特表 2023-552835 強化された心臓弁尖

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-19

(54)【発明の名称】強化された心臓弁尖

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/24 20060101AFI20231212BHJP

【ＦＩ】

A61F2/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023535006

(86)(22)【出願日】2021-12-06

(85)【翻訳文提出日】2023-06-20

(86)【国際出願番号】 EP2021084381

(87)【国際公開番号】W WO2022122647

(87)【国際公開日】2022-06-16

(31)【優先権主張番号】63/124,289

(32)【優先日】2020-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520228337

【氏名又は名称】ゼルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ラリュー、ローランド・ランベルトゥス・ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】コックス、マーティン・アントニウス・ヨハネス

【テーマコード（参考）】

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C097AA27

4C097BB01

4C097DD02

4C097FF12

4C097MM03

4C097MM04

4C097SB05

(57)【要約】

強化された弁尖を備える心臓弁を提供する。弁尖の自由縁及び／または弁尖の腹部領域は、非整列繊維を有する整列エレクトロスパン繊維の周方向に整列したバンドを有する。整列繊維及び／または非整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、時間の経過とともに新たに形成された組織と置換されることが可能である。このような心臓弁尖を製造する方法として、２つのエレクトロスピニングソースを用いて同時にエレクトロスピニングし、整列繊維及び非整列繊維の別個の層または混在した層を形成する方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

心臓弁尖をエレクトロスピニングする方法であって、
（ａ）第１のソースを用いて、生体吸収性ポリマー繊維の整列繊維をマンドレル上にエレクトロスピニングするステップと、
（ｂ）前記第１のソースと同時に、第２のソースを用いて、生体吸収性ポリマー繊維の非整列繊維を前記マンドレル上にエレクトロスピニングするステップと、を含み、
前記整列繊維の前記エレクトロスピニングは、前記マンドレルにおいて別個のパッチまたは領域をエレクトロスピニングすることにより、前記心臓弁尖の周方向に整列したバンドを生成し、前記別個のパッチまたは前記領域における前記整列繊維及び前記非整列繊維は、別個の層または混在したパターンのいずれかにエレクトロスピニングされている、方法。

【請求項2】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、及び／または前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

周方向に整列した前記バンドが、前記心臓弁尖の自由縁または前記自由縁近傍の交連から交連まで延在するか、または周方向に整列した前記バンドが、前記心臓弁尖の腹部領域を補強するために使用される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む前記多孔質ネットワークが時間の経過とともに新たに形成された組織と置換され、及び／または、前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が、細胞の浸潤を可能にする多孔性ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む多孔性ネットワークが時間の経過とともに新たに形成された組織に置換される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

少なくとも1つの弁尖を備える心臓弁であって、
前記弁尖の自由縁が、非整列繊維を含む整列エレクトロスパン繊維の周方向に整列したバンドを本質的に含み、前記整列繊維が生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、前記非整列繊維が生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、前記自由縁の前記整列繊維及び前記非整列繊維が別個の層または混在するもののいずれかであるように構成された、心臓弁。

【請求項6】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、及び／または前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成される、請求項５に記載の心臓弁。

【請求項7】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む前記多孔質ネットワークが、時間の経過とともに新たに形成された組織と置換されるか、及び／または、前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む前記多孔質ネットワークが時間の経過とともに新たに形成された組織に置換される、請求項５記載の心臓弁。

【請求項8】

少なくとも１つの弁尖を備える心臓弁であって、
前記弁尖の腹部領域が、非整列繊維を含む整列エレクトロスパン繊維の周方向に整列したバンドを本質的に含み、前記整列繊維が生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、前記非整列繊維が生体吸収性ポリマーであるように構成され、自由縁の前記整列繊維及び前記非整列繊維は、別個の層または混在するもののいずれかであるように構成される、心臓弁。

【請求項9】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、及び／または前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維が超分子生体吸収性ポリマー繊維であるように構成される、請求項８に記載の心臓弁。

【請求項10】

前記整列繊維の前記生体吸収性ポリマーが、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む前記多孔質ネットワークが時間の経過とともに新たに形成された組織に置換され、及び／または前記非整列繊維の前記生体吸収性ポリマー繊維は、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した前記細胞を含む前記多孔質ネットワークが時間の経過とともに新たに形成された組織に置換される、請求項８に記載の心臓弁。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、修復用心臓弁に関する。

【背景技術】

【0002】

天然の心臓弁は、高度に組織化された三層構造を有するため、心臓弁にかかる力に対処できると同時に、十分な薄さと柔軟性により適切に開閉することができる。天然の心臓弁は３つの別個の層から構成され、各層が独自の構造的特性及び機能的特性を有し、心臓弁の性能に有益な組織繊維の好ましい配列を備えている。

【0003】

天然の心臓弁に代わる単層の補綴用心臓弁または修復用心臓弁は、通常、心膜から作られ、長期間の耐久性には限界がある。一方で、心臓弁の人工足場は、天然のドナーの足場の機械的特性を十分に模倣することができない。現在の弁設計の耐久性試験において、弁尖（ｌｅａｆｌｅｔ）は主に半径方向に破断する傾向がある。したがって、所望の必要な可動性を維持しつつ、より高い耐久性を有する新しい足場材料が求められている。新しい足場には、異なる領域／方向に異なる強度を備えた補強材が配置される必要がある。本発明は、少なくともいくつかの問題に対処するために、心臓弁用に特化したエレクトロスピニング法を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

ある実施形態では、本発明は、心臓弁尖をエレクトロスピニングする方法に関する。整列繊維は、第１のソースを用いてマンドレル上でエレクトロスピニングされる。整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成される。非整列繊維は、第２のソースを用いてマンドレル上でエレクトロスピニングされる。第２のソースは第１のソースと同時にエレクトロスピニングされ、これらの非整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成される。整列繊維のエレクトロスピニングは、マンドレルにおいて別個のパッチまたは領域をエレクトロスピニングすることにより、心臓弁尖の周方向に整列したバンドを生成する。別個のパッチまたは領域における整列繊維及び非整列繊維は、別個の層または混在するパターンとしてエレクトロスピニングされる。周方向に整列したバンドは、心臓弁尖の自由縁またはその近傍の交連から交連まで設けられてもよく、または周方向に整列したバンドは、心臓弁尖の腹部領域を補強するために用いられる。

【0005】

他の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの弁尖を備える心臓弁に関する。弁尖の自由縁は、非整列繊維を有する整列エレクトロスパン繊維の周方向に整列したバンドを含むか、または本質的にそれから構成されている。整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、非整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、自由縁の整列繊維及び非整列繊維は別個の層となっているか、または混在している。

【0006】

さらに他の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの弁尖を備える心臓弁に関する。弁尖の腹部領域は、非整列繊維を有する整列エレクトロスパン繊維の周方向に整列したバンドを含むか、または本質的にそれから構成されている。整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、非整列繊維は生体吸収性ポリマー繊維であるように構成され、自由縁の整列繊維及び非整列繊維は別個の層であるか、または混在している。

【0007】

実施形態では、整列繊維の生体吸収性ポリマー繊維は超分子生体吸収性ポリマー繊維であってもよく、及び／または非整列繊維の生体吸収性ポリマー繊維は超分子生体吸収性ポリマー繊維であってもよい。

【0008】

実施形態では、整列繊維の生体吸収性ポリマー繊維は、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した細胞を含む多孔質ネットワークは時間の経過とともに新たに形成された組織に置換可能であり、及び／または非整列繊維は、細胞の浸潤を可能にする多孔質ネットワークを形成し、浸潤した細胞を含む多孔質ネットワークは時間の経過とともに新たに形成された組織に置換可能である。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】本発明の例示的な実施形態による、ランダムな繊維と同時に紡糸し、絡み合ったパターンを生成する、整列繊維のエンフォースメント（ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ）リングを外側から見た図である。

【図2】本発明の例示的な実施形態による、ランダムな繊維と交互に配列された繊維のマトリックスを示す断面図である。

【図3】本発明の例示的な実施形態による、心臓弁を形成するために、一方のソースを整列繊維用とし、他方のソースを非整列繊維用とする２つのソースを同時に用いてエレクトロスピニングする方法を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明の実施形態は、強化された心臓弁尖の製造方法に関する。ある例では、本発明は以下のような方法を含む。
・内因性組織修復（ＥＴＲ）を可能にする心臓弁を形成するために、整列繊維及び非整列繊維を同時に紡糸する。同時に紡糸することにより、ＥＴＲを可能にし、かつ、一体性及び接着性を向上させる微細構造を作製することが可能となる。
・一方のソースがストレートジェット（Ｓｔｒａｉｇｈｔ ｊｅｔ）を生成し、他方のソースがランダムな繊維（図３）を生成する２つのソースを用いることにより、同時にエレクトロスピニングを行う。ストレートジェットの利点は、堆積させる位置をより正確に制御できることである。２つのソースを用いて同時にエレクトロスピニングを行う利点は、（ｉ）整列構造とランダム構造の間の接着性が向上し、及び、（ｉｉ）整列領域の過度な密集を避けることにより、多孔性が向上することである。ストレートジェットは、ある種の溶融押出プロセス（例えば、電圧差のないエレクトロスピニング）によっても実現可能である。
・ストレートジェットの正確な制御により実現可能となる、心臓弁が繊維によって補強される特定の部位の作成。例えば、心臓弁の自由縁に沿って交連から交連へと延在する周方向に整列したバンド。他の例では、交連から交連まで（縁部全体に沿って）延在し、曲線状に周方向に整列したバンド/束の組み合わせ。さらに他の例では、弁尖の腹部領域の周方向に整列したバンド／束。
・ある実施形態では、この方法に超分子ポリマーを用いる。

【0011】

人工的に作製されたエレクトロスパン心臓弁は、少なくとも１つの整列繊維の層及び少なくとも１つのランダムに配向した繊維の層を有する。このアプローチにより、剛性と強度に関して天然のドナー足場の機械的特性とより厳密に一致する機械的特性を有する心臓弁を作製することが可能となる。

【0012】

ある実施形態では、非常に指向性の高い整列繊維が生成され、その繊維は、よりランダムに指向した「通常の」エレクトロスパン繊維と混在するため、別個の層を形成しない。これにより、整列繊維と非整列繊維が互いに直接結合し、かつ絡み合う心臓弁尖の組織が形成される。

【0013】

他の実施形態では、整列繊維を別個の領域で生成し、結果として心臓弁の組織を強化する。これにより、非整列繊維と交互に配置される可能性のある別個のパッチまたはバンド状の構造が得られる。

【0014】

さらに他の実施形態では、整列繊維は非整列繊維と同時に製造されるため、整列繊維と非整列繊維との間により強い相互作用及び接着が生じ、層間剥離を防止するのに役立ち、（細胞の生着とＥＴＲのための）局所多孔性のより最適な分布を提供することができる。

【0015】

さらに他の実施形態では、整列繊維はストレートジェットの形で製造され、それにより、より制御された体積が可能となる。

【0016】

さらに別の実施形態では、整列繊維を製造するためのストレートジェットは、溶融押出プロセス、エレクトロスピニングプロセス、または巻き取りプロセスを通じて製造される。

【0017】

さらに他の実施形態では、整列繊維は、心臓弁尖の自由縁に沿って交連から交連へ延在する周方向に整列したバンドを形成する。

【0018】

さらに他の実施形態では、整列繊維は、交連から交連まで縁部全体に沿って延在する、曲線状の周方向に整列したバンド／束のセットを形成する。

【0019】

さらに他の実施形態では、整列繊維は、弁尖の腹部領域に周方向に整列したバンド／束を形成する。

【0020】

さらに他の実施形態では、弁尖の耐久性と柔軟性との間のバランスを最適化するために、整列繊維をバンドまたは束の形態で弁尖上に堆積させる。

【0021】

さらに他の実施形態では、整列繊維は、吸収性材料または非吸収性材料のいずれかを含んでいてもよい。

【0022】

さらに他の実施形態では、整列繊維は、例えば超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）から作製された縫合ワイヤであってもよい。

【0023】

繊維をより周方向に紡糸することにより、これらの心臓弁の耐久性が高まる。整列繊維は、局所的に画定してもよく、分散してもよい。弁尖にかかる周方向の力が大きくなると、弁尖の破損を引き起こす可能性があるため、好ましい方向へのアライメントが行われてもよい。例えば、周方向への補強が好ましい。整列繊維の領域は、局所的に画定してもよく、全領域にわたる分散、好ましい方向への整列、及び／またはパッチとしてもしくは足場全体に沿って分散してもよい。このアプローチにより弁尖を強化し、その結果、耐久性が向上する。それらは、（生体吸収性）ワイヤ、局所的な整列繊維、またはバンドなど、様々な方法による整列繊維によって強化してもよい。

【0024】

整列繊維は、直径、材質、またはその他の特性が異なっていてもよい。必要に応じて、整列繊維ポリマーは、非整列繊維ポリマーと異なっていてもよい。整列繊維ポリマーは、必要に応じて、より生体吸収性の高いものや低いものを選択してもよい。

【0025】

生体吸収性ワイヤを用いることにより、ある部位の周方向の強度が向上する。これらのワイヤは心臓弁の他の部分と同様に時間の経過とともに吸収されるが、最初のＥＴＲ中の裂傷を防ぐための支持をもたらす。整列ワイヤは、弁尖の結合面を通じて縫合してもよく、他の方法で取り付けてもよい。弁尖を支持する周方向に整列したバンドも同様に破断を防止する。あるいは、例えば、足場において直接エレクトロスピニングすることにより、製造中または製造後、整列したエッジまたはリムを足場上または足場内に追加してもよい。

【0026】

ある例では、整列繊維及び非整列繊維を織ってもよく、及び／または相互に結合してもよい。

【0027】

図３に示す方法では、第１のポリマーソースによって製造された非整列繊維に加えて、製造中に整列繊維を適用するために用いられる第２のポリマーソースを採用する。これらの整列繊維は、他の電源を使用してエレクトロスピニングしてもよく、ポンプから供給される連続液滴から引き出してもよい。これにより、堆積領域での非常に正確なアライメントが可能となる。この方法を用いると、心臓弁を作製するための複雑な形状のターゲット上において特定の方向のスピン処理を行うことが可能となる。

【0028】

本明細書で参照されるエレクトロスパン材料は、ウレイドピリミジノン（ＵＰｙ）四重水素結合モチーフ（先駆者Ｓｉｊｂｅｓｍａ（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８、１６０１～１６０４）及び、例えば生分解性ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンフマレートを含む群から選択されるポリマー主鎖を含んでいてもよい。ポリエステルの例は、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ポリ（バレロラクトン）、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、及びそれらのコポリエステルなどが挙げられる。ポリカーボネートの例としては、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジメチルトリメチレンカーボネート）、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）などが挙げられる。

【0029】

非超分子ポリマーでも、特性を慎重に選択し、必要な表面特性を確保するために材料を加工すれば、同様の結果を得ることが可能である。これらのポリマーは、生分解性または非生分解性のポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンフマレートなどを含んでいてもよい。ポリエステルの例としては、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、ポリ（バレロラクトン）、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、及びそれらのコポリエステルなどが挙げられる。ポリカーボネートの例としては、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジメチルトリメチレンカーボネート）、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）などが挙げられる。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】