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特表2023-552900ＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-19
(54)【発明の名称】ＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 491/048 20060101AFI20231212BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231212BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231212BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20231212BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231212BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20231212BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20231212BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20231212BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20231212BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20231212BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20231212BHJP
【ＦＩ】
C07D491/048 CSP
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P37/06
A61P11/06
A61P11/00
A61P9/12
A61K45/00
A61K9/72
A61K9/12
A61K9/48
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/08
A61K9/10
A61K9/107
A61K31/506
C07D519/00 301
A61K31/551
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536035
(86)(22)【出願日】2021-12-13
(85)【翻訳文提出日】2023-08-10
(86)【国際出願番号】 EP2021085375
(87)【国際公開番号】W WO2022128848
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】20214144.6
(32)【優先日】2020-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】591095465
【氏名又は名称】キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100221578
【弁理士】
【氏名又は名称】林 康次郎
(72)【発明者】
【氏名】ランカーティ，ファビオ
(72)【発明者】
【氏名】アッチェッタ，アレッサンドロ
(72)【発明者】
【氏名】カペッリ，アンナ マリア
(72)【発明者】
【氏名】パーラ，ダニエーレ
(72)【発明者】
【氏名】エドワーズ，クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】パスクア，アデーレ エリーザ
(72)【発明者】
【氏名】カパドニス，プラシャント ビムラオ
(72)【発明者】
【氏名】シュギヨーム，アルノー ジャン フランソワ オーギュスト
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，デイビッド エドワード
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB07
4C050CC16
4C050EE01
4C050FF05
4C050GG04
4C050HH02
4C050HH04
4C072MM08
4C072UU01
4C076AA12
4C076AA13
4C076AA17
4C076AA22
4C076AA24
4C076AA29
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA56
4C076AA93
4C076BB01
4C076CC15
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA13
4C084MA16
4C084MA17
4C084MA22
4C084MA23
4C084MA34
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA56
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA421
4C084ZA422
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZC412
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA34
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA42
4C086ZA59
4C086ZB08
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ジヒドロフロピリジン誘導体である、Ｒｈｏキナーゼを阻害する式(Ｉ)の化合物、このような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。特に、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する多くの障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含む肺疾患の処置に有用であり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(Ｉ)【化1】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は全てＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｐは０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから独立して選択され；ここで好ましくは、ＲはＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ１はピリミジニルであり；
Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０であるか、または１、２または３から選択される整数；
Ｒ２およびＲ３は、各々の場合において独立して、
－Ｈ、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、
ハロゲン、
－ＯＨ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
Ｒ４Ｒ５Ｎ(ＣＨ２)ｍ－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
アルカノイル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－
から成る群から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－ヘテロシクロアルキル－Ｃ(Ｏ)－から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
から成る群から選択され、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ８)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、－Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される〕
の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または任意の割合でのそれらの混合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基であり、Ｘ２がＣＨ基または窒素原子であり；Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
全ての他の可変基が請求項１で定義されるとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基あり；ｐが０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒが、各々の場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択されるハロゲンであり；
Ｒ１が－ＮＨ２で置換されたピリミジニルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
存在するとき、Ｒ３がＨであり、
Ｒ２が
ヘテロアリールであり、
これは、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－；
から成る群から独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍが、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
から成る群から選択され、
全ての他の可変基が請求項１で定義されるとおりである、
請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項4】
Ｒ２が(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－、
から選択される１つのＷ基で置換されたピリジニルであり；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよい、
請求項３に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物
および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項5】
Ｗが、メトキシ、(ジメチルアミノ)エトキシ、ピペラジニル、２－メチルピペラジン－１－イル(４－(メチルアミノ)テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ、(ジメチルアミノ)プロパノイル、ピペリジン－４－イルオキシから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであるか、またはＸ２がＮであり、その他がＣＨであり；ｐが０または１であり；
存在するとき、各ＲがＦであり；
Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり；
ｎが０であり；
Ｒ３が存在せず、Ｒ２が
ピリジニルであるヘテロアリールから成る群から選択され、これは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、
メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
メトキシである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(メチルアミノ)メチルである－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
２－(ジメチルアミノ)エトキシ、(メチルアミノ)エトキシである－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
(((ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)、((ジメチルアミノ)エチル)アミノ、(メチルアミノ)エチル)アミノ)である－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
ピペリジン－４－イル、メチル、(ジメチルアミノ)プロパノイルおよび１－メチルピペリジン－４－カルボニルから選択される１以上の基で場合により置換されていてよいピペラジン－１－イル、１以上のメチルで場合により置換されていてよい１，４－ジアゼパン－１－イル、１以上のメチルで場合により置換されていてよい２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イルである(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、
１以上のメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－１－イル)メチル)である(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
ピペリジン－４－イルオキシ、Ｆで場合により置換されていてよいピロリジン－３－イル)メトキシ、メチルで場合により置換されていてよい(モルホリン－２－イル)メトキシ、メチルで場合により置換されていてよい(アゼチジン－２－イル)メトキシ、メチルアミノで場合により置換されていてよいテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ、少なくとも１つのメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－２－イル)メトキシである(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－
から独立して選択される１以上の基で置換され、
Ｒ６およびＲ７が－Ｈである、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項7】
次から選択される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(４－(１－メチルピペリジン－４－カルボニル)ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(４－(３－(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((２Ｒ，５Ｓ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
Ｎ－(５－((１Ｒ，４Ｒ)－２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド；
(Ｒ)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
Ｎ－(５－(１，４－ジアゼパン－１－イル)ピリジン－２－イル)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(２－(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１Ｒ，４Ｒ)－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１Ｓ，４Ｓ)－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((２－(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((４－メチルピペラジン－１－イル)メチル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
(Ｓ)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((３－フルオロピロリジン－３－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((４－(メチルアミノ)テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
(Ｒ)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１－メチルアゼチジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
(最初に溶出するエナンチオマー)
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１，４－ジメチルピペラジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
(二番目に溶出するエナンチオマー)
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１，４－ジメチルピペラジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド；
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((メチルアミノ)メチル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物。
【請求項9】
吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入製剤から選択される、吸入により投与するのに適切なものである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
単回もしくは複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーであり得る、請求項９に記載の医薬組成物を含むデバイス。
【請求項11】
ゲルカプセル、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末または水性および非水性溶液剤、エマルジョン、懸濁液、シロップまたはエリキシル製剤から選択される経口経路による投与に適切なものである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項12】
医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項13】
移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む免疫系障および喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患の予防および／または処置における、請求項１２に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項14】
喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置において吸入投与経路により使用するための、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、有機ニトレートおよびＮＯ供与体；吸入式ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)刺激剤；プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体アゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)および／または環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)分解阻害化合物；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケード阻害化合物；血圧を低下させるための活性物質；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドを含む抗炎症剤およびケモカイン受容体アンタゴニスト；抗ヒスタミン薬物；鎮咳薬物；抗生物質およびＤＮアーゼ薬物物質および選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロキシラーゼ１(ＴＰＨ１)阻害剤およびマルチキナーゼ阻害剤、β２－アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、マイトージェン活性タンパク質キナーゼ(Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ)阻害剤、核因子κＢキナーゼサブユニットβ(ＩＫＫ２)阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、粘液調節剤、粘液溶解剤、去痰剤／粘液流動モジュレーター、ペプチド粘液溶解剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋγから成る群から選択される１以上の活性成分またはそれらの組合せとの、組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する新規化合物(以降、ＲＯＣＫ阻害剤と称する)；このような化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明の化合物は、Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)のROCK-Iおよび／またはROCK-IIアイソフォームの活性または機能の阻害剤である。
【0003】
Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)は、セリン－スレオニンキナーゼのAGC (PKA/PKG/PKC)ファミリーに属する。ROCKの２つのヒトアイソフォームが記載されており、ROCK-I (p160 ROCK、またはROKβ、またはROCK 1とも称される)およびROCK-II (ROKαまたはROCK 2)は、N末端Ser/Thrキナーゼドメインを含む約160 kDaのタンパク質、コイルドコイル構造、プレクストリン相同ドメインおよびC末端のシステインに富む領域がある(Riento, K.; Ridley, A. J. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456)。
【0004】
ROCK-IIおよびROCK-Iの両方は、心臓、膵臓、肺、肝臓、骨格筋、腎臓および脳を含む多くのヒトおよび齧歯類組織で発現する(上記のRientoおよびRidley, 2003)。肺高血圧を有する患者において、ROCK活性は、対照と比較して肺組織および循環している好中球の両方において顕著に高い(Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64)。好中球ROCK活性と肺高血圧の重篤度および期間との間に顕著な相関が確立された(Duong-Quy et al., 2013)。
【0005】
現在では、ＲＯＣＫが、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症およびＡＲＤＳ／ＡＬＩを含むいくつかの急性および慢性肺疾患に関連する病理に寄与する多くの経路に関与していることを示す実質的な証拠が存在する。ＲＯＣＫの生物学的効果を考えると、選択的阻害剤は、平滑筋過敏性、気管支収縮、気道炎症および気道リモデリング、神経調節、および呼吸器ウイルス感染による増悪など、呼吸器疾患における多くの病理学的メカニズムを処置する可能性を有する(Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. 2007 Oct;1(1):25-33)。実際に、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ－２７６３２は気管支拡張を引き起こし、肺好酸球の輸送と気道過敏反応性を低減する(Gosens, R; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. Rhokinase as a drug target for treatment of airway hyperresponsiveness in asthma. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 339-34)。肺ＲＯＣＫ活性化は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)を有するヒトおよびこの疾患の動物モデルで証明されている。ＲＯＣＫ阻害剤は、これらのモデルにおいて線維化を予防し得て、さらに重要なことは、すでに確立された線維化の退縮を誘発し得て、これは、ＲＯＣＫ阻害剤が肺線維症の進行を阻止する強力な薬理学的薬剤となる可能性があることを示す(Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, a rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 8293-8307)。
【0006】
多様な化合物が、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として文献に記載されている。例えば、フェニルアミノピリミジン化合物誘導体を開示する国際公開第２００４／０３９７９６号；インダゾール化合物誘導体を開示する国際公開第２００６／００９８８９号；ニコチンアミド化合物誘導体を開示する国際公開第２０１０／０３２８７５号；ピラゾール誘導体を開示する国際公開第２００９／０７９００８号；ピリミジン誘導体を開示する国際公開第２０１４／１１８１３３号、および本発明と出願人が同一である、二環式ジヒドロピリミジンを開示する国際公開第２０１８／１１５３８３号およびチロシンアミド化合物誘導体およびそのアナログ国際公開第２０１８／１３８２９３号、国際公開第２０１９／０４８４７９号、国際公開第２０１９／１２１２２３号、国際公開第２０１９／１２１２３３号、国際公開第２０１９／１２１４０６号、国際公開第２０１９／２３８６２８号、国際公開第２０２０／０１６１２９号を参照。
【0007】
開示された化合物は、本発明の化合物と実質な構造の差異を示す。
【0008】
多くの治療領域において新規かつ薬理学的に改善されたＲＯＣＫ阻害剤が開発される可能性が存在する。
【0009】
ＲＯＣＫ酵素により媒介される病理学的応答の数の観点から、多くの障害の処置に有用であり得るそのような酵素の阻害剤に対する継続的な必要性が存在する。本発明は、少なくとも一般的な中心骨格について当分野で開示された構造と異なる新規化合物に関する。実際に、本発明は２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン部分、特に２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン、特に好ましくは、Ｎ－(３－(((２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)フェニル)ホルムアミドおよび３－(((２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド誘導体により特徴付けられる化合物に関し、これらは治療的に望ましい特徴を有し、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む免疫系障害などの他の分野を排除しない呼吸器疾患の分野において、および喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含むいくつかの肺疾患について特に有望である、Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK)のROCK-IおよびROCK-IIアイソフォーム阻害剤である。本発明の化合物は、薬物動態特性に一致するいずれかの経路による投与のために製造され得る。本発明の化合物はROCK-IおよびROCK-IIアイソフォーム阻害剤として活性であり、これらは強力であり、有利には、選択性および好ましい投与経路を示す他のインビトロ特性などの他の改善された特性を有する。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)阻害剤として作用する式(Ｉ)
〔式中、可変基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｌ、ｎ、Ｒ２およびＲ３、Ｒ６およびＲ７は発明の詳細な説明で定義されるとおりである〕
の化合物群またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【化1】
の化合物群またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【0011】
ある態様において、本発明とは、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物をいう。ある態様において、本発明は、医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【0012】
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する、すなわちＲＯＣＫ酵素異常活性によって特徴付けられるいずれかの疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供し、および／または活性の阻害が望ましいものであり、他のキナーゼを上回るＲＯＣＫ酵素アイソフォームの選択的阻害によるものである。
【0013】
別の態様において、本発明は、上記ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連するいずれかの疾患を予防および／または処置する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0014】
特定の態様において、本発明の化合物は単独で他の活性成分と組み合わせて使用され、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)を含む肺疾患の予防および／または処置のために投与され得る。
【0015】
発明の詳細な説明
定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、遊離の酸または塩基性基のいずれかが、存在するならば、薬学的に許容されることが従来意図される任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換することにより適切に修飾されている。
定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、遊離の酸または塩基性基のいずれかが、存在するならば、薬学的に許容されることが従来意図される任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換することにより適切に修飾されている。
【0016】
したがって、前記塩の適切な例は、アミノ基などの塩基性残基の無機酸または有機酸付加塩、およびカルボキシル基などの酸残基の無機塩基または有機塩基付加塩を含み得る。
【0017】
本発明の塩を製造するために適切に使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させ、塩を形成することにより得られた塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
【0018】
多くの有機化合物は、それらの反応が実施されるまたはそれらが沈殿するまたは結晶化される溶媒と錯体を形成し得る。これらの錯体は、本発明のさらなる目的である「溶媒和物」として知られる。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の多形および結晶形態は、本発明のさらなる目的である。
【0019】
用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含み；置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
【0020】
用語「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、炭素原子数が１～６の範囲である、直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。特定のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、３－メチルブチルなどである。
【0021】
表現「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル」とは、１以上の水素原子が互いに同一であり得るかまたは異なり得る１以上のハロゲン原子で置換された、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基をいう。その例は、ハロゲン化された、多ハロゲン化された、または全ての水素原子がハロゲン原子により置換された全体がハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基を含む。
【0022】
同様に、用語「(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル」および「(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル」とは、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ(ＯＨ)またはアミノ基でそれぞれ置換された、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基をいい、その例はヒドロキシメチルおよびアミノメチルなどである。
【0023】
アミノアルキルの定義は、１以上のアミノ基(－ＮＲ１０Ｒ９)で置換されたアルキル基(すなわち、「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基)を包含する。アミノアルキルの例は、Ｒ１０Ｒ９Ｎ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルなどのモノアミノアルキル基である。置換基Ｒ１０およびＲ９は、発明の詳細な説明においてＲ４およびＲ５として定義される。
【0024】
したがって、アミノアルコキシルのような派生した表現は、エーテル架橋を介してアルキル側からの分子の残りの部分に結合したアミノアルキル、例えば線形表記の－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５を示す
【0025】
用語「(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル」、これと同様の「(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル」または「(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル」とは、示された数の環炭素原子を含む飽和環式炭化水素をいう。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、およびアダマンタン－イルなどの多環式環系を含む。
【0026】
表現「アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、６～２０個、好ましくは６～１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環系をいう。
【0027】
表現「ヘテロアリール」とは、５～２０個、好ましくは５～１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＳまたはＯ)である、環式、二環式または三環式環系をいう。
【0028】
アリールまたはヘテロアリール単環式環系の例は、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル基などを含む。
【0029】
アリールまたはヘテロアリール二環式環系の例は、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール－イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ－インデニル、ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシニル、ベンゾチアゾール－２－イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル基などを含む。
【0030】
アリールまたはヘテロアリール三環式環系の例は、フルオレニル基、および前記ヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体を含む。
【0031】
派生した表現「(Ｃ３－Ｃ１０)ヘテロシクロアルキル」、同様の表現「(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル」または「(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子(例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ)で置換され、および／または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有し得る、示された炭素数の飽和または一部不飽和モノ、ビまたはトリシクロアルキル基をいう。前記ヘテロシクロアルキル(すなわち、ヘテロ環式ラジカルまたは基)は、環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上またはヘテロ原子上で、場合によりさらに置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、テトラヒドロ－フラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ－または４Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピロリジン－２－オン－イル、ジヒドロピロリル、５－オキソピロリジン－３－イル、(１Ｒ，５Ｓ，６ｒ)－３－オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン－６－イル、オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ[１，５－ａ]ピラジン－２－イル；４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ[５，４－ｃ]ピリジン－２－イル基などにより表される。
【0032】
用語「アリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、構成する炭素原子の数が１～６個の範囲である直鎖または分岐鎖アルキルに結合したアリール、例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、フェニルエチルまたはフェニルプロピルをいう。
【0033】
同様の用語「ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、構成する炭素原子の数が１～６個の範囲である直鎖または分岐鎖アルキルに結合したヘテロアリール環、例えば、フラニルメチルをいう。
【0034】
用語「アルカノイル」とは、ＨＣ(Ｏ)－またはアルキルカルボニル基(例えば、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)－)をいい、ここで「アルキル」基は、上記で定義される意味を有する。その例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルを含む。
【0035】
用語「(Ｃ１－Ｃ１０)アルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ１０)アルコキシル」、同様の用語「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」などは、酸素架橋を介して分子の残りに結合した、示された炭素数の直鎖または分岐鎖の炭化水素をいう。「(Ｃ１－Ｃ６)アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合した上記炭化水素をいう。
【0036】
派生した表現「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ」または「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシル」とは、酸素架橋を介して結合した上記で定義されたハロアルキルをいう。(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。
【0037】
同様の派生した表現「(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」および「(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りと結合した、上記で定義されるヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基をいい、これは例えば、一次式(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－または(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－、例えば、ピペリジン－４－イル－メチル、シクロヘキシルエチルに対応する。
【0038】
派生した表現「(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りに結合した、上記で定義されるアルコキシ基、例えば、メトキシメチルをいう。
【0039】
同様に、「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、示された炭素数のアルキル基を介して分子の残りに結合した、上記で定義される「(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ」基、例えば、ジフルオロメトキシプロピルをいう。
【0040】
派生した表現「(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」または「(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」および「(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」または「(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」とは、示された炭素数の上記で定義されるアルコキシル基を介して分子の残りに結合した、上記で定義されるヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基をいい、これらは例えば、一次式(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍＯ－、例えば、ピペラジン－１－イル－エトキシルに対応する。
【0041】
オキソ部分は、他の一般的な表現、例えば(＝Ｏ)の代替として、(Ｏ)で表される。したがって、一般式に関しては、本明細書においてカルボニル基は他の一般的な表現、例えば－ＣＯ－、－(ＣＯ)－または－Ｃ(＝Ｏ)－の代替として、好ましくは－Ｃ(Ｏ)－として表される。一般に、括弧が付された基は側部の基であり、鎖に含まれず、一次化学式の曖昧さを回避するのを助けるために有用であると考えられるとき、括弧が使用される；例えば、スルホニル基－ＳＯ２－は、例えばスルフィン基－Ｓ(Ｏ)Ｏ－との曖昧さを回避するために、－Ｓ(Ｏ)２－と表されることもある。
【0042】
同様に、本明細書における－(ＣＨＲ３)ｎ－Ｒ２基は、式(Ｉ)および(Ia)に見られる特徴づける基
の末端部分の線形表記である。
【化2】
【0043】
数値的な指標であるとき、記載(値)「ｐは零である」または「ｐは０である」は、指数ｐを有する置換基または基(例えば、(Ｒ)ｐ)が存在しない、すなわち、必要なとき、Ｈ以外の置換基が存在しないことを意味する。同様に、指数が架橋している二価の基に付いている(例えば、(ＣＨ２)ｎ)とき、文「ｎは、各々の場合において０であり・・・」または「ｎは０である」は、架橋している基が存在しない、すなわち、結合であることを意味する。
【0044】
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式(Ｉ)の化合物に存在するときは常に、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートから選択される生理学的に許容されるアニオンが存在し得る。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下で、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む対応する生理学的カチオン塩もまた、存在し得る。
【0045】
式(Ｉ)の化合物は、１以上の立体中心を含むとき、光学立体異性体として存在し得る。
【0046】
本発明の化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２以上の立体中心を有する場合、それらはそれに応じてジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。立体中心を有する炭素についての絶対配置(Ｒ)または(Ｓ)は、置換基の優先順位に基づき、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に基づいて割り当てられる。
【0047】
化合物の化学名の付近に示される「単一の立体異性体」、「単一のジアステレオ異性体」または「単一のエナンチオマー」は、その異性体が単一のジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして(例えば、キラルクロマトグラフィーにより)単離されたが、関連する立体中心での絶対配置は決定されなかった／割り当てられなかったことを意味する。
【0048】
アトロプ異性体は、立体的な歪みの障壁が大きく、立体構造異性体の単離が十分に可能となる場合の、単結合の回転の束縛により生じる(Bringmann G et al, Angew. Chemie Int.Ed.44 (34), 5384-5427, 2005.doi:10.1002/anie.200462661)。
【0049】
Okiは、アトロプ異性体を所定の温度で１０００秒を超える半減期で相互変換する立体構造異性体として定義した(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983)。
【0050】
アトロプ異性体は、多くの場合においてそれらは熱的に平衡化され得るが、他の形態のキラリティーでは、異性化が通常、化学的にのみ可能である点において他のキラル化合物と異なる。
【0051】
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法により可能である。アトロプ－エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、１種のアトロプ異性体が他の異性体の代わりに形成される。アトロプ選択的合成は、コーリー・バクシ・柴田(ＣＢＳ)触媒のようなキラル補助剤、プロリン由来の不斉触媒を用いることにより、または異性化反応が他の異性体より１種のアトロプ異性体について好ましいときは、熱力学的平衡に基づくアプローチにより実施され得る。
【0052】
式(Ｉ)の化合物のラセミ体および個々のアトロプ異性体(対応するエナンチオマーを実質的に含まない)および立体異性体富化したアトロプ異性体混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【0053】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の対応する重水素化誘導体に関する。本発明の文脈において、重水素化誘導体は、水素原子により占有された少なくとも１つの位置が、水素の天然存在度を上回る量の重水素で占有されていることを意味する。好ましくは、その位置の重水素のパーセントは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは９９％である。
【0054】
式(Ｉ)の化合物についての上記および下記の全ての好ましい基または実施態様は、互いに組み合わせられ得て、また、しかるべき変更を加えて適用され得る。
【0055】
上記のとおり、本発明とは、ＲＯＣＫ阻害剤として作用する一般式(Ｉ)の化合物、それらの製造方法、それらを単体でまたは１以上の活性成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体との混合物で含む医薬組成物をいう。
【0056】
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は全てＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｐは０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから選択され；ここで好ましくは、ＲはＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮＨ２から選択される１以上の基で置換されたピリミジニル、好ましくは、ピリミジン－４－イルであり；特に好ましくは、Ｒ１は２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々の場合において独立して、
－Ｈ、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、次に、
ハロゲン、
－ＯＨ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
Ｒ４Ｒ５Ｎ(ＣＨ２)ｍ－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
アルカノイル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、好ましくは(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくは(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－；
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－；
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－；
から成る群から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－ヘテロシクロアルキル－Ｃ(Ｏ)－から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
から成る群から選択され、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ８)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、－Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される〕
の化合物群、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【化3】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は全てＣＨであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｐは０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒは、各々の場合において独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから選択され；ここで好ましくは、ＲはＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ１は－(ＣＨ２)ｍＮＨ２から選択される１以上の基で置換されたピリミジニル、好ましくは、ピリミジン－４－イルであり；特に好ましくは、Ｒ１は２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌは－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々の場合において独立して、
－Ｈ、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
から成る群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、次に、
ハロゲン、
－ＯＨ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
Ｒ４Ｒ５Ｎ(ＣＨ２)ｍ－(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、
アルカノイル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、好ましくは(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくは(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－；
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－；
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－；
から成る群から選択される１以上の基で場合により独立して置換されていてよく、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ８)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－ヘテロシクロアルキル－Ｃ(Ｏ)－から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル
から成る群から選択され、最後のヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１－Ｃ８)アルキルから独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、－Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される〕
の化合物群、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【0057】
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基であり、Ｘ２がＣＨ基または窒素原子であり；
Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨ基であり、Ｘ２がＣＨ基または窒素原子であり；
Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【0058】
前記化合物の好ましい群は、式(Ia)で表される。
【化4】
【0059】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
ｐが０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒが、各々の場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択されるハロゲンであり、ここで好ましくは、ＲはＦであり；
Ｒ１が－ＮＨ２で置換されたピリミジニルであり；特に好ましくは、Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
存在するとき、Ｒ３がＨであり、
Ｒ２が
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－
から選択される１以上の基で場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
から成る群から選択され、
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであり；
ｐが０であるか、または１～４の整数であり；
存在するとき、各Ｒが、各々の場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択されるハロゲンであり、ここで好ましくは、ＲはＦであり；
Ｒ１が－ＮＨ２で置換されたピリミジニルであり；特に好ましくは、Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－であり；
ｎは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
存在するとき、Ｒ３がＨであり、
Ｒ２が
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－
から選択される１以上の基で場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
ｍは、各々の場合において独立して、０または１、２または３から選択される整数であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が同一であるかまたは異なり、
－Ｈ、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、
(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、
から成る群から選択され、
全ての他の可変基が上記で定義されるとおりである、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【0060】
この直前の態様で特に好ましいものは、
Ｒ２が、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－
から選択される１個のＷ基で置換されたピリジニル、好ましくはピリジン－２－イルであり；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
全ての他の可変基および置換基が上記で定義されるとおりである、
化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｒ２が、
(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－、
(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ８－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－Ｓ(Ｏ)２ＮＨ－
から選択される１個のＷ基で置換されたピリジニル、好ましくはピリジン－２－イルであり；
前記ヘテロシクロアルキルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、好ましくはＦ；(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の基で場合によりさらに置換されていてよく；
全ての他の可変基および置換基が上記で定義されるとおりである、
化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【0061】
前記最後の特に好ましい化合物群は、式(Ic)で表される。
【化5】
【0062】
この直前の態様で特に好ましいものは、
Ｗがメトキシ、(ジメチルアミノ)エトキシ、ピペラジニル、２－メチルピペラジン－１－イル、(４－(メチルアミノ)テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ、(ジメチルアミノ)プロパノイル、ピペリジン－４－イルオキシから選択され；
全ての他の可変基および置換基が上記で定義されるとおりである、
化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｗがメトキシ、(ジメチルアミノ)エトキシ、ピペラジニル、２－メチルピペラジン－１－イル、(４－(メチルアミノ)テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ、(ジメチルアミノ)プロパノイル、ピペリジン－４－イルオキシから選択され；
全ての他の可変基および置換基が上記で定義されるとおりである、
化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物および／またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【0063】
したがって、特に好ましい化合物群は、下記のものである。
【表1】
【0064】
さらに好ましい本発明による化合物群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであるか、またはＸ２がＮであり、その他はＣＨであり；
ｐが０または１であり；
存在するとき、各ＲがＦであり；
Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎが０であり；
Ｒ３が存在せず、Ｒ２が
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、
メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
メトキシである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
メトキシメチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(メチルアミノ)メチルである－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
ｍが２であり、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたはメチルであることを意味する、２－(ジメチルアミノ)エトキシ、(メチルアミノ)エトキシである－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
ｍが２であり、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたはメチルであり、Ｒ８がＨまたはメチルであることを意味する、(((ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)、((ジメチルアミノ)エチル)アミノ、(メチルアミノ)エチル)アミノ)である－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
メチル、(ジメチルアミノ)プロパノイルおよび１－メチルピペリジン－４－カルボニルから選択される１以上の基で場合により置換されていてよいピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル；１以上のメチルで場合により置換されていてよい１，４－ジアゼパン－１－イル；１以上のメチルで場合により置換されていてよい２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イルである、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル；
１以上のメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－１－イル)メチル)である、(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ；
ピペリジン－４－イルオキシ；Ｆで場合により置換されていてよいピロリジン－３－イル)メトキシ；メチルで場合により置換されていてよい(モルホリン－２－イル)メトキシ；メチルで場合により置換されていてよい(アゼチジン－２－イル)メトキシ；メチルアミノで場合により置換されていてよいテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ；少なくとも１つのメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－２－イル)メトキシである、(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－
から選択される１以上ので置換されたピリジニル、好ましくはピリジン－２－イルである、ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７が－Ｈである、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が全てＣＨであるか、またはＸ２がＮであり、その他はＣＨであり；
ｐが０または１であり；
存在するとき、各ＲがＦであり；
Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであり；
Ｌが－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－または－ＮＨＣ(Ｏ)－であり；
ｎが０であり；
Ｒ３が存在せず、Ｒ２が
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、
メチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
メトキシである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、
メトキシメチルである(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、
(メチルアミノ)メチルである－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５、
ｍが２であり、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたはメチルであることを意味する、２－(ジメチルアミノ)エトキシ、(メチルアミノ)エトキシである－Ｏ－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
ｍが２であり、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたはメチルであり、Ｒ８がＨまたはメチルであることを意味する、(((ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)、((ジメチルアミノ)エチル)アミノ、(メチルアミノ)エチル)アミノ)である－ＮＲ８－(ＣＨ２)ｍＮＲ４Ｒ５；
メチル、(ジメチルアミノ)プロパノイルおよび１－メチルピペリジン－４－カルボニルから選択される１以上の基で場合により置換されていてよいピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル；１以上のメチルで場合により置換されていてよい１，４－ジアゼパン－１－イル；１以上のメチルで場合により置換されていてよい２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イルである、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル；
１以上のメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－１－イル)メチル)である、(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ；
ピペリジン－４－イルオキシ；Ｆで場合により置換されていてよいピロリジン－３－イル)メトキシ；メチルで場合により置換されていてよい(モルホリン－２－イル)メトキシ；メチルで場合により置換されていてよい(アゼチジン－２－イル)メトキシ；メチルアミノで場合により置換されていてよいテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メトキシ；少なくとも１つのメチルで場合により置換されていてよい(ピペラジン－２－イル)メトキシである、(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキル－(ＣＨ２)ｍ－Ｏ－
から選択される１以上ので置換されたピリジニル、好ましくはピリジン－２－イルである、ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７が－Ｈである、
式(Ｉ)の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【0065】
本発明はまた、下記のとおり、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上のさらなる活性成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。
【0066】
好ましい実施態様によれば、本発明は、下記の表に列挙される化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【表2-1】
【表2-2】
【0067】
上に列挙された全ての化合物を含む本発明の化合物は、次の一般的な方法および手順を用いて、または当業者にとって容易に利用可能な、わずかに修飾された処理を用いて、容易に入手可能な出発物質から製造され得る。本発明の特定の実施態様は本明細書中に示され得るか、または記載され得て、当業者は、本発明の全ての実施態様または態様は、本明細書に記載の方法を用いて、または他の既知の方法、試薬および出発物質を用いて製造され得ることを認識する。典型的な、または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるときは、特に断らない限り、他の処理条件もまた、使用され得る。最適な反応条件は使用される特定の反応材または溶媒により変化し得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者により容易に決定され得る。
【0068】
下記および次のスキームに示された製造工程は、本発明の化合物の製造に利用可能な合成法の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【0069】
いくつかの場合において、化学の一般則(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)に従って、感受性または反応性部分をマスクまたは保護するために、ある工程が必要とされ、一般的に知られる保護基(ＰＧ)が使用され得る。カルボン酸の保護を必要とする中間体に適切な保護基(本明細書において、ＰＧ１として示す)は、Ｃ１－Ｃ４エステル(ＰＧ１：メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはエチル)、好ましくはメチルであり得る。アミノ基保護を必要とする中間体に適切な保護基(本明細書において、ＰＧ２として示す)は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(ＰＧ２：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはＢｏｃ)、ベンジルカルバメート(ＰＧ２：ベンジルオキシカルボニルまたはＣｂｚ)、エチルカルバメート(ＰＧ２：エトキシカルボニル)またはメチルカルバメート(ＰＧ２：メトキシカルボニル)などのカルバメートであり得て、好ましくは、ＰＧ２はＢｏｃである。
【0070】
明確化のためにここに再び示す式(Ｉ)の化合物は、上記で列挙される全ての化合物を含み、通常、下記スキームに示された方法により製造され得る。特定の詳細または工程が一般スキームと異なる場合、特定の実施例および／またはさらなるスキームで詳述されている。
【化6】
【0071】
式(Ｉ)の化合物は１以上の立体中心を含み得る。エナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋な出発物質および中間体を用いて、一般に知られる反応に従って、例えば、下記の反応にって製造され得る。これらの中間体は、商業的に入手可能であり得るか、または当業者により市販の原料から容易に製造され得る。
【0072】
別のアプローチにおいて、エナンチオマー的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィー精製を用いて、対応するラセミ体から製造され得る。立体化学的に純粋な化合物立体異性体混合物からのキラル分離により、または(式(Ｉ)の化合物に２以上の立体中心－すなわち、キラル中心－が存在するときは常に)段階的にジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離、単一の立体異性体へのさらなるキラル分離により得られ得る。
【0073】
【化7】
【0074】
式(Ｉ)の化合物は、商業的に入手可能なであるか、または当業者により容易に得られ得る中間体IIから出発して、スキーム１に従って製造され得る。
【0075】
中間体IIは、１)クロロ化、２)アミノ化、３)還元および４)ブロモ化を含む４連続工程により、中間体IIIに変換され得る。
【0076】
例えば、塩素化工程は、中間体IIをＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの適切なクロロ化試薬(無溶媒またはＤＣＭまたはジオキサンなどの有機溶媒の溶液)と還流することにより実施され得る。
【0077】
アミノ化工程は、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／ＢＩＮＡＰ触媒系を用いたブッフバルト型パラジウム触媒反応によりベンゾフェノンイミンなどのマスクされたアンモニアを導入し、その後ヒドロキシルアミンを用いてベンゾフェノンイミンを加水分解し、対応するフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンを得ることにより実施され得る。あるいは、アミノ化工程は、ＳＮＡｒ反応(芳香族求核置換)により４－メトキシベンジルアミンを導入し、続いてトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸などの強酸で脱保護する手段により実施され得る。２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンを得るためのフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンの還元(工程３)は、高Ｈ２圧力(例えば、１０バール)下、５０℃以上の温度で、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミンのメタノール／酢酸を水素化することにより実施され得る。最後に、中間体IIIは、低温(例えば－１０～０℃)で数時間、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬と反応させることによる、２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(工程４)の臭素化により得られ得る。
【0078】
中間体IIIおよびカルボニル中間体IVa(またはIVb)は、塩化(トリイソプロポキシ)チタン(IV)またはチタンテトライソプロポキシド(IV)などのルイス酸の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で実施され、その後、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸の存在下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加する還元的アミノ化により、結合されて中間体Va(またはVb)を与え得る。
【0079】
中間体Va(またはVb)は、金属／パラジウム触媒クロスカップリング反応、例えばスティルカップリング、鈴木カップリングまたは類似の反応(Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005)によるＲ１基の直接導入により、中間体VIa(またはVIb)へ変換され得る。例えば、Ｒ１を導入するために適切なパラジウム触媒クロスカップリングは、それが２－アミノピリミジン－４－イルであるとき、スティルカップリングである。スティルカップリングは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)またはＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２などのＰｄ触媒の存在下、ジオキサンまたはＴＨＦまたはＤＭＦなどの有機溶媒中、銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレートなどの銅(Ｉ)塩の存在下、加熱(９０～１５０℃)下で、中間体Va(またはVb)を対応するＲ１基の有機スズと反応させることにより、実施され得る。有機スズは一般に、商業的に入手可能であるか、または対応する商業的に入手可能なハロゲン化物から出発して、当業者により容易に製造され得る。商業的に入手可能でない有機スズの製造のための実験手順は、実験のセクションに記載される。Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであるとき、合成の都合上、スティルカップリング中にアミノ基をマスク／保護することが必要である。前記アミノ基は、１つまたは２つのＢｏｃで適切に保護され、合成シーケンス全体として都合のよいとき、除去され得る。
【0080】
中間体VIIaを得るための中間体VIaからのＰＧ１(ＰＧ１がメチルまたはイソプロピルであるとき)の除去は、ＴＨＦおよび／またはメタノールのような有機溶媒と水との混合物中で、一般に室温で１時間から一晩の範囲の時間で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基を用いて加水分解することにより実施され得る。上記の反応条件において、Ｒ１がＮ－ビス－Ｂｏｃ保護２－アミノピリミジン－４－イルであるかどうかに関わらず、１つのＢｏｃ基が開裂し得て；その後、トリフルオロ酢酸または濃塩酸などの強酸で処理することにより、完全なＢｏｃ除去が実施され得る。
【0081】
中間体VIIbを得るための中間体VIbからのＰＧ２の除去(ＰＧ２がＢｏｃであるとき)は、酸性での脱保護により実施され得る。例えば、酸性でのＢｏｃ開裂は、濃塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて実施され得る。これらの条件を用いて、ビス－Ｂｏｃ保護２－アミノピリミジン－４－イル上のＢｏｃ基もまた、開裂され得る。
【0082】
式(Ｉ)の化合物を得るための酸中間体VIIaおよびアミノ中間体VIIIa(または酸VIIIbおよびアミンVIIb)との反応は、適切なアミドカップリング反応条件下で実施され得る。例えば、酸中間体VIIaは、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＣＯＭＵなどの活性化試薬の存在下、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基を用いて、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、数時間から一晩の範囲の時間、一般に室温付近の温度で反応し得る。アミドカップリングのための別の条件は、カップリング剤としての１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾールの存在下、ＴＥＡなどの有機塩基を用いて、１５０℃までの温度で数時間(例えば、４時間)、中間体VIIaとVIIIaを反応させることにより実施され得る。
【0083】
式(Ｉ)の化合物がＲ２またはＲ３中に一級または二級アミンを含む場合、このアミノ部分を、適切に(一般に、Ｂｏｃで)保護された中間体VIIIaまたはVIIIbを用いることにより、アミドカップリング工程中マスクする必要がある。Ｂｏｃ保護基は、アミドカップリング後、中間体VIbについての上記方法と同様の方法を用いることにより除去され得る。
【0084】
いくつかの場合において、式(Ｉ)の化合物がＲ２またはＲ３中に三級アミンを含む場合、このような化合物は、一般に知られる方法を用いて、対応する二級アミンの還元的アミノ化反応またはアミド化による式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ２またはＲ３は二級アミンを含む)のさらなる変換により得られ得る。
【0085】
式(Ｉ)の化合物は、中間体Vaから中間体VIa(または中間体Vbから中間体VIb)への変換について記載されたとおり、同様の方法でＲ１基を直接導入することにより、中間体Ｘから得られ得る。Ｒ１が２－アミノピリミジン－４－イルであるとき、合成の都合上、スティルカップリング中にアミノ基をマスク／保護することが必要である。中間体VIIaまたはVIIbについて既に記載したとおり、前記アミノ基は、１つまたは２つのＢｏｃで適切に保護され、酸性での開裂により除去され得る。
【0086】
中間体Ｘは、中間体VIIaおよび中間体VIIIa(または中間体VIIIbおよび中間体VIIb)の反応についての上記条件と同様の条件を用いて、酸中間体IXaとアミノ中間体VIIIa(または酸VIIIbおよびアミンIXb)のアミドカップリングにより得られ得る。中間体IXaおよびIXbは、中間体VIaおよびVIbについて上記で示された条件に従って、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護により、中間体Vaおよび中間体Vbからそれぞれ得られ得る。
【0087】
本発明はまた、式VaまたはVbの化合物および式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としてのその使用に関し、ここでＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基であり、全ての他の可変基は、上記式(Ｉ)の化合物について定義されるとおりである。特に、中間体化合物Vaについて、エステル形成によるカルボン酸保護基、ＰＧ１は(Ｃ１－Ｃ４)アルキル基であり、好ましくは、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはエチルから成る群から選択され、さらにより好ましくは、ＰＧ１はメチルである。中間体化合物Vbに適切な保護基、カルバメート形成によるアミノ保護基、ＰＧ２は、好ましくは、Ｂｏｃ(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)、Ｃｂｚ(ベンジルオキシカルボニル)、エチルオキシカルボニルまたはメトキシカルボニルから成る群から選択される。
【0088】
上記方法によれば、本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての、化合物VaまたはVbの使用に関する。
【0089】
本明細書で詳細に記載されるとおり、本発明の化合物はキナーゼ活性、特に、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害剤である。
【0090】
ある態様において、本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、肺疾患の予防および／または処置のための、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【0091】
さらなる態様において、本発明は、免疫系障害を含むＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する障害の処置のための、肺疾患などの障害の処置のための医薬の製造における、化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0092】
特に、本発明は、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む免疫系障害、ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患の予防および／または処置における、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【0093】
さらに、本発明は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する障害の予防および／または処置のための方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【0094】
特に本発明は、前記障害が、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)などの免疫系障害、および／または喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される呼吸器疾患である、予防および／または処置のための方法を提供する。
【0095】
前記障害の予防のための本発明の化合物の使用が好ましい。
【0096】
前記障害の処置のための本発明の化合物の使用もまた、同様に好ましい。
【0097】
一般には、ＲＯＣＫ阻害剤である化合物は、ＲＯＣＫ酵素メカニズムに関連する多くの障害の処置に有用であり得る。
【0098】
ある実施態様において、本発明の化合物により処置され得る障害は、緑内障、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を含む免疫系障害、ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの間質性肺疾患および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される肺疾患を含む。
【0099】
別の実施態様において、本発明の化合物により処置され得る障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの間質性肺疾患および肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)から成る群から選択される。
【0100】
さらなる実施態様において、障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)から選択される。
【0101】
本発明の処置方法は、処置を必要とする患者に安全かつ有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本明細書で使用される、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な物質についての「安全かつ有効量」は、患者の状態を処置するために十分であるが、重篤な副作用を回避にするために十分低用量である化合物の量を意味し、それにも関わらず、それは、当業者により慣習的に決定され得る。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１回投与され得るか、または様々な用量が所定の期間中に異なる時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与され得る。典型的な一日投与量は、選択される特定の投与経路により変化し得る。
【0102】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物である、式(Ｉ)の化合物の医薬組成物、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載の医薬組成物を提供する。
【0103】
本発明はまた、様々な投与経路のための、本発明の化合物およびその医薬組成物の使用に関する。
【0104】
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は患者の要求に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴によるもの)、吸入、直腸、膣、局所、局部、経皮および眼投与により達成され得る。
【0105】
本発明の化合物を投与するために、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤およびバルク粉末剤などの固体形態を含む種々の固体経口投与形態が使用され得る。本発明の化合物は、単独でまたは種々の薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)、および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知の賦形剤と組み合わせて使用され得る。徐放カプセル剤、錠剤およびゲル剤もまた、有利である。
【0106】
水溶液および非水溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む種々の液体経口投与形態もまた、本発明の化合物を投与するために使用され得る。このような投与形態もまた、水などの適切な既知の不活性希釈剤および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤などの適切な既知の賦形剤ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含み得る。本発明の化合物は、注射用組成物として製剤化され得て、例えば、等張無菌溶液の形態で静脈内注射され得る。他の製剤もまた、可能である。
【0107】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物をカカオバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と混合することにより製造され得る。
【0108】
膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、適切な担体などを含むクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤の形態であり得ることもまた、知られている。
【0109】
局所投与のために、医薬組成物は皮膚、眼、耳または鼻への投与に適切なクリーム剤、軟膏剤、塗布剤、ローション、エマルジョン、懸濁剤、ゲル剤、溶液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤および液滴剤であり得る。局所投与は経皮パッチなどの方法を介した経皮投与を含み得る。
【0110】
いくつかの好ましい本発明の化合物は、吸入経路投与に適切なプロファイルを示す。
【0111】
吸入送達のために最適化された薬物は、肺に投与されたとき、化合物に所望の期間の薬理学的効果を発揮するために十分な局所濃度を維持し(肺保持)、望まない区画(すなわち、血漿)では意味のない量を維持することを可能にする一定の特性が必要である。肺吸収を少なくするために、限定されないが、膜透過性、溶解速度、塩基性度などの化合物の１つ以上の特徴を最適化する必要がある。この点において、肺保持を達成するためには、透過性が低く、溶解速度が十分に遅く、塩基性基が存在し、リン脂質に富む肺組織への結合を増強するか、またはリソソーム捕捉を可能にする。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、吸入化合物として望ましい上記の特徴の１以上を示す。
【0112】
他の好ましい本発明の化合物は経口投与経路に適切なプロファイルを示す。経口送達のために最適化された薬物は、良好なバイオアベイラビリティ(Ｆ％)をもたらすために経口投与された化合物がＧＩ(消化器)管で吸収され、排泄されにくく、したがって薬理学的効果を持続するために適切な時間、血漿中および標的組織中で十分な濃度を維持できるような一定の特性が必要である。経口バイオアベイラビリティを増強させるためには、限定されないが、膜透過性やインビボクリアランスなど、化合物の１つ以上の特徴を最適化する必要がある。この点において、高い経口バイオアベイラビリティを達成するために、膜透過性は高く、化合物は、(最適化されたインビボクリアランス)に対する代謝ホットスポットが減少している。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、経口化合物について上記の特徴の１つ以上を示す。
【0113】
呼吸管の疾患の処置のために、本発明による化合物は、上記のとおり、吸入により投与され得る。
【0114】
吸入可能な製剤は、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入製剤を含む。
【0115】
乾燥粉末としての投与のために、当分野で知られる単回用量または複数回用量吸入器が利用され得る。その場合、粉末はゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに充填され得る。
【0116】
希釈剤または担体は通常、非毒性であり、かつ本発明の化合物に対して不活性であり、例えばラクトースまたは吸入性画分の改善に適切ないずれかの他の添加剤が、粉末化された本発明の化合物に添加され得る。
【0117】
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射ガスを含む吸入エアロゾルは、溶液の形態または分散した形態での本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定化剤および場合により他の賦形剤を含み得る。
【0118】
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中で溶液または懸濁液の形態で存在し得て、それらは当分野で知られるジェットまたは超音波ネブライザーにより、またはＲｅｓｐｉｍａｔ(登録商標)などのソフトミストネブライザーにより送達され得る。
【0119】
さらに好ましくは、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および／または特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置における；好ましくは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の予防および／または処置における、吸入投与経路よる使用のための式(Ｉ)の化合物を提供する。
【0120】
さらに好ましくは、本発明は、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)および／または特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置；好ましくは、肺高血圧(ＰＨ)および具体的には肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)の予防および／または処置における、経口投与経路による使用のための式(Ｉ)の化合物を提供する。
【0121】
投与経路および処置される疾患に関わらず、本発明の化合物は、単一の活性物質として、または有機ナイトレートおよびＮＯ供与体；吸入式ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤(ｓＧＣ)；プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体アゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)および／または環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)１、２、３、４および／または５阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進物質；血圧降下剤の活性物質、例えば、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドおよびケモカイン受容体アンタゴニストを含む抗炎症剤；抗ヒスタミン薬物；鎮咳薬物；マクロライドおよびＤＮアーゼ薬物物質などの抗生物質および組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮアーゼ)などの選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロキシラーゼ１(ＴＰＨ１)阻害剤およびマルチキナーゼ阻害剤、β２－アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ)阻害剤、核因子κＢキナーゼサブユニットβ(ＩＫＫ２)阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、粘液調節剤、粘液溶解剤、去痰剤／粘液流動モジュレーター、ペプチド粘液溶解剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ阻害剤およびそれらの組合せから選択される他の薬学的活性成分との組合せで(すなわち、一定用量の組合せでまたは別個に製剤された活性成分との組合せで投与される共治療剤として)投与され得る。
【0122】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのホスホジエステラーゼＶ；有機ナイトレートおよびＮＯ供与体(例えば、ナトリウム ニトロプルシド、ニトログリセリン、イソソルビド モノナイトレート、イソソルビド ジナイトレート、モルシドミンまたはＳＩＮ－１および吸入式ＮＯ)；イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールおよびベラプロストなどの合成プロスタサイクリンアナログＰＧＩ２；セレキシパグなどのプロスタサイクリン受容体アゴニストおよび国際公開第２０１２／００７５３９号に記載の化合物；リオシグアトのような可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤(ｓＧＣ)、およびイマチニブ、ソラフェニブおよびニロチニブのようなチロシンキナーゼならびにエンドセリンアンタゴニスト(例えば、マシテンタン、ボセンタン、シタキセンタおよびアンブリセンタン)と組み合わせて投与される。
【0123】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、サルブタモール、サルメテロールおよびビランテロールなどのβ２－アゴニスト、フルチカゾン プロピオネートまたはフロエートなどのコルチコステロイド、フルニソリド、モメタゾン フロエート、ロフレポニドおよびシクレソニド、デキサメタゾン、イプラトロピウム ブロマイド、オキシトロピウム ブロマイド、チオトロピウム ブロマイド、オキシブチニンなどの抗コリンまたは抗ムスカリン剤ならびにこれらの組合せと組み合わせて投与される。
【0124】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ)阻害剤、核因子κＢキナーゼサブユニットβ(ＩＫＫ２)阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、粘液調節剤、粘液溶解剤、去痰剤／粘液流動モジュレーター、ペプチド粘液溶解剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはＰＩ３Ｋγ阻害剤との組合せで投与される。
【0125】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物を単独で、または１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤との組合せまたは混合物で含むキット、単回用量または複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器またはネブライザーであり得るデバイスに関する。
【0126】
本発明の化合物の投与量は、処置される特定の疾患、症状の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、化合物の効能、毒性プロファイルおよび薬物動態プロファイルを含む多様な因子に依存する。
【0127】
有利に、式(Ｉ)の化合物は、０.００１～１００００ｍｇ／日、好ましくは０.１～５００ｍｇ／日に含まれる用量で投与され得る。
【0128】
式(Ｉ)の化合物が吸入経路により投与されるとき、それらは好ましくは、０.００１～５００ｍｇ／日、好ましくは０.１～１００ｍｇ／日に含まれる用量で与えられる。
【0129】
吸入による投与が適切である本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入粉末(ＤＰＩ)、噴射剤含有定量エアロゾル(ＰＭＤＩ)または噴射剤不含吸入製剤(例えば、ＵＤＶ)などの多様な吸入用形態である。
【0130】
本発明はまた、本発明による化合物を含む医薬組成物を含むデバイスに関し、これは単回用量または複数回用量乾燥粉末吸入器、定量吸入器およびネブライザー、特にソフトミストネブライザーであり得る。
【0131】
呼吸管の疾患の処置について、本発明による化合物は吸入により投与され得るが、それらは同様の場合において、好ましくは経口経路により投与され得る。
【0132】
式(Ｉ)の化合物を経口経路により投与するとき、それらは１日あたり単回または複数回用量で、好ましくは、０.００１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇヒト体重、しばしば０.０１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.１～１０ｍｇ／ｋｇに含まれる用量で与えられる。
【0133】
経口経路による投与が適切である本発明の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒、ロゼンジ剤およびバルク粉末剤または水溶液および非水溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル製剤などの多様な固体または液体形態であり得る。
【0134】
次の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。
【0135】
中間体および実施例化合物の製造
一般的な実験の詳細
化合物の化学的名称はChemical Names of the compounds were generated with Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareまたは最新版で命名した。
一般的な実験の詳細
化合物の化学的名称はChemical Names of the compounds were generated with Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareまたは最新版で命名した。
【0136】
「クロマトグラフィー」または「フラッシュクロマトグラフィー」による精製とは、５０μｍの平均サイズおよび公称６０Åの多孔度を有する、不規則な粒子を含まない非結合性活性化シリカを含むプレパックポリプロピレンカラムを用いた、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰｌ精製系または同等のＭＰＬＣ系を用いた精製をいう。「ＮＨ－シリカ」および「Ｃ１８－シリカ」が特定されるとき、それらは、アミノプロピル鎖結合シリカおよびオクタデシル炭素鎖(Ｃ１８)－結合シリカをそれぞれいう。目的の生成物を含むフラクション(ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析により特定される)は、まとめて、真空中で濃縮するか、または凍結乾燥した。
【0137】
ＰＴＬＣ(分取薄層クロマトグラフィー)は、０.５ｍｍのシリカゲル(粒子径６０μｍ)でコートした２０×２０ｃｍガラスプレート上で実施する。分離後、吸着剤を掻き取ることで目的のバンドを回収し、ＭｅＯＨなどの強溶媒で溶出する。
【0138】
Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジが使用される場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ－２カートリッジ」とは、非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含むプレパックポリプロピレンカラムをいう。
【0139】
ＬＣＭＳ方法
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【0140】
ＮＭＲ方法
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＱＮＰプローブＨ、Ｃ、Ｆ、Ｐ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ２.１を作動させる２つのチャンネル機器上で、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＢＢＦＯ Ｐｌｕｓプローブ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ３.０を作動させる２つのチャンネル機器上で、または４００ＭＨｚで作動させる５ｍｍ 逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメーター上で得た。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍでδ値として報告される。カップリング定数(Ｊ値)はヘルツ(Ｈｚ)で与えられ、多重度は、次の略号：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒｓ＝幅広の一重項、ｎｄ＝未決定、を用いて報告される。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＱＮＰプローブＨ、Ｃ、Ｆ、Ｐ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ２.１を作動させる２つのチャンネル機器上で、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＢＢＦＯ Ｐｌｕｓプローブ、単一のＺ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ３.０を作動させる２つのチャンネル機器上で、または４００ＭＨｚで作動させる５ｍｍ 逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメーター上で得た。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍでδ値として報告される。カップリング定数(Ｊ値)はヘルツ(Ｈｚ)で与えられ、多重度は、次の略号：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒｓ＝幅広の一重項、ｎｄ＝未決定、を用いて報告される。
【0141】
ＳＦＣ方法
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて化合物を精製する場合、Waters Thar Prep100 分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、２５４５修飾ポンプ、2998 UV/VIS検出器、積層注入モジュールを備えた2767液体ハンドラー)またはWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters Fluid Delivery Module、2998 UV/VIS検出器、Waters Fraction Collection Module)を使用した。化合物をカラムおよび特定の条件を用いて精製し、所望の生成物を含むフラクションを減圧遠心分離により濃縮した。
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて化合物を精製する場合、Waters Thar Prep100 分取SFCシステム(P200 CO2ポンプ、２５４５修飾ポンプ、2998 UV/VIS検出器、積層注入モジュールを備えた2767液体ハンドラー)またはWaters Thar Investigatorセミ分取システム(Waters Fluid Delivery Module、2998 UV/VIS検出器、Waters Fraction Collection Module)を使用した。化合物をカラムおよび特定の条件を用いて精製し、所望の生成物を含むフラクションを減圧遠心分離により濃縮した。
【0142】
塩基性条件下で使用した修飾剤は、ジエチルアミン(０.１％ Ｖ／Ｖ)であった。ギ酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)、酢酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)などの別の修飾剤は、酸性修飾剤として使用した。
【0143】
ＭＤＡＰ方法
Waters Fractionlynx分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)またはGilson分取HPLCシステム(322ポンプ、155 UV/VIS検出器、GX-281液体ハンドラー)または平衡システムを用いて、逆相HPLCにより化合物を精製した。260 nmの最大吸光度値とESI条件下で観測された標的分子イオンの存在により、収集を開始した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥した。カラム、溶媒、勾配および調節剤(酸性または塩基性)を含む使用される条件の具体的な詳細は、いくつかの実施例で提供され、これらは補助的に提供されるものに過ぎない。特定の条件が与えられない場合、それらは当業者により容易に最適化され得る。
Waters Fractionlynx分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラー)またはGilson分取HPLCシステム(322ポンプ、155 UV/VIS検出器、GX-281液体ハンドラー)または平衡システムを用いて、逆相HPLCにより化合物を精製した。260 nmの最大吸光度値とESI条件下で観測された標的分子イオンの存在により、収集を開始した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥した。カラム、溶媒、勾配および調節剤(酸性または塩基性)を含む使用される条件の具体的な詳細は、いくつかの実施例で提供され、これらは補助的に提供されるものに過ぎない。特定の条件が与えられない場合、それらは当業者により容易に最適化され得る。
【0144】
次の方法において、いくつかの出発物質は、工程名での表示とともに「中間体」または「実施例」番号により特定される。当業者により理解される「同様の」または「類似の」方法の使用について言及するとき、このような方法は、わずかな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含み得る。
【0145】
示されている場合、実施例化合物の立体化学は、決定された出発物質の立体中心での絶対立体配置は任意の後の反応条件を通して維持されるとの仮定に基づき、割り当てられる。
【0146】
全ての溶媒および市販の試薬は、入手したものを使用した。出発物質の製造が記載されていない場合、これらは市販で入手可能であるか、文献で知られているか、標準的な方法を用いて当業者が容易に入手できるものである。
【0147】
略語
ＡＣＮ(アセトニトリル)、ＢＩＮＡＰ(２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフタレン)、ＣＯＭＵ((１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＤＣＭ(ジクロロメタン)、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ(Ｎ－エチルジイソプロピルアミン)、ＤＭＦ(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド)、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)、ｄｐｐｆ(１，１’－フェロセンジイル－ビス(ジフェニルホスフィン))、ＥｔＯＨ(エタノール)、ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)、ＦＡ(ギ酸)、ＨＡＴＵ(１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ[４，５－ｂ]ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ－[(ジメチルアミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－[４，５－ｂ]ピリジン－１－イルメチレン]－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド)、ＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)、ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー－質量分析)、ＭＤＡＰ(質量分析自動生成)、ＭｅＯＨ(メタノール)、Ｍｅ－ＴＨＦ (２－メチルテトラヒドロフラン)、ＭＴＢＥ(メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル)、ＮＭＰ(Ｎ－メチルピロリドン)、ＮＭＲ(核磁気共鳴)、Ｒｔ(保持時間)、ＲＴ(室温)、ＳＣＸ(強カチオン交換)、ＳＴＡＢ(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)、ＴＢＴＵ(２－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート)、ＴＥＡ(トリエチルアミン)、ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)、ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)。
ＡＣＮ(アセトニトリル)、ＢＩＮＡＰ(２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフタレン)、ＣＯＭＵ((１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＤＣＭ(ジクロロメタン)、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ(Ｎ－エチルジイソプロピルアミン)、ＤＭＦ(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド)、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)、ｄｐｐｆ(１，１’－フェロセンジイル－ビス(ジフェニルホスフィン))、ＥｔＯＨ(エタノール)、ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)、ＦＡ(ギ酸)、ＨＡＴＵ(１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ[４，５－ｂ]ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ－[(ジメチルアミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－[４，５－ｂ]ピリジン－１－イルメチレン]－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド)、ＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)、ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー－質量分析)、ＭＤＡＰ(質量分析自動生成)、ＭｅＯＨ(メタノール)、Ｍｅ－ＴＨＦ (２－メチルテトラヒドロフラン)、ＭＴＢＥ(メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル)、ＮＭＰ(Ｎ－メチルピロリドン)、ＮＭＲ(核磁気共鳴)、Ｒｔ(保持時間)、ＲＴ(室温)、ＳＣＸ(強カチオン交換)、ＳＴＡＢ(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)、ＴＢＴＵ(２－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム テトラフルオロボレート)、ＴＥＡ(トリエチルアミン)、ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)、ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)。
【0148】
中間体および実施例化合物の製造
中間体１Ｊ
工程Ａ
４－クロロフロ[３，２－ｃ]ピリジン(中間体１Ａ)
フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－オール(７０.４ｇ、０.５２ｍｏｌ)の混合物の三塩化リン(４３０ｍＬ)溶液を還流温度で１時間加熱した。三塩化リンを留去し、残渣を氷／水に注ぎ、水性飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約６に中和した。水相をＤＣＭで２回抽出し、その後有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、濃縮乾固させた。粗製物をＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(７２.８ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝２.７１分、ｍ／ｚ １５３.９[Ｍ＋Ｈ]＋
中間体１Ｊ
工程Ａ
【化8】
フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－オール(７０.４ｇ、０.５２ｍｏｌ)の混合物の三塩化リン(４３０ｍＬ)溶液を還流温度で１時間加熱した。三塩化リンを留去し、残渣を氷／水に注ぎ、水性飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約６に中和した。水相をＤＣＭで２回抽出し、その後有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、濃縮乾固させた。粗製物をＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(７２.８ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝２.７１分、ｍ／ｚ １５３.９[Ｍ＋Ｈ]＋
【0149】
工程Ｂ
フロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体１Ｂ)
中間体１Ａ(７２.８ｇ、０.４７ｍｏｌ)の乾燥トルエン(７３０ｍＬ)溶液をアルゴンで２０分間パージし、その後ラセミのＢＩＮＡＰ(１７.７２ｇ、０.０２８ｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(８.６９ｇ、０.００９５ｍｏｌ)およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド(７４.５０ｇ、０.６６ｍｏｌ)を添加した。ベンゾフェノンイミン(９５.５ｍＬ、０.５７ｍｏｌ)の添加後混合物を９０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈し、珪藻土のパッドでろ過し、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ(２６０ｍＬ)に取り込み、先にＮａＯＨ(５６.９１ｇ、１.４２ｍｏｌ)を用いて氷浴中で中和させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(９８.８７ｇ、１.４２ｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１２００ｍＬ)溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製物をヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、固体を得て、これを磨砕によりさらに精製し、ＭＴＢＥとＤＣＭの混合物中でろ過した。ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーによる次の精製により、純粋な表題化合物(４５.１ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１１)：Ｒｔ＝０.８３分、ｍ／ｚ １３５.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化9】
中間体１Ａ(７２.８ｇ、０.４７ｍｏｌ)の乾燥トルエン(７３０ｍＬ)溶液をアルゴンで２０分間パージし、その後ラセミのＢＩＮＡＰ(１７.７２ｇ、０.０２８ｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(８.６９ｇ、０.００９５ｍｏｌ)およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド(７４.５０ｇ、０.６６ｍｏｌ)を添加した。ベンゾフェノンイミン(９５.５ｍＬ、０.５７ｍｏｌ)の添加後混合物を９０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈し、珪藻土のパッドでろ過し、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ(２６０ｍＬ)に取り込み、先にＮａＯＨ(５６.９１ｇ、１.４２ｍｏｌ)を用いて氷浴中で中和させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(９８.８７ｇ、１.４２ｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１２００ｍＬ)溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製物をヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、固体を得て、これを磨砕によりさらに精製し、ＭＴＢＥとＤＣＭの混合物中でろ過した。ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーによる次の精製により、純粋な表題化合物(４５.１ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１１)：Ｒｔ＝０.８３分、ｍ／ｚ １３５.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0150】
工程Ｃ
２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体１Ｃ)
中間体１Ｂ(４４.１ｇ、０.３３ｍｏｌ)をＭｅＯＨ(５３０ｍＬ)および酢酸(５６.４ｍＬ)中に溶解し、その後１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤、１７.７４ｇ)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージし、その後１０バールの圧力のＨ２で、５０℃で激しく撹拌しながら水素化した。２０時間後、完全な変換を達成するために、さらに０.５当量の１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤)とさらに３時間の水素化が必要であった。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(５００ｍＬ)に分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＮａＣｌで飽和させた。水性混合物をＤＣＭ(８×３００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ(８００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題化合物(２４.５７ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ １３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【化10】
中間体１Ｂ(４４.１ｇ、０.３３ｍｏｌ)をＭｅＯＨ(５３０ｍＬ)および酢酸(５６.４ｍＬ)中に溶解し、その後１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤、１７.７４ｇ)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージし、その後１０バールの圧力のＨ２で、５０℃で激しく撹拌しながら水素化した。２０時間後、完全な変換を達成するために、さらに０.５当量の１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０％湿潤)とさらに３時間の水素化が必要であった。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(５００ｍＬ)に分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＮａＣｌで飽和させた。水性混合物をＤＣＭ(８×３００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ(８００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題化合物(２４.５７ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ １３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【0151】
工程Ｄ
７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体１Ｄ)
中間体１Ｃ(２４.５７ｇ、０.１８０ｍｏｌ)をＡＣＮ(１２３０ｍＬ)に溶解し、その後、暗所で、－１０℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド(３５.３３ｇ、０.１９８ｍｏｌ)のＡＣＮ(４９０ｍＬ)溶液を、３時間かけて滴下添加した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３(５００ｍＬ)、水(５００ｍＬ)、ＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)および５％ 水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)でクエンチした。得られた有機相および水相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を５％ 水性ＮａＣｌ(７×２０００ｍＬ)で洗浄し、濃縮乾固させた。残りの固体をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)の混合物で処理し、超音波槽に数分間置き、１０％ 水性ＫＨＳＯ４(３００ｍＬ)で酸性化した。析出した固体をろ過により収集した。二層のろ液を分配し、有機層を１０％ 水性ＫＨＳＯ４で２回(各２００ｍＬ)洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×５００ｍＬ)で洗浄し、先に収集した固体と混合した。得られた水性混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ(３×１０００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(２７.１ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１３)：Ｒｔ＝１.６９分、ｍ／ｚ ２１５.０／２１７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化11】
中間体１Ｃ(２４.５７ｇ、０.１８０ｍｏｌ)をＡＣＮ(１２３０ｍＬ)に溶解し、その後、暗所で、－１０℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド(３５.３３ｇ、０.１９８ｍｏｌ)のＡＣＮ(４９０ｍＬ)溶液を、３時間かけて滴下添加した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３(５００ｍＬ)、水(５００ｍＬ)、ＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)および５％ 水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)でクエンチした。得られた有機相および水相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(１０００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を５％ 水性ＮａＣｌ(７×２０００ｍＬ)で洗浄し、濃縮乾固させた。残りの固体をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)の混合物で処理し、超音波槽に数分間置き、１０％ 水性ＫＨＳＯ４(３００ｍＬ)で酸性化した。析出した固体をろ過により収集した。二層のろ液を分配し、有機層を１０％ 水性ＫＨＳＯ４で２回(各２００ｍＬ)洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×５００ｍＬ)で洗浄し、先に収集した固体と混合した。得られた水性混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ(３×１０００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ(５００ｍＬ)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(２７.１ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１３)：Ｒｔ＝１.６９分、ｍ／ｚ ２１５.０／２１７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0152】
工程Ｅ
メチル ３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－ベンゾエート(中間体１Ｅ)
中間体１Ｄ(１５.６ｇ、０.０７４ｍｏｌ)およびメチル ３－ホルミルベンゾエート(１８.１ｇ、０.１１ｍｏｌ)をモレキュラー・シーブを含む無水ＤＣＭ(４７０ｍＬ)に溶解し、不活性雰囲気下で保持した。１０分後、クロロ(トリイソプロポキシ)チタン(IV)(３５.４ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３１.４ｇ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、酢酸(８.５ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した。１５分間撹拌後、混合物を薄い珪藻土のパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を収集し、有機相－水相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をヘキサン中２０％～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１９.３ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法９)：Ｒｔ＝０.８５分、ｍ／ｚ ３６２.９／３６４.９[Ｍ＋Ｈ]＋
【化12】
中間体１Ｄ(１５.６ｇ、０.０７４ｍｏｌ)およびメチル ３－ホルミルベンゾエート(１８.１ｇ、０.１１ｍｏｌ)をモレキュラー・シーブを含む無水ＤＣＭ(４７０ｍＬ)に溶解し、不活性雰囲気下で保持した。１０分後、クロロ(トリイソプロポキシ)チタン(IV)(３５.４ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を滴下添加し、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３１.４ｇ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、酢酸(８.５ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した。１５分間撹拌後、混合物を薄い珪藻土のパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を収集し、有機相－水相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をヘキサン中２０％～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１９.３ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法９)：Ｒｔ＝０.８５分、ｍ／ｚ ３６２.９／３６４.９[Ｍ＋Ｈ]＋
【0153】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ－ブチル (４－ブロモピリミジン－２－イル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体１Ｆ)
４－ブロモピリミジン－２－アミン(０.５ｇ、２.８７ｍｍｏｌ)、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.６３ｇ、２.８７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.７９ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)および触媒量のＤＭＡＰのジオキサン(４ｍＬ)溶液を環境温度で１８時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.９４ｇ、４.３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.５８ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣シクロヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、関連するフラクションを合わせ、濃縮し、表題生成物(４１６ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法８)：Ｒｔ＝３.６９分、ｍ／ｚ ３９６.０／３９８.０[Ｍ＋Ｎａ]＋
【化13】
４－ブロモピリミジン－２－アミン(０.５ｇ、２.８７ｍｍｏｌ)、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.６３ｇ、２.８７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.７９ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)および触媒量のＤＭＡＰのジオキサン(４ｍＬ)溶液を環境温度で１８時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.９４ｇ、４.３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.５８ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣シクロヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、関連するフラクションを合わせ、濃縮し、表題生成物(４１６ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法８)：Ｒｔ＝３.６９分、ｍ／ｚ ３９６.０／３９８.０[Ｍ＋Ｎａ]＋
【0154】
工程Ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル (ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(４－(トリメチルスタンニル)ピリミジン－２－イル)－カルバメート(中間体１Ｇ)
脱気した中間体１Ｆ(３１０ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ)、ヘキサメチル二スズ(０.１９ｍＬ、０.９１１ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４８ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。溶液を真空中で濃縮し、残渣シクロヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、関連するフラクションを合わせ、濃縮し、所望の生成物(２４０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝３.３０分、ｍ／ｚ ４５８.３－４６０.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【化14】
脱気した中間体１Ｆ(３１０ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ)、ヘキサメチル二スズ(０.１９ｍＬ、０.９１１ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４８ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。溶液を真空中で濃縮し、残渣シクロヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、関連するフラクションを合わせ、濃縮し、所望の生成物(２４０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝３.３０分、ｍ／ｚ ４５８.３－４６０.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【0155】
工程Ｈ
メチル ３－(((７－(２－(ビス(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)－２，３－ジ－ヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(中間体１Ｈ)
脱気した中間体１Ｅ(１ｇ、２.７５ｍｍｏｌ)、中間体１Ｇ(１.３９ｇ、３.０３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１６０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ)およびチオフェン－２－カルボン酸銅(Ｉ)(５３ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(１５ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し珪藻土のパッドでろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中０～１００％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(９２９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝３.２１分、ｍ／ｚ ５７８.５[Ｍ＋Ｈ]＋
【化15】
脱気した中間体１Ｅ(１ｇ、２.７５ｍｍｏｌ)、中間体１Ｇ(１.３９ｇ、３.０３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１６０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ)およびチオフェン－２－カルボン酸銅(Ｉ)(５３ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(１５ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し珪藻土のパッドでろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中０～１００％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(９２９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝３.２１分、ｍ／ｚ ５７８.５[Ｍ＋Ｈ]＋
【0156】
工程Ｉ
３－(((７－(２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体１Ｉ)
中間体１Ｈ(９２９ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(０.０７５ｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(３ｍＬ)、メタノール(３ｍＬ)および水(６ｍＬ)を環境温度で１８時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物(０.１５ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をさらに５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水性１Ｍ ＨＣｌを用いて水層のｐＨをｐＨ約６～７に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題生成物(７５０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝１.４９分、ｍ／ｚ ４６４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【化16】
中間体１Ｈ(９２９ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(０.０７５ｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(３ｍＬ)、メタノール(３ｍＬ)および水(６ｍＬ)を環境温度で１８時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物(０.１５ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をさらに５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水性１Ｍ ＨＣｌを用いて水層のｐＨをｐＨ約６～７に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題生成物(７５０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝１.４９分、ｍ／ｚ ４６４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【0157】
工程Ｊ
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体１Ｊ)
中間体１Ｉ(２ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の混合物のＴＦＡ(１０ｍＬ)およびジクロロメタン(４０ｍＬ)溶液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸ－２カートリッジにより精製した。アンモニア溶液を真空中で濃縮し、表題生成物(１.５ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１５分、ｍ／ｚ ３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化17】
中間体１Ｉ(２ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の混合物のＴＦＡ(１０ｍＬ)およびジクロロメタン(４０ｍＬ)溶液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸ－２カートリッジにより精製した。アンモニア溶液を真空中で濃縮し、表題生成物(１.５ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１５分、ｍ／ｚ ３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0158】
実施例５１
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－メトキシピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例５１)
２－メチルテトラヒドロフラン(４ｍＬ)に溶解した中間体１Ｊ(９４ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ)および１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(２０４ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)の溶液にトリエチルアミン(０.２２ｍＬ)および２－アミノ－５－メトキシピリジン(６４ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物にアルゴンを流した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間加熱した。さらなるトリエチルアミン(０.１１ｍＬ)および１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(１０５ｍｇ、０.５７０ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１５０℃でさらに４時間加熱した。反応物をマイクロ波照射下、１７５℃でさらに２時間撹拌した。メタノールで溶出し、その後２Ｎ メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸ－２カラムを用いて反応混合物を精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、酢酸エチル中０～１００％ ＤＣＭで溶出し、その後酢酸エチル中２０％ メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣を１：１ アセトニトリル：水に溶解し、凍結乾燥させた。得られた固体をＭＤＡＰ(Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、１０μｍ、５～６０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、所望の生成物(１２.７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.６１分、ｍ／ｚ ４７０.０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ１０.６２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｓ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝３.２、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３、１Ｈ)、６.４３(ｂｒｓ、２Ｈ)、４.７０－４.７９(ｍ、４Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、３.０６(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)。
【化18】
２－メチルテトラヒドロフラン(４ｍＬ)に溶解した中間体１Ｊ(９４ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ)および１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(２０４ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)の溶液にトリエチルアミン(０.２２ｍＬ)および２－アミノ－５－メトキシピリジン(６４ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物にアルゴンを流した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で３時間加熱した。さらなるトリエチルアミン(０.１１ｍＬ)および１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－ベンゾトリアゾール(１０５ｍｇ、０.５７０ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１５０℃でさらに４時間加熱した。反応物をマイクロ波照射下、１７５℃でさらに２時間撹拌した。メタノールで溶出し、その後２Ｎ メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸ－２カラムを用いて反応混合物を精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、酢酸エチル中０～１００％ ＤＣＭで溶出し、その後酢酸エチル中２０％ メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣を１：１ アセトニトリル：水に溶解し、凍結乾燥させた。得られた固体をＭＤＡＰ(Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ、１０μｍ、５～６０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、所望の生成物(１２.７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.６１分、ｍ／ｚ ４７０.０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ１０.６２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｓ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝３.２、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３、１Ｈ)、６.４３(ｂｒｓ、２Ｈ)、４.７０－４.７９(ｍ、４Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、３.０６(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)。
【0159】
実施例５２～５３
次の実施例化合物は、例えば、実施例５１で用いたものと同様の方法を用いて、中間体１Ｊおよび所定のアミンから製造した。保護されたアミノ部分を含むアミノヘテロ環を使用するそれらの実施例については、中間体１Ｊの製造のための工程Ｊに記載のものと同様の反応条件を用いたアミドカップリング後、Ｂｏｃ基を除去した。
次の実施例化合物は、例えば、実施例５１で用いたものと同様の方法を用いて、中間体１Ｊおよび所定のアミンから製造した。保護されたアミノ部分を含むアミノヘテロ環を使用するそれらの実施例については、中間体１Ｊの製造のための工程Ｊに記載のものと同様の反応条件を用いたアミドカップリング後、Ｂｏｃ基を除去した。
【表18】
【0160】
実施例６５
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－(４－(１－メチルピペリジン－４－カルボニル)ピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例６５)
トリエチルアミン(０.０４８ｍＬ、０.３４４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解し、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸(１６ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を氷浴に５分間静置し、その後、実施例５３の化合物(６０ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後ＨＡＴＵ(６５ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で５日間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、その後ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ メタノール性アンモニアで溶出した。蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ(Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル １９×１５０ｍｍ、１０μｍ ２０～８０％ ＭｅＯＨ／水性１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３、２０ｍｌ／分、室温)により精製し、所望の生成物(４５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１分、ｍ／ｚ ６４９.５[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ) δ １０.５４(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.２１－７.１６(ｍ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、２Ｈ)、４.７９－４.７０(ｍ、４Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝３.８、９.３Ｈｚ、４Ｈ)、３.１７(ｄ、Ｊ＝１９.１Ｈｚ、４Ｈ)、３.０５(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１－２.７５(ｍ、２Ｈ)、２.６３－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、１.９６－１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.６４－１.５７(ｍ、４Ｈ)。
【化19】
トリエチルアミン(０.０４８ｍＬ、０.３４４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解し、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸(１６ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を氷浴に５分間静置し、その後、実施例５３の化合物(６０ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後ＨＡＴＵ(６５ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で５日間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、その後ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ メタノール性アンモニアで溶出した。蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ(Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル １９×１５０ｍｍ、１０μｍ ２０～８０％ ＭｅＯＨ／水性１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３、２０ｍｌ／分、室温)により精製し、所望の生成物(４５ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１分、ｍ／ｚ ６４９.５[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ) δ １０.５４(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.２１－７.１６(ｍ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、２Ｈ)、４.７９－４.７０(ｍ、４Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝３.８、９.３Ｈｚ、４Ｈ)、３.１７(ｄ、Ｊ＝１９.１Ｈｚ、４Ｈ)、３.０５(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１－２.７５(ｍ、２Ｈ)、２.６３－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、１.９６－１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.６４－１.５７(ｍ、４Ｈ)。
【0161】
実施例６６
実施例６５と同様の方法で、実施例５３の化合物および３－(ジメチルアミノ)プロピオン酸から、下記の実施例化合物を製造した。
実施例６５と同様の方法で、実施例５３の化合物および３－(ジメチルアミノ)プロピオン酸から、下記の実施例化合物を製造した。
【表19】
【0162】
中間体６７Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｒ)－２，５－ジメチル－４－(６－ニトロピリジン－３－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(中間体６７Ａ)
５－フルオロ－２－ニトロピリジン(１５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｒ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２２６ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(５ｍＬ)溶液にＤＩＰＥＡ(０.２８ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシクロヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(２５４ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４６分
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２２(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０－４.１９(ｍ、２Ｈ)、３.７３－３.６６(ｍ、２Ｈ)、３.４５－３.３８(ｍ、２Ｈ)、１.４４－１.３８(ｍ、９Ｈ)、１.１５(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【化20】
５－フルオロ－２－ニトロピリジン(１５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｒ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２２６ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(５ｍＬ)溶液にＤＩＰＥＡ(０.２８ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシクロヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(２５４ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４６分
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２２(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０－４.１９(ｍ、２Ｈ)、３.７３－３.６６(ｍ、２Ｈ)、３.４５－３.３８(ｍ、２Ｈ)、１.４４－１.３８(ｍ、９Ｈ)、１.１５(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【0163】
中間体６８Ａ～７７Ａ
中間体６７Ａと同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジンおよび示されたアミンから下記の中間体を製造した。
中間体６７Ａと同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジンおよび示されたアミンから下記の中間体を製造した。
【表20-1】
【表20-2】
【0164】
中間体６７Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｒ)－４－(６－アミノピリジン－３－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(中間体６７Ｂ)
中間体６７Ａ(２５０ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(８ｍＬ)およびメタノール(２ｍＬ)溶液をアルゴンでパージし、１０％ Ｐｄ／Ｃ(２４ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ)を添加した。水素ガス(風船)雰囲気下、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、濃縮し、所望の生成物(２１７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.２８分、ｍ／ｚ ３０７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化21】
中間体６７Ａ(２５０ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ)の酢酸エチル(８ｍＬ)およびメタノール(２ｍＬ)溶液をアルゴンでパージし、１０％ Ｐｄ／Ｃ(２４ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ)を添加した。水素ガス(風船)雰囲気下、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドでろ過し、濃縮し、所望の生成物(２１７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.２８分、ｍ／ｚ ３０７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0165】
中間体６８Ｂ～７７Ｂ
中間体６７Ｂと同様の方法で、示された中間体から下記の中間体を製造した。
中間体６７Ｂと同様の方法で、示された中間体から下記の中間体を製造した。
【表21-1】
【表21-2】
【0166】
中間体６７Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｒ)－４－(６－(３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]－ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド)ピリジン－３－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(中間体６７Ｃ)
中間体１Ｊ(１００ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.８２６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を氷浴に５分間静置し、その後ＨＡＴＵ(１５７ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後中間体６７Ｂ(８４ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を水性飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、所望の生成物(１６０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４９分、ｍ／ｚ ６５２.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【化22】
中間体１Ｊ(１００ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.８２６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を氷浴に５分間静置し、その後ＨＡＴＵ(１５７ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後中間体６７Ｂ(８４ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を水性飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、所望の生成物(１６０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.４９分、ｍ／ｚ ６５２.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【0167】
中間体６８Ｃ～７３Ｃ
中間体６７Ｃと同様の方法で、示された中間体から中間体６８Ｃ～７３Ｃを製造した。
中間体６７Ｃと同様の方法で、示された中間体から中間体６８Ｃ～７３Ｃを製造した。
【表22-1】
【表22-2】
【0168】
実施例６７
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((２Ｒ，５Ｓ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例６７)
中間体６７Ｃ(１６０ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ(０.４２ｍＬ、５.５２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＭＤＡＰにより残渣を二回(一回目の精製：Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル １９×１５０ｍｍ、１０μｍ ２０～８０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３)、２０ｍｌ／分、室温；二回目の精製：Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍｌ／分、室温)を精製した。関連するフラクションを蒸発させ、所望の生成物を得た(５０ｍｇ)。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１３分、ｍ／ｚ ５５２.６[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６４(ｓ、１Ｈ)、８.６９－８.６９(ｍ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４－８.０９(ｍ、２Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.９１－７.８７(ｍ、１Ｈ)、７.６１(ｑ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４－６.４１(ｍ、２Ｈ)、４.７８－４.７０(ｍ、４Ｈ)、３.０９－３.０１(ｍ、６Ｈ)、１.０２(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８－０.８５(ｍ、３Ｈ)。
【化23】
中間体６７Ｃ(１６０ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ(０.４２ｍＬ、５.５２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＭＤＡＰにより残渣を二回(一回目の精製：Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル １９×１５０ｍｍ、１０μｍ ２０～８０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３)、２０ｍｌ／分、室温；二回目の精製：Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍｌ／分、室温)を精製した。関連するフラクションを蒸発させ、所望の生成物を得た(５０ｍｇ)。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１３分、ｍ／ｚ ５５２.６[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６４(ｓ、１Ｈ)、８.６９－８.６９(ｍ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４－８.０９(ｍ、２Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.９１－７.８７(ｍ、１Ｈ)、７.６１(ｑ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４－６.４１(ｍ、２Ｈ)、４.７８－４.７０(ｍ、４Ｈ)、３.０９－３.０１(ｍ、６Ｈ)、１.０２(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８－０.８５(ｍ、３Ｈ)。
【0169】
実施例６８～７３
示された中間体から出発して、実施例６７と同様の方法で、実施例６８～７３の化合物を製造した。
示された中間体から出発して、実施例６７と同様の方法で、実施例６８～７３の化合物を製造した。
【表23-1】
【表23-2】
【表23-3】
【0170】
実施例７４
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((１Ｒ，４Ｒ)－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン－２－イル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例７４)
中間体６７Ｃの合成で使用したものと同様の方法であるが、ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵをカップリング剤として用いて、中間体１Ｊおよび中間体７４Ｂから実施例７４の化合物を製造した。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝１.９８分、ｍ／ｚ ５５０.４[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.３８(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝３.１、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３(ｓ、２Ｈ)、４.７９－４.７０(ｍ、４Ｈ)、４.３８(ｓ、１Ｈ)、３.１９(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、３Ｈ)、３.０６(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１(ｄｄ、Ｊ＝１.９、９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６(ｓ、１Ｈ)、２.２９(ｓ、３Ｈ)、１.９１(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝９.７Ｈｚ、１Ｈ)。
【化24】
中間体６７Ｃの合成で使用したものと同様の方法であるが、ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵをカップリング剤として用いて、中間体１Ｊおよび中間体７４Ｂから実施例７４の化合物を製造した。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝１.９８分、ｍ／ｚ ５５０.４[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.３８(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝３.１、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３(ｓ、２Ｈ)、４.７９－４.７０(ｍ、４Ｈ)、４.３８(ｓ、１Ｈ)、３.１９(ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、３Ｈ)、３.０６(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１(ｄｄ、Ｊ＝１.９、９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６(ｓ、１Ｈ)、２.２９(ｓ、３Ｈ)、１.９１(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝９.７Ｈｚ、１Ｈ)。
【0171】
実施例７５～７８
中間体６７Ｃと同様の方法で、中間体１Ｊおよび示されたアミン中間体から実施例７５～７８の化合物を製造した。
中間体６７Ｃと同様の方法で、中間体１Ｊおよび示されたアミン中間体から実施例７５～７８の化合物を製造した。
【表24-1】
【表24-2】
【0172】
中間体７９Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－フルオロ－３－(((６－ニトロピリジン－３－イル)オキシ)メチル)ピロリジン－１－カルボキシレート(中間体７９Ａ)
５－フルオロ－２－ニトロピリジン(７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(０.９ｍｌ)に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル－(Ｒ)－３－フルオロ－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボキシレート(１０７ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２４１ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、その後、冷水(３ｍｌ)およびＤＣＭ(１ｍｌ)中でクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(１２７ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝３.５分、ｍ／ｚ ２８６.０[(Ｍ＋Ｈ)－イソブテン]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.４２－８.３２(ｍ、２Ｈ)、７.７８(ｄｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５８(ｄ、Ｊ＝２０.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９－３.４６(ｍ、３Ｈ)、３.３９(ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.３２－２.０４(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)。
【化25】
５－フルオロ－２－ニトロピリジン(７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(０.９ｍｌ)に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル－(Ｒ)－３－フルオロ－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボキシレート(１０７ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２４１ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、その後、冷水(３ｍｌ)およびＤＣＭ(１ｍｌ)中でクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(１２７ｍｇ)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝３.５分、ｍ／ｚ ２８６.０[(Ｍ＋Ｈ)－イソブテン]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.４２－８.３２(ｍ、２Ｈ)、７.７８(ｄｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５８(ｄ、Ｊ＝２０.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９－３.４６(ｍ、３Ｈ)、３.３９(ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.３２－２.０４(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)。
【0173】
中間体８０Ａ、８１Ａ－１および８２Ａ
中間体７９Ａと同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジンおよび示されたアミンから下記の中間体を製造した。
中間体７９Ａと同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジンおよび示されたアミンから下記の中間体を製造した。
【表25】
【0174】
中間体８１Ａ
(Ｒ)－５－((１－メチルアゼチジン－２－イル)メトキシ)－２－ニトロピリジン(中間体８１Ａ)
中間体８１Ａ－１(７５２ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(７.５ｍｌ、１)に溶解し、その後ＴＦＡ(１.４９ｍｌ、１９.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ(１１.０ｍｌ)に溶解し、ホルムアルデヒド(０.２５ｍＬ ｗ／ｗ ３７％水溶液、３.６５ｍｍｏｌ)および酢酸(０.７３ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(０.１８ｇ、２.９２ｍｍｏｌ)を分割して添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。完全な変換を達成するために、追加で同量のホルムアルデヒドおよびＮａ(ＣＮ)ＢＨ３が必要であった。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍｌ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×５０ｍｌ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(２３０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝１.３分、ｍ／ｚ ２２４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化26】
中間体８１Ａ－１(７５２ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(７.５ｍｌ、１)に溶解し、その後ＴＦＡ(１.４９ｍｌ、１９.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ(１１.０ｍｌ)に溶解し、ホルムアルデヒド(０.２５ｍＬ ｗ／ｗ ３７％水溶液、３.６５ｍｍｏｌ)および酢酸(０.７３ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その後Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(０.１８ｇ、２.９２ｍｍｏｌ)を分割して添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。完全な変換を達成するために、追加で同量のホルムアルデヒドおよびＮａ(ＣＮ)ＢＨ３が必要であった。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍｌ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×５０ｍｌ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(２３０ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝１.３分、ｍ／ｚ ２２４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0175】
中間体７９Ｂ～８０Ｂ
中間体６７Ｂと同様の方法で、示された出発物質から下記の中間体を製造した。
中間体６７Ｂと同様の方法で、示された出発物質から下記の中間体を製造した。
【表26】
【0176】
中間体７９Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－(((６－(３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド)ピリジン－３－イル)オキシ)メチル)－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート(中間体７９Ｃ)
中間体１Ｊ(８０.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１.０ｍｌ)中で懸濁し、トリエチルアミン(８４μｌ、０.６０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５分間撹拌し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ(１０７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１.４当量)を分割して添加した。反応混合物を５℃で２０分間熟成させ、中間体７９Ｂ(９３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３(３ｍｌ)およびＤＣＭ(３ｍｌ)中でクエンチし、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０～５％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１の定組成溶出によるＰＴＬＣ(分取薄層クロマトグラフィー)上でのさらなる精製により、表題化合物(８８.５ｍｇ)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝４.９分、ｍ／ｚ ６５７.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【化27】
中間体１Ｊ(８０.０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１.０ｍｌ)中で懸濁し、トリエチルアミン(８４μｌ、０.６０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５分間撹拌し、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ(１０７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１.４当量)を分割して添加した。反応混合物を５℃で２０分間熟成させ、中間体７９Ｂ(９３ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を添加し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３(３ｍｌ)およびＤＣＭ(３ｍｌ)中でクエンチし、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中０～５％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１の定組成溶出によるＰＴＬＣ(分取薄層クロマトグラフィー)上でのさらなる精製により、表題化合物(８８.５ｍｇ)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝４.９分、ｍ／ｚ ６５７.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【0177】
中間体８０Ｃ
中間体７９Ｃと同様の方法で、示された出発物質から中間体８０Ｃの化合物を製造した。
中間体７９Ｃと同様の方法で、示された出発物質から中間体８０Ｃの化合物を製造した。
【表27】
【0178】
実施例７９
(Ｓ)－３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((３－フルオロピロリジン－３－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例７９)
中間体７９Ｃ(８８.０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を水(１.０６ｍｌ)および３７％ｗ／ｗ 濃ＨＣｌ水溶液)(０.３３ｍｌ)中で懸濁し、室温で２日間撹拌した。不溶性物質をろ過により除去した後、ろ液を濃アンモニア水溶液(３０％ｗ／ｗ)で中和し、形成された沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１での定組成溶出によるＰＴＬＣで精製し、表題化合物(３８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１４)：Ｒｔ＝１.５６分、ｍ／ｚ ５５７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６６(ｓ、１Ｈ)、８.６８(ｓ、１Ｈ)、８.２４－８.０４(ｍ、３Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝１３.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｄｄ、Ｊ＝８.９、３.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、２Ｈ)、４.８３－４.６１(ｍ、５Ｈ)、４.５０－４.２５(ｍ、２Ｈ)、３.３０－２.９５(ｍ、９Ｈ)、２.０７(ｄｄｑ、Ｊ＝３０.９、１４.３、８.４、７.４Ｈｚ、３Ｈ)。
【化28】
中間体７９Ｃ(８８.０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を水(１.０６ｍｌ)および３７％ｗ／ｗ 濃ＨＣｌ水溶液)(０.３３ｍｌ)中で懸濁し、室温で２日間撹拌した。不溶性物質をろ過により除去した後、ろ液を濃アンモニア水溶液(３０％ｗ／ｗ)で中和し、形成された沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１での定組成溶出によるＰＴＬＣで精製し、表題化合物(３８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１４)：Ｒｔ＝１.５６分、ｍ／ｚ ５５７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６６(ｓ、１Ｈ)、８.６８(ｓ、１Ｈ)、８.２４－８.０４(ｍ、３Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝１３.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｄｄ、Ｊ＝８.９、３.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、２Ｈ)、４.８３－４.６１(ｍ、５Ｈ)、４.５０－４.２５(ｍ、２Ｈ)、３.３０－２.９５(ｍ、９Ｈ)、２.０７(ｄｄｑ、Ｊ＝３０.９、１４.３、８.４、７.４Ｈｚ、３Ｈ)。
【0179】
実施例８０
実施例７９と同様の方法で、示された出発物質から実施例８０の化合物を製造した。
実施例７９と同様の方法で、示された出発物質から実施例８０の化合物を製造した。
【表28】
【0180】
実施例８１
中間体７９Ｃと同様の方法で、示された出発物質から実施例８１の化合物を製造した。
中間体７９Ｃと同様の方法で、示された出発物質から実施例８１の化合物を製造した。
【表29】
【0181】
実施例８２および実施例８３
中間体７９Ｃと同様の方法で、中間体１Ｊおよび中間体８２Ｂから実施例８２／実施例８３の化合物をラセミ混合物として製造し、その後、キラルＳＦＣ法(ＹＭＣセルロース－Ｃ ２０×２５０ｍｍ、５μｍ ５５／４５ ＭｅＯＨ(０.１％ ＤＥＡ)／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０Ｃ、ＤＡＤ ２６０ｎｍ)を用いて、２つのエナンチオマーに分離した。
中間体７９Ｃと同様の方法で、中間体１Ｊおよび中間体８２Ｂから実施例８２／実施例８３の化合物をラセミ混合物として製造し、その後、キラルＳＦＣ法(ＹＭＣセルロース－Ｃ ２０×２５０ｍｍ、５μｍ ５５／４５ ＭｅＯＨ(０.１％ ＤＥＡ)／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０Ｃ、ＤＡＤ ２６０ｎｍ)を用いて、２つのエナンチオマーに分離した。
【表30-1】
【表30-2】
【0182】
中間体８４Ａ
３－(((７－(２－(ビス(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体８４Ａ)
中間体１Ｈ(１.９ｇ、３.２９ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(４１４ｍｇ、９.８７ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３６ｍＬ)、メタノール(１２ｍＬ)および水(１２ｍＬ)を２０℃で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去し、水溶液をＨＣｌで中和した。得られた沈殿をろ過し、乾燥させ、中間体８４Ａと中間体１Ｉの混合物を得て、水(＋０.１％ ＮＨ４ＯＨ))中０～１００％ ＭｅＣＮ(＋０.１％ＮＨ４ＯＨ)で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによりＣ１８シリカで分離し、所望の生成物(４７６ｍｇ)を得た
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.１０分、ｍ／ｚ ５６４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【化29】
中間体１Ｈ(１.９ｇ、３.２９ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(４１４ｍｇ、９.８７ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３６ｍＬ)、メタノール(１２ｍＬ)および水(１２ｍＬ)を２０℃で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去し、水溶液をＨＣｌで中和した。得られた沈殿をろ過し、乾燥させ、中間体８４Ａと中間体１Ｉの混合物を得て、水(＋０.１％ ＮＨ４ＯＨ))中０～１００％ ＭｅＣＮ(＋０.１％ＮＨ４ＯＨ)で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによりＣ１８シリカで分離し、所望の生成物(４７６ｍｇ)を得た
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.１０分、ｍ／ｚ ５６４.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【0183】
中間体８４Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル ((６－アミノピリジン－３－イル)メチル)(メチル)カルバメート(中間体８４Ｂ)
５－(メチルアミノメチル)ピリジン－２－アミン(１４５ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.２４ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーカートリッジにより精製した。関連するフラクションを蒸発させたのち、純粋な生成物(１１７ｍｇ)。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.１３分、ｍ／ｚ ２３８.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【化30】
５－(メチルアミノメチル)ピリジン－２－アミン(１４５ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(０.２４ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーカートリッジにより精製した。関連するフラクションを蒸発させたのち、純粋な生成物(１１７ｍｇ)。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.１３分、ｍ／ｚ ２３８.３[Ｍ＋Ｈ]＋
【0184】
中間体８４Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル (ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(４－(４－((３－((５－(((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)－アミノ)メチル)ピリジン－２－イル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－７－イル)ピリミジン－２－イル)カルバメート(中間体８４Ｃ)
０℃で、中間体８４Ａ(１５０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ)および中間体８４Ｂ(６９ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ)のピリジン(７ｍＬ)溶液にオキシ塩化リン(Ｖ)(０.０５５ｍＬ、０.５８６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。水をゆっくりと加えて反応混合物をクエンチし、真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを蒸発させ、所望の生成物(４２ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝１.７６分、ｍ／ｚ ７８３.５[Ｍ＋Ｈ]＋
【化31】
０℃で、中間体８４Ａ(１５０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ)および中間体８４Ｂ(６９ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ)のピリジン(７ｍＬ)溶液にオキシ塩化リン(Ｖ)(０.０５５ｍＬ、０.５８６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。水をゆっくりと加えて反応混合物をクエンチし、真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを蒸発させ、所望の生成物(４２ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝１.７６分、ｍ／ｚ ７８３.５[Ｍ＋Ｈ]＋
【0185】
実施例８４
３－(((７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－(５－((メチルアミノ)メチル)ピリジン－２－イル)ベンズアミド(実施例８４)
中間体８４Ｃ(８４ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.３３ｍＬ、４.２９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＳＣＸ－２カートリッジに充填し、これをメタノールで洗浄し、２Ｎ アンモニア－メタノール溶液を用いて化合物を溶離した。溶離剤を濃縮し、所望の生成物(４２ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝１.９１分、ｍ／ｚ ４８３.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６８(ｓ、１Ｈ)、８.６８－８.６７(ｍ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６－８.１０(ｍ、２Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９－７.７４(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｓ、２Ｈ)、４.７８－４.６８(ｍ、４Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、３.０８－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)。
【化32】
中間体８４Ｃ(８４ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.３３ｍＬ、４.２９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＳＣＸ－２カートリッジに充填し、これをメタノールで洗浄し、２Ｎ アンモニア－メタノール溶液を用いて化合物を溶離した。溶離剤を濃縮し、所望の生成物(４２ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：Ｒｔ＝１.９１分、ｍ／ｚ ４８３.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １０.６８(ｓ、１Ｈ)、８.６８－８.６７(ｍ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６－８.１０(ｍ、２Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９－７.７４(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｓ、２Ｈ)、４.７８－４.６８(ｍ、４Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、３.０８－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)。
【0186】
実施例Ａ(比較)
スキーム
工程Ａ
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体ＡＡ)
中間体１Ｅ(１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(０.０３５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)および水(２ｍＬ)溶液を環境温度で１.５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ２～３に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題生成物(８９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ ３４８.９／３５０.９[Ｍ＋Ｈ]＋
スキーム
【化33】
【化34】
中間体１Ｅ(１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(０.０３５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)および水(２ｍＬ)溶液を環境温度で１.５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ２～３に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題生成物(８９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.８１分、ｍ／ｚ ３４８.９／３５０.９[Ｍ＋Ｈ]＋
【0187】
工程Ｂ
３－(((７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－メチルベンズアミド(中間体ＡＢ)
中間体ＡＡ(４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、メチルアミン塩酸塩(２３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を環境温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールで希釈しメタノールで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出してＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。関連するフラクションを合わせ、濃縮乾固させ、表題生成物(２９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.７３分、ｍ／ｚ ３６２.０／３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【化35】
中間体ＡＡ(４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、メチルアミン塩酸塩(２３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.１２ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を環境温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールで希釈しメタノールで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出してＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。関連するフラクションを合わせ、濃縮乾固させ、表題生成物(２９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝０.７３分、ｍ／ｚ ３６２.０／３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋
【0188】
工程Ｃ
Ｎ－メチル－３－(((７－(ピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(実施例Ａ)
脱気した中間体ＡＢ(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、４－(トリブチルスタンニル)ピリミジン(１１０ｍｇ、０.３０４ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)－パラジウム(０)(１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)および銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレート(５.３ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(３ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出してＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣ＥｔＯＡｃ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ＭｅＯＨ 酸性 ５～６０、Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、生成物(２１ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１８分、ｍ／ｚ ３６２.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ９.０８(ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.８０(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４６－８.３７(ｍ、１Ｈ)、７.９０(ｄｄ、Ｊ＝１.４、５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｓ、１Ｈ)、７.７０－７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.５０－７.４７(ｍ、１Ｈ)、７.４２－７.３３(ｍ、２Ｈ)、４.８１(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７２(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【化36】
脱気した中間体ＡＢ(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、４－(トリブチルスタンニル)ピリミジン(１１０ｍｇ、０.３０４ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)－パラジウム(０)(１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)および銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレート(５.３ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(３ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨで溶出し、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出してＳＣＸ－２カートリッジを通過させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣ＥｔＯＡｃ中０～１０％ ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ＭｅＯＨ 酸性 ５～６０、Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、生成物(２１ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.１８分、ｍ／ｚ ３６２.２[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ９.０８(ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.８０(ｓ、１Ｈ)、８.６９(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４６－８.３７(ｍ、１Ｈ)、７.９０(ｄｄ、Ｊ＝１.４、５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｓ、１Ｈ)、７.７０－７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.５０－７.４７(ｍ、１Ｈ)、７.４２－７.３３(ｍ、２Ｈ)、４.８１(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.７２(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【0189】
実施例Ｂ
スキーム
工程Ａ
２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－アミン(中間体ＢＡ)
工程Ｃの中間体１Ｂをフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－アミンに置き換えて、中間体１Ｃについて記載されたものと同様の方法で、中間体ＢＡを製造した。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝０.７５分、ｍ／ｚ １３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
スキーム
【化37】
【化38】
工程Ｃの中間体１Ｂをフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－アミンに置き換えて、中間体１Ｃについて記載されたものと同様の方法で、中間体ＢＡを製造した。
ＬＣＭＳ(方法１０)：Ｒｔ＝０.７５分、ｍ／ｚ １３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【0190】
工程Ｂ
４－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－アミン(中間体ＢＢ)
工程Ｃの中間体１Ｃを中間体ＢＡに置き換えて、中間体１Ｄと同様に中間体ＢＢを製造した。
ＬＣＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝１.７２分、ｍ／ｚ ２１４.８および２１６.８[Ｍ＋Ｈ]＋
【化39】
工程Ｃの中間体１Ｃを中間体ＢＡに置き換えて、中間体１Ｄと同様に中間体ＢＢを製造した。
ＬＣＭＳ(方法１２)：Ｒｔ＝１.７２分、ｍ／ｚ ２１４.８および２１６.８[Ｍ＋Ｈ]＋
【0191】
工程Ｃ
メチル ３－(((４－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－イル)アミノ)メチル)－ベンゾエート(中間体ＢＣ)
ＤＣＭ(１５ｍＬ)に溶解した中間体ＢＢ(５００ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ)、メチル ３－ホルミルベンゾエート(５７３ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ)およびクロロトリイソプロポキシチタン(IV)(１２１２ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ)を、モレキュラー・シーブとともに室温で１８時間撹拌した。この溶液に酢酸(０.２７ｍＬ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１４７８ｍｇ、６.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ(１２０ｍＬ)でクエンチし、珪藻土のパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサン中０～７５％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、所望の生成物(７１８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.９０分、ｍ／ｚ ３６３.２／３６５.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【化40】
ＤＣＭ(１５ｍＬ)に溶解した中間体ＢＢ(５００ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ)、メチル ３－ホルミルベンゾエート(５７３ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ)およびクロロトリイソプロポキシチタン(IV)(１２１２ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ)を、モレキュラー・シーブとともに室温で１８時間撹拌した。この溶液に酢酸(０.２７ｍＬ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１４７８ｍｇ、６.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ(１２０ｍＬ)でクエンチし、珪藻土のパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサン中０～７５％の酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、所望の生成物(７１８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：Ｒｔ＝２.９０分、ｍ／ｚ ３６３.２／３６５.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【0192】
工程Ｄ
３－(((４－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－イル)アミノ)メチル)安息香酸(中間体ＢＤ)
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(６ｍＬ)に溶解した中間体ＢＣ(７２０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ)および水酸化リチウム一水和物(２５０ｍｇ、５.９５ｍｍｏｌ)の溶液を室温で６時間撹拌した。有機相を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌを用いて、水相をｐＨ２～３に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を水(８ｍＬ)、ＴＨＦ(７ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解した。さらなる水酸化リチウム一水和物(１２５ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。有機相を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌを用いて、水相をｐＨ２～３に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層を(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空中で濃縮し、所望の生成物(６９７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝０.９２分、ｍ／ｚ ３４９.２／３５１.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【化41】
ＭｅＯＨ(３ｍＬ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(６ｍＬ)に溶解した中間体ＢＣ(７２０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ)および水酸化リチウム一水和物(２５０ｍｇ、５.９５ｍｍｏｌ)の溶液を室温で６時間撹拌した。有機相を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌを用いて、水相をｐＨ２～３に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を水(８ｍＬ)、ＴＨＦ(７ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解した。さらなる水酸化リチウム一水和物(１２５ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。有機相を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌを用いて、水相をｐＨ２～３に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層を(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空中で濃縮し、所望の生成物(６９７ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝０.９２分、ｍ／ｚ ３４９.２／３５１.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【0193】
工程Ｅ
３－(((４－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－メチルベンズアミド(中間体ＢＥ)
ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解した中間体ＢＤ(２５０ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(３００ｍｇ、０.９３１ｍｍｏｌ)の溶液にＤＩＰＥＡ(０７５ｍＬ)およびメチルアミン塩酸塩(１５０ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで溶出し、その後メタノール性アンモニア(２Ｍ)で溶出するＳＣＸカラムを通過させた。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.３２分、ｍ／ｚ ３６２.３／３６４.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【化42】
ＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解した中間体ＢＤ(２５０ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ(３００ｍｇ、０.９３１ｍｍｏｌ)の溶液にＤＩＰＥＡ(０７５ｍＬ)およびメチルアミン塩酸塩(１５０ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで溶出し、その後メタノール性アンモニア(２Ｍ)で溶出するＳＣＸカラムを通過させた。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.３２分、ｍ／ｚ ３６２.３／３６４.２[Ｍ＋Ｈ]＋
【0194】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ－ブチル (ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(４－(７－((３－(メチルカルバモイル)ベンジル)アミノ)－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－４－イル)ピリミジン－２－イル)カルバメート(中間体ＢＦ)
ジオキサン(３ｍＬ)に溶解した中間体ＢＥ(１２２ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０１６９ｍｍｏｌ)、銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレート(６.４ｍｇ、０.０３３８ｍｍｏｌ)の脱気した溶液に中間体１Ｇ(１７０ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ)を添加し、マイクロ波照射下、反応物を１３０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土のパッドでろ過した。溶液を水および塩水で洗浄し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をＤＣＭ、メタノールに溶解し、ＤＣＭ中０～５％ メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。残渣を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～５％ メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。両方の生成物から関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、生成物(７９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝１.４５分、ｍ／ｚ ５７７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【化43】
ジオキサン(３ｍＬ)に溶解した中間体ＢＥ(１２２ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０１６９ｍｍｏｌ)、銅(Ｉ)チオフェン－２－カルボキシレート(６.４ｍｇ、０.０３３８ｍｍｏｌ)の脱気した溶液に中間体１Ｇ(１７０ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ)を添加し、マイクロ波照射下、反応物を１３０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土のパッドでろ過した。溶液を水および塩水で洗浄し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をＤＣＭ、メタノールに溶解し、ＤＣＭ中０～５％ メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。残渣を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～５％ メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。両方の生成物から関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、生成物(７９ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ＝１.４５分、ｍ／ｚ ５７７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【0195】
工程Ｇ
３－(((４－(２－アミノピリミジン－４－イル)－２，３－ジヒドロフロ[２，３－ｃ]ピリジン－７－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－メチルベンズアミド(実施例Ｂ)
ＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解した中間体ＢＦ(７９ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ)にＴＦＡ(１ｍＬ)を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出しながらＳＣＸ－２カラムを通過させた。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、残渣をＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、所望の生成物(３３.８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝３.２１分、ｍ／ｚ ３７７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ８.４０(ｍ、１Ｈ)、８.１６－８.２０(ｍ、２Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４８(ｂｒｓ、２Ｈ)、４.６１－４.６８(ｍ、４Ｈ)、３.６８(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【化44】
ＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解した中間体ＢＦ(７９ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ)にＴＦＡ(１ｍＬ)を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで、その後２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出しながらＳＣＸ－２カラムを通過させた。関連するフラクションを合わせ、真空中で濃縮し、残渣をＭＤＡＰ(Ｌｕｎａ フェニル－ヘキシル ２１.２×１５０ｍｍ、１０μｍ ５～６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＦＡ)、２０ｍＬ／分、室温)により精製し、所望の生成物(３３.８ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝３.２１分、ｍ／ｚ ３７７.０[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ８.４０(ｍ、１Ｈ)、８.１６－８.２０(ｍ、２Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４８(ｂｒｓ、２Ｈ)、４.６１－４.６８(ｍ、４Ｈ)、３.６８(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、３Ｈ)。
【0196】
実施例Ｃ
スキーム
工程Ａ
Ｎ－ベンジル－７－ブロモ－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン(中間体ＣＡ)
メチル ３－ホルミルベンゾエートをベンズアルデヒドに置き換えて、中間体ＢＣと同様に中間体ＣＡを製造した。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.５７分、３０３.０－３０５.０ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋
スキーム
【化45】
【化46】
メチル ３－ホルミルベンゾエートをベンズアルデヒドに置き換えて、中間体ＢＣと同様に中間体ＣＡを製造した。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.５７分、３０３.０－３０５.０ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋
【0197】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル (４－(４－(ベンジルアミノ)－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－７－イル)ピリミジン－２－イル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)カルバメート(中間体ＣＢ)
中間体ＢＥを中間体ＣＡに置き換えて、中間体ＢＦと同様に中間体ＣＢを製造した。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.７３分、ｍ／ｚ ５２０.４[Ｍ＋Ｈ]＋
【化47】
中間体ＢＥを中間体ＣＡに置き換えて、中間体ＢＦと同様に中間体ＣＢを製造した。
ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ＝１.７３分、ｍ／ｚ ５２０.４[Ｍ＋Ｈ]＋
【0198】
工程Ｃ
７－(２－アミノピリミジン－４－イル)－Ｎ－ベンジル－２，３－ジヒドロフロ[３，２－ｃ]ピリジン－４－アミン
工程Ｇの中間体ＢＦを中間体ＣＢに置き換えて、実施例Ｂと同様に実施例Ｃの化合物を製造した。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.５分、ｍ／ｚ ３２０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ８.６８(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６－７.２８(ｍ、４Ｈ)、７.２５－７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.１３(ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｓ、２Ｈ)、４.７５(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０４(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)。
【化48】
工程Ｇの中間体ＢＦを中間体ＣＢに置き換えて、実施例Ｂと同様に実施例Ｃの化合物を製造した。
ＬＣＭＳ(方法４)：Ｒｔ＝２.５分、ｍ／ｚ ３２０[Ｍ＋Ｈ]＋
1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ)δ ８.６８(ｓ、１Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６－７.２８(ｍ、４Ｈ)、７.２５－７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.１３(ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｓ、２Ｈ)、４.７５(ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.６６(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０４(ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)。
【0199】
本発明の化合物の薬理学的活性。
インビトロ阻害活性アッセイ記録ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２ ０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２.５μＭ ペプチド基質(ミエリン塩基性タンパク質)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物(２μｌ)とＲｈｏキナーゼ１または２(４μｌ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が２００μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。１時間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、２０μｌのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに４５分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
インビトロ阻害活性アッセイ記録ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２ ０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２.５μＭ ペプチド基質(ミエリン塩基性タンパク質)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物(２μｌ)とＲｈｏキナーゼ１または２(４μｌ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が２００μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。１時間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、２０μｌのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに４５分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
【0200】
本発明による化合物は、両アイソフォームに対して５００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
【0201】
個々の化合物についての結果を下記の表に示し、活性の範囲として表した。
【0202】
ＰＫＡのインビトロ阻害活性アッセイ記録
ＰＫＡ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２６０μＭ ペプチド基質(ｋｅｍｐｔｉｄｅ)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物およびＰＫＡ酵素(６μｌ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が１０μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。３０分間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、２０μｌのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに４５分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
ＰＫＡ活性を阻害するための本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキット(Ｐｒｏｍｅｇａ)を用いて、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２６０μＭ ペプチド基質(ｋｅｍｐｔｉｄｅ)を含む１０μＬアッセイ溶液中で決定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度がアッセイ溶液中１％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベートは２５℃で実施した。化合物およびＰＫＡ酵素(６μｌ)を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイ溶液中のＡＴＰの最終濃度が１０μＭとなるようにＡＴＰ(４μｌ)を添加することにより、反応を開始した。３０分間インキュベートした後、１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、２０μｌのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに４５分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウェルで構成され、酵素を添加しないアッセイウェルを用いてバックグラウンドを決定した。化合物を用量－応答形式で試験し、各々の化合物濃度でのキナーゼ活性の阻害を計算した。ＩＣ５０(酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度)を決定するために、勾配を変化させ、最大値を１００％、最小値を０％に固定したシグモイドフィットを用いて、％阻害とＬｏｇ１０化合物濃度のプロットにデータを当てはめた。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフ式(Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋[Ｓ]／Ｋｍ)を用いた。
【0203】
ＰＫＡに対するインビトロ阻害活性は、ＲＯＣＫ－２に対する選択性の比として報告した。選択性の比ＰＫＡ／ＲＯＣＫ２は、ＰＫＡに対するＫｉ値をＲＯＣＫ２に対するＫｉ値で除して計算し、報告した。
【表31】
【0204】
本発明による化合物は、少なくともＲＯＣＫ２に対して３０ｎＭ以下、さらに好ましくは３ｎＭ以下；さらに好ましくは両アイソフォームに対して３０ｎＭ以下、さらに好ましくは３ｎＭ以下のＫｉ値を示した。本発明による化合物は、比較実施例ＡおよびＢの化合物より効果的であった。
【0205】
さらに、好ましい本発明による化合物は、ＰＫＡに対して顕著な選択性を示す。本発明による化合物はＰＫＡに対するＲＯＣＫ２選択性について少なくとも５倍、好ましくは１０倍以上選択的である。全体的に、本発明の化合物は比較実施例Ｃの化合物より選択的である。
【0206】
表中、下記の分類基準に従い、ＲＯＣＫ２アイソフォームへの阻害活性(Ｋｉ)についての選択性で、化合物を分類した。
＊＊＊：比≧１０
＊＊：５≦比＜１０
＊：比＜５
＊＊＊：比≧１０
＊＊：５≦比＜１０
＊：比＜５
【0207】
気管支痙攣試験
動物
雄性ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット(２２０～２５０ｇ)をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｔａｌｙ(Ｃａｌｃｏ、Ｌｅｃｃｏ)から購入した。使用前に、標準的なラット用の餌および軟性水道水を自由に摂取させながら、動物を局所飼育条件(室温：２０～２４℃；相対湿度：４０～７０％)に順応させた。全ての手順は、動物研究のための倫理ガイドライン(Ｄ． Ｌ．ｖｏ１１６／９２)に従い、動物手術室で実施した。
動物
雄性ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット(２２０～２５０ｇ)をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｔａｌｙ(Ｃａｌｃｏ、Ｌｅｃｃｏ)から購入した。使用前に、標準的なラット用の餌および軟性水道水を自由に摂取させながら、動物を局所飼育条件(室温：２０～２４℃；相対湿度：４０～７０％)に順応させた。全ての手順は、動物研究のための倫理ガイドライン(Ｄ． Ｌ．ｖｏ１１６／９２)に従い、動物手術室で実施した。
【0208】
髄腔内投与のために、麻酔剤の組み合わせ(ゾレチル２０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与)でラットに麻酔した。喉頭鏡を口腔内に前進させ、気管を可視化し、特注の小径カニューレを気管に直接挿入し、分岐部から１～２ｍｍ上に位置させた。
【0209】
プロトコル
投与後１時間の試験化合物の残存阻害活性を評価するために、ラットを外科的に処置した。体温は加温ブランケットにより３７℃で一定に保持した。
投与後１時間の試験化合物の残存阻害活性を評価するために、ラットを外科的に処置した。体温は加温ブランケットにより３７℃で一定に保持した。
【0210】
気管に挿管し、定容量人工呼吸器(rodent ventilator mod. 7025, Ugo Basile, コメーリオ, ヴァレーゼ, イタリア)を用いて、８０ストローク／分の頻度および１０ｍｌ／ｋｇの一回換気量で人工的に肺を換気した。自発呼吸を避けるため、動物にパンクロニウム ブロマイド(２ｍｇ／ｋｇ)を静脈内(ｉ.ｖ.)注射した。
【0211】
カルバコール(ｃｃｈ)８０μｇ／ｋｇを静脈内注射することにより、気管支収縮を誘発した。対照試験において、この用量を繰り返し注射することにより、再現性のある短時間(１～２分間)継続する気管支痙攣を引き起こした。、一回換気量の減少として定量された気管支収縮は、ＫｏｎｚｅｔｔおよびＲｏｅｓｓｌｅｒ(１)に記載の方法に従って評価した。全身血圧および気道抵抗における変化は、デジタル圧力トランスデューサーでモニタリングした。
【0212】
人工呼吸と血圧の安定後、３回の安定かつ再現性のある基底応答が得られるまで、３分ごとにｃｃｈを動物に静脈内(ｉ.ｖ.)注射した。試行が１０回を超えることはなかった。試験化合物の効果は、時間を合わせたビヒクル投与動物(対照)におけるｃｃｈ誘発気管支収縮の阻害率で表した。
【0213】
試験化合物をｄＨ２Ｏおよび１％ Ｔｗｅｅｎ－８０または０.００１％ ＨＣｌに溶解し、標的濃度までさらに希釈した。試験化合物を１２５μｌの体積で局所的に気管へ流し込んだ。
【0214】
全てのデータを平均±標準誤差平均として表す。気管支痙攣試験の％阻害は、薬物処置した動物とビークル処置した対照動物を比較して計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータ解析を実施した。
【0215】
(1) Konzett H and Roessler R (1940). Versuchanornungzu untersuchungen an der bronchialmuskulatur. Arch. Exp. Path. Pharmak.; 195: 71-74.
【0216】
【表32】
【0217】
上のデータから、本発明による化合物は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害活性ならびにＰＫＡに対する顕著な選択性に加えて、好ましく、かつ開発および吸入経路による投与に特に適切な改善されたさらなる特性を示しうることが明らかである。特に、少なくともそれらは効果的な気管支拡張剤であると考えられ、上記で報告される気管支痙攣のインビボ試験において抗気管支拡張活性を示した。実際に、試験された化合物は測定可能な抗気管支拡張活性を示し、特に好ましい化合物は、１０(μｇ／Ｋｇ)の用量で、５０％を超えるＣＣＨ気管支収縮の阻害を示し、いくつかの化合物は８０％を超える疎外を示し、より効果的な化合物は、３(μｇ／Ｋｇ)の用量レベルで、４０％を超えるＣＣＨ気管支収縮の阻害を示し、さらに効果的な化合物は７０％を超える阻害を示した。
【0218】
上記は、嵩高い部分Ｗにより特徴付けられる本発明の化合物によりもたらされる気管支収縮の阻害を少なくともアッセイにおいて内部比較物質として使用された、気管支拡張剤として顕著に低い活性を示す化合物５１と比較するとき、特に明らかである。したがって、少なくとも、化合物５２～５３および６５～８４は、吸入経路による気管支拡張剤としての開発が好ましい。
【国際調査報告】