特表2023-553051 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

特表2023-553051（９Ｓ）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミンの調製のための方法、および、その固体形態

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-20

(54)【発明の名称】（９Ｓ）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミンの調製のための方法、および、その固体形態

(51)【国際特許分類】

C07D 487/04 20060101AFI20231213BHJP

A61P 39/02 20060101ALI20231213BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20231213BHJP

A61K 31/55 20060101ALI20231213BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 150

A61P39/02

A61P25/28

A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023534366

(86)(22)【出願日】2021-12-09

(85)【翻訳文提出日】2023-06-06

(86)【国際出願番号】 EP2021084887

(87)【国際公開番号】W WO2022122864

(87)【国際公開日】2022-06-16

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/135740

(32)【優先日】2020-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラロシュアーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ．ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡＲＯＣＨＥＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人津国

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ウェイチュン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，グオツァイ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB06

4C050CC10

4C050EE03

4C050FF05

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB11

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA02

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZC37

(57)【要約】

本発明は、化合物（Ｉ）の調製のための方法、および、γ－セクレターゼのモジュレーターであり、脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群などの他の疾患の予防および処置に有用であり得る、該化合物（Ｉ）の固体形態に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物（Ｉ）：

【化29】

の調製のための方法であって、以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）：

【化30】

の、化合物（ＩＩ）

【化31】

と４－クロロ－６－メチル－ピリミジンとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）

【化32】

の、化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応およびＨＣｌ塩の形成を介した形成；ならびに
工程ｃ）化合物（Ｉ）

【化33】

の、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）

【化34】

からのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介したクロスカップリング形成
を含む、方法。

【請求項2】

工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の形成が溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ、および水（５重量％のＴＰＧＳ－７５０－Ｍを含む）から選択され；好ましくは前記溶媒が水（５重量％のＴＰＧＳ－７５０－Ｍを含む）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の形成が塩基の存在下で行われ、前記塩基が、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡおよびＴＥＡから選択され；好ましくは前記塩基がＴＥＡであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の形成が０～１２０℃；好ましくは７５～８５℃；より好ましくは７５～７８℃または８０～８５℃で行われることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の形成が溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびアセトンから選択され；好ましくは前記溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記溶媒の体積が５～１５Ｖであり；好ましくは前記体積が、５Ｖ、１０Ｖ、または１５Ｖであり；より好ましくは前記体積が１０Ｖであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の形成が酸の存在下で行われ、前記酸がＨＣｌであり；好ましくは前記酸がＨＣｌ（３６．５重量％）であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

酸の当量が５～１５当量であり；好ましくは酸の前記当量が、５当量、６当量、１０当量、または１５当量であり；より好ましくは前記当量が６当量であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の形成が－２０～７０℃；好ましくは０～２５℃；より好ましくは２０～２５℃で行われることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が塩基の存在下で行われ、前記塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、およびＫＯＨから選択され；好ましくは前記塩基がＫ_２ＣＯ_３であり；より好ましくは前記塩基がＫ_２ＣＯ_３（２００～３００メッシュ）であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が添加剤の存在下で行われ、前記添加剤が、Ｈ_２Ｏ、ＴＥＡ、ｔ－ＢｕＯＨ、ＩＰＡ、ＰＥＧ－４００、ＴＰＧＳ－７５０－Ｍ、ＤＭＦ、グリセロールおよびＤＭＡｃから選択され；好ましくは前記添加剤がＤＭＡｃであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、Ｔｏｌ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦおよびＴＡＡから選択され；好ましくは前記溶媒がＴＡＡであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が触媒の存在下で行われ、前記触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３から選択され；好ましくは前記触媒がＰｄ_２（ｄｂａ）_３であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成がリガンドの存在下で行われ、前記リガンドが、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＣｙＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｏｃＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、Ｍｅ_４ｔＢｕＸｐｈｏｓおよびＭｅ_３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓから選択され；好ましくは前記リガンドがＭｅ_３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓであることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が２０～１０２℃で１～１６時間；好ましくは１００～１０２℃で２時間行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が溶媒中での再結晶化をさらに含み、前記溶媒が、ヘプタン、ヘキサンおよび石油エーテルから選択され；好ましくは前記溶媒がヘプタンであり；より好ましくは前記溶媒がｎ－ヘプタンであることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記再結晶化が２０～８０℃で１～４８時間；好ましくは７０～７５℃で０．５時間行われることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

工程ｃ）における化合物（Ｉ）の形成が、金属捕捉剤を使用して、前記クロスカップリング反応後の残留Ｐｄを除去することをさらに含み、前記金属捕捉剤が、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＭＴ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄアミン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＡＭＰＡ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳシステイン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＥＡＭ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳジアミン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＯＴＡ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳイミダゾール、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＴＡＡｃＯＨ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＴＡＡＣＯＮａ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオ尿素、ＳｉｌｉａＢｏｎｄトシル酸、ＳｉｌｉａＭｅｔＳトリアミンおよびＭＰ－ＴＭＴのうちの１つまたは複数から選択され；好ましくは前記金属捕捉剤がＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールおよびＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＭＴであることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

化合物（Ｉ）

【化35】

の固体形態であって、前記固体形態が、
１０．０°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、および２１．８°±０．２°に角度２シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである、化合物（Ｉ）の固体形態。

【請求項20】

８．９°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．３°±０．２°、および２５．４°±０．２°に角度２シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである、請求項１９に記載の固体形態。

【請求項21】

図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである、請求項１９または２０に記載の固体形態。

【請求項22】

請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項23】

請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体形態と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。

【請求項24】

脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項25】

【請求項26】

脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体形態または請求項２３に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、治療有効量の請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体形態または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【化1】

【背景技術】

【0002】

化合物（Ｉ）の合成法は、ＷＯ２０１８０６０３００、ＷＯ２０１９１４１８３２、ＷＯ２０１８０８３０５０、およびＷＯ２０１１０８６０９８に開示された。しかしながら、現在の方法は、以下の課題のために大規模生産には適していない：
（ａ）非常に低い収率（約１３％）での３回の合成工程＋ＳＦＣ、

【化2】

のための煩雑なワークアッププロセスを伴うカラム精製、
（ｃ）ラセミ合成およびＳＦＣ分離による高コスト、
（ｄ）大規模生産中に新たに形成されるトリアゾール環の安全性、再現性、およびスケーラビリティの懸念。

【発明の概要】

【0003】

上記のような課題を踏まえ、本発明の１つの目的は、したがって、上記課題のいくつかまたはすべてに対処し、より環境に優しい条件を用いて技術的規模で適用することができる効率的なキラル合成法を見出すことである。

【0004】

本発明の一態様は、化合物（Ｉ）

【化3】

の調製のための方法であって、以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）

【化4】

の、化合物（ＩＩ）（ＷＯ２０２０１３６１８８に記載されている方法により調製される）

【化5】

と４－クロロ－６－メチル－ピリミジンとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）

【化6】

の、化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応およびＨＣｌ塩の形成を介した形成；ならびに
工程ｃ）化合物（Ｉ）

【化7】

の、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）（ＷＯ２０１９１４１８３２に記載されている方法により調製される）

【化8】

からのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介したクロスカップリング形成
を含む、方法に関する。

【0005】

本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の固体形態に関する。

【0006】

一実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、１０．０°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、および２１．８°±０．２°に角度２シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである。

【0007】

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、８．９°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．３°±０．２°°、および２５．４°±０．２°に角度２シータで表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである。

【0008】

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈するフォームＡである。

【0009】

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、約２０５．５℃±３℃の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有するフォームＡである。

【0010】

別の実施形態では、本明細書に開示されている固体形態；および薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはこれらの組み合わせを含む医薬組成物が本明細書で提供される。

【0011】

別の実施形態では、脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための、本明細書に開示されている固体形態が本明細書で提供される。

【0012】

【0013】

別の実施形態では、脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、本明細書に開示されている固体形態または医薬組成物の使用が本明細書で提供される。

【0014】

別の実施形態では、脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、または脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示されている固体形態または医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】フォームＡについてのＸ線粉末回折パターン。

【0016】

【図2】フォームＡのＤＳＣおよびＴＧＡ。

【発明を実施するための形態】

【0017】

略語
ＡＣＮアセトニトリル
ＡＰＩ医薬品有効成分
Ｂｏｃ_２Ｏ二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＳＣ示差走査熱量測定
ｅｑ当量
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＦａＳＳＩＦ空腹時人工腸液
ＦｅＳＳＩＦ摂食時人工腸液
ＧＣ－ＭＳガスクロマトグラフィー－質量分析
ＩＰＡイソプロパノール
ＩＰＡｃ酢酸イソプロピル
Ｋ_２ＣＯ_３炭酸カリウム
ＫＯＡｃ酢酸カリウム
ＫＯＨ水酸化カリウム
ＬｉＨＭＤＳリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
２－ＭｅＴＨＦ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨメタノール
ＭＯＭメトキシメチルアセタール
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
Ｎａ_２ＣＯ_３炭酸ナトリウム
ＮａＨ水素化ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ塩化アンモニウム
ＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＡｃ酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ水酸化ナトリウム
ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＧＦ人工胃液
ｔＢｕＯＨｔｅｒｔ－ブチルアルコール
ＴＡＡｔｅｒｔ－アミルアルコール
ＴＥＡトリエチルアミン
Ｔｏｌトルエン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＧＡ熱重量分析
ＵＰＬＣ超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ体積比
Ｗｔ．％重量パーセント
ＸＲＰＤＸ線粉末回折

【0018】

本発明は、スキーム１に概説されているように、式（Ｉ）の化合物の調製のための革新的な方法を提供する。

【化9】

【0019】

合成は、以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）

【化10】

の、化合物（ＩＩ）

【化11】

と４－クロロ－６－メチル－ピリミジンとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）

【化12】

の、化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応およびＨＣｌ塩の形成を介した形成；ならびに
工程ｃ）化合物（Ｉ）

【化13】

の、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）

【化14】

からのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介したクロスカップリング形成
を含む。

【0020】

本発明の方法の工程の詳細な説明は以下の通りである：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）

【化15】

の、化合物（ＩＩ）

【化16】

と４－クロロ－６－メチル－ピリミジン

【化17】

との反応を介した形成。

【0021】

式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒の存在下で適切な塩基を用いて合成される。

【0022】

適切な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ、および水（５重量％のＴＰＧＳ－７５０－Ｍを含む）から選択され；好ましくは溶媒は水（５重量％のＴＰＧＳ－７５０－Ｍを含む）である。

【0023】

適切な塩基は、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡおよびＴＥＡから選択され、好ましくは適切な塩基はＴＥＡである。

【0024】

反応は、０～１２０℃、好ましくは７５～８５℃、より好ましくは７５～７８℃または８０～８５℃で行われる。

【0025】

以前の公開ＷＯ２０１８０６０３００およびＷＯ２０１９１４１８３２では、ＮＭＰまたはＥｔＯＨを溶媒として用いているが、多くの不純物が検出された。これらは精製が困難であるために大規模製造には適していない。本発明では、適切な溶媒、特に水（５重量％のＴＰＧＳ－７５０－Ｍ）を用いて化合物（ＩＩＩ）を得て、これを十分に制御して大規模製造のために単純な濾過によって生成物を単離することができる。

【0026】

工程ｂ）化合物（ＩＶ）

【化18】

の、化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応およびＨＣｌ塩の形成を介した形成。

【0027】

化合物（ＩＶ）は、適切な溶媒中で適切な酸を用いて合成される。

【0028】

適切な溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびアセトンから選択され；好ましくは溶媒はアセトンである。

【0029】

溶媒の適切な体積は５～１５Ｖ；好ましくは体積は、５Ｖ、１０Ｖ、または１５Ｖ；より好ましくは体積は１０Ｖである。

【0030】

適切な酸はＨＣｌ；好ましくは酸はＨＣｌ（３６．５重量％）である。

【0031】

酸の適切な当量は５～１５当量；好ましくは当量は、５当量、６当量、１０当量、または１５当量であり；より好ましくは当量は６当量である。

【0032】

反応は、－２０～７０℃、好ましくは０～２５℃、より好ましくは２０～２５℃で行われる。

【0033】

溶媒は、脱保護および単離の点でプロセス全体にとって重要である。特許公開ＷＯ２０１９１４１８３２では、試薬としてＴＦＡを用いた。中和後に生成物を水層から抽出することが困難であり、これは、直接的により低い収率をもたらす。本発明の適切な溶媒および適切な酸を脱保護反応に使用する場合、生成物は単純な濾過で単離され得、純度および収率はオリジナルのものと比較して有意に改善される。

【0034】

工程ｃ）化合物（Ｉ）

【化19】

の、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）

【化20】

【0035】

からのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介したクロスカップリング形成。

【0036】

この工程における化合物（Ｉ）は、適切な溶媒中、適切な塩基、触媒、添加剤、およびリガンドの存在下、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応によって合成される。化合物（Ｉ）は、適切な溶媒中で行われる再結晶化を通じて精製される。パラジウムの除去は、適切な溶媒中、適切な金属捕捉剤を用いて行われる。

【0037】

このクロスカップリング反応に使用される適切な塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、およびＫＯＨから選択され；好ましくは塩基はＫ_２ＣＯ_３であり；より好ましくは塩基はＫ_２ＣＯ_３（２００～３００メッシュ）である。

【0038】

添加剤は、Ｈ_２Ｏ、ＴＥＡ、ｔ－ＢｕＯＨ、ＩＰＡ、ＰＥＧ－４００、ＴＰＧＳ－７５０－Ｍ、ＤＭＦ、グリセロールおよびＤＭＡｃから選択され；好ましくは添加剤はＤＭＡｃである。

【0039】

適切な溶媒は、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、Ｔｏｌ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦおよびＴＡＡから選択され；好ましくは溶媒はＴＡＡである。

【0040】

触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３から選択され；好ましくは触媒はＰｄ_２（ｄｂａ）_３である。

【0041】

リガンドは、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＣｙＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｏｃＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、Ｍｅ_４ｔＢｕＸｐｈｏｓおよびＭｅ_３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓから選択され；好ましくはリガンドはＭｅ_３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓである。

【0042】

クロスカップリング反応は、２０～１０２℃で１～１６時間、好ましくは１００～１０２℃で２時間行われる。

【0043】

再結晶化は、適切な溶媒中、２０～８０℃で１～４８時間、好ましくは７０～７５℃で０．５時間行われる。ここで、適切な溶媒は、ヘプタン、ヘキサンおよび石油エーテルから選択され；好ましくは溶媒はヘプタンであり；より好ましくは溶媒はｎ－ヘプタンである。

【0044】

クロスカップリング反応後に最終生成物中の残留Ｐｄを除去するために使用される金属捕捉剤は、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＭＴ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄアミン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＡＭＰＡ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳシステイン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＥＡＭ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳジアミン、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＯＴＡ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳイミダゾール、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＴＡＡｃＯＨ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳＴＡＡＣＯＮａ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオ尿素、ＳｉｌｉａＢｏｎｄトシル酸、ＳｉｌｉａＭｅｔＳトリアミンおよびＭＰ－ＴＭＴのうちの１つまたは複数から選択され；好ましくは金属捕捉剤はＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールおよびＳｉｌｉａＭｅｔＳＤＭＴである。

【0045】

本発明のリガンドおよび反応溶媒（特に、Ｍｅ_３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓおよびＴＡＡ）は、工程ｃにおける変換率を改善し、ラセミ化リスクを減少させるのに役立つ。本発明において設計された反応条件は、高収率および良好なキラル純度の生成物（Ｉ）を生成することができる。

【実施例】

【0046】

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解されよう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0047】

実施例１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（化合物（ＩＩＩ））

【化21】

【0048】

５Ｌの４つ口容器に、水（２０００ｍＬ）中の４－クロロ－６－メチルピリミジン（１８２ｇ、１．３９ｍｏｌ）を投入した。次いで、得られた混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルバメート（化合物（ＩＩ））（３３４ｇ、１．４６ｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＬ－アルファ－トコフェロールメトキシポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ－７５０－Ｍ）（５０ｇ）およびトリエチルアミン（５７３ｇ、７８９ｍＬ、５．５ｍｏｌ、４当量）を投入した。得られた混合物を３時間加熱還流（８０～８５℃）し、２０～２５℃に冷却し、１４時間撹拌した。生成物をフィルタによって回収し、水（１０００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＩＩ）（４３３ｇ、収率９７．３％、純度９９．２６％）を白色固体として得た。

【0049】

化合物（ＩＩＩ）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）ｐｐｍ１．４６（ｓ，１１Ｈ）１．５０－１．６６（ｍ，３Ｈ）１．７０－１．８８（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，６Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）．

【0050】

実施例２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（化合物（ＩＩＩ））

【化22】

【0051】

５０Ｌの反応器に、水（１８Ｌ）中の４－クロロ－６－メチルピリミジン（１．８ｋｇ、１４．０ｍｏｌ）を投入し、次いで、得られた混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルバメート（化合物（ＩＩ））（３．３ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）、ＤＬ－アルファ－トコフェロールメトキシポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ－７５０－Ｍ）（０．３６ｋｇ）およびトリエチルアミン（５．６７ｋｇ）を投入した。得られた混合物を７５～７８℃に３時間加熱し、２０～２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。生成物をフィルタによって回収し、水（３．６ｋｇ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＩＩ）（４．２５ｋｇ、収率９５．３％、純度＞９９．０％）を得た。

【0052】

【0053】

実施例３
３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン；二塩酸塩
（化合物（ＩＶ））

【化23】

【0054】

２Ｌの３つ口容器に、アセトン（０．８Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメート（４０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物にＨＣｌ（３６．５重量％、６２．７ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。大量の白色固体が沈殿した。生成物を濾過によって回収した。濾過ケークをアセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）（２７ｇ、収率７３．１％、純度９９％）を淡色固体として得た。

【0055】

化合物（ＩＶ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）．

【0056】

実施例４
３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン；二塩酸塩
（化合物（ＩＶ））

【化24】

【0057】

１０Ｌの４つ口容器に、アセトン（８．６Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメート（４３２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を投入し、得られた反応混合物を２０～２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＨＣｌ（３６．５重量％、６７１ｍＬ、８．０６ｍｏｌ、６当量）を添加し、２０～２５℃で１６時間撹拌した。大量の白色固体が沈殿した。生成物を濾過によって回収した。濾過ケークをアセトン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）（４１７ｇ、収率９９．７％、純度９９．２７％）を淡色固体として得た。

【0058】

化合物（ＩＶ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）．

【0059】

実施例５
３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン；水和物；二塩酸塩
（化合物（ＩＶ））

【化25】

【0060】

５０Ｌの反応器に、アセトン（２２．１ｋｇ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメート（１．４ｋｇ、４．３５ｍｏｌ）を投入し、得られた反応混合物を２０～２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＨＣｌ（３６．５重量％、２．６１ｋｇ、２６．１ｍｏｌ、６当量）を添加し、２０～３０℃で１６時間撹拌した。大量の白色固体が沈殿した。生成物を濾過によって回収した。濾過ケークをアセトン（３×１．４Ｌ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）（１．３３ｋｇ、４．３ｍｏｌ、収率９８％、純度９９．８４％）を淡色固体として得た。

【0061】

【0062】

実施例６
（９Ｓ）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン（化合物（Ｉ）

【化26】

【0063】

２５０ｍＬの容器に、水（２０ｍＬ）中の化合物（ＩＶ）（９．８３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を投入し、次いで、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）を２０～２５℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で０．５時間、ｐＨ約８～１０で撹拌した。得られた混合物を分離し、水層をｎ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ、１６．５重量％）で洗浄した。水層を分離し、有機層を濃縮して溶媒を除去した。残留物をｔｅｒｔ－アミルアルコール（５０ｍＬ）で希釈し、次いで再び濃縮した。得られたものをｔｅｒｔ－アミルアルコール（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を５Ｌの３つ口反応器に投入する。

【0064】

メカニカルスターラーを備える５Ｌの反応器に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＭｅＯＭｅ_３ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（９．６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、２．４当量）およびｔｅｒｔ－アミルアルコール（８０ｇ）を投入した。得られた混合物をＮ_２で３回パージした。反応混合物を１００～１０２℃に加熱し、その温度で０．５時間撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）－２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物をさらに２時間加熱還流した。ＬＣ－ＭＳはｓｍ／生成物＜５％を示し；キラル純度は９９．４１％であった。２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、分離させた。得られた有機層をＮ－アセチルシステイン溶液（Ｎ－アセチルシステイン（１．５ｇ）＋Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ）＋水（１００ｍＬ））で３回洗浄した。得られた混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ；次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物をＩＰＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、７０～７５℃に加熱した。反応物にヘプタン（２４０ｍＬ、２４Ｖ）を７０～７５℃で添加した。大量の固体沈殿物が生じ；７０～７５℃でさらに０．５時間撹拌し、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却し、その温度でさらに１６時間撹拌した。得られたケークを濾過によって回収し、ケークをヘプタン（２～３Ｖ）ですすいだ。

【0065】

５００ｍＬの反応器に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の粗化合物（Ｉ）（１０ｇ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃に加熱したら、クリアな褐色溶液が得られた。反応混合物に活性炭（３０重量％、３ｇ）およびｓｉｌａＭｅｔＤＭＴ（３０重量％、３ｇ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を７０～７５℃でさらに４時間撹拌した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；２０ｍＬ）ですすいだ。３Ｌの反応器に、得られた溶液およびｓｉａｌｅＭｅｔチオール（４０重量％、４ｇ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃にさらに４時間加熱した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；２０ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物を濃縮した。

【0066】

５００ｍＬの反応器に、エタノール（３０ｍＬ）中の残留物を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃に加熱したら、クリアな褐色溶液が得られた。次いで、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。生成物をフィルタによって回収し、水（３０ｇ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）（８．６ｇ、ＨＰＬＣ純度で９９．８０％、ｅｅ％：９８．７４％、収率６０．９％）を得た。

【0067】

化合物（Ｉ）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）１．４６－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．７４－１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．１２（ｍ，３Ｈ）１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．２４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．２４，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）４．３１－４．３９（ｍ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．１６－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）

【0068】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ２４．１９（ｓ，１Ｃ）２５．６９（ｓ，１Ｃ）２５．７４（ｓ，１Ｃ）２７．３６（ｓ，１Ｃ）２９．１０（ｓ，１Ｃ）３１．６７（ｓ，１Ｃ）３８．２８（ｓ，１Ｃ）３８．６６（ｓ，１Ｃ）３８．７４（ｓ，１Ｃ）５０．０３（ｓ，１Ｃ）５０．６１（ｓ，２Ｃ）６２．２４（ｓ，１Ｃ）１０１．９０（ｓ，１Ｃ）１１２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１０，２．９０Ｈｚ，１Ｃ）１２４．４０－１２４．８８（ｍ，１Ｃ）１２７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，３．７０Ｈｚ，１Ｃ）１３９．３６（ｄｔ，Ｊ＝２４７．４１，１５．６８Ｈｚ，１Ｃ）１４９．２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２４７．００，１１．００Ｈｚ，１Ｃ）１４９．５３（ｄｄ，Ｊ＝２４７．００，１１．００Ｈｚ，１Ｃ）１５５．５８（ｓ，１Ｃ）１５７．６１（ｓ，１Ｃ）１６１．５５（ｓ，１Ｃ）１６３．１９（ｓ，１Ｃ）１６４．７２（ｓ，１Ｃ）

【0069】

^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ－１６２．５８（ｔｄ，Ｊ＝２１．６７，６．９４Ｈｚ，１Ｆ）－１３８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６１，１０．４１，５．２０Ｈｚ，１Ｆ）－１３６．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝２０．８０Ｈｚ，１Ｆ）
［α］Ｄ^２５＝１６．９７３^ｏ

【0070】

ＨＲＭＳ：計算値４８３．２３６［Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７＋Ｈ］^＋、実測値４８４．２４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0071】

実施例７
（９Ｓ）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン（化合物（Ｉ））

【化27】

【0072】

３Ｌの容器に、水（２００ｍＬ）中の化合物（ＩＶ）（９８．３ｇ、３１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を投入し、次いで、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（３００ｍＬ）を２０～２５℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で０．５時間、ｐＨ約８～１０で撹拌した。得られた混合物を分離し、水層をｎ－ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ、１６．５重量％）で洗浄した。水層を分離し、有機層を濃縮して溶媒を除去した。残留物をｔｅｒｔ－アミルアルコール（５００ｍＬ）で希釈し、次いで再び濃縮した。得られたものをｔｅｒｔ－アミルアルコール（５００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を５Ｌの３つ口反応器に投入する。

【0073】

メカニカルスターラーを備える上記の５Ｌの反応器に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＭｅＯＭｅ_３ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（２８．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（９５．８ｇ、６９３ｍｍｏｌ、２．４当量）を投入した。得られた混合物をＮ_２で３回パージした。反応混合物を１００～１０２℃に加熱し、その温度で０．５時間撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）－２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン（１００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物をさらに２時間加熱還流した。ＬＣ－ＭＳはｓｍ／生成物＜５％を示し；キラル純度は９９．４１％であった。２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。水（１Ｌ）を添加し、分離させた。得られた有機層をＮ－アセチルシステイン溶液（Ｎ－アセチルシステイン（１５ｇ）＋Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｇ）＋水（１Ｌ））で３回洗浄した。得られた混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ；次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物をＩＰＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、次いで、７０～７５℃に加熱した。反応物にヘプタン（２４００ｍＬ、２４Ｖ）を７０～７５℃で添加した。大量の固体沈殿物が生じ；７０～７５℃でさらに０．５時間撹拌し、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却し、その温度でさらに１６時間撹拌した。得られたケークを濾過によって回収し、ケークをヘプタン（２～３Ｖ）ですすいだ。

【0074】

３Ｌの反応器に、ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の粗化合物（Ｉ）（１０１ｇ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃に加熱したら、クリアな褐色溶液が得られた。反応混合物に活性炭（３０重量％、３０ｇ）およびｓｉｌａＭｅｔＤＭＴ（３０重量％、３０ｇ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を７０～７５℃でさらに４時間撹拌した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；２００ｍＬ）ですすいだ。３Ｌの反応器に、得られた溶液およびｓｉａｌｅＭｅｔチオール（４０重量％、４０ｇ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃にさらに４時間加熱した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；２００ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物を濃縮した。

【0075】

３Ｌの反応器に、エタノール（３００ｍＬ）中の残留物を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃に加熱したら、クリアな褐色溶液が得られた。次いで、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却した。反応混合物に水（１Ｌ）を添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。生成物をフィルタによって回収し、水（０．３ｋｇ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）（９０ｇ、ＨＰＬＣ純度で９９．８０％、ｅｅ％：９８．７４％、アッセイ：９９．４１％、ＫＦ：０．１０％、重金属（Ｐｄ）：１８ｐｐｍ、結晶形：フォームＡ、収率６４．３％）を得た。

【0076】

【0077】

【0078】

【0079】

ＨＲＭＳ：計算値４８３．２３６［Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７＋Ｈ］^＋、実測値４８４．２４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0080】

実施例８
（９Ｓ）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン（化合物（Ｉ））

【化28】

【0081】

２０Ｌの容器に、水（１．１Ｌ）中の化合物（ＩＶ）（５４０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｎ－ＢｕＯＨ（２．２４ｋｇ）を投入し、次いで、飽和Ｋ_２ＣＯ_３（１．１Ｌ）を２０～３０℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を２０～３０℃で０．５時間撹拌して、ｐＨ約８～１０の溶液を得た。溶液を分離し、水層をｎ－ＢｕＯＨ（１．３４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．７５ｋｇ、１６．５重量％）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－アミルアルコール（２．２４ｋｇ）で希釈し、次いで再び３回濃縮した。残留物を、１２Ｌの反応器中、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（５．５Ｌ）で希釈した。

【0082】

メカニカルスターラーを備える上記の１２Ｌの反応器に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５ｇ、１５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＭｅＯＭｅ_３ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（１５５ｇ、３１８ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（５４０ｇ、３．９７ｍｏｌ、２．５当量）を投入した。得られた混合物をＮ_２で３回パージした。反応混合物を１００～１０２℃に加熱し、その温度で０．５時間撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）－２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン（５５０ｇ、１．５９ｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８５ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物をさらに２時間加熱還流した。ＬＣ－ＭＳはｓｍ／生成物＜５％を示し；キラル純度は９９．４１％であった。２－ＭｅＴＨＦ（４．７ｋｇ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。２－ＭｅＴＨＦ（４．７ｋｇ）および水（５．５ｋｇ）を添加した。有機層を分離し、Ｎ－アセチルシステイン溶液（Ｎ－アセチルシステイン８２．５ｇ＋Ｋ_２ＣＯ_３８２．５ｇ＋水５．５ｋｇ）で３回およびブライン（５．５ｋｇ）で２回洗浄した。得られた混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ；次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物をＩＰＡｃ（１．９１ｋｇ）で希釈し、次いで、７０～７５℃に加熱した。反応物にヘプタン（９．０２ｋｇ）を７０～７５℃で添加した。大量の固体沈殿物が生じ；７０～７５℃でさらに０．５時間撹拌し、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却し、その温度でさらに１６時間撹拌した。得られたケークを濾過によって回収し、ケークをヘプタン（１．１２ｋｇ）ですすいだ。

【0083】

５０Ｌの反応器に、ＥｔＯＨ（８．６８ｋｇ）中の粗化合物（Ｉ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７８℃に加熱したら、クリアな褐色溶液が得られた。反応混合物に活性炭（１６５ｇ）およびｓｉｌａＭｅｔＤＭＴ（１６５ｇ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を７０～７５℃でさらに４時間撹拌した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；０．８７ｋｇ）ですすいだ。５０Ｌの反応器に、得られた溶液およびｓｉａｌｅＭｅｔチオール（４０重量％、１６５ｇ）を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃にさらに４時間加熱した。５０～５５℃に冷却した。セライトパッドを通してフィルタにかけた。ケークを温熱ＥｔＯＨ（５０～５５℃；０．８７ｋｇ）ですすいだ。得られた混合物を濃縮した。

【0084】

２０Ｌの反応器に、エタノール（１．２２ｋｇ）中の残留物を投入した。得られた反応混合物を７０～７５℃に加熱し、次いで、反応混合物を２０～２５℃にゆっくり冷却した。反応混合物に水（５．５ｋｇ）を添加した。得られた反応混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。生成物をフィルタによって回収し、水（１．１ｋｇ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、５０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）（４２５ｇ、ＨＰＬＣ純度で９９．８０％、ｅｅ％：９８．７４％、アッセイ：９９．４１％、ＫＦ：０．１０％、重金属（Ｐｄ）：３０ｐｐｍ、結晶形：フォームＡ、収率５５．３０％）を得た。

【0085】

【0086】

【0087】

【0088】

ＨＲＭＳ：計算値４８３．２３６［Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７＋Ｈ］^＋、実測値４８４．２４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0089】

実施例９
化合物（Ｉ）のフォームＡの特性評価
特性評価方法
ＤＳＣ分析：
ＴＡ機器ＤＳＣＱ２０００
走査範囲：３０～３５０℃
ランプ：１０℃／分
ＴＧＡ分析：
ＴＡ機器ＴＧＡＱ５０００
走査範囲：３０～３５０℃、
ランプ：１０℃／分
ＸＲＰＤ：
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥｍｐｙｒｅａｎＸＲＰＤ
Ｘ線源：ＣｕＫα（λ＝１．５４０６Å）
作動電気：４０ｍＡ
作動電圧：４０ｋＶ
検出器：ＰＳＤ
走査範囲：４～４０度（２シータ）
走査ステップ：０．０５度／ステップ（２シータ）
走査速度：１ステップ／秒

【表1】