特表 2023-553399 抗ソルチリン抗体の使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-21

(54)【発明の名称】抗ソルチリン抗体の使用法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20231214BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20231214BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/405

A61P25/00

A61P25/28

A61P21/02

A61P9/00

A61P25/16

A61P27/02

A61P27/06

A61P31/04

A61P19/02

G01N33/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023533608

(86)(22)【出願日】2021-12-01

(85)【翻訳文提出日】2023-07-26

(86)【国際出願番号】 US2021072682

(87)【国際公開番号】W WO2022120352

(87)【国際公開日】2022-06-09

(31)【優先権主張番号】63/120,670

(32)【優先日】2020-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/271,658

(32)【優先日】2021-10-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517041235

【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンタール，アーノン

(72)【発明者】

【氏名】イエ，フェリックス リージア

(72)【発明者】

【氏名】ワード，マイケル エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ポール，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ロン，ファ

(72)【発明者】

【氏名】リァオ，イージェ

【テーマコード（参考）】

2G045

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA26

2G045CB30

2G045DA36

4C084AA19

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA16

4C084ZA33

4C084ZA36

4C084ZA94

4C084ZA96

4C084ZB35

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA16

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB35

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は一般に、必要とする個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させるための、ソルチリンタンパク質、例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン内の１以上のエピトープと特異的に結合する抗体の使用を対象とする。
【選択図】図２Ｃ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、前記抗体は軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法。

【請求項2】

疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法。

【請求項3】

前記プログラニュリンレベルの増加が前記個体の脳脊髄液、前記個体の血漿、またはその両方におけるプログラニュリンレベルの増加を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入または皮下注射により投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入により投与することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

（ａ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；
（ｂ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約２９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；
（ｃ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；
（ｄ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；
（ｅ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約１６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；または
（ｆ）前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与し、次いで約３１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体を投与すること
を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ソルチリン抗体を約４週間ごとに１回またはそれより低頻度で投与することを含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ソルチリン抗体を約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、または約１０週間ごとに１回投与することを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項12】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項13】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により少なくとも約２７０ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約６００ｍｇのいずれかの用量で投与することを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約２７０ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約３００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約６００ｍｇの用量で投与することを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約２週間ごと、約４週間ごと、約６週間ごと、または約８週間ごとのいずれかで投与することを含む、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗ソルチリン抗体を皮下注射により約４週間ごとに１回投与することを含む、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ソルチリン抗体が配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ソルチリン抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ソルチリン抗体がアミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ソルチリン抗体が配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記抗ソルチリン抗体が配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記抗ソルチリン抗体が配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリンのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液サンプルの白血球のソルチリンレベルを測定することをさらに含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルにおける神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症の１以上のバイオマーカー、１以上の炎症バイオマーカー、補体機能の１以上のバイオマーカー、および／またはミクログリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

（ａ）神経炎症の１以上のバイオマーカーがＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ、ＣＨＩＴ１、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰ、ＹＷＨＡＥ、ＣＳＦ１、ＡＩＦ１、ＬＹ８６、ＣＤ８６、およびＴＯＰ２Ａからなる群から選択され；
（ｂ）１以上の炎症バイオマーカーがオステオポンチン（ＳＰＰ１）、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質ε）、同種移植炎症因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、およびＣＤ８６からなる群から選択され；
（ｃ）補体機能の１以上のバイオマーカーがＣ１ｑｂおよびＣ１ｑｃからなる群から選択され；および／または
（ｄ）ミクログリア活性の１以上のバイオマーカーがＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰおよびインターロイキン－６からなる群から選択される、
請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

１用量の６ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿におけるプログラニュリンレベルの少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．８倍、または少なくとも約３倍の増加をもたらす、請求項１～７および２６～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内に存在する、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ソルチリン抗体の用量が６ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１７日、約２４日、約２９日、または約４２日に存在する、請求項３６または請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ソルチリン抗体の用量が１５ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１７日、約２４日、約２９日、約４２日、または約５６日に存在する、請求項３６または請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

１用量の６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２８０％、少なくとも約２９０％、または少なくとも約３００％の増加をもたらす、請求項１～７および２６～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ソルチリン抗体の用量が６ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、または約２８日に存在する、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ソルチリン抗体の用量が１５ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、または約４２日に存在する、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記抗ソルチリン抗体の用量が３０ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する、請求項４０に記載の方法。

【請求項44】

前記抗ソルチリン抗体の用量が６０ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、約５６日、約６３日、約７０日、約７７日、または約８４日に存在する、請求項４０に記載の方法。

【請求項45】

１用量の約１５０ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす、請求項１～４、１８～２０、および２６～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

１用量の約３００ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす、請求項１～４、１７～１９、２２、および２６～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

１用量の約６００ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす、請求項１～４、１７～１９、２３、および２６～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、または約２８日に存在する、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

１用量の６ｍｇ／ｋｇ抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、または少なくとも約２０％の増加をもたらす、請求項１～７、２６～３８および４０～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

１用量の１５ｍｇ／ｋｇ抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の増加をもたらす、請求項１～７、２６～３７、３９～４０および４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

１用量の３０ｍｇ／ｋｇ抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす、請求項１～７、２６～３５、４０、および４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

１用量の６０ｍｇ／ｋｇ抗ソルチリン抗体の静脈内注入による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす、請求項１～５、７、２６～３５、４０および４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加が、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１４日、約１７日、約２１日、約２４日、約２８日、約２９日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加が、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、約５６日、約６３日、約７０日、約７７日、または約８４日に存在する、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

１用量の約１５０ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす、請求項１～４、１８～２０、２６～３５、４５および４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

１用量の約３００ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす、請求項１～４、１７～１９、２２、２６～３５、４６および４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

１用量の約６００ｍｇ抗ソルチリン抗体の皮下注射による個体への投与が、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす、請求項１～４、１７～１９、２３、２６～３５、４７および４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加が、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、または約２１日に存在する、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記疾患、障害、または損傷が前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、および変形性関節症からなる群から選択される、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記個体に前記疾患、障害、または損傷のリスクがある、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記疾患、障害、または損傷がパーキンソン病である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記疾患、障害、または損傷が散発性パーキンソン病である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記個体がＧＢＡ１遺伝子に少なくとも１つの病原性突然変異を有する、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記個体がＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異に関して同型接合性または異型接合性である、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異がｃ．１２２６Ａ＞Ｇ、ｃ．１４４８Ｔ＞Ｃ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＲｅｃＮｃｉＩ、８４ｉｎｓＧＧ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるか；または前記ＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異が、ＧＢＡ１遺伝子産物にＮ３７０Ｓ、Ｌ４４４Ｐ、Ｒ１２０Ｗ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｅ３２６Ｋ、Ｔ３６９Ｍ、Ｒ４９６Ｈ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるアミノ酸置換をもたらすＧＢＡ１遺伝子の突然変異である、請求項６３または請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記パーキンソン病がホーン・ヤールの診断基準に基づいてＩ～ＩＩＩ度として分類される、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記個体が前記抗ソルチリン抗体の投与前にパーキンソン病に対して１以上の治療を受けている、請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記個体が前記抗ソルチリン抗体による治療の開始後にパーキンソン病に対する１以上の治療を受け続けている、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記抗ソルチリン抗体をパーキンソン病のための１以上の治療と組み合わせて投与することを含む、請求項６１～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

パーキンソン病のための１以上の治療がグルタミン酸拮抗薬、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡおよびデカルボキシラーゼ［ＤＤＣ］阻害剤）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、β遮断薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、およびインドメタシンからなる群から選択される、請求項６７～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリン、ＧＣアーゼ、および／またはαシヌクレインのレベルを測定することをさらに含む、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項６１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

リソソーム機能の１以上のバイオマーカーがＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドからなる群から選択される；場合によっては、１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に前記個体の認知機能を評価することをさらに含む、請求項６１～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

認知機能がモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）を用いて評価される、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に前記個体の運動機能を評価することをさらに含む、請求項６１～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

運動機能がＭｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＭＤＳ）－ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＵＰＤＲＳ） Ｐａｒｔ ＩＩＩ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩ）、またはＵＰＤＲＳロータルスケールを用いて評価される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記抗ソルチリン抗体を前記個体に少なくとも約６か月または少なくとも約２４週間投与することを含む、請求項６１～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記疾患、障害、または損傷が前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記個体が
（ａ）場合によっては、ＧＲＮ遺伝子における１以上の突然変異に関して異型接合性であり、１以上の突然変異は機能欠失型突然変異であり；
（ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸張に関して異型接合性であり；
（ｃ）ＦＴＤの症状を有する、ＦＴＤの症状を有さない、または前症候性ＦＴＤを有する；かつ／または
（ｄ）ＧＲＮ遺伝子における１以上の突然変異により引き起こされるＦＴＤ－ＧＲＮ、またはＦＴＤを有する、
請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

（ａ）前記個体が前症候性ＦＴＤを有し、かつ（ｉ）Ｎｆｌ、ＳＰＰ１、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、およびＬＹ８６からなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが増加し、かつ／もしくは（ｉｉ）ＮＡＧＫおよびＣＴＳＢからなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが低下しているか；または
（ｂ）前記個体がＦＴＤの症状を有さず、（ｉ）ＧＲＮ遺伝子における１以上の突然変異に関して異型接合性であり、かつ／もしくは（ｉｉ）ＰＧＲＮのレベルもしくは機能が低下している、
請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記疾患、障害、または損傷がアルツハイマー病である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記疾患、障害、または損傷がＡＬＳである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に、個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリン、ＧＣアーゼ、および／またはαシヌクレインのレベルを測定することをさらに含む、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に、個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記リソソーム機能の１以上のバイオマーカーがＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドからなる群から選択され；場合によっては、前記１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に前記個体の認知機能を評価することをさらに含む、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記個体がヒトである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

抗ソルチリン抗体が投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含み、前記１以上のバイオマーカーは、プログラニュリン、ＧＣアーゼ、神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症の１以上のマーカー、１以上の炎症バイオマーカー、補体機能の１以上のバイオマーカー、ミクログリア活性の１以上のバイオマーカー、およびαシヌクレインからなる群から選択され、前記１以上のバイオマーカーのレベルは、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおいて測定される、方法。

【請求項90】

抗ソルチリン抗体が投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む、方法。

【請求項91】

前記リソソーム機能の１以上のバイオマーカーがＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドからなる群から選択され；場合によっては、前記１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）～からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記サンプルの１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて抗ソルチリン抗体の活性を評価することをさらに含む、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

（ａ）前記神経炎症の１以上のマーカーがＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ、ＣＨＩＴ１、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰ、ＹＷＨＡＥ、ＣＳＦ１、ＡＩＦ１、ＬＹ８６、ＣＤ８６、およびＴＯＰ２Ａからなる群から選択され；
（ｂ）前記１以上の炎症バイオマーカーがオステオポンチン（ＳＰＰ１）、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質ε）、同種移植炎症因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、およびＣＤ８６からなる群から選択され；
（ｃ）前記補体機能の１以上のバイオマーカーがＣ１ｑｂおよびＣ１ｑｃからなる群から選択され；かつ／または
（ｄ）前記ミクログリア活性の１以上のバイオマーカーがＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰおよびインターロイキン－６からなる群から選択される、
請求項８９または請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法において使用するための少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体であって、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗ソルチリン抗体。

【請求項95】

疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための方法において使用するための少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体であって、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗ソルチリン抗体。

【請求項96】

個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させるための薬剤の製造における少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法。

【請求項97】

疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための薬剤の製造における少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１２月２日に出願された米国仮出願第６３／１２０，６７０号および２０２１年１０月２５日に出願された米国仮出願第６３／２７１，６５８号に基づく優先権を主張するものであり、それらの全内容が本明細書の一部として援用される。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの下記提出の内容は、参照によりその全内容が本明細書の一部として援用される：コンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７３５０２２００３６４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年１１月２９日、サイズ：５５，９０２バイト）。

【0003】

分野
本開示は、抗ソルチリン抗体の治療的使用に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
ソルチリンは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、いくつかのリガンドの受容体として、また、指定の積載物を分解のためにトランスゴルジ網（ＴＧＮ）から後期エンドソームおよびリソソームへ選別する際にも働く。ソルチリンは、分泌タンパク質のプログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、ＰＧＲＮをリソソーム分解の標的とすることから、細胞外プログラニュリンレベルに負の調節を行う(Hu, F et al. (2010) Neuron 68, 654-667)。これと一致して、ソルチリンの欠乏は、ｉｎ ｖｉｖｏマウスモデルおよびｉｎ ｖｉｔｒｏヒト細胞の両方で血漿プログラニュリンレベルを有意に増加させる(Carrasquillo, M.M et al., (2010) Am J Hum Genet 87, 890-897; Lee, W.C et al., (2014) Hum Mol Genet 23, 1467-1478)。さらに、ソルチリンの多形が、ヒトにおけるプログラニュリン血清レベルと強く関連していることが示された(Carrasquillo MM e al., (2010), Am J Hum Genet. 10; 87(6):890-7)。

【0005】

ＧＲＮ遺伝子によってコードされるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、分泌された増殖因子様の栄養性および抗炎症性タンパク質であり、食事誘導性肥満およびインスリン抵抗性に関与するアディポカインとしての役割も果たす(Nguyen DA et al., (2013). Trends in Endocrinology and Metabolism, 24, 597- 606)。

【0006】

プログラニュリンの欠乏は、早期発症型神経変性疾患である前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の全ての遺伝型のおよそ２５％を占める。プログラニュリンに異型接合性機能欠失型突然変異を有する患者は、このタンパク質の細胞外レベルが約５０％低下し、必ずＦＴＤを発症することから、プログラニュリンはこの疾患の原因遺伝子とされる(Baker, M et al., (2006) Nature 442, 916-919; Carecchio M et al., (2011) J Alzheimers Dis 27, 781-790; Cruts, M et al., (2008) Trends Genet 24, 186-194; Galimberti, D et al., (2010) J Alzheimers Dis 19, 171-177)。

【0007】

プログラニュリンは、パーキンソン病にも関連している。ＧＲＮパーキンソン病リスク対立遺伝子は、血漿、脳脊髄液、および脳におけるプログラニュリンレベルの低下と関連している。さらに、同型接合性機能欠失型プログラニュリンは、神経セロイドリポフスチン症を引き起こし、異型接合性機能欠失型プログラニュリンは、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を引き起こし、パーキンソン症候群を呈する場合がある(Smith et al., Am J Hum Genet (2012) 90(6):1102-1107; Boeve et al., Brain (2006) 129(Pt 11):3103-3114; and Wauters et al., Neurobiol Aging (2018) 67:84-94)。さらに、血漿プログラニュリンレベルの低下は、パーキンソン病の重症度の増加と関連している(Yao et al., Neurosci Lett (2020) 725:134873)。プログラニュリンの欠乏は、齧歯類のパーキンソン病モデルでも転帰を悪化させる(Martens et al., J Clin Invest (2012) 122(11):3955-3959)が、プログラニュリン遺伝子の送達によりそれらの転帰は改善する(Van Kampen et al., PLoS One (2014) 7;9(5):e97032)。

【0008】

さらに、プログラニュリン変異対立遺伝子がアルツハイマー病患者で同定されている(Seelaar, H et al., (2011). Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 82, 476-486)。重要なことに、プログラニュリンは、いくつかの疾患モデルにおいて保護的に作用し、プログラニュリンレベルの上昇により虚血からの行動回復が促進され(Tao, J et al., (2012) Brain Res 1436, 130-136; Egashira, Y. et al., (2013) J Neuroinflammation 10, 105)、筋萎縮性側索硬化症(Laird, A.S et al., (2010). PLoS One 5, e13368)および関節炎(Tang, W et al., (2011). Science 332, 478-484)のモデルにおける病状が軽減され、アルツハイマー病モデルにおける記憶障害が防止される(Minami, S.S et al., (2014). Nat Med 20, 1157-1164)。

【0009】

プログラニュリンなどのタンパク質との様々な相互作用を介して、ソルチリンおよびその多数のリガンドは、様々な疾患、障害、および病態、例えば、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症－前頭側頭型認知症表現型、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、神経精神障害、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、加齢性黄斑変性、緑内障、外傷性脳損傷、加齢、創傷治癒、脳卒中、関節炎、およびアテローム性血管疾患に関与することがわかっている。

【0010】

ソルチリンを標的とする新規な治療用抗体は、ソルチリンまたはプログラニュリン活性に関連する疾患の処置の１つの解決法である。しかしながら、モノクローナル抗体の投与は、そのような治療的使用に課題を示す可能性がある。例えば、治療用抗体は、一般に経口バイオアベイラビリティが制限されるため、一般に静脈内、皮下、または筋肉内に投与される(Ovacik, M and Lin, L, (2018) Clin Transl Sci 11, 540-552)。利用可能な投与の選択肢の中で、皮下投与は、自宅で、多くの場合患者自身が行うことができるため最も都合が良いが、静脈内投与は、より高い全身曝露をもたらす。脳脊髄液（ＣＳＦ）への送達には高全身用量が必要であるため、皮下投与では十分に高い用量を送達できない可能性があることから、通常は静脈内投与が使用される。しかしながら、静脈内投与は、アルツハイマー病、パーキンソン病またはＦＴＤなどの神経変性疾患を有する患者には困難な場合があり、その処置は長年にわたって行われ、そうでなければ、患者のコンプライアンスが困難になる可能性がある。

【0011】

従って、ソルチリン活性に関連する１以上の疾患、障害、および病態を治療するために、ソルチリンタンパク質に特異的に結合する治療用抗体が必要である。さらに、患者を正確な用量で治療する方法および患者のコンプライアンスを容易にする形でその用量を投与する方法を特定する必要がある。

【0012】

特許、特許出願および刊行物を含め、本明細書に引用される全ての参照文献は、それらの全内容が本明細書の一部として援用される。

【発明の概要】

【0013】

概要
一態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、前記抗体は軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。

【0014】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルの増加は、前記個体の脳脊髄液、前記個体の血漿、またはその両方におけるプログラニュリンレベルの増加を含む。

【0015】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。

【0016】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させる方法であって、前記個体に抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与することを含み、前記抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む方法が提供される。

【0017】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入または皮下注射により投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇおよび約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、前記方法は、（ａ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；（ｂ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約２９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；（ｃ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；（ｄ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；（ｅ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約１６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体を投与すること；または（ｆ）抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの初期用量で、次いで約３１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体投与することを含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を約４週間ごとに１回またはそれより低頻度で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、または約１０週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇを約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回の用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、または約８週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回、約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を静脈内注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回または約８週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により少なくとも約２７０ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約６００ｍｇのいずれかの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約１５０ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約２７０ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約３００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約６００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約２週間ごと、約４週間ごと、約６週間ごと、または約８週間ごとのいずれかで投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ソルチリン抗体を皮下注射により約４週間ごとに１回投与することを含む。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号２５または２６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0020】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリンレベルを測定することをさらに含む。

【0021】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液サンプル中の白血球のソルチリンレベルを測定することをさらに含む。

【0022】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルにおける神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症の１以上のバイオマーカー、１以上の炎症バイオマーカー、補体機能の１以上のバイオマーカー、および／またはミクログリア活性の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、（ａ）神経炎症の１以上のバイオマーカーは、ＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ、ＣＨＩＴ１、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰ、ＹＷＨＡＥ、ＣＳＦ１、ＡＩＦ１、ＬＹ８６、ＣＤ８６、およびＴＯＰ２Ａからなる群から選択され；（ｂ）１以上の炎症バイオマーカーは、オステオポンチン（ＳＰＰ１）、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質ε）、同種移植炎症因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、およびＣＤ８６からなる群から選択され；（ｃ）補体機能の１以上のバイオマーカーは、Ｃ１ｑｂおよびＣ１ｑｃからなる群から選択され；および／または（ｄ）ミクログリア活性の１以上のバイオマーカーは、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰおよびインターロイキン－６からなる群から選択される。

【0023】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の血漿プログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．８倍、または少なくとも約３倍の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加が抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内に存在する。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は６ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１７日、約２４日、約２９日、または約４２日に存在する。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は１５ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１７日、約２４日、約２９日、約４２日、または約５６日に存在する。

【0024】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２８０％、少なくとも約２９０％、または少なくとも約３００％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は６ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、または約２８日に存在する。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は１５ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、または約４２日に存在する。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は３０ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する。いくつかの実施形態では、前記抗ソルチリン抗体の用量は６０ｍｇ／ｋｇであり、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、約５６日、約６３日、約７０日、約７７日、または約８４日に存在する。

【0025】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約１５０ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約３００ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１９０％、または少なくとも約２００％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、または約２８日に存在する。

【0026】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、６ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、または少なくとも約２０％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１４日、約１７日、約２１日、約２４日、約２８日、約２９日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する。

【0027】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、１５ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１４日、約１７日、約２１日、約２４日、約２８日、約２９日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する。

【0028】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約５日、約７日、約１２日、約１４日、約１７日、約２１日、約２４日、約２８日、約２９日、約３５日、約４２日、約４９日、または約５６日に存在する。

【0029】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体１用量の静脈内注入による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、約５６日、約６３日、約７０日、約７７日、または約８４日に存在する。

【0030】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約１５０ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約３００ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、約６００ｍｇの抗ソルチリン抗体１用量の皮下注射による個体への投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約７日、約１４日、または約２１日に存在する。

【0031】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症から選択される。いくつかの実施形態では、個体は疾患、障害、または損傷のリスクがある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、個体はパーキンソン病のリスクがある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、散発性パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＢＡ１遺伝子に少なくとも１つの病原性突然変異を有する。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異に関して同型接合性または異型接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異は、１２２６Ａ＞Ｇ、ｃ．１４４８Ｔ＞Ｃ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、ＲｅｃＮｃｉＩ、８４ｉｎｓＧＧ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるか；またはＧＢＡ１遺伝子における少なくとも１つの病原性突然変異は、ＧＢＡ１遺伝子産物にＮ３７０Ｓ、Ｌ４４４Ｐ、Ｒ１２０Ｗ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、Ｅ３２６Ｋ、Ｔ３６９Ｍ、Ｒ４９６Ｈ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるアミノ酸置換をもたらすＧＢＡ１遺伝子の突然変異である。いくつかの実施形態では、パーキンソン病は、ホーン・ヤールの診断基準に基づいてＩ～ＩＩＩ度として分類される。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体の投与前にパーキンソン病に対して１以上の治療を受けている。いくつかの実施形態では、個体は、抗ソルチリン抗体による治療の開始後にパーキンソン病に対する１以上の治療を受け続けている。いくつかの実施形態では、この方法は、パーキンソン病のための１以上の治療と組み合わせて抗ソルチリン抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、パーキンソン病に関する１以上の治療は、グルタミン酸拮抗薬、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡおよびデカルボキシラーゼ［ＤＤＣ］阻害剤）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、β遮断薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、またはインドメタシンから選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリン、ＧＣアーゼ、および／またはαシヌクレインのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドから選択され；場合によっては、１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）から選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に前記個体の認知機能を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、認知機能は、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）を用いて評価される。いくつかの実施形態では、この方法は、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に前記個体の運動機能を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、運動機能は、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＭＤＳ）－ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＵＰＤＲＳ） Ｐａｒｔ ＩＩＩ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩ）、またはＵＰＤＲＳロトータルスケールを用いて評価される。いくつかの実施形態では、この方法は、個体に抗ソルチリン抗体を少なくとも約６か月または少なくとも約２４週間投与することを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。いくつかの実施形態では、個体は、（ａ）場合によっては、ＧＲＮ遺伝子の１以上の突然変異に関して異型接合性であり、１以上の突然変異は機能欠失型突然変異であり；（ｂ）Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸張に関して異型接合性であり；（ｃ）ＦＴＤの症状は、ＦＴＤの症状を有さないか、もしくは前症候性ＦＴＤを有し；かつ／または（ｄ）ＦＴＤ－ＧＲＮ、もしくはＧＲＮ遺伝子の１以上の突然変異により引き起こされるＦＴＤを有する。いくつかの実施形態では、（ａ）個体は、前症候性ＦＴＤを有し、（ｉ）Ｎｆｌ、ＳＰＰ１、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、およびＬＹ８６からなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが増加し、かつ／または（ｉｉ）ＮＡＧＫおよびＣＴＳＢからなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが低下しているか；あるいは（ｂ）個体はＦＴＤの症状を有さず、（ｉ）ＧＲＮ遺伝子の１以上の突然変異に関して異型接合性であり、かつ／または（ｉｉ）ＰＧＲＮレベルもしくは機能が低下している。

【0033】

いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、アルツハイマー病である。

【0034】

いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は、ＡＬＳである。

【0035】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、この方法は、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるプログラニュリン、ＧＣアーゼ、および／またはαシヌクレインのレベルを測定することをさらに含む。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドから選択され；場合によっては、１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）から選択される。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、前記方法は、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体の認知機能を評価することをさらに含む。前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、個体はヒトである。

【0036】

別の態様において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含み、１以上のバイオマーカーは、プログラニュリン、ＧＣアーゼ、神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症の１以上のマーカー、１以上の炎症バイオマーカー、補体機能の１以上のバイオマーカー、ミクログリア活性の１以上のバイオマーカー、またはαシヌクレインから選択され、１以上のバイオマーカーのレベルは、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおいて測定される方法が提供される。

【0037】

別の態様において、本明細書では、抗ソルチリン抗体が投与されている個体の治療をモニタリングする方法であって、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルにおけるリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む方法が提供される。

【0038】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、１以上のカテプシン、ＬＡＭＰ１、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ（ＮＡＧＫ）、およびグルコシルセラミドから選択され；場合によっては、１以上のカテプシンは、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）およびカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）から選択される。いくつかの実施形態では、前記方法は、サンプルの１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて個体において抗ソルチリン抗体活性を評価することをさらに含む。

【0039】

前記実施形態のいずれと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、（ａ）神経炎症の１以上のマーカーは、ＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ、ＣＨＩＴ１、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰ、ＹＷＨＡＥ、ＣＳＦ１、ＡＩＦ１、ＬＹ８６、ＣＤ８６、およびＴＯＰ２Ａから選択され；（ｂ）１以上の炎症バイオマーカーは、オステオポンチン（ＳＰＰ１）、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質ε）、同種移植炎症因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、およびＣＤ８６から選択され；（ｃ）補体機能の１以上のバイオマーカーは、Ｃ１ｑｂおよびＣ１ｑｃから選択され；かつ／または（ｄ）ミクログリア活性の１以上のバイオマーカーは、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰおよびインターロイキン－６から選択される。

【0040】

別の態様において、本明細書では、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。

【0041】

別の態様において、本明細書では、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0042】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法において使用するための少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体が提供され、抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0043】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための方法において使用するための少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体が提供され、抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0044】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。

【0045】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。

【0046】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させる方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0047】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体が提供され、抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0048】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させるための薬剤の製造における少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む使用が提供される。

【0049】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための薬剤の製造における少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ソルチリン抗体の使用であって、抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む使用が提供される。

【0050】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、ソルチリンタンパク質に結合する抗体の使用であって、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う使用が提供される。

【0051】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための薬剤の製造における、ソルチリンタンパク質に結合する抗体の使用であって、抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う使用が提供される。

【0052】

別の態様において、本明細書では、個体において疾患、障害、または損傷を治療するまたはその進行を遅延させるための薬剤の製造における、ソルチリンタンパク質に結合する抗体の使用であって、抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む使用が提供される。

【0053】

別の態様において、本明細書では、疾患、障害、または損傷を有する個体においてプログラニュリンレベルを増加させるための薬剤の製造における、ソルチリンタンパク質に結合する抗体の使用であって、抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む使用が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】図１は、実施例１に記載の研究の設計の図である。ＣＳＦ＝脳脊髄液；Ｄ＝研究日；ＩＶ＝静脈内；ＳＣ＝皮下。研究中にＣＳＦサンプルが採取される研究日を示している。

【図2A】図２Ａ～２Ｃは、実施例１～２に記載の研究のコホート１の被験者の血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図２Ａは、抗ソルチリン抗体ＡＬＸを６ｍｇ／ｋｇの用量で投与したコホート１の被験者１～８のそれぞれについて、研究１日目の指示時間（投与前、ＥＯＩ、４ＨＲ、８ＨＲ、１２ＨＲ）における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。ｙ軸は、１００、１５０、および２００ｎｇ／ｍｌで標示している。図２Ｂは、プラセボを投与したコホート１の被験者１～３のそれぞれについて、研究１日目の指示時間（投与前、ＥＯＩ、４ＨＲ、８ＨＲ、１２ＨＲ）における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。ｙ軸は、１００、１５０、および２００ｎｇ／ｍｌで標示している。図２Ｃは、プラセボまたは抗体ＡＬＸを投与したコホート１の被験者の指定研究日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。

【図2B】図２Ａの続きである。

【図2C】図２Ｂの続きである。

【図3A】図３Ａ～３Ｃは、実施例１～２に記載の研究のコホート２の被験者の血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図３Ａは、抗ソルチリン抗体ＡＬＸを１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与したコホート２の被験者１～６のそれぞれについて、研究１日目の指定時点における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図３Ｂは、プラセボを投与したコホート２の被験者１～２のそれぞれについて、研究１日目の指定時点における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図３Ｃは、プラセボまたは抗体ＡＬＸを投与したコホート２の被験者の指定研究日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。

【図3B】図３Ａの続きである。

【図3C】図３Ｂの続きである。

【図4】図４は、抗ソルチリン抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与したコホート１および２の被験者の指定研究日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。

【図5A】図５Ａ～５Ｄは、実施例１～２に記載の研究のコホート１および２の被験者の血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図５Ａは、研究のコホート１および２のプラセボを投与した各被験者のプラセボ投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。各直線は１名の被験者を表している。図５Ｂは、コホート１の抗体ＡＬＸ（６ｍｇ／ｋｇ）を投与した各被験者の抗体投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。各直線は１名の被験者を表している。図５Ｃは、コホート２の抗体ＡＬＸ（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与した各被験者の抗体投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。各直線は１名の被験者を表している。図５Ｄは、コホート１および２の抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与した被験者の抗体またはプラセボの投与後の指定日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。コホート１および２のプラセボを投与した全ての被験者をプールした（「プールされたプラセボ」）。ＳＤ＝単回投与；ＩＶ＝静脈内。

【図5B】図５Ａの続きである。

【図5C】図５Ｂの続きである。

【図5D】図５Ｃの続きである。

【図6】図６は、実施例１～２に記載の研究のコホート１および２の被験者のＣＳＦ中のプログラニュリンレベルの変化を示す。ＣＳＦ中のプログラニュリンレベルは、ＣＳＦ中のベースラインのプログラニュリンレベルと比較した、指定研究日における平均パーセンテージ変化として示している。各研究日における各コホートのプログラニュリンＣＳＦレベルの分析に含めた被験者数をグラフの下に示している。

【図7A】図７Ａ～７Ｂは、実施例４に記載のとおり、抗体を２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇの用量で週１回４週間、静脈内に投与したカニクイザルの血清中の抗ソルチリン抗体ＡＬＸの平均濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。図７Ａは、研究１日目、８日目、および１５日目における各用量の抗体を投与した後の指示時間（時間）における血清中の抗ソルチリン抗体ＡＬＸの平均濃度を示す。図７Ｂは、研究２２日目および２９日目における各用量の抗体を投与した後の指定時間（時間）における血清中の抗ソルチリン抗体ＡＬＸの平均濃度を示す。

【図7B】図７Ａの続きである。

【図8A】図８Ａ～８Ｃは、実施例４に記載のとおり、抗体ＡＬＸを０ｍｇ／ｋｇ（対照）、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および２００ｍｇ／ｋｇの用量で週１回４週間、静脈内に投与したカニクイザルにおける白血球（ＷＢＣ）のソルチリン発現、血清プログラニュリン、およびＣＳＦプログラニュリンのレベルを示す。図８Ａは、白血球におけるソルチリン（ＳＯＲＴ１）発現のレベルを、初回用量の抗体ＡＬＸの投与後の指示時間におけるベースラインレベルのパーセントとして示す。図８Ｂは、血清中のプログラニュリンのレベルを、初回用量の抗体ＡＬＸの投与後の指示時間におけるベースラインレベルのパーセントとして示す。図８Ｃは、ＣＳＦ中のプログラニュリンのレベルを、初回用量の抗体ＡＬＸの投与後の指示時間におけるベースラインレベルのパーセントとして示す。図８Ａ～８Ｃにおいて、矢印は、抗体ＡＬＸの用量の投与時間を示す。

【図8B】図８Ａの続きである。

【図8C】図８Ｂの続きである。

【図9】図９は、研究中の様々な時点における登録集団の参加者の内訳の図である。ＩＶ＝静脈内；ＳＤ＝単回投与；ＳＣ＝皮下。^ａ被験者による中止（ｎ＝２）；^ｂ被験者による中止；^ｃ医師の判断；^ｄ医師の判断（ｎ＝１）および被験者による中止（ｎ＝３）；^ｅ有害事象。

【図10A】図１０Ａ～１０Ｂは、実施例５に記載のとおり、６ｍｇ／ｋｇ（コホート１）、１５ｍｇ／ｋｇ（コホート２）、３０ｍｇ／ｋｇ（コホート３）、６０ｍｇ／ｋｇ（コホート４）の用量で抗体ＡＬＸの単回静脈内投与を行ったコホート、または６００ｍｇでＡＬＸ抗体の単回皮下投与を行ったコホート（ＳＤ ＳＣコホート）の被験者の血清およびＣＳＦ中の抗ソルチリン抗体ＡＬＸの平均濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。図１０Ａは、ＡＬＸの単回静脈内または皮下投与実施後の指示時間（日）における血清のＡＬＸ濃度を示す。図１０Ｂは、ＡＬＸの単回静脈内または皮下投与実施後の指示時間（日）におけるＣＳＦの平均ＡＬＸ濃度を示す。

【図10B】図１０Ａの続きである。

【図11A】図１１Ａ～１１Ｂは、実施例５に記載のとおり、６ｍｇ／ｋｇ（コホート１）、１５ｍｇ／ｋｇ（コホート２）、３０ｍｇ／ｋｇ（コホート３）、６０ｍｇ／ｋｇ（コホート４）の用量で抗体ＡＬＸの単回静脈内投与を行った、または６００ｍｇでＡＬＸ抗体の単回皮下投与を行った（ＳＤ ＳＣコホート）血漿およびＣＳＦのプログラニュリン濃度のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示す。図１１Ａは、抗体ＡＬＸの単回投与実施後の指示時間（日）における血漿のプログラニュリン濃度のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示す。図１１Ｂは、抗体ＡＬＸの単回投与実施後の指示時間（日）におけるＣＳＦのプログラニュリン濃度のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示す。

【図11B】図１１Ａの続きである。

【図12】図１２は、単回皮下投与コホートの設計の図を示す。被験者には１５０ｍｇ抗体ＡＬＸの単回皮下投与を行う。矢印で示すように、単回投与は１日目に行う。ＣＳＦサンプルを採取する研究日を四角で示している。ＬＰ＝腰椎穿刺；ＢＬ＝ベースライン；ＳＣ＝皮下；ＥｏＳ＝研究の終了。

【図13】図１３は、複数回皮下投与コホートの設計の図を示す。矢印で示すように、被験者（ｎ＝１０）への３００ｍｇの抗体ＡＬＸの７回の投与は、１日目、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、および８５日目に行う。ＣＳＦサンプルを採取する研究日を四角で示している。ＬＰ＝腰椎穿刺；ＢＬ＝ベースライン；ＳＣ＝皮下；ＨＶ＝健康なボランティア；ＥｏＳ＝研究の終了。

【図14】図１４は、複数回静脈内投与コホートの設計の図を示す。矢印で示すように、被験者（ｎ＝１０）への３０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸまたはプラセボの４回の投与は、８：２の比（抗体ＡＬＸ：プラセボ）で１日目、２９日目、５７日目、および８５日目に行う。ＣＳＦサンプルを採取する研究日を四角で示している。ＬＰ＝腰椎穿刺；ＢＬ＝ベースライン；ＩＶ＝静脈内；ＨＶ＝健康なボランティア；ＥｏＳ＝研究の終了。

【図15】図１５は、実施例１に記載の研究の設計の図を示す。ＣＳＦ＝脳脊髄液；ＤＬＡＥ＝用量制限有害事象；ＩＶ＝静脈内；ＰＤ＝薬力学；ＰＫ＝薬物動態学；ＳＣ＝皮下；ＳＤ＝単回投与。^ａ投与後のＣＳＦサンプリングは、２５、４３、または５７日目の２時点において行った；^ｂ投与後のＣＳＦサンプリングは、２５、４３、５７、または８５日目の２時点において行った；^ｃ投与後のＣＳＦサンプリングは、４３、５７、または８５日目の２時点において行った；^ｄ投与後のＣＳＦサンプリングは、２５、４３、５７、または８５日目の２時点において行った；^ｅ６－ｍｇ／ｋｇ、１５－ｍｇ／ｋｇ、および３０－ｍｇ／ｋｇ用量群の参加者を１２週間追跡調査した；^ｆ６０－ｍｇ／ｋｇ用量群の参加者を１６週間追跡調査した；^ｇ６－ｍｇ／ｋｇ、１５－ｍｇ／ｋｇ、および３０－ｍｇ／ｋｇ用量群の参加者の最終研究訪問；^ｈ６０－ｍｇ／ｋｇ用量群の参加者の最終研究訪問；^ｉ投与後のＣＳＦサンプリングは、８、１３、１８、２５、または４３日目の２時点において行った。

【発明を実施するための形態】

【0055】

詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、個体における特定の疾患、障害、または病態の発生または再発に関する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、または病態に罹りやすい素因を持っているもしくは罹りやすい、またはそのような疾患、障害、または病態を発症するリスクがある可能性があるが、まだその疾患、障害、または病態と診断されていない。

【0056】

本明細書で使用する場合、特定の疾患、障害、または病態を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を呈していても呈していなくてもよい。「リスクがある（at risk）」とは、個体が、当技術分野で公知の、特定の疾患、障害、または病態の発症と相関する測定可能なパラメーターである１以上のリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子のうちの１以上を有する個体は、これらのリスク因子のうちの１以上を有していない個体よりも特定の疾患、障害、または病態を発症する確率が高い。

【0057】

本明細書で使用する場合、「治療」または「治療する」という用語は、臨床病理の過程において治療される個体の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、進行速度の低下、進行の遅延、病的状態の回復または緩和、および特定の疾患、障害、または病態の寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、個体は、特定の疾患、障害、または病態に関連する１以上の症状が軽減または消失した場合、「処置」に成功したことになる。

【0058】

「有効量」とは、所望の治療または予防結果を達成するために、必要な用量および期間で、少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の反応を引き出す処置の能力などの因子に応じて変動し得る。有効量はまた、処置の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が上回る量である。予防的使用の場合、有益なまたは望ましい結果には、疾患、その合併症および疾患発症中に提示される中間的な病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動上の症状を含む、リスクの除去もしくは軽減、重症度の軽減、または疾患発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは望ましい結果には、疾患に起因する１以上の症状の軽減、疾患に罹患している人の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の投薬の用量の低減、疾患の標的化、進行遅延、および／または生存の延長などによる別の投薬の効果の増強などの臨床結果が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成される場合もあれば、達成されない場合もある。従って、「有効量」は、１以上の治療薬を投与するという文脈で考えることができ、１以上の他の薬剤と併用して望ましい結果が得られるかまたは達成される場合、単一の薬剤は有効量で投与されるとみなし得る。

【0059】

本明細書で使用する場合、別の化合物または組成物と「併用して」または「組み合わせて」の投与は、同時投与および／または異なる時間での投与を含む。併用してまたは組み合わせての投与はまた、共製剤としての投与または別個の組成物としての投与を包含し、異なる投与頻度または間隔で、同じ投与経路または異なる投与経路を使用することを含む。

【0060】

治療、予防、またはリスクの低減を目的とした「個体」とは、ヒト、家畜および農用動物、ならびに動物園動物、スポーツ動物、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。

【0061】

「ソルチリン」、「ソルチリンタンパク質」、および「ソルチリンポリペプチド」という用語は、本明細書において互換的に使用され、特に断りのない限り、霊長類（例えば、ヒトおよびカニクイザル）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）を含む任意の哺乳動物起源の任意の天然ソルチリンを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、野生型配列および天然に存在する変異体配列、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体の両方を包含する。いくつかの実施形態では、この用語は、プロセシングを受けていない「全長」ソルチリン、ならびに細胞でのプロセシングの結果生じる任意の形態のソルチリンを包含する。いくつかの実施形態では、ソルチリンは、ヒトソルチリンである。いくつかの実施形態では、例示的なヒトソルチリンのアミノ酸配列は配列番号１である。

【0062】

「抗ソルチリン抗体」、「ソルチリンに結合する抗体」、および「ソルチリンに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がソルチリンを標的とする診断薬および／または治療薬として有用であるように十分な親和性でソルチリンに結合することができる抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ソルチリンポリペプチドに対する抗ソルチリン抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、バイオレイヤー干渉アッセイ（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏシステムを使用）、または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイによって測定される場合、ソルチリンに対する抗体の結合の約１０％未満である（例えば、Hearty et al., Methods Mol Biol (2012) 907:411-42; Vishal and Rafique, Analytical Biochemistry (2017) 536, pp. 16-31; Estep et al., MAbs (2013) 5(2):270-8;およびFriguet et al., Analytical Biochemistry (1993) 210(2): 344-350を参照のこと）。特定の実施形態では、ソルチリンに結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、異なる種のソルチリン間で保存されるソルチリンのエピトープに結合する。

【0063】

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、所望の生物活性を示す場合に限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成されたものを含む多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体フラグメントを特に包含する。

【0064】

「ネイティブ抗体」は通常、２つの同一の軽（「Ｌ」）鎖と２つの同一の重（「Ｈ」）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合によって重鎖に結合されているが、ジスルフィド結合の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で異なる。各重鎖と軽鎖には、規則的な間隔で配置された鎖内ジスルフィド架橋も存在する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、この後に複数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、もう一方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。

【0065】

異なるクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 第8版, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71頁および6章を参照のこと。

【0066】

任意の脊椎動物種のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）およびラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの１つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）およびミュー（「μ」）と呼ばれる重鎖を有する。γおよびαのクラスは、ＣＨ配列および機能における比較的小さな違いに基づいて、サブクラス（アイソタイプ）にさらに分けられ、例えば、ヒトは次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成はよく知られており、例えば、Abbas et al., Cellular and Molecular Immunology, 第4版 (W.B. Saunders Co., 2000)に一般的に記述されている。

【0067】

抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」および「Ｖ_Ｌ」と称することができる。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含む。

【0068】

「可変」という用語は、可変ドメインのある特定セグメントが、抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の間で配列が広く異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、３つのＨＶＲによって接続された、大部分がβシート構成をとる４つのＦＲ領域を含み、これらのＨＶＲは、βシート構造を接続し、場合によっては、βシート構造の一部を形成するループを形成する。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって極めて近接して一緒に保持され、もう一方の鎖のＨＶＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 第5版, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照のこと）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性への抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。

【0069】

「単離された」抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、その産生環境の構成成分から（例えば、自然にまたは組換えにより）同定、分離および／または回収されたものである。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その産生環境に由来する他の全ての夾雑成分との会合がない。その産生環境に由来する夾雑成分、例えば、組換えトランスフェクト細胞に起因するものなどは、一般に、抗体の研究上、診断上、または治療上の使用に干渉する物質であり、これらには、酵素、ホルモン、他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、ローリー法によって決定した場合に、抗体が９５重量％を上回るまで、いくつかの実施形態では、９９重量％を上回るまで；（２）スピニングカップ配列決定装置の使用により、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルー染色もしくは、好ましくは銀染色を使用して、非還元条件もしくは還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離された抗体には、組換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体が含まれるが、これは、抗体の自然環境の少なくとも１つの構成成分が存在していないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。

【0070】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、例えば、本開示のモノクローナル抗ソルチリン抗体を指す、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、微量で存在する可能性のある天然に存在する突然変異および／または翻訳後調節（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位に向けられている。一般に、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の免疫グロブリンの混入なくハイブリドーマ培養によって合成されるという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、限定されるものではないが、次の方法の１以上を含む様々な技術によって作製することができる、ＤＮＡ、ウイルス様粒子、ポリペプチド、および／または細胞のうちの１つ以上を用いた、限定されるものではないが、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターおよび／またはニワトリを含む動物の免疫誘導法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組換えＤＮＡ法、およびヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全てを有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体を作製するための技術。

【0071】

「全長抗体」、「インタクト抗体」または「全体抗体」という用語は、互換的に使用され、抗体フラグメントではなく、実質的にインタクト形態の抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体を指す。具体的には、全抗体には、Ｆｃ領域を含む重鎖および軽鎖を有するものが含まれる。定常ドメインは、ネイティブ配列の定常ドメイン（例えば、ヒトネイティブ配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。場合によっては、インタクト抗体は、１以上のエフェクター機能を有し得る。

【0072】

「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部分、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２、Zapata et al., Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)を参照のこと）；一本鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が含まれる。

【0073】

抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映した名称を有する１つの残留「Ｆｃ」フラグメントとが生成される。Ｆａｂフラグメントは、全Ｌ鎖と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）および１つの重鎖の最初の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）から構成される。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関して一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大型Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらされ、このフラグメントは、異なる抗原結合活性を有するジスルフィド結合した２つのＦａｂフラグメントにほぼ対応し、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの１以上のシステインを含む、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加残基を有する点でＦａｂフラグメントと異なっている。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、元来、その間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメント対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。

【0074】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

【0075】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識・結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが非共有結合により緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、６つの超可変ループ（Ｈ鎖およびＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じ、これらが抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でも、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。

【0076】

「一本鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略称され、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、このリンカーにより、ｓＦｖは抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓＦｖの総説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照のこと。

【0077】

抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の「機能的フラグメント」は、一般に、インタクト抗体の抗原結合領域もしくは可変領域またはＦｃＲ結合能力を保持するかもしくは改変されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦ領域を含む、インタクト抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、線状抗体、一本鎖抗体分子および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0078】

「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間の可変ドメインの対合が達成され、それによって、二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが得られるように、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖフラグメント（前の段落をを参照のこと）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、これらの２つの抗体のＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。

【0079】

本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖の残りの部分が、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である、抗体（免疫グロブリン）、例えば、本開示のキメラ抗ソルチリン抗体、ならびに所望の生物活性を示す場合に限り、そのような抗体のフラグメントを指す。本明細書における目的のキメラ抗体には、抗体の抗原結合領域が、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫することによって産生される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれる。本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0080】

非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体のヒト化形態は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、場合によっては、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでよい。抗体の「ヒト化形態」、例えば、非ヒト抗体とは、ヒト化を受けた抗体を指す。

【0081】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された、および／または本明細書に開示されるようなヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体のアミノ酸配列に対応するものを有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブラリーおよび酵母ベースのプラットフォーム技術を含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作出することができる。ヒト抗体は、抗原攻撃に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が不能になっているトランスジェニック動物、例えば、免疫したゼノマウス(xenomice)に抗原を投与することによって調製することができ、同様に、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成することもできる。

【0082】

本明細書で使用する場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変であり、かつ／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の領域を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含む；Ｖ_Ｈに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、Ｖ_Ｌに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）ある。ネイティブ抗体では、Ｈ３およびＬ３が６つのＨＶＲのうちで最も多様性を示し、特に、Ｈ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。重鎖のみからなるネイティブに存在するラクダ科動物の抗体は、軽鎖が存在しない場合でも機能し、安定している。

【0083】

複数のＨＶＲの記述が使用されており、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も慣用されている（Kabat et al.、前掲）。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲであり得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、むしろ構造ループの位置に言及する(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループとの妥協を示しており、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、「接触させる」ＨＶＲであり得る。「接触させる」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれの残基を以下に記載する。

【0084】

ＨＶＲは、次の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおける２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、および８９～９７または８９ｖ９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおける２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、および９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの伸長ＨＶＲの定義のそれぞれについて、Kabat et al.、前掲に従ってナンバリングされる。

【0085】

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

【0086】

本明細書で使用する場合、「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含み得、または既存のアミノ酸配列の変化を含み得る。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、それらの変化は位置７１Ｈ、７３Ｈおよび７８Ｈのうちの３つ、２つ、または１つだけで起こることが好ましい；例えば、それらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔおよび／または７８Ａであり得る。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。

【0087】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において最も多く存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行われる。一般に、配列のサブグループは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health,ベセスタ, MD (1991)の場合のようなサブグループである。例としては、Ｖ_Ｌに関するものが挙げられ、サブグループは、Kabat et al.、前掲の場合のようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩまたはカッパＩＶであり得る。さらに、Ｖ_Ｈについては、サブグループは、Kabat et al.、前掲の場合のようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであり得る。

【0088】

例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の、指定の位置における「アミノ酸修飾」とは、指定の残基の置換もしくは欠失、または指定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。指定の残基に「隣接する」挿入とは、その１～２残基以内に挿入することを意味する。挿入は、指定の残基のＮ末端またはＣ末端であってよい。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は置換である。

【0089】

「親和性成熟」抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、その１以上のＨＶＲに１以上の変化を有し、変化を有さない親抗体と比較して、これらの変化が抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらすものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルあるいはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手法によって作製される。例えば、Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)には、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟が記載されている。ＨＶＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば：Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995);およびHawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)に記載されている。

【0090】

本明細書で使用する場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、生体分子を含む不均一な分子集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体との間の引力または結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、ある標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、他の標的または当該標的の他のエピトープに結合するよりも、より高い親和性、アビディティで、より容易に、かつ／またはより長い持続期間で、当該標的またはエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）が、第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。従って、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも必要とするものではない（ただし、含む場合もある）。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０^３Ｍ^－１または１０^４Ｍ^－１、場合により約１０^５Ｍ^－１または１０^６Ｍ^－１、他の場合には約１０^６Ｍ^－１または１０^７Ｍ^－１、約１０^８Ｍ^－１～１０^９Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の会合定数を有し得る。様々なイムノアッセイ形式を使用して、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択することができる。例えば、タンパク質と特異的に免疫反応するモノクローナル抗体を選択するために固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイが通常使用される。特異的免疫反応性を決定するために使用することができる形式および条件の説明については、例えば、Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, ニューヨークを参照のこと。

【0091】

本明細書で使用する場合、ソルチリンタンパク質と第２のタンパク質との間の「相互作用」は、限定されるものではないが、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、およびイオン結合を包含する。本明細書で使用する場合、抗体は、その抗体が２つのタンパク質間の相互作用を妨害、低減、または完全に排除する場合、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体、またはそのフラグメントは、その抗体またはそのフラグメントが２つのタンパク質のうちの一方に結合する場合、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。

【0092】

抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。

【0093】

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域および変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６の位置のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端に及ぶものと定義されている。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによれば、残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え改変することによって、除去し得る。従って、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、およびＫ４４７残基を含む抗体と含まない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体における使用に適切なネイティブ配列Ｆｃ領域には、トＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれる。

【0094】

「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、自然界に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列ヒトＦｃ領域には、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非ＡおよびＡアロタイプ）；ネイティブ配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；ネイティブ配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；およびネイティブ配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに天然に存在するそれらの変異体が含まれる。

【0095】

「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１以上のアミノ酸置換によってネイティブ配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異体Ｆｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域において約１～約１０個のアミノ酸置換、好ましくは約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異体Ｆｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性を有し、最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を有する。

【0096】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライス型を含む、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含む。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含む。将来同定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を延長し得る。本明細書で使用する場合、ペプチド、ポリペプチドまたは抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」および「相同性」とは、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して最大の配列同一性パーセントを達成した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しない、指定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一の、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の技術範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウエアなどの公開されているコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な当技術分野で公知の任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適当なパラメーターを決定することができる。

【0097】

「単離された」細胞は、それが生成された環境において通常関連している少なくとも１つの夾雑細胞から同定され、分離された分子または細胞である。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、産生環境に関連している全ての構成要素と関連していない。単離された細胞は、自然界で見られる形態または設定とは異なる形態で存在する。単離された細胞は、組織、器官、または個体に自然に存在する細胞とは区別される。いくつかの実施形態では、単離された細胞は、本開示の宿主細胞である。

【0098】

抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体をコードする「単離された」核酸分子は、それが生成された環境において通常関連している少なくとも１つの夾雑核酸分子から同定され、分離された核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、産生環境に関連している全ての構成要素と関連していない。本明細書のポリペプチドおよび抗体をコードする単離された核酸分子は、自然界で見られる形態または設定とは異なる形態で存在する。従って、単離された核酸分子は、細胞に自然に存在する本明細書のポリペプチドおよび抗体をコードする核酸とは区別される。

【0099】

本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、それが結合している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すことを意図している。ベクターの一種が「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡセグメントが連結され得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類はファージベクターである。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、この場合、追加のＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノムに連結され得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ得るため、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」または簡単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は、プラスミドがベクターの最も慣用される形態であるため、互換的に使用され得る。

【0100】

本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによりまたは合成反応によりポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。

【0101】

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクターのレシピエントになり得る、またはレシピエントになっている個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の後代を含み、その後代は、自然、偶発的または意図的な変異により、元の親細胞と（形態学的にまたはゲノムＤＮＡ相補体において）必ずしも完全に同一でなくてもよい。宿主細胞には、本開示のポリヌクレオチドで、ｉｎ ｖｉｖｏでトランスフェクトされた細胞が含まれる。

【0102】

本明細書で使用する場合、「担体」には、使用される用量および濃度でその担体に曝露される細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学上許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。

【0103】

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者に容易に知られるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及には、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態が含まれる（説明する）

【0104】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの１つから多数の抗体への言及であり、当業者に公知の等価物などを含む。

【0105】

本明細書に記載される本開示の態様および実施形態は、態様および実施形態を「含む（comprising）」、「からなる（consisting）」、および「から本質的になる（consisting essentially of）」ことを含むことが理解される。

【0106】

概要
本開示は、個体に抗ソルチリン抗体を投与することにより、個体において疾患、障害、または損傷を治療する、かつ／またはその進行を遅延させる方法に関する。治療または遅延され得る疾患、障害、または損傷の限定されない例としては、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、および変形性関節症が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療または遅延され得る疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、または前頭側頭型認知症などの神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療または遅延され得る疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療または遅延され得る疾患または障害はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療または遅延され得る疾患または障害は前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療または遅延され得る疾患または障害はＡＬＳである。上記の実施形態のいずれかにおいて、個体はその疾患または障害のリスクがある。以下に記載されるように、本開示の方法は、適切な用量の本開示の抗ソルチリン抗体で患者を治療する方法、および／または患者のコンプライアンスを高めるような用量を投与する方法を特定することを目的とする当技術分野の必要を満たす。

【0107】

アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を有する患者は一般に、長期間それらの疾患に罹患するので、長年にわたって定期的な治療を必要とする。治療薬の静脈内投与は自宅では行えず、患者を注入施設へ運ばなければならず、患者および介護者双方への負担となり得る。さらに、これらの疾患に関連し得る記憶喪失、気分変動、攻撃性、および他の行動症状は、患者のコンプライアンスを困難にする可能性がある。よって、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を有する患者に対する静脈内投与処置が少ないことは、このような疾患に罹患している患者に有利である。さらに、皮下投与、例えば、皮下注射による投与は、自宅で、例えば介護者または患者自身によって行うことができるため、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を有する患者に対する治療の便利な投与形態である。

【0108】

有利には、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体の単回投与のヒトへの静脈内投与は、長期間にわたって（例えば、抗ソルチリン抗体の単回投与後最大約５７日またはそれより長期間）持続する薬力学的（ＰＤ）効果、例えば、血漿および脳脊髄液中でのプログラニュリンレベルの増加をもたらす。例えば、実施例１～２を参照のこと。

【0109】

さらに、有利には、カニクイザルへの複数用量の本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、抗ソルチリン抗体の最後の投与の後、数週間（例えば、最大約６週間またはそれより長期間）持続する、血清および脳脊髄液のプログラニュリンレベルの増加とともに白血球のソルチリン発現の低下をもたらし、本開示の抗ソルチリン抗体の長期持続性の薬力学的効果を示す（例えば、実施例４を参照のこと）。

【0110】

よって、本明細書で提供される方法は、比較的低頻度の、静脈内注入による（例えば、実施例１～３を参照のこと）または皮下投与による（例えば、実施例１を参照のこと）本開示の抗ソルチリン抗体の投与を可能にし、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を有する患者に特に有益である。

【0111】

よって、いくつかの実施形態では、本開示は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することによる、個体において疾患、障害または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法に関する。いくつかの実施形態では、抗体の投与は、静脈内注入または皮下注射による。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、抗ソルチリン抗体を約４週間ごとに１回またはそれより低頻度で投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷はＡＬＳである。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷は前頭側頭型認知症である。

【0112】

特許、特許出願および刊行物を含め、本明細書に引用される全ての参照文献は、それらの全内容が本明細書の一部として援用される。

【0113】

治療的使用
本開示は、個体において疾患、障害、または損傷を治療する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、個体に抗ソルチリン抗体を投与することを含む方法を提供する。本明細書に開示されるように、本開示の抗ソルチリン抗体は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症を治療する、および／またはその進行を遅延させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患または障害は前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はパーキンソン病である。

【0114】

パーキンソン病
パーキンソン病、特発性または原発性パーキンソニズム、運動機能低下性硬直症候群（ＨＲＳ）、または麻痺性アジタンスと呼ばれることもあり、運動系の制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の進行性の死滅がパーキンソン病の主な症状をもたらす。ほとんどの場合、パーキンソン病は５０歳以上の人に診断される。パーキンソン病の症状としては、限定されるものではないが、振戦（例えば、手、腕、脚、顎、および顔）、四肢および体幹の筋硬直、動作の緩慢さ（ブラディキネジア）、姿勢の不安定さ、歩行困難、精神神経系の問題、言動の変化、抑鬱、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、および睡眠障害が挙げられる。

【0115】

パーキンソン病は、ほとんどの人が特発性（原因不明）である。パーキンソン病のほとんどの症例は、家族にパーキンソン病の明らかな病歴がない人に起こり、環境因子と遺伝因子の複雑な相互作用から生じると考えられている。このようなパーキンソン病の症例は、「散発性」パーキンソン病と呼ばれる。

【0116】

また、パーキンソン病患者の約１５％は、パーキンソン病の家族歴が知られており、特定の家族性症例はＰＡＲＫ２、ＬＲＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＩＮＫ１、ＰＲＫＮ、またはＳＮＣＡなどの遺伝子の突然変異に関連している。

【0117】

ＧＢＡ１遺伝子および／またはＵＣＨＬ１遺伝子の突然変異もまたパーキンソン病に関連しており、この疾患の発症リスクを変えると考えられている。例えば、パーキンソン病患者の約５％は、リソソーム酵素β－グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）をコードするＧＢＡ１遺伝子に突然変異を有する。異型接合性または同型接合性ＧＢＡ１突然変異はパーキンソン病のリスクを約２０倍～約３０倍引き上げることが判明している。さらに、パーキンソン病におけるＧＢＡ１突然変異は、より早い発症年齢ならびにより速い認知および運動低下に関連づけられている。例えば、Stoker et al., Pathological Mechanisms and Clinical Aspects of GBA1 Mutation-Associated Parkinson’s Disease, Parkinson's Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects, Codon Publications; 2018, Chapter 3; medlineplus[dot]gov/genetics/condition/parkinson-disease/#resources; and www[dot]ninds[dot]nih[dot]gov/Disorders/All-Disorders/Parkinsons-Disease-Challenges-Progress-and-Promiseを参照のこと。

【0118】

ＧＲＮ遺伝子によりコードされているプログラニュリン（ＰＧＲＮ）もまた、パーキンソン病に関連づけられている。ＧＲＮパーキンソン病リスク対立遺伝子は、血漿、脳脊髄液、および脳におけるプログラニュリンレベルの低下に関連するが、同型接合性機能欠失型のプログラニュリンは、ニューロンセロイドリポフスチン症を引き起こし、異型接合性機能欠失型のプログラニュリンは、時にパーキンソン症候群を呈する前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を引き起こす(Smith et al., Am J Hum Genet (2012) 90(6):1102-1107; Boeve et al., Brain (2006) 129(Pt 11):3103-3114;およびWauters et al., Neurobiol Aging (2018) 67:84-94)。さらに、血漿プログラニュリンレベルの低下がパーキンソン病の重症度の上昇に関連している(Yao et al., Neurosci Lett (2020) 725:134873)。また、プログラニュリン欠損は齧歯類パーキンソン病モデルで転帰を増悪するが(Martens et al., J Clin Invest (2012) 122(11):3955-3959)、プログラニュリン遺伝子を送達するとこれらの転帰が改善する(Van Kampen et al., PLoS One (2014) 7;9(5):e97032)。

【0119】

プログラニュリンは、８８ｋＤａ程度の、グラニュリンの前駆体タンパク質である。プログラニュリンは、保存性の高い、多機能性分泌糖タンパク質で、ユニークな「数珠つなぎ」構造を形成している。その活性としては、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症の調節、興奮毒性、酸化ストレス、シナプス形成、炎症、およびアミロイド生成の制御による細胞シグナル伝達経路への影響があり(Hsiung et al., GeneReviews. University of Washington, Seattle)、自己分泌ニューロン成長因子として作用し、脳内の神経突起の伸長を促進し(Gass et al., Mol Neurodegener (2012) 10(7):33)、運動ニューロンおよび皮質ニューロンの生存を促進および強化する(De Muynck et al., Neurobiol Aging (2013) 34(11):2541-2547)。

【0120】

最近のゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）では、パーキンソン病リスクの遺伝的決定因子がＧＢＡ、ＧＰＮＭＢ、ＧＡＬＣ、ＣＴＳＢ、およびＧＲＮなどのリソソーム遺伝子に富んでいることが明らかになった(Nalls et al., Lancet Neurol (2019) 18(2):1091-1102)。さらに、受容体を介した取り込みの後に、プログラニュリンがリソソームに輸送されること、およびヒトにおいてそれが完全に不在であれば早期発症型リソソーム貯蔵障害が生じることも知られている(Paushter et al., Acta Neuropathol (2018) 136(1):1-17)。これらの知見は、プログラニュリンがリソソーム機能に役割を果たしていることを示唆する。プログラニュリンはカテプシンＤおよびグルコセレブロシダーゼ（ＧＣアーゼ）などのリソソーム酵素と相互作用することを示唆する証拠も浮上している。さらに、プログラニュリンは、その結合相手であるプロサポシン（ＰＳＡＰ）とともにこれらの酵素の活性を調節していると考えられている(Arrant et al., Acta Neuropathologica Comm (2019) 7(1):218; Valdez et al., Hum Mol Genet (2020) 29(5):716-726; Zhou et al., PLoS One (2019) 14(7):e0212382; Valdez et al., Hum Mol Genet (2017) 26(24):4861-4872; Zhou et al., J Cell Biol (2015) 210(6):991-1002;およびZhou et al., Mol Neurodegener (2017) 23;12(1):62)。

【0121】

よって、例えば、パーキンソン病を有するまたは有するリスクのある個体の脳脊髄液および／または血漿におけるプログラニュリンレベルの増加は、ＧＣアーゼ活性を増加させること、炎症を低減すること、および／またはリソソーム機能を改善することによって、パーキンソン病を治療し、かつ／またはその進行を遅延させ得る。

【0122】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体においてパーキンソン病を治療し、かつ／またはその進行を遅延させ得る。いくつかの実施形態では、パーキンソン病を有するまたは有するリスクのある個体に本開示の抗ソルチリン抗体を投与すると、個体における、例えば、血漿および／または脳脊髄液中の、プログラニュリンレベルが増加し；かつ／またはソルチリンレベルが低下し；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の間の相互作用が阻害され；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの間の相互作用が阻害され、それによりパーキンソン病を治療する、かつ／またはその進行を遅延させることができる。

【0123】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される疾患または障害は、散発性パーキンソン病またはＧＢＡ１遺伝子もしくはＧＢＡ１遺伝子産物に少なくとも１つの病原性突然変異を有する個体のパーキンソン病などのパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療されるパーキンソン病は、散発性パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療されるパーキンソン病は、ＧＢＡ１遺伝子またはＧＢＡ１遺伝子産物に少なくとも１つの病原性突然変異を有する個体のパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＢＡ１遺伝子またはＧＢＡ１遺伝子産物の１以上の突然変異に関して同型接合性または異型接合性である。ＧＢＡ１遺伝子またはＧＢＡ１遺伝子産物における病原性突然変異は当技術分野で公知である。例えば、Avenali et al., Front Aging Neurosci, 2020; O’Reagan et al., J. Parkinsons Dis, 7:411-422 (2017); Zhang et al., Front. Mol. Neurosci, 11:43 (2018);およびZhang et al., Parkisons Dis, 3136415 (2018)を参照のこと。ＧＢＡ１遺伝子またはＧＢＡ１遺伝子産物の例示的病原性突然変異としては、限定されるものではないが、Ｎ３７０Ｓ（ｃ．１２２６Ａ＞Ｇ）、Ｌ４４４Ｐ（ｃ．１４４８Ｔ＞Ｃ）、Ｒ１２０Ｗ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、Ｈ２５５Ｑ、Ｄ４０９Ｈ、ＲｅｃＮｃｉＩ、Ｅ３２６Ｋ、Ｔ３６９Ｍ、Ｒ４９６Ｈ、および８４ｉｎｓＧＧが挙げられる。ＧＢＡ１遺伝子またはＧＢＡ１遺伝子産物の突然変異の存在は、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応、ハイブリダイゼーション方法、例えば、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、質量分析、および免疫ブロット法などの当技術分野で公知のいずれの方法を用いて評価してもよい。

【0124】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体は、例えばHoehn and Yahr, Neurology (1967) 17:427-42 and Goetz et al., Mov Disord (2004) 19:1020-8に記載されているように、ホーン・ヤールの診断基準に基づいてＩ～ＩＩＩ度として分類されるパーキンソン病を有する。

【0125】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体は、本開示の抗ソルチリン抗体の投与前に、グルタミン酸拮抗薬、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡおよびデカルボキシラーゼ［ＤＤＣ］阻害剤）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、β遮断薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、またはインドメタシンなどのパーキンソン病のための１以上の治療を受けている。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体による治療の開始後にパーキンソン病に対する１以上の治療を受け続けている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示の抗ソルチリン抗体を、グルタミン酸拮抗薬、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡおよびデカルボキシラーゼ［ＤＤＣ］阻害剤）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、β遮断薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、およびインドメタシンなどのパーキンソン病のための１以上の治療と組み合わせて投与することを含む。

【0126】

パーキンソン病の治療または遅延は、当技術分野で公知のいずれの方法を用いて評価してもよい。

【0127】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体におけるパーキンソン病の治療または遅延は、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体の認知機能に基づいて評価される。認知機能は、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）などの当技術分野で公知のいずれの方法を用いて評価してもよい。例えば、Nareddine et al., J American Geriatrics Soc (2005) 53(4):695-9を参照のこと。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の治療または遅延は、パーキンソン病に関する１以上の臨床評価に基づいて評価される。本明細書で提供される方法に従って治療される個体においてパーキンソン病の治療または遅延を評価するために使用可能なパーキンソン病の臨床評価の例としては、限定されるものではないが、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＭＤＳ）－ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＵＰＤＲＳ） Ｐａｒｔ ＩＩＩ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩ）、またはＵＰＤＲＳロトータルスケールが挙げられる。例えば、Goetz et al., (2008) Movement Disorders 23(15):2129-2170を参照のこと。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体におけるパーキンソン病の治療または遅延は、プログラニュリン、ＧＣアーゼタンパク質または活性、および／またはαシヌクレインタンパク質などのパーキンソン病の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の１以上のバイオマーカーのレベルは、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルで評価される。個体から得たサンプルにおける１以上のバイオマーカーのレベルを評価するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0129】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体におけるパーキンソン病の治療または遅延は、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルは、前記個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルで評価される。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、グルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ１）、および／またはグルコシルセラミドである。個体から得たサンプルにおける１以上のバイオマーカーのレベルを評価するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１またはグルコシルセラミドのレベルは、質量分析、例えば、高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析などの当技術分野で公知のいずれの方法を用いて測定してもよい。

【0130】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従った本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液におけるプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液におけるプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％の、またはそれを超える増加をもたらす。

【0131】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％の、またはそれを超える増加をもたらす。

【0132】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼ活性レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼ活性のレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のＧＣアーゼ活性レベルに、血漿または脳脊髄液抗ソルチリン抗体の投与前の個体のＧＣアーゼ活性レベルに比べて、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％の、またはそれを超える増加をもたらす。

【0133】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のαシヌクレインタンパク質レベルに、血漿または脳脊髄液抗ソルチリン抗体の投与前の個体のαシヌクレインタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％の低下をもたらす。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ１）レベルに、血漿または脳脊髄液抗ソルチリン抗体の投与前の個体のｌｙｓｏ－Ｇｂ１レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％の低下をもたらす。

【0135】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体による治療は、個体の血漿または脳脊髄液のグルコシルセラミドレベルに、血漿または脳脊髄液抗ソルチリン抗体の投与前の個体のグルコシルセラミドレベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％の低下をもたらす。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体におけるパーキンソン病の治療または遅延は、脳脊髄液プロテオームの１以上のタンパク質のレベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態では、脳脊髄液プロテオームの１以上のタンパク質のレベルは、個体が１以上の用量の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た脳脊髄液サンプルで評価される。個体から得たサンプルの脳脊髄液プロテオームの１以上のタンパク質のレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析およびウエスタンブロットが挙げられる。

【0137】

前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる症状である。経時的に、この変性は側頭葉にも進行することがある。アルツハイマー型認知症（ＡＤ）に次ぐ有病率で、ＦＴＤは前老人性認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴としては、記憶障害、行動異常、性格変化、および言語障害が挙げられる(Cruts, M. & Van Broeckhoven, C., Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D., et al., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K. & Hodges, J. R., Neurology 58:1615-1621 (2002))。

【0138】

ＦＴＤのかなりの部分は常染色体優性遺伝であるが、１つの家族であっても、症状は行動障害を伴うＦＴＤから、原発性進行性失語症、皮質基底核変性症までのスペクトラムに及び得る。ＦＴＤは、ほとんどの神経変性疾患と同様に、罹患した脳(discased brain)における特定のタンパク質凝集体の病的存在によって特徴づけることができる。歴史的に見ると、ＦＴＤの最初の記述は、神経原線維のもつれまたはピック体における高リン酸化されたタウタンパク質のニューロン内蓄積の存在を認めている。いくつかの家族でタウタンパク質をコードする遺伝子の突然変異が確認されたことにより、微小管関連タンパク質タウが原因となることが裏付けられた(Hutton, M., et al., Nature 393:702-705 (1998))。しかしながら、ＦＴＤの脳の大部分は、高リン酸化タウの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）およびＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す(Neumann, M., et al., Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007))。Ｕｂ封入体を有するこれらのＦＴＤ症例（ＦＴＤ－Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子に突然変異を有することが示された。

【0139】

プログラニュリン突然変異はハプロイン不全をもたらし、家族性ＦＴＤ症例の５０％近くに存在することが知られており、プログラニュリン突然変異はＦＴＤの主要な遺伝的要因となっている。理論に縛られることを望むものではないが、プログラニュリン突然変異の機能欠失型ヘテロ接合体の特性は、健常者において、プログラニュリン発現がＦＴＤの発症から健常者を保護する上で用量依存的に重要な役割を果たすことを示すと考えられている。従って、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害することにより、プログラニュリンのレベルを増加させれば、ＦＴＤの治療および／または進行を遅延させることができる。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体においてＦＴＤを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、ＦＴＤを有するかまたはそのリスクがある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば血漿および／もしくは脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それによりＦＴＤを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0141】

いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、神経認知および／または機能検査もしくは評価（すなわち、臨床転帰評価）におけるベースラインからの変化により決定され得る。ＦＴＤ進行の治療および／または遅延を評価するために使用され得る神経認知および機能検査の限定されない例としては、前頭側頭型認知症臨床評価尺度（ＦＣＲＳ）、前頭側頭型認知症評価尺度（ＦＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）評価、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）評価、カラートレイルテスト（ＣＴＴ）パート２、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ Ｂａｔｔｅｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、デリス－カプラン実行機能システムカラーワード干渉テスト、対人反応指数、ウィンターライトラボ音声評価（ＷＬＡ）、およびサマーライトラボ音声評価（ＳＬＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの進行の治療および／または遅延は、１つの神経認知および／または機能検査もしくは評価におけるベースラインからの変化により決定され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＤ進行の治療および／または遅延は、２つ以上の神経認知および／または機能検査もしくは評価（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれを超える神経認知および／または機能検査もしくは評価）におけるベースラインからの変化により決定され得る。

【0142】

いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、全体および／または領域の脳容積、白質高信号域の容積、脳灌流、分画異方性、平均拡散率、軸方向拡散率、および半径方向拡散率、ならびに／または機能的脳活動のベースラインからの変化により決定される。特定の実施形態では、脳灌流は、動脈スピンラベリングＭＲＩにより測定される。特定の実施形態では、半径方向拡散率は、拡散テンソルイメージングにより測定される。特定の実施形態では、機能的脳活動は、機能的ＭＲＩにより測定される。

【0143】

いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、全血、血漿、およびＣＳＦにおける神経変性のマーカーのベースラインからの変化により決定される。神経変性のマーカーとしては、限定されるものではないが、神経微細線維軽鎖（Ｎｆｌ）、タウ、および／またはｐタウが挙げられる。神経微細線維軽鎖は、限定されるものではないが、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘおよび／またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのアッセイを含む方法により測定され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、リソソーム機能のマーカーのベースラインからの変化により決定される。リソソーム機能のマーカーは、限定されるものではないが、カテプシンＢ（ＣＴＳＢ）などのカテプシン、ＮＡＧＫ（Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンキナーゼ）、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、グルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ１）、および／またはグルコシルセラミドであり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、オステオポンチン（ＳＰＰ１）、ＹＷＨＡＥ（１４－３－３タンパク質ε）、同種移植炎症因子１（ＡＩＦ１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）、キチナーゼ１（ＣＨＩＴ１）、リンパ球抗原８６（ＬＹ８６）、およびＣＤ８６などの炎症マーカーのレベルのベースラインからの変化により決定される。リソソーム機能の特定のバイオマーカーは、ＰＧＲＮが欠損している場合に過剰発現され得る。例えば、カテプシンＤ（ＣＴＳＤ）およびＬａｍｐ１は、ＰＧＲＮ欠損マウス（ＧＲＮノックアウトマウス）で過剰発現する。Huang et al. (2020) Acta Neuropath Comm 8:163; Goetzl et al., (2014) Acta Neuropathol 127(6):845-60;およびLui et al., (2016) Cell 165:921-935を参照のこと。よって、ＰＧＲＮ機能の回復は、ＰＧＲＮが欠損している場合に増加するリソソーム機能のバイオマーカーの発現を低下され得る。補体機能の特定のバイオマーカーは、ＰＧＲＮが欠損している場合に過剰発現を示す。例えば、Ｃ１ｑｂおよびＣ１ｑｃ（補体タンパク質Ｃ１ｑを形成するサブユニット）は、ＰＧＲＮ依存性（ＧＲＮノックアウト）マウスにおいてレベルの増加を示す。Huang et al. (2020) Acta Neuropath Comm 8:163; Gotzl et al., (2014) Acta Neuropathol 127(6):845-60; and Lui et al., (2016) Cell 165:921-935を参照のこと。よって、ＰＧＲＮ機能の回復は、ＰＧＲＮが欠損している場合に増加する補体機能のバイオマーカーの発現を低下させ得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、ミクログリア活性のマーカーのベースラインからの変化により決定される。ミクログリア活性のマーカーは、限定されるものではないが、ＹＫＬ－４０および／またはインターロイキン－６であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、末梢細胞におけるメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現のベースラインからの変化により決定される。いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、ＦＴＤ疾患生物学および／または抗ソルチリン抗体に対する応答に関連するアナライトのベースラインからの変化により決定される。いくつかの実施形態では、上記のマーカーのいずれかなどの１以上のタンパク質のレベルは、全血、血漿、および／またはＣＳＦサンプルなどの個体から得られるサンプルで測定され得る。個体から得られるサンプルの１以上のタンパク質のレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0144】

いくつかの実施形態では、ＦＴＤの治療および／またはその進行の遅延は、神経炎症および／またはミクログリアの活性化のベースラインからの変化により決定される。神経炎症および／またはミクログリアの活性化は、当技術分野で公知のいずれの方法によって測定してもよい。特定の実施形態では、神経炎症および／またはミクログリアの活性化は、トランスロケータータンパク質陽電子放出（ＴＳＰＯ－ＰＥＴ）イメージングを用いて測定され得る。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体は、ＧＲＮ（グラニュリン遺伝子）の突然変異に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、ＧＲＮの突然変異は、機能欠失型突然変異である。いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸張に関して異型接合性である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体は、ＦＴＤの症状を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って治療される個体は、ＦＴＤの症状を示さない。いくつかのこのような実施形態では、個体は前症候性である。いくつかのこのような実施形態では、個体は、ＧＲＮ遺伝子における突然変異に関して異型接合性であると、またはＰＧＲＮレベルもしくは機能の低減を示すと特定されているが、ＦＴＤの症状を示さない。いくつかのこのような実施形態では、対象は、ＦＴＤ－ＧＲＮ、またはＧＲＮ遺伝子における突然変異により引き起こされるＦＴＤを有する。前症候性個体のいくつかの実施形態では、個体は、正常レベルに比べての１以上のバイオマーカーのレベルの増加、例えば、Ｎｆｌ、ＳＰＰ１、ＹＷＨＡＥ、ＡＩＦ１、ＣＳＦ１、ＣＨＩＴ１、もしくはＬＹ８６のレベルの増加を示すことがあり、かつ／または正常レベルに比べての１以上のバイオマーカーのレベルの低下、例えば、ＮＡＧＫもしくはＣＴＳＢのレベルの低下を示すことがある。

【0146】

アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治癒はなく、進行すると悪化し、最終的には死に至る。多くの場合、ＡＤは６５歳以上の人に診断される。しかしながら、有病率は低いが早期発症のアルツハイマー病はもっと早期に発症する場合がある。

【0147】

アルツハイマー病の一般的な症状としては、最近の出来事を思い出せないなどの行動症状、認知症状、混乱、イライラおよび攻撃性、気分変動、言語障害、ならびに長期記憶喪失などが挙げられる。疾患の進行に伴い、身体機能が失われ、最終的には死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになるまでの時間が不明で様々であり、何年も診断されずに進行することる。

【0148】

ソルチリンはアミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）およびＡＰＰ処理酵素ＢＡＣＥ１に結合することが示されている。理論に縛られることを望むものではないが、これらの相互作用はアルツハイマー病に関与すると考えられる。よって、特定の理論に縛られることを望むものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体はこのような相互作用を阻害する、および必要とする個体においてアルツハイマー病を予防する、そのリスクを低減する、または治療するために使用することができると考えられる。

【0149】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体においてアルツハイマー病を治療するおよび／またはその進行を遅延させる。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有するまたは有するリスクのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体における、例えば、血漿および／または脳脊髄液におけるプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それによりアルツハイマー病を治療する、および／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ｐ７５、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、および／もしくはβペプチドの相互作用を阻害するか、またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、必要とする個体においてアルツハイマー病を治療するおよび／またはその進行を遅延させるために使用することができると考えられる。

【0150】

血管性認知症
血管性認知症（ＶａＤ）は、脳血管疾患（脳内の血管疾患）によるものと考えられる記憶およびその他の認知機能の潜行的に進行する悪化である。脳血管疾患は、脳（大脳）の血管（血管系）の進行性の変化である。加齢に伴う最も多い血管の変化は、血管壁へのコレステロールおよびその他の物質の蓄積である。その結果、血管壁の肥厚および硬化、ならびに血管の狭窄が生じ、患部の動脈が供給する脳領域への血流の減少、さらには完全な停止が生じることがある。血管性認知症患者は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者と同様の症状を示すことが多い。しかし、関連する脳内の変化はＡＤ病態によるものではなく、脳内の血流の慢性的減少によるものであり、最終的には認知症に至る。ＶａＤは、高齢者の認知症の中で最も多いタイプの１つである考えられている。ＶａＤの症状としては、記憶障害、整理整頓および複雑な問題の解決困難、思考の鈍化、注意散漫または「ぼんやり」、記憶から言葉を取り出すことの困難、気分または行動の変容、例えば、抑鬱、イライラ、または無気力、ならびに幻覚または妄想が挙げられる。

【0151】

理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンの１以上の活性、またはソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、および／または受容体関連タンパク質の１以上の相互作用が血管性認知症に関与すると考えられる。よって、理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Βペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、および／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、必要とする個体において血管性認知症を予防する、そのリスクを低減する、もしくは治療するために使用することができると考えられる。

【0152】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体において血管性認知症を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、血管性認知症を有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／もしくは脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、血管性認知症を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0153】

認知症
認知症は、正常な老化から予想される以上の、以前は障害のなかった人の全体的な認知能力の深刻な喪失として現れる非特異的な症候群（すなわち、一連の兆候および症状）である。認知症は、例えば、固有の全体的な脳損傷の結果として、静的である場合がある。また、認知症は進行性であり、身体の損傷または疾患により長期的な低下を生じることもある。認知症は老年人口にはるかに多いが、６５歳までに発症することもある。認知症が影響を及ぼす認知領域としては、限定されるものではないが、記憶、注意力、言語、および問題解決が挙げられる。一般に、認知症と診断されるには少なくとも６か月間症状が持続している必要がある。認知症の例示的形態としては、限定されるものではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、およびレビー小体型認知症が挙げられる。

【0154】

理論に縛られることを望むものではないが、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は認知症を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる考えられる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体において認知症を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、認知症を有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／もしくは脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、認知症を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0155】

発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および脊髄損傷
本明細書で使用する場合、網膜ジストロフィーは、網膜の変性を伴ういずれの疾患または病態も指す。このような疾患または病態は、視力の低下または完全な失明につながることがある。

【0156】

本明細書で使用する場合、発作にはてんかん発作も含み、脳内の神経細胞の異常に過度なまたは同期したニューロン活動の一過性の症状を指す。発作は、激しい動きのような劇的なものから、短時間の意識消失のような軽度なものまである。発作は、精神状態の変容、強直性または間代性運動、痙攣、およびその他の様々な精神症状として現れ得る。

【0157】

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷と呼ばれることもある。外傷性脳損傷は、外力によって脳が外傷的に傷害された場合に生じる。外傷性脳損傷は、重症度、メカニズム（閉鎖性もしくは貫通性頭部損傷）、またはその他の特徴（例えば、特定の場所で発生するか、広範囲に及ぶか）に基づいて分類することができる。

【0158】

脊髄損傷（ＳＣＩ）には、疾患ではなく外傷によって引き起こされるいずれの脊髄損傷も含む。脊髄および神経根が損傷した場所によって、症状は痛みから麻痺、失禁まで大きく異なる。脊髄損傷は、患者に影響がない「不完全」から、機能の完全な喪失を意味する「完全」損傷まで様々なレベルで表現される。

【0159】

プロニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦなど）は発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および脊髄損傷に役割を果たすことが示されている。

【0160】

よって、理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、必要とする個体において発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を予防する、そのリスクを低減する、または治療するために使用することができると考えられる。

【0161】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体において網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／もしくは脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0162】

老化の望ましくない症状
本明細書で使用する場合、老化の望ましくない症状としては、限定されるものではないが、記憶喪失、行動変容、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム性血管疾患、聴覚障害、および細胞破壊が挙げられる。

【0163】

いくつかの実施形態では、理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、および／もしく受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の相互作用を阻害し；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、１以上の老化の望ましくない症状を予防する、そのリスクを低減する、または治療するために使用することができると考えられる。

【0164】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体において１以上の老化の望ましくない症状を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、１以上の老化の望ましくない症状を有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、１以上の老化の望ましくない症状を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0165】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用する場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、またはルー・ゲーリッグ病は互換的に使用され、急速進行性の脱力、筋萎縮および筋収縮、筋痙縮、会話障害（構音障害）、嚥下障害（異食症）、および呼吸障害（異呼吸）を特徴とする様々な病因の衰弱性疾患を指す。

【0166】

ＧＲＮ遺伝子の異型接合性機能欠失型突然変異によるプログラニュリンのハプロ不全は、ＣＳＦプログラニュリンレベルの低下をもたらし、ＴＤＰ－４３病理を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の発症の原因となる(Sleegers et al., (2009) Ann Neurol 65:603; Smith et al., (2012) Am J Hum Genet 90:1102)。ＴＤＰ－４３はＡＬＳの主要な病理学的タンパク質としても同定されており、ＡＬＳとＦＴＤの類似性が示唆される。

【0167】

例えば、ＴＤＰ－４３の２０以上の優性突然変異が散発性および家族性ＡＬＳ患者で同定されており(Lagier-Tourenne et al., (2009) Cell 136:1001)およびＴＤＰ－４３陽性凝集体はＡＬＳ症例の約９５％で見られる(Prasad et al., (2019) Front Mol Neurosci 12:25)。さらに、ＭＯＢＰ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＭＯＢＫＬ２Ｂ、ＮＳＦおよびＦＵＳなどのＡＬＳリスク遺伝子もＦＴＤを引き起こす可能性がある(Karch et al., (2018) JAMA Neurol 75:860)。さらに、プログラニュリンとＣ９ＯＲＦ７２の両突然変異がＦＴＤとＡＬＳのもう１つの共通病理であると思われる異常なミクログリア活性化と関連している(Haukedal et al., (2019) J Mol Biol 431:1818)。他の証拠も、ＡＬＳとＦＴＤが、遺伝的、神経病理学的、および臨床的特徴が重複し、密接に関連する病態であることを示唆している(Weishaupt et al., (2016) Trends Mol Med 22:769; McCauley et al., (2018) Acta Neuropathol 137:715)。これらの結果を総合すると、両疾患は共通の治療法から恩恵を受ける可能性があり、プログラニュリンの遺伝子変異はＡＬＳの経過の改変因子として作用することが示唆される。

【0168】

さらに、プログラニュリンの喪失が急性および慢性神経変性の複数のモデルにおいて有害であるという実証とは別に(Boddaert et al., (2018) Methods Mol Biol 1806:233)、プログラニュリンの過剰発現は、ＡＬＳの多くの動物モデルにおいて保護性があることが判明している(Laird et al., (2010) PLoS One 5:e13368; Tauffenberger et al., (2013) Hum Mol Genet 22:782; Beel et al., (2018) Mol Neurodegener 13:55; Chang et al., (2017) J Exp Med 214:2611)。また、ＧＲＮの共通変異体は、ＡＬＳ患者における発症年齢の低下および発症後の生存期間の短縮と有意に関連している(Sleegers et al., (2008) Neurology 71:253)。

【0169】

まとめると、ヒトの遺伝学と疾患モデルからのデータの両方が、ＴＤＰ－４３病理と関連するＡＬＳ症例の病理を軽減する上でのプログラニュリンの保護機能を裏付けている。

【0170】

いくつかの実施形態では、理論に縛られることを望むものではないが、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、および／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１以上の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体は、ＡＬＳの１以上の望ましくない症状を予防または治療するために使用することができると考えられる。

【0171】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体においてＡＬを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、ＡＬＳを有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、ＡＬＳを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0172】

いくつかの実施形態では、個体は、Ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸張に関して異型接合性である。

【0173】

いくつかの実施形態では、ＡＬＳの治療および／またはその進行の遅延は、脳萎縮、脳連結性、脳自由水および／または脳炎症のベースラインからの変化により決定される。脳萎縮、脳連結性、脳自由水および／または脳炎症を測定するために、限定されるものではないがＭＲＩを含む当技術分野で公知の任意の方法が使用され得る。特定の実施形態では、脳萎縮は、構造ＭＲＩを用いて測定される。特定の実施形態では、脳自由水および／または脳炎症は、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）を用いて測定される。

【0174】

いくつかの実施形態では、ＡＬＳの治療および／またはその進行の遅延は、プログラニュリン、神経変性のマーカー、グリア活性化のマーカー、および／またはＴＤＰ－４３病理のマーカーのベースラインからの変化により決定される。特定の実施形態では、プログラニュリンは、Ａｄｉｐｏｇｅｎイムノアッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、神経変性のマーカーには、限定されるものではないが、ニューロフィラメント軽鎖が含まれる。ニューロフィラメント軽鎖は、限定されるものではないが、Ｑｕａｎｔｅｒｉｘおよび／またはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのアッセイを含む当技術分野のいずれの公知の方法によって測定してもよい。特定の実施形態では、グリア活性化のマーカーとしては、限定されるものではないが、ＹＫＬ－４０（ＣＨＩ３Ｌ）、ＩＬ－６、および／またはＧＦＡＰが挙げられる。ＧＦＡＰは、限定されるものではないが、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのアッセイを含む当技術分野のいずれの公知の方法を用いて測定してもよい。

【0175】

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、播種性硬化症または散在性脳脊髄炎とも呼ばれることがある。ＭＳは、脳および脊髄の軸索の周りにある脂肪質のミエリン鞘が損傷し、脱髄および瘢痕化、ならびに幅広い徴候および症状もたらす炎症性疾患である。例えば、www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Hope-Through-Research/Multiple-Sclerosis-Hope-Through-Research を参照のこと。

【0176】

ＭＳの症状としては、限定されるものではないが、感度の低下またはヒリヒリ感などの感覚の変化；知覚低下および知覚麻痺などの刺痛またはしびれ；筋力低下；クローヌス；筋痙攣；移動困難；運動失調などの協調性および平衡感覚の障害；構音障害などの言語障害；または嚥下障害などの嚥下困難；眼内閃光および複視を含む、眼振、視神経炎などの視覚障害；疲労；急性または慢性疼痛；膀胱および腸の障害；様々な程度の認知障害；鬱病または情緒不安定などの感情症状；通常の周囲温度よりも高い気温に曝されることによる既存の症状の悪化であるウートホフ現象；ならびに首を曲げた際に背中に走る電気感覚であるレルミット徴候が挙げられる。

【0177】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体においてＭＳを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、ＭＳを有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、ＭＳを治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0178】

緑内障および黄斑変性
緑内障は、限定されるものではないが、視神経の損傷を特徴とし、視力低下および失明をもたらす一群の疾患を説明する。緑内障は、通常、角膜の下にある前房の液圧（例えば、眼圧）の上昇によって引き起こされる。緑内障は、視覚に重要な網膜神経節細胞の連続的喪失をもたらす。加齢黄斑変性は、通常、高齢者に影響を及ぼし、主に中心視野である黄斑部の視力低下を引き起こす。黄斑変性症は、限定されるものではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼球出血、萎縮、視力低下、かすみ目、中心暗点、色覚低下およびコントラスト感度の低下を引き起こす。

【0179】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体において緑内障または黄斑変性を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、緑内障または黄斑変性を有するまたは有するリクスのある個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、個体の、例えば、血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンレベルを増加させ；かつ／またはソルチリンレベルを低下させ；かつ／またはソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害し；かつ／またはソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害し、それにより、緑内障または黄斑変性を治療するおよび／またはその進行を遅延させることができる。

【0180】

投与および薬学的用量
本明細書に提供される抗ソルチリン抗体（および任意の付加的治療薬）は、非経口、肺内、鼻腔内、病巣内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、滑液嚢内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口投与には、筋肉内、動脈内、関節内、腹腔内、皮下または静脈内投与が含まれる。静脈内投与には、ボーラスとしての投与または一定の期間にわたる持続的注入による投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の抗体の投与は静脈内投与による。いくつかの実施形態では、本開示の抗体の投与は皮下注射による。限定されるものではないが、様々な時点にわたる単回または複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含む様々な投与スケジュールが、本明細書において企図される。

【0181】

本明細書で提供される抗ソルチリン抗体は、良好な医療行為と一致する様式で調剤され、用量決定され、投与される。この文脈で考慮すべき因子には、治療される特定の疾患または障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、および医療従事者に知られている他の因子が含まれる。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、場合によっては、問題の疾患または障害を予防または治療するために現在使用されている１以上の薬剤とともに調剤される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、１以上の付加的抗ソルチリン剤、例えば、１以上の抗ソルチリン抗体と組み合わせて調剤および／または投与される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、疾患、障害または治療の種類、および上述の他の要因によって異なる。

【0182】

いくつかの実施形態では、本開示の特定の抗ソルチリン抗体の用量は、１回以上の抗ソルチリン抗体を投与した個体で経験的に決定することができる。いくつかの実施形態では、個体に漸増用量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与する。本開示の抗ソルチリン抗体の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または損傷（例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、大脳辺縁系優位型老年期ＴＤＰ４３脳症（ＬＡＴＥ）、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症）のいずれかの臨床症状をモニタリングすることができる。

【0183】

静脈内投与
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患、障害または損傷を有するまたは有するリクスのある個体に本開示の抗ソルチリン抗体を静脈内注入により投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はパーキンソン病である。

【0184】

いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇまでの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、用量は、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。

【0185】

このような用量は、間欠的に投与してもよい。特定の実施形態では、投与頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、毎週１回、２週間ごと１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、またはそれより低頻度である。特定の実施形態では、投与頻度は、付き１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、６か月ごとに１回、またはそれより低頻度である。

【0186】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は上記用量のいずれかで下記の投与計画のいずれかを用いて静脈内投与される。

【0187】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回、またはそれより高頻度で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約毎週１回（ｑ１ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）静脈内投与される。

【0188】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回、またはそれより低頻度で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約５週間ごとに１回（ｑ５ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約７週間ごとに１回（ｑ７ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約９週間ごとに１回（ｑ９ｗ）静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約１０週間ごとに１回（ｑ１０ｗ）静脈内投与される。

【0189】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約月１回またはそれより低頻度で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約月１回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約２か月ごとに１回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約３か月ごとに１回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４か月ごとに１回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約５か月ごとに１回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約６か月ごとに１回静脈内投与される。

【0190】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内に投与することを含む。

【0191】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で約月１回静脈内投与することを含む。

【0193】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内に投与することを含む。

【0194】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0195】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で月１回静脈内投与することを含む。

【0196】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0197】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約１月回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0198】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0199】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約１５ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0200】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約３０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0201】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、すなわち、約２８日ごとに１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約月１回静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６０ｍｇ／ｋｇの用量で約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）静脈内投与することを含む。

【0202】

特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体の用量は、個体に静脈内に、例えば、約６０分かけて注入ポンプを用いて投与される。

【0203】

特定の実施形態では、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１１用量、少なくとも１２用量、少なくとも１３用量、少なくとも１４用量、少なくとも１５用量、少なくとも１６用量、少なくとも１７用量、少なくとも１８用量、少なくとも１９用量、少なくとも２０用量、少なくとも２１用量、少なくとも２２用量、少なくとも２３用量、少なくとも２４用量、少なくとも２５用量、少なくとも２６用量、少なくとも２７用量、少なくとも２８用量、少なくとも２９用量、少なくとも３０用量、少なくとも３１用量、少なくとも３２用量、少なくとも３３用量、少なくとも３４用量、少なくとも３５用量、少なくとも３６用量の、またはそれを超える本開示の抗ソルチリン抗体が個体に静脈内投与される。特定の実施形態では、少なくとも６用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。

【0204】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回、またはそれより高頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約毎週１回（ｑ１ｗ）、約２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）、約３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）、または約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）継続する。

【0205】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回、またはそれより低頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、約５週間ごとに１回（ｑ５ｗ）、約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）、約７週間ごとに１回（ｑ７ｗ）、約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、約９週間ごとに１回（ｑ９ｗ）、または約１０週間ごとに１回（ｑ１０ｗ）継続する。

【0206】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約月１回、またはそれより低頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約１月回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、約５か月ごとに１回、または約６か月ごとに１回継続する。

【0207】

いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月の、またはそれを超える治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１２か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約２７か月、少なくとも約３０か月、少なくとも約３３か月、少なくとも約３６か月の、またはそれを超える治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年の、またはそれを超える治療期間治療される。

【0208】

いくつかの実施形態では、より高い初期用量の抗ソルチリン抗体、次いで１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約３０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約２９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、より低い初期用量の抗ソルチリン抗体、次いで１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、ａｎ 初期用量約１５ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約１６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約３０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約３１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。

【0209】

当業者に理解されるように、本明細書に提供される方法に従って、例えば、当技術分野で公知の方法に従って、例えば、本明細書に記載されているように治療される個体および／または疾患もしくは障害のモニタリングに基づいて、他の投与計画を使用することもできる。

【0210】

皮下投与
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、本開示の抗ソルチリン抗体を、疾患、障害もしくは損傷を有するまたは有するリスクのある個体に皮下投与により投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はパーキンソン病である。

【0211】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約１５０ｍｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を少なくとも約２６０ｍｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約２６０ｍｇ～約４０００ｍｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２０ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８６０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２０ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９６０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２０ｍｇ、約２０４０ｍｇ、約２０６０ｍｇ、約２０８０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２０ｍｇ、約２１４０ｍｇ、約２１６０ｍｇ、約２１８０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２２６０ｍｇ、約２２８０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２０ｍｇ、約２３４０ｍｇ、約２３６０ｍｇ、約２３８０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２０ｍｇ、約２４４０ｍｇ、約２４６０ｍｇ、約２４８０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２５４０ｍｇ、約２５６０ｍｇ、約２５８０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２０ｍｇ、約２６４０ｍｇ、約２６６０ｍｇ、約２６８０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２０ｍｇ、約２７４０ｍｇ、約２７６０ｍｇ、約２７８０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２０ｍｇ、約２８４０ｍｇ、約２８６０ｍｇ、約２８８０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２０ｍｇ、約２９４０ｍｇ、約２９６０ｍｇ、約２９８０ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２０ｍｇ、約３０４０ｍｇ、約３０６０ｍｇ、約３０８０ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２０ｍｇ、約３１４０ｍｇ、約３１６０ｍｇ、約３１８０ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２０ｍｇ、約３２４０ｍｇ、約３２６０ｍｇ、約３２８０ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２０ｍｇ、約３３４０ｍｇ、約３３６０ｍｇ、約３３８０ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２０ｍｇ、約３４４０ｍｇ、約３４６０ｍｇ、約３４８０ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２０ｍｇ、約３５４０ｍｇ、約３５６０ｍｇ、約３５８０ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２０ｍｇ、約３６４０ｍｇ、約３６６０ｍｇ、約３６８０ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２０ｍｇ、約３７４０ｍｇ、約３７６０ｍｇ、約３７８０ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２０ｍｇ、約３８４０ｍｇ、約３８６０ｍｇ、約３８８０ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２０ｍｇ、約３９４０ｍｇ、約３９６０ｍｇ、約３９８０ｍｇ、または約４０００ｍｇの用量で皮下投与することを含む。

【0212】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約２７０ｍｇ～び約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６７５ｍｇ、約６７５ｍｇ～約７２０ｍｇ、約７２０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、または約１８００ｍｇ～約３６００ｍｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約２７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、または約３６００ｍｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１５０ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約２７０ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６７５ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約７２０ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１３５０ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１６００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１８００ｍｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３６００ｍｇの用量で皮下投与される。

【0213】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に本開示の抗ソルチリン抗体を約６ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇまでの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、用量は、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１３．３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５１ｍｇ／ｋｇ、約５２ｍｇ／ｋｇ、約５３ｍｇ／ｋｇ、約５４ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５６ｍｇ／ｋｇ、約５７ｍｇ／ｋｇ、約５８ｍｇ／ｋｇ、約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１３．３ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。

【0214】

このような用量は間欠的に投与してもよい。特定の実施形態では、投与頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、またはそれより低頻度である。特定の実施形態では、投与頻度は、月１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、６か月ごとに１回、またはそれより低頻度である。

【0215】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、下記の投与計画のいずれかを用いて上記用量のいずれかで皮下投与される。

【0216】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、またはそれより高頻度で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約毎週１回（ｑ１ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）皮下投与される。

【0217】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、またはそれより低頻度で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約５週間ごとに１回（ｑ５ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は約７週間ごとに１回（ｑ７ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約９週間ごとに１回（ｑ９ｗ）皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約１０週間ごとに１回（ｑ１０ｗ）皮下投与される。

【0218】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約月１回、またはそれより低頻度で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約月１回皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約２か月ごとに１回皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約３か月ごとに１回皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約４か月ごとに１回皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約５か月ごとに１回皮下投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、約６か月ごとに１回皮下投与される。

【0219】

特定の実施形態では、１用量の抗ソルチリン抗体が個体に皮下注射として皮下投与される。特定の実施形態では、１用量の抗ソルチリン抗体が個体に約１５分にわたる緩慢な皮下注射として皮下投与される。

【0220】

特定の実施形態では、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１１用量、少なくとも１２用量、少なくとも１３用量、少なくとも１４用量、少なくとも１５用量、少なくとも１６用量、少なくとも１７用量、少なくとも１８用量、少なくとも１９用量、少なくとも２０用量、少なくとも２１用量、少なくとも２２用量、少なくとも２３用量、少なくとも２４用量、少なくとも２５用量、少なくとも２６用量、少なくとも２７用量、少なくとも２８用量、少なくとも２９用量、少なくとも３０用量、少なくとも３１用量、少なくとも３２用量、少なくとも３３用量、少なくとも３４用量、少なくとも３５用量、少なくとも３６用量の、またはそれを超える抗ソルチリン抗体が、個体に皮下投与される。特定の実施形態では、少なくとも６用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。

【0221】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、またはそれより高頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約毎週１回（ｑ１ｗ）、約２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）、約３週間ごとに１回（ｑ３ｗ）、または約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）継続する。

【0222】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、またはそれより低頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、約５週間ごとに１回（ｑ５ｗ）、約６週間ごとに１回（ｑ６ｗ）、約７週間ごとに１回（ｑ７ｗ）、約８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、約９週間ごとに１回（ｑ９ｗ）、または約１０週間ごとに１回（ｑ１０ｗ）継続する。

【0223】

いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約月１回、またはそれより低頻度で継続する。いくつかの実施形態では、初回用量の抗ソルチリン抗体を治療期間の初日に投与し、その後、抗ソルチリン抗体の投与を約月１回、約２か月ごとに１回、約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、約５か月ごとに１回、または約６か月ごとに１回継続する。

【0224】

いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月の、またはそれを超える治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１２か月、少なくとも約１５か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２１か月、少なくとも約２４か月、少なくとも約２７か月、少なくとも約３０か月、少なくとも約３３か月、少なくとも約３６か月の、またはそれを超える治療期間治療される。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の抗ソルチリン抗体で少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年の、またはそれを超える治療期間治療される。

【0225】

いくつかの実施形態では、より高い初期用量の抗ソルチリン抗体、次いで１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約３０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約２９ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６０ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約６ｍｇ／ｋｇ～約５９ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの１以上のより低用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、より低い初期用量の抗ソルチリン抗体、次いで１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。いくつかの実施形態では、初期用量約６ｍｇ／ｋｇの抗ソルチリン抗体、次いで約７ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの１以上のより高用量の抗ソルチリン抗体が個体に投与される。

【0226】

当業者に理解されるように、本明細書に提供される方法に従って、例えば、当技術分野で公知の方法に従って、例えば、本明細書に記載されているように治療される個体および／または疾患もしくは障害のモニタリングに基づいて、他の投与計画を使用することもできる。

【0227】

ソルチリン抗体
いくつかの態様において、本開示は、ソルチリン、例えば、ヒトソルチリンタンパク質または哺乳動物ソルチリンタンパク質に結合する抗ソルチリン抗体を提供する。

【0228】

ソルチリンタンパク質
いくつかの側面において、本開示は、ソルチリンタンパク質に結合する抗ソルチリン抗体を提供する。ソルチリンは、ソルチリン１、ｓｏｒｔ１、ＳＯＲＴ１、１００ｋＤａ ＮＴ受容体、糖タンパク質９５（ＧＰ９５）、プログラニュリン受容体（ＰＧＲＮ－Ｒ）、およびニューロテンシン受容体３（ＮＴ－３またはＮＴＲ－３）と様々に呼ばれる。ソルチリンは、Ｉ型膜受容体をコードする８３１アミノ酸のタンパク質である。様々なソルチリン同族体が知られ、限定されるものではないが、ヒトソルチリン、ラットソルチリン、カニクイザルソルチリン、およびマウスソルチリンが含まれる。ヒトソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号１として以下に示される（プログラニュリン結合に関与すると推定される重要なアミノ酸残基を太字で示し、推定プロＮＧＦ結合領域を下線で示す）。

【0229】

さらに、マウスソルチリンのアミノ酸配列を配列番号２に示す。

【0230】

さらに、ラットソルチリンのアミノ酸配列を配列番号３に示す。

【0231】

さらに、カニクイザルソルチリンのアミノ酸配列を配列番号２７に示す。

【0232】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、哺乳動物ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、霊長類ソルチリンタンパク質（例えば、カニクイザルソルチリン）、マウスソルチリンタンパク質、および／またはラットソルチリンタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、哺乳動物ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、霊長類ソルチリンタンパク質（例えば、カニクイザルソルチリン）、マウスソルチリンタンパク質、およびラットソルチリンタンパク質のうち１以上の内部のエピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、カニクイザルソルチリンに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンおよびマウスソルチリンに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリン、マウスソルチリン、およびカニクイザルに結合する。

【0233】

いくつかの実施形態では、ソルチリンタンパク質は、シグナル配列を含むプレタンパク質である。いくつかの実施形態では、ソルチリンタンパク質は成熟タンパク質である。いくつかの実施形態では、成熟ソルチリンタンパク質は、シグナル配列を含まない。いくつかの実施形態では、成熟ソルチリンタンパク質が細胞で発現される。

【0234】

本開示のソルチリンタンパク質には、いくつかのドメインが含まれ、限定されるものではないが、シグナル配列、プロペプチド、管腔ドメイン、Ｖｐｓ１０ｐドメインを含み、例えば、Ａｓｐボックスモチーフ、１０枚羽根βプロペラ構造、および疎水性ループ、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む。さらに、本開示のソルチリンタンパク質は、限定されるものではないが、脳、脊髄、心臓および骨格筋、甲状腺、胎盤、および精巣を含む複数の組織において高レベルで発現される。ソルチリンは、選別受容体のＶｐｓｌ０ｐファミリーのメンバーであり、これにはまた、限定されるものではないが、Ａ型リピートを有する選別タンパク質関連受容体（ＳｏｒＬＡ）、ソルチリン関連受容体ＣＮＳ発現１（ＳｏｒＣＳ１）、ソルチリン関連受容体ＣＮＳ発現２（ＳｏｒＣＳ２）、およびソルチリン関連受容体ＣＮＳ発現３（ＳｏｒＣＳ３）が含まれる。酵母Ｖｐｓ１０ｐ（Ｖｐｓ１０ｐドメイン）では、ソルチリンの管腔領域は、２つの管腔ドメインのそれぞれと整列している。Ｖｐｓ１０ｐドメインの特徴は、アミノ末端プロペプチドと、１０個の保存されているシステイン（１０ＣＣ）残基を含むカルボキシ末端セグメントである。Ｖｐｓｌ０ｐファミリーの他の受容体は、アミノ末端に位置するＶｐｓ１０ｐドメインを共有し、付加的エクトドメインを含む。

【0235】

Ｖｐｓ１０ｐファミリーの選別受容体は、神経系内および他所の両方で多様な機能を有する。これらの受容体は、限定されるものではないが、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）、プロ神経成長因子（プロＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＰＣＳＫ９、プロニューロトロフィン、ニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３（プロＮＴ３）、プロニューロトロフィン－４／５、プロ脳由来神経栄養因子（プロＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ３）、ニューロトロフィン－４／５、ニューロテンシン、ｐ７５ＮＴＲ、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質、アポリポタンパク質ＡＶ（アポＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（アポＥ２、３、４）、受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、およびプラスミノーゲンアクチベーター系のエレメントを含むいくつかの異なるリガンドと結合し；細胞内選別、エンドサイトーシス、およびシグナル伝達に関与し、多機能であることが示されている。本開示のソルチリンタンパク質は、リポタンパク質リパーゼ、ニューロテンシン、およびプロ形態の神経成長因子の迅速なエンドサイトーシスを媒介すること、ならびにタンパク質をゴルジから後期エンドソームへの輸送に向けることが示されている。さらに、本開示のソルチリンタンパク質は、細胞膜上のｐ７５と複合体を形成し、プロ神経成長因子（ＮＧＦ）により誘導される神経細胞死に不可欠であることが示されている。最近ではまた、Ｖｐｓ１０ｐ受容体ファミリーのメンバーが、ＮＧＦ、脳由来神経栄養因子、ニューロトロフィン－３、およびニューロトロフィン－４／５、またはプロドメイン形態のニューロトロフィン（プロニューロトロフィン）を含むニューロトロフィンファミリーのメンバーと相互作用することも示された。本開示のソルチリンタンパク質はまた、低密度リポタンパク質受容体をリソソームでの分解に向けてＬＤＬコレステロールレベルの増加をもたらすＰＣＳＫ９に結合してその細胞外レベルを調節することも示されている。

【0236】

本明細書に開示されるように、本開示のソルチリンタンパク質とプロニューロトロフィンまたはニューロトロフィンの相互作用は、１０枚羽根βプロペラ構造およびＡｓｐボックスモチーフを含むＶｐｓ１０ｐドメインにより媒介される。特定の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、１０枚羽根βプロペラ構造を含み、かつ、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基７８～６１１または配列番号１のアミノ酸残基７８～６１１に相当する哺乳動物ソルチリンのアミノ酸残基内に位置するＶｐｓ１０ｐドメインを含む。特定の実施形態では、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基１９０～２２０または配列番号１のアミノ酸残基１９０～２２０に相当する哺乳動物ソルチリンアミノ酸残基は、Ｖｐｓ１０ｐドメイン内に位置する。

【0237】

本開示のＶｐｓ１０ｐドメインは、Ａｓｐボックスモチーフを含み得る。本明細書で使用する場合、Ａｓｐボックスモチーフは、以下の配列を有する：（Ｓ／Ｔ）－Ｘ－（Ｄ／Ｎ）－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－（Ｗ／Ｆ／Ｙ）（配列番号２２）、またはＸ－Ｘ－（Ｓ／Ｔ）－Ｘ－（Ｄ／Ｎ）－Ｘ－Ｇ－Ｘ－（Ｔ／Ｓ）－（Ｗ／Ｆ／Ｙ）－Ｘ（配列番号２３）、ここで、Ｘは任意のアミノ酸を表す。ヒトソルチリンでは、Ａｓｐボックスモチーフは、アミノ酸残基２００～２０７（ＳＳＤＦＡＫＮＦ（配列番号２４））に位置する。よって、特定の実施形態では、Ａｓｐボックスモチーフは、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基２００～２０７または配列番号１のアミノ酸残基２００～２０７に相当する哺乳動物ソルチリンのアミノ酸残基に位置する。

【0238】

本明細書に開示されるように、本開示のソルチリンタンパク質とｐ７５の相互作用は、Ｖｐｓ１０ｐドメインの疎水性ループの１０ＣＣドメインにより媒介される。

【0239】

特定の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基６１０～７５７または配列番号１のアミノ酸残基６１０～７５７に相当する哺乳動物ソルチリンのアミノ酸残基内に存在する１０ＣＣドメインを含む。いくつかの実施形態では、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基５９２～５９３、６１０～６６０、および／もしくは６６７～７４９または配列番号１のアミノ酸残基５９２～５９３、６１０～６６０、および／もしくは６６７～７４９に相当する哺乳動物ソルチリンのアミノ酸残基は、ソルチリンの１０ＣＣドメイン内に位置する。

【0240】

他の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、ヒトソルチリン（配列番号１）のアミノ酸残基１３０～１４１または配列番号１のアミノ酸残基１３０～１４１に相当する哺乳動物ソルチリンのアミノ酸残基内に位置するＶｐｓ１０ｐドメイン内に疎水性ループを含む。

【0241】

当業者に認識されているように、本開示のドメインの開始および終結残基は、使用されるコンピューターモデリングプログラムまたはドメインを決定するために使用される方法によって異なり得る。

【0242】

例示的抗ソルチリン抗体
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ソルチリン抗体は、本明細書の一部として援用されるＷＯ２０１６１６４６３７Ａ１に記載されている。

【0243】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号６と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号７と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および（ｃ）配列番号８と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうち１以上を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）配列番号９と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号１０と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）配列番号１１と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうち１以上を含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＴＦＴＫＹＹＭＳ（配列番号６）に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＹＴＦＴＫＹＹＭＳ（配列番号６）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＩＩＮＰＩＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号７）に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＩＩＮＰＩＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号７）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＡＲＤＰＳＧＩＡＬＡＧＰＡＳＲＧＹＱＧＭＤＶ（配列番号８）に対して（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＡＲＤＰＳＧＩＡＬＡＧＰＡＳＲＧＹＱＧＭＤＶ（配列番号８）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号９）に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号９）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１０）に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１０）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＱＱＡＲＬＧＰＷＴ（配列番号１１）に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、アミノ酸配列ＱＱＡＲＬＧＰＷＴ（配列番号１１）において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。

【0245】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列ＹＴＦＴＫＹＹＭＳ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＩＩＮＰＩＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号７）を含むＨＶＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列ＡＲＤＰＳＧＩＡＬＡＧＰＡＳＲＧＹＱＧＭＤＶ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＧＡＳＴラット（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列ＱＱＡＲＬＧＰＷＴ（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0246】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、（ａ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；および（ｃ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうち１以上を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、（ａ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｃ）抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうち１以上を含む。

【0247】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、およびＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、およびＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列に対して置換（例えば、保存的置換、挿入、または欠失）を含むアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むが、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列において１個まで、２個まで、３個まで、４個まで、５個まで、または６個までのアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。

【0248】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0249】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、およびＶＨ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、ＶＨ ＦＲ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＶＨ ＦＲ２は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＶＨ ＦＲ３は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＶＨ ＦＲ４は配列番号１５のアミノ酸配列を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、およびＶＬ ＦＲ４から選択される１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワーク領域を含み、ＶＬ ＦＲ１は配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＶＬ ＦＲ２は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＶＬ ＦＲ３は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、ＶＬ ＦＲ４は配列番号１９のアミノ酸配列を含む。

【0250】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0252】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0253】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0254】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および抗体Ｓ－１５－１０－７のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0255】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、置換（例えば、配列番号２０に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、配列番号２０のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、配列番号２０のアミノ酸配列において合計１～６個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域内）に見られる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＦＲ領域（すなわち、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、および／またはＶＨ ＦＲ４）に見られる。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＨＶＲ（すなわち、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、および／またはＨＶＲ－Ｈ３）に見られる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その配列の翻訳後修飾を含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、置換（例えば、配列番号２１に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、配列番号２１のアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、配列番号２１のアミノ酸配列において合計１～６個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域内）に見られる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＦＲ領域（すなわち、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、および／またはＶＬ ＦＲ４）に見られる。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＨＶＲ（すなわち、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、および／またはＨＶＲ－Ｌ３）に見られる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その配列の翻訳後修飾を含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、置換（例えば、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列において合計１～６個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域内）に見られる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＦＲ領域（すなわち、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、および／またはＶＨ ＦＲ４）に見られる。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＨＶＲ（すなわち、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、および／またはＨＶＲ－Ｈ３）に見られる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その配列の翻訳後修飾を含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、置換（例えば、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに対する結合能を保持する。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列において合計１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列において合計１～６個のアミノ酸が置換、挿入、および／または欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ領域内）に見られる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＦＲ領域（すなわち、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、および／またはＶＬ ＦＲ４）に見られる。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１以上のＨＶＲ（すなわち、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、および／またはＨＶＲ－Ｌ３）に見られる。いくつかの実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その配列の翻訳後修飾を含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－１５－１０－７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび抗体Ｓ－１５－１０－７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、～に記載のとおり 、その全内容が本明細書の一部として援用されるＷＯ２０１６１６４６３７Ａ１に記載されているような抗ソルチリン抗体Ｓ－１５－１０－７である。

【0263】

【表1】

【0264】

いくつかの側面において、本開示はまた、ソルチリンタンパク質に結合する抗体も提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本明細書の「例示的抗ソルチリン抗体」の節に記載されている抗ソルチリン抗体のいずれかである。いくつかの実施形態では、この抗体は、ヒトソルチリンおよび／または哺乳動物ソルチリンタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、この抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。いくつかの実施形態では、この抗体は、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓを含むＦｃ領域を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、この抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0265】

抗ソルチリン抗体結合領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンのアミノ酸残基２３７～２４７、またはヒトソルチリンのアミノ酸残基２３７～２４７に相当するソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基内の１以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２３７～２４７内の１以上のアミノ酸、または配列番号１のアミノ酸残基２３７～２４７に相当するタンパク質上のアミノ酸残基に結合する。

【0266】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンのアミノ酸残基３１４～３３８、またはヒトソルチリンのアミノ酸残基３１４～３３８に相当するソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基内の１以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３１４～３３８、または配列番号１のアミノ酸残基３１４～３３８に相当するタンパク質上のアミノ酸残基内の１以上のアミノ酸に結合する。

【0267】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンのアミノ酸残基２３７～２４７および３１４～３３８、またはヒトソルチリンのアミノ酸残基２３７～２４７および３１４～３３８に相当するソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基内の１以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１のアミノ酸残基２３７～２４７および３１４～３３８、または配列番号１のアミノ酸残基２３７～２４７および３１４～３３８に相当するタンパク質上のアミノ酸残基内の１以上のアミノ酸に結合する。

【0268】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンなどのソルチリンタンパク質のアミノ酸配列ＮＧＬＷＶＳＫＮＦＧＧ（配列番号４）内の１以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンなどのソルチリンタンパク質のアミノ酸配列ＦＡＳＶＭＡＤＫＤＴＴＲＲＩＨＶＳＴＤＱＧＤＴＷＳ（配列番号５）内の１以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンなどのソルチリンタンパク質のアミノ酸配列ＮＧＬＷＶＳＫＮＦＧＧ（配列番号４）およびアミノ酸配列ＦＡＳＶＭＡＤＫＤＴＴＲＲＩＨＶＳＴＤＱＧＤＴＷＳ（配列番号５）内の１以上のアミノ酸に結合する。

【0269】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質などのソルチリンタンパク質のβプロペラドメイン内の１以上のアミノ酸に結合する。

【0270】

抗ソルチリン抗体結合親和性
本開示の抗ソルチリン抗体は、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対してマイクロモル、ナノモル、またはピコモルの親和性を有し得る。

【0271】

特定の実施形態では、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の結合親和性は、解離定数Ｋ_Ｄにより測定される。解離定数は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリー、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｂｙ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）、メソスケールディスカバリーアッセイ（例えば、ＭＳＤ－ＳＥＴ）、等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップトフローアッセイ、および比色定量もしくは蛍光タンパク質融解分析；または細胞結合アッセイなどの生化学的または生物物理学的技術を含む当技術分野で公知の任意の分析技術によって決定され得る。いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、およそ２５℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、およそ４℃の温度で決定される。いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、ＦＡＣＳまたはバイオレイヤー干渉アッセイを用いて４℃または室温で測定される。いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、細胞結合アッセイ、ＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイ、またはＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて４℃または室温で測定される。

【0272】

本明細書で提供される任意の抗体のいくつかの実施形態では、抗体は、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対して＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0273】

特定の実施形態では、ヒトソルチリンおよび／または哺乳動物ソルチリン、例えば、マウスソルチリンまたはカニクイザルソルチリンに対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、０．００１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満である。

【0274】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約０．００５ｎＭ～約１００ｎＭの範囲の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約０．００５ｎＭ～約１ｎＭの範囲、例えば、約０．００５ｎＭ、約０．００６ｎＭ、約０．００７ｎＭ、約０．００８ｎＭ、約０．００９ｎＭ、約０．０１ｎＭ、約０．０２ｎＭ、約０．０３ｎＭ、約０．０４ｎＭ、約０．０５ｎＭ、約０．０６ｎＭ、約０．０７ｎＭ、約０．０８ｎＭ、約０．０９ｎＭ、約０．１ｎＭ、約０．２ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．４ｎＭ、約０．５ｎＭ、約０．６ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．８ｎＭ、約０．９ｎＭ、または約１ｎＭのいずれかの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約１ｎＭ～約１０ｎＭの範囲、例えば、約１ｎＭ、約１．２ｎＭ、約１．４ｎＭ、約１．６ｎＭ、約１．８ｎＭ、約２ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．８ｎＭ、約３ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．８ｎＭ、約４ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．８ｎＭ、約５ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．８ｎＭ、約６ｎＭ、約６．２ｎＭ、約６．４ｎＭ、約６．６ｎＭ、約６．８ｎＭ、約７ｎＭ、約７．２ｎＭ、約７．４ｎＭ、約７．６ｎＭ、約７．８ｎＭ、約８ｎＭ、約８．２ｎＭ、約８．４ｎＭ、約８．６ｎＭ、約８．８ｎＭ、約９ｎＭ、約９．２ｎＭ、約９．４ｎＭ、約９．６ｎＭ、約９．８ｎＭ、または約１０ｎＭのいずれかの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約０．０２９ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約１．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約１．３２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約２．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約３．１６ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して約３．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。

【0275】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約０．００５ｎＭ～約１００ｎＭの範囲の解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約１ｎＭ～約１０ｎＭの範囲、例えば、約１ｎＭ、約１．２ｎＭ、約１．４ｎＭ、約１．６ｎＭ、約１．８ｎＭ、約２ｎＭ、約２．２ｎＭ、約２．４ｎＭ、約２．６ｎＭ、約２．８ｎＭ、約３ｎＭ、約３．２ｎＭ、約３．４ｎＭ、約３．６ｎＭ、約３．８ｎＭ、約４ｎＭ、約４．２ｎＭ、約４．４ｎＭ、約４．６ｎＭ、約４．８ｎＭ、約５ｎＭ、約５．２ｎＭ、約５．４ｎＭ、約５．６ｎＭ、約５．８ｎＭ、約６ｎＭ、約６．２ｎＭ、約６．４ｎＭ、約６．６ｎＭ、約６．８ｎＭ、約７ｎＭ、約７．２ｎＭ、約７．４ｎＭ、約７．６ｎＭ、約７．８ｎＭ、約８ｎＭ、約８．２ｎＭ、約８．４ｎＭ、約８．６ｎＭ、約８．８ｎＭ、約９ｎＭ、約９．２ｎＭ、約９．４ｎＭ、約９．６ｎＭ、約９．８ｎＭ、または約１０ｎＭのいずれかの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約１．２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約１．２３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約１．４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約６．４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して約７．４２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。

【0276】

いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ結合アッセイを用いて決定される。例示的ＦｏｒｔｅＢｉｏ結合アッセイにおいて、親和性測定は、一般に、従前に記載されているように(Estep et al., MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):270-8)実施される。簡単に述べれば、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定は、抗ソルチリン抗体をＡＨＱセンサーにオンラインでロードすることによって実施される。センサーはアッセイバッファーで３０分間、オフラインで平衡化し、次いでベースライン確立のために６０秒間オンラインでモニリングする。アビド結合測定のために、ロードされた抗ソルチリン抗体を有するセンサーを１００ｎＭの抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン、例えば、ヒトまたはマウスソルチリンＦｃ融合タンパク質）に曝し、その後、それらを解離速度測定用アッセイバッファーに移す。さらなるアビド結合は、ビオチン化ソルチリンタンパク質、例えば、ヒトまたはマウスソルチリン単量体をＳＡセンサーにロードし、溶液中の約１００ｎＭ抗ソルチリン抗体に曝すことによって決定され得る。一価結合測定値は、ソルチリン、例えば、ヒトまたはマウスソルチリンＦｃ融合タンパク質をＡＨＱセンサーにロードし、次いで約１００ｎＭの抗ソルチリン抗体Ｆａｂに曝すことによって得ることができる。さらなる一価測定値は、ビオチン化ソルチリンタンパク質、例えば、ヒトまたはマウスソルチリン単量体をＳＡセンサーにロードし、次いで溶液中の約１００ｎＭの抗ソルチリン抗体Ｆａｂに曝すことによって得ることができる。動態データは、１：１結合を使用して、例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏにより提供されるデータ解析ソフトウエアのモデルを使用して、当てはめることができる。

【0277】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約０．５ｎＭ～約２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約２ｎＭ～約４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約０．９ｎＭ、約０．９６ｎＭ、約０．９８ｎＭ、約１ｎＭ、約１．１８ｎＭ、約１．２ｎＭ、または約１．２４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに関して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約２．３ｎＭまたは約３．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約０．５ｎＭおよび約２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約１ｎＭおよび約８ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約０．６ｎＭ、約０．６８ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．７６ｎＭ、約０．７７ｎＭ、約０．８ｎＭ、約０．９ｎＭ、約１ｎＭ、約１．１１ｎＭ、または約１．２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイを用いて測定した場合に約１．４ｎＭまたは約６．４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。

【0278】

いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、メソスケールディスカバリーアッセイ（例えば、ＭＳＤ－ＳＥＴを参照のこと）を用いて決定される。例示的ＭＳＤ－ＳＥＴアッセイでは、平衡親和性測定は、従前に記載されているように(Estep et al, (2013) MAbs 5(2):270-8)実施される。溶液平衡力価測定（ＳＥＴ）は、ＰＢＳ＋０．１％ＩｇＧ－Ｆｒｅｅ ＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中、抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン、例えば、ビオチン化ヒトソルチリンまたはマウスソルチリン）を５０ｐＭで一定に保持し、１０ｎＭで始める抗ソルチリン抗体の３～５倍連続希釈液とともにインキュベートして実施した。抗ソルチリン抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を標準的な結合ＭＳＤ－ＥＣＬプレートに４℃で一晩または室温で３０分間コーティングする。次に、プレートを７００ｒｐｍで振盪しながら３０分間ブロッキングした後、洗浄バッファー（ＰＢＳＦ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で３回洗浄する。ＳＥＴサンプルをこれらのプレートに適用し、７００ｒｐｍで振盪しながら１５０秒インキュベートした後、１回洗浄する。プレートに補足された抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン、例えば、ビオチン化ヒトソルチリンまたはマウスソルチリン）を、ＰＢＳＦ中２５０ｎｇ／ｍＬのスルホタグ標識ストレプトアビジンで、プレート上で３分間インキュベートすることにより検出する。これらのプレートを洗浄バッファーで３回洗浄した後、界面活性剤を含む１×リードバッファーＴを用い、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００機で読み取る。Ｐｒｉｓｍで、遊離抗原のパーセントを力価決定抗体の関数としてプロットし、二次方程式に当てはめてＫ_Ｄを抽出する。

【0279】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約０．０２ｎＭ～約０．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約１ｎＭ～約５ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約０．０２３ｎＭ、約０．０３２ｎＭ、約０．０７６ｎＭ、約０．１９ｎＭ、約０．２３ｎＭ、または約０．２６ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトソルチリンに対して。例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約２．３ｎＭまたは約３．３ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約０．０５ｎＭ～約０．２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約１ｎＭ～約８ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約０．０７ｎＭ、約０．１ｎＭ、または約０．１１ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、マウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えばＭＳＤ－ＳＥＴアッセイを用いて測定した場合に約１．４ｎＭ、または約６．４ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。

【0280】

いくつかの実施形態では、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリン）に対する本開示の抗ソルチリン抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、細胞結合アッセイなどの細胞アッセイを用いて決定される。例示的細胞結合アッセイでは、細胞結合親和性測定は、マウスソルチリンで一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞などのヒトまたはマウスソルチリンを発現するまたはヒトソルチリンを安定に発現する細胞を用いて４℃で実施される。細胞を採取し、ＰＢＳで洗浄し、抗体のＫ_Ｄに近い量の抗体とともにインキュベートする。抗体をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ＋０．０１％アジ化Ｎａ）で希釈する。氷上で１時間のインキュベーション後に、細胞をＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、抗ヒトＰＥコンジュゲート二次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：１００希釈）とともに氷上で３０分間インキュベートする。次に、これらの細胞を２００μｌ ＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、次いで、ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏまたはｉＱＥ ＦＡＣＳスクリーニング装置（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ Ｃｏｒｐ）で分析する。ヒトおよび／またはマウスソルチリンへの結合は、ＰＥの蛍光強度中央値（ＭＦＩ）として測定される。細胞が発現したソルチリンに対する見掛けの親和性の決定のために、力価測定中の細胞に、例えば、ヒトソルチリンに対しては０．１６～４０ｎＭ、マウスソルチリンに対しては０．３９～５０ｎＭの抗体を加え、それらの結合Ｋ_Ｄを、非線形曲線フィッティング（例えば、改変ＯｎｅＳｉｔｅＴｏｔａｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用）により決定する。

【0281】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、細胞上で発現されたヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えば細胞結合アッセイを用いて測定した場合に約１ｎＭ～約１０ｎＭ（例えば、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、または約１０ｎＭのいずれか）の解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、細胞上で発現されたヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えば細胞結合アッセイを用いて測定した場合に約２．１７ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、細胞上で発現されたヒトソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えば細胞結合アッセイを用いて測定した場合に約３．１６ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、細胞上で発現されたマウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えば細胞結合アッセイを用いて測定した場合に約１ｎＭおよび約２４ｎＭ（例えば、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約１１ｎＭ、約１２ｎＭ、約１３ｎＭ、約１４ｎＭ、約１５ｎＭ、約１６ｎＭ、約１７ｎＭ、約１８ｎＭ、約１９ｎＭ、約２０ｎＭ、約２１ｎＭ、約２２ｎＭ、約２３ｎＭ、または約２４ｎＭのいずれか）の解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、細胞上で発現されたマウスソルチリンに対して、例えば本明細書に記載されるような、例えば細胞結合アッセイを用いて測定した場合に約７．４２ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する。

【0282】

いくつかの実施形態では、ソルチリンに対する本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、例えば、本明細書に記載されるような一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、例えば、本明細書に記載されるような二価抗体および単量体組換えソルチリンタンパク質を用いて決定される。

【0283】

抗ソルチリン抗体活性
特定の態様において、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／もしくはソルチリンの総レベル）を低下させ；プログラニュリンレベル（例えば、プログラニュリンの細胞外レベルおよび／もしくはプログラニュリンの細胞レベル）を増加させ；かつ／またはプログラニュリンとソルチリンの相互作用（例えば、結合）を阻害する。特定の態様において、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させ、かつ、ソルチリンの細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下、ソルチリンの細胞内レベルの低下、ソルチリンの総レベルの低下、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内部移行、ソルチリン下方調節、またはそれらの任意の組合せを誘導する；（ｂ）１以上のタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを低下させる、ソルチリンの分解を誘導する、またはその両方によって、ソルチリンと１以上のタンパク質の相互作用を阻害する；（ｃ）ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する；（ｄ）ソルチリンとプロ神経成長因子（プロＮＧＦ）の相互作用を阻害する；（ｅ）ヒトソルチリンに特異的に結合する；（ｆ）ヒトソルチリンおよびマウスソルチリンに特異的に結合するか、またはヒトソルチリン、マウスソルチリン、およびカニクイザルソルチリンに特異的に結合する；（ｇ）１以上のプログラニュリン活性を誘導する；（ｈ）プログラニュリン、またはそのフラグメントのエンドソーム内部移行を低下させる；（ｉ）プログラニュリンの有効濃度を上昇させる；（ｊ）細胞上で発現されたソルチリンとプログラニュリンの相互作用を阻害する；（ｋ）１以上のプロ炎症性メディエーターの発現を低下させる；およびそれらの任意の組合せである。

【0284】

本明細書で企図されるように、本開示の抗ソルチリン抗体はまた、ソルチリンと、限定されるものではないが、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ神経成長因子（プロＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ脳由来神経栄養因子（プロＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、およびニューロトロフィン－４（ＮＴ－４）などのニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（アポＡ５）、アポＥ２、アポＥ３、およびアポＥ４などのアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）、Βペプチド、ＰＣＳＫ９、ｐ７５ＮＴＲ、および受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）を含む１以上のタンパク質の相互作用（例えば、結合）も阻害し得る。

【0285】

本開示の抗ソルチリン抗体はまた、限定されるものではないが、サイトカイン、例えば、ＩおよびＩＩ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＣＲＰ、ならびにケモカイン、例えば、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＣＣＬ５を含む１以上のプロ炎症性メディエーターの発現も低下させ得る。

【0286】

ソルチリンとプログラニュリンの相互作用の阻害
ソルチリンは、プログラニュリンと直接相互作用（例えば、結合）し、プログラニュリンの分解を仲介することが示されている（例えば、Zheng, Y et al., (2011) PLoS ONE 6(6): e21023）。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を低下させるか、遮断するか、または阻害する。

【0287】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞アッセイなどの当技術分野で公知の任意の方法を用いて評価されるソルチリンへのプログラニュリンの結合を飽和抗体濃度で２０％以上低下させる場合に、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞アッセイを用いて評価されるソルチリンへのプログラニュリンの結合を飽和抗体濃度で、対照抗体に比べて低下させる場合に、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用（例えば、結合）を阻害する。

【0288】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、または少なくとも約５０％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約２０％～約５０％、例えば、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％のいずれかで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約２１％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約３６％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、マウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合を約２０％～約５０％、例えば、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％のいずれかで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、マウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合を約２１％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、マウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合を約２４％低下させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリンの結合、例えば、ヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンまたはマウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞アッセイなどの当技術分野で公知の任意の方法を用いて評価され得る。

【0289】

いくつかの実施形態では、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用、例えば、結合は、細胞アッセイを用いて評価され得る。例示的な細胞アッセイでは、組換えヒトまたはマウスプログラニュリン（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）は、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／ＰｉｅｒｃｅからのＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｍｉｃｒｏ ＮＨＳ－ＰＥＧ４キットを製造者の説明書に従って用い、ビオチン化する。ヒトまたはマウスソルチリンを発現する細胞は当技術分野で知られているように作製することができる。ソルチリン発現細胞または対照細胞を収穫し、ＰＢＳで洗浄する。ビオチン化ヒトまたはマウスプログラニュリンを、抗ソルチリン抗体（１０μｇ／ｍｌ）、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体、または対照アイソタイプ抗体を含むまたは含まないＰＢＳ＋２％ＦＢＳに加え、氷上で２時間インキュベートする。ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで３回細胞を洗浄した後、細胞を氷上で３０分間、ストレプトアビジン－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：１００）中でインキュベートする。次いで、細胞を再び洗浄し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳに再懸濁させ、フローサイトメトリーにより、例えば、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ミシサガ、ＯＮ）で分析する。プログラニュリン結合は、ソルチリン発現細胞集団のＡＰＣの蛍光強度中央値として測定される。本明細書に記載の細胞アッセイのいくつかの実施形態では、ヒトまたはマウスビオチン化プログラニュリンは、０ｎＭ～約１００ｎＭの漸増濃度で使用される。本明細書に記載の細胞アッセイのいくつかの実施形態では、ヒトまたはマウスソルチリン発現細胞を、１５ｎＭのビオチン化ヒトまたはマウスプログラニュリンと６７ｎＭの抗ソルチリン抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体とともにインキュベートする。

【0290】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイを用いて評価されるヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約２０％および約５０％、例えば、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％のいずれかで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイを用いて評価されるヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約２１％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイ用いて評価されるヒトソルチリンへのヒトプログラニュリンの結合を約３６％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイを用いて評価されるマウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合を約２０％～約５０％、例えば、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％のいずれかで低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイを用いて評価されるマウスソルチリンへのマウスプログラニュリンの結合を約２１％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載の細胞アッセイなどの細胞アッセイを用いて評価されるマウスソルチリンへのマウスプログラニュリンへの結合を約２４％低下させる。

【0291】

いくつかの実施形態では、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて評価され得る。例えば、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用は、ＦｏｒｔｅＢｉｏおよび表面プラズモン共鳴分析を用いて評価され得る（例えば、Skeldal, S et al., (2012) J Biol Chem., 287:43798;およびAndersen, OS et al., (2010) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 285,12210-12222）。例示的アッセイでは、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を用いて特徴づけられる。本開示の抗ソルチリン抗体の存在下または不在下での、固定化ソルチリンへのヒトまたはマウスプログラニュリンの直接結合、ならびに固定化プログラニュリンへのヒトまたはマウスソルチリンの結合の決定は、Ｂｉａｃｏｒｅ２０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ、スウェーデン）にて標準的なランニングバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０）としてのＣａＨＢＳを用いて実施され得る。Ｂｉａｃｏｒｅからのバイオセンサーチップ（ＣＭ５、カタログ番号ＢＲ－１０００－１４）を、ＮＨＳ／ＥＤＣ、例えば、供給者が記載しているような方法を用いて活性化し、次いでタンパク質密度が７９ｆｍｏｌ／ｍｍ^２となるようにソルチリンでコーティングし、ネイティブプログラニュリンタンパク質の親和性測定に使用することができる。リガンド結合実験の各サイクル後のフローセルの再生は、２パルスの１０μｌ再生バッファー（１０ｍＭグリシン－ＨＣｌ、ｐＨ４．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０）および０．００１％ＳＤＳの単回注入により行う。親和性評価のセンサグラムの当てはめは、ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎバージョン３．１を用いて行うことができる。同様のプロトコールの後、Ｈｉｓ－プログラニュリンの固定化もまた、ＣＭ５バイオセンサーチップにて、ＮＨＳ／ＥＤＣカップリングキットを製造者の説明書に従って用い（Ｂｉａｃｏｒｅ、スウェーデン）を用いて行い、同様の表面密度の固定化タンパク質（約３００ｆｍｏｌ／ｍｍ^２）を得ることができる。プログラニュリンを固定化したバイオセンサーチップはまた、本開示の抗ソルチリン抗体の不在下または存在下で、ソルチリンの結合を調べるためにも使用可能である。

【0292】

いくつかの実施形態では、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用は、ＥＬＩＳＡアッセイなどのイムノアッセイを用いて評価され得る。例示的アッセイでは、ヒトまたはマウスソルチリン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をＥＬＩＳＡプレートに一晩固定化する（ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌ）。これらのプレートを洗浄バッファー（ＰＢＳ＋０．０５％ＴＷＥＥＮ２０）で洗浄し、３７℃にて１時間、結合バッファー（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ）でブロッキングする。組換えヒトまたはマウスプログラニュリン（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）を、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／ＰｉｅｒｃｅからのＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｍｉｃｒｏ ＮＨＳ－ＰＥＧ４キットでビオチン化する。ビオチン化プログラニュリンを様々な濃度で加えてソルチリンを固定化し、室温で３０分間インキュベートする。プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（結合バッファー中１：２００、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）とともに２０分間インキュベートする。プレートを再び３回洗浄し、ＴＭＢ基質溶液とともに発色するまでインキュベートする。５０μｌの２Ｎ硫酸を添加して反応を停止させ、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーを用いて色を定量する。データはＰｒｉｓｍで解析し、当てはめを行う。

【0293】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体によるプログラニュリンとソルチリンの相互作用の阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ競合アッセイなどの競合アッセイを用いて評価される。例示的競合アッセイでは、標準的なサンドイッチ形式ビニングを用いるＦｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ３８４システム（Ｐａｌｌ Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、メンロパーク、ＣＡ）が使用される。対照抗標的ＩｇＧをＡＨＱセンサーにロードし、センサー上の非占有Ｆｃ結合部位を無関連のＩｇＧ１抗体でブロッキングする。次に、これらのセンサーを１００ｎＭの標的抗原、次いで二次抗標的抗体に曝す。データの処理は、ＦｏｒｔｅＢｉｏのデータ解析ソフトウエア７．０を用いて行う。抗原会合の後にさらに二次抗体が結合すれば、非占有エピトープ（非競合因子）を示し、結合がなければエピトープブロッキング（競合因子）を示す。

【0294】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンレベルまたは発現を低減することにより（例えば、本明細書に記載のとおり）、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用（例えば、結合）を阻害するまたは低下させる。

【0295】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体によるソルチリンとプログラニュリンの相互作用（例えば、結合）の阻害は、例えば、以下に記載されるように、プログラニュリンレベルの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体によるソルチリンとプログラニュリンの相互作用（例えば、結合）の阻害は、例えば、以下に記載されるように、細胞外プログラニュリンレベルの増加をもたらす。

【0296】

ソルチリンレベルの低下
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ法、細胞に基づく方法、またはｉｎ ｖｉｖｏ法を用いて評価されるソルチリンの細胞レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％低下させる。いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベル低下、ソルチリンの細胞内レベルの低下、ソルチリンの総レベルの低下、またはそれらの任意の組合せである。

【0297】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。ソルチリンの細胞表面レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法などの当技術分野で公知の任意の方法を用いて測定され得る。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルに２０％以上の低下を示せば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルに飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体に比べて低下を示せば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。

【0298】

例示的細胞アッセイでは、ヒトＵ－２５１細胞またはマウスＮｅｕｒｏ－２Ａ（Ｎ２Ａ）細胞などのソルチリンを発現する細胞を、５０ｎＭの抗ソルチリン抗体とともに７２時間インキュベートする。次いで、細胞をトリプシンで採取し、ＰＢＳで洗浄し、別の一次抗ソルチリン抗体で（例えば、約５μｇ／ｍｌの濃度で）標識する。細胞を一次抗体とともに氷上で１時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで３回洗浄し、次いで、５μｇ／ｍｌの抗ヒトＰＥ二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）または別の適切な二次抗体などの二次抗体とともにインキュベートする。その後、細胞を再び洗浄し、フローサイトメトリーを使用し、例えば、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）システムを用いて細胞表面ソルチリンレベルを定量し、ＰＥの蛍光強度中央値として測定する。

【0299】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価されるソルチリンの細胞表面レベルに、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価されるソルチリンの細胞表面レベルに、少なくとも約５１．６％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価されるソルチリンの細胞表面レベルに、少なくとも約８７．８２％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、約０．６３ｎＭ濃度の抗ソルチリン抗体を用い、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価されるソルチリンの細胞表面レベルに、少なくとも約８９％の低下を誘導する。

【0300】

いくつかの実施形態では、ソルチリンの細胞表面レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ソルチリン抗体で処置した個体から得た例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価してもよい。場合によっては、ヒトソルチリンの細胞表面レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したヒトから得た例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価してもよい。場合によっては、マウスソルチリンの細胞表面レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したマウスから得た例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価してもよい。場合によっては、カニクイザルソルチリンの細胞表面レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したカニクイザルから得た例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルに少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の低下を誘導する。

【0301】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる。ソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法などの当技術分野で公知の任意の方法を用いて測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞内レベルに２０％以上の低下を示せば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞内レベルに、飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体に比べて低下を誘導すれば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる。例えば、ソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより、ソルチリンを発現する細胞、例えば、ヒトソルチリンを発現するヒトＵ２５１細胞、またはマウスソルチリンを発現するマウスＮｅｕｒｏ２Ａ細胞を用いて評価され得る。場合によっては、ソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより、例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球を用いて評価され得る。場合によっては、ヒトソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより、例えば、ヒトマクロファージ、ヒト樹状細胞、および／またはヒト白血球を用いて評価され得る。場合によっては、ソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置した個体から得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。場合によっては、ヒトソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したヒトから得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。場合によっては、マウスソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したマウスから得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。場合によっては、カニクイザルソルチリンの細胞内レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したカニクイザルから得た例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの細胞内レベルに少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定した場合に、ソルチリンの細胞内レベルに少なくとも約５１．６％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定した場合に、ソルチリンの細胞内レベルに少なくとも約８９％の低下を誘導する。

【0302】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの総レベルを低下させる。ソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法などの当技術分野で公知の任意の方法を用いて測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法により測定した場合に、ソルチリンの総レベルに２０％以上の低下を誘導すれば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの総レベルを低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは適切なｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの総レベルに、飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体に比べて低下を誘導すれば、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの総レベルを低下させる。例えば、ソルチリンの総レベルは、ソルチリンを発現する細胞、例えば、ヒトソルチリンを発現するヒトＵ２５１細胞またはマウスソルチリンを発現するマウスＮｅｕｒｏ２Ａ細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより評価され得る。場合によっては、ソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより、例えば、マクロファージ、樹状細胞、および／または白血球を用いて評価され得る。場合によっては、ヒトソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したヒトから得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。場合によっては、マウスソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したマウスから得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。場合によっては、カニクイザルソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体で処置したカニクイザルから得たマクロファージ、樹状細胞、および／または白血球で評価され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定した場合に、ソルチリンの総レベルに少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定した場合に、ソルチリンの総レベルに少なくとも約５１．６％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイによって測定した場合に、ソルチリンの総レベルに少なくとも約８９％の低下を誘導する。

【0303】

いくつかの実施形態では、ソルチリンの総レベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイにより評価され得る。例示的アッセイでは、一次単球、例えば、ヒト一次単球などの白血球を、製造のプロトコールに従ってＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用い、血液から、例えば、ヘパリン処理ヒト血液から単離する。単球を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）およびマクロファージへの分化を誘導するための５０μｇ／ｍｌ Ｍ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または樹状細胞への分化を誘導するための１００μｇ／ｍｌ ＩＬ－４＋１００μｇ／ｍｌ ＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）のいずれかを含有するＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に播種する。５日後、細胞を採取する。マクロファージの場合には、プレートに結合した細胞だけを、細胞スクレイパーを用いて採取する。樹状細胞の場合には、懸濁液中の細胞を採取する。ＰＢＳで洗浄した後、細胞を１２ウェルプレートに０．４Ｍｉ／ウェルで播種する。５０ナノモルの対照抗体もしくはＦａｂ、または全長抗ソルチリン抗体（ＩｇＧ）もしくは抗ソルチリン抗体Ｆａｂ、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体もしくは本開示の抗ソルチリン抗体Ｆａｂを各ウェルに加え、４８時間インキュベートする。次いで、ＲＩＰＡバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をプロテアーゼ阻害剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともに用いて氷上で細胞を溶解させる。溶解液を採取し、１０，０００ｘｇにて１０分間４℃で遠心分離する。上清を採取し、製造者の説明書に従ってＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、タンパク質濃度を測定する。次に、細胞溶解液をイムノブロットにより分析する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、本明細書に記載されるような、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価される白血球のソルチリンの総レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価される白血球のソルチリンの総レベルに少なくとも約５１．６％の低下を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いて評価される白血球のソルチリンの総レベルに少なくとも約８９％の低下を誘導する。

【0304】

本明細書で使用する場合、ソルチリンのレベルは、ソルチリンをコードする遺伝子の発現レベル；ソルチリンをコードする１以上の転写産物の発現レベル；ソルチリンタンパク質の発現レベル；および／または細胞内および／または細胞表面に存在するソルチリンタンパク質の量を指し得る。いくつかの実施形態では、ソルチリンのレベルは、ソルチリンの有効濃度を指す。遺伝子発現、転写、翻訳のレベル、および／またはタンパク質の存在量もしくは局在を測定するために当技術分野で知られているいずれの方法も、ソルチリンのレベルを決定するために使用可能である。いくつかの実施形態では、ソルチリンタンパク質の細胞表面レベル、ソルチリンタンパク質の細胞内レベル、および／またはソルチリンタンパク質の総レベルなどのソルチリンタンパク質の細胞レベルは、フローサイトメトリーに基づく方法、ウエスタンブロットなどの免疫ブロット法、質量分析、免疫組織化学、蛍光顕微鏡などの画像法、およびＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイといった当技術分野で公知の任意の方法を用いて測定される。

【0305】

特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導する。特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの下方調節を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、および／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの下方調節を誘導する。特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの切断を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、おび／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの切断を誘導する。特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの内部移行を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、おび／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの内部移行を誘導する。特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの流出（shedding）を誘導することにより、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、おび／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。よって、いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの流出を誘導する。

【0306】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの脱感作を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンを一過性に活性化するためリガンド模倣剤として働く。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの細胞レベルの低下および／またはソルチリンと１以上のソルチリンリガンドの相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの分解を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの切断を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの内部移行を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの流出を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリン発現の下方調節を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣剤として働き、ソルチリンの脱感作を誘導する前にソルチリンを一過性に活性化する。

【0307】

本開示の抗ソルチリン抗体は、マイクロモル、ナノモル、またはピコモル範囲の５０％有効濃度（ＥＣ_５０）（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合）でソルチリンの細胞レベルを低下させ得る。特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭのいずれかである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、０．００１ｎＭ未満、または０．０００９ｎＭ未満である。特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合に約０．０８６ｎＭである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１０００ｐＭ、約９５０ｐＭ、約９００ｐＭ、約８５０ｐＭ、約８００ｐＭ、約７５０ｐＭ、約７００ｐＭ、約６５０ｐＭ、約６００ｐＭ、約５５０ｐＭ、約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ、約４００ｐＭ、約３５０ｐＭ、約３００ｐＭ、約２５０ｐＭ、約２００ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１００ｐＭ、約５０ｐＭ、約４０ｐＭ、約３０ｐＭ、約２０ｐＭ、約１０ｐＭ、約１ｐＭ、約０．５ｐＭ、約０．１ｐＭ、または約０．０５ｐＭのいずれか未満である。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１０００ｐＭ、約９５０ｐＭ、約９００ｐＭ、約８５０ｐＭ、約８００ｐＭ、約７５０ｐＭ、約７００ｐＭ、約６５０ｐＭ、約６００ｐＭ、約５５０ｐＭ、約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ、約４００ｐＭ、約３５０ｐＭ、約３００ｐＭ、約２５０ｐＭ、約２００ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１００ｐＭ、約５０ｐＭ、約４０ｐＭ、約３０ｐＭ、約２０ｐＭ、約１０ｐＭ、約１ｐＭ、約０．５ｐＭ、または約０．１ｐＭの上限と約０．０５ｐＭ、約０．１ｐＭ、約０．５ｐＭ、約１ｐＭ、約１０ｐＭ、約２０ｐＭ、約３０ｐＭ、約４０ｐＭ、約５０ｐＭ、約１００ｐＭ、約１５０ｐＭ、約２００ｐＭ、約２５０ｐＭ、約３００ｐＭ、約３５０ｐＭ、約４００ｐＭ、約４５０ｐＭ、約５００ｐＭ、約５５０ｐＭ、約６００ｐＭ、約６５０ｐＭ、約７００ｐＭ、約７５０ｐＭ、約８００ｐＭ、約８５０ｐＭ、約９００ｐＭ、または約９５０ｐＭの独立に選択される下限（ただし、下限は上限より小さい）を有する範囲のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１ｐＭ、約２ｐＭ、約３ｐＭ、約４ｐＭ、約５ｐＭ、約６ｐＭ、約７ｐＭ、約８ｐＭ、約９ｐＭ、約１０ｐＭ、約１５ｐＭ、約２０ｐＭ、約２５ｐＭ、約３０ｐＭ、約３５ｐＭ、約４０ｐＭ、約４５ｐＭ、約５０ｐＭ、約５５ｐＭ、約６０ｐＭ、約６５ｐＭ、約７０ｐＭ、約７５ｐＭ、約８０ｐＭ、約８５ｐＭ、約９０ｐＭ、約９５ｐＭ、約１００ｐＭ、約１０５ｐＭ、約１１０ｐＭ、約１１５ｐＭ、約１２０ｐＭ、約１２５ｐＭ、約１３０ｐＭ、約１３５ｐＭ、約１４０ｐＭ、約１４５ｐＭ、約１５０ｐＭ、約１５５ｐＭ、約１６０ｐＭ、約１６５ｐＭ、約１７０ｐＭ、約１７５ｐＭ、約１８０ｐＭ、約１８５ｐＭ、約１９０ｐＭ、約１９５ｐＭ、または約２００ｐＭのいずれかである。特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は約８６ｐＭである。

【0308】

抗体のＥＣ_５０値を測定する様々な方法は当技術分野で公知であり、例えば、フローサイトメトリーが含まれる。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、ソルチリン、例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳動物ソルチリンを発現する、例えば、ソルチリンを発現するように改変された細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、およそ４℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、およそ２５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、およそ３５℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、およそ３７℃の温度で測定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の低下を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。

【0309】

プログラニュリンレベルの増加
いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルは、限定されるものではないが、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、およびプログラニュリンの総レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルの増加は、プログラニュリンの細胞外レベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルの増加は、プログラニュリンの細胞内レベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルの増加は、プログラニュリンの総レベルの増加を含む。

【0310】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の、血液、および／または末梢器官）のプログラニュリンレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは組織（例えば、脳組織）アッセイによって測定した場合に、プログラニュリンレベルに２０％以上の増加を誘導すれば、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイまたは組織（例えば、脳組織）アッセイによって測定した場合に、プログラニュリンレベルに、飽和抗体濃度でおよび／または対照抗体に比べて増加を誘導すれば、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを増加させる。

【0311】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0312】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）においてプログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの細胞外レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0313】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞内レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞内レベルを少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの細胞内レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0314】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）においてプログラニュリンの細胞内レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの細胞内レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの細胞内レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0315】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの総レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの総レベルを少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの総レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0316】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）においてプログラニュリンの総レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの総レベルを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの総レベルを少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。

【0317】

本明細書で使用する場合、プログラニュリンレベルは、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル；プログラニュリンをコードする１以上の転写産物の発現レベル；プログラニュリンタンパク質の発現レベル；および／または細胞から分泌されるおよび／または細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量を指し得る。いくつかの実施形態では、プログラニュリンレベルは、プログラニュリンの有効濃度を指す。遺伝子発現、転写、翻訳のレベル、タンパク質存在量、タンパク質分泌、および／またはタンパク質局在を測定するために当技術分野で知られているいずれの方法も、プログラニュリンレベルを決定するために使用可能である。

【0318】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％のいずれかで増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．１倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．３倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．７倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約３．９倍、または少なくとも約４倍のいずれかで増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリン分泌を約１．９倍増加させる。

【0319】

プログラニュリン分泌を測定する様々な方法は当技術分野で公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡが含まれる。例示的アッセイでは、Ｕ－２５１ヒト星状細胞腫細胞を９６ウェルディッシュに播種し、一晩インキュベートする。翌朝、抗ソルチリン抗体（例えば、本開示の抗ソルチリン抗体）、ならびに対照抗体（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからのヤギ抗ヒトソルチリン（ｇｔＳｏｒｔ）、ＡＦ３１５４などの陽性対照抗体、および／またはヤギＩｇＧ、ＡＤＩ－８８（ヒトＩｇＧ１）、およびＡＤＩ－８９（ヒトＩｇＧ１）などのアイソタイプ対照抗体）を、５０ｎＭまたは５ｎＭの最終希釈で加え、細胞を約７２時間インキュベートする。次に、細胞培養培地を採取し、培地サンプル中のプログラニュリンの濃度を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。いくつかの実施形態では、ＥＣ_５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ヒトソルチリンを発現する細胞を用いて測定する。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。いくつかの実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の低下を示す定常領域を含む抗体を用いて決定される。

【0320】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの有効濃度を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの有効濃度を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてプログラニュリンの有効濃度を少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、個体の脳、血液、および／または末梢器官）においてプログラニュリンの有効濃度を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの有効濃度を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてプログラニュリンの有効濃度を少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、または少なくとも約３００％増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、プログラニュリンの総レベル、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル、プログラニュリンをコードする１以上の転写産物の発現レベル、プログラニュリンタンパク質の発現レベル、細胞から分泌されるプログラニュリンタンパク質の量、および／または細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量を増加させることによりプログラニュリンの有効濃度を増加させる。本明細書に記載の任意のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、または細胞アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、および質量分析など、プログラニュリンの有効濃度を測定するために当技術分野で知られているいずれの方法も使用可能である。

【0321】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンまたはそのフラグメントのエンドソーム内部移行を低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンまたはそのフラグメントのエンドソーム内部移行および分解を低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンの相互作用を低減、阻害、または遮断することにより、プログラニュリンまたはそのフラグメントのエンドソーム内部移行を低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンまたはそのフラグメントのエンドソーム内部移行を低減し、プログラニュリンレベル、例えば、プログラニュリンの細胞外レベルを増加させる。プログラニュリンなどのタンパク質の内部移行（例えば、エンドソーム内部移行）を測定するための方法および試薬は当技術分野で公知であり、限定されるものではないが、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、もしくは全内反射画像法（ＴＩＲＦ）などの画像法、またはフローサイトメトリーが含まれる。

【0322】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、１以上のプログラニュリン活性を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、プログラニュリンの総レベル、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル、プログラニュリンをコードする１以上の転写産物の発現レベル、プログラニュリンタンパク質の発現レベル、細胞から分泌されるプログラニュリンタンパク質の量および／または細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量などのプログラニュリンレベルを増加させることによって（例えば、上記のように）、１以上のプログラニュリン活性を増加させる。

【0323】

いくつかの実施形態では、上記実施形態のいずれかに従う抗ソルチリン抗体は、単独でまたは組み合わせてこれらの特徴のいずれに組み込んでもよい。

【0324】

抗体フラグメント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は抗体フラグメントである。抗体フラグメントには、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載する他のフラグメントが含まれる。特定の抗体フラグメントの総説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。ｓｃＦｖフラグメントの総説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；および米国特許第５５７１８９４号および同第５５８７４５８号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増加したＦａｂおよびＦ（ａｂ’）_２フラグメントの考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。

【0325】

ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１;Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。トリアボディおよびテトラボディもまた、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)に記載されている。シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の実施形態では、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照のこと）。

【0326】

抗体フラグメントは、本明細書に記載するように、限定されるものではないが、インタクト抗体のタンパク質分解消化ならびに組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含む様々な技術によって作製することができる。

【0327】

いくつかの実施形態では、抗体フラグメントは、第２のソルチリン抗体と、かつ／またはアミロイドβもしくはそのフラグメント、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム排泄増加因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、プロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、およびそれらの任意の組合せから選択される病因タンパク質に特異的に結合する１以上の抗体と組み合わせて使用される。

【0328】

キメラおよびヒト化抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。例えば、特定のキメラ抗体が米国特許第４８１６５６７号に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。

【0329】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。一般に、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化されているが、親の非ヒト抗体の特異性と親和性を保持している。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化抗体の由来となる別の種に由来する抗体と、標的に対して実質的に同じ親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号；同第５６９３７６２号；および同第５５８５０８９号を参照のこと。特定の実施形態では、抗原結合ドメインの免疫原性を低下させるが本来の親和性を低下させることなく修飾することができる抗体可変ドメインのアミノ酸が同定されている。例えば、米国特許第５７６６８８６号および同第５８６９６１９号を参照のこと。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、場合によっては、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体の一部のＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となる抗体）に由来する対応する残基で置換される。

【0330】

ヒト化抗体およびその作製方法は、例えば、Almagro et al. Front. Biosci. 13:161 9-1633 (2008)に総説されており、さらに、例えば、米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、および同第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化に使用し得るヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが：「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照のこと）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285 (1992);およびPresta et al., J. Immunol. 151 :2623 (1993)を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Almagro and Fransson Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)を参照のこと）；およびＦＲライブラリーのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Baca et al. J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)およびRosok et al. J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)を参照のこと）が挙げられる。

【0331】

ヒト抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作出することができる。ヒト抗体は、van Dijk et al. Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74 (2001)およびLonberg Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に一般的に記載されている。

【0332】

ヒト抗体は、抗原攻撃に応答してインタクトヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。マウス抗体産生が欠損したマウス株は、マウス抗体の不在下でそのようなマウスがヒト抗体を産生することを期待して、ヒトＩｇ遺伝子座の大きなフラグメントを用いて構築することができる。大きなヒトＩｇフラグメントは、抗体の産生と発現の適切な制御だけでなく、大きな可変遺伝子の多様性を保存することができる。抗体の多様化および選択のためのマウス機構と、ヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如を利用することにより、これらのマウス株で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含む任意の目的の抗原に対する高親和性の完全ヒト抗体を得ることができる。ハイブリドーマ技術を使用すれば、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを作出および選択することができる。特定の例示的方法は、米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ ５４６０７３、およびＥＰ ５４６０７３に記載されている。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６０７５１８１号および同第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７０４１８７０号、およびＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照のこと。そのような動物により生成されたインタクト抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、さらに改変し得る。

【0333】

ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を作出するための、ヒト骨髄腫細胞株およびマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Kozbor J. Immunol. 133:3001 (1984)およびBoerner et al. J. Immunol. 147:86 (1991)を参照のこと）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体も、Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1 03:3557-3562 (2006)に記載されている。さらなる方法には、、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の作出について記載）に記載されているものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）も、Vollmers et al. Histology and Histopathology 20(3):927-937 (2005)およびVollmers et al. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91 (2005) に記載されている。ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレーライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成し得る。そのような可変ドメイン配列は、次に、望ましいヒト定常ドメインと組み合わせ得る。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0334】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法および／または所望の活性（単数または複数）を有する抗体についてのコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングによって単離されたヒト抗体である。適切な例には、限定されるものではないが、ファージディスプレー（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（旧称Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）、リボソームディスプレー（ＣＡＴ）、酵母ベースのプラットフォーム（Ａｄｉｍａｂ）などが含まれる。特定のファージディスプレー法では、ＶＨおよびＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって個別にクローニングされ、ファージライブラリー内でランダムに組み換えられ、これを、その後、Winter et al. Ann. Rev. Immunol. 12: 433-455 (1994)に記載のとおりに抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレーライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法は、当技術分野で公知である。Sidhu et al. J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al. J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al. J. Immunol. Methods 284(2):1 19-132 (2004)を参照のこと。ファージは、通常、抗体フラグメントを一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントまたはＦａｂフラグメントとして提示する。免疫された供給源由来のライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Griffiths et al. EMBO J. 12: 725-734 (1993)によって記載されているとおり、ナイーブレパートリーをクローニングして（例えば、ヒト由来）、免疫誘導を行わずに広範囲の非自己抗原および自己抗原に
対する抗体源を提供することもできる。最後に、Hoogenboom et al. J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992によって記載されているとおり、幹細胞に由来する再構成されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、可変性の高いＨＶＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再構成させることによって、ナイーブライブラリーを合成により作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許公報としては、例えば：米国特許第５７５０３７３号、ならびに米国特許公報第２００７／０２９２９３６号および同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0335】

Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。

【0336】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体はヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は阻害性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0337】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体はマウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域はＦｃ領域を含む。例示的ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号２８または配列番号２９で提供される。いくつかの実施形態では、抗体は阻害性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0338】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は阻害性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は阻害性Ｆｃ－γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0339】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体はハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングによるアミノ酸１１８～２６０、およびヒトＩｇＧ４のＥＵナンバリングによるアミノ酸２６１～４４７を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

【0340】

いくつかの実施形態では、このＦｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化することなくクラスター化を増加させる。

【0341】

また、本開示の抗ソルチリン抗体を改変して、エフェクター機能を変更および／または抗体の血清半減期を延長することが望ましい場合がある。例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を低減するために、定常領域上のＦｃ受容体結合部位を修飾または変異させて、特定のＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、および／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性をなくすまたは低減することができる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン内）のＮ－グリコシル化をなくすことによって損なわれる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、ＷＯ９９／５８５７２およびArmour et al. Molecular Immunology 40: 585-593 (2003); Reddy et al. J. Immunology 164:1925-1933 (2000) に記載のとおり、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、および／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。また、他の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を改変して、ＩＴＩＭを含有するＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する結合選択性を増加させるように、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害および抗体依存性細胞食作用を含む体液性応答を活性化することなく、隣接する細胞上での抗ソルチリン抗体のクラスター化を増加させるように、エフェクター機能を変更することが望ましい場合もある。

【0342】

抗体の血清半減期を延長するために、例えば、米国特許第５７３９２７７号に記載のとおり、サルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に抗体フラグメント）に組み込むことができる。本明細書で使用する場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の延長に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。

【0343】

多重特異性抗体
多重特異性抗体は、同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１以上のソルチリンポリペプチド）上のエピトープを含む、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は二重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は三重特異性抗体であり得る。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は四重特異性抗体であり得る。このような抗体は、全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）から誘導することができる。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリン上の第１の部位に結合する第１の抗原結合領域と、ソルチリン上の第２の部位に結合する第２の抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域と、第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域を含む。

【0344】

本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の抗体（例えば、抗体Ｓ－１５－１０－７）の６つのＨＶＲを含み、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域と、第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域とを含む多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、第１の抗原結合領域は、本明細書に記載の抗体（例えば抗体Ｓ－１５－１０－７）のＶ_ＨまたはＶ_Ｌを含む。

【0345】

本明細書で提供される多重特異性抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１および２（ＬＰＲ－１および２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマシングルドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ａｎｇｉｏｐｅｐペプチド、およびＡＮＧ１００５から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｃ）アミロイドβ、オリゴマーアミロイドβ、アミロイドβ斑、アミロイドタンパク前駆体またはそのフラグメント、タウ、ＩＡＰＰ、αシヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム排泄増加因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、およびプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病因タンパク質；（ｄ）ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、およびホスファチジルセリンから選択される、免疫細胞で発現されるリガンドおよび／もしくはタンパク質；ならびに／または（ｅ）１以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、もしくは糖脂質、ならびにそれらの任意の組合せである。

【0346】

血液脳関門を通過する輸送を促進する多数の抗原が当技術分野で公知である（例えば、Gabathuler R. Neurobiol. Dis. 37:48-57 (2010)を参照のこと）。このような第２の抗原としては、限定されるものではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１および２（ＬＰＲ－１および２）、ジフテリア毒素受容体（ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の非毒性変異株）を含む）、ラマシングルドメイン抗体、例えば、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）（フリッパーゼ）、タンパク質導入ドメイン、例えば、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、またはペネトラチン、ポリアルギニンまたは一般には正電荷ペプチド、Ａｎｇｉｏｐｅｐペプチド、例えば、ＡＮＧ１００５（例えば、Gabathuler, 2010を参照のこと）、および血液脳関門内皮細胞に豊富に含まれる他の細胞表面タンパク質（例えば、Daneman et al. PLoS One 5(10):e13741 (2010)を参照のこと）が挙げられる。

【0347】

多価抗体は、ソルチリン抗原を認識し得るだけでなく、限定されるものではないが、さらなる抗原、例えば、Ａβペプチド抗原もしくはαシヌクレインタンパク質抗原、タウタンパク質抗原、ＴＤＰ－４３タンパク質抗原、プリオンタンパク質抗原、ハンチンチンタンパク質抗原、グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピート（ＤＰＲペプチド）を含むＲＡＮ翻訳産物抗原、インスリン受容体抗原、もしくはインスリン様増殖因子受容体抗原、トランスフェリン受容体抗原、または血液脳関門を通過する抗体移動を促進する任意の他の抗原も認識し得る。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはトランスフェリンである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはタウである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはＡβである。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはＴＲＥＭ２である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはαシヌクレインである。

【0348】

多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含み、この場合、ポリペプチド鎖（単数または複数）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（単数または複数）は、ＶＤ１－（Ｘ１）_ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）_ｎ－Ｆｃを含み得、ここで、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１およびＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、ポリペプチド鎖（単数または複数）は、Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－フレキシブルリンカー－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖；またはＶ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つ（好ましくは４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約２つ～約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、場合によっては、ＣＬドメインをさらに含む。

【0349】

多重特異性抗体を作製するための技術には、限定されるものではないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Milstein and Cuello Nature 305: 537 (1983)、ＷＯ９３／０８８２９、およびTraunecker et al. EMBO J. 10:3655 (1991)を参照のこと）、および「ノブ・イン・ホール(knob-in-hole)」工学技術（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照のこと）が含まれる。ＷＯ２０１３／０２６８３３(CrossMab)を参照のこと。多重特異性抗体は、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体の架橋（例えば、米国特許第４６７６９８０号を参照のこと）；ロイシンの使用；二重特異性抗体フラグメントを作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)を参照のこと）；および一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体の使用（例えば、Gruber et al. J. Immunol. 152:5368 (1994)を参照のこと）；ならびに例えば、Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)に記載されているように三重特異性抗体の調製によっても作製し得る。

【0350】

「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する改変抗体も本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６を参照のこと）。本明細書における抗体には、複数のソルチリン抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用性ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照のこと）。

【0351】

安定性が向上した抗体
製造、貯蔵、およびｉｎ ｖｉｖｏ投与中の安定性を改善するための、本開示の抗ソルチリン抗体またはその抗体フラグメントのアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、限定されるものではないが、酸化および脱アミド化を含む複数の経路を通じて、本開示の抗体または抗体フラグメントの分解を低減することが望ましい場合がある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列変異体は、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸に適当なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、および／またはその残基への挿入、および／またはその残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特性（すなわち、分解に対する感受性の低減、および本明細書に記載の本開示の抗ソルチリン抗体の１つ以上の特性）を有する限り、欠失、挿入および置換の任意の組み合わせを行って、最終構築物に到達することができる。

【0352】

抗体変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。

【0353】

置換、挿入、および欠失変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、および／またはその残基への挿入、および／またはその残基の置換が含まれる。

【0354】

【表2】

【0355】

抗体の生物学的特性の実質的な修飾は、（ａ）例えば、シート構造もしくはらせん形構造としての、置換エリア内のポリペプチド主鎖の構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩高さを維持する上でのそれらの作用が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づいてグループに分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0356】

例えば、非保存的置換は、これらのクラスの１つのあるメンバーを別のクラスのあるメンバーと交換することを意味し得る。このような置換残基は、例えば、非ヒト抗体と相同のヒト抗体の領域に、またはその分子の非相同領域に導入することができる。

【0357】

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体に変更を加える際、特定の実施形態によれば、アミノ酸の疎水性親水性指標が考慮され得る。各アミノ酸には、その疎水性および電荷特性に基づいて疎水性親水性指標が割り当てられている。それらは以下のとおりである：イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リシン（－３．９）；およびアルギニン（－４．５）。

【0358】

タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸の疎水性親水性指標の重要性は、当技術分野において理解されている。Kyte et al. J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982)。特定のアミノ酸を、同様の疎水性親水性指標またはスコアを有する他のアミノ酸と置換しても、依然として同様の生物活性を保持することができることが知られている。特定の実施形態では、疎水性親水性指標に基づいて変更を加える際に、疎水性親水性指標が±２以内であるアミノ酸の置換が含められる。特定の実施形態では、±１以内のものが含められ、特定の実施形態では、±０．５以内のものが含められる。

【0359】

また、同様のアミノ酸の置換は、特に、作出される生物学的な機能を有するタンパク質またはペプチドが免疫学的実施形態での使用を目的としている場合、親水性に基づいて効果的に行うことができることも当技術分野において理解されている。特定の実施形態では、アミノ酸の最大の局所的平均親水性は、隣接するアミノ酸の親水性によって支配され、その免疫原性および抗原性と、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関する。

【0360】

以下の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０±１）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）；およびトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいて、変更を加える際、特定の実施形態では、親水性値が±２以内であるアミノ酸の置換が含められ、特定の実施形態では、±１以内のものが含められ、特定の実施形態では、±０．５以内のものが含められる。親水性に基づいて、一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は「エピトープコア領域」とも呼ばれる。

【0361】

特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、このような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１以上のＨＶＲ内で行い得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書で提供されるような保存的置換）をＨＶＲにおいて行うことができる。このような改変は、例えば、ＨＶＲ内の、抗原が接触する残基の外側に存在し得る。上記の変異体ＶＨおよびＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは、未改変であるか、または１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0362】

アミノ酸配列挿入には、１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮＣ末端またはＣ末端に、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）または抗体の血清半減期を延長するポリペプチドを融合したものが含まれる。

【0363】

また、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与していないシステイン残基は、分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を防止するために、一般にセリンで置換し得る。逆に、その安定性を向上させるために（特に、抗体が、抗体フラグメント、例えば、Ｆｖフラグメントである場合）、抗体にシステイン結合（単数または複数）を追加し得る。

【0364】

グリコシル化変異体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるために、改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１以上のグリコシル化部位が作出または除去されるように、アミノ酸配列を変更することによって好都合に達成され得る。

【0365】

抗体のグリコシル化は、一般に、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖に結合することを指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合のための認識配列である。従って、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することで、潜在的グリコシル化部位が生じる。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうち１つがヒドロキシアミノ酸、最も一般的には、セリンまたはトレオニンに結合することを指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用される場合がある。

【0366】

本開示の抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記トリペプチド配列の１以上を含む（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）ように、アミノ酸配列を変更することによって好都合に達成され得る。また、この変更は、元の抗体の配列への、１以上のセリンまたはトレオニン残基の付加、またはそれらによる置換によっても行うことができる（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。

【0367】

本開示の抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合する炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生されるネイティブ抗体は、一般に、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＫａｂａｔナンバリングによるＡｓｎ２９７にＮ結合によって一般に結合される枝分かれした二分岐オリゴ糖を含む。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」でＧｌｃＮＡｃと結合しているフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体でのオリゴ糖の改変は、特定の改善された特性を有する抗体変異体を作出するために行われ得る。

【0368】

一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、米国特許公報第２００３／０１５７１０８号および同第２００４／００９３６２１号を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異体に関連する刊行物の例には：ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87:614 (2004) が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生可能な細胞株の例としては、タンパク質のフコシル化が欠損しているＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞（Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；ＵＳ２００３／０１５７１０８）、およびノックアウト細胞株、例えば、α－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)およびKanda et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688 (2006)を参照のこと）が挙げられる。

【0369】

修飾定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、例えば、同じアイソタイプの野生型または未修飾のＦｃ領域と比較して、１以上の修飾を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｆｃγ受容体に結合可能である。

【0370】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、修飾抗体Ｆｃ領域はＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は１以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ(Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411)、Ｄ２６５Ａ(Shields et al. (2001) R. J. Biol. Chem. 276, 6591-6604)、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ(Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984; Alegre et al., (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al., (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、Ｇ２３７Ａ(Alegre et al. (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu et al. (2000) Cell Immunol, 200:16-26)、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ(McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192)、Ｐ３３１Ｓ(Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:20167-20172)、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置はＥＵナンバリング慣例に従う。

【0371】

本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＮ２９７Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２６５ＡおよびＮ２９７Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２７０Ａ突然変異を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ突然変異のうちの（全てを含む）１以上を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ突然変異のうちの１以上を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、およびＬ２３５Ａ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ突然変異を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、κ軽鎖を有するＩｇＧ２のＣＨ１およびヒンジ領域（ＥＵナンバリングによるＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０）での、ＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）およびヒンジ領域の置換を含む。

【0372】

本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、２以上のアミノ酸置換を含み、このアミノ酸置換は、２以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化することなく抗体クラスター化を増加させるものである。従って、本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇの位置におけるアミノ酸置換と、Ｆｃ領域内に、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置において１以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＡ３３０Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。

【0373】

本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、補体の活性化をなくすために、ＥＵナンバリング慣例に従う、Ａ３３０Ｌの突然変異(Lazar et al. Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010 (2006))、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、および／もしくはＰ３３１Ｓの突然変異のうちの１以上(Sazinsky et al. Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172 (2008))をさらに含み得る。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、および／またはＰ３３１Ｓのアミノ酸置換のうちの１以上をさらに含み得る。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を増強するために、１以上の突然変異（例えば、ＥＵナンバリング慣例に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅの突然変異のうちの（全てを含む）１以上）をさらに含み得る。本明細書で提供されるＩｇＧ１修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、および／またはＳ４４０Ｗのアミノ酸置換のうちの１以上をさらに含み得る。

【0374】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ（ｈｕＩｇＧ１）を有し、Ｆｃ領域は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、またはＴ２５６Ｅ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体は、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上のアミノ酸置換をさらに含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、またはＴ２５６Ｅ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上のアミノ酸置換をさらに含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。

【0375】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ（ｈｕＩｇＧ４）を有し、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上のアミノ酸置換を含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む抗体は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、またはＴ２５６Ｅ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上のアミノ酸置換をさらに含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む抗体は、Ｓ２２８Ｐのアミノ酸置換をさらに含み、残基のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。

【0376】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ（ｈｕＩｇＧ１）を有し、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含み、残基の位置のナンバリングはＥＵナンバリングに従う。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含むｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含むｈｕＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0377】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、修飾抗体Ｆｃ領域はＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域は１以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１以上のアミノ酸置換を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング慣例に従うＶ２３４Ａ(Alegre et al. Transplantation 57:1537-1543 (1994); Xu et al. Cell Immunol, 200:16-26 (2000))；Ｇ２３７Ａ(Cole et al. Transplantation, 68:563-571 (1999))；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Armour et al. Eur J Immunol 29: 2613-2624 (1999); Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27 (2000); Armour et al. The Haematology Journal 1(Suppl.1):27 (2000))；Ｃ２１９Ｓ、および／もしくはＣ２２０Ｓ(White et al. Cancer Cell 27, 138-148 (2015))；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ(Chu et al. Mol Immunol, 45:3926-3933 (2008))；またはＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／もしくはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２１９ＳまたはＣ２２０Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆの位置にアミノ酸置換を含む。

【0378】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ１２７Ｓのアミノ酸置換を含む（White et al., (2015) Cancer Cell 27, 138-148; Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010)；およびＷＯ２００８／０７９２４６）。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する（White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015); Lightle et al. Protein Sci. 19:753-762 (2010)；およびＷＯ２００８／０７９２４６）。

【0379】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ２２０Ｓのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0380】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ２１９Ｓのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング慣例に従うＣ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むκ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0381】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプの重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）およびヒンジ領域を含む(White et al. Cancer Cell 27:138-148 (2015))。本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかの特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプのＣＨ１およびヒンジ領域は、ＥＵナンバリングによるアミノ酸１１８～２３０のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリング慣例に従うＳ２６７Ｅのアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆのアミノ酸置換、もしくはその両方、ならびに／またはＮ２９７Ａ、もしくはＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。

【0382】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、およびＳ４４０Ｗの位置に１以上のアミノ酸置換をさらに含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を増強するために、１以上の突然変異（例えば、ＥＵナンバリング慣例に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅの突然変異のうちの（全てを含む）１以上）をさらに含み得る。ＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換をさらに含み得る。

【0383】

本明細書で提供されるＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＦｃはＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２６０およびＩｇＧ４のアミノ酸２６１～４４７を含む。本明細書で提供される任意のＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓの位置に１以上のアミノ酸置換を含む。

【0384】

本明細書で提供されるＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ、およびそれらの任意の組合せから選択される１以上の追加のアミノ酸置換を含む。

【0385】

本明細書で提供されるＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置に１以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＡ３３０Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０ＧおよびＳ４４０Ｙの位置にアミノ酸置換を含む。

【0386】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、修飾Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域は、１以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１以上のアミノ酸置換を含む。本明細書で提供されるＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、１以上のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング慣例に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ(Reddy et al. J Immunol 164:1925-1933(2000))、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、および／またはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、およびＥ３１８Ａのアミノ酸置換をさらに含み得る。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＳ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅのアミノ酸置換をさらに含み得る。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリング慣例に従うＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆのアミノ酸置換をさらに含み得る。

【0387】

本明細書で提供されるＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、抗体の安定性を高めるために、ＥＵナンバリング慣例に従うＳ２２８Ｐの突然変異(Angal et al. Mol Immunol. 30:105-108 (1993))および／または(Peters et al. J Biol Chem. 287(29):24525-33 (2012))に記載される１以上の突然変異を含む。

【0388】

本明細書で提供されるＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を増強するために、１以上の突然変異（例え、ＥＵナンバリング慣例に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅの突然変異のうちの（全てを含む）１以上）をさらに含み得る。

【0389】

本明細書で提供されるＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３５Ｅのアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、およびそれらの任意の組合せから選択される残基位置において１以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＰ３３１Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ４３０の位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリングによるＥ４３０ＧおよびＫ３２２Ａの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓの位置にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃ領域のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０ＧおよびＳ４４０Ｙの位置にアミノ酸置換を含む。

【0390】

核酸、ベクター、および宿主細胞
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載のとおり、組換え方法および組成物を使用して作出し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗ソルチリン抗体の軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含むアミノ酸配列および／または重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードし得る。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含む１以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、そのような核酸またはベクターを含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、以下を含む（例えば、以下で形質導入されている）：（１）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列および抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターおよび抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞には、限定されるものではないが、単離された細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、およびｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞も含まれる。

【0391】

本開示の抗ソルチリン抗体を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、その方法は、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、抗体の発現に適切な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

【0392】

本開示の抗ソルチリン抗体の組換え生産では、抗ソルチリン抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニングおよび／または宿主細胞内での発現のために１以上のベクターに挿入される。このような核酸は、従来の手法を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離し、配列決定し得る。

【0393】

本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードする核酸配列を含む適切なベクターには、限定されるものではないが、クローニングベクターおよび発現ベクターが含まれる。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築することができ、または当技術分野で利用可能な多数のクローニングベクターから選択し得る。選択されるクローニングベクターは、使用する宿主細胞に応じて異なり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に自己複製能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有し得、かつ／またはベクターを含むクローンの選択に使用することができるマーカーの遺伝子を有し得る。適切な例には、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）およびその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３およびｐＡＴ２８などのシャトルベクターが含まれる。これらおよび他の多くのクローニングベクターは、BioRad, Strategene、およびInvitrogenなどの商業ベンダーから入手可能である。

【0394】

抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に適切な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、特に、グリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要でない場合に、細菌内で生産し得る。細菌における抗体フラグメントおよびポリペプチドの発現に関する情報については、例えば、米国特許第５６４８２３７号、同第５７８９１９９号、および同第５８４０５２３号を参照のこと。発現後、抗体は、可溶性画分の細菌細胞ペーストから単離し得、さらに精製することができる。

【0395】

原核生物に加えて、糸状真菌または酵母などの真核生物の微生物も、抗体をコードするベクターに適切なクローニングまたは発現宿主であり、それには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全ヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌および酵母株が含まれる（例えば、Gerngross Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004); and Li et al. Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)）。

【0396】

グリコシル化抗体の発現に適切な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）にも由来し得る。無脊椎動物細胞の例には、植物および昆虫細胞が含まれる。特に、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)細胞のトランスフェクションでは、昆虫細胞と併用し得る多数のバキュロウイルス株が確認されている。植物細胞培養物も宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物において抗体を作出するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している、米国特許第５９５９１７７号、同第６０４０４９８号、同第６４２０５４８号、同第７１２５９７８号、および同第６４１７４２９号）。

【0397】

脊椎動物細胞もまた、宿主として使用し得る。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０で形質転換したサル腎臓ＣＶ１系統（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児腎系統（例えば、Graham et al. J. Gen Virol. 36:59 (1977)に記載されているような、２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)に記載されているような、ＴＭ４細胞）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）細胞；例えば、Mather et al. Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)に記載されているような、ＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞 (Urlaub et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；ならびにＹ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が含まれる。抗体生産に適切なある特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)を参照のこと。

【0398】

診断上の使用
本開示の抗ソルチリン抗体はまた、診断的有用性も有する。従って、本開示は、個体または個体由来の組織サンプルにおけるソルチリンタンパク質の検出などの診断目的で本開示の抗体またはその機能的フラグメントを使用する方法を提供する。

【0399】

いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、もしくは損傷に罹患しているか、またはそれらを発症する危険性があるヒト患者である。いくつかの実施形態では、診断方法は、生検検体、組織、または細胞などの生物学的サンプル中のソルチリンタンパク質を検出することを伴う。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を生物学的サンプルと接触させ、抗原に結合した抗体を検出する。例えば、疾患関連細胞またはソルチリンのレベルを検出および／または定量するために、生検検体を本明細書に記載の抗ソルチリン抗体で染色し得る。検出方法は、抗原に結合した抗体の定量を含み得る。生物学的サンプルにおける抗体の検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射断層撮影法を含む当技術分野で公知の任意の方法を用いて行い得る。特定の実施形態では、抗体を、例えば、^１８Ｆで放射性標識し、続いて、マイクロ陽電子放出断層撮影分析を利用して検出する。抗体結合は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピューター断層撮影法、単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、およびコンピューターＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によっても個体において定量し得る。

【0400】

他の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、マウスまたはカニクイザル疾患モデルなどの非ヒト疾患モデル）から採取された脳検体中のミクログリアを検出および／または定量するために使用し得る。従って、本開示の抗ソルチリン抗体は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症などの疾患、障害、または損傷のモデルにおける治療後の治療応答を、例えば、対照と比較して、評価するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病などの神経変性または神経系の疾患または障害のモデルにおける治療後の治療応答を、例えば、対照と比較して、評価するのに有用であり得る。

【0401】

バイオマーカー
プログラニュリン
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法は、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液（例えば、血漿もしくは血清）または脳脊髄液サンプルのプログラニュリンタンパク質レベルを測定することをさらに含む。

【0402】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前に比べて増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．２倍、少なくとも約４．４倍、少なくとも約４．６倍、少なくとも約４．８倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．２倍、少なくとも約５．４倍、少なくとも約５．６倍、少なくとも約５．８倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．２倍、少なくとも約６．４倍、少なくとも約６．６倍、少なくとも約６．８倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．２倍、少なくとも約７．４倍、少なくとも約７．６倍、少なくとも約７．８倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．２倍、少なくとも約８．４倍、少なくとも約８．６倍、少なくとも約８．８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．２倍、少なくとも約９．４倍、少なくとも約９．６倍、少なくとも約９．８倍、少なくとも約１０倍の、またはそれを超える増加をもたらす。

【0403】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンレベルタンパク質に、抗ソルチリン抗体の投与前に比べて、少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う個体への本開示の抗ソルチリン抗体の投与は、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前に比べて、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。

【0404】

いくつかの実施形態では、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間のいずれか、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間のいずれか、またはそれ以降に存在する。

【0405】

いくつかの実施形態では、前記個体の血漿および／または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約９１日、約９２日、約９３日、約９４日、約９５日、約９６日、約９７日、約９８日、約９９日、約１００日、約１０１日、約１０２日、約１０３日、約１０４日、約１０５日、約１０６日、約１０７日、約１０８日、約１０９日、約１１０日、約１１１日、約１１２日、約１１３日、約１１４日、約１１５日、約１１６日、約１１７日、約１１８日、約１１９日、約１２０日、約１２１日、約１２２日、約１２３日、約１２４日、約１２５日、約１２６日、約１２７日、約１２８０日、約１２９日、約１３０日、約１３１日、約１３２日、約１３３日、約１３４日、約１３５日、約１３６日、約１３７日、約１３８日、約１３９日、約１４０日、約１４１日、約１４２日、約１４３日、約１４４日、約１４５日、約１４６日、約１４７日、約１４８日、約１４９日、約１５０日、約１５１日、約１５２日、約１５３日、約１５４日、約１５５日、約１５６日、約１５７日、約１５８日、約１５９日、約１６０日、約１６１日、約１６２日、約１６３日、約１６４日、約１６５日、約１６６日、約１６７日、約１６８日、約１６９日、約１７０日、約１７１日、約１７２日、約１７３日、約１７４日、約１７５日、約１７６日、約１７７日、約１７８日、約１７９日、約１８０日、約１８１日、約１８２日、約１８３日、約１８４日、約１８５日、約１８６日、約１８７日、約１８８日、約１８９日、約１９０日、約１９１日、約１９２日、約１９３日、約１９４日、約１９５日、約１９６日、約１９７日、約１９８日、約１９９日、約２００日、約２０１日のいずれか、またはそれ以降に存在する。

【0406】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．１倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．３倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．７倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約３．９倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．１倍、少なくとも約４．２倍、少なくとも約４．３倍、少なくとも約４．４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約４．６倍、少なくとも約４．７倍、少なくとも約４．８倍、少なくとも約４．９倍、少なくとも約５倍の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約２倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約３倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約４３日またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４２日またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４３日またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２８日またはそれ以降に存在する。

【0407】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．１倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．３倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．７倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約３．９倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．１倍、少なくとも約４．２倍、少なくとも約４．３倍、少なくとも約４．４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約４．６倍、少なくとも約４．７倍、少なくとも約４．８倍、少なくとも約４．９倍、少なくとも約５倍の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約２倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約３倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４２日以降に存在する。

【0408】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．１倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．３倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．７倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約３．９倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．１倍、少なくとも約４．２倍、少なくとも約４．３倍、少なくとも約４．４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約４．６倍、少なくとも約４．７倍、少なくとも約４．８倍、少なくとも約４．９倍、少なくとも約５倍の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約２倍またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約３倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５６日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。

【0409】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．１倍、少なくとも約３．２倍、少なくとも約３．３倍、少なくとも約３．４倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．６倍、少なくとも約３．７倍、少なくとも約３．８倍、少なくとも約３．９倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．１倍、少なくとも約４．２倍、少なくとも約４．３倍、少なくとも約４．４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約４．６倍、少なくとも約４．７倍、少なくとも約４．８倍、少なくとも約４．９倍、少なくとも約５倍の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約２倍のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿プログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの少なくとも約３倍またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の血漿のログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約９１日、約９２日、約９３日、約９４日、約９５日、約９６日、約９７日、約９８日、約９９日、約１００日、約１０１日、約１０２日、約１０３日、約１０４日、約１０５日、約１０６日、約１０７日、約１０８日、約１０９日、約１１０日、約１１１日、約１１２日、約１１３日、約１１４日、約１１５日、約１１６日、約１１７日、約１１８日、約１１９日、約１２０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約８４日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約８４日以降に存在する。

【0410】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５０ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。

【0411】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％のいずれかの、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。

【0412】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％のいずれか、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２８日以降に存在する。

【0413】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１２％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて少なくとも約１５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて少なくとも約１８％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２５日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４３日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。

【0414】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液抗のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約６０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約８０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２５日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４３日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。

【0415】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約６０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約８０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約７日、約８日、約１３日、約１４日、約１８日、約２１日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２５日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４３日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。

【0416】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約１５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約６０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６０ｍｇ／ｋｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への静脈内投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約８０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約８日、約１３日、約１８日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約９１日、約９２日、約９３日、約９４日、約９５日、約９６日、約９７日、約９８日、約９９日、約１００日、約１０１日、約１０２日、約１０３日、約１０４日、約１０５日、約１０６日、約１０７日、約１０８日、約１０９日、約１１０日、約１１１日、約１１２日、約１１３日、約１１４日、約１１５日、約１１６日、約１１７日、約１１８日、約１１９日、約１２０日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２５日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約４３日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約５７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約８４日以降に存在する。

【0417】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約１５０ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約３００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約８日、約１３日、約１８日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約２１日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約４２日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１４日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２７日以降に存在する。

【0418】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％の、またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約４０％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約３５％のまたはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う約６００ｍｇ用量の本開示の抗ソルチリン抗体の個体への皮下投与は、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約２０％またはそれを超える増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約６日、約８日、約１３日、約１８日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約２１日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日以内から抗ソルチリン抗体の投与後約４２日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約７日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約１４日以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルの増加は、抗ソルチリン抗体の投与後約２７日以降に存在する。

【0419】

いくつかの実施形態では、前記個体の血漿または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルは、個体から得たサンプルで測定される。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿のプログラニュリンタンパク質レベルは、個体から得た血液サンプルで測定される。いくつかの実施形態では、前記個体の脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルは、個体から得た脳脊髄液サンプルで測定される。いくつかの実施形態では、前記個体の血漿または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルは、当技術分野で公知のタンパク質を定量する任意の方法を用いて決定される。プログラニュリンタンパク質を定量するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。特定の実施形態では、前記個体の血漿または脳脊髄液のプログラニュリンタンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて決定される。

【0420】

ソルチリン
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法は、白血球のソルチリンタンパク質レベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、白血球のソルチリンタンパク質のレベルは、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液サンプルで測定される。

【0421】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従う本開示の抗ソルチリン抗体の個体への投与は、前記個体の白血球のソルチリンタンパク質レベルに、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の白血球のソルチリンタンパク質レベル比べて低減をもたらす。いくつかの実施形態では、ソルチリン抗体の投与後の前記個体の白血球のソルチリンタンパク質レベルは、抗ソルチリン抗体の投与前の個体の白血球のソルチリンタンパク質レベルに比べて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される。いくつかの実施形態では、前記個体の白血球のソルチリンレベルに低減は、抗ソルチリン抗体の投与後約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間のいずれか、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の白血球のソルチリンレベルの低減は、抗ソルチリン抗体の投与後約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間のいずれか、またはそれ以降に存在する。いくつかの実施形態では、前記個体の白血球のソルチリンレベルの低減は、抗ソルチリン抗体の投与後約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、約４２日、約４３日、約４４日、約４５日、約４６日、約４７日、約４８日、約４９日、約５０日、約５１日、約５２日、約５３日、約５４日、約５５日、約５６日、約５７日、約５８日、約５９日、約６０日、約６１日、約６２日、約６３日、約６４日、約６５日、約６６日、約６７日、約６８日、約６９日、約７０日、約７１日、約７２日、約７３日、約７４日、約７５日、約７６日、約７７日、約７８日、約７９日、約８０日、約８１日、約８２日、約８３日、約８４日、約８５日、約８６日、約８７日、約８８日、約８９日、約９０日、約９１日、約９２日、約９３日、約９４日、約９５日、約９６日、約９７日、約９８日、約９９日、約１００日、約１０１日、約１０２日、約１０３日、約１０４日、約１０５日、約１０６日、約１０７日、約１０８日、約１０９日、約１１０日、約１１１日、約１１２日、約１１３日、約１１４日、約１１５日、約１１６日、約１１７日、約１１８日、約１１９日、約１２０日、約１２１日、約１２２日、約１２３日、約１２４日、約１２５日、約１２６日、約１２７日、約１２８０日、約１２９日、約１３０日、約１３１日、約１３２日、約１３３日、約１３４日、約１３５日、約１３６日、約１３７日、約１３８日、約１３９日、約１４０日、約１４１日、約１４２日、約１４３日、約１４４日、約１４５日、約１４６日、約１４７日、約１４８日、約１４９日、約１５０日、約１５１日、約１５２日、約１５３日、約１５４日、約１５５日、約１５６日、約１５７日、約１５８日、約１５９日、約１６０日、約１６１日、約１６２日、約１６３日、約１６４日、約１６５日、約１６６日、約１６７日、約１６８日、約１６９日、約１７０日、約１７１日、約１７２日、約１７３日、約１７４日、約１７５日、約１７６日、約１７７日、約１７８日、約１７９日、約１８０日、約１８１日、約１８２日、約１８３日、約１８４日、約１８５日、約１８６日、約１８７日、約１８８日、約１８９日、約１９０日、約１９１日、約１９２日、約１９３日、約１９４日、約１９５日、約１９６日、約１９７日、約１９８日、約１９９日、約２００日、約２０１日のいずれか、またはそれ以降に存在する。

【0422】

いくつかの実施形態では、前記個体の白血球のソルチリンタンパク質レベルは、当技術分野で公知のタンパク質を定量する任意の方法を用いて決定される。ソルチリンタンパク質を定量するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。特定の実施形態では、白血球のソルチリンタンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて決定される。

【0423】

疾患および神経炎症バイオマーカー
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法は、神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）のレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＮＦ－Ｌのレベルは、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液（例えば、血漿）または脳脊髄液サンプルで測定される。個体から得たサンプルにおいてＮＦ－Ｌレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0424】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法は、タウのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、タウのレベルは、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルで測定される。個体から得たサンプルでタウのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0425】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法は、神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、神経炎症の１以上のバイオマーカーのレベルは、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血液または脳脊髄液サンプルで測定される。神経炎症のバイオマーカーとしては、限定されるものではないが、ＩＬ－６、ＳＰＰ１、ＩＦＩ２７１２Ａ、ＣＨＩＴ１、ＹＫＬ－４０、ＧＦＡＰ、ＹＷＨＡＥ、ＣＳＦ１、ＡＩＦ１、ＬＹ８６、ＣＤ８６、およびＴＯＰ２Ａが挙げられる。個体から得たサンプルで１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0426】

治療をモニタリングする方法
また、本明細書では、本開示の抗ソルチリン抗体が投与されている個体の治療をモニタリングする方法が提供される。

【0427】

いくつかの実施形態では、治療をモニタリングする方法は、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た血漿または脳脊髄液サンプルで、プログラニュリンタンパク質、ＧＣアーゼタンパク質、神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症の１以上のマーカー、またはαシヌクレインタンパク質から選択される１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、サンプルの１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、このサンプルは、前記個体の脳脊髄液または前記個体の血液、例えば、血漿からのものである。いくつかの実施形態では、サンプルは、前記個体の脳脊髄液からのものである。いくつかの実施形態では、サンプルは、前記個体の血液、例えば、血漿からのものである。個体から得たサンプルの１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0428】

いくつかの実施形態では、治療をモニタリングする方法は、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得た脳脊髄液サンプルで、脳脊髄液プロテオームの１以上のバイオマーカーを測定することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、サンプルの１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。個体から得たサンプルの１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、質量分析、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0429】

いくつかの実施形態では、治療をモニタリングする方法は、個体が１以上の用量の本開示の抗ソルチリン抗体を受ける前および受けた後に個体から得たサンプルのリソソーム機能の１以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、リソソーム機能の１以上のバイオマーカーは、ＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、ｌｙｓｏ－Ｇｂ１、またはグルコシルセラミドから選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、サンプルの１以上のバイオマーカーのレベルに基づいて、個体の抗ソルチリン抗体の活性を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、前記個体の脳脊髄液または前記個体の血液、例えば、血漿からのものである。いくつかの実施形態では、サンプルは、前記個体の脳脊髄液からのものである。いくつかの実施形態では、サンプルは、前記個体の血液、例えば、血漿からのものである。個体から得たサンプルの１以上のバイオマーカーのレベルを測定するために使用可能な方法の限定されない例としては、ＳＯＭＡＳＣＡＮアッセイ（例えば、Candia et al. (2017) Sci Rep 7, 14248を参照のこと）、ウエスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、および酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）が挙げられる。

【0430】

医薬組成物
本明細書では、本開示の抗ソルチリン抗体および薬学上許容される担体を含む医薬組成物および／または医薬製剤が提供される。

【0431】

いくつかの実施形態では、薬学上許容される担体は、使用される用量および濃度においてレシピエントに対して無毒であることが好ましい。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体または気体の形態で調製物に処方し得る。このような製剤の例には、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入薬、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤が含まれる。薬学上許容される担体には、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を処方するために慣用されるビヒクルである、薬学上許容される無毒の担体または希釈剤が含まれ得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解または放出の速度、吸着または浸透を改変、維持または保存するための製剤材料を含むことができる。

【0432】

特定の実施形態では、薬学上許容される担体としては、限定されるものではないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなど）；抗微生物薬；抗酸化薬（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；バッファー（ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸など）；嵩高剤（マンニトールまたはグリシン）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；増量剤；単糖類；二糖類；および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶剤（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；沈殿防止剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック（登録商標）類、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などのポリソルベート類、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパルなど）；安定性向上剤（スクロースまたはソルビトールなど）；張力強化剤（ハロゲン化アルカリ金属、好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または補助薬が挙げられる。様々な種類の投与に適切な製剤のさらなる例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press 22nd ed. (2013). For a brief review of methods for drug delivery, see, Langer, Science 249:1527-1533 (1990)において見つけることができる。

【0433】

非経口投与に適切な製剤には、抗酸化薬、バッファー、静菌剤、および製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌注射液、ならびに沈殿防止剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。

【0434】

製剤は、脳または中枢神経系で保持され、安定化するように最適化され得る。薬剤が頭蓋コンパートメントに投与される場合、その薬剤がそのコンパートメント内に保持され、拡散しないかまたはそうでなければ、血液脳関門を通過しないことが望ましい。安定化技術には、分子量の増加を達成するための、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への連結などが含まれる。

【0435】

保持を増加させるための他の戦略には、抗体、例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の生分解性または生体浸食性インプラントへの封入が含まれる。抗体の放出速度は、ポリマーマトリックスからの輸送速度、およびインプラントの生分解速度によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、選択された挿入部位に適合する任意のサイズ大きさまたは形状であり得る。採用し得る生分解性ポリマー組成物は、分解されたときに単量体を含む生理学的に許容される分解生成物を生じる、有機エステルまたはエーテルであり得る。無水物、アミド、オルトエステルなどは、単独でまたは他の単量体と組み合わせて利用し得る。ポリマーは、縮合ポリマーであり得る。ポリマーは、架橋されていても架橋されていなくてもよい。特に適するのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、および多糖である。適したポリエステルとしては、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびこれらの組合せのポリマーが挙げられる。適した多糖には、アルギン酸カルシウム、および官能化セルロース、特に、水不溶性であり、分子量が約５ｋＤ～５００ｋＤであることなどを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルがある。生分解性ヒドロゲルも本開示のインプラントに採用し得る。ヒドロゲルは、一般に、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。

【0436】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または製剤は、本開示の抗ソルチリン抗体を含み、静脈内注入および／または皮下注射によるヒト被験者への投与に適切である。

【0437】

キット／製造品
本明細書では、本開示の抗ソルチリン抗体を含む製造品（例えば、キット）が提供される。製造品は、本明細書に記載の抗体を含む１以上の容器を含み得る。容器は、限定されるものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密閉型マイラーまたはプラスチックバッグ）などを含む任意の適切なパッケージングであり得る。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）または部分単位用量であり得る。

【0438】

いくつかの実施形態では、キットは、第２の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、限定されるものではないが、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む薬学上許容されるバッファーまたは希釈剤である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は薬学上活性な薬剤である。

【0439】

製造品のいずれかのいくつかの実施形態では、製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書をさらに含む。説明書には、一般に、目的の治療のための用量、投与スケジュール、投与経路に関する情報が含まれる。いくつかの実施形態では、これらの説明書は、本開示の任意の方法に従って、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢性黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症から選択される疾患、障害、または損傷を有する個体を予防、リスク低減、または治療するための本開示の抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）の投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷は前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または損傷はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、説明書には、抗ソルチリン抗体および第２の薬剤（例えば、第２の薬学上活性な薬剤）の使用に関する説明書が含まれる。

【0440】

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。それらは本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたる全ての引用は、参照により明示的に本明細書の一部として援用される

【実施例】

【0441】

実施例１：静脈内および皮下抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、およびバイオアベイラビリティを評価するための健康なボランティアにおける第Ｉ相研究
この実施例により、静脈内にまたは皮下に投与された抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、およびバイオアベイラビリティを評価するための健康なボランティアにおける第Ｉ相研究を説明する。

【0442】

抗ソルチリン抗体ＡＬＸは、配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。この研究において、抗ソルチリン抗体ＡＬＸは、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする１以上の核酸を発現させることによって作出した。

【0443】

Ｉ．研究の目的
この研究の主な目的は、健康なヒトボランティア（ＨＶ）において静脈内（ＩＶ）注入により漸増単回用量で、または単回皮下（ＳＣ）投与として投与した場合の、抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、およびバイオアベイラビリティを評価することである。この研究はまた、ＨＶにおけるＩＶ注入によるまたはＳＣ投与としての抗体ＡＬＸの複数回用量の投与を評価するように設計されている。

【0444】

Ａ．主要評価項目測定基準
この研究の主要評価項目測定基準は、有害事象（ＡＥ）および用量制限有害事象（ＤＬＡＥ）を経験する被験者の数に基づいて評価される、抗体ＡＬＸの安全性および忍容性の評価である。

【0445】

Ｂ．副次的評価項目測定基準
この研究の副次的評価項目測定基準には以下が含まれる：
・血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）の抗体ＡＬＸ濃度に基づいて評価される、抗体ＡＬＸの薬物動態学（ＰＫ）。
・血清または血漿およびＣＳＦ中の抗体ＡＬＸの最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）。
・血清およびＣＳＦの抗体ＡＬＸ濃度に基づく、抗体ＡＬＸの曲線下面積（ＡＵＣ）。

【0446】

ＩＩ．研究参加者
健康な男性および女性のヒトボランティアがこの研究に含まれる。

【0447】

Ａ．選択基準
以下の基準を満たす健康なヒトボランティアがこの研究に含まれる。
・スクリーニング時の年齢が１８～６５歳（両端含む）の男性または女性。
・体格指数１８．０～３５．０ｋｇ／ｍ^２（両端含む）。
・体重４５～１２０ｋｇ（両端含む）。
・病歴、身体検査、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、およびバイタルサインから臨床的に重大な所見がないことに基づいて、身体的健康状態が良好であること。

【0448】

Ｂ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす被験者はこの研究に含めない。
・キメラ、ヒト、もしくはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、またはその他の過敏反応の既知病歴。
・発作の既往歴（小児期の熱性発作を除く）。
・スクリーニング前３０日以内に経口またはＩＶによる抗生物質を必要とする重篤な感染症。
・免疫を抑制する薬物療法の継続的な影響による臨床的に重大な全身性免疫不全状態。
・大鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、または双極性障害の病歴。
・治癒の可能性が高いと考えられる場合を除き、抗癌療法または放射線療法により積極的な治療は行われておらず、その後の３年間に治療が必要になる可能性は低く、再発の可能性は低いと考えられる、癌の病歴。
・Ｂ型肝炎表面抗原、抗Ｃ型肝炎ウイルス抗体、もしくは抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－１および－２抗体（単数または複数）に対して陽性、または中枢神経系のスピロヘータ感染症（例えば、梅毒、ライム病、またはボレリア症）の病歴。
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して算出したスクリーニング時のクレアチニンクリアランス（ＣＬ）値３０ｍＬ／分未満を示し、再検査しても３０ｍＬ／分未満のままである、慢性腎臓疾患。
・スクリーニング時のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限値の２倍以上または総ビリルビンが正常上限値の１．５倍以上を示し、再検査しても、初期結果のわずかな上昇や、臨床的に重大な合成機能検査の異常が原因で、これらの限界値を超えたままである、肝機能障害。
・過去２年以内に、不安定または臨床的に重大な心血管疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、またはニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)分類クラスＩＩ以上の心不全）。
・管理不良高血圧（すなわち、安静時血圧が収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇの持続）。
・臨床的に重大な異常ＥＣＧの病歴または存在（完全左脚ブロック、第２度または第３度心ブロック、または以前の心筋梗塞の証拠を含む）。
・Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して補正したＱＴ間隔、男性参加者の場合、＞４５０ミリ秒および女性参加者の場合、＞４７０ミリ秒（三重のスクリーニング測定の平均）。
・心室性不整脈もしくは心室性不整脈のリスク因子、例えば、構造的心疾患（例えば、重度の左心室収縮機能不全、もしくは左心室肥大）、冠動脈性心疾患（症状を示すかもしくは診断検査により虚血が実証される）、臨床的に重大な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、もしくは低カルシウム血症）の病歴、または原因不明の突然死もしくはＱＴ延長症候群の家族歴。

【0449】

ＩＩＩ．研究デザイン
この研究は、ＩＶおよびＳＣ経路を介して投与される単回用量の抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、およびバイオアベイラビリティを調査するために設計されたｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ（ヒトに初めて投与する）第Ｉ相研究である。研究デザインの概要を図１に示す。この研究では、ＩＶおよびＳＣ経路を介した複数回用量の抗体ＡＬＸの投与も評価する。

【0450】

この研究は、１１名のＨＶ参加者のおよそ３つのコホートにおける単回漸増用量（ＳＡＤ）の抗体ＡＬＸのＩＶ投与を含む。最初の３つのコホートの用量レベルは、６ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、追加のＩＶ ＳＡＤコホートは６０ｍｇ／ｋｇで含められる。

【0451】

ＳＡＤ ＩＶコホートに加えて、１つの単回用量（ＳＤ）コホートでは、抗体ＡＬＸのＳＣ投与のバイオアベイラビリティおよび忍容性を評価する。ＳＤ ＳＣコホートは、抗体ＡＬＸを６００ｍｇの固定用量で投与された９名のＨＶ参加者を含む。投与の柔軟性が必要な場合に、１つの追加のＳＤ ＳＣコホートが登録される。以下のコホートも評価する：以下に記載されるように、単回用量ＳＣ １５０ｍｇコホート、複数回用量（ＭＤ）ＳＣコホート、および複数回用量ＩＶコホート。

【0452】

全てのコホートは、脳内でのＰＫおよびＰＤを評価するために、投与前（ベースライン）および投与後の２つの時点で脳脊髄液（ＣＳＦ）サンプリングを必要とする。各コホート内のサブグループは、コホート全体でより多くの時点でのＣＳＦサンプリングを可能にするために、異なる投与後の時点でＣＳＦサンプリングを受けた（投与後の合計３つの時点）。ＣＳＦサブグループは、ＩＶおよびＳＣコホートの両方について以下に記載する。

【0453】

この研究の全参加者は、安全性、ＰＫ、ＰＤ、およびバイオアベイラビリティの評価のために、抗体ＡＬＸの単回投与後１２週間追跡調査される。いくつかの実施形態では、参加者は、抗体ＡＬＸの単回投与後１６週間追跡調査される。

【0454】

Ａ．単回漸増用量ＩＶコホート
ＳＡＤ ＩＶコホートのそれぞれにおいて、１１名のＨＶ参加者を、最大３つの用量コホート（コホート１、２、および３）で抗体ＡＬＸまたはプラセボ（ＰＢＯ）を８：３（抗体ＡＬＸ：ＰＢＯ）比で受けるように無作為化する。合計およそ３３名のＨＶ参加者が含まれる。最初のＳＡＤ ＩＶコホートには、６ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸで投与する。後続のＳＡＤ ＩＶコホートの用量レベルは、抗体ＡＬＸ１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇである。６０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸの追加のＳＡＤ ＩＶ投与を加えてもよい（図１には示されていない）。いくつかの実施形態では、追加のＳＡＤコホートは、６０ｍｇ／ｋｇで含められる。ＳＡＤ ＩＶコホートの概要を表３に示す。

【0455】

【表3】

【0456】

各ＳＡＤ ＩＶコホートの最初の６名の参加者は、ベースライン、２５日目、および４３日目でＣＳＦサンプリングを受けた。各ＳＡＤ ＩＶコホートの残りの５名の参加者は、ベースライン、４３日目または５７日目でＣＳＦサンプリングを受けた。各ＳＡＤ ＩＶコホートの１１名の参加者の全体的な無作為化は、８：３（抗体ＡＬＸ：ＰＢＯ）である。各ＳＡＤ ＩＶコホート内で、２５日目または５７日目に抗体ＡＬＸが投与された４名の参加者、およびベースラインおよび４３日目で抗体ＡＬＸが投与された８名の参加者からＣＳＦをサンプリングする。新たに得られたＰＫおよびＰＤデータによって正当な場合には、投与後のＣＳＦ時点は変更される。

【0457】

別の実施形態では、６ｍｇ／ｋｇ ＩＶコホートについて、ＣＳＦをベースラインおよび２５、４３、または５７日目の２つの時点でサンプリングした（図１５）。別の実施形態では、１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶコホートについて、ＣＳＦをベースラインおよび２５、４３、または５７日目の２つの時点で(at 2 points)サンプリングした（図１５）。別の実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶコホートについて、ＣＳＦをベースラインおよび２５、４３、５７、または８５日目の２つの時点でサンプリングした（図１５）。別の実施形態では、６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶコホートについて、ＣＳＦをベースラインおよび４３、５７、または８５日目の２つの時点でサンプリングした（図１５）。別の実施形態では、プラセボＳＤ ＩＶコホートについて、ＣＳＦをベースラインおよび２５、４３、５７、または８５日目の２つの時点でサンプリングした（図１５）。

【0458】

以前のコホートから新たに得られた安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤデータに基づいて、用量レベルを調整することができ、１以上のコホートを省略もしくは拡張することができ、または中間用量のコホートを追加することができる。拡張されたコホートまたは中間用量のコホートは非盲検であり、抗体ＡＬＸが投与された最大９名の参加者を含む。

【0459】

Ｂ．単回用量ＳＣコホート－６００ｍｇ
ＳＤ ＳＣ ６００ｍｇコホートは、９名のＨＶの非盲検コホートである。このコホートは、ＳＡＤ ＩＶコホート２（１５ｍｇ／ｋｇ）の１３日目の訪問までの臨床安全性データに基づいて、１５ｍｇ／ｋｇ用量の抗体ＡＬＸが一般に安全で忍容可能である場合に登録される。ＳＤ ＳＣコホートには、単回用量６００ｍｇの抗体ＡＬＸを投与する。これは、この研究で許可されている最低体重（４５ｋｇ）での最大用量レベル１３．３ｍｇ／ｋｇに相当する。ＳＤ ＳＣコホートにはＰＢＯ群はない。

【0460】

最初の３名の参加者は、ベースライン、２５日目、および４３日目でＣＳＦサンプリングを受けた。次の３名の参加者は、ベースライン、２５日目、および５７日目でＣＳＦサンプリングを受けた。残りの３名の参加者は、ベースライン、４３日目または５７日目でＣＳＦサンプリングを受けた。投与後の各ＣＳＦ時点（２５日目、４３日目または５７日目）には、６名の参加者に対するＣＳＦサンプリングが含まれる。新たに得られたＰＫおよびＰＤデータによって正当な場合には、投与後のＣＳＦ時点は変更される。

【0461】

別の実施形態では、ＳＤ ＳＣ ６００ｍｇコホートの最初の参加者は、ベースライン、２５日目、および４３日目でＣＳＦサンプリングを受けた。２番目の参加者は、ベースライン、１３日目および２５日目でＣＳＦサンプリングを受けた。３番目の参加者は、ベースライン、１８日目、および２５日目でＣＳＦサンプリングを受けた。次の３名の参加者は、ベースライン、８日目および１３日目でＣＳＦサンプリングを受けた。次の３名の参加者は、ベースライン、８日目、および１８日目でＣＳＦサンプリングを受けた。一実施形態では、ＣＳＦサンプルは、以下の表４に示す時点で収集される。

【0462】

【表4】

【0463】

Ｃ．単回用量ＳＣコホート－１５０ｍｇ
単回用量ＳＣ １５０ｍｇコホートは、６名のＨＶ参加者のコホートであり、このコホートには、１日目に単回用量１５０ｍｇの抗体ＡＬＸを投与する。ＣＳＦサンプル（ＬＰ、腰椎穿刺）は、ベースライン、６日目、および１３日目で採取する（図１２）。

【0464】

Ｄ．複数回用量ＳＣコホート
複数回用量（ＭＤ）ＳＣコホートには、１０名のＨＶ参加者のコホートにおいて３００ｍｇの抗体ＡＬＸを７回投与する（図１３）。３００ｍｇ抗体ＡＬＸ用量を、１日目、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、および８５日目に被験者に投与する。ＣＳＦサンプル（ＬＰ）は、ベースライン、９２日目および９７日目で採取する。

【0465】

Ｅ．複数回用量ＩＶコホート
ＭＤ ＩＶコホートにおいて、１０名のＨＶ参加者を、抗体ＡＬＸまたはプラセボ（ＰＢＯ）を８：２（抗体ＡＬＸ：ＰＢＯ）比で受けるように無作為化する（図１４）。ＭＤ ＩＶコホートには、１日目、２９日目、５７日目、および８５日目に３０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与する。ＣＳＦサンプル（ＬＰ）は、ベースラインおよび９７日目および１１３日目で採取する。

【0466】

Ｆ．治験薬、用量、および投与経路
ＩＶコホートでは、抗体ＡＬＸを、単回末梢ＩＶ注入として注入ポンプを使用しておよそ６０分かけて投与する。

【0467】

ＳＣコホートでは、抗体ＡＬＸを低速注射として１５分かけて投与する。６００ｍｇ用量の抗体ＡＬＸは総容量１２ｍＬが投与される。

【0468】

Ｇ．プラセボ対照、用量および投与経路
ＩＶコホートでは、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）をＰＢＯとして、単回末梢ＩＶ注入として注入ポンプを使用しておよそ６０分かけて投与する。

【0469】

ＳＣコホートでは、ＰＢＯ群はない

【0470】

Ｈ．研究期間
各参加者の総研究期間はおよそ４か月である。いくつかの実施形態では、各参加者の総研究期間は、およそ３～６か月である。これには、各コホートの投薬スケジュールに従う、治験薬投与前の最大２８日のスクリーニング期間、１日目の抗体ＡＬＸもしくはＰＢＯ（ＩＶコホートのみ）の単回ＩＶ注入もしくはＳＣ投与、または抗体ＡＬＸもしくはＰＢＯ（ＩＶコホートのみ）の複数回ＩＶもしくはＳＣ投与、および各コホートに指定された追跡調査期間に従う、５７日目（治験薬投与後８週間）、８５日目（治験薬投与後１２週間）、１１３日目（治験薬投与後１６週間）、または１４１日目（治験薬投与後２０週間）までの追跡調査が含まれる。

【0471】

ＩＶ．研究手順
Ａ．投与前の手順および評価
抗体ＡＬＸまたはＰＢＯの投与前に、以下の評価を行う：
・身体検査または症状に応じた限られた検査。
・神経学的検査。
・身長および体重。
・血圧（ＢＰ）、脈拍、体温、および呼吸速度を含むバイタルサイン。
・三反復の１２誘導ＥＣＧ。
・化学、血液学、凝固、血清学、および尿検査のための血液および尿サンプル。
・抗薬物抗体（ＡＤＡ）およびＰＫ分析のための血清サンプル；プログラニュリンおよび探索的バイオマーカー用の血漿サンプル；ならびに白血球分析のための全血サンプル。
・探索的バイオマーカー用の全血サンプル。
・全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）。
・腰椎穿刺によるＣＳＦサンプル。
・並行薬物療法の見直し。
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）およびＡＥの記録。

【0472】

Ｂ．投薬
抗体ＡＬＸまたはＰＢＯは、上記のように参加者に投与する。また、臨床検査を行わない限り、投薬日に絶食を適用しない。

【0473】

Ｃ．投与後
抗体ＡＬＸまたはＰＢＯの投与後に以下の評価を行う：
・ＰＫ分析のための血清サンプル；プログラニュリンおよびバイオマーカー用の血漿サンプル；ならびに白血球分析のための全血サンプル。
・三反復の１２誘導ＥＣＧ。
・ＢＰ、脈拍、体温、および呼吸速度を含むバイタルサイン。
・並行薬物療法の見直し。
・ＳＡＥおよびＡＥの記録。

【0474】

Ｖ．研究の評価
Ａ．臨床評価
スクリーニング前３０日以内に受けた前治療薬を記録する。全ての並行薬物療法および併用療法は、スクリーニングから追跡調査期間まで記録する。

【0475】

インフォームド・コンセント取得時から治験薬の初回投与まで、プロトコール手順に関連する全てのＳＡＥならびにＡＥを記録する。治験薬の初回投与時から追跡調査期間まで、増悪または病歴の変化を含むＳＡＥおよびＡＥを記録する。

【0476】

人口統計情報（誕生年、性別、人種）を記録する。

【0477】

病歴または現在の疾患、他の関連する病歴、および基礎疾患に関する情報を含む全ての関連する病歴を、治験薬投与前のスクリーニング時に記録する。

【0478】

完全な身体検査（ＰＥ）は、スクリーニング時および研究完了または早期終了（ＥＴ）時に行う。完全なＰＥには、頭、目、耳、鼻、および喉、ならびに心血管系、皮膚科系、筋骨格系、呼吸器系、および消化器系の評価が含まれる。ベースラインで観察された異常を記録する。スクリーニング時に身長（単位ｃｍ）および体重（単位ｋｇ）を測定し、ＢＭＩを計算する。

【0479】

完全な神経学的検査には、意識、見当識、脳神経、運動感覚系、協調および歩行、ならびに反射神経の評価が含まれる。後続の神経学的検査のたびに、ベースラインの異常からの変化を記録する。新たなまたは悪化した異常は、臨床的に重大であるとみなされる場合、ＡＥとして記録する

【0480】

バイタルサインを評価し、ベースラインで観察された異常を記録する。その後の訪問時に、新たなまたは悪化した異常は、臨床的に重大であるとみなされる場合、ＡＥとして記録する。全てのＥＣＧを臨床安全性に基づいて分析する（徹底したＱＴ分析は行わない）。ＥＣＧ変化の臨床的重要性は、参加者の病歴、ＰＥ、および並行薬物療法との関連でＥＣＧレポートを検討した後に決定する。

【0481】

臨床安全性臨床検査（化学、血液学、尿検査、血清学、薬物およびアルコールのスクリーニング検査ならびに妊娠検査）のために、血液および尿サンプルを収集する。範囲外の値が確認され、臨床的に重大であるとみなされる場合、またはそれらの値により参加者が研究の中止もしくは治療を受ける必要がある場合、それらの値は治験薬開始後にＡＥとして記録する。

【0482】

抗薬物抗体（ＡＤＡ）を決定するために、血清サンプルを収集する。輸注関連反応の徴候および症状がある参加者からは、追加のＡＤＡサンプルを収集する。対応する追加のＰＫサンプルを同じ時点で取得する。

【0483】

Ｂ．安全性評価
有害事象（ＡＥ）を記録し、世界保健機関(World Health Organization)（ＷＨＯ）の毒性評価尺度に従って等級分けする。ＡＥがＷＨＯの毒性評価尺度の範囲内に指定されない場合、ＡＥを次のように等級分けする：グレード１（軽度：一時的または軽度の不快感；活動制限なし；医学的介入または療法は不要；参加者は徴候または症状を自覚しているかもしれないが十分耐えられる）；グレード２（中等度：軽度から中等度の活動制限；医学的介入／療法は不要または最小限必要）；グレード３（重度：著しい活動制限；医学的介入／療法が必要、例えば、入院）；グレード４（生命を脅かすもの：発生した有害事象による死亡のリスク）；またはグレード５（死亡）。

【0484】

ＡＥが研究治療に間違いなく関連している、おそらく関連している、もしくは関連している可能性があるとみなされる場合、例えば、その事象が治験薬の使用に関連しているという明らかな証拠がある場合、またはその事象を参加者の医学的状態、並行療法、もしくはその他の原因によって説明することはできないが、事象と治験薬投与との間に妥当な時間的関係がある場合、ＡＥは治験薬（すなわち、抗体ＡＬＸ）に関連している。治験薬との関連性が研究治療に関連している可能性が低いまたは決定的に関連していないとみなされる場合、例えば、その事象が参加者の基礎的な医学的状態、並行療法、もしくはその他の原因によって容易に説明することができる場合、または別の説明がある可能性が高い（例えば、並行薬物療法もしくは進行中の医学的状態）事象もしくは治験薬投与および／もしくは曝露との時間的関係が、因果関係がある可能性が低いことを示唆している場合、ＡＥは治験薬に関連していない。

【0485】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死亡、生命を脅かすＡＥ、入院、既存の入院の延長、永続的もしくは重大な障害／無能力、または先天異常／先天性欠損をもたらす、任意の用量で発生するＡＥである。他の重要な医療事象も、参加者を危険にさらす場合、または記載した結果のいずれかを防ぐために介入が必要な場合、ＳＡＥとみなされる。

【0486】

用量制限ＡＥ（ＤＬＡＥ）は、治験薬に関連していると評価されているＡＥであり（参加者が治験薬を受けたことが確認されている）、これは、治験薬以外に明らかに起因する原因がないＳＡＥであり、治験薬以外に明らかに起因する原因がないグレード３以上のＡＥであり、または支持療法および／もしくは輸注速度の低下では速やかに解決されない輸注中にもしくは輸注終了後２４時間以内に発生するグレード２以上の輸注関連毒性（例えば、アレルギー反応／過敏症、薬物熱、じんま疹、呼吸困難、紅潮、気管支痙攣、喘鳴音、低酸素症、もしくは注入部位疼痛）である。

【0487】

Ｃ．薬物動態学評価
血清の抗体ＡＬＸ濃度を評価するために、血清サンプルを収集する。

【0488】

脳脊髄液サンプルも、抗体ＡＬＸの濃度について評価する。

【0489】

Ｄ．薬力学評価
プログラニュリンレベルを評価するために、血漿サンプルを収集する。白血球におけるソルチリン発現を評価するため、および他の分析物を評価するために、全血サンプルを収集する。

【0490】

脳脊髄液サンプルは、プログラニュリンレベルについて評価する。

【0491】

Ｅ．バイオマーカーの評価
神経微細線維軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、タウ、神経炎症マーカー、ならびに疾患生物学および抗体ＡＬＸに対する応答に関連する他の分析物のレベルを含むバイオマーカーを評価するために、血漿サンプルを収集する。

【0492】

ＮＦ－Ｌ、タウ、神経炎症マーカー、ならびに疾患生物学および抗体ＡＬＸに対する応答に関連する他の分析物のレベルを含むバイオマーカーについて、脳脊髄液サンプルを評価する。

【0493】

抗体ＡＬＸに対する応答を予測するか、より重度の病状への進行と関連しているか、ＡＥの発生に対する感受性と関連しているか、または、疾患生物学の知識および理解を深めることができる一般的なおよび稀な遺伝的変異体を同定するための全ゲノム配列決定による分析を可能にするために、ＤＮＡ抽出のためのスクリーニング時に血液サンプルを収集する。

【0494】

ＶＩ．研究のエンドポイントおよび統計
人口統計値およびベースライン値、安全性エンドポイント、ＰＫ、ＰＤ、およびＰＫ／ＰＤ相関を含む全ての測定値の要約統計量（例えば、非欠測値の数、平均、中央値、標準偏差、連続変数の最小値および最大値、ならびにカテゴリー変数の数およびパーセンテージ）を提供する。安全性パラメーターに関しては形式的な統計的推論は行わない。欠測データに関しては補完を用いない。

【0495】

Ａ．安全性分析およびエンドポイント
安全性集団には、任意の量の治験薬（抗体ＡＬＸまたはＰＢＯ）を受ける全ての登録参加者が含まれる。安全性集団は、治療用量レベル／コホートごとに説明し、要約する。

【0496】

この研究の安全性エンドポイントには、以下が含まれる：
・ＡＥの発生率、性質、および重症度。
・用量制限ＡＥ（ＤＬＡＥ）の発生率。
・ＡＥによる治療中止の発生率。
・臨床検査結果のベースラインからの平均変化；治療中に発生した異常な検査値の発生率およびＡＥとして報告された異常な検査値。
・ＥＣＧ評価のベースラインからの平均変化および異常なＥＣＧ評価の発生率。
・平均変化ならびに異常な血圧および心拍数の発生率。
・バイタルサインのベースラインからの平均変化および異常なバイタルサイン測定値の発生率。
・身体検査および神経学的検査の異常。
・ベースラインでのＡＤＡの保有率と比較した、研究中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率。

【0497】

投与時または投与後に発生する全ての治療中に発生したＡＥは、国際医薬用語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)（ＭｅｄＤＲＡ）コード化用語、適当なシソーラスレベル、および重篤度によって要約する。さらに、全ての重篤なＡＥ（ＳＡＥ）（死亡を含む）および中止につながった事象を、個別に記載し、要約する。ＤＬＡＥは、治療用量レベル／コホートごとに記載し、要約する。全てのＡＥをＭｅｄＤＲＡの最新版を使用してコード化し、ＭｅｄＤＲＡシステム器官クラスおよび基本語によって分類する。

【0498】

Ｂ．薬物動態分析およびエンドポイント
ＰＫ集団には、ＰＫパラメーターを決定するための適当な評価を有する安全性集団の全ての参加者が含まれる。

【0499】

この研究のＰＫエンドポイントには、以下が含まれる：
・血清および脳脊髄液の抗体ＡＬＸ濃度。
・血清の抗体ＡＬＸ濃度またはＰＫパラメーターと安全性エンドポイントとの関係。ＰＫパラメーターには、以下が含まれる：Ｃ_ｍａｘ、最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、時間０から時間ｔまでのＡＵＣ、時間０から無限大までのＡＵＣ、無限大まで外挿したＡＵＣのパーセンテージ、時間０からτまでのＡＵＣ、消失速度定数、終末半減期（ｔ_１／２）、終末相における分布容積（Ｖ_ｓ．）、およびクリアランス（ＣＬ）。
・血清の抗体ＡＬＸ濃度、ＣＳＦの抗体ＡＬＸ濃度、またはＰＫパラメーターと活性またはＰＤエンドポイントとの関係。
・ＳＣ投与した抗体ＡＬＸのバイオアベイラビリティ。

【0500】

個々および平均血漿抗体ＡＬＸ濃度－時間データを、治療用量レベル／コホートごとに表にし、プロットする。抗体ＡＬＸの血清ＰＫは、単回または複数回投与後に得られた結果に基づいて、該当する場合、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、総血清ＣＬ、Ｖ_ｚ、およびｔ_１／２によって示される総曝露量の推定によって要約する。ＰＫパラメーターの推定値を、記述統計（平均、標準偏差、最小値、最大値、幾何平均、および変動係数）によって表にし、要約する；用量比例性は、対数変換したＣ_ｍａｘおよび指定ＡＵＣパラメーターを対数変換した用量に関連付ける回帰（累乗）モデルを使用して調査する。個々およびＣＳＦの平均抗体ＡＬＸ濃度－時間データを、治療用量レベル／コホートごとに表にし、経時的にプロットする。ＳＣ投与した抗体ＡＬＸのバイオアベイラビリティを推定する。関連するＰＫパラメーターと用量、人口統計学、安全性（ＱＴ変化を含む）、およびＰＤ測定値との潜在的な相関関係を調査する。これらの相関関係を特徴付けるための追加のモデリング（母集団ＰＫ分析を含む）を行う。

【0501】

Ｃ．薬力学的分析およびエンドポイント
ＰＤ集団には、ベースラインのＰＤ評価および少なくとも１つの投与後のＰＤ評価の両方を有する安全性集団の全ての参加者が含まれる。

【0502】

この研究のＰＤエンドポイントには、ベースラインと比較した、投与後の血漿およびＣＳＦ中のプログラニュリンレベルの変化が含まれる。

【0503】

ＰＤエンドポイントは、治療用量レベル／コホートごとに説明し、要約する。

【0504】

Ｄ．バイオマーカー分析およびエンドポイント
バイオマーカー集団には、目的の特定のパラメーターについて解釈可能な結果を提供するために必要なベースラインおよび投与後の測定値を有する安全性集団の全ての参加者が含まれる。

【0505】

この研究のバイオマーカーエンドポイントには、以下が含まれる：
・ベースラインと比較した、投与後の血漿およびＣＳＦ中の神経炎症マーカー、および他の分析物のレベルの変化。
・ベースラインでのバイオマーカーと、安全性、ＰＫ、活性、免疫原性、または他のバイオマーカーエンドポイントとの関係。

【0506】

血液およびＣＳＦサンプルにおいて評価するバイオマーカーには、ＮＦ－Ｌ、ならびに前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）または他の神経変性状態に関与する他の血液／ＣＳＦマーカーが含まれる。さらに、バイオマーカーには、血液から抽出したＤＮＡにおいて行った全ゲノム配列決定によって同定された稀な遺伝的変異体が含まれる。

【0507】

実施例２：静脈内および皮下抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、およびバイオアベイラビリティを評価するための健康なボランティアにおける第Ｉ相研究の結果
この実施例により、実施例１に記載の第Ｉ相研究の単回漸増用量（ＳＡＤ）静脈内（ＩＶ）コホート１および２の結果を提供する。

【0508】

実施例１に詳細に記載したとおり、ＳＡＤ ＩＶコホート１の健康なボランティア（ＨＶ）には、単回静脈内用量の６ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸを投与し、ＳＡＤ ＩＶコホート２のＨＶには、単回静脈内用量の１５ｍｇ／ｋｇの抗体ＡＬＸを投与した。

【0509】

表５は、プログラニュリン血漿レベルを決定した様々な時点での参加者の割り当ての概要を示す。

【0510】

【表5】

【0511】

図２Ａ～２Ｂは、コホート１の各被験者の研究１日目の指示時間における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図２Ａは、抗体ＡＬＸを投与した被験者（ｎ＝８）についての血漿プログラニュリンレベルを示し、図２Ｂは、プラセボを投与した被験者（ｎ＝３）についての血漿プログラニュリンレベルを示す。図２Ｃは、コホート１のプラセボまたは抗体ＡＬＸを投与した被験者の研究の８５日目までの指定日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。これらの結果は、抗体ＡＬＸを６ｍｇ／ｋｇの用量で投与したことにより、ベースラインと比較して約２～約３倍の血漿プログラニュリンレベルの増加がもたらされ、抗体ＡＬＸ投与約４２日後に血漿プログラニュリンのレベルがベースラインレベルに戻ったことを示した。

【0512】

図３Ａ～３Ｂは、コホート２の各被験者の研究１日目の指示時間における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図３Ａは、抗体ＡＬＸを投与した被験者（ｎ＝６）についての血漿プログラニュリンレベルを示し、図３Ｂは、プラセボを投与した被験者（ｎ＝２）についての血漿プログラニュリンレベルを示す。図３Ｃは、コホート２のプラセボまたは抗体ＡＬＸを投与した被験者の研究の５７日目までの指定日における血漿中の平均プログラニュリンレベルを示す。全体的に見れば、これらの結果は、抗体ＡＬＸを１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与したことにより、ベースラインと比較して約２～約３倍の血漿プログラニュリンレベルの増加がもたらされ、研究の約５７日後に血漿プログラニュリンのレベルがベースラインレベルに戻ったことを示した。

【0513】

図４は、コホート１および２の抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与した被験者の研究の５７日目（コホート２）または８５日目（コホート１）までの指定日における血漿中のプログラニュリンレベルの比較を示す。

【0514】

図５Ａは、コホート１および２のプラセボを投与した被験者のプラセボ投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図５Ｂ～５Ｃは、コホート１（図５Ｂ）およびコホート２（図５Ｃ）の抗体ＡＬＸを投与した被験者の抗体ＡＬＸ投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルを示す。図５Ｄは、コホート１および２の抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与した被験者のプラセボまたは抗体ＡＬＸ投与後の指定日における血漿中のプログラニュリンレベルの比較を示す。図５Ｄでは、コホート１および２のプラセボを投与した被験者をプールした。全体的に見れば、これらの結果は、抗体ＡＬＸを投与したことにより、ベースラインに対して約２～約３倍の血漿プログラニュリンレベルの増加がもたらされ、抗体ＡＬＸ投与約４２日後（コホート１）または約５６日後（コホート２）に血漿プログラニュリンのレベルがベースラインレベルに戻ったことを示した。

【0515】

図６は、コホート１および２の抗体ＡＬＸまたはプラセボを投与した被験者の５７日目までの指定研究日における、ベースラインと比較したＣＳＦ中のプログラニュリンレベルの平均パーセンテージ変化を示す。ＣＳＦプログラニュリンレベルは、研究約２５日目に、コホート１の被験者（６ｍｇ／ｋｇ）ではベースラインから約１８％増加し、コホート２の被験者（１５ｍｇ／ｋｇ）ではベースラインから約８０％増加した。抗体ＡＬＸを投与したコホート１および２の被験者のＣＳＦプログラニュリンレベルは、研究約５７日目まで上昇した。

【0516】

現在利用可能な安全性結果では、抗体ＡＬＸが最大３０ｍｇ／ｋｇの単回用量で良好な忍容性を示すと思われるものであることが実証されている。

【0517】

全体的に見れば、これらの実施例に記載の結果は、単回ＩＶ用量の抗体ＡＬＸを投与したことにより、血漿およびＣＳＦ中のプログラニュリンレベルの著しい上昇がもたらされ、この上昇が少なくとも６週間持続したことを示している。

【0518】

実施例３：パーキンソン病を有する患者における抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学、および薬力学を評価する第ＩＩａ相研究
この実施例により、パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者における選択バイオマーカーの安全性、忍容性、薬物動態学、および薬力学的応答を評価する抗ソルチリン抗体ＡＬＸの無作為化、プラセボ対照、用量漸増第ＩＩａ相研究を記載する。

【0519】

Ｉ．研究の目的
この研究の目的は、散発性（特発性）ＰＤを有する患者、ならびにＧＢＡ１遺伝子に少なくとも１つの病原性突然変異を有するＰＤ患者において抗体ＡＬＸの６か月間の低用量（１５ｍｇ／ｋｇ）および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）レジメンの主要なバイオマーカーに対する安全性、忍容性、および効果を評価することである。分析される主要なバイオマーカーには、プログラニュリン、ＧＣアーゼ、およびαシヌクレインが含まれる。

【0520】

Ａ．主要評価項目測定基準
この研究の主要評価項目測定基準には、研究期間にわたる各治療群における有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および中止に至ったＡＥの数が含まれる。安全性および忍容性は、追加の安全性評価（例えば、臨床安全性検査、バイタルサイン、体重、心電図［ＥＣＧ］パラメーターおよび身体検査）に基づいている。この研究のさらなる主要評価項目測定基準には、脳脊髄液（ＣＳＦ）および血液ベースのバイオマーカー（例えば、プログラニュリン、ＧＣアーゼ、およびαシヌクレイン）の変化が含まれる。ＣＳＦおよび血液ベースのバイオマーカーの変化は、ベースラインから治療終了（ＥＯＴ）まで評価する。

【0521】

Ｂ．副次的評価項目測定基準
この研究の副次的評価項目測定基準には、運動障害疾患学会(Movement Disorder Society)（ＭＤＳ）提唱の統一パーキンソン病評定尺度 (Unified Parkinson's Disease Rating Scale)（ＵＰＤＲＳ）改訂版パートＩＩＩ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩ）のスコア、およびＵＰＤＲＳ合計尺度によって評価される運動検査の変化が含まれる。モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコアによって評価される全体的な認知機能の変化も測定し得る。副次的評価項目測定基準は、ベースラインから治療終了（ＥＯＴ）まで評価する。

【0522】

ＩＩ．研究参加者
散発性ＰＤを有する被験者またはＧＢＡ１遺伝子に少なくとも１つの病原性突然変異を有するＰＤ患者の４８名がこの研究に含まれる。

【0523】

Ａ．選択基準
以下の基準を満たす被験者この研究がこの研究に含まれる：
・４０歳以上８０歳以下の成人男性および女性。
・散発性ＰＤまたは少なくとも１つの病原性ＧＢＡ１突然変異を有するＰＤの診断確定、およびホーン・ヤールの診断基準でステージＩ～ＩＩＩの間（両端含む）の確定。

【0524】

この研究の開始前に、ＰＤ薬、例えば、グルタミン酸拮抗薬、抗コリン薬、ドーパミン作動薬、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡおよびデカルボキシラーゼ［ＤＤＣ］阻害剤）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、β遮断薬、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、またはインドメタシンを服用している被験者は、この研究中に薬剤の服用を継続し得る。

【0525】

Ｂ．除外基準
以下の基準を満たす被験者はこの研究に含めない：
・現在の治療が、腰椎穿刺の安全な完了を妨げる可能性がある抗凝固薬（例えば、ワーファリン）によるものであること。
・抗体ＡＬＸまたはその賦形剤に対する過敏症の病歴が分かっていること。
・腎機能障害。
・活動性癌の診断（皮膚癌 扁平上皮癌を除く）。
・中等度／重度の肝障害。
・研究スクリーニングから６か月以内の主要心血管イベント（例えば、心筋梗塞、急性冠症候群、非代償性うっ血性心不全、肺塞栓、または冠動脈血行再建）。

【0526】

ＩＩＩ．研究デザイン
この研究は、静脈内（ＩＶ）投与によって月１回投与した２つの用量レベルの抗体ＡＬＸ（１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ）の無作為化、プラセボ対照、連続研究である。被験者は、ＰＤの提示(presentation)（散発性またはＧＢＡ１遺伝子突然変異）によって層別化する。

【0527】

研究対象者は、３つの研究群に無作為化する：１５ｍｇ／ｋｇの用量での抗体ＡＬＸ、ｎ＝１６；３０ｍｇ／ｋｇの用量での抗体ＡＬＸ、ｎ＝１６；およびプラセボ、ｎ＝１６。各治療群内での、抗体ＡＬＸとプラセボの無作為化比は２：１である。研究治療は、静脈内注入により施与する。抗体ＡＬＸまたはプラセボは、月１回（すなわち、２８日ごとに１回）合計６回投与する。用量レベルおよび頻度は、本明細書に記載の通り、用量レベル、例えば、６０ｍｇ／ｋｇをなくしもしくは追加するために、および／または静脈内投与の頻度を変更するために（例えば、６週間ごと（ｑ６ｗ）もしくは８週間ごと（ｑ８ｗ））、および／または皮下投与による投与を含むように、変更し得る。プラセボは生理食塩水であり、盲検を確実にするために適当な手法を用いる。

【0528】

ＩＶ．バイオマーカーおよび標的エンゲージメント
上で論じたように、この研究の主要評価項目測定基準には、ＣＳＦおよび血液ベースのバイオマーカー（例えば、プログラニュリン、ＧＣアーゼ、およびαシヌクレイン）の変化が含まれる。

【0529】

バイオマーカーの分析のために、血漿およびＣＳＦサンプルを収集する。ＣＳＦおよび血液ベースのバイオマーカーの変化は、ベースラインから治療終了（ＥＯＴ）まで評価する。

【0530】

抗体ＡＬＸ治療後の血漿およびＣＳＦのプログラニュリンレベルを、標的エンゲージメントのマーカーとして測定する。

【0531】

抗体ＡＬＸのリソソーム薬力学的効果をモニタリングするために、ＣＳＦおよび血漿中のＧＣアーゼタンパク質、ＧＣアーゼ活性、およびその基質ｌｙｓｏ－Ｇｂ１ならびにグルコシルセラミドの変化を分析する。

【0532】

αシヌクレインおよびＣＳＦプロテオームを使用して、疾病状態の変化を評価する。

【0533】

全てのアッセイを厳密に品質管理し、検証する。

【0534】

実施例４：カニクイザルにおける抗ソルチリン抗体ＡＬＸの研究
この実施例により、カニクイザルにおける抗ソルチリン抗体ＡＬＸの４週間の毒性学研究の結果を説明する。

【0535】

カニクイザルに、抗体ＡＬＸを、２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量で週１回４週間、合計５回静脈内投与した。研究には、６週間の回復期間も含まれている。

【0536】

図７Ａ～７Ｂは、研究１日目、８日目および１５日目（図７Ａ）または２２日目および２９日目（図７Ｂ）における一用量の抗体ＡＬＸの投与後の指示時間（時間）における血清中の抗体ＡＬＸの平均濃度を示す。最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）および時間０～１６８時間の曲線下面積（ＡＵＣ_{０－１６８}）によって評価される曝露は、２０～２００ｍｇ／ｋｇ／回の用量レベルの増加とともに増加し、概して用量に比例した。２２日目において、男女混合での平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０－１６８}は、２０ｍｇ／ｋｇ用量群では、それぞれ、８５５μｇ／ｍＬおよび７０６００μｇ^＊ｈ／ｍＬであり；６０ｍｇ／ｋｇ用量群では、それぞれ、２７７０μｇ／ｍＬおよび２４８０００μｇ^＊ｈ／ｍＬであり；２００ｍｇ／ｋｇ用量群では、それぞれ、７９６０μｇ／ｍＬおよび７４４０００μｇ^＊ｈ／ｍＬであった。抗体ＡＬＸの蓄積は、サルにおける複数回投与後に観察された。男女混合での平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０－１６８}比率（２２日目／１日目）は、用量全体で１．４０～１．４４および１．５９～１．８４の範囲であった。

【0537】

白血球（ＷＢＣ）におけるソルチリン発現は、抗体ＡＬＸの週１回の投与後、一貫して下方調節され、２０、６０、および２００ｍｇ／ｋｇの用量レベル全体でソルチリンの下方調節に有意差は観察されなかった（図８Ａ）。図８Ｂに示されるように、末梢血清プログラニュリンレベルは、ソルチリンの下方調節と同時に増加し、研究期間を通じてベースラインの３倍を超える上昇を維持した。ＣＳＦプログラニュリンレベルは、投与期の全てのサンプリング時点でベースラインの２～３倍を超えていた（図８Ｃ）。６週間の回復期の終わりに、２００ｍｇ／ｋｇ群の４匹の動物のうち３匹において、血清およびＣＳＦプログラニュリンレベルの両方が有意に上昇したままであり、長期持続性の薬力学的効果を示した（図８Ｂ～８Ｃ）。

【0538】

この研究の結果はまた、カニクイザルにおいて最大２００ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与した抗体ＡＬＸが良好な忍容性を示すことも示した。トキシコキネティクス分析の結果、抗体ＡＬＸ処置動物では治療期間中曝露が維持され、研究中に抗体ＡＬＸ関連の有害な所見は認められなかったことが示された。カニクイザルでの無毒性量(no-observed-adverse-effect level)（ＮＯＡＥＬ）は、２００ｍｇ／ｋｇであった。

【0539】

抗体ＡＬＸを最大３００ｍｇ／ｋｇの用量で４週間投与したＲｃｃＨａｎ：ＷＩＳＴラットにおけるさらなる毒性研究は、抗体ＡＬＸが良好な忍容性を示すことを示した。トキシコキネティクス分析の結果、抗体ＡＬＸ処置動物では治療期間中曝露が維持され、抗体ＡＬＸ関連の有害な所見は認められなかったことが示された。ラットでの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、３００ｍｇ／ｋｇであった。

【0540】

実施例５：静脈内および皮下抗ソルチリン抗体ＡＬＸの安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、およびバイオアベイラビリティを評価するための健康なボランティアにおける第Ｉ相研究の結果
この実施例により、実施例１に記載の第Ｉ相研究の単回漸増用量（ＳＡＤ）静脈内（ＩＶ）コホート１～４および単回用量６００ｍｇ皮下（ＳＣ）コホートの追加の結果を提供する。

【0541】

実施例１に詳細に説明したとおり、追加の単回用量（ＳＤ）皮下コホートのＨＶには、抗体ＡＬＸを６００ｍｇの固定用量で投与した。この用量は、この研究で許可されている最低体重（４５ｋｇ）での最大用量レベル１３．３ｍｇ／ｋｇに相当する。このコホートは、安全性検討委員会によって１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ用量レベルが一般に安全で忍容可能であることが決定された後に登録した。

【0542】

図９は、研究中の様々な時点における登録集団の参加者の性質の概要を示している。研究に登録された合計５５名の参加者のうち、５４名の参加者（９２．８％）が薬物治療を完了し、４３名の参加者（７８．２％）が研究を完了した。表６に示されるように、ベースラインの人口統計および特性は群全体で類似していた。全群にわたって、大部分の参加者は、白人または黒人であり、大多数はヒスパニック系やラテン系ではなかった。

【0543】

【表6】

【0544】

表７に示されるように、ほとんどの有害事象（ＡＥ）は、重篤度が軽度から中等度であると考えられ、最も頻度の高いＡＥは、頭痛（２５．６％）、貧血（９．３％）、および処置による疼痛（９．３％）であった。１名の被験者は、研究治療に関連していると考えられる注入反応（６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ群）の重篤な事象の一例を示したため、注入直後に治験薬を中止したが、その日のうちに回復した。別の被験者は、インフルエンザＡの重篤な有害事象の一例を示した（プラセボ群）が、これは、研究治療とは無関係であると考えられた。最後の被験者（３０ｍｇ／ｋｇ群）は、糸球体ろ過速度の著しい低下とクレアチニンの上昇を同時に示したが、どちらも重篤ではなく、研究治療とは無関係であると考えられた。

【0545】

【表7】

【0546】

図１０Ａ～１０Ｂは、ＳＡＤ ＩＶ用量または単回皮下用量のＡＬＸの投与後の各コホートにおける血清および脳脊髄液（ＣＳＦ）の平均ＡＬＸ濃度を示す。図１０Ａは、血清の平均ＡＬＸ濃度が、ＳＡＤ ＩＶ用量のＡＬＸの投与後に用量依存的に増加し、６００ｍｇのＡＬＸの単回ＳＣ投与後最大３０日間検出されたことを示す。図１０Ｂは、ＣＳＦ濃度が、ＳＡＤ ＩＶ用量のＡＬＸの投与後に用量依存的に増加し、６００ｍｇのＡＬＸの単回ＳＣ投与後最大１７日間検出されたことを示す。血清の平均ＡＬＸ濃度およびＣＳＦの平均ＡＬＸ濃度は両方とも、６０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ投与後８４日目まで検出された（図１０Ａ～１０Ｂ）。

【0547】

表８は、コホート１～４およびＳＤ ＳＣコホートについてのＡＬＸの血清の平均薬物動態（ＰＫ）パラメーターの概要を示している。表８に示されるように、血清の平均分配係数は０．００１５～０．０００７の範囲であった。

【0548】

【表8】

【0549】

ＡＵＣ_ｉｎｆ、時間０から無限大まで外挿した濃度－時間曲線下面積；ＣＬ、全身クリアランス；Ｃ_ｍａｘ、観察された最大濃度；ＣＳＦ、脳脊髄液；ＩＶ、静脈内；ＮＥ、評価不能；ＰＣ、分配係数；ＰＫ、薬物動態；ＳＣ、皮下；ｔ_１／２＝最終消失半減期；ｔ_ｍａｘ＝観察された最大濃度の時間。^ａ＝ＣＳＦ ＡＬＸサンプルを収集しなかったため、ＰＣを計算することができなかった。^ｂ＝ＣＳＦサンプルが定量限界を下回っていたため、ＰＣを計算することができなかった。

【0550】

図１１Ａ～１１Ｂは、指定研究日における各コホートの血漿およびＣＳＦのプログラニュリン濃度のベースラインからのパーセンテージ変化を示す。ＳＡＤ ＩＶ用量のＡＬＸは、末梢（図１１Ａ）および脳（図１１Ｂ）のプログラニュリン（ＰＧＲＮ）レベルを増加させ、増加期間に対する用量依存的な影響をもたらした。図１１Ａは、ＡＬＸにより誘発された血漿ＰＧＲＮレベルの増加が、ＩＶ用量レベルの増加とともに延長されたことを示す。６００ｍｇのＡＬＸのＳＣ投与により血漿ＰＧＲＮの安定した増加が起こり、これが、投与後２９日まで持続した。図１１Ｂは、ＣＳＦ ＰＧＲＮに同時に起きた増加を示し、これは、投与後２４日まで持続した。

【0551】

全体的に見れば、これらの実施例で記載した結果は、ＡＬＸが単回用量のＩＶまたはＳＣ投与に関して安全で良好な忍容性を示すことが見出されたことを示す。これらの結果は、ＣＳＦ ＡＬＸ濃度によって証明されるように、ＡＬＸ曝露が用量に比例して増加し、中枢神経系に分布していることを示した。これらの結果は、ＡＬＸがＣＳＦ中のＰＧＲＮレベルの強力なモジュレーターであり、慢性状態におけるＩＶおよびＳＣ ＡＬＸの発生を裏付けるＰＫ／薬力学（ＰＤ）プロファイルを有することを実証している。

【0552】

【表9】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【配列表】

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【国際調査報告】