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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-21
(54)【発明の名称】二重層遅延放出硬質カプセル
(51)【国際特許分類】
A61K 9/48 20060101AFI20231214BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20231214BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20231214BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231214BHJP
A61J 3/07 20060101ALI20231214BHJP
【ＦＩ】
A61K9/48
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/42
A61K47/02
A61J3/07 D
A61J3/07 F
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023531522
(86)(22)【出願日】2021-11-25
(85)【翻訳文提出日】2023-05-24
(86)【国際出願番号】 EP2021083016
(87)【国際公開番号】W WO2022112422
(87)【国際公開日】2022-06-02
(31)【優先権主張番号】20209913.1
(32)【優先日】2020-11-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21155696.4
(32)【優先日】2021-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】512054458
【氏名又は名称】キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ションウェイ・ホー
(72)【発明者】
【氏名】リージャナ・パランジェティック
(72)【発明者】
【氏名】ステファーン・ヴァンクイッケンボーン
(72)【発明者】
【氏名】ジェローム・クエバス
【テーマコード（参考）】
4C047
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C047CC13
4C047DD05
4C047LL12
4C076AA54
4C076AA58
4C076AA94
4C076AA95
4C076DD22P
4C076EE30P
4C076EE32H
4C076EE42P
4C076FF27
4C076FF28
4C076FF29
4C076FF31
4C076FF35
(57)【要約】
本発明は、二重浸漬によって作製される、二重層遅延放出硬質カプセルを開示し、この二重浸漬は、第１の浸漬成形ステップによって提供されたフィルムを、２つの浸漬成形ステップの間に成形ピンから除去することなく、第２の浸漬成形ステップにおいてこの第１のフィルムを有する成形ピンを浸漬する、同じ成形ピン上での２つの連続した浸漬成形ステップであり、各浸漬成形ステップは、異なるポリマー溶融物で行われ、二重層遅延放出カプセルを提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、二重浸漬プロセスによって調製され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁が、壁形成ポリマーの２つの層、すなわち１つの内層及び前記内層上の１つの外層を含み、
前記内層の前記壁形成ポリマーが、ゼラチン、セルロース誘導体、ＰＶＡ、及び修飾デンプンの群から選択される水溶性フィルム形成ポリマーＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含み、
前記外層の前記壁形成ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びポリアクリル酸コポリマーの群から選択される遅延放出ポリマーＥＮＴＰＯＬを含む、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項2】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳ、及びポリアクリル酸コポリマーの群から選択されるか、
又は
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、セルロース誘導体、ＰＶＡ、及び修飾デンプンの群から選択され、
ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びポリアクリル酸コポリマーの群から選択される、請求項１に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項3】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ゼラチン又はセルロース誘導体である、請求項２に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項4】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ゼラチン又はＨＰＭＣである、請求項２又は３に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項5】
前記ＨＰＭＣが、約７．０～１２．０％のヒドロキシプロピル基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロピル基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロピル基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロピル基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、並びに
それらの混合物の群から選択される、請求項４に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項6】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ２９０６である、請求項４又は５に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項7】
ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳ、ＣＡＰ又はポリアクリル酸コポリマーである、請求項２～６のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項8】
ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰである、請求項２～７のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項9】
ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項２～８のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項10】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、セルロース誘導体であり、ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項２～９のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項11】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ＨＰＭＣであり、ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項２及び４～９のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項12】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項２～４及び７～９のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項13】
ＥＮＴＰＯＬが、ＣＡＰである、請求項２～８のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項14】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬが、ＣＡＰである、請求項２及び４～８のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項15】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量が、少なくとも５重量％であり得、前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項２～１４のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項16】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量が、少なくとも５０重量％であり得、前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項２～１５のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項17】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量が、６７．５～９０．５重量％であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量が、９．５～３２．５重量％であり、
前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項２～１６のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項18】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの前記内層若しくは前記外層、又は両方の層が、ゲル化システムＧＥＬＳＹＳを更に含み得、ＧＥＬＳＹＳが、１つ以上のゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、又は１つ以上のＧＥＬＡＧＥと１つ以上のゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの混合物であり、
ＧＥＬＡＧＥが、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、ゼラチン、及びそれらの混合物などのヒドロコロイドの群から選択され、
ＧＥＬＡＩＤが、カチオンであり、前記カチオンが、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４ ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋又はそれらの混合物であり得る、請求項２～１７のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項19】
前記内層は、いずれのＧＥＬＳＹＳも含まず、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬが、ＨＰＭＣであり、ＧＥＬＳＹＳが、請求項１８で定義されるとおりである、請求項２～１１及び１５～１７のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項20】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、１つ以上の更なる物質ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴを含み、ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴが、可塑剤、ｐＨ調節剤、甘味料、酸味料、防腐剤、香味料、結合剤、増粘剤、着色剤、及びそれらの混合物の群から選択される、請求項２～１９のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項21】
前記着色剤が、染料又は顔料である、請求項２０に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項22】
浸漬成形プロセスＤＯＵＢＬＥＤＩＰによるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であって、ＤＯＵＢＬＥＤＩＰにおいて、第１の浸漬成形ＤＩＰ１及び第２の浸漬成形ＤＩＰ２が連続して行われ、
ＤＩＰ１において、成形ピンを第１の混合物ＭＥＬＴ１に浸漬し、前記ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの第１のポリマーフィルムが、前記成形ピン上に形成され、
ＭＥＬＴ１が、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及び水を含み、
ＤＩＰ２において、ＤＩＰ１からの前記第１のポリマーフィルムを有する前記成形ピンを第２の混合物ＭＥＬＴ２に浸漬し、前記ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＥＮＴＰＯＬの第２のポリマーフィルムが、前記成形ピン上の前記第１のポリマーフィルム上に形成され、
ＭＥＬＴ２が、ＥＮＴＰＯＬ及び水を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬが、請求項１～２１のいずれか一項で定義されるとおりである、方法。
【請求項23】
ＭＥＬＴ２が、塩基ＢＡＳ２を更に含み、ＢＡＳ２が、アンモニアである、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
ＭＥＬＴ２が、少なくともＥＮＴＰＯＬがＭＥＬＴ２中に溶解するような量でＢＡＳ２を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ＤＩＰ１が、（１－１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分のうちの１つについての前記成形ピンをＭＥＬＴ１に浸漬するステップ、
（１－２）前記成形ピンをＭＥＬＴ１から引き抜くステップ、
（１－３）前記第１のポリマーフィルムを乾燥によって前記成形ピン上に形成するステップを含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
ＤＩＰ２が、（２－１）ＤＩＰ１からの前記第１のポリマーフィルムを有する前記成形ピンをＭＥＬＴ２に浸漬するステップ、
（２－２）前記成形ピンをＭＥＬＴ２から引き抜くステップ、
（２－３）前記第２のポリマーフィルムを乾燥によって前記成形ピン上の前記第１のポリマーフィルム上に形成するステップを含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
時間ＤＲＹＴＩＭＥ１－２は、ＤＩＰ１における前記ＭＥＬＴ１からの前記成形ピンの前記引き抜きと、前記成形ピンのＭＥＬＴ２への前記浸漬との間の時間であり、ＤＲＹＴＩＭＥ１－２が、５時間を超えない、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰによって得ることができるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～２１のいずれか一項で定義されるとおりであり、
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰが、請求項２２～２６のいずれか一項で定義されるとおりである、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項29】
製剤ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性薬学的成分、薬学的剤形、薬剤、生きたバイオ医薬品、及び栄養製品の群から選択され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～２１及び２８のいずれか一項で定義されるとおりである、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項30】
活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含むＦＩＬＬＦＯＲＭで充填するための、請求項１～２１及び２８のいずれか一項で定義されるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＦＩＬＦＯＲＭ及びＡＣＴＩＮＧＲが、請求項２９で定義されるとおりである、使用。
【請求項31】
経口摂取のためのＦＩＬＬＦＯＲＭで充填された、請求項１～２１及び２８のいずれか一項で定義されるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、有効成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＦＩＬＦＯＲＭ及びＡＣＴＩＮＧＲが、請求項２９で定義されるとおりである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、二重浸漬によって作製される、二重層遅延放出硬質カプセルを開示し、この二重浸漬は、第１の浸漬成形ステップによって提供されたフィルムを、２つの浸漬成形ステップの間に成形ピンから除去することなく、第２の浸漬成形ステップにおいてこの第１のフィルムを有する成形ピンを浸漬する、同じ成形ピン上での２つの連続した浸漬成形ステップであり、各浸漬成形ステップは、異なるポリマー溶融物で行われ、二重層遅延放出カプセルを提供する。
【背景技術】
【0002】
カプセルは、ファーマ、健康、及び栄養のための一般的な剤形であり、通常、できるだけ早く胃で溶解し、それらの内容物を放出する必要があるが、特定の目的のために、溶解する前にそれらは胃を通過し、腸に入るように設計されている。かかるカプセルは、胃耐性、腸溶性及び遅延放出を含む、様々な用語によって記載されている。
【0003】
ＧＢ２ ３６１ ６４３Ａは、２つの層を有するワンピース軟質カプセルを開示している。ツーピース硬質カプセルは開示されていない。かかるワンピース軟質カプセルは、成形浸漬プロセスによって調製されず、ツーピース硬質カプセルの製造に使用することができないカプセル化プロセスによって調製される。当該出願における発明の核心は、内層の一部が、意図的に外層によって遮蔽されておらず、したがって、外部環境と接触することである。第１の層としてのゼラチン又はＨＰＭＣ若しくはＨＰＭＣＡＳは、開示されていない。
【0004】
ＧＢ１，４５５，８８４Ａは、第１の層がゼラチンである、二重浸漬プロセスによって調製されたカプセルを開示している。ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳは開示されていない。第１の層は、水性の無溶媒溶融物に浸漬することによって調製され、第２の層は、溶媒ベースの溶融物に浸漬することによって調製されるＨＰＭＣＰで又はＣＡＰである可能性がある。
【0005】
ＵＳ４，８１６，２５９は、コーティングされた軟質ゼラチンカプセルを開示している。ツーピース硬質カプセルは開示されていない。
【0006】
ＵＳ２０１３／０２９５１８８Ａ１は、単層化されたＨＰＭＣＡＳのツーピース硬質カプセルを開示している。二層化されたカプセルは開示されていない。
【0007】
ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｍｅｔｈｏｄ Ａは、例えば、医薬品を含有するカプセルなどの遅延放出剤形についてのインビトロ溶解試験を記載しており、それは、第１のステップで、ｐＨ１．２の水性媒体、すなわち０．１ＮのＨＣｌで２時間、したがって胃の胃液を模擬して処理された場合の特定の閾値未満にとどまる医薬品の放出、及び第２のステップで、特定の時間のｐＨ６．８の水性緩衝液、したがって、腸を模擬して処理された場合の増加した、又はより良い完全な放出を要求している。
【0008】
両方の目標を達成することは、困難であり、ｐＨ１．２条件下での第１のステップで既に放出された医薬品が多すぎるか、又はｐＨ６．８条件下での第２のステップで放出された医薬品が少なすぎるかのいずれかである。
【0009】
ＵＳＰによって定義されるｐＨ１．２条件下での標的は、ｐＨ１．２で１２０分後にカプセルの含有量の１０％未満の放出である。
【0010】
ＵＳＰによって定義されるｐＨ６．８条件下での目標は、ｐＨ６．８で４５分後にカプセルの含有量の８０％超の放出である。
【0011】
所望の溶解要件の次に、カプセルの機械的特性もまた重要である。様々な相対湿度条件下で保管するのに十分に安定なカプセルを有することが所望される。機械的特性とは、例えば、カプセルの破壊及び弾性挙動（例えば、チューブ試験を介した）、上部強度（例えば、カプセル上部圧縮試験を介した）、及び（プレ）ロック力強度（例えば、（プレ）ロック力測定試験を介した）であり、許容範囲内にある必要がある重要なパラメータである可能性がある。代替的に、機械的挙動を評価するために、以下のものなどのいくつかの機械的特性が、ゲル化組成物によって形成されたフィルム上で測定され得る：破断時の変形（例えば、フィルム引張試験を介した）、耐衝撃性（例えば、破壊試験のための衝撃エネルギーを介した）、溶解流体による貫通時間（例えば、貫通時間測定試験を介した）、又は耐穿刺性（例えば、穿刺試験を介した）。
【0012】
保管後また、活性成分の腸内放出を保護するのに十分な腸内特性と、カプセルの好適な機械的特性との間のバランスを見出す必要がある。
【0013】
この溶解試験に加えて、かかる遅延放出カプセルは、例えば、破断時のポリマーフィルムの伸びによって測定される、機械的衝撃に対する抵抗、低脆性、又は高弾性のような機械的特性など、カプセルから要求される通常の要件を満たす必要がある。機械的衝撃に対する抵抗は、実施例５に示されるチューブ試験によって評価され得る。
【0014】
更なる要件は、低い崩壊傾向、カプセルが完全に充填されているか又は充填されていない場合のｐＨ１．２の水性媒体中の２時間後のカプセルの完全性、カプセルの多孔性、酸媒体から内容物を保護する能力である。
【0015】
溶媒蒸気の特定の封じ込め条件が環境及び健康上のために必要であり、また、例えば、製造中の着火又は爆発を回避するための措置を講じる必要があるため、少なくとも１つの有機溶媒を含有する溶媒ベースの溶融物は、安全上の理由から、製造中での取り扱いが重要である。
【0016】
加えて、有機溶媒を含有する溶媒ベースの溶融物を使用する場合に、例えば、医薬品使用のためのカプセル中に残留溶媒が存在することについての懸念が存在した。残留溶媒のこれらの懸念のために、非水性溶融物中で揮発性溶媒を使用する傾向がある。揮発性は、有機溶媒の使用に関連する言及された固有の問題を悪化させる。
【0017】
更に、溶媒ベースの溶融物の浸漬及び乾燥特性は、水性ベースの溶融物の乾燥特性とは異なるため、溶媒ベースの溶融物の浸漬及び乾燥挙動に関するいかなる経験も、通常、単純に水性溶融物に転移することはできず、溶媒ベースの溶融物で可能なことが、水性ベースの溶融物でも可能であるかどうかは予測できない。また、内層が水性ベースであり、外層が溶媒ベースである場合のピン上の２つの層の挙動及び相互作用は、両方の溶融物が水性ベースである場合の状況とは異なる。これらの違いは、２つの層における溶媒及びポリマーの様々な組み合わせに依存する欠陥（例えば、腫れ、しわ、膨らみ又は亀裂）をもたらす場合があり、かかる欠陥が全て修正可能である場合、異なるプロセス条件を再び必要とする。また、この異なる挙動及び相互作用は予測できない。
【0018】
これらの要件を満たすために、二重浸漬プロセスによって調製された遅延放出カプセルが見出された。
略語及び定義
略語及び定義
【表1-1】
【表1-2】
【発明の概要】
【0019】
本発明の主題は、硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、二重浸漬プロセスによって調製され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁は、壁形成ポリマーの２つの層、すなわち１つの内層及びこの内層上の１つの外層を含み、
内層の壁形成ポリマーは、ゼラチン、セルロース誘導体、ＰＶＡ、及び修飾デンプンの群から選択される水溶性フィルム形成ポリマーＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含み、
外層の壁形成ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びポリアクリル酸コポリマーの群から選択される遅延放出ポリマーＥＮＴＰＯＬを含む。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、二重浸漬プロセスによって調製され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁は、壁形成ポリマーの２つの層、すなわち１つの内層及びこの内層上の１つの外層を含み、
内層の壁形成ポリマーは、ゼラチン、セルロース誘導体、ＰＶＡ、及び修飾デンプンの群から選択される水溶性フィルム形成ポリマーＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含み、
外層の壁形成ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びポリアクリル酸コポリマーの群から選択される遅延放出ポリマーＥＮＴＰＯＬを含む。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】表２３の穿刺試験のデータのグラフ表示を示す。破断時の力対フィルム中のＨＰＭＣの重量％。
【図2】表２４の引張試験のデータのグラフ表示を示す。破断時の変形対フィルム中のＨＰＭＣの重量％
【図3】表２６の引張試験のデータのグラフ表示を示す。弾性係数対フィルム中のゼラチンの重量％
【図4】表２６：引張試験のデータのグラフ表示を示す。破断時の応力対フィルム中のゼラチンの重量％
【図5】二重層フィルムゼラチン－ＨＰＭＣＡＳのミクロトーム切断の画像を示す。連結括弧は、部分的な破線によって交差した両方の層の境界を提示する。矢印は、ＨＰＭＣＡＳ層を通過し、ゼラチン層のおよそ中央まで降りた青色染料の浸潤（黒及び白の画像ではより暗い色合いで表示される）を示す。
【図6】二重層フィルムＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳのミクロトーム切断の画像を示す。連結括弧は、部分的な破線によって交差した両方の層の境界を提示する。矢印は、ＨＰＭＣＡＳ層を通過し、ＨＰＭＣ層のおよそ中央まで降りた青色染料の浸潤（黒及び白の画像ではより暗い色合いで表示される）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
二重浸漬プロセスは、成形ピンがまず第１のフィルム形成ポリマーの第１の溶液中に浸漬され、第１の溶液から成形ピンを引き抜いた後、第１のフィルム形成ポリマーが成形ピン上にフィルムを形成し、次いで、第１のフィルム形成ポリマーのフィルムによって覆われる成形ピンに、第１のフィルム形成ポリマーとは異なる第２のフィルム形成ポリマーの第２の溶液中に第２の浸漬が行われ、第２の溶液から成形ピンを引き抜いた後、第２のフィルム形成ポリマーのフィルムが、成形ピン上にある第１のフィルム形成ポリマーのフィルム上に形成することを意味する。
【0022】
二重浸漬されたカプセルは、２つの部分、キャップ及び本体を含み、各キャップ及び本体は、キャップ又は本体のいずれかを提供するように成形されたそれぞれの成形ピンを有する二重浸漬プロセスによって別々に調製される。したがって、二重浸漬されたカプセルは、カプセルが充填され、キャップを本体にはめることによって閉じると、二重浸漬プロセスによって調製されなかったコーティングされたカプセルとは明らかに異なる。コーティングされたカプセル及び二重浸漬によって調製されたカプセルの両方は、２つの層、すなわち内層及び外層を有する。カプセルのコーティングは、キャップが、伸縮自在に本体と少なくとも部分的に係合された状態のカプセルで行われる。したがって、コーティングは、キャップが、伸縮自在に本体と少なくとも部分的に係合された状態のカプセル上で適用される。少なくとも部分的に係合されたとは、キャップが少なくとも部分的に本体の上でスライドされていることを意味する。
【0023】
通常、２つのかかる状態は、事前閉鎖状態及び閉鎖状態に区別される。両方の状態では、キャップは伸縮自在に本体と係合し、事前閉鎖状態では、キャップは事前閉鎖位置に達するまで本体上でスライドされているだけのため、キャップは、伸縮自在に本体と部分的にのみ係合されている。閉鎖状態では、キャップは本体と完全に係合されている。
【0024】
通常、本体及び／又はキャップの壁には、キャップを事前閉鎖状態で固定し、キャップを閉鎖状態で固定することを可能にする構成的手段がある。かかる手段は、通常、ロッキングリングであり、これらのロッキングリングは、本体及び／又はキャップの壁の突出部であり、これは、本体及び／又はキャップの周りに少なくとも部分的に、好ましくは円周方向に延在し、かつ通常、本体及び／又はキャップの内部に半径方向に延在する。キャップ又は本体のいずれかは、例えば、１つのかかる突出部を有するそれぞれの他の部分とともに、かかる突出部をする必要があってもよく、例えば、本体は、１つのかかるロッキングリングを有してもよく、キャップは、軸方向にある特定の距離によって互いに分離された２つのかかるロッキングリングを有してもよく、本体のロッキングリングは、事前閉鎖状態では、キャップの開放端部の縁部に近いキャップの第１のロッキングリングと会合し、閉鎖状態では、キャップの閉鎖端部に近いキャップの第２のロッキングリングと係合する。
【0025】
閉鎖状態のカプセルは、閉鎖カプセルと呼ばれ得、事前閉鎖状態では、事前閉鎖カプセルと呼ばれ得る。通常、キャップの本体との係合は、閉鎖状態よりも事前閉鎖状態ではより締め付けが少ない係合である。したがって、事前閉鎖状態でキャップを本体から取り外すことは、カプセルのいかなる部分も損傷することなく依然として可能であるが、キャップを閉鎖カプセルの本体から分離することはより困難であり、カプセルの一部は損傷される場合さえある。
【0026】
カプセルを損傷することなく閉鎖カプセルを開くことは、通常、困難であるか、又は不可能であるため、通常、カプセルが所望の内容物で満たされた後にのみ、カプセルが閉鎖される。一方、事前閉鎖位置は、管理可能で定義された力、いわゆるプレロック力がキャップ又は本体を損傷することなくキャップを本体から再び分離するために必要とされるような位置である。事前閉鎖カプセルの本体からのキャップのこの分離は、通常、続いて、所望の内容物で本体を充填も行い、次いで、閉鎖状態に到達するまで本体上でキャップをスライドさせ、それによってカプセルを閉じる、機械によって行われる。事前閉鎖カプセルは、例えば、カプセルの製造後、充填前にカプセルを出荷するために使用されるため、キャップ及び本体は部分的に接合され、次いで、充填のために再び分離され得る。
【0027】
したがって、コーティングが事前閉鎖状態でカプセルに適用される場合、カプセルは通常、空であるが、コーティングが閉鎖カプセルに適用される場合、コーティングは通常、カプセルが充填及び閉鎖された後にのみ適用される。コーティングは、閉鎖又は事前閉鎖カプセルの外側を完全に覆い、コーティングされていないカプセルが事前閉鎖又は閉鎖された場合には可視であり、キャップ及び本体が実際に２つの別個の部分であることを示す、キャップと本体との間のスリットが、コーティングが閉鎖又は事前閉鎖カプセル上に適用された後は、コーティングによって覆われ、したがって、スリットが、もはや可視でないか又は接近可能ではない。これは、当該スリットが覆われていないが、依然として可視で接近可能である二重浸漬されたカプセルとは対照的である。
【0028】
ポリマー分散体から作製された腸溶コーティングは、概して、例えば、粒子の合体問題に起因する不均一なカプセルフィルムを示すが、それと比較して、二重浸漬されたカプセルの場合、第２の層は良好なフィルム均一性を示す。このため、二重層カプセルの技術的性能もまた変動が少なく、コーティングされたカプセルの場合よりも、仕様外の技術的性能を有する二重浸漬されたカプセルを有する可能性が低い。
【0029】
コーティングされたカプセルと二重浸漬されたカプセルとの間の別の明確な違いは、コーティングされたカプセルの場合にコーティングによって、又は二重浸漬プロセスによって適用される第２の層によって覆われる領域である。外側から事前閉鎖状態又は閉鎖状態のカプセルにコーティングを適用するため、明らかに外側からアクセス可能な領域のみがコーティングされる。キャップは、事前閉鎖カプセルの場合には、伸縮自在に本体と少なくとも部分的に係合し、閉鎖カプセルの場合には本体と完全に係合するため、本体の開放端部の縁部から始まり、本体の閉鎖端部の方向に軸方向に特定の距離延在するコーティングで覆われない本体の外側領域が存在し、それは、この領域が、伸縮自在に本体と少なくとも部分的に係合するキャップによって覆われているためである。したがって、この特定の距離は、事前閉鎖状態又は閉鎖状態のいずれかでキャップが伸縮自在に本体と係合される場合、本体の開放端部の縁部からキャップの開放端部の縁部までの軸方向の距離である。
【0030】
この領域は、本体の開放端部の縁部から始まるリングの形態を有し、リングは、本体の周りを円周方向に完全に延在し、コーティングが適用される場合、キャップが事前閉鎖又は閉鎖状態で本体の上にスライドされているため、軸方向に本体の開放端部の縁部から本体の閉鎖端部に向かって延在する。
【0031】
対照的に、二重浸漬によって本体に適用された第２の層の場合、本体の完全な外側領域は、第２の層で覆われる。
【0032】
カプセルは、カプセル製造企業によって製造されるが、一方、その後の充填及び閉鎖を伴う事前閉鎖状態でのコーティング、又は充填、閉鎖、及びその後の閉鎖状態でのコーティングは、異なる企業によって、又は複数の異なる企業によって行われ得、これは、ツール製造業者、又はカプセル製造業者の顧客でさえあり得る。
【0033】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、物質ＦＩＬＬで充填するためのカプセルシェルであり、ＦＩＬＬは、活性薬学的成分、薬学的剤形、及びそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、薬学的用途、ヘルスケア用途又は栄養用途で使用されるタイプのカプセルである。
【0034】
「硬質カプセル」又は「硬質カプセルシェル」という用語は、最初にカプセルシェルを製造し、次いで、カプセルシェルに内容物をカプセル化することによって製造されるカプセル又はカプセルシェルのタイプを指す。硬質カプセルシェルは、２つの部分又はツーピースの硬質カプセルシェルであり、２つの部分又はツーピースは、本明細書で更に詳述されるように、カプセルシェルのキャップ及び本体である。
【0035】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁厚は、当業者には既知であり、典型的な値は、約１００マイクロメートルであり得、典型的な範囲は、６０～１５０マイクロメートルであり得る。
【0036】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの典型的なサイズは、当業者に既知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｆ．Ｐｏｄｃｚｅｃｋ ａｎｄ Ｂ．Ｅ．Ｊｏｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ、ページ８４，表４．１に開示されるように、例えば、０００、００ｅｌ、００、０ｅｌ、０、１、２、３、４、５、又は９のサイズで表され得る。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの閉じた接合された長さは、１１～２７ｍｍで変化し得、キャップの長さは６～１３ｍｍ、本体の長さは９～２３ｍｍ、キャップの直径は４～１０ｍｍ、本体の直径は４～１０ｍｍである。
【0037】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、２つの半分のカプセルシェルを備え、２つの半分が、カプセルシェルのキャップ及び本体と呼ばれる。
【0038】
「半分」という用語は、キャップ及び本体が等しいサイズのものであることを意味するものではなく、むしろ、「半分」という用語は、「部分」又は「ピース」として理解される必要があり、したがって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、カプセルの２つの部分又はツーピース、キャップである一方部分、及び本体である別の部分を含む。
【0039】
キャップ及び本体は、２つの別個の部分である。それらを一緒に接合すると、カプセル又はカプセルシェルを形成し、カプセル又はカプセルシェルは、空であっても充填されてもよい。「カプセル」及び「カプセルシェル」という単語は、通常、同義に使用される。「シェル」という用語は、通常、シェルの壁を再び形成するフィルムを形成するカプセル形状ポリマーを指し、それは、再びシェルであり、したがって、カプセル形状ポリマーは、シェルとも呼ばれる。
【0040】
キャップ及び本体は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを提供するために伸縮自在に係合可能であり得る。典型的には、キャップ及び本体は各々、それぞれキャップ又は本体の閉鎖端であるドーム形状領域、及びドーム形状領域から延在し、それぞれ、キャップ又は本体の開放端で終わる、本質的に円筒形状の領域、の２つの領域を有する。
【0041】
キャップの本質的に円筒形状の領域又はその少なくとも一部は、本体の本質的に円筒形状の領域又は少なくともその一部と伸縮自在に係合可能である。これは、本質的には、本体をキャップに挿入すること、又はその逆である。この挿入は、典型的には、本体を覆ってキャップをスライドさせること、又はその逆である。典型的には、キャップは、本体を覆ってスライドされる。それによって、本体の本質的に円筒形状の領域又は本体のこの領域の少なくとも一部は、キャップの本質的に円筒形状の領域の空洞の内側、又はキャップのこの領域の少なくとも一部の内側にある。したがって、キャップ及び本体の本質的に円筒状の領域又はその部分は、場合によっては、他の領域を覆ってスライドされる。したがって、典型的には、本体はキャップに挿入される、すなわち、本体はキャップにスライドされる。伸縮自在な係合は、キャップ及び本体の長手方向軸に対して同軸で発生する。
したがって、伸縮自在に係合したキャップ及び本体が、カプセルである。
したがって、伸縮自在に係合したキャップ及び本体が、カプセルである。
【0042】
本発明の意味でのＣＡＳＰＳＳＨＥＬＬは、互いに係合した両方など、キャップ、本体、又はそれらの両方を意味する。
【0043】
長手方向又は軸方向は、キャップの閉鎖端部から本体の閉鎖端部までの方向及び、その逆であり、一方、半径方向は、長手方向に垂直である。
【0044】
「内」及び「外」という用語並びに「内側」及び「外側」という用語は、それぞれ、本体若しくはキャップ又はＣＡＰＳＳＨＥＬＬの内側である空洞、並びに、それぞれ、本体若しくはキャップ又はＣＡＰＳＳＨＥＬＬの外側を指す。したがって、例えば、外層が内層上にあると定義される場合、したがって、これは、内層が空洞に面しており、一方で、外層がＣＡＰＳＳＨＥＬＬの外部に面していることを意味する。
【0045】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、二重浸漬プロセスによって調製される。これは、キャップがそれぞれの二重浸漬プロセスによって調製され、本体がそれぞれの二重浸漬プロセスによって調製されることを意味する。
【0046】
全ての実施形態も伴う、本明細書に開示の二重浸漬プロセスは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製に使用され得る。
【0047】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、コーティングされたカプセルではない。
【0048】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、コーティングが、外層の塗布中に、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが閉鎖状態又は事前閉鎖状態である状態で、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに塗布される、特に、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁形成ポリマーの外層が、コーティングプロセスによって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁形成ポリマーの内層に塗布されず、外層は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが外層の塗布中に、閉鎖状態又は事前閉鎖状態で、内層に塗布される、コーティングプロセスによって調製されない。
【0049】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、コーティングプロセスによって調製されない。特に、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁形成ポリマーの外層はコーティングプロセスによってＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁形成ポリマーの内層に塗布されない。
【0050】
したがって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの外層は、外層の塗布中にＣＡＰＳＳＨＥＬＬが閉鎖状態又は事前閉鎖状態にあるコーティングプロセスによってＣＡＰＳＳＨＥＬＬの内層に塗布されない。
【0051】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの本体の内層の外側は、本体の外層によって完全に覆われている。完全に覆われたとは、本体の閉鎖端部及び本体の閉鎖端部から本体の開放端部の縁部までを含む本体の内層の外側を外層が覆うことを意味し、本体の外層による本体の内層の外側のこの被覆は、いかなる隙間もなく、外層によって覆われていない本体の内層の外側のいかなる領域もない。特に、本体の開放端部の縁部から始まり、本体の閉鎖端部に向かって特定の距離軸方向に延在する、本体の外層によって覆われていない本体の周囲の内層の円周領域はない。
【0052】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの本体の内層は、外層によって覆われていない領域をその外側上に有さず、具体的には、本体の内層の外側は、本体の周りに円周方向に延在し、本体の開放端部の縁部から凝視し、本体の閉鎖端部の方向に特定の距離長手方向に延在する領域を有さない。
【0053】
好ましくは、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチン又はセルロース誘導体である。
【0054】
セルロース誘導体には、セルロースのヒドロキシ基の１つ以上の水素原子が、Ｃ１－４アルキル基などのアルキル基及びＣ１－４ヒドロキシアルキル基などのヒドロキシアルキル基の群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている水溶性セルロースエーテルが含まれる。具体例としては、メチルセルロースなどのヒドロキシ低級アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、並びにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのヒドロキシ低級アルキルアルキルセルロースが挙げられる。その中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が特に好ましい。
【0055】
より好ましくは、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチン又はＨＰＭＣである。
【0056】
好適なＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、市販されている。
【0057】
ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有し得る。
【0058】
ＨＰＭＣは、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0059】
好ましくは、ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量、及び４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0060】
本発明において、ＨＰＭＣメトキシ及びヒドロキシプロポキシ含有量は、米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉｅａ）に従って表され、米国薬局方の参照文献が本明細書で引用される。
【0061】
異なるタイプ又はグレードのＨＰＭＣが存在する。
【0062】
したがって、本発明の意味での「ＨＰＭＣ」という用語は、２つ以上のタイプ又はグレードのＨＰＭＣの混合物も含む。
【0063】
ＨＰＭＣは、例えば、
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロピー基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、並びに
それらの混合物の群から選択され得る。
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロピー基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、並びに
それらの混合物の群から選択され得る。
【0064】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣは、１つのタイプのＨＰＭＣであり得、また異なるタイプのＨＰＭＣの混合物であり得る。
【0065】
一実施形態では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ２９０６である。
【0066】
内層の壁形成ポリマーは、２つ以上のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの混合物を含み得る。
【0067】
好ましくは、ＥＮＴＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰの群から選択される。
【0068】
一実施形態では、ＥＮＴＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳである。
【0069】
内層の壁形成ポリマーは、２つ以上のＥＮＴＰＯＬの混合物を含み得る。
【0070】
一実施形態では、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、セルロース誘導体、好ましくはＨＰＭＣであり、ＥＮＴＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳである。
【0071】
別の実施形態では、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰである。
【0072】
別の実施形態では、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳである。
【0073】
別の実施形態では、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬは、ＣＡＰである。
【0074】
ＳＴＤカプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７．５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、更により好ましくは少なくとも１２．５重量％、特に少なくとも１５重量％、より特に少なくとも１７．５重量％、更により特に少なくとも１８．５重量％、特に少なくとも２０重量％であり得、重量％は、ＳＴＤカプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７．５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、更により好ましくは少なくとも１２．５重量％、特に少なくとも１５重量％、より特に少なくとも１７．５重量％、更により特に少なくとも１８．５重量％、特に少なくとも２０重量％であり得、重量％は、ＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0075】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、最大５０重量％、好ましくは最大４５重量％、より好ましくは最大４０重量％、更により好ましくは最大３５重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0076】
ＥＮＴＰＯＬの最小量のいずれかは、ＥＮＴＰＯＬの最大量のいずれかと組み合わせ得る。
【0077】
例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、５～５０重量％、好ましくは７．５～４５重量％、より好ましくは９～４０重量％、更により好ましくは１０～３５重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0078】
乾燥カプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７．５重量％、より好ましくは少なくとも９．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも７．５重量％、より好ましくは少なくとも９．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0079】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、最大５０重量％、好ましくは最大４５重量％、より好ましくは最大４０重量％、更により好ましくは最大３５重量％、特に最大３２．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0080】
ＥＮＴＰＯＬの最小量のいずれかは、ＥＮＴＰＯＬの最大量のいずれかと組み合わせ得る。
【0081】
例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、５～５０重量％、好ましくは７．５～４５重量％、より好ましくは７．５～４０重量％、更により好ましくは７．５～３５重量％、特に９．５～３５重量％、より特に９．５～３２．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0082】
ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳの量は、１２～３２．５重量％、好ましくは１２～３１重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0083】
ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＬＧである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１３．５～３２．５重量％、好ましくは１３．５～３１重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0084】
ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＨＧである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの量は、１１．５～２２．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0085】
ＥＮＴＰＯＬがＣＡＰである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＣＡＰの量は、９．５～２２．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0086】
ＳＴＤカプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、最大９５重量％、好ましくは最大９２．５重量％、より好ましくは最大９０重量％、更により好ましくは最大８７．５重量％、特に最大８５重量％、より特に最大８２．５重量％、更により特に最大８１．５重量％、特に最大８０重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、最大９５重量％、好ましくは最大９２．５重量％、より好ましくは最大９０重量％、更により好ましくは最大８７．５重量％、特に最大８５重量％、より特に最大８２．５重量％、更により特に最大８１．５重量％、特に最大８０重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0087】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、更により好ましくは少なくとも６５重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0088】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの最小量のいずれかは、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの最大量のいずれかと組み合わせ得る。
【0089】
例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、５０～９５重量％、好ましくは５５～９２．５重量％、より好ましくは６０～９０重量％、更により好ましくは６５～８７．５重量％であり得、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0090】
乾燥カプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、最大９５重量％、好ましくは最大９２．５重量％、より好ましくは最大９０重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、最大９５重量％、好ましくは最大９２．５重量％、より好ましくは最大９０重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0091】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、更により好ましくは少なくとも６５重量％、特に少なくとも６７．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0092】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの最小量のいずれかは、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの最大量のいずれかと組み合わせ得る。
【0093】
例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、５０～９５重量％、好ましくは５５～９２．５重量％、より好ましくは６０～９０重量％、更により好ましくは６５～９０重量％、特に６７．５～９０重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0094】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがＨＰＭＣである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～８８重量％、好ましくは６７．５～８６．５重量％、より好ましくは６７．５～８５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0095】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがゼラチンである場合、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、６７．５～９０重量％、好ましくは６７．５～８６．５重量％、別の実施形態では７７．５～９０．５重量％、好ましくは７７．５～８８．５重量％であり得、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0096】
一実施形態では、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、６７．５～９０．５重量％、好ましくは６７．５～８６．５重量％、別の実施形態では７７．５～９０．５重量％、好ましくは７７．５～８８．５重量％であり得、
かつ
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、９．５～３２．５重量％、好ましくは１３．５～３２．５重量％、別の実施形態では９．５～２２．５重量％、好ましくは１１．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量は、６７．５～９０．５重量％、好ましくは６７．５～８６．５重量％、別の実施形態では７７．５～９０．５重量％、好ましくは７７．５～８８．５重量％であり得、
かつ
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量は、９．５～３２．５重量％、好ましくは１３．５～３２．５重量％、別の実施形態では９．５～２２．５重量％、好ましくは１１．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0097】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがＨＰＭＣであり、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳの量は、１０～３２．５重量％であり得、
好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～８８重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳの量は、１２～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳの量は、１０～３２．５重量％であり得、
好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～８８重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳの量は、１２～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0098】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがＨＰＭＣであり、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＨＧである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～３２．５重量％であり得、
好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、７５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～２５重量％であり得、
より好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、８０～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～２０重量％であり得、
更により好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、８２～８８重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１２～１８重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～３２．５重量％であり得、
好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、７５～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～２５重量％であり得、
より好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、８０～９０重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１０～２０重量％であり得、
更により好ましくは、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、８２～８８重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１２～１８重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0099】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがＨＰＭＣであり、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＬＧである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～８６．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１３．５～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣの量は、６７．５～８６．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１３．５～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0100】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＬＧである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、６７．５～８６．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１３．５～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、６７．５～８６．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの量は、１３．５～３２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0101】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＡＳ－ＨＧである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、７７．５～８８．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの量は、１１．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、７７．５～８８．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの量は、１１．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0102】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがゼラチンであり、ＥＮＴＰＯＬがＣＡＰである場合、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、７７．５～９０．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＣＡＰの量は、９．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のゼラチンの量は、７７．５～９０．５重量％であり得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＣＡＰの量は、９．５～２２．５重量％であり得、
重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0103】
ＳＴＤカプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％の量は、ＣＡＰＳＨＥＬＬがＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬのみを含有し、更なる物質を含有しない場合に、最大で［１００重量％－重量％でのＥＮＴＰＯＬの量］であり、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％の量は、ＣＡＰＳＨＥＬＬがＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬのみを含有し、更なる物質を含有しない場合に、最大で［１００重量％－重量％でのＥＮＴＰＯＬの量］であり、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0104】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％での量及びそれらの範囲のいずれかは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの重量％での量及びそれらの範囲のいずれかと組み合わせることができ、一方、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬの組み合わせ量は、１００重量％を超えてはならず、重量％はＳＴＤカプセル重量に基づく。
【0105】
乾燥カプセル重量に基づいて、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％の量は、ＣＡＰＳＨＥＬＬがＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬのみを含有し、更なる物質を含有しない場合に、最大で［１００重量％－重量％でのＥＮＴＰＯＬの量］であり、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％の量は、ＣＡＰＳＨＥＬＬがＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬのみを含有し、更なる物質を含有しない場合に、最大で［１００重量％－重量％でのＥＮＴＰＯＬの量］であり、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0106】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量％での量及びそれらの範囲のいずれかは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの重量％での量及びそれらの範囲のいずれかと組み合わせることができ、一方、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬの組み合わせ量は、１００重量％を超えてはならず、重量％は乾燥カプセル重量に基づく。
【0107】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、水を含み得る。水は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを調製するための水性組成物を使用している可能性のある製造プロセスに由来し得るので、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の水は、典型的には、乾燥後にＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中に残留する残留水であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを取り巻く大気、本質的には空気の相対湿度に由来し得る。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水の量の典型的な上限は、２０重量％以下、好ましくは１７．５重量％以下であり、重量％はＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0108】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水の量の典型的な下限は、３重量％以上、好ましくは４重量％以上、より好ましくは５重量％以上であり、重量％はＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0109】
残留水の量の下限のいずれかは、残留水の量の上限のいずれかと組み合わせ得る。
【0110】
例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水の量は、３～２０重量％、好ましくは４～１７．５重量％、より好ましくは５～１７．５重量％であり得、重量％はＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0111】
残留水の量は、ＬＯＤによって特徴付けられ得る。乾燥カプセル重量は、カプセル重量から、ＬＯＤが決定されたときに失われる重量を引いたもの、すなわち、ＬＯＤ決定後の残りのカプセル重量である。
【0112】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの内層、外層、又はそれらの両方の層は、ゲル化システムＧＥＬＳＹＳを更に含み得る。
【0113】
ＧＥＬＳＹＳは、１つ以上のゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、又は１つ以上のＧＥＬＡＧＥと１つ以上のゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの混合物であり得る。
【0114】
典型的なＧＥＬＡＧＥは、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、ゼラチン、及びそれらの混合物などのヒドロコロイドの群から選択され、
好ましくは、ＧＥＬＡＧＥは、カラギーナン、ペクチン、ゲランガム、ゼラチン、及びそれらの混合物の群から選択される。
好ましくは、ＧＥＬＡＧＥは、カラギーナン、ペクチン、ゲランガム、ゼラチン、及びそれらの混合物の群から選択される。
【0115】
典型的なＧＥＬＡＩＤは、カチオンであり、カチオンは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４
＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋又はそれらの混合物であり得る。
【0116】
ＧＥＬＳＹＳは、内層、外層、又はそれらの両方に含有され得る。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、０．０１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．０１～２重量％、更により好ましくは０．０１～１重量％のＧＥＬＳＹＳを含み得、重量％は、ＧＥＬＳＹＳが内層に含まれる場合にはＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量に基づくか、又はＧＥＬＳＹＳが外層に含まれる場合にＥＮＴＰＯＬの重量に基づく。
【0117】
一実施形態では、内層は、ゼラチン以外の任意のＧＥＬＳＹＳを含まず、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチンである。
【0118】
一実施形態では、内層は、任意のＧＥＬＳＹＳを含まず、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、セルロース誘導体、好ましくはＨＰＭＣである。
【0119】
一実施形態では、外層は、任意のＧＥＬＳＹＳを含まない。
【0120】
一実施形態では、内層は、ゼラチン以外の任意のＧＥＬＳＹＳを含まず、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ゼラチンであり、外層は、任意のＧＥＬＳＹＳを含まない。
【0121】
一実施形態では、内層は、任意のＧＥＬＳＹＳを含まず、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、セルロース誘導体、好ましくはＨＰＭＣであり、外層は、任意のＧＥＬＳＹＳを含まない。
【0122】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、１つ以上の更なる物質ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴを含み得、ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴは、可塑剤、ｐＨ調節剤、甘味料、酸味料、防腐剤、香味料、結合剤、増粘剤、着色剤、及びそれらの混合物の群から選択される。
【0123】
ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＴは、内層、外層、又はそれらの両方に含有され得る。層の各々におけるＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴの可能な含有量は、０．１～２０重量％、好ましくは１～１０重量％であり得、重量％は、ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴが内層に含まれる場合、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの重量に基づき得、又はＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴが外層に含まれる場合、ＥＮＴＰＯＬの重量に基づき得る。
【0124】
可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、グリセリン、Ｄソルビトール（Ｄ－ソルビトール／ソルビタン溶液）、Ｄ－マンニトール、トレハロース、植物油（ゴマ油、ヒマシ油）、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジオクチル（フタル酸ジオクチル）、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリソルベート、及びポリエチレングリコール（マクロ目標）が挙げられる。
【0125】
ｐＨ調節剤の例としては、リン酸、塩酸、クエン酸、グリシン、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、ホウ酸、マレイン酸、硫酸、リンゴ酸、アンモニア、水酸化物、アミン、及びそれらの塩が挙げられる。
【0126】
甘味料の例としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャパウダー、液体糖、フルクトース、グルコース、還元マルチトールシロップ、甘草、キシリトール、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸塩、黒糖、サッカリン、スクラロース、ステビア抽出物、精製白糖、精製蜂蜜、Ｄ－ソルビトール、マルチトール、マルトース、及びＤ－マンニトールが挙げられる。
【0127】
酸性剤の例としては、アジピン酸、イタコン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコノ－デルタ－ラクトン、グルコン酸、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、乳酸、乳酸ナトリウム、酢酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、及びリン酸が挙げられる。
【0128】
防腐剤の例としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウム、蘇合香抽出物、毛細血管アルテミシア抽出物、ミルトタンパク質抽出物、ソルビン酸化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナイシン、二酸化硫黄、ペクチン分解物、及びイプシロンポリリシンが挙げられる。
【0129】
香味料の例としては、様々なエッセンス、香味料、ペパーミント、メンソール、ペパーミント、シナモン、フェンネル、バニラ、レモン、及び樟脳が挙げられる。
【0130】
甘味料、酸味料、及び香味料は、食用製品にＦＩＬＭＣＯＭＰを使用する場合に好適に使用される。
【0131】
増粘剤の例としては、アルギン酸、アルギン酸塩、アラビアガム、カラヤガム、グアーガム、ゲランガム、タマリンドシードガム、タラガム、トラガントガム、カラギーナン、ＣＭＣ－Ｃａ、ＣＭＣ－Ｎａ、グルコサミン、プルラン、ペクチン、ポリアクリレートナトリウム、メチルセルロース、クルドラン、及び修飾デンプンが挙げられる。
【0132】
カプセルフィルムの強度は、増粘剤及び結合剤の使用によって増加させることができる。
【0133】
着色剤は、黒、ＴｉＯ２などの白、灰色、又は任意の有彩色を有する染料又は顔料であり得る。本明細書における有彩色という用語は、黒、白、及び灰色を除く全ての色を指す。
【0134】
一実施形態では、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬがＨＰＭＣであり、ＥＮＴＯＬがポリアクリル酸コポリマーである場合、内層は、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ－８０、グリセリン又はポリエチレングリコールを含有しない。
【0135】
一実施形態において、ＥＮＴＰＯＬがＨＰＭＣＰである場合、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬは、ＨＰＭＣ及びペクチンの両方を含有しない。
【0136】
一実施形態では、ＣＡＰＳＨＥＬＬは、内層の内側に腸溶性コーティングを有しない。
【0137】
カプセルの製造のための既知のプロセスは、浸漬成形であり、成形ピンは、溶媒とフィルム形成ポリマーとの混合物であり、通常は溶媒中のフィルム形成ポリマーの溶液である、溶液層とも呼ばれ得る、いわゆる溶融物に浸漬され、その後の溶融物からの成形ピンが引き抜かれ、それによってポリマーは、乾燥後に成形ピン上にフィルムを形成する。
【0138】
キャップは、キャップの所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学的形状を有する成形ピンによってから得られ得る。本体は、本体の所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学形状を有する成形ピンによって形成され得る。浸漬成形にそれぞれの成形ピンを使用することによって、キャップ又は本体のいずれかが得られる。
【0139】
本発明の更なる主題は、浸漬成形プロセスＤＯＵＢＬＥＤＩＰによるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であり、
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰにおいて、第１の浸漬成形ＤＩＰ１及び第２の浸漬成形ＤＩＰ２が連続して行われ、
ＤＩＰ１において、成形ピンを第１の混合物ＭＥＬＴ１に浸漬し、ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの第１のポリマーフィルムが、成形ピン上に形成され、
ＭＥＬＴ１は、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及び水を含み、
ＤＩＰ２において、ＤＩＰ１からの第１のポリマーフィルムを有する成形ピンを第２の混合物ＭＥＬＴ２に浸漬し、ＭＥＬＴ１からそれを引き出すことによって、ＥＮＴＰＯＬの第２のポリマーフィルムが、成形ピン上の第１のポリマーフィルム上に形成され、
ＭＥＬＴ２は、ＥＮＴＰＯＬ及び水を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰにおいて、第１の浸漬成形ＤＩＰ１及び第２の浸漬成形ＤＩＰ２が連続して行われ、
ＤＩＰ１において、成形ピンを第１の混合物ＭＥＬＴ１に浸漬し、ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの第１のポリマーフィルムが、成形ピン上に形成され、
ＭＥＬＴ１は、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及び水を含み、
ＤＩＰ２において、ＤＩＰ１からの第１のポリマーフィルムを有する成形ピンを第２の混合物ＭＥＬＴ２に浸漬し、ＭＥＬＴ１からそれを引き出すことによって、ＥＮＴＰＯＬの第２のポリマーフィルムが、成形ピン上の第１のポリマーフィルム上に形成され、
ＭＥＬＴ２は、ＥＮＴＰＯＬ及び水を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0140】
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰはまた、二重浸漬プロセスとも呼ばれ得る。
【0141】
ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの第１のポリマーフィルムは、ＤＩＰ１後、成形ピン上のＷＡＴＳＯＬＰＯＬを乾燥させることにより、成形ピン上に形成される。
【0142】
ＥＮＴＰＯＬの第２のポリマーフィルムは、成形ピン上のＥＮＴＰＯＬを乾燥させることによって、すなわち、成形ピン上の第１のポリマーフィルム上のＥＮＴＰＯＬを乾燥させることによって、成形ピン上の第１のポリマーフィルム上に形成される。
【0143】
第１のポリマーフィルム及び第２のポリマーフィルムの任意の乾燥は、空気乾燥によって行われ得る。
【0144】
通常、ＭＥＬＴ１は、ＥＮＴＰＯＬを含まない。
【0145】
通常、ＭＥＬＴ２は、例えば、ゲル化剤としてＭＥＬＴ２に含まれ得るゼラチンを除いて、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含まない。
【0146】
好ましくは、ＭＥＬＴ２は、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含まない。
【0147】
一実施形態では、ＭＥＬＴ１は、ＥＮＴＰＯＬを含まず、ＭＥＬＴ２は、例えば、ゲル化剤として、ＭＥＬＴ２に含まれ得るゼラチンを除いて、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含まない。
【0148】
好ましくは、ＭＥＬＴ１は、ＥＮＴＰＯＬを含まず、ＭＥＬＴ２は、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含まない。
【0149】
混合物ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２はまた、当業者によって溶解物とも呼ばれる。
【0150】
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰのために、ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２が提供される必要がある。
【0151】
ＭＥＬＴ１は、好ましくは、水中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの溶液である。
【0152】
ＭＥＬＴ２は、好ましくは、水中のＥＮＴＰＯＬの溶液である。
【0153】
一実施形態では、ＭＥＬＴ１は、水性ベースの溶解物である。
【0154】
一実施形態では、ＭＥＬＴ２は、水性ベースの溶解物である。
【0155】
好ましくは、ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２は、水性ベースの溶融物である。
【0156】
一実施形態では、ＭＥＬＴ１は、溶媒ベースの溶解物ではない。
【0157】
一実施形態では、ＭＥＬＴ２は、溶媒ベースの溶解物ではない。
【0158】
好ましくは、ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２は、溶媒ベースの溶解物ではない。
【0159】
一実施形態では、水以外の更なる溶媒は、ＭＥＬＴ１中に存在しない。
【0160】
一実施形態では、水以外の更なる溶媒は、ＭＥＬＴ２中に存在しない。
【0161】
一実施形態では、水以外の更なる溶媒は、ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２中に存在しない。
【0162】
ＥＮＴＰＯＬは、酸性残基を有するポリマーである。
【0163】
ＭＥＬＴ２は、塩基ＢＡＳ２を更に含み、ＢＡＳ２は、アンモニアである。
【0164】
アンモニアは、水酸化アンモニウムと称されるか、又は水酸化アンモニウムとして使用される場合もある。
【0165】
ＢＡＳ２をＭＥＬＴ２に添加して、ＥＮＴＰＯＬをＭＥＬＴ２中に可溶化する。
【0166】
好ましくは、ＭＥＬＴ２は、少なくともＥＮＴＰＯＬがＭＥＬＴ２中に溶解するような量でＢＡＳ２を含む。
【0167】
ＭＥＬＴ２中のＢＡＳ２の量は、少なくとも１モル当量、好ましくは少なくとも１．０５モル当量、より好ましくは少なくとも１．１モル当量であり得、モル当量はＥＮＴＰＯＬ中の酸性残基のモル量に基づく。
【0168】
ＭＥＬＴ２中のＢＡＳ２の量は、最大１．５モル当量、好ましくは最大１．４モル当量であり得、モル当量はＥＮＴＰＯＬ中の酸性残基のモル量に基づく。
【0169】
ＢＡＳ２の量の下限のいずれかは、ＢＡＳ２の量の上限のいずれかと組み合わせ得る。
【0170】
好ましくは、ＭＥＬＴ２中のＢＡＳ２の量は、１～１．５モル当量、好ましくは１．０５～１．４モル当量、より好ましくは１．１～１．４モル当量であり得、モル当量は、ＥＮＴＰＯＬ中の酸性残基のモル量に基づく。
【0171】
ＭＥＬＴ２は、ＳＯＬ２及びＥＮＴＰＯＬ及びＢＡＳ２を混合することによって調製され得る。
【0172】
ＤＩＰ１は、
（１－１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分のうちの１つについての成形ピンをＭＥＬＴ１に浸漬するステップ、
（１－２）成形ピンをＭＥＬＴ１から引き抜くステップ、
（１－３）第１のポリマーフィルムを乾燥によって成形ピン上に形成するステップを含む。
（１－１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分のうちの１つについての成形ピンをＭＥＬＴ１に浸漬するステップ、
（１－２）成形ピンをＭＥＬＴ１から引き抜くステップ、
（１－３）第１のポリマーフィルムを乾燥によって成形ピン上に形成するステップを含む。
【0173】
ＤＩＰ２は、
（２－１）ＤＩＰ１からの第１のポリマーフィルムを有する成形ピンをＭＥＬＴ２に浸漬するステップ、
（２－２）成形ピンをＭＥＬＴ２から引き抜くステップ、
（２－３）第２のポリマーフィルムを乾燥によって成形ピン上の第１のポリマーフィルム上に形成するステップを含む。
（２－１）ＤＩＰ１からの第１のポリマーフィルムを有する成形ピンをＭＥＬＴ２に浸漬するステップ、
（２－２）成形ピンをＭＥＬＴ２から引き抜くステップ、
（２－３）第２のポリマーフィルムを乾燥によって成形ピン上の第１のポリマーフィルム上に形成するステップを含む。
【0174】
第１のポリマーフィルムは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの内層である。
【0175】
第２のポリマーフィルムは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの外層である。
【0176】
ＤＩＰ１とＤＩＰ２の間の時間は、通常、数秒、数分、又は最大数時間などの短い時間である。製造では、二重浸漬プロセスは、それぞれの機械によって自動化された連続的な方法で行われ、ＤＩＰ２は、通常、ＤＩＰ１後、数秒、又は数分、最大１時間など、第１の浸漬後の短い期間内に行われる。
【0177】
一実施形態では、時間ＤＲＹＴＩＭＥ１－２は、ＤＩＰ１におけるＭＥＬＴ１からの成形ピンの引き抜きと、成形ピンのＭＥＬＴ２への浸漬との間の時間であり、すなわち、第１の浸漬と第２の浸漬との間の合計時間である。ＤＲＹＴＩＭＥ１－２の間、第１のポリマーフィルムは、第２の浸漬の前に成形ピン上で乾燥する。好ましくは、ＤＲＹＴＩＭＥ１－２は、５時間以内、より好ましくは２時間以内、更により好ましくは１．５時間以内、特に１時間以内である。
【0178】
ＤＲＹＴＩＭＥ１－２は、１秒～５時間、好ましくは２秒～２時間、より好ましくは５秒～１．５時間、更により好ましくは５秒～１時間であり得る。
【0179】
ＤＩＰ２は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を提供する。
【0180】
ＤＩＰ２後、このＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分は、成形ピンから取り外される。
【0181】
ＤＩＰ２後、及び成形ピンからＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を取り外す前に、成形ピン上のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピン上で更に乾燥させ得る。
【0182】
また、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外した後、又はキャップ及び本体を切断若しくは組み立てなどの寸法測定などの任意の更なるステップの後、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを更に乾燥させ得る。また、追加の後処理を適用して、例えば、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の任意の残留アンモニアを、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の特定の所定の最大残留アンモニア濃度下の濃度に低減し得る。
【0183】
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰは、好ましくは、このＣＡＰＳＳＨＥＬＬの一方の半分を提供するキャップを提供するように成形されている成形ピン、及びＣＡＰＰＳＳＨＥＬＬの他方の半分を提供する本体を提供するように成形されている成形ピンの両方で行われる。
【0184】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの両方の半分調製後、キャップ及び本体は、カプセルを形成するために互いに接合される。
【0185】
成形ピンから取り外された半分は、カプセルシェルの所望の最終の半分の目的長さよりも依然として長い長さを有し得、この場合、成形ピン上の及び成形ピンから取り外された後のカプセルシェルの半分は、機械加工されていない部分を表し、これらを所望のサイズに切断して、所望の長さのカプセルシェルの所望の最終の半分を提供する。
【0186】
浸漬成形によってピン上に均一な厚さの内層シェルを形成するために、ＭＥＬＴ１はゲル化能力を有する必要がある。溶融物のゲル化性質は、溶融物がそのゲル化温度超では液体であり、そのゲル化温度未満ではゲルである場合、従来のゲル化と呼ばれる。例えば、ゼラチンは、ゲル化性質の従来のゲル化を示す。
【0187】
一方、溶融物がそのゲル化温度未満で液体であり、そのゲル化温度超の温度でゲル化するゲル化性質は、熱ゲル化と呼ばれる。例えば、ＨＰＭＣは、ゲル化性質の熱ゲル化を示す。
【0188】
ＭＥＬＴ１のゲル化性質に応じて、成形ピンは、ＤＩＰ１中のＭＥＬＴ１の温度に関して、より高い又はより低い温度ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１を有し得、
一実施形態では、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、熱ゲル化の場合など、例えば、ＨＰＭＣの場合、ＤＩＰ１中のＭＥＬＴ１の温度を上回る。
一実施形態では、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、熱ゲル化の場合など、例えば、ＨＰＭＣの場合、ＤＩＰ１中のＭＥＬＴ１の温度を上回る。
【0189】
別の実施形態では、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、従来のゲル化の場合など、例えば、ゼラチンの場合、ＤＩＰ１中のＭＥＬＴ１の温度よりも低い。
【0190】
ＭＥＬＴ１のゲル化温度は、溶液を徐々に加熱又は冷却することによる粘度の測定によって決定され得る。粘度が急激に上昇し始める温度が、ゲル化温度とみなされる。例として、水中約２０重量％の濃度では、ＨＰＭＣタイプ２９０６は、約３０～４０℃のゲル化温度を有する。
【0191】
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、熱ゲル化の場合、ＭＥＬＴ１のゲル化温度を５℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上、上回り得る。
【0192】
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、従来のゲル化の場合、ＭＥＬＴ１のゲル化温度を５℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上、下回り得る。
【0193】
ＤＩＰ１後又はＤＩＰ２後の成形ピン上のフィルムの任意の乾燥は、空気乾燥によって行われ得る。
【0194】
ＨＰＭＣの内層及びＨＰＭＣＡＳの外層の組み合わせを有するカプセルを、まずＨＰＭＣ溶融物中、すなわち、ＭＥＬＴ１がＨＰＭＣ溶融物であり、次いで、ＨＰＭＣＡＳ溶融物中、すなわち、ＭＥＬＴ２がＨＰＭＣＡＳ溶融物であり、この組み合わせは以下にＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳ組み合わせとも称される、二重浸漬することによって調製することについてのプロセス特許請求の範囲の実施形態は、以下のとおりである。
【0195】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得る。
【0196】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得る。
【0197】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳ、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得る。
【0198】
好ましい実施形態では、以下のパラメータが、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせ、すなわち、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合に適用される。
Ｈ１－１）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得るか、
又は
Ｈ１－２）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得るか、
又は
Ｈ１－３）ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得るか、
又は
Ｈ１－４）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得る。
Ｈ１－１）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得るか、
又は
Ｈ１－２）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得るか、
又は
Ｈ１－３）ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得るか、
又は
Ｈ１－４）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、５００～２５００ｃＰ、好ましくは８００～１０００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、２５～４０℃、好ましくは３１～３３℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、５０～８０℃、好ましくは６６～７０℃であり得る。
【0199】
上記のＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第１のポリマーフィルムの乾燥は、１つの段階、ＤＲＹ１、又は２つの連続する段階、第１の乾燥、ＤＲＹ１－１、及びその後の第２の乾燥、ＤＲＹ１－２で行われ得、ＤＲＹ１－１及びＤＲＹ１－２は、異なる乾燥パラメータを有する。
【0200】
ＤＲＹ１は、３０～８０℃、好ましくは４０～６５℃の温度で行われ得る。
【0201】
ＤＲＹ１は、２０～６０％、好ましくは３０～５０％のＲＨで行われ得る。
【0202】
ＤＲＹ１－１の時間は、１～６０分、好ましくは２～５５分、更により好ましくは２０～５５分であり得る。
【0203】
ＤＲＹ１－１は、４０～８０℃、好ましくは５０～６５℃の温度で行われ得る。
【0204】
ＤＲＹ１－１は、３０～６０％、好ましくは４０～５０％のＲＨで行われ得る。
【0205】
ＤＲＹ１－１の時間は、１～１０分、好ましくは２～８分であり得る。
【0206】
ＤＲＹ１－２は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃の温度で行われ得る。
【0207】
ＤＲＹ１－２は、２０～５０％、好ましくは３０～４０％のＲＨで行われ得る。
【0208】
ＤＲＹ１－２の時間は、２０～６０分、好ましくは３０～５５分であり得る。
【0209】
上記のＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、すなわち、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第１のポリマーフィルムの、１つの段階、ＤＲＹ１、又は２つの連続する段階、第１の乾燥、ＤＲＹ１－１、及びその後の第２の乾燥、ＤＲＹ１－２における乾燥の好ましい実施形態は、以下のとおりである。
Ｈ１１－ａ）ＤＲＹ１は、３０～８０℃、好ましくは４０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１は、２０～６０％、好ましくは３０～５０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１１－ｂ）ＤＲＹ１－１の時間は、１～６０分、好ましくは２～５５分、更により好ましくは２０～５５分であり得るか、
又は
Ｈ１１－ａｂ）Ｈ１１－ａ）とＨ１１－ｂ）との組み合わせ、
かつ
Ｈ１－ａ）ＤＲＹ１－１は、４０～８０℃、好ましくは５０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－１は、３０～６０％、好ましくは４０～５０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｂ）ＤＲＹ１－２は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－２は、２０～５０％、好ましくは３０～４０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｃ）ＤＲＹ１－１は、４０～８０℃、好ましくは５０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－１は、３０～６０％、好ましくは４０～５０％のＲＨで行われ得、
ＤＲＹ１－２は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－２は、２０～５０％、好ましくは３０～４０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｄ）ＤＲＹ１－１の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、１～１０分、好ましくは２～８分であり得るか、
又は
Ｈ１－ｅ）ＤＲＹ１－２の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、２０～６０分、好ましくは３０～５５分であり得るか、
又は
Ｈ１－ｆ）ＤＲＹ１－１の時間は、１～１０分、好ましくは２～８分であり得、
ＤＲＹ１－２の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、２０～６０分、好ましくは３０～５５分であり得る。
Ｈ１１－ａ）ＤＲＹ１は、３０～８０℃、好ましくは４０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１は、２０～６０％、好ましくは３０～５０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１１－ｂ）ＤＲＹ１－１の時間は、１～６０分、好ましくは２～５５分、更により好ましくは２０～５５分であり得るか、
又は
Ｈ１１－ａｂ）Ｈ１１－ａ）とＨ１１－ｂ）との組み合わせ、
かつ
Ｈ１－ａ）ＤＲＹ１－１は、４０～８０℃、好ましくは５０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－１は、３０～６０％、好ましくは４０～５０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｂ）ＤＲＹ１－２は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－２は、２０～５０％、好ましくは３０～４０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｃ）ＤＲＹ１－１は、４０～８０℃、好ましくは５０～６５℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－１は、３０～６０％、好ましくは４０～５０％のＲＨで行われ得、
ＤＲＹ１－２は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ１－２は、２０～５０％、好ましくは３０～４０％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ１－ｄ）ＤＲＹ１－１の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、１～１０分、好ましくは２～８分であり得るか、
又は
Ｈ１－ｅ）ＤＲＹ１－２の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、２０～６０分、好ましくは３０～５５分であり得るか、
又は
Ｈ１－ｆ）ＤＲＹ１－１の時間は、１～１０分、好ましくは２～８分であり得、
ＤＲＹ１－２の時間は、実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、又はＨ１－ｃ）のうちのいずれか１つと組み合わせて、２０～６０分、好ましくは３０～５５分であり得る。
【0210】
実施形態Ｈ１１－ａ）、Ｈ１１－ｂ）、及びＨ１１－ａｂ－ｃ）のうちのいずれか１つ以上を、実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）、及びＨ１－４）のうちのいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。
【0211】
実施形態Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、Ｈ１－ｃ）、Ｈ１－ｄ）、Ｈ１－ｅ）及びＨ１－ｆ）のうちのいずれか１つ以上を、実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）及びＨ１－４）のうちのいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。
【0212】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得る。
【0213】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得る。
【0214】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、成形ピンは、ＤＩＰ１の場合のピン温度ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１とは異なるＤＩＰ２の場合の温度ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２を有し得る。
【0215】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳ、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得る。
【0216】
好ましい実施形態では、以下のパラメータが、第１の溶解物ＭＥＬＴ１がＨＰＭＣ溶解物の場合、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせ、すなわち、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、ＨＰＭＣＡＳ溶解であるＭＥＬＴ２に適用される。
Ｈ２－１）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得るか、
又は
Ｈ２－２）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得るか、
又は
Ｈ２－３）ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得るか、
又は
Ｈ２－４）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得る。
Ｈ２－１）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得るか、
又は
Ｈ２－２）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得るか、
又は
Ｈ２－３）ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得るか、
又は
Ｈ２－４）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、１００～２０００ｃＰ、好ましくは１５０～１０００ｃＰ、より好ましくは２００～６００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、２０～３５℃、好ましくは２４～３５℃、より好ましくは２７～３５℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ２は、２０～５０℃、好ましくは２５～５０℃であり得る。
【0217】
上記のＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第２のポリマーフィルムの乾燥は、１つの乾燥ＤＲＹ２を伴う１つの段階で行われ得る。
【0218】
ＤＲＹ２は、２０～７０℃、好ましくは２５～６０℃の温度で行われ得る。
【0219】
ＤＲＹ２は、５～５０％、好ましくは５～３５％のＲＨで行われ得る。
【0220】
ＤＲＹ２の時間は、２０～５０分、好ましくは２０～４０分であり得る。
【0221】
上記のＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第２のポリマーフィルムの乾燥ＤＲＹ２の好ましい実施形態は、以下のとおりである。
Ｈ２－ａ）ＤＲＹ２は、２０～７０℃、好ましくは２５～６０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ２は、５～５０％、好ましくは５～３５％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ２－ｂ）ＤＲＹ２の時間は、実施形態Ｈ２－ａ）と組み合わせて、２０～５０分、好ましくは２０～４０分であり得るか、
又は
Ｈ２－ａｂ）Ｈ２－ａ）とＨ２－ｂ）との組み合わせ。
Ｈ２－ａ）ＤＲＹ２は、２０～７０℃、好ましくは２５～６０℃の温度で行われ得、
ＤＲＹ２は、５～５０％、好ましくは５～３５％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｈ２－ｂ）ＤＲＹ２の時間は、実施形態Ｈ２－ａ）と組み合わせて、２０～５０分、好ましくは２０～４０分であり得るか、
又は
Ｈ２－ａｂ）Ｈ２－ａ）とＨ２－ｂ）との組み合わせ。
【0222】
実施形態Ｈ２－ａ）、Ｈ２－ｂ）及びＨ２－ａｂ）のうちのいずれか１つ以上を、実施形態Ｈ２－１）、Ｈ２－２）、Ｈ２－３）、及びＨ２－４）のうちのいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。
【0223】
第１のポリマーがＨＰＭＣであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、すなわち、ＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、次いで、
第１のポリマーＨＰＭＣの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、
実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）、Ｈ１－４）、Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、Ｈ１－ｃ）、Ｈ１－ｄ）、Ｈ１－ｅ）、Ｈ１－ｆ）、及びそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上、
又は
実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）、Ｈ１－４）、Ｈ１１－ａ）、Ｈ１１－ｂ）、Ｈ１１－ａｂ）、及びそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上は、
第２のポリマーＨＰＭＣＡＳの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｈ２－１）、Ｈ２－２）、Ｈ２－３）、Ｈ２－４）、Ｈ２－ａ）、Ｈ２－ｂ）及びＨ２－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上と、組み合わせ得る。
第１のポリマーＨＰＭＣの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、
実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）、Ｈ１－４）、Ｈ１－ａ）、Ｈ１－ｂ）、Ｈ１－ｃ）、Ｈ１－ｄ）、Ｈ１－ｅ）、Ｈ１－ｆ）、及びそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上、
又は
実施形態Ｈ１－１）、Ｈ１－２）、Ｈ１－３）、Ｈ１－４）、Ｈ１１－ａ）、Ｈ１１－ｂ）、Ｈ１１－ａｂ）、及びそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上は、
第２のポリマーＨＰＭＣＡＳの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｈ２－１）、Ｈ２－２）、Ｈ２－３）、Ｈ２－４）、Ｈ２－ａ）、Ｈ２－ｂ）及びＨ２－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上と、組み合わせ得る。
【0224】
ゼラチンの内層及びＨＰＭＣＡＳの外層の組み合わせを有するカプセルを、まずゼラチン溶融物中、すなわち、ＭＥＬＴ１がゼラチン溶融物であり、次いで、ＨＰＭＣＡＳ溶融物中、すなわち、ＭＥＬＴ２がＨＰＭＣＡＳ溶融物であり、この組み合わせは以下にゼラチン－ＨＰＭＣＡＳ組み合わせとも称される、二重浸漬することによって調製することについてのプロセス特許請求の範囲の実施形態は、以下のとおりである。
【0225】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得る。
【0226】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得る。
【0227】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更により好ましくは２３～２６℃であり得る。
【0228】
好ましい実施形態では、以下のパラメータが、ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせ、すなわち、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合に適用される。
Ｇ１－１）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－２）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－３）ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－４）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得る。
Ｇ１－１）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－２）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－３）ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得るか、
又は
Ｇ１－４）ＭＥＬＴ１の粘度は、ＭＥＬＴ１の温度で、３００～１２００ｃＰ、好ましくは３００～１１００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ１の温度は、４０～５０℃、好ましくは４２～４８℃、更により好ましくは４４～４６℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１は、２０～３５℃、好ましくは２２～２８℃、更に好ましくは２３～２６℃であり得る。
【0229】
ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第１のポリマーフィルムの乾燥は、１つの乾燥ＤＲＹＧ１を伴う１つの段階で行われ得る。
【0230】
ＤＲＹＧ１は、２０～３０℃、好ましくは２３～２８℃、更に好ましくは２５～２７℃の温度で行われ得る。
【0231】
ＤＲＹＧ１は、３０～４５％、好ましくは３２～４３％、更に好ましくは３４～４２％のＲＨで行われ得る。
【0232】
ＤＲＹＧ１の時間は、２０～９０分、好ましくは３０～７０分、更により好ましくは４０～５５分であり得る。
【0233】
ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第２のポリマーフィルムの乾燥ＤＲＹＧ１の好ましい実施形態は、以下のとおりである。
Ｇ１－ａ）ＤＲＹＧ１は、２０～３０℃、好ましくは２３～２８℃、更に好ましくは２５～２７℃の温度で行われ得、
ＤＲＹＧ１は、３０～４５％、好ましくは３２～４３％、更に好ましくは３４～４２％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｇ１－ｂ）ＤＲＹＧ１の時間は、実施形態Ｇ１－ａ）と組み合わせて、２０～９０分、好ましくは３０～７０分、更により好ましくは４０～５５分であり得るか、
又は
Ｇ１－ａｂ）Ｇ１－ａ）とＧ１－ｂ）との組み合わせ。
Ｇ１－ａ）ＤＲＹＧ１は、２０～３０℃、好ましくは２３～２８℃、更に好ましくは２５～２７℃の温度で行われ得、
ＤＲＹＧ１は、３０～４５％、好ましくは３２～４３％、更に好ましくは３４～４２％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｇ１－ｂ）ＤＲＹＧ１の時間は、実施形態Ｇ１－ａ）と組み合わせて、２０～９０分、好ましくは３０～７０分、更により好ましくは４０～５５分であり得るか、
又は
Ｇ１－ａｂ）Ｇ１－ａ）とＧ１－ｂ）との組み合わせ。
【0234】
実施形態Ｇ１－ａ）、Ｇ１－ｂ）及びＧ１－ａｂ）のうちのいずれか１つ以上を、実施形態Ｇ１－１）、Ｇ１－２）、Ｇ１－３）、及びＧ１－４）のうちのいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。
【0235】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得る。
【0236】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわち、ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃であり得る。一実施形態では、ＭＥＬＴ２の温度は、２８℃である。
【0237】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、成形ピンは、ＤＩＰ１の場合のピン温度ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰ１とは異なるＤＩＰ２の場合の温度ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２を有し得る。
【0238】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳ、すなわちゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得る。
【0239】
好ましい実施形態では、以下のパラメータが、ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせ、すなわち、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合に適用される。
Ｇ２－１）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得るか、
又は
Ｇ２－２）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得るか、
又は
Ｇ２－３）ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得るか、
又は
Ｇ２－４）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得る。
Ｇ２－１）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得るか、
又は
Ｇ２－２）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得るか、
又は
Ｇ２－３）ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得るか、
又は
Ｇ２－４）ＭＥＬＴ２の粘度は、ＭＥＬＴ２の温度で、２００～７００ｃＰ、好ましくは２００～５００ｃＰであり得、
ＭＥＬＴ２の温度は、２０～３５℃、好ましくは２４～３２℃、より好ましくは２７～２９℃、最も好ましくは２８℃であり得、
ＰＩＮＴＥＭＰＤＩＰＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃であり得る。
【0240】
ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第１のポリマーフィルムの乾燥は、１つの乾燥ＤＲＹＧ２を伴う１つの段階で行われ得る。
【0241】
ＤＲＹＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃の温度で行われ得る。
【0242】
ＤＲＹＧ２は、５～２０％、好ましくは８～１５％のＲＨで行われ得る。
【0243】
ＤＲＹＧ１の時間は、５～４５分、好ましくは１０～３０分、更により好ましくは１５～２５分であり得る。
【0244】
ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせのプロセス特許請求の範囲に関する実施形態のうちのいずれか１つでは、第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、成形ピン上の第２のポリマーフィルムの乾燥ＤＲＹＧ１の好ましい実施形態は、以下のとおりである。
Ｇ２－ａ）ＤＲＹＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃の温度で行われ得、
ＤＲＹＧ２は、５～２０％、好ましくは８～１５％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｇ２－ｂ）ＤＲＹＧ１の時間は、５～４５分、好ましくは１０～３０分、更により好ましくは１５～２５分であり得、
Ｇ２－ａｂ）Ｇ２－ａ）とＧ２－ｂ）との組み合わせ。
Ｇ２－ａ）ＤＲＹＧ２は、２５～３０℃、好ましくは２７～２９℃の温度で行われ得、
ＤＲＹＧ２は、５～２０％、好ましくは８～１５％のＲＨで行われ得るか、
又は
Ｇ２－ｂ）ＤＲＹＧ１の時間は、５～４５分、好ましくは１０～３０分、更により好ましくは１５～２５分であり得、
Ｇ２－ａｂ）Ｇ２－ａ）とＧ２－ｂ）との組み合わせ。
【0245】
実施形態Ｇ２－ａ）、Ｇ２－ｂ）及びＧ２－ａｂ）のうちのいずれか１つ以上を、実施形態Ｇ２－１）、Ｇ２－２）、Ｇ２－３）、及びＧ２－４）のうちのいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。
【0246】
第１のポリマーがゼラチンであり、第２のポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、すなわち、ゼラチン－ＨＰＭＣＡＳの組み合わせである場合、次いで、
第１のポリマーゼラチンの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｇ１－１）、Ｇ１－２）、Ｇ１－３）、Ｇ１－４）、Ｇ１－ａ）、Ｇ１－ｂ）及びＧ１－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上は、
第２のポリマーＨＰＭＣＡＳの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｇ２－１）、Ｇ２－２）、Ｇ２－３）、Ｇ２－４）、Ｇ２－ａ）、Ｇ２－ｂ）及びＧ２－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上と、組み合わせ得る。
第１のポリマーゼラチンの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｇ１－１）、Ｇ１－２）、Ｇ１－３）、Ｇ１－４）、Ｇ１－ａ）、Ｇ１－ｂ）及びＧ１－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上は、
第２のポリマーＨＰＭＣＡＳの浸漬及び乾燥の実施形態のうちのいずれか１つ以上、すなわち、実施形態Ｇ２－１）、Ｇ２－２）、Ｇ２－３）、Ｇ２－４）、Ｇ２－ａ）、Ｇ２－ｂ）及びＧ２－ａｂ）並びにそれらの任意の組み合わせのうちのいずれか１つ以上と、組み合わせ得る。
【0247】
任意のＧＥＬＳＹＳ及び任意のＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴは、ＭＥＬＴ１、ＭＥＬＴ２、又はそれらの両方に含まれ得る。
【0248】
任意のＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴ及び任意のＧＥＬＳＹＳは、それぞれ、内層又は外層における所望の量に等しい、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量に基づく量でＭＥＬＴ１中に、又はＥＮＴＰＯＬの量に基づく量でＭＥＬＴ２中に、含まれ得る。
【0249】
本発明の更なる主題は、ＤＯＵＢＬＥＤＩＰによって入手可能なＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＯＵＢＬＥＤＩＰは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＯＵＢＬＥＤＩＰは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0250】
本発明の更なる主題は、製剤ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性薬学的成分、薬学的剤形、薬剤、生きたバイオ医薬品、及び栄養製品の群から選択され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性薬学的成分、薬学的剤形、薬剤、生きたバイオ医薬品、及び栄養製品の群から選択され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0251】
生きたバイオ医薬品は、例えば、マイクロバイオームであり得る。
【0252】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの１つの用途は、生きたバイオ医薬品を腸に送達することであり、ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの腸溶特性は、ＣＡＡＳＳＨＥＬＬの含有物の放出なしに、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬにおける生きたバイオ医薬品を胃を通過させることを可能にし、放出は、ＣＰＡＳＳＨＥＬＬが胃を通過した後に、腸内でのみ起こる。
【0253】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、粉末、カプレット、又は錠剤形態を有し得る。
【0254】
本発明の更なる主題は、ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0255】
本発明の更なる主題は、経口摂取のためのＦＩＬＬＦＯＲＭを充填したＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0256】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、ＡＣＴＩＮＧＲを０．０５～１００重量％、好ましくは０．５～９０重量％、より好ましくは１～５０重量％、更により好ましくは５～３０重量％の量で含み得、重量％は、ＦＩＬＬＦＯＲＭの乾燥重量に基づく。
【0257】
一実施形態では、ＣＡＰＳＨＥＬＬの内層は、ＡＣＴＩＮＧＲを含有せず、これは、ＡＣＴＩＮＧＲが、ＣＡＰＳＨＥＬＬの内層全体に担持されないことを意味する。
【実施例】
【0258】
本明細書で使用される試験方法、材料及び更なる略語
実施例５を除く全ての実施例は、カプセルサイズ２で行われた。サイズ２のカプセルのＳＴＤ目標重量（ＳＴＤ－Ｔ－Ｗで略された表中の標準目標重量）は、以下のように事前定義された：
カプセル本体、また本体と呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ３７．５ｍｇ
カプセルキャップ、キャップとも呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ２３．５ｍｇ
実施例５のサイズ０について、それぞれの値は、以下のとおりである：
カプセル本体、また本体と呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ６０ｍｇ
カプセルキャップ、キャップとも呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ３６ｍｇ
実施例５を除く全ての実施例は、カプセルサイズ２で行われた。サイズ２のカプセルのＳＴＤ目標重量（ＳＴＤ－Ｔ－Ｗで略された表中の標準目標重量）は、以下のように事前定義された：
カプセル本体、また本体と呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ３７．５ｍｇ
カプセルキャップ、キャップとも呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ２３．５ｍｇ
実施例５のサイズ０について、それぞれの値は、以下のとおりである：
カプセル本体、また本体と呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ６０ｍｇ
カプセルキャップ、キャップとも呼ばれる：ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ ３６ｍｇ
【表2】
【0259】
ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＧ（ＡＳ－ＨＧとも呼ばれる）及びＬＧ（ＡＳ－ＬＧとも呼ばれる）の形態のＨＰＭＣＡＳは、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から購入した。文字Ｌ、Ｍ、及びＨは、グレードを指定し、アセチル基及びスクシノイル基の含有量を区別する。文字Ｇは、平均粒子サイズが１ｍｍの粒状グレードを表し、Ｇの代わりに文字Ｆは、平均粒子サイズが５マイクロメートルの微粒子化グレードを表す。これらのグレードの様々な含有量及びパラメータを表２７に示す（出典：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
【表3】
【表4】
【0260】
チューブ試験：カプセルの破壊及び弾性挙動は、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、現Ｌｏｎｚａ Ｌｔｄ、Ｖｉｓｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄが社内で開発したチューブ試験機を用いた衝突試験又は衝撃試験に対する耐性によって測定され得る。本質的に、カプセルを最初に、選択された相対湿度又は湿度（例えば、２．５、１０、１６、２３、３３、４５、又は６６％ＲＨ）で５日間の保管に供する。その後、カプセルを平らな面上に水平に置き、例えば、１００グラムの重りを試験するカプセルの上に置くチューブの内側から落とす。チューブは、２５．５ｍｍの内径を有し得、重りは、２４．５ｍｍの直径を有し得る。チューブは、重りが落ちる距離である８０ｍｍの高さを有し得る。５０個のカプセルの試料サイズが選択され得、各カプセルは個別に試験される。異なる相対湿度での破損した本体、キャップ、又は全体のカプセル（本体及びキャップ）の数は、破壊率及び弾性挙動を計算するために数えられる。
【0261】
カプセル上部圧縮試験：この試験は、カプセル（本体又はキャップ）の上部を０．５５ｍｍ圧縮する（垂直方向）ために必要な力又はエネルギーである上部パンチ力又は上部パンチエネルギーによってカプセルの上部強度を評価することである。カプセルの上部強度は、カプセルの含水量にも依存するため、保管期間（２４時間～５日）の相対湿度を考慮する必要がある。概して、試験したカプセルは、例えば、２３％ＲＨ、３３％ＲＨ、及び更には４５％ＲＨで保管される。好ましくは、Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ５９６０（番号５９６５）は、本体、キャップ、又はカプセル全体の圧縮に必要な力を試験するために、１ｋＮセル（Ｎ°２５８０－１０６）を使用して使用することができる。
【0262】
（プレ）ロック力測定：試験は、市販のデジタルフォースゲージ（例えば、Ｓｈｉｍｐｏ－ＵＳＡ）を組み込んだデバイスを使用して実施され得る。カプセルの本体は、ホルダー内に固定され（好ましくは針で、又は空気吸引で）、好ましくは７０ｍｍ／ｓで一定の速度で、プレロック（該当する場合）又はロック条件下でキャップを取り外すために必要な力が記録される。
【0263】
腸溶投薬量のための溶解：この試験は、適切な（酸性）媒体中の腸溶性カプセルの溶解を測定する。
●ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ ７．０－２．９．３又は７．５－２．９．３、固体剤形の溶解試験－遅延放出固体剤形に準拠した培地及び試験。
●ＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ Ａに従った培地及び試験（本明細書で更に詳述されるように、例えば上記の「略語及び定義」を参照されたい）
この試験は、溶解浴タイプＶａｎＫｅｌ ＶＫ７０００又は他のもので手動で実施され得る。
試験は、パドル装置（装置２）で行われ得、好ましくは、パドルは５０ＲＰＭで実施され、当該パドルと溶解浴容器の底部との間の距離は、約２．５＋／－０．２ｃｍである。
試験は、例えば、Ｍｅｔｈｏｄ Ａに記載されるように、ｐＨ１．２又はｐＨ６．８で実施されてもよく、又は、任意の他のｐＨで実施されてもよく、好ましくは、ｐＨ１．２とｐＨ６．８との間の任意の他のｐＨで実施されてもよく、例えば、ｐＨ４．５が目的のものであってもよく、所望のｐＨ環境及び試験溶液は、それぞれの水性緩衝液によって提供される。
投薬量測定は、Ｌａｍｂｄａ ２５、Ｌａｍｂｄａ ３５又はＵｖｉｋｏｎ ＸＬ、ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓなどの市販のＵＶ分光光度計を用いて実施され得る。
●また、カプセルの溶解特性のための適切な試験手順は、以下のとおりである。ＵＳＰ溶解装置２（パドル）を使用し、溶解媒体：ｐＨ１．２での模擬胃液０．１ＮのＨＣｌを２時間、次にＮａ３ＰＯ４を含むｐＨ６．８での模擬腸管液、試験条件：流体を３７℃で維持し、球端を有する円筒形のパドル容器（ＵＳＰ／ＮＦ）、回転速度５０ｒｐｍ、溶解液量は７５０ｍｌである。試験カプセルは、３８０ｍｇのアセトアミノフェンで充填される。次いで、カプセルを容器に入れ、それを模擬胃液に２時間配置する。続いて、２５０ｍｌの０．２０Ｍの三塩基性リン酸ナトリウムを模擬腸液ｐＨ６．８に添加する。ＵＶ（λ＝３００ｎｍ）を使用して、溶解媒体中の溶解したアセトアミノフェン（充填量の％として）を定量する。模擬胃液中では１５分ごと、模擬腸液中では３分ごとに測定を行う。
●ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ ７．０－２．９．３又は７．５－２．９．３、固体剤形の溶解試験－遅延放出固体剤形に準拠した培地及び試験。
●ＵＳＰ Ｍｅｔｈｏｄ Ａに従った培地及び試験（本明細書で更に詳述されるように、例えば上記の「略語及び定義」を参照されたい）
この試験は、溶解浴タイプＶａｎＫｅｌ ＶＫ７０００又は他のもので手動で実施され得る。
試験は、パドル装置（装置２）で行われ得、好ましくは、パドルは５０ＲＰＭで実施され、当該パドルと溶解浴容器の底部との間の距離は、約２．５＋／－０．２ｃｍである。
試験は、例えば、Ｍｅｔｈｏｄ Ａに記載されるように、ｐＨ１．２又はｐＨ６．８で実施されてもよく、又は、任意の他のｐＨで実施されてもよく、好ましくは、ｐＨ１．２とｐＨ６．８との間の任意の他のｐＨで実施されてもよく、例えば、ｐＨ４．５が目的のものであってもよく、所望のｐＨ環境及び試験溶液は、それぞれの水性緩衝液によって提供される。
投薬量測定は、Ｌａｍｂｄａ ２５、Ｌａｍｂｄａ ３５又はＵｖｉｋｏｎ ＸＬ、ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓなどの市販のＵＶ分光光度計を用いて実施され得る。
●また、カプセルの溶解特性のための適切な試験手順は、以下のとおりである。ＵＳＰ溶解装置２（パドル）を使用し、溶解媒体：ｐＨ１．２での模擬胃液０．１ＮのＨＣｌを２時間、次にＮａ３ＰＯ４を含むｐＨ６．８での模擬腸管液、試験条件：流体を３７℃で維持し、球端を有する円筒形のパドル容器（ＵＳＰ／ＮＦ）、回転速度５０ｒｐｍ、溶解液量は７５０ｍｌである。試験カプセルは、３８０ｍｇのアセトアミノフェンで充填される。次いで、カプセルを容器に入れ、それを模擬胃液に２時間配置する。続いて、２５０ｍｌの０．２０Ｍの三塩基性リン酸ナトリウムを模擬腸液ｐＨ６．８に添加する。ＵＶ（λ＝３００ｎｍ）を使用して、溶解媒体中の溶解したアセトアミノフェン（充填量の％として）を定量する。模擬胃液中では１５分ごと、模擬腸液中では３分ごとに測定を行う。
【0264】
脱塩水中の溶解：脱塩水中のカプセルの溶解は、特定のｐＨを有する緩衝液の代わりに脱塩水が使用される（３７℃で最大２時間持続する）「腸溶投薬量のための溶解」で上記に示されるように、酸性培地の溶解試験と同様に測定され得る。
【0265】
フィルム引張試験：引張試験によるフィルム試験品の機械的特性の決定は、Ｉｎｓｔｒｏｎ試験デバイス（例えば、１ｋＮセル（Ｎ°２５８０－１０６）を使用するＩｎｓｔｒｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ ５９６０（番号５９６５）を使用して実施され、フィルムの厚さは、例えば、Ｍｉｔｕｔｏｙｏによって提供される商業用ゲージによって決定され得る。
【0266】
試験のために、２０個のフィルムストリップ（幅１２．７ｍｍ、長さ約８０ｍｍ）の試料を器具のクランプの間に配置し、フィルムの厚さを測定し、破断時の変形（フィルムの形状（ｆｏｒｍ）又は形状（ｓｈａｐｅ）の変化のための測定であり、破断時の伸びとも呼ばれ得る）を測定する。
【0267】
フィルムに対する破壊のための衝撃エネルギー：この試験は、ゼラチン又は他の材料中のフィルムの耐衝撃性を評価することである。フィルムは（フィルムアプリケータを用いて）成形することによって調製され、可能なフィルム厚さは１００マイクロメートル±１５マイクロメートル又はそれ以外であり得、乾燥後、フィルムをストリップ（例えば、５０ｍｍ×３０ｍｍ又は４０ｍｍ×２５ｍｍ）に切断し、様々な相対湿度条件（例えば、２．５、１０、１６、２３、３３、４５、又は６６％ＲＨ、例えば、５日間）に保管（平衡化）する。
【0268】
フィルム厚さは、乾燥機に保管する前に、例えば、マイクロメータゲージ（例えば、Ｍｉｔｕｔｏｙｏから）を使用してフィルムの各ピースについて測定され、値を記録する。フィルムストリップは、例えば、７ｍｍ×１６ｍｍの窓を有する試料ホルダー内にクランプされる。次いで、フィルムを破断するために必要なエネルギーは、ムートンシャルピー振り子を使用して定義される。本質的には、フィルムが破断する点までエネルギーが徐々に増加し、耐衝撃性は試料厚さ当たりのエネルギーの比率（ｍＪ／ｍｍ）として表される。
【0269】
同様の試験は、衝撃試験機を使用した衝撃に対する耐性の測定など、カプセルに対して実施され得る。カプセル試料は、最低５日間（２．５～１０～１６～２３～３３～４５～６６％ＲＨ）の乾燥機で保管することによって、様々な相対湿度条件に平衡化される。マイクロメータゲージは、カプセル本体（例えば、ＭｉｔｕｔｏｙｏモードＩＤＣ－１１２Ｂ）又はキャップ（例えば、Ｋａｆｆｅｒから）の衝撃ゾーンの厚さを測定するために使用される。本質的に、カプセル本体又はキャップを破断するために必要なエネルギーは、衝撃先端によって当たることによって本体又はキャップが破断する点まで衝撃エネルギーを徐々に増加させることによって測定され、耐衝撃性は、試料厚さ当たりのエネルギーの比率（ｍＪ／ｍｍ）として表される。
【0270】
貫通時間測定試験：この試験は、溶解液によって試験したフィルムのディスクを貫通するのに必要な時間を測定するものであり、例えば、溶解浴タイプＶａｎＫｅｌ ＶＫ７０００又は他のデバイスからのボウルを使用する。フィルム組成物及び使用される流体に応じて、貫通時間は、フィルムの溶解時間又は破断時間に対応する。
【0271】
本質的に、フィルムディスクは、可能な場合、約１００μｍであるべき厚さで、約１８ｍｍの直径でプレスされる。ディスクの厚さＬを測定する（μｍ）。次いで、フィルムディスクを、直径約１４ｍｍの溶解窓を有する溶解セルのキャップ内に配置する。この溶解セルは、溶解液を含有するフラスコに３７℃で浸漬し、クロノメーターが開始される。溶解が進むにつれて、フィルムはより薄くなり、特定の時点で溶解液によって「貫通」される。フィルムが使用された溶解液中に溶解しない場合、ボトル内部で発生する空気膨張の圧力下でも破断する可能性がある。溶解液がボトルの半分を満たすのに必要な時間は、貫通時間（Ｔｐ）として記録される。１００μｍの厚さ（Ｔｐ．ｃ）に正規化された貫通時間は、以下の式によって計算される。
Ｔｐ．ｃ＝Ｔｐ＊１００２／Ｌ２
Ｌ：厚さ（μｍ）
Ｔｐ：貫通時間
Ｔｐ．ｃ：１００μｍの厚さに正規化された貫通時間
Ｔｐ．ｃ＝Ｔｐ＊１００２／Ｌ２
Ｌ：厚さ（μｍ）
Ｔｐ：貫通時間
Ｔｐ．ｃ：１００μｍの厚さに正規化された貫通時間
【0272】
平均Ｔｐ．ｃは、記録された１５のうち１０以上の代表的な結果で計算される。
【0273】
穿刺試験：この試験は、フィルムの穿刺耐性を評価するために使用される。フィルムは、（フィルムアプリケータを使用して）成形によって調製され、テクスチャアナライザデバイスで試験される。この試験は、試験前に材料が意図的に切断され、伸ばされた場合にも、十分にカプセル壁の断片上で実施され得る。成形及び乾燥後、フィルムをストリップ（３０ｍｍ×３０ｍｍ）に切断し、様々な相対湿度条件（例えば、２．５、１０、１６、２３、３３、４５、又は６６％のＲＨ、例えば、５日間）に平衡化する。フィルム厚は、試験前にストリップごとに測定される。次に、テクスチャアナライザ装置には、ボール形状のプローブ（例えば、直径５ｍｍの標準プローブＰ５／Ｓ）を備えている。４本の固定ネジを備えた２つ穴の金属板の間にフィルムをクランプする（穴の好ましい直径は１０ｍｍである）。プローブの初期位置は、試料の上約５ｃｍにある。試験中、プローブは下がり、フィルムストリップ（又はカプセル本体部分）を貫通し、初期位置に戻る。対応する曲線をトレースし、ピーク下の面積を、フィルム又はカプセルシェルの耐穿刺性の尺度として計算する。破断時の力は、破断前の最大力であると決定され、破断時の変形は、ボール形状プローブが最初にフィルムに接触してから破断するまで移動した距離であることが決定される。
【0274】
実施例１：ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳ－ＬＧに基づく二重浸漬による遅延放出硬質カプセル
第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明
１ｋｇのＨＰＭＣを４ｋｇの水に８０℃で分散させることによって、５ｋｇのＨＰＭＣ溶液を調製した。分散後、攪拌速度を低減させて分散液を脱泡し、次いで、分散液を１５℃に冷却して完全なＨＰＭＣ粒子可溶化を行い、気泡のないＨＰＭＣ溶液を得た。
第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明
１ｋｇのＨＰＭＣを４ｋｇの水に８０℃で分散させることによって、５ｋｇのＨＰＭＣ溶液を調製した。分散後、攪拌速度を低減させて分散液を脱泡し、次いで、分散液を１５℃に冷却して完全なＨＰＭＣ粒子可溶化を行い、気泡のないＨＰＭＣ溶液を得た。
【0275】
次いで、ＨＰＭＣ溶液を硬質カプセル製造パイロット機の浸漬皿に注ぎ、皿内のＨＰＭＣ溶液を３２℃に加熱した。これがいわゆる第１の溶解物である。
【0276】
事前加熱されたホットピン（７０℃）及び熱乾燥空気（４０％ＲＨで６５℃、約４０分間）を使用して、熱ゲル化プロセスに従って第１の層浸漬を実施した。
【0277】
皿内のＨＰＭＣ溶液の粘度を、水を添加することによって調整して、浸漬によってピン上にピックアップされる溶液の所望の重量を達成し、したがって、第１の層の重量を制御し、その重量をピックアップ重量と呼ぶ。ピックアップ重量は、浸漬の前後に浸漬用バーの計量することによって決定される。所望のピックアップ重量は、カプセルの第１の層の意図された及び事前定義された重量を考慮して再び設定され、この意図された及び事前定義された重量は、例えば、標準目標重量ＳＴＤ－Ｔ－Ｗの７０重量％であり、すなわち、
本体＝３７．５×７０％＝２６．３ｍｇ
キャップ＝２３．５×７０％＝１６．５ｍｇ。
本体＝３７．５×７０％＝２６．３ｍｇ
キャップ＝２３．５×７０％＝１６．５ｍｇ。
【0278】
本体及びキャップの重量は、乾燥後にそれらを計量し、ピンから剥がし、サイズに切断することによって決定される。
【0279】
粘度調整の目的で、浸漬されたバーを乾燥させ（４０％ＲＨで６５℃の高温乾燥空気を約４０分間）、次いでストリッピングし、得られた本体及びキャップを所望のサイズに切断し、次いで、重量を決定して、本体及びキャップの第１の層の重量を把握し、意図された及び事前に定義された重量を達成するために、それに応じて粘度を調整した。
【0280】
第２の浸漬に使用された、粘度を調整した後の浸漬されたバーの調製のために、浸漬されたバーを乾燥させ（４０％ＲＨで６５℃の熱乾燥空気で約４０分間）、ストリッピングされていない状態で乾燥後に保持した。並行して、これらのバーのいくつかも剥がし、カプセル本体及びキャップを切断し、次いで、本体及びキャップを２２℃及び５０％ＲＨで一晩平衡化し、それらの重量を決定した。この重量は、表１に報告されている「第１層ＨＰＭＣ」の重量「Ｗ［ｍｇ］」である。
【0281】
また、これらの平衡化されたカプセルで決定されたのは、ＬＯＤであった。この目的のために、カプセル（本体及びキャップ）を１０５℃で一晩乾燥させ、重量を決定した。
【表5】
【0282】
第２のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層浸漬の説明
５ｋｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ溶液を、７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを４３００ｇの水中に室温で分散させ、次いで、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの完全な可溶化を達成するために、７０ｍｌの３０重量％のアンモニア水溶液（０．８７３ｍｏｌのスクシノイル及び１．１１ｍｏｌのＮＨ３は、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧのスクシノイル残基のモル量に基づいて１．２７モル当量のＮＨ３を提供する）を攪拌下で徐々に添加することによって調製した。添加したアンモニア溶液の量は、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ粒子を完全に溶解するのにちょうど十分な量であるように選択された。
５ｋｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ溶液を、７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを４３００ｇの水中に室温で分散させ、次いで、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの完全な可溶化を達成するために、７０ｍｌの３０重量％のアンモニア水溶液（０．８７３ｍｏｌのスクシノイル及び１．１１ｍｏｌのＮＨ３は、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧのスクシノイル残基のモル量に基づいて１．２７モル当量のＮＨ３を提供する）を攪拌下で徐々に添加することによって調製した。添加したアンモニア溶液の量は、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ粒子を完全に溶解するのにちょうど十分な量であるように選択された。
【0283】
１４ｇのＴｉＯ２を溶液に添加し、懸濁液を得て、白色で不透明な第２層を得た。溶解したＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及び懸濁したＴｉＯ２を含有する得られた懸濁液を、室温で約２００ｍｂａｒの真空下で一晩脱泡した。
【0284】
溶解したＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及び懸濁したＴｉＯ２を含有する懸濁液を硬質カプセル製造パイロット機の浸漬皿に注ぎ、皿内の懸濁液を３４℃に加熱した。これがいわゆる第２の溶融物である。
【0285】
第２の浸漬を、第１の層を有し、「第１のＨＰＭＣ層浸漬」の下で説明されるように調製されている浸漬されたバーで、３０℃のバーの温度で実施し、第２の浸漬の後、二重浸漬されたバーを約２０分間、７％ＲＨ、３０℃で空気乾燥させた。
【0286】
また、第２の浸漬について、ディッシュ内の懸濁液の粘度を、水を添加することによって調整して、ＳＴＤ目標重量に等しい、又は少なくとも近い最終カプセル重量にした。この粘度の調整は、「第１のＨＰＭＣ層浸漬」に記載されているように、これらの乾燥バーで同じ方法で行われた。
【0287】
例えば、カプセルの第１の層の意図された重量が、「第１のＨＰＭＣ層浸漬」に記載されているように、標準目標重量ＳＴＤ－Ｔ－Ｗの７０重量％であるように事前に定義されている場合、カプセルの第２の層の意図された重量は、第１の層の所定の７０重量％に対応するＳＴＤ－Ｔ－Ｗの３０重量％であるように事前に定義された。すなわち、
本体＝３７．５×３０％＝１１．２５ｍｇ
キャップ＝２３．５×３０％＝７．０５ｍｇ。
本体＝３７．５×３０％＝１１．２５ｍｇ
キャップ＝２３．５×３０％＝７．０５ｍｇ。
【0288】
このようにして、キャップ及び体のＳＴＤ－Ｔ－Ｗに到達することが目的であった。
【0289】
遅延放出性能を試験するために使用されたカプセルの製造に使用されたこれらの二重浸漬されたバーを、乾燥後に剥離し、本体及びキャップをサイズに切断し、２２℃、５０％ＲＨで、一晩平衡化し、それらの重量を決定した。この重量は、表１に報告された「合計」の重量「Ｗ［ｍｇ］」である。「合計」は、第１層及び第２層の重量である。
【0290】
表１に記載の「第２層ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ」の重量「Ｗ［ｍｇ］」を、以下によって計算した：
第２層のＷ＝合計のＷ－第１層のＷ。
第２層のＷ＝合計のＷ－第１層のＷ。
【0291】
表１のＷ／ＳＴＤ Ｗ［％］は、以下によって計算された：
本体の場合：
第１層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第１層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第１層のＷ／３７．５ｍｇ
第２層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第２層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第２層のＷ／３７．５ｍｇ
合計Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝合計のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝合計のＷ／３７．５ｍｇ。
キャップの場合：
第１層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第１層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第１層のＷ／２３．５ｍｇ
第２層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第２層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第２層のＷ／２３．５ｍｇ
合計Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝合計のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝合計のＷ／２３．５ｍｇ。
本体の場合：
第１層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第１層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第１層のＷ／３７．５ｍｇ
第２層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第２層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第２層のＷ／３７．５ｍｇ
合計Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝合計のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝合計のＷ／３７．５ｍｇ。
キャップの場合：
第１層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第１層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第１層のＷ／２３．５ｍｇ
第２層Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝第２層のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝第２層のＷ／２３．５ｍｇ
合計Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］＝合計のＷ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ＝合計のＷ／２３．５ｍｇ。
【0292】
実施例について、常に同じＳＴＤ目標重量を得ることを目指すか、又は少なくともＳＴＤ目標重量に近づくことを達成するのを目指しながら、２つの層の重量の異なる組み合わせを達成するために、ディッシュ内の溶液（第１の浸漬）及び懸濁液（第２の浸漬）の異なる粘度を選択しながら、第１及び第２の層浸漬は行われた。
【0293】
表１は、製造されたカプセルの詳細を示す。
【表6】
【0294】
第２の層のＬＯＤを、それぞれのフィルムで決定した。
フィルムは、第２の浸漬に使用された第２の溶融物を有する支持フィルム上に成形することによって作製された。フィルムを室温で乾燥させ、乾燥後、フィルムを支持体から取り出し、一晩２２℃、５０％ＲＨで、平衡化し、それらの重量を決定した。また、これらの平衡化されたフィルムで決定されたのは、ＬＯＤであった。この目的のために、フィルムを１０５℃で一晩乾燥させ、重量を決定した。
フィルムは、第２の浸漬に使用された第２の溶融物を有する支持フィルム上に成形することによって作製された。フィルムを室温で乾燥させ、乾燥後、フィルムを支持体から取り出し、一晩２２℃、５０％ＲＨで、平衡化し、それらの重量を決定した。また、これらの平衡化されたフィルムで決定されたのは、ＬＯＤであった。この目的のために、フィルムを１０５℃で一晩乾燥させ、重量を決定した。
【表7】
【0295】
遅延放出性能のカプセル評価
中和されたＨＰＭＣＡＳ水溶液が第２の層浸漬に使用されるため、第２の層は水溶性である。
中和されたＨＰＭＣＡＳ水溶液が第２の層浸漬に使用されるため、第２の層は水溶性である。
【0296】
最適な遅延放出性能及びカプセル容器内の任意のアンモニア臭を大量に回避するために、アンモニア含有量を最小限に低減するように後処理が実施される。
【0297】
後処理：
説明「第２のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層浸漬」に従って作製されたカプセルを一晩６０℃に保持し、続いて、評価の１日前に、２２℃、５０％ＲＨで第２の平衡化を行った。
説明「第２のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層浸漬」に従って作製されたカプセルを一晩６０℃に保持し、続いて、評価の１日前に、２２℃、５０％ＲＨで第２の平衡化を行った。
【0298】
カプセルは、遅延放出剤形について、インビトロ溶解試験Ｍｅｔｈｏｄ Ａ ＵＳＰによって評価した。この目的のために、カプセルをアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）で充填し、閉鎖した。溶解試験を、最初に模擬胃培地（ｐＨ１．２）中、３７℃で１２０分間、次いて、模擬腸液（ｐＨ６．８）中、１時間１５分間、Ｍｅｔｈｏｄ Ａ ＵＳＰに記載されるように実施した。シンカーを使用して、カプセルを溶解容器の底部に保持し、５０ｒｐｍの攪拌を適用した。各実施例１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの６個のカプセルを試験し、それらの値の平均を報告した。
【0299】
結果は、製造された全てのカプセルが良好な遅延放出性能を有することを示す。
【0300】
約１９．５％の最小のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層の重量比「Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］」であるカプセルであっても、良好な遅延放出性能を示し、それらの１９．５％は、２１．７％のキャップの最小重量比及び１７．３％の本体の最小重量比の平均である。
【0301】
詳細を表２に示す。表２の「最大」は、最も高い値を有する１つの試料の値を表す。
【表8】
【0302】
全てのカプセルは、ｐＨ１．２で１２０分後にその含有量の１０％未満、及びｐＨ６．８で４５分後にその含有量の８０％超の所望の放出を示した。
【0303】
含有量の計算：
【表9】
【0304】
表９及び表１０は、組成物の重量％を示し、表９の「％」に示される値は、総重量に基づく重量％であり、表１０の「％」に示される値は、乾燥重量に基づく重量％である。「Ｗ」は重さを意味する。
【表10】
【表11】
【0305】
実施例２：ゼラチン及びＨＰＭＣＡＳ－ＬＧに基づく二重浸漬による遅延放出硬質カプセル
第１のゼラチン層浸漬
５０℃で約２００ｍｂａｒの真空下で一晩脱泡した５０℃の３０重量％のゼラチン水溶液５リットルを、浸漬皿に注ぎ、次いで、皿内の溶液を４５℃に加熱し、第１の層の所望の重量を提供するために実施例１の「第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明」に従って粘度を調整し、２６℃及び乾燥空気（４０％ＲＨで２６℃、約４０分間）でのピンを使用して「第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明」に従って浸漬を実施した。
第１のゼラチン層浸漬
５０℃で約２００ｍｂａｒの真空下で一晩脱泡した５０℃の３０重量％のゼラチン水溶液５リットルを、浸漬皿に注ぎ、次いで、皿内の溶液を４５℃に加熱し、第１の層の所望の重量を提供するために実施例１の「第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明」に従って粘度を調整し、２６℃及び乾燥空気（４０％ＲＨで２６℃、約４０分間）でのピンを使用して「第１のＨＰＭＣ層浸漬の説明」に従って浸漬を実施した。
【0306】
実施例１に記載されているように、カプセルのＬＯＤは、１４．７６％であると決定した。
【0307】
第２のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層浸漬
溶解したＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及び懸濁ＴｉＯ２を含有する懸濁液を、実施例１に記載のとおりに調製した。
溶解したＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及び懸濁ＴｉＯ２を含有する懸濁液を、実施例１に記載のとおりに調製した。
【0308】
ディッシュ中の懸濁液の粘度を、実施例１に記載されるように調整した。かかる粘度が特定されると、懸濁液の温度が２８℃であり、浸漬用バーの温度が２８℃であり、２８℃の乾燥空気を１２％ＲＨで２０分間使用することを除き、実施例１の「第２のＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ層浸漬の説明」に従って、第１の層を有するバーの浸漬を行った。
【0309】
本体及びキャップの最終重量は、実施例１に記載されるように達成され、監視された。
【0310】
実施例について、常に同じＳＴＤ目標重量を維持することを目指すか、又は少なくともＳＴＤ目標重量に近づくことを達成しながら、２つの層の重量の異なる組み合わせを達成するために、ディッシュ内の溶液（第１の浸漬）及び懸濁液（第２の浸漬）の異なる粘度を選択しながら、第１及び第２の層浸漬は行われた。
【0311】
表３は、製造されたカプセルの詳細を示す。
【表12】
【0312】
実施例１に記載されているように、第２の溶融物で成形されたフィルムのＬＯＤは、６．７２％であると決定した。
【0313】
遅延放出性能のカプセル評価
実施例１に記載されるように、製造されたカプセルを後処理し、遅延放出性能について評価した。
実施例１に記載されるように、製造されたカプセルを後処理し、遅延放出性能について評価した。
【0314】
結果により、カプセルの良好な遅延放出性能が明らかとなる。
【0315】
詳細を表４に示す。表４の「最大」は、最も高い値を有する１つの試料の値を表す。
【表13】
【0316】
全てのカプセルは、ｐＨ１．２で１２０分後にその含有量の１０％未満、及びｐＨ６．８で４５分後にその含有量の８０％超の所望の放出を示した。
【0317】
含有量の計算：
【表14】
【0318】
表１１及び表１２は、組成物の重量％を示し、表９の「％」に示される値は、総重量に基づく重量％であり、表１２の「％」に示される値は、乾燥重量に基づく重量％である。「Ｗ」は重さを意味する。
【表15】
【表16】
【0319】
実施例３：ゼラチン及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧに基づく二重浸漬による遅延放出硬質カプセル
第１のゼラチン層浸漬
第１の浸漬を、実施例２に記載されるように行った。
実施例１に記載されているように、カプセルのＬＯＤは、１４．７６％であると決定した。
第１のゼラチン層浸漬
第１の浸漬を、実施例２に記載されるように行った。
実施例１に記載されているように、カプセルのＬＯＤは、１４．７６％であると決定した。
【0320】
第２のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ層浸漬
ＴｉＯ２を有するＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの懸濁液を、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの代わりに７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを使用しながら、実施例１に記載のとおりに調製した。
ＴｉＯ２を有するＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの懸濁液を、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの代わりに７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを使用しながら、実施例１に記載のとおりに調製した。
【0321】
ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの完全可溶化を達成するために、攪拌下で、７０ｍｌの代わりに、３０重量％のアンモニア水溶液を３２ｍｌだけ使用しながら（０．４５４ｍｏｌのスクシノイル及び０．５０７ｍｏｌのＮＨ３は、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧのスクシノイル残基のモル量に基づいて、１．１２モル当量のＮＨ３を提供する）、ＴｉＯ２を有するＨＰＭＣＡＳ－ＨＧのこの懸濁液を使用しながら、第２の浸漬を、実施例２に記載されるように行った。添加したアンモニア溶液の量は、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ粒子を完全に溶解するのにちょうど十分な量であるように選択された。
【0322】
表５は、製造されたカプセルの詳細を示す。
【表17】
【0323】
実施例１に記載されているように、第２の溶融物で成形されたフィルムのＬＯＤは、３．７４％であると決定した。
【0324】
実施例３Ｂでは、第１の浸漬のゼラチン溶融物の粘度は、溶融物の温度で１０００ｃＰであり、第２の浸漬のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物の粘度は、溶融物の温度で４５０ｃＰであった。
【0325】
遅延放出性能のカプセル評価
実施例１に記載されるように、産生されたカプセルをガス除去し、遅延放出性能について評価した。
実施例１に記載されるように、産生されたカプセルをガス除去し、遅延放出性能について評価した。
【0326】
結果により、製造された全てのカプセルが良好な遅延放出性能を有することが明らかになる。
【0327】
約１１．７５％の最小のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ層の重量比「Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］」であるカプセルであっても、良好な遅延放出性能を示し、それらの１１，７５％は、１２．３％のキャップの最小重量比及び１１．２％の本体の最小重量比の平均である。
【0328】
詳細を表６に示す。表６の「最大」は、最も高い値を有する１つの試料の値を表す。
【表18】
【0329】
全てのカプセルは、ｐＨ１．２で１２０分後にその含有量の１０％未満、及びｐＨ６．８で４５分後にその含有量の８０％超の所望の放出を示した。
【0330】
含有量の計算：
【表19】
【0331】
表１３及び表１４は、組成物の重量％を示し、表９の「％」に示される値は、総重量に基づく重量％であり、表１４の「％」に示される値は、乾燥重量に基づく重量％である。「Ｗ」は重さを意味する。
【表20】
【表21】
【0332】
実施例４：ゼラチン及びＣＡＰに基づく二重浸漬による遅延放出硬質カプセル
第１のゼラチン層浸漬
第１の浸漬を、実施例２に記載されるように行った。
実施例１に記載されているように、カプセルのＬＯＤは、１４．７６％であると決定した。
第１のゼラチン層浸漬
第１の浸漬を、実施例２に記載されるように行った。
実施例１に記載されているように、カプセルのＬＯＤは、１４．７６％であると決定した。
【0333】
第２のＣＡＰ層浸漬
ＣＡＰの完全可溶化を達成するために、攪拌下で、７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの代わりに７５０ｇのＣＡＰ、１４ｇのＴｉＯ２の代わりに１５ｇのＴｉＯ２、及び７０ｍｌの代わりに３０重量％のアンモニア水溶液を１３０ｍｌ（１．５９０ｍｏｌのスクシノイル及び２．０６１ｍｏｌのＮＨ３は、ＣＡＰのフタリル残基のモル量に基づいて、１．３０モル当量のＮＨ３を提供する）を使用しながら、ＴｉＯ２を有するＣＡＰの懸濁液を、実施例１に記載のとおりに調製した。
ＣＡＰの完全可溶化を達成するために、攪拌下で、７００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧの代わりに７５０ｇのＣＡＰ、１４ｇのＴｉＯ２の代わりに１５ｇのＴｉＯ２、及び７０ｍｌの代わりに３０重量％のアンモニア水溶液を１３０ｍｌ（１．５９０ｍｏｌのスクシノイル及び２．０６１ｍｏｌのＮＨ３は、ＣＡＰのフタリル残基のモル量に基づいて、１．３０モル当量のＮＨ３を提供する）を使用しながら、ＴｉＯ２を有するＣＡＰの懸濁液を、実施例１に記載のとおりに調製した。
【0334】
添加したアンモニア溶液の量は、ＣＡＰ粒子を完全に溶解するのにちょうど十分な量であるように選択された。
【0335】
第２の浸漬を、ＴｉＯ２を有するＣＡＰのこの懸濁液を使用しながら、実施例２に記載されるように行った。
【0336】
表７は、製造されたカプセルの詳細を示す。
【表22】
【0337】
実施例１に記載されているように、第２の溶融物で成形されたフィルムのＬＯＤは、１３．１７％であると決定した。
【0338】
遅延放出性能のカプセル評価
実施例１に記載されるように、産生されたカプセルをガス除去し、遅延放出性能について評価した。
実施例１に記載されるように、産生されたカプセルをガス除去し、遅延放出性能について評価した。
【0339】
結果により、製造された全てのカプセルが良好な遅延放出性能を有することが明らかになる。
【0340】
約１１％の最小のＣＡＰ層の重量比「Ｗ／ＳＴＤ－Ｔ－Ｗ［％］」であるカプセルであっても、良好な遅延放出性能を示し、それらの１１％は、１１．５％のキャップの最小重量比及び１０．７％の本体の最小重量比の平均である。
【0341】
詳細を表８に示す。表８の「最大」は、最も高い値を有する１つの試料の値を表す。
【表23】
【0342】
全てのカプセルは、ｐＨ１．２で１２０分後にその含有量の１０％未満、及びｐＨ６．８で４５分後にその含有量の８０％超の所望の放出を示した。
【0343】
含有量の計算：
【表24】
【0344】
表１５及び表１６は、組成物の重量％を示し、表９の「％」に示される値は、総重量に基づく重量％であり、表１６の「％」に示される値は、乾燥重量に基づく重量％である。「Ｗ」は重さを意味する。
【表25】
【表26】
【0345】
実施例５：二重浸漬された硬質カプセルサイズ０：ＨＰＭＣの第１の層及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの第２の層
実施例１に記載されるように、第１の層浸漬のためのＨＰＭＣ溶融物を調製する。ＨＰＭＣ溶融物が、３２℃の温度で、硬質カプセル製造パイロット機の浸漬皿に充填される。第１の層の作製は、実施例１のような熱ゲル化プロセスに基づいている。溶融粘度は、それぞれの成形ピンを有するサイズ０の浸漬用バーでサイズ０のＳＴＤ目標重量の８５％に等しい第１の層の重量、すなわち、５１ｍｇ／本体及び３０．６ｍｇ／キャップを達成するように調整される。他のプロセス条件は、実施例１と同様である。
実施例１に記載されるように、第１の層浸漬のためのＨＰＭＣ溶融物を調製する。ＨＰＭＣ溶融物が、３２℃の温度で、硬質カプセル製造パイロット機の浸漬皿に充填される。第１の層の作製は、実施例１のような熱ゲル化プロセスに基づいている。溶融粘度は、それぞれの成形ピンを有するサイズ０の浸漬用バーでサイズ０のＳＴＤ目標重量の８５％に等しい第１の層の重量、すなわち、５１ｍｇ／本体及び３０．６ｍｇ／キャップを達成するように調整される。他のプロセス条件は、実施例１と同様である。
【0346】
実施例３に記載されるように、第２の層浸漬のためのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物を調製する。ＨＭＰＣＡＳ－ＨＧ溶融物は、２８℃の温度で硬質カプセル製造パイロット機の浸漬用皿に充填される。溶融粘度は、それぞれの成形ピンを有するサイズ０浸漬用バーでサイズ０のＳＴＤ目標重量の１５％に等しい第２の層の重量、すなわち、９ｍｇ／本体及び５．４ｍｇ／キャップを達成するように調整される。
【0347】
それぞれ意図された層重量を達成するためにＨＰＭＣ溶解物及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物の溶解粘度を特定した後、第１の層について浸漬を実施する。ＨＰＭＣ溶融物から成形ピンを引き抜いた後、成形ピン上に形成された第１の層のＨＰＭＣフィルムを、５０℃及び４０％の相対湿度で４５分間乾燥させた、次いで、更なる待機時間なく、これらの成形ピンを第２の層のための第２の浸漬に使用した。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物からピンを引き抜いた後、ピン上の第１のフィルム上に形成されたＨＰＭＣＡＳ－ＨＧフィルムを、４０℃及び２０％の相対湿度で約３０分間乾燥させた。次いで、本体及びキャップを剥がし、サイズ０の仕様に従って所望の長さに切断する。したがって、二重浸漬されたカプセルが製造される。
【0348】
第１の浸漬のＨＰＭＣ溶解物の粘度は、溶解物の温度で９６０ｃＰであり、第２の浸漬のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物の粘度は、溶解物の温度で３１０ｃＰであった。
【0349】
製造されたカプセルの各層の重量は、実施例１に記載されるように決定され、表１７に報告される。
【表27】
【0350】
製造されたカプセルを、乾燥工程中に形成された可能性のあるシェル亀裂欠陥について視覚的に１つずつ制御した。製造された全ての本体（Ｎ＝５００）及びキャップ（Ｎ＝３５０）に亀裂は見られなかった。
【0351】
カプセルは、溶解試験（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ、ＵＳＰ）によって評価される。結果を表１８に示す。
【表28】
【0352】
全てのカプセルは、ｐＨ１．２で１２０分後にその含有量の１０％未満、及びｐＨ６．８で４５分後にその含有量の８０％超の所望の放出を示した。
【0353】
カプセルの機械的性能を、チューブ試験によって評価した。１００ｇの重さのステンレス鋼シリンダーを、８ｃｍの高さから、事前に接合された空のカプセルに１つずつ落下させた。破断したカプセルのパーセンテージを表１９に報告する。評価の前に、カプセルはそれぞれ２２℃／４５％のＲＨ及び２２℃／３３％のＲＨで１週間、ｎ＝５０で平衡化される。
【表29】
【0354】
全てのカプセルは、チューブ試験に合格し、必要な機械的強度を示している。
【0355】
含有量の計算：
【表30】
【0356】
表２０及び表２１は、組成物の重量％を示し、表２０の「％」に示される値は、総重量に基づく重量％であり、表２１の「％」に示される値は、乾燥重量に基づく重量％である。「Ｗ」は重さを意味する。
【表31】
【表32】
【0357】
実施例６：ＨＰＭＣに基づくフィルムの比較
フィルムを調製するための溶融物は、以下のとおりであった：
（ａ）ＨＰＭＣ：溶解物は、実施例５に記載され、調製された第１の層浸漬用のＨＰＭＣ溶解物であった。
フィルムを調製するための溶融物は、以下のとおりであった：
（ａ）ＨＰＭＣ：溶解物は、実施例５に記載され、調製された第１の層浸漬用のＨＰＭＣ溶解物であった。
【0358】
（ｂ１）及び（ｂ２）二重層
第１の層ＨＰＭＣ：溶解物は、実施例５に記載され、調製された第１の層浸漬用のＨＰＭＣ溶解物であった。
第１の層ＨＰＭＣ：溶解物は、実施例５に記載され、調製された第１の層浸漬用のＨＰＭＣ溶解物であった。
【0359】
第２の層ＡＳ－ＨＧ：溶融物を、室温で、２０ｋｇのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ粉末を１８０ｋｇの水に分散させることによって調製した。合計で、８００ｇのアンモニア３０％溶液を添加して、全てのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ粒子を溶解させた。追加の３ｋｇの水に分散された４０８ｇのＴｉＯ２を添加して、溶融物を不透明にした。
【0360】
溶融物に閉じ込められた空気を除去するために、一晩に最大２００ｍｂａｒの真空を適用した。
【0361】
組成物：
【表33】
【0362】
（ｃ）８５％のＨＰＭＣ及び１５％のＡＳ－ＨＧの混合物：
５０００ｇの８５％ＨＰＭＣ及び１５％ＡＳ－ＨＧの混合物は、乾燥ＨＰＭＣの最終重量含有量が８５重量％であり、乾燥ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの最終重量含有量が１５重量％であるように、３７２５ｇのＨＰＭＣ溶解物（実施例５で説明され、調製された第１の層浸漬に使用されるもの）と１２７５ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物（実施例６で二重層フィルム（ｂ１）及び（ｂ２）の第２の層に使用されるもの）を、２８℃で穏やかなアンカー攪拌下で混合することによって調製された。ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧグレードは、実施例５で調製したＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物に使用したものとそれぞれ同じであった。
５０００ｇの８５％ＨＰＭＣ及び１５％ＡＳ－ＨＧの混合物は、乾燥ＨＰＭＣの最終重量含有量が８５重量％であり、乾燥ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧの最終重量含有量が１５重量％であるように、３７２５ｇのＨＰＭＣ溶解物（実施例５で説明され、調製された第１の層浸漬に使用されるもの）と１２７５ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物（実施例６で二重層フィルム（ｂ１）及び（ｂ２）の第２の層に使用されるもの）を、２８℃で穏やかなアンカー攪拌下で混合することによって調製された。ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧグレードは、実施例５で調製したＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物に使用したものとそれぞれ同じであった。
【0363】
含有量の計算：
ＨＰＭＣ溶解物については、１９重量％のポリマー固体含有量を考慮し、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物については、９．８重量％のポリマー固体含有量を考慮する。混合するＨＰＭＣ溶解物及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物の正確な量の計算：
（１９重量％＊Ｗ１）／（９．８重量％＊Ｗ２）＝８５重量％／１５重量％
及び
Ｗ１＋Ｗ２＝５０００ｇ
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ、混合されるＨＰＭＣ溶融物の重量、及び混合されるＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物の重量を意味する。
ＨＰＭＣ溶解物については、１９重量％のポリマー固体含有量を考慮し、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物については、９．８重量％のポリマー固体含有量を考慮する。混合するＨＰＭＣ溶解物及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶解物の正確な量の計算：
（１９重量％＊Ｗ１）／（９．８重量％＊Ｗ２）＝８５重量％／１５重量％
及び
Ｗ１＋Ｗ２＝５０００ｇ
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ、混合されるＨＰＭＣ溶融物の重量、及び混合されるＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物の重量を意味する。
【0364】
上記の方程式を解くと、以下が得られる：Ｗ１＝３７２５ｇ及びＷ２＝１２７５ｇ。
【0365】
いくつかのフィルムをフィルムアプリケータで成形することによって調製し、フィルムの厚さを表２２に示す。
【表34】
【0366】
（ｄ）ＡＳ－ＨＧフィルムをフィルムアプリケータで成形することができなかった：フィルムは剥がすことが不可能であり、フィルムは不均一であり、フィルムアプリケータで得ることができた最大の層厚は、約３０マイクロメートルであった。代わりに、ペトリ皿にＡＳ－ＨＧ溶融物を注入することによってＡＳ－ＨＧフィルムを調製した。
【0367】
ＡＳ－ＨＧ溶融物は、実施例５で調製された二重層フィルム（ｂ１）及び（ｂ２）の第２層のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物であった。
【0368】
平均フィルム厚は、９０～１００マイクロメートルであった。
【0369】
穿刺試験では、破断時の力が決定され、この目的のために、フィルムを２２℃、５０％ＲＨで一晩平衡化した。表２３は、結果を示す。
【表35】
【0370】
【0371】
引張試験で、破断時の変形を決定し、表２４は結果を示す。
【表36】
【0372】
【0373】
穿刺試験及び引張試験の試験結果は、類似の厚さを有するが、１つのポリマーのみを有するフィルムと比較して、及び類似の厚さ及び２つのポリマーを有するフィルムと比較して、二重層化されたフィルムの予想外の非線形改善を示すが、２つのポリマーは、個々の層で分離されず、１つの層内の混合物として存在する。
【0374】
実施例７：ゼラチンに基づくフィルムの比較
フィルムを調製するための溶融物は、以下のとおりであった：
（ｅ）ゼラチン：溶解物は、実施例３Ｂに記載され、調製された第１の層浸漬用のゼラチン溶解物であった。
フィルムを調製するための溶融物は、以下のとおりであった：
（ｅ）ゼラチン：溶解物は、実施例３Ｂに記載され、調製された第１の層浸漬用のゼラチン溶解物であった。
【0375】
（ｆ）二重層
第１の層：ゼラチン：溶解物は、実施例３Ｂに記載され、調製された第１の層浸漬用のゼラチン溶解物であった。
第１の層：ゼラチン：溶解物は、実施例３Ｂに記載され、調製された第１の層浸漬用のゼラチン溶解物であった。
【0376】
第２の層：ＡＳ－ＨＧ：溶融物は、実施例６で調製された二重層フィルム（ｂ１）及び（ｂ２）の第２層のＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物であった。
【0377】
フィルムアプリケータで成形することによっていくつかのフィルムを調製し、表２５はフィルムの厚さを示す。
【表37】
【0378】
８５重量％のゼラチン及び１５重量％のＡＳ－ＨＧの混合物を含有するフィルムを調製することは不可能であり、溶融物は、２８℃又は５５℃の温度に応じて、相分離、凝集、更には固体の塊を示す。
【0379】
（ｇ）ＡＳ－ＨＧフィルムをフィルムアプリケータで成形することができなかった：フィルムは剥がすことが不可能であり、ドア開口部の増加は不均質なフィルムをもたらし、フィルムアプリケータで得ることができた最大の層厚は、約３０マイクロメートルであった。代わりに、ペトリ皿にＡＳ－ＨＧ溶融物を注入することによってＡＳ－ＨＧフィルムを調製した。ＡＳ－ＨＧ溶融物は、実施例６に記載の二重層フィルム（ｂ１）及び（ｂ２）の第２層用に調製されたＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ溶融物であった。
【0380】
平均フィルム厚は、９０～１００マイクロメートルであった。
【0381】
引張試験で、破断時の変形を決定し、表２６は結果を示す。
【表38】
【0382】
図３及び図４は、表２６のデータのグラフ表示を示す。ＡＳ－ＨＧのみ及びゼラチンのみの２つの極端を接続している図３及び図４の破線は、線形挙動の場合の弾性係数及び破断時の応力の期待値を示す。二重層は、予期しない非線形の挙動を示す。
【0383】
引張試験の試験結果は、類似の厚さを有するが、２つのポリマーのうちの１つのみを有するフィルムと比較して、二重層フィルムの予想外の非線形改善を示す。
【0384】
実施例８：染料浸透試験
ミクロトーム切断を、以下の２つのフィルムから調製した。
●実施例６に従って調製された二重層フィルムＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳ。
●実施例７に従って調製された二重層フィルムゼラチン－ＨＰＭＣＡＳ。
ミクロトーム切断を、以下の２つのフィルムから調製した。
●実施例６に従って調製された二重層フィルムＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳ。
●実施例７に従って調製された二重層フィルムゼラチン－ＨＰＭＣＡＳ。
【0385】
両方の場合において、第２の層の溶融物を、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて０．５重量％の顔料青色２（ＣＡＳ １３２５－９４－６）で染色した。
【0386】
顕微鏡を用いて、標準光の下で、これらのミクロトーム切断の画像を撮影した。
【0387】
図５は、二重層フィルムゼラチン－ＨＰＭＣＡＳのミクロトーム切断の画像を示す。
【0388】
図６は、二重層フィルムＨＰＭＣ－ＨＰＭＣＡＳのミクロトーム切断の画像を示す。
【0389】
黒及び白のバージョンでは、第２の外層から第１の内層への青色染料の浸透を見ることができるが、これらの画像のカラーバージョンでより明確に見ることができる。
【0390】
ＭＥＬＴ１及びＭＥＬＴ２の２つの水性ベースの溶解物の組み合わせは、第２、すなわち外層から、第１、すなわち内層への染料のこの浸透を提供し、これは、かかる二重浸漬されたカプセルを、腸溶性ポリマーでコーティングされた、コーティングされたカプセルと区別すると想定される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2022-04-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、二重浸漬プロセスによって調製され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁が、壁形成ポリマーの２つの層、すなわち１つの内層及び前記内層上の１つの外層を含み、
前記内層の前記壁形成ポリマーが、ＨＰＭＣである水溶性フィルム形成ポリマーＷＡＴＳＯＬＰＯＬを含み、
前記外層の前記壁形成ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである遅延放出ポリマーＥＮＴＰＯＬを含む、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項2】
前記ＨＰＭＣが、約７．０～１２．０％のヒドロキシプロピル基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロピル基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロピル基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロピル基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、並びに
それらの混合物の群から選択される、請求項１に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項3】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ２９０６である、請求項２に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項4】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量が、少なくとも５重量％であり得、前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項１～３のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項5】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量が、少なくとも５０重量％であり、前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項１～４のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項6】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＷＡＴＳＯＬＰＯＬの量が、６７．５～９０．５重量％であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＥＮＴＰＯＬの量が、９．５～３２．５重量％であり、
前記重量％が、乾燥カプセル重量に基づく、請求項１～５のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項7】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの前記内層若しくは前記外層、又は両方の層が、ゲル化システムＧＥＬＳＹＳを更に含み得、ＧＥＬＳＹＳが、１つ以上のゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、又は１つ以上のＧＥＬＡＧＥと１つ以上のゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの混合物であり、
ＧＥＬＡＧＥが、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、ゼラチン、及びそれらの混合物などのヒドロコロイドの群から選択され、
ＧＥＬＡＩＤが、カチオンであり、前記カチオンが、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４ ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋又はそれらの混合物であり得る、請求項１～６のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項8】
前記内層が、いずれのＧＥＬＳＹＳも含まず、ＧＥＬＳＹＳが、請求項７で定義されるとおりである、請求項１～７のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項9】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、１つ以上の更なる物質ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴを含み、ＦＵＲＴＨＥＲＳＵＢＳＴが、可塑剤、ｐＨ調節剤、甘味料、酸味料、防腐剤、香味料、結合剤、増粘剤、着色剤、及びそれらの混合物の群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項10】
前記着色剤が、染料又は顔料である、請求項９に記載のツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項11】
浸漬成形プロセスＤＯＵＢＬＥＤＩＰによるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であって、ＤＯＵＢＬＥＤＩＰにおいて、第１の浸漬成形ＤＩＰ１及び第２の浸漬成形ＤＩＰ２が連続して行われ、
ＤＩＰ１において、成形ピンを第１の混合物ＭＥＬＴ１に浸漬し、前記ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＨＰＭＣであるＷＡＴＳＯＬＰＯＬの第１のポリマーフィルムが、前記成形ピン上に形成され、
ＭＥＬＴ１が、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及び水を含み、
ＤＩＰ２において、ＤＩＰ１からの前記第１のポリマーフィルムを有する前記成形ピンを第２の混合物ＭＥＬＴ２に浸漬し、前記ＭＥＬＴ１からそれを引き抜くことによって、ＨＰＭＣＡＳであるＥＮＴＰＯＬの第２のポリマーフィルムが、前記成形ピン上の前記第１のポリマーフィルム上に形成され、
ＭＥＬＴ２が、ＥＮＴＰＯＬ及び水を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ、ＷＡＴＳＯＬＰＯＬ及びＥＮＴＰＯＬが、請求項１～１０のいずれか一項で定義されるとおりである、方法。
【請求項12】
ＭＥＬＴ２が、塩基ＢＡＳ２を更に含み、ＢＡＳ２が、アンモニアである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ＭＥＬＴ２が、少なくともＥＮＴＰＯＬがＭＥＬＴ２中に溶解するような量でＢＡＳ２を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＤＩＰ１が、（１－１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分のうちの１つについての前記成形ピンをＭＥＬＴ１に浸漬するステップ、
（１－２）前記成形ピンをＭＥＬＴ１から引き抜くステップ、
（１－３）前記第１のポリマーフィルムを乾燥によって前記成形ピン上に形成するステップを含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
ＤＩＰ２が、（２－１）ＤＩＰ１からの前記第１のポリマーフィルムを有する前記成形ピンをＭＥＬＴ２に浸漬するステップ、
（２－２）前記成形ピンをＭＥＬＴ２から引き抜くステップ、
（２－３）前記第２のポリマーフィルムを乾燥によって前記成形ピン上の前記第１のポリマーフィルム上に形成するステップを含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
時間ＤＲＹＴＩＭＥ１－２は、ＤＩＰ１における前記ＭＥＬＴ１からの前記成形ピンの前記引き抜きと、前記成形ピンのＭＥＬＴ２への前記浸漬との間の時間であり、ＤＲＹＴＩＭＥ１－２が、５時間を超えない、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰによって得ることができるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１０のいずれか一項で定義されるとおりであり、
ＤＯＵＢＬＥＤＩＰが、請求項１１～１５のいずれか一項で定義されるとおりである、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項18】
製剤ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性薬学的成分、薬学的剤形、薬剤、生きたバイオ医薬品、及び栄養製品の群から選択され、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１０及び１７のいずれか一項で定義されるとおりである、ツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項19】
活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含むＦＩＬＬＦＯＲＭで充填するための、請求項１～１０及び１７のいずれか一項で定義されるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＦＩＬＦＯＲＭ及びＡＣＴＩＮＧＲが、請求項１８で定義されるとおりである、使用。
【請求項20】
経口摂取のためのＦＩＬＬＦＯＲＭで充填された、請求項１～１０及び１７のいずれか一項で定義されるツーピース硬質カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、有効成分ＡＣＴＩＮＧＲを含み、ＦＩＬＦＯＲＭ及びＡＣＴＩＮＧＲが、請求項１８で定義されるとおりである、使用。
【国際調査報告】