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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-20
(54)【発明の名称】増幅された多重吸収分光
(51)【国際特許分類】
G01N 21/27 20060101AFI20231213BHJP
【ＦＩ】
G01N21/27 B
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023534304
(86)(22)【出願日】2021-11-24
(85)【翻訳文提出日】2023-07-28
(86)【国際出願番号】 CA2021051680
(87)【国際公開番号】W WO2022115941
(87)【国際公開日】2022-06-09
(31)【優先権主張番号】63/120,318
(32)【優先日】2020-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523207249
【氏名又は名称】１２５３５５０５ カナダ エルティーディー．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】プリストパ，デイビッド アラン
(72)【発明者】
【氏名】パカク，ジョン ステファン
【テーマコード（参考）】
2G059
【Ｆターム（参考）】
2G059AA01
2G059BB10
2G059BB12
2G059EE01
2G059EE02
2G059EE06
2G059EE12
2G059JJ13
2G059LL01
2G059MM01
(57)【要約】
試料材料の光学的に薄い試料は、ビーム源からのプローブ電磁放射を複数の異なる光線経路に沿って伝播させ、光線が試料材料と相互作用して光線の変更を引き起こす複数の異なる位置において試料上で各光線経路が交差するように各光線を導くことによって分析される。複数の検出空間領域のそれぞれにおいて受光された光線は、別々に測定され、測定値が分析されて、各相互作用位置における試料材料の少なくとも１つの特性に関する情報を提供する。相互作用位置を識別して各相互作用位置における標的材料の存在に関する情報を提供するように、プローブビーム源の位置から検出面上の検出空間領域までのプローブ放射の経路を追跡するための分析が実行される。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的材料の存在について光学的に薄い試料を分析するための方法であって、前記標的材料を潜在的に含有する前記光学的に薄い試料を配置することであって、
前記試料が、それぞれが未知の試料材料、既知の試料材料を含むか、又は試料を含まない複数の試料位置を含む、配置することと、
ビーム内の光線が複数の異なる光線経路に沿って誘導されるように、ビーム源からのプローブ電磁放射のビームを伝播させることと、
各光線経路が複数の異なる交差位置において前記試料上で複数回交差するように、光学素子を使用して各光線を導くことと、
複数の相互作用位置のそれぞれにおいて、前記光線を前記試料材料と相互作用させて、前記光線の変更を引き起こすことと、
試料位置を交差させた後に、各光線経路を、検出面が複数の検出空間領域に分割される前記検出面と交差するように導くことと、
各検出空間領域において受光した前記光線を別々に測定することであって、前記測定が、各相互作用位置における前記光線経路に沿った前記試料材料の相互作用に関する情報を含む、測定することと、
各相互作用位置における試料材料の少なくとも１つの特性に関する情報を提供するために測定値を分析することと
を含み、
前記相互作用位置を識別して各相互作用位置における前記標的材料の存在に関する情報を提供するように、プローブビーム源の位置から前記検出面上の前記検出空間領域までのプローブ放射の経路を追跡するための分析が実行される、方法。
【請求項2】
前記分析が、検出器表面上の点で測定された振幅を、識別された前記相互作用位置における振幅に関連付ける逆問題を解く、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記逆問題が、試料点振幅を、検出器点振幅と決定されるべき係数との線形結合としてモデル化することによって解かれ、係数の第１の試行セットが生成され、かつ反復的に変化して、光線追跡シミュレーションと測定された検出器点振幅との間の差を最小にする、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記逆問題が、試料領域と検出器出力との間の関係をモデル化するように訓練されたニューラルネットワークによって解かれる、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記逆問題が、試料領域のセット及び検出器領域のセットを定義し、逆変換を提供するために解くことができる線形方程式のセットをもたらす前記それぞれの領域内に入る全ての光線を一緒にビン化することによって解かれる、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記ビームがコリメートされていない、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記ビームが、検出位置において前記試料の拡大を提供するために収束又は発散する、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記相互作用のうちの少なくとも１つの後に、前記ビームが集束される、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記試料位置のうちの少なくとも１つが、検出位置のそれぞれのものとは異なる形状を有する、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記試料位置のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つの曲線によって画定される、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記試料位置のうちの少なくとも１つが、ユーザ選択によって定義される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記光線追跡が、各試料位置を横切る異なる光線のシーケンスを生成するために使用される、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
試料位置における光線束又は横切る回数が、前記試料位置の特性にしたがって動的に調整することができる、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
少なくとも１つの光線が、試料位置の擬似ランダムシーケンスを横切る、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
任意の２つのシーケンス内に少なくとも１つの異なる位置が存在するように、複数のビームが試料位置の異なるシーケンスを横切る、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
光学レイアウトが、試料位置交差の異なるシーケンスを提供するように動的に変化する、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記動的光学レイアウトが空間エンコーダを提供する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
少なくとも１つのビーム源が、空間変調器をさらに含む、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記光線が、複数の異なる入射角において前記試料位置の少なくとも１つと交差するように光学部品によって誘導される、請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
前記試料位置のうちの少なくとも１つが不連続である、請求項１～１９のいずれかに記載の方法。
【請求項21】
前記試料位置のうちの少なくとも１つが、複数の異なるスポットを含む、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
光学素子の表面から反射された検出器上のレーザビームの位置が閾値内の所望の位置に対応するように、前記光学素子が動的に位置合わせされる、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
可変増幅を提供するために、光線が試料位置を横切る回数が変更される、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記光学素子が、複数の異なる構成を有する、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
光学素子の各構成が、対応する光線経路のセットを有する、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記光線追跡が、光線追跡モデルによって実行され、前記プローブビームが、前記プローブ放射ビームの特性を統計的に反映する光線のセットとしてモデル化され、各光線が、放射源出力ポート上に原点位置を有し、各光線が、光学系を通って前記検出器表面との交差部まで伝播され、試料材料又は光学素子との各交差点が記憶される、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記光線追跡が、マクスウェルの式によってエネルギーの流れをモデル化することによって実行され、ある位置における各光線の方向が、その位置におけるポインティングベクトルの方向に対応する、請求項１～２６のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
試料材料が反射面上に配置され、複数の反射面が前記試料材料の平面の上方に配置されることで、前記試料材料に入射して前記試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記試料材料が透明基材上に配置され、複数の反射面が、前記試料材料の平面の上下に配置され、前記試料材料に入射して前記試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する、請求項１～２８のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
プローブ放射の非コリメートビームの少なくとも一部が、少なくとも１つの試料領域と複数回相互作用する同じ平均入射角で同じ試料領域に複数回入射し、前記相互作用後の前記プローブビームの振幅の空間分布が分析されて、前記試料材料との相互作用の前記空間分布に関する情報を提供する、請求項１～２９のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
少なくとも１つのプローブ放射経路に含まれる前記試料領域のセットが、測定された試料パラメータに少なくとも部分的に基づいて変更される、請求項１～３０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般に、光学的に薄い試料のための多重分光システムに関する。本明細書に記載の方法は、一般的な光学的に薄い試料及び特に生物学的試料のスペクトル特性を測定するために使用され得る。
【0002】
関連出願
本開示は、以下ではＭＰＩＳ特許と呼ばれる本発明者らによって２０１３年１月１日に発行されたＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｐａｓｓ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙという米国特許第８，３４５，２５４号明細書に関する。
本開示は、以下ではＭＰＩＳ特許と呼ばれる本発明者らによって２０１３年１月１日に発行されたＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｐａｓｓ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙという米国特許第８，３４５，２５４号明細書に関する。
【0003】
本開示は、以下ではＨＥＭＳ特許と呼ばれる本発明者らによって２０２０年３月１０日に発行されたＨｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｉｎｇという米国特許第１０，５８５，０４４号明細書に関する。
【0004】
本開示は、本発明者らによって２０２０年７月３１日に出願され、以下ではＭＤＳ特許と呼ばれ、ＰＣＴ／ＣＡ２０２１／０５１０５７として２０２１年７月２８日に現在出願されているＭｕｌｔｉ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙという米国仮特許出願第６３／０５９，２９８号に関する。
【0005】
上記で引用した特許出願書類のそれぞれの開示は、さらなる詳細について参照され得る。
【背景技術】
【0006】
本発明は、一般的な光学的に薄い試料及び特に生物学的試料のスペクトル測定に関する。細菌及びウイルスなどの生物学的薬剤は、分光法を使用して属、種又は株レベルで検出及び識別され得る。しかしながら、既存の方法は、生物学的薬剤の識別に十分な品質のスペクトルを提供するために、マイクログラム程度の比較的大きな試料サイズを必要とする。試料は、通常、単離物を必要な質量まで培養することによって調製され、典型的には２４～７２時間かかる。従来の方法は、いくつかの種が存在する試料を取り扱うことができないことによってさらに制限される。これらの欠点は、上記で引用したＭＰＩＳ特許において部分的に克服されている。ＭＰＩＳ特許は、固定増幅によって空間情報を保存するマルチパス構成を記載している。上記のＭＰＩＳ構成では、プローブ放射のコリメートされたビームが複数の試料位置に入射し、各ビームの振幅が検出器によって測定される。空間情報は、線形変換を介して復元される。多重経路による光増幅は、単一の細菌又はウイルスのスペクトルを測定することを可能にし、培養ステップの必要性をなくす。空間情報は、同じ試料中の異なる種のスペクトルを分離し、別々に識別することを可能にする。ＨＥＭＳ特許は、スペクトル束を測定するための多重方法を記載しており、スペクトル束の全てが複数の経路に沿って変調され、各経路に沿った束が測定される。全ての磁束が測定され、スペクトル帯域間のシリアル相関が除去されるため、信号対雑音比（ＳＮＲ）が改善される。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、以下の特徴のうちの１つ又は複数を提供し得る。
【0008】
本開示の第１の目的は、隣接する試料位置からの信号間の相関を低減することによって、上述のＭＰＩＳ構成の信号対雑音比（ＳＮＲ）をさらに改善することである。
【0009】
本開示の第２の目的は、拡大を含む増幅撮像方法を提供することである。
【0010】
本開示の第３の目的は、可変増幅を有する増幅撮像方法を提供することである。
【0011】
本発明によれば、標的材料の存在について光学的に薄い試料を分析するための方法であって、
標的材料を潜在的に含有する光学的に薄い試料を配置することであって、
試料が、それぞれが未知の試料材料、既知の試料材料を含むか、又は試料を含まない複数の試料位置を含む、配置することと、
ビーム内の光線が複数の異なる光線経路に沿って誘導されるように、ビーム源からのプローブ電磁放射のビームを伝播させることと、
各光線経路が複数の異なる交差位置において試料上で複数回交差するように、光学素子を使用して各光線を導くことと、
複数の相互作用位置のそれぞれにおいて、光線を試料材料と相互作用させて、光線の変更を引き起こすことと、
試料位置を交差させた後に、各光線経路を、検出面が複数の検出空間領域に分割される検出面と交差するように導くことと、
各検出空間領域において受光した光線を別々に測定することであって、測定が、各相互作用位置における光線経路に沿った試料材料の相互作用に関する情報を含む、測定することと、
各相互作用位置における試料材料の少なくとも１つの特性に関する情報を提供するために測定値を分析することと
を含み、
相互作用位置を識別して各相互作用位置における前記標的材料の存在に関する情報を提供するように、プローブビーム源の位置から検出面上の前記検出空間領域までのプローブ放射の経路を追跡するための分析が実行される、方法が提供される。
標的材料を潜在的に含有する光学的に薄い試料を配置することであって、
試料が、それぞれが未知の試料材料、既知の試料材料を含むか、又は試料を含まない複数の試料位置を含む、配置することと、
ビーム内の光線が複数の異なる光線経路に沿って誘導されるように、ビーム源からのプローブ電磁放射のビームを伝播させることと、
各光線経路が複数の異なる交差位置において試料上で複数回交差するように、光学素子を使用して各光線を導くことと、
複数の相互作用位置のそれぞれにおいて、光線を試料材料と相互作用させて、光線の変更を引き起こすことと、
試料位置を交差させた後に、各光線経路を、検出面が複数の検出空間領域に分割される検出面と交差するように導くことと、
各検出空間領域において受光した光線を別々に測定することであって、測定が、各相互作用位置における光線経路に沿った試料材料の相互作用に関する情報を含む、測定することと、
各相互作用位置における試料材料の少なくとも１つの特性に関する情報を提供するために測定値を分析することと
を含み、
相互作用位置を識別して各相互作用位置における前記標的材料の存在に関する情報を提供するように、プローブビーム源の位置から検出面上の前記検出空間領域までのプローブ放射の経路を追跡するための分析が実行される、方法が提供される。
【0012】
したがって、分析は、検出器表面上の点で測定された振幅を、識別された相互作用位置における振幅変化に関連付ける逆問題を解く。
【0013】
逆問題は、試料点振幅を、検出器点振幅と決定されるべき係数との線形結合としてモデル化することによって解かれることができ、係数の第１の試行セットは、光線追跡シミュレーションによって生成され、光線追跡シミュレーションと測定された検出器点振幅との間の差を最小にするために反復的に変化する。すなわち、この解決策は、試料点振幅変化の線形結合として検出器点振幅のモデリングを使用する。本明細書における「光線」という用語は、共通のポインティングベクトルを有する光子又は光子のパケットを記述するために幾何光学の分野において使用される数学的抽象概念である。本発明は、本発明の主要な概念の説明を簡単にするために幾何光学の用語を使用して説明される。幾何光学近似は、光学部品のサイズが使用される電磁放射の波長よりもはるかに大きいほとんどの実際の場合に有効である。本明細書において指定される定式化は、回折効果を考慮した物理的光学記述を使用するために簡単な方法において変更され得るため、幾何光学記述は限定的ではない。
【0014】
逆問題は、試料領域と検出器出力との間の関係をモデル化するように訓練されたニューラルネットワークによって解かれることができる。
【0015】
逆問題は、試料領域のセット及び検出器領域のセットを定義し、逆変換を提供するために解かれることができる線形方程式のセットをもたらすそれぞれの領域内に入る全ての光線を一緒にビン化することによって解かれることができる。
【0016】
好ましくは、試料位置のうちの少なくとも１つは、検出位置のそれぞれのものとは異なる形状を有する。
【0017】
好ましくは、試料位置のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの曲線によって画定される。
【0018】
好ましくは、試料位置のうちの少なくとも１つは、ユーザ選択によって定義される。
【0019】
一実施形態では、光線追跡は、各試料位置を横切る異なる光線のシーケンスを生成するために使用される。
【0020】
一実施形態では、試料位置における光線束又は横切る回数は、試料位置の特性にしたがって動的に調整することができる。
【0021】
一実施形態では、少なくとも１つの光線は、試料位置の擬似ランダムシーケンスを横切る。
【0022】
一実施形態では、任意の２つのシーケンス内に少なくとも１つの異なる位置が存在するように、複数のビームが試料位置の異なるシーケンスを横切る。
【0023】
一実施形態では、光学レイアウトは、動的に変化して、試料位置交差の異なるシーケンスを提供する。
【0024】
一実施形態では、動的光学レイアウトは、空間エンコーダを提供する。
【0025】
一実施形態では、少なくとも１つのビーム源は、空間変調器をさらに含む。
【0026】
好ましくは、光線は、複数の異なる入射角において試料位置の少なくとも１つと交差するように光学部品によって導かれる。
【0027】
一実施形態では、試料位置のうちの少なくとも１つは、不連続であるか、又は複数の異なるスポットを含む。
【0028】
一実施形態では、光学素子は、光学素子の表面から反射された検出器上のレーザビームの位置が閾値内の所望の位置に対応するように動的に位置合わせされる。
【0029】
一実施形態では、光線が試料位置を横切る回数を変化させて可変増幅を提供する。
【0030】
一実施形態では、光学素子は、光学素子の各構成が対応する光線経路のセットを有する複数の異なる構成を有する。
【0031】
一実施形態では、光線追跡は、光線追跡モデルによって実行され、プローブビームは、プローブ放射ビームの特性を統計的に反映する光線のセットとしてモデル化され、各光線は、放射源出力ポート上に原点位置を有し、各光線は、光学系を通って検出器表面との交差部まで伝播され、試料材料又は光学素子との各交差点が記憶される。
【0032】
一実施形態では、光線追跡は、マクスウェルの式によるエネルギーの流れをモデル化することによって実行され、ある位置における各光線の方向は、その位置におけるポインティングベクトルの方向に対応する。
【0033】
一実施形態では、試料材料は、反射面上に配置され、複数の反射面は、試料材料の平面の上方に配置されて、試料材料に入射し、試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する。
【0034】
一実施形態では、試料材料は、透明基材上に配置され、試料材料の平面の上下に複数の反射面が配置され、試料材料に入射し、試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する。
【0035】
一実施形態では、プローブ放射の非コリメートビームの少なくとも一部は、少なくとも１つの試料領域と複数回相互作用する同じ平均入射角で同じ試料領域に複数回入射し、前記相互作用後のプローブビームの振幅の空間分布が分析されて、試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供する。
【0036】
一実施形態では、少なくとも１つのプローブ放射経路に含まれる試料領域のセットは、測定された試料パラメータに少なくとも部分的に基づいて変更される。
【0037】
したがって、電磁放射と光学的に薄い不均質な試料材料との相互作用を多重化するための光学構成及び方法が提供される。プローブ電磁放射のビームが放射源によって放射され、ビーム内の光線が複数の異なる光線経路に沿って光学素子によって誘導され、各光線経路は、ｍ個の試料位置を含み、ｍは、２以上の整数である。光学素子は、試料位置の基準座標系において複数の異なる構成を有し得る。すなわち、光学素子の各構成は、対応する光線経路のセットを有する。光線経路は、試料位置と交差し、測定位置において終わる光線経路のセットが、試料位置と測定振幅との間の関係の反転可能なセットを形成するように選択される。異なる光線は、ｍの異なる値、並びに異なる波長、位相、偏光及び振幅を有し得る。試料位置は、未知の試料材料、既知の試料材料、又は試料を含まなくてもよい。光線経路は、同じ試料位置に複数回入射するように光学素子によって配置されてもよい。各試料位置において、光線は、材料と相互作用し、光線の少なくとも１つの特性（波長、振幅、偏光、又は位相）が変化する。ｍ個の試料位置を交差させた後、光線経路は、検出面と交差する。検出面は、複数の空間領域に分割され、各空間領域と交差する光線束の１つ又は複数の特性（波長、振幅、偏光、又は位相）が測定手段によって測定される。測定値は、各測定領域と交差する光線経路に沿った試料材料の相互作用に関する情報を含む。測定値は、各試料位置における試料材料の少なくとも１つの特性に関する情報を提供するために分析される。
【0038】
本発明の重要な特徴によれば、放射源が提供される。放射源は、１つ又は複数の出力ポートにおいて定義された特性を有するプローブ電磁放射の出力ビームを提供する。出力ビーム特性は、波長のスペクトル分布、並びに各波長に関連付けられた位相、偏光、振幅及び方向の空間分布を含む。電磁放射の各出力ビームの特性は、時間的に変化し得る。放射源は、上述した定義された特性を有する出力ビームを生成するために必要な全ての光学素子を含む。例えば、放射源は、各出力波長の位相を変調する干渉計を含んでもよい。例えば、放射源は、異なる波長を空間的又は時間的に分離する光学素子を含んでもよい。例えば、放射源は、出力ビームの振幅の空間分布を変化させる空間変調器を含んでもよい。放射源は、例えば、ビーム整形光学素子とともにレーザであってもよい。放射源は、例えば、ビーム整形光学素子とともに発光装置であってもよい。放射源は、例えば、ビーム整形光学素子とともに黒体エミッタであってもよい。放射源は、ビームの波長範囲を制限するフィルタを含んでもよい。
【0039】
本発明は、光学素子によるプローブ放射ビーム上の幾何学的変換のシーケンスとして理解されることができ、幾何学的変換は、プローブ放射を試料材料と複数回相互作用するように導く。幾何学的変換は、回転、並進、反転、反射、スケーリング、及びそれらの任意の組合せである。幾何学的変換は、試料相互作用に関する情報を提供するために数学的に逆にされる。例えば、プローブ放射の出力ビームは、均一な強度を有する多色ビームであってもよい。検出面への出力ビームの投影は、均一な強度を有し、紙のブランクシートに類似している。プローブ放射ビームは、試料材料に投影され、試料材料と相互作用して、試料相互作用の画像を複数回生成する。試料材料へのプローブビームの各投影は、異なる画像を生成する。複数の試料相互作用後の検出器表面におけるプローブビーム画像は、全ての試料相互作用の重ね合わせである。例えば、試料相互作用が吸収である場合、各試料点における吸光度は、変換されたプローブビームの対応する点で記録される。
【0040】
試料材料位置及び検出器表面位置における振幅間の関係は、光線追跡モデルを用いて決定することができる。光線は、各光線（又は光線群）が異なる試料位置のセットを通過し、したがって試料位置の固有のセットに関する情報を搬送するように選択される。好ましくは、各光線（又は群又は光線）の試料位置のシーケンスは、以下により詳細に説明するように、試料位置の擬似ランダムシーケンスである。具体的には、プローブビームは、プローブ放射ビームの特性を統計的に反映する光線のセットとしてモデル化される。各光線は、放射源出力ポート上の原点位置、方向、波長、偏光及び位相を有する。偏光ベクトルは、振幅情報を搬送する。各光線は、光学系を通って検出器表面との交差部に伝播される。試料材料又は光学素子との各交差点は記憶される。放射の伝播は、理想的な光学素子の特性に基づいてモデル化され得る。好ましくは、光学素子をモデル化するために使用される特性は、光学材料中の不純物及び幾何学的欠陥（傷、理想的な表面からの変化など）の影響を説明するために測定される。逆問題を解くために４つの手法があり、それは、検出器表面上の点で測定された振幅を試料表面点における振幅に関連付けることである。
【0041】
第１の手法は、試料点振幅を、検出器点振幅と決定されるべき係数との線形結合としてモデル化することである。係数の第１の試行セットが生成され、かつ光線追跡シミュレーションと測定された検出器点振幅との間の差を最小にするために反復的に変更される。
【0042】
第二に、試料領域と検出器出力との間の関係をモデル化するようにニューラルネットワークが訓練され得る。
【0043】
第３の手法は、試料領域のセット及び検出器領域のセットを画定し、それぞれの領域内に入る全ての光線を一緒にビン化することである。これは、逆変換を提供するために解かれることができる線形方程式のセットをもたらす。
【0044】
第４の手法は、第２又は第３の方法を使用して近似解を生成し、次いで、第１の方法によってそのように生成された解を改良することである。
【0045】
本発明の重要な特徴によれば、プローブ放射の方向を変更するように動作可能な複数の方向転換要素が提供される。方向転換要素は、任意に、プローブ放射の空間特性を変更し得る。方向転換要素は、第１の試料位置に入射するプローブ放射を第２の試料位置に向けて導くように動作可能であり、第１及び第２の試料位置は、経路上の試料位置のシーケンスにおける連続した試料位置である。複数の方向転換要素は、アレイとして配置されてもよく、アレイ内の各連続する方向転換要素は、試料位置のシーケンスにおける次の試料位置に放射を導く。方向転換要素は、例えば、単一の反射面であってもよい。方向転換要素は、例えば、一対の反射面であってもよい。反射面は、内部反射面であってもよく、又は外部反射面であってもよい。反射面は、平面であってもよく、又は湾曲していてもよい。方向転換要素は、第１の経路については第１の試料位置から第２の試料位置に、第２の経路については第１の試料位置から第３の試料位置に受光した放射を導くように動的に構成され得る。例えば、方向転換要素は、第１の経路については試料位置ｎから試料位置ｎ＋１に、第２の経路については試料位置ｎから試料位置ｎ＋３に放射を導き得る。方向転換要素は、例えば、ミラーを第１の位置から第２の位置に並進又は回転させることによって再構成され得る。方向転換要素は、例えば、表面の光学特性を反射状態から透過状態に電子的に変更することによって再構成され得る。方向転換要素は、例えば、屈折の変化を引き起こすために電子的に経路に沿って材料の屈折率を変化させることによって再構成され得る。方向転換要素は、例えば、回折要素のピッチを変更することによって再構成され得る。
【0046】
本発明の重要な特徴によれば、試料位置のセットが提供される。各試料位置は、少なくとも測定期間中に試料材料を配置するための装置を含む。試料位置は、プローブ放射を外部反射する表面を含み得る。表面は、平面又は湾曲していてもよい。好ましくは、反射率は９０％よりも大きい。より好ましくは、反射率は９９％よりも大きい。反射面は、例えば、赤外線プローブ放射に対して９９％を超える反射率を有する金ミラーであってもよい。試料位置は、プローブ放射を内部で反射する表面を含み得る。好ましくは、内部反射は、全内部反射であり、プローブ放射からのエバネッセント波は、内部反射面に近接して保持された試料材料と相互作用する。内部反射面は、例えば、Ｓｉ、Ｇｅ、ＺｎＳｅ、ダイヤモンド、ＫＲＳ－５、又はＡＴＲ装置が製造され得る他の材料から構成される結晶の内面であってもよい。試料位置は、プローブ放射に対して透明な表面を含んでもよい。プローブ放射は、試料材料及び透明表面の双方を透過してもよい。透明表面は、例えば、ＫＢｒ、ＮａＣｌ、ＣａＦ２、ＢａＦ２、ＡｇＣｌ、ＣｓＩ、Ｓｉ、Ｇｅ、ＺｎＳｅ、又は他の光学窓材料であってもよい。透明表面は、例えば、薄いポリマーフィルム又は薄いガラス板であってもよい。透明表面は、例えば、ガスの流れであってもよい。
【0047】
本発明の重要な特徴によれば、各経路の振幅測定値を受光し、測定値を分析して少なくとも１つの試料位置における試料材料の特性に関する情報を提供するように動作可能な制御装置が提供される。特性は、例えば、吸光度であってもよい。特性は、例えば、散乱であってもよい。特性は、例えば、発光であってもよい。試料材料の特性は、測定された振幅、（既知の特性から）理論的に計算された振幅、又はそれらの任意の組合せを使用して計算されてもよい。
【0048】
上記又は以下の特徴のいずれかと独立して使用することができる本発明の重要な任意の特徴によれば、試料位置のアレイと少なくとも１つの方向転換要素との間の相対運動を生成するように動作可能な並進装置が提供される。例えば、方向転換要素のアレイは、各離散位置が異なる経路を選択する試料位置のアレイに対して離散位置に変位され得る。並進装置は、位置測定装置を含んでもよい。並進装置は、制御装置と連携して制御されてもよい。
【0049】
上記又は以下の特徴のいずれかと独立して使用することができる本発明の重要な任意の特徴によれば、制御装置は、各経路が異なるシーケンスの試料位置を含む１つ又は複数の光学素子を構成することによって少なくとも２つの異なる経路を選択するようさらに動作可能であり得る。例えば、制御装置は、モータに、第１の経路を選択する第１の角度から第２の経路を選択する第２の角度までミラーを回転させる論理信号を生成し得る。
【0050】
上記又は以下の特徴のいずれかと独立して使用することができる本発明の重要な任意の特徴によれば、経路に沿った表面の少なくとも１つの構成パラメータを測定するように動作可能な光学アライメント装置が提供される。光学アライメント装置は、放射源、測定装置、及び制御装置と一体の論理を含み得る。例えば、光学アライメント装置は、レーザビームを前記表面上に導き、基準面上の反射ビームの位置を測定することによって、ミラー表面の法線を決定し得る。測定された法線は、選択された経路の必要な法線と比較され、ミラー構成は、測定された構成と必要な構成との間の差が閾値未満になるまで調整され得る。
【0051】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、試料材料は、反射面上に配置され、複数の反射面は、試料材料の平面の上方に配置されることで、試料材料に入射して試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する。反射面は、例えば、金属製の第１の表面ミラーであってもよい。反射金属面は、例えば、Ａｇ、Ａｌ、Ａｕ、Ｃｕ、Ｎｉ、又はＰｔであってもよい。
【0052】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、試料材料は、透明基材上に配置され、複数の反射面は、試料材料の平面の上下に配置され、試料材料に入射して試料材料と複数回相互作用するプローブ放射の少なくとも１つのビームを反射する。透明基材は、例えば、ガラス、結晶、ポリマーフィルム又はガス流であってもよい。
【0053】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、試料材料は、内部反射率要素の試料ファセット上に配置され、内部反射率要素のファセットは、試料ファセットに入射するプローブ放射の少なくとも１つのビームを誘導するように配置され、試料ファセットに近接する試料材料と複数回相互作用する。プローブ放射のビームは、例えば、２．５ミクロンから２５ミクロンの波長を有する中赤外線放射であってもよい。内部反射率要素は、例えば、Ｓｉ、Ｇｅ、ＺｎＳｅ及びＡＴＭＩＲ５ ＣｓＩ又はＡｇＣｌなどの高屈折率材料から構成されてもよい。他の材料が使用されてもよい。
【0054】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射の非コリメートビームの少なくとも一部が、少なくとも１つの試料領域と複数回相互作用する同じ平均入射角で同じ試料領域に複数回入射し、前記相互作用後のプローブビームの振幅の空間分布が分析されて、試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供する。
【0055】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射のコリメートビームの少なくとも一部は、異なる入射角で同じ試料領域に複数回入射し、前記相互作用後のプローブビームの振幅の空間分布は、試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供するために分析される。
【0056】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射の非コリメートビームの少なくとも一部が、異なる入射角で同じ試料領域に複数回入射し、前記相互作用後のプローブビームの振幅の空間分布が分析されて、試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供する。
【0057】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射のＭ個のビームのシーケンスは、Ｎ個の試料領域のセットから選択される試料領域の異なるサブセットに入射する異なる経路をたどり、各相互作用プローブ放射ビームの空間分布振幅は、各試料領域内の試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供するために分析され、シーケンス内の各経路は、Ｎ個未満の試料領域の異なるサブセットに入射し、シーケンス内の少なくとも１つの経路は、各試料領域に入射し、ＭはＮ以上である。好ましくは、各経路に含まれる試料領域のセットは、擬似ランダムシーケンスの巡回順列に基づく。いくつかの実施形態では、経路のシーケンス内の少なくとも１つの経路が同じ試料領域に複数回入射する。
【0058】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、複数のプローブ放射ビームがＮ個の試料領域のセットに同時に入射し、各プローブ放射ビームがＮ個未満の試料領域の異なるサブセットに入射し、各試料領域が少なくとも１つのプローブ放射ビームの経路に含まれる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのプローブ放射ビームが、異なる方向から又は異なる入射角で同じ試料領域に入射する。光学的構成は少なくともＮ回変更され、各プローブ放射ビームを試料領域の少なくともＮ個の異なるシーケンスと相互作用させる。少なくともＮ個の異なる光学構成に対応する空間振幅の少なくともＮ個の測定のシーケンスが、試料材料との相互作用後に複数の同時プローブ放射ビーム内の各プローブ放射ビームに対して行われ、空間振幅が分析されて試料相互作用の空間分布に関する情報が提供される。
【0059】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、少なくとも１つのプローブ放射経路に含まれる試料領域のセットは、測定された試料パラメータに少なくとも部分的に基づいて変更される。例えば、試料材料との相互作用の空間分布は、プローブ放射経路の第１のセットを使用して近似され、プローブ放射経路の第２のセットは、第１の近似の信号対雑音比を改善するように選択される。例えば、プローブ放射経路の第２のセットは、強く吸収する試料領域における全放射束を増加させ、それによって光子計数統計を改善するように選択されてもよい。例えば、プローブ放射経路の第２のセットは、弱く吸収する試料領域においての全放射束を減少させ、それによって検出手段によって必要とされるダイナミックレンジを減少させて、弱い信号のより大きな増幅を可能にするように選択されてもよい。
【0060】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、少なくとも１つの光線経路に沿って導かれるプローブ放射の振幅は、測定された試料パラメータに少なくとも部分的に基づいて変更される。例えば、第１の光線経路に沿った試料相互作用の後に測定された振幅は、光線経路の第２のセットに沿った試料相互作用の後に測定された振幅とは著しく異なり得る。制御手段は、低い検出器増幅及び広いダイナミックレンジによって光線経路振幅の測定値の第１のセットを行わせる信号を生成し得る。次いで、制御手段は、平均光線経路振幅と閾値を超えて異なる測定光線経路振幅を選択し、選択された経路に沿って測定されたプローブ放射の振幅を平均に近付けるように、プローブ放射源に、選択された光線経路に沿って導かれたプローブ放射の初期振幅を変更させる信号を生成する。選択された経路に沿って測定された振幅は、その後の数値計算においてスケーリングされて、初期振幅の変化を説明し得る。プローブ放射振幅のこのリバランスは、検出器のダイナミックレンジを測定振幅のより小さい範囲にマッピングするように検出器手段の増幅を調整することを可能にし、それによって異なる光線経路間のより小さい振幅差の測定を可能にする。プローブ放射源は、例えば、選択された光線経路に沿って放射を指向させるか、又は指向させないように時間的に動作する一体型空間変調器を含み得る。プローブ放射が光線経路に沿って誘導される時間の割合は、その光線経路に沿ったプローブ放射の平均初期振幅を決定する。別の例では、空間変調器は、電気信号に応答してある位置において透過されるプローブ放射の割合を変調してもよい。
【0061】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射ビームは、試料領域との相互作用の間に少なくとも１回集束される。
【0062】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、プローブ放射の経路は、プローブビームソースの位置から検出面上の位置まで追跡され、追跡された経路内の各試料位置は、検出面におけるプローブ放射の振幅に関連する。すなわち、検出面上の位置における振幅は、プローブ放射経路に含まれる試料領域との相互作用の合計に関連する。このプロセスは、プローブ放射源から検出面までの全ての経路の代表的な試料に対して繰り返される。いくつかの実施形態では、試料材料との相互作用は、試験パラメータを用いて各プローブ放射経路に沿ってモデル化され、試験パラメータは、検出面において測定された振幅と計算された振幅との間の差を最小にするように反復的に変化する。いくつかの実施形態では、試料領域は、複数の試料領域に分割され、検出面は、複数の検出領域に分割され、試料領域は、試料材料との相互作用の空間分布に関する情報を提供するために解かれる線形方程式のセットによって検出領域に関連する。例えば、検出領域は、行列の行として表されてもよく、試料領域は、行列の列として表されてもよい。各プローブ照射経路の（プローブビーム源における）振幅は、検出領域に対応する行のプローブ照射経路と交差する試料領域に対応する各列に加算される。得られた行列方程式は、上記で引用したＭＰＩＳ特許に記載されているような反転又は上記で引用したＨＥＭＳ特許に記載されているような最小二乗法によって解かれ得る。いくつかの実施形態では、試料領域は、既知の試料領域における既知の試料相互作用のセットである較正データによってニューラルネットワークを訓練することによって検出表面領域に関連する。
【0063】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、試料材料は、生物学的材料であり、生物学的材料は、真核細胞、原核細胞、ウイルス粒子、細菌、組織、バイオポリマー溶液、又はそれらの任意の組合せであり得る。
【0064】
先行する又は後続の実施形態のいずれかと組み合わせて使用され得る重要な実施形態では、試料材料はガスである。
【0065】
本発明の方法及びシステムの実装は、選択されたタスク又はステップを手動、自動、又はそれらの組合せで実行又は完了することを含む。さらに、本発明の方法及びシステムの好ましい実施形態の実際の器具及び機器によれば、いくつかの選択されたステップは、任意のファームウェア又はそれらの組合せの任意のオペレーティングシステム上のハードウェア又はソフトウェアによって実装することができる。例えば、ハードウェアとして、本発明の選択されたステップは、チップ又は回路として実装することができる。ソフトウェアとして、本発明の選択されたステップは、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として実装することができる。いずれの場合でも、本発明の方法及びシステムの選択されたステップは、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォームなどのデータプロセッサによって実行されるものとして説明することができる。
【図面の簡単な説明】
【0066】
【発明を実施するための形態】
【0067】
以下、本開示の実施形態について図面を参照しながら詳細に説明する。当該技術分野において知られている構造又はプロセスの詳細な説明は、本開示の主題を不明瞭にすることを避けるために省略されることがある。さらに、本開示の以下の説明では、本開示の一般的な理解を与えるために以下の説明に見られる様々な具体的な定義が提供され、そのような定義なしで本開示を実装することができることは当業者にとって明らかである。
【0068】
図１Ａは、全体として１０において示されている、上記で引用したＭＰＩＳ特許のサンプリング幾何学的形状を示している。試料領域１１は、単位球１２の中心にある。プローブ放射１６のコリメートされたビームは、一定の緯度線１３Ａを通過し、１４において示される一定の入射角θにおいて試料領域１１に入射する。ｘｙ平面上へのプローブビーム１６の投影は、１５において示されるようにｘ軸と角度ｐｈｉ１を成す。プローブビーム１６は、図１Ｂに最もよく見られるように、ビームの断面積１６Ａにわたって分布する平行（又はほぼ平行）光線束２１からなる。光線束２１は、検出器領域に対応するように選択される。図１Ｃに示すように、試料領域１１は、光線束２１と交差し、吸収材料２２を有する領域を含む。プローブ放射は、試料領域１１において反射又は透過され得る。図示のように、プローブ放射ビーム１６は、プローブ放射ビーム１７として反射される。１６Ａにおいて示されるプローブビーム１６の断面積と、１７Ａにおいて示されるプローブビーム１７の断面積とは、等しいか又はほぼ等しい。単位球１２上では、１６Ａ及び１７Ａは、等しいか又はほぼ等しい立体角を定める。第１の経路では、プローブビーム１７は、反射光学素子（図示せず）によって１８に示すように方向転換されて、試料領域１１の方向にプローブビーム１９を形成する。入射角は一定であるため、プローブビーム１９は、一定の緯度線１３Ａ上にある。図示のように、プローブビーム１９は、試料領域１１を透過し、２０において示される透過ビームは、一定の緯度線１３Ｂに入射する。一定の緯度線１３Ａ及び１３Ｂは、ｚ軸に沿ってそれぞれｃｏｓ（シータ）及び－ｃｏｓ（シータ）だけ変位される。２０Ａにおいて示されるプローブビーム２０の断面積は、１６Ａにおいて示されるプローブビーム１６の断面積と等しいか、又はほぼ等しい。第２の経路では、プローブビーム１７は、一定の並進ベクトルによって試料領域１１に関連する第２の試料領域１１Ｂに方向転換される。第２の連続する各試料領域は、試料領域１１に関連して説明したのと同じタイプの単位球１２を有する。
【0069】
図１Ｄに最もよく見られるように、ビーム経路は、座標Ｔに沿ってパラメータ化することができる。放射源２４は、試料領域１１に最初に入射するコリメートビーム１６を生成する。２５において示されるように、ビーム上の幾何学的変換は、試料領域１１によって反射又は透過される。反射の場合、変換は、図１Ａに示すようにビームセグメント１７及び１８を含み得る。幾何学的変換は、例えば１つ又は複数のミラー又は１つ又は複数の結晶面での全内部反射であり得る光学素子によって実行される。幾何学的変換は、試料領域などの固定基準フレームに対するものであることに留意されたい。プローブビームの基準系において、任意の２つの光線間の変位は不変である。したがって、幾何学的変換のシーケンスを試料領域１１に適用することは、同じ結果を生み出す。幾何学的変換２５に続いて、プローブビーム１９は、２回試料領域１１に入射する。試料領域から相互作用ビームを受光し、プローブビームに幾何学的変換を実行し、プローブビームを試料領域に入射させるシーケンスは、複数回繰り返される。Ｎ番目の幾何学的変換は、プローブビーム２７を試料領域１１上に導く２６に示されている。相互作用されたビームは、２８において光学素子によって変換され、検出器２９に入射する。
【0070】
図１Ｅに最もよく見られるように、検出器２９におけるプローブビームは、（図１Ｃに示すような）試料位置１１における吸収の空間パターンと幾何学的変換のシーケンスとの重ね合わせである。検出器２９における２３において示されるパターンは、回転動作のみの効果を示す。一般に、検出器２９におけるパターンは、回転、ミラー反射、反転、及び並進の影響を含む。上記で引用したＭＰＩＳ特許では、各検出器領域は、幾何学的変換によって試料サブ領域のセットにマッピングされ、図１Ｃに示すように試料平面画像を得るために、行列方程式が幾何学的変換を「巻き戻す」ように解かれる。全吸収は、試料通過回数Ｎによって乗算され、それにより、弱く吸収する試料材料の信号対雑音比を改善する。反射率の場合、プローブビームは、一定の緯度線１３Ａ又は一定の緯度線１３Ｂのいずれか一方と交差しなければならないが、双方ではなく、試料領域１１の各試料通過について少なくとも２回交差しなければならない。したがって、試料経路の最大数は、πラジアンを立体角ビーム幅によって割ったものである。透過率の場合、プローブビームは、試料領域１１の各試料通過ごとに一度、一定の緯度線１３Ａと一度、一定の緯度線１３Ｂと交差しなければならない。したがって、試料経路の最大数は、２＊πラジアンを立体角ビーム幅によって割ったものである。
【0071】
図２Ａは、３０において全体的に示される本発明のサンプリング幾何学的形状を示している。試料領域１１は、単位球１２の中心にある。プローブ放射は、単位球１２上の任意の位置から試料領域１１に入射し得て、すなわち、それぞれ３２Ｔ及び３２Ｐにおいてビーム３２について示される球面座標角θ及びｐｈｉに制限はない。上記のＭＰＩＳ特許（図１Ａ）では、シータは固定されており、ｐｈｉは任意の角度とすることができる。比較のために、図１Ａの固定緯度は、図２Ａにおける１３Ａ及び１３Ｂに示されている。１６、１７、１８、１９、及び２０（図１Ａ）において示されるコリメートビームは、本発明の範囲内であるが、複雑さを避けるために図２Ａでは複製されていない。
【0072】
図２Ａに示すように、プローブ放射ビーム３１及び３５は、それぞれ異なる入射角３１Ｔ及び３５Ｔにおいて試料領域１１に入射する。プローブ放射ビーム３１及び３５は、単位球１２上の立体角３１Ａ及び３５Ａを定める。一般的なサーベイスキャンに適したいくつかの実施形態では、立体角３１Ａ及び３５Ａは等しい。試料領域１１の選択された部分領域からの信号を増強するのに適したいくつかの実施形態では、立体角３１Ａ及び３５Ａは異なっていてもよい。３１Ｂに示すように、プローブ放射ビームは収束してもよく、すなわち、３１Ｂにおけるプローブビーム３１の断面積は、３１Ａにおけるその断面積よりも小さい。
【0073】
プローブビーム３１は、試料領域１１内の材料と相互作用し、プローブビーム３２として透過され、単位球１２上の立体角３２Ａを定める。立体角３１Ａと立体角３２Ａは、コリメート光又は単位球の中心点に収束する収束光の特殊な場合にのみ等しい。これらの特殊な場合は、拡大率１に対応する。一般に、立体角３１Ａ及び３２Ａは、異なっていてもよい。本発明のこの重要な特徴は、試料領域の倍率が変えられることを可能にする。光学素子３３は、例えば凹面鏡、レンズ、又は結晶ファセットであってもよく、プローブビーム３２をプローブビーム３４として第２の試料領域１１Ｃに向けて方向転換及び再集束させる。いくつかの実施形態では、試料領域１１Ｃは、非一定の並進ベクトルによって試料領域１１に関連付けられ、すなわち、試料領域間の変位は変化し得る。試料領域間の間隔は、上記のＨＥＭＳ特許において論じられている変調領域と同様の方法で擬似ランダムであってもよい。すなわち、プローブビームは、試料領域の擬似ランダムシーケンスとの相互作用によって変調される。他の実施形態では、試料領域間の間隔は一定である。
【0074】
代替の構成では、プローブビーム３２は、プローブビーム３７として光学素子３３によって光学素子４５に導かれ、光学素子４５は、プローブビーム３７をプローブビーム３９として試料領域１１に方向転換する。したがって、プローブビームセグメント３１、３２、３７及び３９は、試料領域１１と二度相互作用する単一のプローブビームを形成する。パターンは、Ｎ個の試料経路を与えるために複数回繰り返されてもよい。各試料経路について、プローブビームは、入射立体角及び出射立体角を定める。透過の場合、入射立体角と出射立体角との合計は、単位球４πステラジアンの立体角以下である。これは、入射立体角及び出射立体角の合計が一定の緯度における狭いリングの立体角の２倍である上記のＭＰＩＳの場合とは対照的である。より大きな立体角が利用可能であるため、より多くの試料通過が可能である。反射の場合、入射立体角と出射立体角の合計は、半球２πステラジアンの立体角以下である。これは、入射立体角と出射立体角の合計が一定の緯度における狭いリングの立体角である上記のＭＰＩＳの場合とは対照的である。より大きな立体角が利用可能であるため、より多くの試料通過が可能である。
【0075】
図２Ｂは、単位球表面３５Ａにおけるプローブビーム３５の断面図を示している。プローブビームは、ビーム中心４３から変位４４Ａだけ変位した原点４２を有する光線からなる。各光線は、プローブビーム断面内の各点のポインティングベクトルにしたがう。試料寸法がプローブ放射の波長よりも大きい実施形態では、光線は、幾何光学法によってモデル化され得る。いくつかの実施形態では、光線は、回折効果を含む物理光学的方法でモデル化され得る。試料寸法がプローブ放射の波長と同様又はそれ未満である実施形態では、光線は、マクスウェルの方程式を解くことによってモデル化され得る。これは、例えば、適切に細かいメッシュ上の線形方程式系を用いて行われ得る。
【0076】
図２Ｃは、試料領域１１との交差部におけるプローブビーム３５の断面図を示している。断面積は、収束する光線に起因してより小さくなる。図示のように、光線４２は、変位４４Ａよりも小さい変位４４Ｂだけビーム中心４３から変位される。試料材料２２は、入射するエネルギー束の一部を吸収する。幾何学的モデルでは、試料材料２２と交差する光線は、一定の吸光度を被る。より厳密な物理モデルでは、試料材料２２に近接する光線の吸収（吸収断面積）の確率は、偏光及び各吸収分子の中心からの距離によって変化する。
【0077】
図２Ｄは、本発明の単一チャネル構成の概略図を示している。放射源２４は、最初に試料領域１１に入射する３５に示すように、おそらくは収束するプローブ放射ビームを生成する。３８にまとめて示されている光学素子は、透過されたプローブビーム３２をセグメント３７に方向転換し、セグメント３７は、プローブビーム３９を形成するために再集束される。プローブビーム３９は、２回試料領域１１に入射する。試料領域との相互作用後にプローブビームを受光し、ビームを方向転換し、例えば集束ミラーを使用して任意にビームを再成形するプロセスは、最終プローブビーム４１がＮ回目に相互作用するように試料領域に入射するように導かれるまで複数回実行される。相互作用放射は、光学素子２８によって収集され、検出器２９に導かれる。
【0078】
図２Ｅは、試料領域との複数の相互作用後の検出器２９上の放射パターンの概略図を示している。図示の検出器２９は、収束プローブビームによって可能にされる本発明にかかるこの構成の拡大特徴を示すために、図２Ｃにおける試料領域１１に対してスケーリングされる。放射パターン４３は、試料領域１１内の吸収材料の分布に関する情報を提供するために分析される。検出器表面上の各点における放射振幅は、いくつかの特別な場合を除く全てにおいて非可換である幾何学的変換のシーケンスによって、試料領域内の相互作用材料の分布に関連する。
【0079】
検出器表面は、検出器領域のセットに細分される。例えば、検出器領域は、固定画素に対応してもよい。例えば、検出器領域は、他の検出器領域とは別個に測定される検出面の一部に対応してもよい。検出装置は、例えば、上記で引用したＨＥＭＳ特許における構成であってもよい。
【0080】
図３は、試料面積、ビーム領域及び試料領域の間の関係を概略的に示している。２つの試料領域は、一般に５０において示される。一般に、図４に示すように、２つよりも多くの試料領域が存在し得る。放射源２４は、エッジ光線４５及び４６並びに試料光線７０を有する放射ビーム４７を生成する。試料光線７０は、光線７０が（幾何光学）点又は（物理光学）点６１に近接して存在する試料材料と相互作用する点６１において、試料領域５４における試料領域１１と交差する。光線７０は、光線７１として反射又は透過され、光線７２は、試料材料とのさらなる相互作用が生じ得る点６２において入射するように光学素子５９によって方向転換される。光線７２は、光線７３として反射又は透過され、光線７４は、試料材料とのさらなる相互作用が生じ得る点６３において入射するように光学素子５９によって方向転換される。光線７４は、光線７５として反射又は透過され、光線７６は、試料材料とのさらなる相互作用が生じ得る点６４において入射するように光学素子５９によって方向転換される。光線７６は、光線７７として反射又は透過され、光線７８は、試料材料とのさらなる相互作用が生じ得る点６５において入射するように光学素子５９によって方向転換される。光線７８は、光線７９として反射又は透過され、光線８０は、試料材料とのさらなる相互作用が生じ得る点６６において入射するように光学素子５９によって方向転換される。光線８０は、検出器２９に入射する光線８２として光学素子５９によって方向転換される光線８１として反射又は透過される。したがって、光線７０Ｒは、光線セグメント７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、及び８２からなる。記号Ｔは、本開示の範囲内でまとめて光線７０Ｒの全てのセグメントを表す。光線７０Ｒは、点６１、６２、６３、６４、６５、及び６６において試料材料と相互作用し、したがって、全相互作用は、単一の点の相互作用の平均６倍である。吸収のために、吸光度は、この例では６倍に増幅される。いくつかの実施形態では、増幅率は、６よりも大きい。上記で引用したＭＰＩＳ特許では、試料領域は、検出器領域によって暗黙的に画定される。本発明では、試料相互作用点は、任意のユーザ選択試料領域に割り当てられ得る。検出器領域による試料領域の選択は、本発明では特別な場合である。
【0081】
１１及び１１Ｃに示すように、ビーム４７は、複数の試料領域と交差して相互作用する。ビーム領域と呼ばれる試料領域１１Ｃ上のビーム４７の例示的な投影は、４８及び４９において示されている。一般に、試料領域上に２つよりも多くのビーム投影が存在し得る。ビーム投影は、試料材料がビーム４７と二度相互作用し得る共通領域５１を含む。一般に、ビーム４７は、試料材料と２回よりも多く相互作用し得る。ＭＰＩＳ特許（図１）では、試料領域の実質的に全てに投影する単一のビームがある。本発明では、試料領域の一部に個別に投影するが、試料領域の実質的に全てにまとめて投影する複数のビームが存在し得る。一般に、ビームは、ビームと試料領域との各交差部について、試料領域内の別個のビーム領域と相互作用する。各交差部において、ビーム領域は、試料領域の全部又は一部を含み得る。
【0082】
各試料領域は、ユーザ定義の試料領域のセットに細分される。試料領域は、例えば、光学系の空間分解能によって定義されるサイズを有し得る。いくつかの実施形態では、試料領域は、正格子上の試料領域に細分される。これは、試料領域５２が光学系の空間分解能に対応し、規則的な格子５３上に配置されている図３に示されている。５４に示すように、試料領域は、空間分解能よりも大きくてもよい。試料領域未満の任意の試料領域が許容される。例えば、第１の試料領域は、試料領域の９９％を占めることができ、第２の試料領域は、試料領域の１％を占めることができる。この例における第１の試料領域は、基材材料とすることができ、第２の試料領域は、試料材料とすることができる。試料領域５４は、試料領域１１内の規則的な格子５５Ｂまで論理的に延在する試料領域１１Ｃ内の規則的な格子５５Ａ上に配置される。すなわち、試料領域のセットは、試料領域にまたがる。他の実施形態では、試料領域は、不規則な形状の試料領域５６によって示されるように不規則な形状であってもよい。不規則な形状の試料領域は、５７において示されるように試料材料２２の形状によって画定され得る。試料領域は、不連続であってもよく、５８Ａ及び５８Ｂにおいて示されるように２つ以上の非接続領域からなる。５８Ａ及び５８Ｂに示されるような不連続試料領域は、例えば、試料材料の輪郭に続く空間境界を有するタイプの試料材料によって占有される領域に対応し得る。試料材料は、例えば、細胞又は同一の非接続細胞の群であってもよい。ユーザ定義の試料領域は、３つの利点を有する。第一に、ユーザ定義の試料領域は、規則的な格子によって画定された領域よりも大きな放射束と相互作用し得て、より大きな放射束は、信号対雑音の改善をもたらす。第二に、ユーザ定義の試料領域境界は、スペクトル干渉を最小にするように選択され得て、それによって測定の特異性を改善する。第三に、ユーザ選択試料領域の数は、規則的な格子内の試料領域の数よりも少なくてもよい。これは、逆問題（以下の式１に関連して説明するように、検出器振幅を試料領域相互作用に関連付ける）及び逆問題を解くために必要な計算リソースの複雑さを低減する。
【0083】
検出器２９の各検出器領域において測定される振幅は、放射源からその検出器領域に伝播する光線と交差する各試料点における材料特性の関数である。正式には、
Ａｉ（λ）＝ΣＡｋ（λ）∫∫Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）ｄｕｊ ｄｖｊ （１）
ここで、Ａｉ（λ）は、波長λについてのｉ番目の検出器領域における振幅であり、Ａｋ（λ）は、各波長についての放射源における各光線の振幅であり、ｕｊ及びｖｊは、ｊ番目の試料領域の空間座標である。Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、空間及び波長の関数としての試料吸光度を表し、Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、各波長の各光線に関連する放射振幅の空間分布である。Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、例えば、ミラーなどの既知の（好ましくは空間的に不変の特性を有する）試料材料からの応答を測定することによって、較正ステップにおいて直接測定することができる。Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）はまた、幾何光学光線追跡から物理光学まで、完全なマクスウェル方程式モデルまで、様々な高度化でモデル化され得る。
Ａｉ（λ）＝ΣＡｋ（λ）∫∫Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）ｄｕｊ ｄｖｊ （１）
ここで、Ａｉ（λ）は、波長λについてのｉ番目の検出器領域における振幅であり、Ａｋ（λ）は、各波長についての放射源における各光線の振幅であり、ｕｊ及びｖｊは、ｊ番目の試料領域の空間座標である。Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、空間及び波長の関数としての試料吸光度を表し、Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、各波長の各光線に関連する放射振幅の空間分布である。Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、例えば、ミラーなどの既知の（好ましくは空間的に不変の特性を有する）試料材料からの応答を測定することによって、較正ステップにおいて直接測定することができる。Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）はまた、幾何光学光線追跡から物理光学まで、完全なマクスウェル方程式モデルまで、様々な高度化でモデル化され得る。
【0084】
本発明の最終目的は、Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）を決定することである。３つの主な手法がとられることができる。第一に、式１は、行列式として近似されることができ、Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、線形方程式系を解くことによって決定しることができる。第二に、Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、ニューラルネットワークアルゴリズムを用いて決定することができる。第三に、Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）は、反復アルゴリズムを用いて決定することができ、そのモデルについて得られたＡｉ（λ）の試料材料（そして、対応するＦ（ｕｊ，ｖｊ，λ）がモデル化される）の近似空間分布が計算され、Ｆ（ｕｊ，ｖｊ，λ）を反復的に調整することによって、モデルとＡｉ（λ）の測定値との二乗差が最小化される。この第２の手法は、開始近似が最終解に近い場合に最もよく機能する。開始近似は、例えば、行列方程式又はニューラルネットワークアルゴリズムの解によって提供され得る。
【0085】
Ｇｋ（ｕｊ，ｖｊ，λ）が試料領域又は試料領域の少なくとも一領域にわたってほぼ一定である場合、式１は、行列式
ｄ＝Ｍｓ （２）
に単純化されてもよく、ここで、ｓは、試料部分領域振幅のベクトルであり、ｄは、検出器振幅のベクトルであり、Ｍは、各検出器部分領域において受光された振幅に対する各試料部分領域の寄与を記述する係数の行列である。例えば、検出器サブ領域に到達する各光線について、その光線の振幅は、光線が通過した各試料サブ領域を表す列に追加される。行列方程式は、反転（ｓ＝Ｍ－１ｄ）又は最小二乗法によって解かれ得る。
ｄ＝Ｍｓ （２）
に単純化されてもよく、ここで、ｓは、試料部分領域振幅のベクトルであり、ｄは、検出器振幅のベクトルであり、Ｍは、各検出器部分領域において受光された振幅に対する各試料部分領域の寄与を記述する係数の行列である。例えば、検出器サブ領域に到達する各光線について、その光線の振幅は、光線が通過した各試料サブ領域を表す列に追加される。行列方程式は、反転（ｓ＝Ｍ－１ｄ）又は最小二乗法によって解かれ得る。
【0086】
図４は、複数のプローブビームを有する本発明にかかる構成の概略図を示している。９１において示されている列には、Ｂ１からＢｍとラベル付けされたｍ個の放射源があり、ｍは、１よりも大きく試料領域の数Ｎ未満の整数である。各放射源は、９２において示されるように制御部９０と通信する。各放射源は、９３において示されるように３次元放射経路Ｔｉのセットに関連付けられ、インデックスｉは、放射源を示し、太字のテキストは、Ｔｉが行列であることを示し、放射ビーム内の各放射経路は行であり、各列は放射経路に沿った座標を表す。試料領域との相互作用の数、したがって各行列Ｔｉに含まれる座標の数は変化する。９３において示されるように、Ｎｉ試料領域相互作用があり、ここで、ｉは、放射源のインデックスである。光線経路は、異なる方向から同じ試料領域を複数回横切ってもよい。各経路は、１からＮｉまで番号付けされた異なる試料領域のセットを含む。各試料領域は、少なくとも１つの光線経路に含まれる。第２の経路に含まれない第１の経路内に少なくとも１つの試料領域があるという条件で、異なる光線経路は、同じ試料領域を含み得る。経路は、それぞれ、異なる数の試料領域を含み得る。各経路に含まれる試料領域の合計が試料領域の数に等しい特別な場合、各試料領域における振幅が保存されるのではなく試料材料との相互作用によって変更されることを除いて、構成は、上記で引用したＨＥＭＳ特許における構成と類似している。より一般的な場合、全ての光線経路に含まれる試料領域の合計は、試料領域の数Ｎよりも大きい。
【0087】
原理的には、ビーム内の光線経路の数は、光子の数に近似するが、実際には、より少ない数の光線経路が数値シミュレーションに使用され得る。例えば、数値シミュレーションのための光線経路の数は、１０，０００から１，０００，０００の範囲内であり得る。制御部９０は、各ビームの形状、振幅、及びスペクトルコンテンツを変更するようにビーム源に対して動作可能である。例えば、出力ビームは、試料領域への入射角を補償するように成形されてもよい。この場合、シリンドリカルレンズ又はミラーは、試料領域上の投影が円形になるようにビームを楕円断面に成形してもよい。例えば、ビーム振幅は、時間的に変調されてもよい。時間変調は、例えば、位相変調が波長を符号化するために使用される干渉計を用いて実行されてもよい。時間変調は、波長の時間的シーケンスを含んでもよい。これらの場合、時間変調は、ビーム断面にわたって均一に適用される。プローブビームは、プローブビーム源と一体であるか、又はプローブビーム源の直後の空間変調器によって空間的に変調されてもよい。いくつかの実施形態では、空間パターンは、試料位置においてスケーリングされた空間的に変調されたプローブビームを生成するために、１未満の係数によって集束光学系によって拡大される。この特徴は、例えば、較正のために試料領域を選択的に照明するために使用され得る。
【0088】
９５において示されるように、放射源Ｂｉは、第１のセットの試料領域Ｓｉ１に入射する光線Ｔｉのセットによって表される放射を導く。放射は、試料領域Ｓｉ１と相互作用し、図２Ｄの９６において示され、また３８にも示されるように光学素子Ｅｉ１によって収集される。光学素子Ｅｉ１は、９７において示されるように、第２のセットの試料領域Ｓｉ２に入射する放射を導く。試料領域に入射し、次いで光学素子に入射する放射のシーケンスが合計Ｎｉ回繰り返される。経路１、２、及びｍのそれぞれに対する試料相互作用Ｎ１、Ｎ２、及びＮｍの数は異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、各経路に沿った試料領域は、図７に最もよく示されているように擬似ランダムシーケンスにしたがって選択される。図７では、擬似ランダムシーケンス｛１，１，０，１，０，０，１｝が示されており、「１」の順序位置の試料領域は、第１の光線経路に含まれ、「０」の順序位置の試料領域は、第２の光線経路に含まれる。この例では、Ｎ１＝４及びＮ２＝３である。９８において示されるように、試料領域Ｓｉｊは、上記で引用したＭＤＳ特許に詳細に記載されているように、試料領域における外部音響及び電磁場を制御する制御部９０と任意に通信し得る。簡潔には、制御部９０は、外部場を試料領域に課す信号を送信し、試料領域は、試料分子構成の周期的な歪み、したがってスペクトル変化を引き起こす。本開示の特徴と組み合わせてＭＤＳ特許の構成を含む実施形態では、ＭＤＳ特許の構成は、測定することができるスペクトル特徴の数を増加させ、本開示の特徴は、それらのスペクトル特徴の信号対雑音比を強化する。組み合わせた構成は、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２などのウイルスの多次元スペクトルを測定するために使用され得て、本開示は、測定の感度を改善し、ＭＤＳ特許に記載された構成は、ウイルス識別の特異性を改善する。
【0089】
９９において示されるように、制御部９０は、任意に光学素子Ｅｉｊと通信し、前記光学素子の構成を変更するように動作可能であり、インデックスｉは、放射源を指定し、インデックスｊは、前記光学素子が放射を受ける試料領域のセットを指定する。いくつかの実施形態では、光学素子は、一定の構成を有する。例えば、光学素子は、内部反射結晶の表面であってもよい。いくつかの実施形態では、光学素子は、制御部９０によって複数の構成から選択された構成を有する。例えば、ミラーは、第１の位置から第２の位置に移動され得て、第１の位置は、放射を試料領域の第１のセットに導き、第２の位置は、放射を試料位置の第２のセットに導く。いくつかの実施形態では、光学素子は、一定の構成を有し、試料領域又は試料領域のセットに対して第１の位置から第２の位置に並進又は回転される。試料領域の第１のセットが第１の位置において選択され、試料領域の第２のセットが第２の位置において選択される。光学素子は、放射の特性を変化させるように動作するミラー、レンズ、格子又は他のものの任意の組合せであり、特性は、方向、位相、偏光、又は振幅から選択される。
【0090】
８９において示されるように、制御部９０と通信する１からｍまで番号付けされたｍ個の検出器がある。いくつかの実施形態では、検出器は、放射振幅を電気信号に変換する複数のトランスデューサを有する物理アレイである。いくつかの実施形態では、検出器は、単一の検出器が複数の位置に移動する仮想アレイである。いくつかの実施形態では、検出器は、単一のトランスデューサである。
【0091】
図５Ａは、全体として１１０において示される本発明の多重構成の概略図を示している。この構成は、座標フレーム１２０によって与えられるｘ方向に行１１５に沿って等間隔に配置された１１個の試料領域を含む。試料領域は、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０及び１３１において示されている。図５Ｂにおいて一般に１４０において示されるように、ミラーの２つの層が、試料１１５のラインの両側において１３６において示されるｚ軸に関して対称的に配置される。図５Ａの１１４及び１１６において示される第１の層のミラーは、２つの構成を有する。１１４Ｔにおいて示される第１の構成では、ミラー１１４は、制御部９０と通信するアクチュエータ（図示せず）によってビーム１３４の経路外に回転され、放射ビームが試料ライン１１５からミラー１１３に、又はその逆に通過することを可能にする。同様に、ミラー１１６は、制御部９０と通信するアクチュエータ（図示せず）によって構成１１６Ｔに回転され得て、放射ビーム１３５が試料ライン１１５からミラー１１７に、又はその逆に通過することを可能にする。第１の構成は、１１８において示されるように、図５Ａにおいて破線によって示されている。図５Ｂの１１４Ｒ及び１１６Ｒに示される第２の構成では、ミラー１１４及び１１６は、入射放射を試料ライン１１５に向けて反射するように回転される。ミラー１１３、１１４Ｒ、１１６Ｒ及び１１７は、ｚ軸に対して同じ角度で配向されている。
【0092】
図５Ａに示されるように、第１の入射放射ビーム１１１は、試料領域１２１に入射し、タイプ１１６Ｒのミラーに反射され、次の試料位置１２２に戻される。放射ビーム１１１の入射角は、ライン１１４又は１１６に沿ったミラーからの反射が一方の試料位置を進行させ、ライン１１３又は１１７に沿ったミラーからの反射が２つの試料位置を進行させるように選択される。この方式は、１３７において示されるように、ライン１１３と１１４との間又はライン１１６と１１７との間の反射による反射ごとに３つ以上の試料位置を進めるように容易に拡張される。必要なのは、ミラー１１４Ｒ及び１１６Ｒが両側で反射性であることだけである。したがって、この方式によって、放射ビーム１１１は、連続して試料領域１２１、１２２、１２４、１２６、１２７、１３０に入射する。試料領域のパターンは、第１の符号シーケンス１１０１０１１００１０である。放射ビーム１１１は、１３２において検出器によって測定される。第２の放射ビーム１１２は、試料領域１２３、１２５、１２８、１２９、１３１に入射し、１３３において検出器によって測定される。第２のビーム１１２の試料領域のパターンは、符号シーケンス００１０１００１１０１である。図５Ａに示す例では、図４に与えられるスキームでは、Ｎ１＝６、Ｎ２＝５、及びＮ＝１１である。透過位置と反射位置との間でライン１１４及び１１６に沿ってミラーを移動させることによって、装置は、符号シーケンスの巡回順列を生成するように構成することができる。１つの符号シーケンスの巡回順列及び関連する振幅測定値は、準アダマールの場合として容易に認識され、各試料領域の吸光度は、符号シーケンスの行列の反転によって得られる。ビーム１１１及び１１２が測定される場合、各試料領域の吸光度は、上記で引用したＨＥＭＳ特許に詳細に記載されているように得られる。具体的には、与えられた例では、ミラーの１１個の巡回順列があり、２つの検出器のそれぞれが１１回の測定を行って長さ２２のデータベクトルｙを生成する。ＨＥＭＳ特許に記載されているＺ行列は、試料位置ごとに１つずつ、１１列を有し、２２擬似ランダムシーケンスの巡回置換ごとに１１行（ビーム１１１）、各巡回置換の補数ごとに１１行（ビーム１１２）を有する。ＨＥＭＳ特許における式３から、吸光度ベクトルｂは、ｂ＝（ＺＴＺ）－１ＺＴｙによって与えられる。上記は、各試料領域の試料が均質である場合に機能する。不均質な場合、試料領域は、Ｑ個の試料領域に分割され、放射は、光源から検出器まで追跡され、式１は、前述のように試料領域の吸光度について解かれる。
【0093】
図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃは、試料領域１４２上の異なる入射角を有するビーム経路の断面図を示している。図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃに示されるビーム経路は、１４１の座標系によって示されるように、ｙ－ｚ平面を通る断面である。入射放射ビームは、図に垂直なｘ方向の成分を有する方向ベクトルを有する。
【0094】
図６Ａでは、反射面が１４２、１４３Ａ、１４３Ｂ、１４４、１４５Ａ、１４５Ｂ及び１４６において示されている。試料材料は、試料領域１４２に配置される。放射は、経路１５２及び１５３又はそれらの部分に沿って反射面の間を順に進む。ｘ軸に沿った無限数の経路が可能であるため、例示的な例のみを示す。与えられた例における連続するステップごとに、ｘ方向の座標が増加することに留意されたい。例えば、放射は、試料領域１４２に入射し、経路１５２に沿って反射面１４４に反射されてもよい。反射面１４４において、放射は、反射面１４３Ｂに反射され、次いで反射面１４４に反射される。反射面１４４からの放射は、試料領域１４２に反射される。試料領域１４２では、放射が経路１５３に反射され、反射面１４５Ａに入射する。反射面１４５Ａは、放射を試料領域１４２に反射し、そこで反射面１４３Ａに反射される。反射面１４３Ａは、放射が経路１５３に沿って反射面１４６に反射される試料領域１４２に放射を反射する。反射面１４６において、放射は、反射面１４５Ｂによって反射されて反射面１４６に戻る。放射は、最終的に反射面１４６から試料領域１４２に反射される。
【0095】
図６Ｂでは、反射面が１４２、１４７Ａ、１４７Ｂ、及び１４８において示されている。ｘ軸に沿った無限数の経路が可能であるため、例示的な例のみを示す。試料領域１４２に入射した放射は、経路１５４上で反射面１４８に反射される。放射は、反射面１４８から反射面１４７Ｂに反射され、反射面１４８に戻り、そこから試料領域１４２に反射される。試料領域１４２から反射された放射は、反射面１４７Ａに反射され、反射面１４７Ａから試料領域１４２に戻る。
【0096】
図６Ｃでは、反射面が１４２、１４９Ａ、１４９Ｂ、１５０、１５１Ａ、１５１Ｂ、及び１５２において示されている。図６Ａと同様に、ｘ軸に沿った無限数の経路が可能であり、例示的な経路の説明は、図６Ａに与えられた例と同様である。図６Ａの説明では、反射面１４３Ａ、１４３Ｂ、１４５Ａ、１４５Ｂ、１４４及び１４６をそれぞれ反射面１４９Ａ、１４９Ｂ、１５１Ａ、１５１Ｂ、１５０及び１５２に置き換える。経路１５２及び１５３をそれぞれ経路１５５及び１５６に置き換える。
【0097】
各図について、放射ビームは、例えば図５Ａに示すように、ｘ軸に沿って異なる変位で試料領域１４２に入射する。図６Ａ、図６Ｂ、及び図６Ｃのパターンは、ビームが異なる入射角で同じ試料領域に複数回入射するように組み合わせられてもよい。例えば、放射ビームは、図６Ａのパターンにしたがって、ｘ軸に沿った試料領域のシーケンスに入射してもよい。図６Ａのシーケンスの最後に、光学素子は、逆の順序で同じシーケンスの試料領域に入射する図６Ｂのパターンにしたがって反対方向にｘ軸を横断するように放射ビームを反射する。図６Ｂのシーケンスの最後に、光学素子は、同じシーケンスの試料領域に入射する図６Ｃのパターンにしたがって反対方向にｘ軸を横切るように放射ビームを反射する。この例示的な例では、各試料領域での試料相互作用は、３倍増加する。本明細書の概念は、示されているものとは異なる入射角で反射要素の対を追加することによって容易に拡張される。
【0098】
図７は、１６０において一般的に示されている試料領域のシーケンスのスペクトルを測定するための構成の平面図を示している。試料領域１６３の順序付けられたシーケンスは、反射面１６１上で１６４において示されるように図の左から右に移動する可動プラットフォーム１６２上に担持される。いくつかの実施形態（図示せず）では、可動プラットフォーム１６２は、反射面１６１と一体である。垂直に変位した反射面は、図５Ｂ又は図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃに示されるように、反射面１６１の両側に配置される。試料領域１６３は、試料材料１６３Ｓを含む。試料材料１６３Ｓは、例えば、細胞、細菌、ウイルス、生物学的流体、バイオポリマー又はそれらの任意の組合せを含有する生物学的試料であり得る。第１のプローブ放射ビーム１６６が光源１６５から放射される。第１のプローブビーム１６６は、任意に、光源１６５と一体の変調器１６５Ｍによって変調されてもよい。プローブビーム１６６は、検出器１７３によって受光及び分析される前に、反射面１６７、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７２によって順次反射される。第２のプローブ放射ビーム１７５が光源１７４から放射される。第２のプローブビーム１７５は、任意に、光源１７４と一体の変調器１７４Ｍによって変調されてもよい。プローブビーム１７５は、検出器１８１によって受光及び分析される前に、反射面１７６、１７７、１７８、１７９及び１８０によって順次反射される。放射ビーム１６６が反射面１６１を横切るたびに、プローブ放射ビーム１６６は、前記試料領域が反射面１６１に重なる場合に試料領域と相互作用して試料領域によって反射されるか、又は反射面１６１によって反射される。放射ビーム１７５が反射面１６１を横切るたびに、プローブ放射ビーム１７５は、前記試料領域が反射面１６１に重なる場合に試料領域と相互作用して試料領域によって反射されるか、又は反射面１６１によって反射される。どちらの場合も、試料相互作用及び表面反射のパターンは、１（試料相互作用）及び０（表面反射）の符号シーケンスを形成する。反射面１６７、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７２は、可動プラットフォーム１６２を１つの試料領域の長さだけ並進させることにより、第１の符号シーケンスの巡回置換を与えるように配置される。反射面１７６、１７７、１７８、１７９及び１８０は、可動プラットフォーム１６２を一方の試料領域の長さだけ並進させることにより、第２の符号シーケンスの巡回置換が与えられるように配置される。第２の符号化シーケンスは、第１の符号化シーケンスの補数である。図示の例では、符号シーケンスは、長さ７を有する。他の、好ましくはより長い擬似ランダム符号シーケンスが使用されてもよい。この構成における最小符号シーケンス長は３である。
【0099】
図７の構成は、符号シーケンスを変更するために制御部９０によって再構成されてもよい。各反射面は、光学素子１７２について詳細に示されるように再配向されてもよい。光学素子１７２は、２つの反射面１７２Ａ及び１７２Ｂを有し、制御部９０と通信するアクチュエータ（図示せず）によって軸１７２Ｘを中心に回転される。反射面１７２Ａと反射面１７２Ｂとの間の角度は固定されている。制御部９０と通信する較正ビーム源１８２は、反射面１７２Ｂに入射する較正ビーム１８３を生成する。反射した較正ビーム１８４は、制御部９０と通信する位置敏感型検出器１８５によって測定される。反射面１７２Ｂの角度変位は、較正ビーム１８４の角度変位が符号構成に必要な反射面１７２Ａの角度変位に対応するまで、制御部９０によって調整される。反射面１７２Ａの角度変位は、反射面１７２Ｂの測定された角度変位に一定の角度だけ関係する。図示のように、反射面１７２Ａ及び１７２Ｂは平行であるが、本方法は、任意の既知の一定の角度で機能する。いくつかの実施形態では、反射面は、同じ面であってもよい。較正ビーム源１８２は、例えば、レーザであってもよい。反射面１７２Ａの角度較正は、例えば振動によって引き起こされる位置ずれを補償するために動的に調整されてもよい。あるいは、反射面１７２Ａは、所望の構成に合わせて位置合わせされ、次いで所定の位置にロックされてもよい。
【0100】
各試料領域のスペクトルを測定するために、符号シーケンス内の可動プラットフォームの各位置についてスペクトルが測定される。すなわち、スペクトルは、双方の検出器において測定され、プラットフォームは、１つの試料領域の長さだけ前進する。このプロセスは、各検出器における測定の数が符号シーケンスの長さに等しくなるまで繰り返される。そのように測定されたスペクトルは、各試料領域のスペクトルの組合せである。各試料領域のスペクトルは、上記で引用したＨＥＭＳ特許に記載されている方法によって取得される。同じ一般的な方法は、試料領域内の試料領域に変更を加えて適用されることができる。一般に、光線経路又は近接する光線経路の群に沿って閉じたセットを形成する異なる試料領域からの試料領域の群が存在する。変更は、各検出器領域に割り当てられた試料領域が光線追跡によって選択されることである。
【0101】
本発明の構成は、異なる試料位置からの吸収を合計することによって測定された光振幅のダイナミックレンジを減少させるが、いくつかの光線経路は、低吸収試料領域のみを含んでもよい。この場合、検出手段における振幅のダイナミックレンジを制限するために空間変調器を用いてそのような低吸収光線経路に沿ったプローブ放射振幅を低減することが有利であり得る。あるいは、強く吸収する試料材料を含む試料領域と交差する光線経路に沿ってプローブ放射振幅を増加させることが有利であり得る。制御部９０は、適切な制御信号を変調器１６５Ｍ及び１７４Ｍに送信することによって、各光線経路に沿ったプローブ放射の初期振幅を調整し得る。
【0102】
各試料領域スペクトルの信号対雑音比は、測定された光線経路振幅のビット分解能、又は同等に測定可能な最小振幅差に部分的に依存する。動作中、図７の構成は、全ての可能な測定された光線経路振幅を含む検出器増幅率を使用して、試料領域のスペクトルを最初に測定し得る。制御部９０は、測定光線経路振幅の第１のセットを分析し、平均光線経路振幅と閾値を超えて異なる測定振幅を有する光線経路を選択する。制御部９０は、変調器１６５Ｍ及び１７４Ｍに信号を生成して送信し、変調器１６５Ｍ及び１７４Ｍに、選択された光線経路に沿ったプローブ放射の初期振幅を調整させ、調整は、選択された光線経路について測定された振幅が全ての光線経路について測定された平均振幅に近付くようなものである。次に、制御部９０は、検出器１７３及び１８１のダイナミックレンジを光線経路振幅の（ここではより小さい）予想範囲にマッピングする。次に、制御部９０は、改善された信号対雑音比を有する試料領域スペクトルの第２のセットを生成する測定値の第２のセットを作成させる。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【国際調査報告】