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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-19
(54)【発明の名称】カプセルを密封するための密封流体
(51)【国際特許分類】
A61K 9/48 20060101AFI20231212BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231212BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231212BHJP
A23L 5/00 20160101ALI20231212BHJP
【ＦＩ】
A61K9/48
A61K47/10
A61K47/12
A23L5/00 C
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535815
(86)(22)【出願日】2021-12-13
(85)【翻訳文提出日】2023-06-13
(86)【国際出願番号】 EP2021085468
(87)【国際公開番号】W WO2022128905
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】20213865.7
(32)【優先日】2020-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20214456.4
(32)【優先日】2020-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21150730.6
(32)【優先日】2021-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21191714.1
(32)【優先日】2021-08-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512054458
【氏名又は名称】キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ステファニー・ロリシュセ
(72)【発明者】
【氏名】リージャナ・パランジェティック
【テーマコード（参考）】
4B035
4C076
【Ｆターム（参考）】
4B035LC16
4B035LE11
4B035LG05
4B035LG06
4B035LG07
4B035LG12
4B035LP31
4C076AA54
4C076BB01
4C076CC40
4C076DD37
4C076DD41
4C076DD43
4C076FF70
(57)【要約】
本発明は、有機酸、アルコール、および任意選択で水を含む密封流体を開示する。有機酸は乳酸または酢酸であり、アルコールはイソプロパノールまたはエタノールであり、密封流体は、ボディ部分が部分的に同軸上で重なって入れ子状に結合されたハードカプセルを密封するための液体組成物である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有機酸ＯＲＧＡＣＩＤおよびアルコールＡＬＣを含む、ハードカプセルを密封するための密封流体ＳＥＡＬＦＬＵであって；ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸または酢酸であり；
ＡＬＣはイソプロパノールまたはエタノールであり；
ここで、
ＯＲＧＡＣＩＤの量は少なくとも３２．５重量％であり；
ＡＬＣの量は少なくとも１７．５重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき；
ＳＥＡＬＦＬＵはＨＰＭＣを含まず；
ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定した粘度である、１００ｍＰａ＊ｓ以下の前記粘度を有する、密封流体ＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項2】
ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣから成る、請求項１に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項3】
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸である、請求項２に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項4】
ＡＬＣはイソプロパノールである、請求項２または請求項３に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項5】
酢酸の量は４７．５から８０重量％であり、ＡＬＣの量は２０から５２．５重量％であり、前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項３または請求項４に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項6】
ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み；ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水の量の合計は、少なくとも９７．５重量％であり、前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項１に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項7】
ＳＥＡＬＦＬＵ中の水の量は少なくとも１７．５重量％であり、前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項６に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項8】
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり；酢酸の量は４０から６０重量％であり；
ＡＬＣの量は２０から４０重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項６または請求項７に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項9】
ＡＬＣはイソプロパノールである、請求項８に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項10】
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり；乳酸の量は３２．５から６２．５重量％であり；
ＡＬＣの量は１７．５から４７．５重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項６または請求項７に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項11】
ＡＬＣはエタノールであり；エタノールの量は２５から４２．５重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項１０に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項12】
ＡＬＣはイソプロパノールであり；乳酸の量は３７．５から５５重量％であり；
イソプロパノールの量は１７．５から４２．５重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項１０に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項13】
乳酸の量は３７．５から４５重量％であり；イソプロパノールの量は３５から４２．５重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項１２に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項14】
ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣおよび水から成る、請求項６から請求項１３のいずれか１項に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項15】
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸である、請求項１４に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項16】
およびＡＬＣはイソプロパノールである、請求項１４または請求項１５に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項17】
ＯＲＧＡＣＩＤの量は４０重量％であり；ＡＬＣの量は４０重量％であり；
前記重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく、請求項１４から請求項１６の１つ以上に記載のＳＥＡＬＦＬＵ。
【請求項18】
ＳＥＡＬＦＬＵの調製方法であって；ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣおよび任意の水が混合され；
請求項１から請求項１７のいずれか１項で定義されたＳＥＡＬＦＬＵ、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣを有する、ＳＥＡＬＦＬＵの調製方法。
【請求項19】
ハードカプセルを密封するための方法、ＭＥＴＨＳＥＡＬであって、前記カプセルのカプセルシェルは、キャップおよびボディから成り、前記ボディは入れ子状に前記キャップ内に挿入され、前記キャップおよび前記ボディの重なっている部分の間に隙間を提供し；ここで、前記密封は、ＳＥＡＬＦＬＵを前記隙間に塗布することによって行われ；
請求項１から請求項１７のいずれか１項で定義されたＳＥＡＬＦＬＵを有する、方法、ＭＥＴＨＳＥＡＬ。
【請求項20】
前記方法ＭＥＴＨＳＥＡＬによって得られる密封されたハードカプセルであって；請求項１９で定義されたＭＥＴＨＳＥＡＬを有する、密封されたハードカプセル。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本発明は、有機酸、アルコール、および任意選択で水を含む密封流体を開示する。有機酸は乳酸または酢酸であり、アルコールはイソプロパノールまたはエタノールであり、密封流体は、ボディ部分が部分的に同軸上で重なって入れ子状に結合されたハードカプセルを密封するための液体組成物である。
【0002】
カプセルは、医薬品、栄養補助食品、栄養補助食品成分などの周知の剤形である。ハードカプセルは通常、１つ以上の物質で充填されたシェルから成る。ハードカプセルシェルは、キャップおよびボディの２つの部分で構成され、どちらも１つの開口端および１つの閉口端を有する円筒形である。ボディの円筒形開口端の外径は、キャップの円筒形開口端の内径に入れ子状にフィットする。カプセル、すなわちボディがカプセルの内容物で充填されると、カプセルが閉じられる。カプセルを閉じるために、ボディの開口端がキャップの開口端に入れ子状に挿入される。
ハードカプセルは、一般にディップ成形法を用いて製造され、金型ピンが、溶解したフィルム形成ポリマーを含む液体フィルム形成組成物である溶融物に浸漬される。抽出後、金型ピンにフィルムが形成される。フィルムは金型ピンから剥がされる。ディップ成形は、キャップおよびボディを製造するために別々に行われる。
ハードカプセルは、一般にディップ成形法を用いて製造され、金型ピンが、溶解したフィルム形成ポリマーを含む液体フィルム形成組成物である溶融物に浸漬される。抽出後、金型ピンにフィルムが形成される。フィルムは金型ピンから剥がされる。ディップ成形は、キャップおよびボディを製造するために別々に行われる。
【0003】
そのように、閉じられたカプセルでは、キャップの円筒形開口端がボディの円筒形開口端と部分的に重なる。すなわち、キャップの円筒形の内側表面の一部がボディの円筒形の外側表面の一部と接触する。キャップとボディとが重なっているこれらの表面の間で漏れが発生する可能性がある。というのは、さまざまな理由により、キャップの内径とボディの外径との合わせは、いかなる漏れも防止されるほど正確かつ緊密ではありえないからである。例えば、閉じるときにボディをキャップに挿入すると、キャップ内のそれぞれの空気量を逃がす必要があり、さもないと、過剰な圧力が発生して完全に閉じることができなくなったり、カプセルが破壊されたりする可能性がある。また、カプセルを閉じるときにキャップまたはボディが損傷するのを避けるために、キャップをボディの上にスライドさせるために加える必要がある力は、大き過ぎてはならない。そのため、キャップとボディとの間には常にある程度の公差があり、その結果、キャップとボディとの重なる部分の間に隙間が生じる。
【0004】
カプセルを閉じると、キャップの縁とボディの表面との間のこの隙間の先頭部が見え、接近可能となる。
【0005】
場合によっては、例えばカプセルに液体物質が充填されているときなど、カプセルから内容物が漏れないようにすることが望まれる。この目的のために、カプセルは密封されている。すなわち、キャップとボディとの間の隙間は、密封によって閉じられる。この密封は、密封流体によるキャップとボディとの相互の接着または接合と見なすこともできる。カプセルを密封するとき、キャップの縁とボディの表面との間のこの隙間の先頭部に密封流体が塗布される。次に、毛細管作用により、密封流体が広がり、隙間の内部に分配される。カプセルシェルは、ゼラチン、ＨＰＭＣ、プルラン、またはデンプンなどのさまざまなフィルム形成ポリマーから作ることができる。ＨＰＭＣの場合、ディップ成形プロセスで金型ピン上にフィルムを形成するために主に２つの異なる方法がある。１つは、ＨＰＭＣ溶融物のゲル化温度より低い温度におけるＨＰＭＣの従来のゲル化は、溶融物中にジェランなどのゲル化系の存在を必要とする。もう１つは、熱ゲル化は、ＨＰＭＣ溶融物のゲル化温度を超える温度で発生し、溶融物に追加のゲル化系の存在を必要としない。
【0006】
特許文献１は、ＨＰＭＣ Ｅ５０／水／乳酸／プロパン－２－オールを、６／２５／４４／２５（合計１００％）の比率で含む実施例６を開示している。実施例６は、その粘度がはるかに高すぎて、従来のカプセル充填ラインと互換性のある速度では、従来のカプセル充填機でカプセルを充填した直後に、カプセルを密封するために使用することができない。その粘度では、スプレーを形成することができず、密封領域内のどこにでも密封流体が存在するのを妨げ、そのことは漏れ率が高くなることを意味する。
【0007】
解決すべき問題は、カプセルの自動密封用の自動シーリングマシンで使用可能な密封流体を提供することであった。そのため、製造時間とコストとを削減し、製品の欠陥による廃棄物を削減するための大規模な大量生産を可能にすべきである。密封流体は、従来のカプセル充填ラインと互換性のある速度でカプセルを充填した直後にカプセルの密封を可能にすべきである。また、目詰まり等の問題もあるべきでない。
【0008】
密封流体は、内容物の漏れを防ぐために、充填されたカプセルの効果的な密封を提供すべきであり、よって漏れ率が低いことが望ましい。密封流体は、カプセルの形状、寸法、または安定性に悪影響を与えるべきではない。密封流体は、あらゆる種類のカプセル、特に、フィルム形成ポリマーとしてのＨＰＭＣとゲル化系としてのジェランとの組み合わせを有するカプセル、すなわち、カプセルシェルの主な成分またはさらに唯一の成分としてＨＰＭＣとジェランとでできたカプセルシェルに塗布することができるようにすべきである。
【0009】
その問題は、有機酸およびアルコールおよび任意選択で水を含む密封組成物により解決される。
【0010】
本明細書で用いられる略語および定義
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ヒプロメロースまたはセルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテルまたはセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、ＣＡＳ９００４－６５－３
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ヒプロメロースまたはセルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテルまたはセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、ＣＡＳ９００４－６５－３
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】ＷＯ２００４／１０３３３８Ａ１
【発明の概要】
【0012】
本発明の主題は、有機酸ＯＲＧＡＣＩＤおよびアルコールＡＬＣを含むハードカプセルを密封するための密封流体ＳＥＡＬＦＬＵであり、
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸または酢酸であり、
ＡＬＣはイソプロパノールまたはエタノールであり、
ここで、
ＯＲＧＡＣＩＤの量は少なくとも３２．５重量％であり、
ＡＬＣの量は少なくとも１７．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
ＳＥＡＬＦＬＵはＨＰＭＣを含まず、
ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定した粘度である、１００ｍＰａ＊ｓ以下の粘度を有する。
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸または酢酸であり、
ＡＬＣはイソプロパノールまたはエタノールであり、
ここで、
ＯＲＧＡＣＩＤの量は少なくとも３２．５重量％であり、
ＡＬＣの量は少なくとも１７．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
ＳＥＡＬＦＬＵはＨＰＭＣを含まず、
ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定した粘度である、１００ｍＰａ＊ｓ以下の粘度を有する。
【発明を実施するための形態】
【0013】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ゼラチン、プルラン、デンプン、加工デンプン、またはＨＰＭＣなどのセルロース誘導体など、カプセルの調製に従来使用されているポリマーを一切含まない。
【0014】
より好ましくは、ＳＥＡＬＦＬＵはポリマーを一切含まない。
【0015】
より好ましくは、ＳＥＡＬＦＬＵはゲル化剤を一切含まない。
【0016】
より好ましくは、ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定した粘度である１００ｍＰａ＊ｓを特には超えないＳＥＡＬＦＬＵの粘度を、その添加によって増加させる物質を一切含まない。
【0017】
好ましくは、ＡＬＣの量は少なくとも２０重量％である。より好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、特には少なくとも３５重量％であり、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0018】
好ましくは、ＡＬＣの量は５５重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、さらにより好ましくは４５重量％以下であり、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＡＬＣの可能量の、下限のいずれかと上限いずれかと、を組み合わせることができる。
ＡＬＣの可能量の、下限のいずれかと上限いずれかと、を組み合わせることができる。
【0019】
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤの量は少なくとも３５重量％であり、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0020】
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤの量は７５重量％以下、より好ましくは少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは６５重量％以下、特には６０重量％以下、より特には５５重量％以下、さらにより特には５０重量％以下、特別には４５重量％以下であり、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0021】
ＯＲＧＡＣＩＤの可能量の、下限のいずれかと上限のいずれかと、を組み合わせることができる。
【0022】
ＡＬＣの可能量の下限または上限のいずれかと、ＯＲＧＡＣＩＤの可能量の下限または上限のいずれかと、を組み合わせることができる。
【0023】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣから成り、
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
この場合、より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
この場合、より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0024】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣから成り、
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４７．５から８０重量％であり、ＡＬＣの量は２０から５２．５重量％であり、
好ましくは、酢酸の量は４７．５から７５重量％であり、ＡＬＣの量は２５から５２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４７．５から８０重量％であり、ＡＬＣの量は２０から５２．５重量％であり、
好ましくは、酢酸の量は４７．５から７５重量％であり、ＡＬＣの量は２５から５２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0025】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は、少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくは１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水から成り、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は、少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくは１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水から成り、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0026】
好ましくは、ＳＥＡＬＦＬＵがＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含む場合、ＳＥＡＬＦＬＵ中の水の量は少なくとも１７．５重量％であり、重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、この場合、好ましくはＯＲＧＡＣＩＤは乳酸である。
【0027】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４０から６０重量％であり、
ＡＬＣの量は２０から４０重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４０から６０重量％であり、
ＡＬＣの量は２０から４０重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0028】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４５から５５重量％であり、
ＡＬＣの量は２５から３５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
ＯＲＧＡＣＩＤは酢酸であり、
酢酸の量は４５から５５重量％であり、
ＡＬＣの量は２５から３５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0029】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、
乳酸の量は３２．５から６２．５重量％であり、
ＡＬＣの量は１７．５から４７．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
好ましくは、ＡＬＣはエタノールであり、エタノールの量は２５から４２．５重量％、より好ましくは２７．５から４２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、
乳酸の量は３２．５から６２．５重量％であり、
ＡＬＣの量は１７．５から４７．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
好ましくは、ＡＬＣはエタノールであり、エタノールの量は２５から４２．５重量％、より好ましくは２７．５から４２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0030】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、
乳酸の量は３２．５から５５重量％であり、
ＡＬＣの量は１７．５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
好ましくは、ＡＬＣはエタノールであり、エタノールの量は２５から４２．５重量％、より好ましくは２７．５から４２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、
乳酸の量は３２．５から５５重量％であり、
ＡＬＣの量は１７．５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
好ましくは、ＡＬＣはエタノールであり、エタノールの量は２５から４２．５重量％、より好ましくは２７．５から４２．５重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0031】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
乳酸の量は３７．５から５５重量％であり、
イソプロパノールの量は１７．５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
乳酸の量は３７．５から５５重量％であり、
イソプロパノールの量は１７．５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0032】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣに加えて水も含み、
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
乳酸の量は３７．５から４５重量％であり、
イソプロパノールの量は３５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、およびＡＬＣ、水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
乳酸の量は３７．５から４５重量％であり、
イソプロパノールの量は３５から４２．５重量％であり、
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は少なくとも９７．５重量％、好ましくは９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％であり、さらにより好ましくはＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣおよび水の量の合計は１００重量％、すなわちＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤ、およびＡＬＣ、水から成り、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づく。
【0033】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣおよび水から成り、
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0034】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣおよび水から成り、
ＯＲＧＡＣＩＤの量は４０重量％であり、
ＡＬＣの量は４０重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
ＯＲＧＡＣＩＤの量は４０重量％であり、
ＡＬＣの量は４０重量％であり、
重量％はＳＥＡＬＦＬＵの重量に基づき、
好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、または
好ましくは、ＡＬＣはイソプロパノールであり、
より好ましくは、ＯＲＧＡＣＩＤは乳酸であり、ＡＬＣはイソプロパノールである。
【0035】
任意の水は脱塩水であってもよい。
【0036】
ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定された粘度で、１００ｍＰａ＊ｓ以下、好ましくは７５ｍＰａ＊ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ＊ｓ以下、さらにより好ましくは５０ｍＰａ＊ｓ以下、特には４５ｍＰａ＊ｓ以下、より特には４０ｍＰａ＊ｓ以下の粘度を有してもよい。
【0037】
一実施形態では、ＳＥＡＬＦＬＵは、円筒形スピンドルを備えた回転粘度計を用いて２２℃で測定された粘度で、純粋な乳酸の粘度と等しいか、またはそれより低い粘度を有する。
【0038】
本発明のさらなる主題は、ＯＲＧＡＣＩＤおよびＡＬＣおよび任意の水が混合されるＳＥＡＬＦＬＵの調製方法であり、
本明細書で定義されるＳＥＡＬＦＬＵ、ＯＲＧＡＣＩＤ、およびＡＬＣ、ならびにそれらのすべての実施形態も含む。
本明細書で定義されるＳＥＡＬＦＬＵ、ＯＲＧＡＣＩＤ、およびＡＬＣ、ならびにそれらのすべての実施形態も含む。
【0039】
ＯＲＧＡＣＩＤ、ＡＬＣ、および水の混合は順不同であってもよい。
【0040】
本発明のさらなる主題は、ハードカプセルを密封するための方法であるＭＥＴＨＳＥＡＬであり、カプセルのカプセルシェルは、キャップおよびボディから成り、ボディは入れ子状にキャップ内に挿入され、キャップおよびボディの重なっている部分の間に隙間を提供し、
ここで、密封は、ＳＥＡＬＦＬＵを上記隙間に塗布することによって行われ、
ＳＥＡＬＦＬＵ、およびそのすべての実施形態も本明細書で定義される。
ここで、密封は、ＳＥＡＬＦＬＵを上記隙間に塗布することによって行われ、
ＳＥＡＬＦＬＵ、およびそのすべての実施形態も本明細書で定義される。
【0041】
カプセルは密封前に充填され閉じられる。カプセルキャップを閉じるとボディは入れ子状に結合される。この結合は、例えば、ボディをキャップに挿入する、すなわちボディをキャップ内にスライドさせる、またはその逆によって行うことができる。閉じられたカプセル内でキャップとボディとが部分的に重なる。これにより、キャップとボディとの重なっている部分の間に隙間が形成される。カプセルを密封するとき、密封流体は、隙間上、すなわち、カプセルの外側から接近可能である隙間の先頭部上に塗布される。隙間の先頭部は、キャップの縁とボディの表面との間にある。
【0042】
ＳＥＡＬＦＬＵは、カプセルの周囲に均一に存在し、それによって隙間にも塗布されるか、または隙間のみに塗布される。ＳＥＡＬＦＬＵは、隙間の全長にわたって隙間上に塗布されてもよいし、隙間の長さの一部分、または複数部分のみに塗布されてもよい。隙間の全長にわたって塗布されるのが好ましい。
【0043】
ＳＥＡＬＦＬＵは、隙間上に噴霧することによって塗布され得、またはカプセル上に噴霧しそれにより隙間上にも塗布され得る。
【0044】
ＳＥＡＬＦＬＵは、カプセル上、すなわち隙間上に塗布されると、周囲温度または周囲温度より低い温度になる場合がある。
【0045】
ＳＥＡＬＦＬＵを隙間に塗布した後、カプセルを乾燥させてもよい。この乾燥は、例えば過剰のＳＥＡＬＦＬＵを除去するために行うことができる。また、キャップとボディとの重なっている部分の面、すなわちキャップおよびボディの隙間を形成する面同士が確実に接着するようにしてもよい。
【0046】
本発明のさらなる主題は、本明細書で定義されるＭＥＴＨＳＥＡＬを用いて、そのすべての実施形態も用いて、その方法ＭＥＴＨＳＥＡＬによって得ることのできる密封カプセルである。
【0047】
本発明のハードカプセルを密封する方法に適したカプセルは、ゼラチン、ＨＰＭＣ、プルランまたはデンプンなど公知のフィルム形成ポリマーで作られたシェルを有してもよい。カプセルシェルは、ゲル化系などのさらなる成分を含んでもよく、典型的なゲル化系はジェランである。一実施形態では、本発明のハードカプセルを密封する方法は、カプセルシェルのフィルム形成ポリマーがゼラチン、ＨＰＭＣ、プルランまたはデンプンであり、一実施形態では、フィルム形成ポリマーがＨＰＭＣであり、カプセルシェルはジェランを含む、という点を有する、ハードカプセルを密封する方法である。カプセルシェル中のジェランの量は、０．０１から１０重量％、好ましくは０．０１から７重量％、より好ましくは０．１から７重量％、さらにより好ましくは１から７重量％、特には３から６重量％、より特には４から６重量％であってもよく、重量％はＨＰＭＣの重量に基づく。
【実施例】
【0048】
材料および略語
カプセル 実施例では、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社（Ｌｏｎｚａ Ｌｔｄ）のロンザ社（Ｌｏｎｚａ ｃｏｍｐａｎｙ）である、カプスゲル社（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）のＤＲｃａｐｓカプセル（ＤＲｃａｐｓ(R) Ｃａｐｓｕｌｅｓ）が使用された。ＤＲｃａｐｓはジェランガムを含むＨＰＭＣベースの配合を有し、ＤＲｃａｐｓカプセルは遅延放出特性を有する。そのカプセルは、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＬｉｃａｐｓ(R)カプセルデザインを有していた。
ＣＦＳ カプセルの充填および密封
ＣＦＳ １２００ 現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＣＦＳ１２００ＴＭは、実験室およびパイロットプラント規模の操作用のＣＦＳマシンであり、操作速度は約毎時１，２００カプセルである。ＣＦＳは、充填－密封－乾燥の３つのステップで作動する。乾燥は、あらかじめ設定した温度の風を当てて行われる。
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ヒプロメロースまたはセルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテルまたはセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、ＣＡＳ９００４－６５－３
ＩＰＡ 水性イソプロパノール８０重量％
乳酸 ドイツのダルムシュタットにある、メルク株式合資会社（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）の約９０％の（Ｓ）－乳酸、ＥＭＰＲＯＶＥ(R) ＥＸＰＥＲＴ Ｐｈ Ｅｕｒ，ＢＰ，Ｅ ２７０（医薬品製造用添加剤）
メルク社製の乳酸９０％の技術データシート：２０℃で２０から４０ｍＰａ＊ｓ
乳酸粘度（文献）：周囲温度で３７から３９ｍＰａ＊ｓ
３５℃で２１．２ｍＰａ＊ｓ
ＬＥＭＳ 液体封入マイクロスプレーシーリング
ＬＥＭＳ ７０ ＬＥＭＳ(R)７０は、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＬＥＭＳシステムであり、生産規模の操作用のＣＦＳマシンは、毎時最大５５，０００カプセルの操作速度で、カプセルサイズの範囲は、サイズ０００、００ｅｌ，００，０ｅｌ，０，１．２，３，４である。
ｒｐｍ 毎分回転数
カプセル 実施例では、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社（Ｌｏｎｚａ Ｌｔｄ）のロンザ社（Ｌｏｎｚａ ｃｏｍｐａｎｙ）である、カプスゲル社（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）のＤＲｃａｐｓカプセル（ＤＲｃａｐｓ(R) Ｃａｐｓｕｌｅｓ）が使用された。ＤＲｃａｐｓはジェランガムを含むＨＰＭＣベースの配合を有し、ＤＲｃａｐｓカプセルは遅延放出特性を有する。そのカプセルは、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＬｉｃａｐｓ(R)カプセルデザインを有していた。
ＣＦＳ カプセルの充填および密封
ＣＦＳ １２００ 現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＣＦＳ１２００ＴＭは、実験室およびパイロットプラント規模の操作用のＣＦＳマシンであり、操作速度は約毎時１，２００カプセルである。ＣＦＳは、充填－密封－乾燥の３つのステップで作動する。乾燥は、あらかじめ設定した温度の風を当てて行われる。
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ヒプロメロースまたはセルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテルまたはセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、ＣＡＳ９００４－６５－３
ＩＰＡ 水性イソプロパノール８０重量％
乳酸 ドイツのダルムシュタットにある、メルク株式合資会社（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）の約９０％の（Ｓ）－乳酸、ＥＭＰＲＯＶＥ(R) ＥＸＰＥＲＴ Ｐｈ Ｅｕｒ，ＢＰ，Ｅ ２７０（医薬品製造用添加剤）
メルク社製の乳酸９０％の技術データシート：２０℃で２０から４０ｍＰａ＊ｓ
乳酸粘度（文献）：周囲温度で３７から３９ｍＰａ＊ｓ
３５℃で２１．２ｍＰａ＊ｓ
ＬＥＭＳ 液体封入マイクロスプレーシーリング
ＬＥＭＳ ７０ ＬＥＭＳ(R)７０は、現在は、スイスのバーゼルにあるロンザ株式会社のロンザ社である、カプスゲル社のＬＥＭＳシステムであり、生産規模の操作用のＣＦＳマシンは、毎時最大５５，０００カプセルの操作速度で、カプセルサイズの範囲は、サイズ０００、００ｅｌ，００，０ｅｌ，０，１．２，３，４である。
ｒｐｍ 毎分回転数
【0049】
（Ａ）密封流体：乳酸／イソプロパノール／水の４０／４０／２０（ｗ／ｗ／ｗ）溶液
密封流体（Ａ１）
１００ｇの密封流体溶液の場合：
・ 乳酸４４．４４ｇ
・ ＩＰＡ５０ｇ
・ 脱塩水５．５６ｇ
密封流体溶液を、以下の順序で３つの成分を追加することによって調製した。乳酸、水、次いでＩＰＡ。次に溶液を、マグネチックスターラーを用いて混合する。
密封流体を、カプセルを密封するために周囲温度で使用した。
密封流体（Ａ１）
１００ｇの密封流体溶液の場合：
・ 乳酸４４．４４ｇ
・ ＩＰＡ５０ｇ
・ 脱塩水５．５６ｇ
密封流体溶液を、以下の順序で３つの成分を追加することによって調製した。乳酸、水、次いでＩＰＡ。次に溶液を、マグネチックスターラーを用いて混合する。
密封流体を、カプセルを密封するために周囲温度で使用した。
【0050】
（Ｂ）密封の一般的な説明
ＣＦＳ１２００とＬＥＭＳ７０の２つの異なるシーリングマシンを使用した。
ＣＦＳ１２００を約毎時１２００カプセルの速度で使用した。
ＬＥＭＳを約毎時４０，０００カプセルの速度で使用した。
実施例では、サイズ０のカプセルを使用した。
ＣＦＳ１２００とＬＥＭＳ７０の２つの異なるシーリングマシンを使用した。
ＣＦＳ１２００を約毎時１２００カプセルの速度で使用した。
ＬＥＭＳを約毎時４０，０００カプセルの速度で使用した。
実施例では、サイズ０のカプセルを使用した。
【0051】
（Ｃ）漏れ率の検出
密封したカプセルをトレイ上の白い用紙に広げ、周囲温度および周囲圧力で一晩（約１２時間）保管した。
次に、トレイを真空チャンバーに入れ、真空チャンバー内では２５０ｍｂａｒの真空を２０分間適用した。その後、トレイを真空チャンバーから取り出し、カプセルをライトテーブル上で目視検査して、用紙内で漏れカプセルの下に広がる油状のしみが示す漏れの可能性を観察した。漏れ率は、漏れの試験を行ったカプセルの総量のうち漏れカプセルの％として与えられる。
カプセルは、トレイ上の用紙に１週間放置されたかもしれず、目視検査による漏れ率の別の判定が行われたかもしれない。
ＣＦＳ１２００などの実験室規模の操作の場合、０．５％以下の漏れ率が許容される。
ＬＥＭＳなどのパイロットプラント規模／生産規模の操作の場合、０．０５％以下の漏れ率が許容される。
密封したカプセルをトレイ上の白い用紙に広げ、周囲温度および周囲圧力で一晩（約１２時間）保管した。
次に、トレイを真空チャンバーに入れ、真空チャンバー内では２５０ｍｂａｒの真空を２０分間適用した。その後、トレイを真空チャンバーから取り出し、カプセルをライトテーブル上で目視検査して、用紙内で漏れカプセルの下に広がる油状のしみが示す漏れの可能性を観察した。漏れ率は、漏れの試験を行ったカプセルの総量のうち漏れカプセルの％として与えられる。
カプセルは、トレイ上の用紙に１週間放置されたかもしれず、目視検査による漏れ率の別の判定が行われたかもしれない。
ＣＦＳ１２００などの実験室規模の操作の場合、０．５％以下の漏れ率が許容される。
ＬＥＭＳなどのパイロットプラント規模／生産規模の操作の場合、０．０５％以下の漏れ率が許容される。
【0052】
（Ｄ）粘度
粘度測定装置：
アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ミドルバラにあるＡＭＥＴＥＫ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ社の、チャンバーＳＣ４－１３Ｒおよび円筒形スピンドル１８を備えた、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ－ＩＩ＋粘度計。
温度チャンバーは、２２℃±０．１℃のウォーターバスで調整しなければならない。
粘度チャンバーの半分を充填するために、密封流体をシリンジで注入する。
次に、スピンドルを導入し、チャンバーの縁から１ｍｍまで密封流体で完全に充填する。粘度測定の誤差を防ぐため、気泡が入っていないことを確認する。
最高の測定精度を得るために、粘度計の速度を可能な限り最高速度になるように選択する。
１０分後に粘度を測定する。
粘度値＝２回の測定値の平均
詳細を、表６および表７に示す。
粘度測定装置：
アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ミドルバラにあるＡＭＥＴＥＫ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ社の、チャンバーＳＣ４－１３Ｒおよび円筒形スピンドル１８を備えた、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ－ＩＩ＋粘度計。
温度チャンバーは、２２℃±０．１℃のウォーターバスで調整しなければならない。
粘度チャンバーの半分を充填するために、密封流体をシリンジで注入する。
次に、スピンドルを導入し、チャンバーの縁から１ｍｍまで密封流体で完全に充填する。粘度測定の誤差を防ぐため、気泡が入っていないことを確認する。
最高の測定精度を得るために、粘度計の速度を可能な限り最高速度になるように選択する。
１０分後に粘度を測定する。
粘度値＝２回の測定値の平均
詳細を、表６および表７に示す。
【0053】
【表1】
【表2】
【0054】
実施例１－ＣＦＳ１２００を用いた密封
（１ａ）オイルの充填
カプセルに、ＣＦＳ１２００内で、ピーナッツオイルを充填した。ピーナッツオイルの粘度は非常に低く（２２℃で７４．９ｍＰａ＊ｓ－ブルックフィールド粘度計）、特に漏れやすいため、漏れ率の検出に適したモデルである。各カプセルに同量のオイルを充填した。次に、カプセルを閉じ、ＣＦＳ１２００内で、およびＣＦＳ１２００によって密封位置へ移動した。
（１ａ）オイルの充填
カプセルに、ＣＦＳ１２００内で、ピーナッツオイルを充填した。ピーナッツオイルの粘度は非常に低く（２２℃で７４．９ｍＰａ＊ｓ－ブルックフィールド粘度計）、特に漏れやすいため、漏れ率の検出に適したモデルである。各カプセルに同量のオイルを充填した。次に、カプセルを閉じ、ＣＦＳ１２００内で、およびＣＦＳ１２００によって密封位置へ移動した。
【0055】
（１ｂ）密封
各カプセルを、１カプセルあたり２０ｍｇの密封流体を用いてＣＦＳ１２００で密封した。密封流体を（Ａ１）に従って調製し、密封流体を、入れ子状に結合されたカプセルのキャップとボディとの重なりによって提供される隙間の外向きの開口端の周りに噴霧した。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
各カプセルを、１カプセルあたり２０ｍｇの密封流体を用いてＣＦＳ１２００で密封した。密封流体を（Ａ１）に従って調製し、密封流体を、入れ子状に結合されたカプセルのキャップとボディとの重なりによって提供される隙間の外向きの開口端の周りに噴霧した。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
【0056】
（１ｃ）乾燥
ＣＦＳ１２００の乾燥温度は２５℃であった。
ＣＦＳ１２００の乾燥温度は２５℃であった。
【0057】
（１ｄ）結果
漏れ率の検出を（Ｃ）に従って行った。結果を表１に示す。
真空チャンバーの前に、漏れは検出されなかった。
カプセルの寸法、形状、および安定性は、密封による影響を受けなかった。
漏れ率の検出を（Ｃ）に従って行った。結果を表１に示す。
真空チャンバーの前に、漏れは検出されなかった。
【表3】
【0058】
実施例２－ＬＥＭＳ７０を用いた密封
（２ａ）オイルの充填
カプセルに、ひまわり油を充填した。ひまわり油の粘度は非常に低く（２２℃で５３ｍＰａ＊ｓ－ブルックフィールド粘度計）、特に漏れやすいため、漏れ率の検出に適したモデルである。各カプセルに同量のオイルを充填した。その後カプセルを閉じた。
（２ａ）オイルの充填
カプセルに、ひまわり油を充填した。ひまわり油の粘度は非常に低く（２２℃で５３ｍＰａ＊ｓ－ブルックフィールド粘度計）、特に漏れやすいため、漏れ率の検出に適したモデルである。各カプセルに同量のオイルを充填した。その後カプセルを閉じた。
【0059】
（２ｂ）密封
各カプセルを、１カプセルあたり２５ｍｇの密封流体を用いてＬＥＭＳ７０で密封した。密封流体を（Ａ１）に従って調製し、密封流体を、入れ子状に結合されたカプセルのキャップとボディとの重なりによって提供される隙間の外向きの開口端の周りに噴霧することを含めて、カプセルに噴霧した。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
各カプセルを、１カプセルあたり２５ｍｇの密封流体を用いてＬＥＭＳ７０で密封した。密封流体を（Ａ１）に従って調製し、密封流体を、入れ子状に結合されたカプセルのキャップとボディとの重なりによって提供される隙間の外向きの開口端の周りに噴霧することを含めて、カプセルに噴霧した。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
【0060】
（２ｃ）乾燥
ＬＥＭＳ７０の乾燥温度は３５℃であった。
ＬＥＭＳ７０の乾燥温度は３５℃であった。
【0061】
（２ｄ）結果
漏れ率の検出を（Ｃ）に従って行った。結果を表２に示す。
真空チャンバーの前に、漏れは検出されなかった。
７回の反復実行により、許容範囲内で同等の漏れ率が繰り返し得られた。
カプセルの寸法、形状、および安定性は、密封による影響を受けなかった。
漏れ率の検出を（Ｃ）に従って行った。結果を表２に示す。
真空チャンバーの前に、漏れは検出されなかった。
【表4】
カプセルの寸法、形状、および安定性は、密封による影響を受けなかった。
【0062】
実施例３
表３から表５に示す詳細を用いて、実施例１を繰り返した。密封流体を、表３から表５に示す組成を用いて（Ａ）に従って調製した。（Ｂ）に従ってＣＦＳ１２００で密封を行い、（Ｃ）に従って漏れ率の検出を行った。
各実行で、真空チャンバーの前では、漏れは観察されなかった。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
すべての実行で、許容簡易内の漏れ率を示す。
カプセルの寸法、形状、および安定性は、密封による影響を受けなかった。
表３から表５に示す詳細を用いて、実施例１を繰り返した。密封流体を、表３から表５に示す組成を用いて（Ａ）に従って調製した。（Ｂ）に従ってＣＦＳ１２００で密封を行い、（Ｃ）に従って漏れ率の検出を行った。
各実行で、真空チャンバーの前では、漏れは観察されなかった。
シーリングマシンの目詰まり等の問題は観察されなかった。
すべての実行で、許容簡易内の漏れ率を示す。
カプセルの寸法、形状、および安定性は、密封による影響を受けなかった。
【0063】
【表5】
【表6】
【表7】
【国際調査報告】