
ビグアニド系薬：メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）など；
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系薬：ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など；
ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬：シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）またはエボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐ
ｔｉｎ）など；
ＳＧＬＴ－２阻害薬：ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）またはイプラグリフロジン（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）など；
ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２二重阻害薬：ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）など；
ＧＬＰ－１受容体アゴニスト：セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）など；
スルフォニルウレア（ＳＵ）系薬：グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）またはグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）など
メグリチニド類似体薬物：ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）など
アルファーグルコシダーゼ阻害薬（ＡＧＩ）：アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）またはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）など。

【発明の効果】

【0027】

本発明の医薬組成物は、エンパグリフロジン共結晶形を維持することができる作用効果を示す。

【0028】

また、本発明の医薬組成物は、エンパグリフロジン共結晶を製剤化する際、 対照薬と
して用いられた希釈剤であって、製剤化で最も一般的に使用される希釈剤の一つであるラクトースを用いた場合に発生する褐変現象を防止する作用効果を示す。

【0029】

また、本発明の医薬製剤は、エンパグリフロジン共結晶の吸湿性を遮断することができるコーティング基剤を含み、吸湿遮断効果を極大化することができる。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】実験例１において、共結晶が維持するまたは変化するか否かを観察したＸＲＤ結果である。

【図2】実験例２において、共結晶が維持するまたは変化するか否かを観察したＸＲＤ結果である（図２：エタノール、図３：イソプロピルアルコール）。

【図3】実験例２において、共結晶が維持するまたは変化するか否かを観察したＸＲＤ結果である（図２：エタノール、図３：イソプロピルアルコール）。

【図4】実験例３において、希釈剤の種類によって褐変現象が発生するか否かを観察した写真である。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下、本発明を実施例および実験例を通じてより詳しく説明する。しかし、これらの実施例および実験例は、本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例および実験例に局限されるものではない。

【0032】

実験例１．水分含有量による共結晶維持確認の試験
以下の表１に記載された組成により実施例１のコーティング錠を製造した。実施例１の水分含有量は１．６％である

【0033】

【表1】

【0034】

また、水分含有量を２．６％および２．９％に調節したこと以外は、実施例１と同様の組成により実施例２および３のコーティング錠を製造した。また、水分含有量を３．２％、３．６％および４．０％に調節したこと以外は、実施例１と同様の組成により比較例１～３のコーティング錠を製造した。

【0035】

実施例１～３、比較例１～３の水分含有量による共結晶の維持または変化の結果を次の表２にまとめた。

【0036】

【表2】

【0037】

上記の表２および図１において確認されるように、実施例１～３のコーティング錠は、エンパグリフロジン共結晶（Ｌ－プロリン）が維持されるのに対し、比較例１～３のコーティング錠は、エンパグリフロジン共結晶（Ｌ－プロリン）の変化が観察された。

【0038】

実験例２．有機溶媒の水分による共結晶の維持確認試験
次の表３に記載された組成により実施例４の組成物を製造した。実施例４の組成物を製造する時、練合工程において無水エタノールを用いた。

【0039】

【表3】

【0040】

また、結合液の水分含有量が５％および１０％に調節したこと以外は、実施例４と同様の組成により比較例４および５の組成物を製造した。また、エタノールの代わりにイソプロピルアルコールを用い、結合液の水分含有量を０％、５％および１０％に調節したこと以外は、実施例４と同様の組成により実施例５、比較例６および７の組成物を製造した。

【0041】

実施例４および５、比較例４～７の共結晶の維持または変化の結果を次の表４にまとめた。

【0042】

【表4】

【0043】

上記の表４、図２および図３において確認されるように、実施例４および５の組成物は、エンパグリフロジン共結晶（Ｌ－プロリン）が維持されるのに対し、比較例４～７の組成物は、エンパグリフロジン共結晶（Ｌ－プロリン）の変化が観察された。

【0044】

実験例３．希釈剤の種類による褐変現象確認試験
次の表５に記載された組成により実施例６および比較例８の組成物を製造した。

【0045】

【表5】

【0046】

図４において確認されるように、希釈剤としてラクトースを用いた比較例８は、変色発生が観察された。これは、Ｌ－プロリンのアミン基とラクトースの還元糖が反応し、褐変現象が発生（マイヤール反応）したものと推定される。

【0047】

反面、ラクトースの代わりにマンニトールを用いた実施例６は、褐変現象が観察されなかった。

【0048】

実験例４．コーティング基剤の種類による吸湿性確認試験
実施例１と同様の組成により水分含有量が２．３％である実施例７のコーティング錠を製造した。また、次の表６に記載された組成により水分含有量が２．３％である比較例９のコーティング錠を製造した。

【0049】

【表6】

【0050】

加速条件（４０±２℃／ＲＨ ７５±５％、ｃｌｏｓｅ ６Ｍ）において、実施例７および比較例９の吸湿性を比較し、その結果を次の表７に示す

【0051】

【表7】

【0052】

上記の表７において確認されるように、コーティング基剤としてＨＰＭＣを用いた比較例９は、水分変化が２．３％から４．５％と約２．２％の水分が増加したのに対し、コーティング基剤としてＰＶＡを用いた実施例７は、水分変化が２．３％から２．６％と約０．３％の水分が増加したことに止まっていることが観察された。したがって、エンパグリフロジンＬ－プロリンの吸湿性を遮断するためには、コーティング基剤としてＨＰＭＣを用いるよりもＰＶＡを用いた方が好ましい。

【0053】

以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須特徴を変更することなく他の具体的な形態で実施できることが理解されるであろう。これに関連し、上述の実施形態はあらゆる面で例示的なものであって、限定的なものではないことを理解すべきである。本発明の範囲は、上記の詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲の意味および範囲、およびその等価概念から導かれるすべての変更または変形形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】