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▶ スティングレイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-21
(54)【発明の名称】ＥＮＰＰ１阻害剤としてのイミダゾール化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 233/90 20060101AFI20231214BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20231214BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20231214BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231214BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20231214BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231214BHJP
【ＦＩ】
C07D233/90 CSP
A61K31/4164
A61K31/5377
A61P35/00
A61P31/12
A61P31/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023534328
(86)(22)【出願日】2021-12-01
(85)【翻訳文提出日】2023-07-31
(86)【国際出願番号】 US2021061416
(87)【国際公開番号】W WO2022119928
(87)【国際公開日】2022-06-09
(31)【優先権主張番号】63/120,597
(32)【優先日】2020-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520030279
【氏名又は名称】スティングレイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】カシバトラ，スリニバス ラオ
(72)【発明者】
【氏名】シャルマ，スニル
(72)【発明者】
【氏名】カーディゲ，モハン
(72)【発明者】
【氏名】ウエストン，アレクシス
(72)【発明者】
【氏名】ソード，トレイソン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC38
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC61
(57)【要約】
ＥＮＰＰ１の阻害剤として活性を有する化合物を提供する。本願化合物は、以下の構造(Ｉ)：
(式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書に規定されている)を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異生体、立体異性体またはプロドラッグである。本開示は、前記化合物の製造および使用に関連する方法、前記化合物を含む医薬組成物ならびにＥＮＰＰ１に関連する疾患(例えば、哺乳類における制御不能な細胞増殖、癌およびウイルス感染または細菌感染)を治療するための方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の構造(Ｉ):【化1】
Ｌは、Ｓ(Ｏ)ｚであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅ、ＯＲ１ｅ、ＮＨＲ１ｅ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１ｂ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ｂＲ１ｅ、ＰＯ３ＨＲ１ｅ、ＳＯ３Ｈまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、ＯＲ１ｅまたはＮＲ１ｃＲ１ｅであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシまたは３～８員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０または１であり；および
ｚは、０、１または２であり；
ここで各Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、３～８員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールは、独立して、所望により置換されていてもよいが、但し、Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３またはＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｄの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである］
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグ。
【請求項2】
Ｒ１が、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅまたは５員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、ＣＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１ａが、ＯＲ１ｅである、請求項４記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１ｅが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１ｅが、Ｈである、請求項６記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ１ｅが、メチルまたはエチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ１ｅが、【化2】
【請求項10】
Ｒ１ａが、ＮＲ１ｃＲ１ｅである、請求項４記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ１ｃおよびＲ１ｅが、各々Ｈである、請求項１０記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ１ｃがＨであり、Ｒ１ｅがＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂである、請求項１記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ１が、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅである、請求項１記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ１ｄが、ＯＨである、請求項１４記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ１ｃおよびＲ１ｅが、各々Ｈである、請求項１４または１５記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、所望により置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項18】
ヘテロアリールが、１以上の環窒素原子を含む、請求項１７記載の化合物。
【請求項19】
ヘテロアリールが、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルである、請求項１７または１８記載の化合物。
【請求項20】
ヘテロアリールが、ヒドロキシルで置換されている、請求項１７または１８記載の化合物。
【請求項21】
ヘテロアリールが、下記の構造：【化3】
の内の１つを有する、請求項１７～２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項22】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの内の１つが、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシであって、各々残りのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項23】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの内の１つが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであって、各々残りのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、各々独立して、ハロまたはメトキシである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項25】
Ｒ２ｂがハロであり、Ｒ２ｃはメトキシである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項26】
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、各々メトキシである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項27】
Ｃ１－Ｃ６アルコキシが、メトキシである、請求項１～２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項28】
ハロは、フルオロまたはクロロである、請求項１～２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項29】
【化4】
が、下記の構造：
【化5】
の内の１つを有する、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項30】
ｎが、０である、請求項１～２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項31】
ｎが、１である、請求項１～２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項32】
ｚが、０である、請求項１～３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項33】
ｚが、１である、請求項１～３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項34】
ｚが、２である、請求項１～３１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項35】
下記の構造：【化6】
【化7】
【化8】
【請求項36】
医薬的に許容し得る賦形剤および下記の構造(Ｉ)：【化9】
Ｌは、Ｓ(Ｏ)ｚであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅ、ＯＲ１ｅ、ＮＨＲ１ｅ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１ｂ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ｂＲ１ｅ、ＰＯ３ＨＲ１ｅ、ＳＯ３Ｈまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、ＯＲ１ｅまたはＮＲ１ｃＲ１ｅであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシまたは３～８員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０または１であり；および
ｚは、０、１または２であり；
ここで各Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、３～８員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールは、独立して、所望により置換されていてもよい]
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項37】
化合物が、請求項１～３５のいずれか１項に規定されている通りのものである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項38】
哺乳類における制御されていない細胞増殖の疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１～３５のいずれか１項記載の化合物または請求項３６または３７記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項39】
哺乳類における癌を治療するための方法であって、有効量の請求項１～３５のいずれか１項記載の化合物または請求項３６または３７記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項40】
哺乳類における細菌感染またはウイルス感染を治療するための方法であって、有効量の請求項１～３５のいずれか１項記載の化合物あるいは請求項３６または３７記載の医薬組成物を哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本開示は、ＥＮＰＰ１の阻害剤としての活性を有する新規イミダゾール化合物、ならびにそれらから得られる組成物、それらの製造方法およびＥＮＰＰ１の機能不全に関連する疾患を治療するための治療剤または予防剤としての使用に関する。例えば、癌(例えば、固形癌および血液癌)および細菌またはウイルス感染症の治療が挙げられる。
本開示は、ＥＮＰＰ１の阻害剤としての活性を有する新規イミダゾール化合物、ならびにそれらから得られる組成物、それらの製造方法およびＥＮＰＰ１の機能不全に関連する疾患を治療するための治療剤または予防剤としての使用に関する。例えば、癌(例えば、固形癌および血液癌)および細菌またはウイルス感染症の治療が挙げられる。
【背景技術】
【0002】
関連技術分野の説明
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ(ＥＮＰＰ)ファミリーメンバーには７つのアイソフォームＥＮＰＰ１～７が含まれ、それらはＩＩ型膜貫通糖タンパク質または細胞外酵素(ectoenzyme)である。３７０を超えるタンパク質ターゲットからの質量分析およびプロテオミクス分析によって、高い加水分解活性を示すトップヒットの一つとして細胞外タンパク質ＥＮＰＰ１が同定された。ＡＴＰは、同定されたＥＮＰＰ１の基質であり、加水分解されてＡＭＰおよびＰＰｉとなる。ＣＤ７３は、ＡＭＰをアデノシンおよび無機リン酸塩(Ｐｉ)に変換する。速度実験データは、ＥＮＰＰ１がＡＴＰを加水分解できることを示している。これらのエクトヌクレオチド酵素は、三リン酸塩、オリゴヌクレオチドおよびヌクレオシド５'－一リン酸を生じさせるものなどの細胞外ヌクレオチドにおけるピロリン酸塩(ＰＰｉ)およびホスホジエステル結合の加水分解に関与する。主要なアイソフォームの一つであるＥＮＰＰ１(血漿細胞膜糖タンパク質－１、ＰＣ－１)は、様々な生理プロセス、例えば、発達、形成および輸送ならびに病態生理学的状態に関与している。異常なＥＮＰＰ１発現が、正常な乳腺上皮に比べて乳がんにおいて検出されており、骨転移の発症(約８０％の症例で起こる)、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、濾胞性リンパ腫、膠芽細胞腫および他の悪性腫瘍組織においてＥＮＰＰ１が関与する可能性を示す証拠である。
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ(ＥＮＰＰ)ファミリーメンバーには７つのアイソフォームＥＮＰＰ１～７が含まれ、それらはＩＩ型膜貫通糖タンパク質または細胞外酵素(ectoenzyme)である。３７０を超えるタンパク質ターゲットからの質量分析およびプロテオミクス分析によって、高い加水分解活性を示すトップヒットの一つとして細胞外タンパク質ＥＮＰＰ１が同定された。ＡＴＰは、同定されたＥＮＰＰ１の基質であり、加水分解されてＡＭＰおよびＰＰｉとなる。ＣＤ７３は、ＡＭＰをアデノシンおよび無機リン酸塩(Ｐｉ)に変換する。速度実験データは、ＥＮＰＰ１がＡＴＰを加水分解できることを示している。これらのエクトヌクレオチド酵素は、三リン酸塩、オリゴヌクレオチドおよびヌクレオシド５'－一リン酸を生じさせるものなどの細胞外ヌクレオチドにおけるピロリン酸塩(ＰＰｉ)およびホスホジエステル結合の加水分解に関与する。主要なアイソフォームの一つであるＥＮＰＰ１(血漿細胞膜糖タンパク質－１、ＰＣ－１)は、様々な生理プロセス、例えば、発達、形成および輸送ならびに病態生理学的状態に関与している。異常なＥＮＰＰ１発現が、正常な乳腺上皮に比べて乳がんにおいて検出されており、骨転移の発症(約８０％の症例で起こる)、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、濾胞性リンパ腫、膠芽細胞腫および他の悪性腫瘍組織においてＥＮＰＰ１が関与する可能性を示す証拠である。
【0003】
最近の報告では、ＥＮＰＰ１の基質である環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)は、インターフェロン遺伝子のＳＴＩＮＧ依存性の活性化を介して先天性免疫を刺激することが示唆されている。ＳＴＩＮＧ経路活性化についてのＥＮＰＰ１阻害は、各種がんの有望な免疫治療薬である抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害剤の場合と同様に、腫瘍コントロールにおいて必須である。さらに、ＥＮＰＰ１における突然変異は、いくつかの障害、例えば幼児動脈石灰化(幼年期の全身性動脈石灰化またはＧＡＣＩ)、脊椎の後縦靱帯の骨化ならびにインスリンのシグナル伝達および耐性に関連性がある。ＥＮＰＰ１の発現は、骨および関節において高く、肺および腎臓の線維化に関与する。ＥＮＰＰ１の発現と星状細胞腫瘍の悪性度との間にも相関関係が認められている。別の研究では、膠芽細胞腫幹様細胞の未分化および増殖状態を維持するのにＥＮＰＰ１が必要であることが報告されている。従って、ＥＮＰＰ１は、新規な抗がん剤、心血管治療薬、糖尿病治療薬、肥満治療薬および抗線維症治療薬の開発にとって魅力的な創薬可能なターゲットである。
【0004】
ＥＮＰＰ１活性の重要性が、直接結合アッセイおよびＭＤＡ－ＭＢ２３１細胞に対するインビトロの細胞効力の両方からさらに研究された。ＥＮＰＰ１のｓｉＲＮＡに基づくノックダウンによって、細胞特異的実験およびインビボ実験の両方でその触媒活性が大きく低下した。これらの実験は、ＥＮＰＰ１活性が、ｓｉＲＮＡ処理で無効となったことを示していた。この事実は、ある特定の疾患におけるこのターゲットの妥当性をさらに裏付けるものである。内因性ｃＧＡＭＰのビスホスホチオナートアナログがＥＮＰＰ１ホスホジエステラーゼによる加水分解に対して抵抗性であり、特に、環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)は、ＥＮＰＰ１活性および同時性ＳＴＩＮＧ活性化応答を阻害するメカニズムにより、ヒトＴＨＰ１細胞におけるＩＦＮ－β分泌誘発時により強力であることが最近示されている。
【0005】
ＥＮＰＰ１発現が、正常な乳腺上皮と比較してヒト原発性乳房腫瘍において顕著であり、最も高レベルで乳房－骨転移において認められることを示す十分な証拠がある。これらのデータは、乳房－骨転移にＥＮＰＰ１が果たす役割がある可能性のみならず、乳がんに対する予後マーカーとしての可能性を裏付けるものでもある。これらのターゲットバリデーション実験の結果から、新規がん免疫治療薬の開発におけるＥＮＰＰ１の薬理学的な役割が明確に裏付けられた。さらに、ＥＮＰＰ１活性は、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる疾患にも関与していることから、ＥＮＰＰ１のモジュレータを用いて、細菌性および／またはウイルス性疾患および症状を治療することができる。従って、ＥＮＰＰ１の改善された阻害剤および様々な疾患を治療するために当該阻害剤の使用についての必要性が存在する。本開示は、前記阻害剤およびその関連する利点を提供する。
【0006】
発明の要約
簡単に言うと、本開示の実施形態は、化合物、例えば、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、放射性同位体形態またはプロドラッグを提供する。様々な疾患または状態、例えば、制御されていない細胞増殖、癌および細菌またはウイルスの感染症などの治療のための、前記化合物の使用方法が提供される。
簡単に言うと、本開示の実施形態は、化合物、例えば、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、放射性同位体形態またはプロドラッグを提供する。様々な疾患または状態、例えば、制御されていない細胞増殖、癌および細菌またはウイルスの感染症などの治療のための、前記化合物の使用方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0007】
一実施形態は、下記構造(Ｉ):
(式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書に規定された通りである)
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを提供する。別の実施形態は、１以上の構造(Ｉ)の化合物および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【化1】
(式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書に規定された通りである)
を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを提供する。別の実施形態は、１以上の構造(Ｉ)の化合物および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0008】
本開示のさらに別の実施形態においては、哺乳類における制御不能な細胞増殖疾患の治療方法が提供され、該方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む。本開示の別の実施形態においては、哺乳類における癌を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を哺乳類に投与することを特徴とする。本開示のさらに別の実施形態においては、哺乳類における細菌感染またはウイルス感染を治療する方法が提供され、この方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の有効量を哺乳類に投与することを特徴とする。本開示のこれらの側面および別の側面は、以下の詳細な説明を参照することにより理解されるであろう。
【0009】
(発明の詳細な説明)
以下の説明では、本開示の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細が記載されている。しかし、当業者は、本開示がこれらの詳細な説明が無くとも実施され得ることは理解するであろう。
以下の説明では、本開示の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細が記載されている。しかし、当業者は、本開示がこれらの詳細な説明が無くとも実施され得ることは理解するであろう。
【0010】
文脈が別の意味を要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、用語「含む」およびその変形は、例えば、「含む」および「含んでいる」は、非限定的で包括的な意味、即ち「含むが、これに限定されない」として解釈されるべきものである。
【0011】
本明細書において、濃度範囲、割合範囲、％範囲または整数範囲は、別段の指示が無い限り、言及された範囲内の任意の整数および適切な場合にはその端数(整数の１０分の１および１００分の１など)の値を含むものと理解される。また、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚さなどの物理的特徴に関する本明細書で言及される数値範囲は、別段の指示が無い限り、言及される範囲内の任意の整数を含むと理解される。本明細書で使用される場合、用語「約」および「おおよそ」は、別段の指示が無い限り、所定の範囲、値または構造の±２０％、±１０％、±５％または±１％を意味する。本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、列挙された成分の「１つ以上」を意味することを理解されたい。代替物の使用(例えば、「または」)は、代替物のいずれか一方、両方またはそれらの任意の組み合わせを意味すると理解されるべきである。
【0012】
本明細書を通じて「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通じて様々な場所で「ある実施形態において」または「一実施形態において」という表現が現れる場合、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１以上の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせることができる。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに別の意味が指示されない限り、複数の言及を含む。
【0013】
「アミノ」は、－ＮＨ２基を意味する。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈ基を意味する。
「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を意味する。
「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を意味する。
「チオール」または「チオ」は、－ＳＨ基を意味する。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈ基を意味する。
「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を意味する。
「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を意味する。
「チオール」または「チオ」は、－ＳＨ基を意味する。
【0014】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみから構成される飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖の基を言い、例えば、１～１２個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ１２アルキル)、１～８個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ８アルキル)または１～６個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ６アルキル)を持ち、分子の残りの部分に単結合で結合されており、例えば、以下の通り、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル(イソプロピル)、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１,１ジメチルエチル(ｔ－ブチル)、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル等である。本明細書において具体的な別段の記載がない限り、アルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【0015】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りの部分を、炭素および水素のみから構成される置換基と結合する直鎖または分枝二価炭化水素鎖を指し、飽和であり、例えば、１～２４個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ２４アルキレン)を有する、１～１５個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ１５アルキレン)、１～１２個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ１２アルキレン)、１～８個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ８アルキレン)、１～６個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ６アルキレン)、２～４個の炭素原子(Ｃ２－Ｃ４アルキレン)、１～２個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ２アルキレン)を有しており、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分と、単結合を介して官能基と結合している。アルキレン鎖の分子の残りの部分と官能基との結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することが可能である。本明細書において別段の記載がない限り、アルキレン鎖は、所望により置換されていてもよい。
【0016】
「アルコキシ」は、式－ＯＲａの基を指し、式中のＲａは、１～１２個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ)、１～８個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ８アルコキシ)または１～６個の炭素原子(Ｃ１－Ｃ６アルコキシ)またはこれらの範囲内の任意の値を含む上記に定義されたアルキル基をいう。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は所望により置換されていてもよい。
【0017】
「アルキルアミノ」は、式－ＮＲａＲｂの基を指し、式中のＲａは上記に定義されたアルキルであり、ＲｂはＨまたは上記で定義されるアルキルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルアミノ基は、所望により置換されていてもよい。
【0018】
「アルキルアミニルアルキル」とは、式－ＲｃＮＲａＲｂ基を指し、式中のＲａは、上記に定義されたアルキルであり、Ｒｂは、Ｈであるか、または上記に定義されたアルキルであり、Ｒｃは、上記に定義されたアルキレンである。本明細書において別段の記載がない限り、アナルキルアミノアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【0019】
「芳香族環」とは、同じ原子のセットを有するその他の結合配置に比べて高い安定性を示す共鳴結合の環を有する分子(即ち、基)の環状平面部分をいう。一般に、芳香族環は、共有結合した共平面原子のセットを含み、４の倍数ではない偶数(即ち、４ｎ＋２個のπ電子、ここでｎ＝０、１、２、３など)のπ電子(例えば、二重結合と単結合を交互)を構成する。芳香族環としては、フェニル、ナフテニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミドニルなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。本明細書において別段の記載がない限り、「芳香族環」は、所望により置換されていてもよい全ての基を包含する。
【0020】
「アリール」は、６～１８個の炭素環原子および少なくとも１個の芳香族環を含む炭素環系(即ち、各環原子が炭素である環系)の基を指す。本開示の実施形態の目的上、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合環系または架橋環系を含み得る。アリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランセン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから得られるアリール基が挙げられるが、これらに限定するものではない。本明細書において別段の記載がない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」(例えば、「アラルキル」など)は、所望により置換されたアリール基を含むことを意味する。
【0021】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、式－ＲｂＲｆの基を指し、式中のＲｂは上記に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記に定義されたアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルアリール基は、所望により置換されていてもよい。
【0022】
「アリールオキシ」は、式－ＯＲｂの基を指し、式中のＲｂは、上記に定義されたアリール基である。アリールオキシ基のアリール部分は、所望により上記に定義された通りに置換されていてもよい。
【0023】
「シクロアルキル」は、安定な非芳香族単環式または多環式炭素環基を指し、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、飽和または部分不飽和にて単結合により分子の残部と結合している。単環式基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７,７ジメチルビシクロ[２.２.１]ヘプタニル等が挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキル基は所望により置換されていてもよい。
【0024】
「縮合」とは、本開示の化合物における既存の環構造と縮合される本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられる。
【0025】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ(Ｂｒ)、クロロ(Ｃｌ)、フルオロ(Ｆ)またはヨウ素(Ｉ)である。
【0026】
「ハロアルキル」とは、上記に定義した通りのアルキル基を指し、上記に定義した通りの１以上のハロ基により置換されており、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２－トリフルオロエチル、１,２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１,２－ジブロモエチルなどが挙げられる。明細書において具体的に別段の記載が無ければ、ハロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【0027】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１～１２個の環炭素原子(例えば、２～１２個)と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個の環ヘテロ原子を有する安定な３～１８員非芳香族環基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合環系、スピロ環系(「スピロヘテロシクリル」)および／または架橋環系を含み得る；ならびに、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく；窒素原子が所望により四級化されており；前記ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和されている。前記ヘテロシクリル基の例示には、ジオキソラニル、チエニル[１,３]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニルおよび１,１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。明細書において具体的に別段の記載が無ければ、ヘテロシクリル基は、所望により置換されていてもよい。
【0028】
「ヒドロキシルアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を含むアルキル基のことをいう。ＯＨ置換基は、一級、二級または三級炭素上に存在することができる。本明細書において別段の記載がない限り、ヒドロキシルアルキル基は所望により置換されていてもよい。
【0029】
「ヘテロアリール」は、１～１３個の環炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個の環ヘテロ原子ならびに少なくとも１個の芳香族環を含む５～１８員(例えば、５～６員)環系の基をいう。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、これには縮合環系または架橋環系が含まれてもよく；ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されてもよく；窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。例示としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、１,４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２－ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル(即ち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。明細書において具体的に別段の記載が無ければ、ヘテロアリール基は、所望により置換されていてもよい。
【0030】
「ハロアルコキシ」は、式－ＯＲａの基を意味し、式中のＲａは、１～１２個の炭素原子を含む上記に定義されたハロアルキル基である。明細書において具体的に別段の記載が無ければ、ハロアルコキシ基は、所望により置換されていてもよい。
【0031】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－ＲｂＲｅの基を指し、式中のＲｂは、上記に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記に定義されたヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、このヘテロシクリルは、所望により窒素原子でアルキル基に結合されてもよい。明細書において具体的に別段の記載が無ければ、ヘテロシクリルアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【0032】
「ヘテロアリールアルキル」は、式－ＲｂＲｆの基を指し、式中のＲｂは上記に定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記に定義された通りのヘテロアリール基である。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書で使用される用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子(例えば、１、２、３または全ての水素原子)が、水素以外の置換基との結合により置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。水素以外の置換基の例示には次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、オキソ、チオール、チオオキソ、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび／またはヒドロキシルアルキル基であり、これらの各々は、所望により１以上の上記置換基で置換されていてもよい。
【0033】
ある実施形態において、選択基は、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびＣ６－Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0034】
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅについての各選択基は、別段の記載がない限り、置換により全ての原子価が満たされる場合には、上記のように、所望により置換されてもよいことが理解される。具体的には、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅについての各選択基は、別段の記載がない限り、そのような置換が安定な分子となる場合には(例えば、Ｈおよびハロなどの基は、所望により置換されない)、所望により置換されていてもよい。
【0035】
本明細書に使用される通り、用語「ＥＮＰＰ１」は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼを指す。
【0036】
「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、以下に定義されるような疾患の治療を含むがこれに限定されない、目的とする適用を効果的に行うのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療上有効な量は、目的とする治療用途(インビボ)または治療される対象者および病状、例えば、対象者の体重および年齢、病状の重症度、投与方法などに応じて変更することができ、これは当業者により容易に決定することが出来る。この用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板の接着および／または細胞移動の低下を誘導する用量に適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織および化合物が送達される物理的送達システムによって変化する。
【0037】
本明細書において使用される通り、「治療」または「治療すること」とは、疾患、障害または医学的状態に関して有益または望ましい結果を得るためのアプローチをいい、例えば、治療的利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定するものではない。「治療的利益」とは、治療される基礎疾患の根絶または緩和を意味する。また、治療上の利益とは、対象者が既に基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象者において改善がみられるような、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または緩和が達成されることである。特定の実施形態においては、予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある対象者、またはこの疾患の診断がなされていない可能性があるにもかかわらず、疾患の１つ以上の生理的症状を報告する対象者に投与される。
【0038】
本明細書で使用されるような「治療効果」は、上記のような治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防的効果には、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の発症の遅延または排除、疾患または状態の進行の遅延、停止または回復、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。
【0039】
本明細書で使用される用語「共投与」、「併用投与」およびそれらの文法的等価物は、ヒトを含む動物に、２種以上の薬剤を投与することを包含し、両方の薬剤および／またはそれらの代謝物が同時に対象者中に存在するようにする投与である。共投与には、別々の組成物の同時投与、別々の組成物を用いる異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。
【0040】
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【0041】
「医薬的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくない塩ではなく、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)ならびに以下のような有機酸を用いて形成されるが、これらに限定されない：酢酸、２,２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンフル－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１,２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシル酸など。
【0042】
「医薬的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果および特性を保持し、生物学的またはその他の点で好ましくない塩ではないものを指す。これらの塩は、遊離の酸に無機塩基または有機塩基を付加することで製造される。無機塩基から得られる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい無機塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ディアノール、２ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン体、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【0043】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」とは、互換的に使用され、それらは、タンパク質(例えば、ＥＮＰＰ１)の活性を阻害するか、または発現を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を意味する。従って、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割に関する文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的タンパク質が関与するシグナル伝達経路のその他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義に明確に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長または転移に関連する。
【0044】
本明細書で使用する「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物を指す。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割に関する文脈において規定される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的ポリペプチドが関与するシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物もこの定義に特に含まれる。
【0045】
本明細書で使用する場合、「薬剤」または「生物学的活性剤」とは、生物学的、医薬的、または化学的な化合物または別の部位を指す。非限定的な例としては、単純または複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、低分子およびオリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。また、植物抽出物または動物抽出物などの様々な天然資源からスクリーニングのための化合物を提供することができる。
【0046】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」とは、腫瘍症状の治療に有用な任意の薬剤を意味する。抗がん剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、様々な方法、例えば、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬、吸入または坐薬形態により、１つ以上の化学療法剤および／またはその他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。
【0047】
「細胞増殖」とは、細胞分裂の結果、細胞数が変化する現象のことである。また、増殖シグナルに伴って細胞の形態が変化(例えば、サイズが大きくなる)することも、この用語には含まれる。
【0048】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」とは、生物学的活性剤を指し、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外のシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を優先的に低減する薬剤の能力を意味する。
【0049】
「対象者」とは、哺乳類(例えば、ヒト)のような動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療学および獣医学的応用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態においては、対象者は哺乳類であり、いくつかの実施形態においては、対象者はヒトである。この用語は、特定の年齢または性別を表すものではない。従って、成人および新生児の対象者ならびに男性または女性にかかわらず胎児を対象とすることが意図される。「哺乳類」は、ヒトと、実験動物または家庭用ペットなどの家畜(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)および野生動物などの家畜以外の両方を含む。
【0050】
患者とは、疾患または障害に罹患している対象者を指す。「患者」という用語は、ヒト対象および獣医学的対象を含む。開示された方法のいくつかの態様において、対象者は、投与工程の前に、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する制御不能な細胞増殖の障害の治療が必要であると診断されている。開示された方法のいくつかの態様において、前記対象者は、投与工程の前に、ＥＮＰＰ１の阻害が必要であると診断されている。
【0051】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍症状の治療に有用な任意の薬剤を意味する。抗がん剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」とは、様々な方法、例えば、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬、吸入または坐薬形態により、１つ以上の化学療法剤および／またはその他の薬剤をがん患者に投与することを意味する。
【0052】
開示された化合物のプロドラッグは、様々な実施形態に含まれる。「プロドラッグ」は、生理的条件下または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物(例えば、構造(Ｉ)の化合物)に変換され得る化合物を示すことを意味している。従って、「プロドラッグ」という用語は、医薬的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、対象者に投与される時には不活性であるが、例えば、加水分解により、インビボで活性な化合物へと変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する場合が多い：例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグについての議論は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol.14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、この両文献は出典明示により本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語は、所望により共有結合した担体を含み、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象者に投与された場合に、インビボで活性化合物を放出する。本明細書に記載する活性化合物のプロドラッグは、通常、活性化合物中に存在する官能基を、通常の操作またはインビボのいずれかで親の活性化合物に切断されるように修飾することにより製造される。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物の対象者に投与した場合に、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が開裂して、各々遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するように任意の基に結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、または活性化合物のアミン官能基の酢酸アミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
用語「インビボ」とは、対象者の体内で起こる事象を意味する。
【0054】
本明細書に開示された実施形態はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された１以上の原子を有することによって同位体標識される構造(Ｉ)の全ての医薬的に許容される化合物(即ち、構造(Ｉ)の化合物の「同位体形態」)を包含することを意図する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉの各々同位体が挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または医薬的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定または測定するのに役立つ可能性がある。構造(Ｉ)の化合物の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬剤および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム(即ち、３Ｈ)および炭素１４(即ち、１４Ｃ)は、組み込み易さ、および検出手段の用意の観点から、この目的に特に有用である。
【0055】
重水素、即ち２Ｈのような重い同位体への置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量の低下から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性があるため、ある状況下において好ましいものである。
【0056】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー(ＰＥＴ)研究において有用である。構造(Ｉ)の化合物の同位体標識化合物は、一般に、当業者には公知の従来技術により製造できるか、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、以下に示す実施例に記載した方法に類似する方法により製造することができる。
【0057】
特定の実施形態はまた、開示された化合物のインビボでの代謝生成物を包含することを意味する。前記生成物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。従って、実施形態は、本開示の化合物を、その代謝生成物をもたらすのに十分な期間、哺乳動物に投与することを含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、通常、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物において検出可能な用量で本発明の放射性標識化合物を投与して、代謝が起こるのに十分な時間を与えて、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって特定される。
【0058】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離して、有効な治療剤として製剤化するのに十分な頑強性を有する化合物を意味する。
【0059】
多くの場合、結晶化により、本開示の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１以上の分子と、１以上の分子の溶媒とを含む凝集体を指す。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態においては、溶媒は有機溶媒である。したがって、構造(Ｉ)の化合物は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物および四水和物)ならびに対応する溶媒和物として存在することができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、真の溶媒和物であるが、他の態様において、本開示の化合物は、単に不定形の水を保持するか、または水と何らかの不定形溶媒との混合物である。
【0060】
「任意」または「所望により」とは、その後続して記載される事象または状況が、発生しても、発生しなくてもよく、その記載には、当該事象または状況が発生する例と発生しない例とが含まれることを意味する。例えば、「所望により置換されたアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよく、置換されたアリール基と置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【0061】
「医薬組成物」とは、本開示の化合物と、哺乳類(例えば、ヒト)への生物学的活性化合物の送達のために当該技術分野で一般に認められている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、医薬組成物のための全ての医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。
【0062】
「医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、ヒトまたは家畜に使用することが認められている米国食品医薬品局によって承認されたアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、保存料、色素／着色料、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤または乳化剤が挙げられるが、これらに制限するものではない。
【0063】
本開示の化合物(即ち、構造(Ｉ)の化合物およびその実施形態)、またはそれらの医薬的に許容される塩は、１以上の幾何学的非対称性の中心を含み得、したがって、絶対立体化学の観点から、アミノ酸について(Ｒ)または(Ｓ)として、あるいは(Ｄ)または(Ｌ)として規定されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じさせる場合がある。従って、実施形態は、前記の全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含む。光学活性な(＋)および(－)、(Ｒ)および(Ｓ)、または(Ｄ)および(Ｌ)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーを製造／単離するための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体(または、塩もしくは誘導体のラセミ体)の分離がある。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、および別段の指定がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体もまた含まれる。
【0064】
本開示は、本開示の化合物のあらゆる態様のロタマーおよびコンフォメーション的に拘束された状態を含む。
【0065】
「立体異性体」とは、同じ原子が同じ結合で結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、互いに置き換えることはできない。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を目的としており、分子が互いに重なり合わない鏡像である２つの立体異性体を意味する「エナンチオマー」を含む。特段の記載がない限り、立体異性体には、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【0066】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動に言及する。したがって、実施形態は、開示された化合物の互変異性体を含む。
【0067】
本明細書で使用される化合物の命名プロトコルおよび構造式は、ACD/Name Version 9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはChemDraw Ultra Version 11.0.1 ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を使用するＩ.Ｕ.Ｐ.Ａ.Ｃ命名システムの改変形態である。本明細書で採用する複雑な化合物名では、置換基は、通常、その置換基が結合する基の前に記載される。例えば、シクロプロピルエチルは、エチル骨格にシクロプロピル基を有するものである。後述する場合を除き、本明細書の化学構造式では、一部の炭素原子上の結合を除き、全ての結合が特定されており、これらの結合は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると考えられる。
【0068】
化合物
上記に詳述した通り、本開示は、ＥＮＰＰ１阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。
上記に詳述した通り、本開示は、ＥＮＰＰ１阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。
【0069】
ある実施形態において、化合物は、制御不能な細胞増殖の障害の治療において有用である。さらなる実施形態においては、制御不能な細胞増殖の障害は、癌または腫瘍である。さらに別の実施形態においては、制御不能な細胞増殖の障害は、本明細書でさらに説明するように、ＥＮＰＰ１機能障害と関連している。
【0070】
別の実施形態において、化合物は、細菌またはウイルス起源の疾患の治療に有用である。従って、本開示は、細菌またはウイルスに起因する疾患を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物、またはそれから得られる組成物を対象者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【0071】
従って、一態様は、下記の構造(Ｉ)：
[式中、
Ｌは、Ｓ(Ｏ)ｚであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅ、ＯＲ１ｅ、ＮＨＲ１ｅ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１ｂ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ｂＲ１ｅ、ＰＯ３ＨＲ１ｅ、ＳＯ３Ｈまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、ＯＲ１ｅまたはＮＲ１ｃＲ１ｅであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシまたは３～８員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０または１であり；および
ｚは、０、１または２であり；
ここで各Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、３～８員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールは、独立して、所望により置換されていてもよいが、但し、Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３またはＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｄの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである]
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
【化2】
Ｌは、Ｓ(Ｏ)ｚであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅ、ＯＲ１ｅ、ＮＨＲ１ｅ、ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１ｂ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１ｂＲ１ｅ、ＰＯ３ＨＲ１ｅ、ＳＯ３Ｈまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、ＯＲ１ｅまたはＮＲ１ｃＲ１ｅであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＯＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシまたは３～８員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０または１であり；および
ｚは、０、１または２であり；
ここで各Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ、３～８員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールは、独立して、所望により置換されていてもよいが、但し、Ｒ１が、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３またはＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｄの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである]
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
【0072】
また別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ；Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ；Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅまたは５員ヘテロアリールである。
【0073】
さらに具体的な実施形態において、Ｒ１は、ＣＮである。また別の具体的な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａである。別のより具体的な実施形態において、Ｒ１ａは、ＯＲ１ｅである。
【0074】
ある実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシルアルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキルアミニルアルキルである。
【0075】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｈである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１ｅは、メチルまたはエチルである。さらに別の具体的な実施形態において、Ｒ１ｅは、
である。
【化3】
【0076】
別の実施形態において、Ｒ１ａは、ＮＲ１ｃＲ１ｅである。
【0077】
具体的な実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｅは、各々Ｈである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１ｃは、Ｈであり、Ｒ１ｅは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0078】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ(＝ＮＲ１ｄ)ＮＲ１ｃＲ１ｅである。
【0079】
より具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、ＯＨである。別の具体的な実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｅは、各々Ｈである。
【0080】
別の実施形態において、Ｒ１は、所望により置換された５員ヘテロアリールである。具体的な実施形態において、ヘテロアリールは、１または１以上の環窒素原子を含む。別の具体的な実施形態において、ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【0081】
より具体的な実施形態において、ヘテロアリールは、ヒドロキシルで置換されている。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、下記の構造の内の１つを有する：
。
【化4】
【0082】
一実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの内の１つは、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシであって、残りの各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシである。
【0083】
別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの内の１つは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、残りの各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ６アルコキシである。
【0084】
また別の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、ハロまたはメトキシである。別の実施形態において、Ｒ２ｂはハロであり、Ｒ２ｃはメトキシである。別の具体的な実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々メトキシである。
【0085】
特定の実施形態において、Ｃ１－Ｃ６アルコキシは、メトキシである。別の具体的な実施形態において、ハロは、フルオロまたはクロロである。
【0086】
一実施形態において、
は、下記の構造:
の内の１つを有する。
【化5】
【化6】
の内の１つを有する。
【0087】
別の実施形態において、ｎは０である。また更に別の実施形態において、ｎは、１である。
【0088】
一実施形態において、ｚは、０である。別の実施形態において、ｚは、１である。更に別の実施形態において、ｚは、２である。
【0089】
構造(Ｉ)の化合物のいくつかのより具体的な実施形態において、化合物は、以下の表１から選択される。前記実施形態のいずれか一つにおいて、化合物の立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩もまた含まれる。
【0090】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0091】
医薬組成物
その他の実施形態は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、構造(Ｉ)の前記化合物(または、その医薬的に許容される塩)のいずれか１つ(または複数)、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、医薬組成物は、注射のために製剤化される。さらに多くの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示されるような化合物と、追加の治療薬を含む。前記治療剤の非限定的な例は、本明細書において以下に説明される。
その他の実施形態は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、構造(Ｉ)の前記化合物(または、その医薬的に許容される塩)のいずれか１つ(または複数)、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、医薬組成物は、注射のために製剤化される。さらに多くの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示されるような化合物と、追加の治療薬を含む。前記治療剤の非限定的な例は、本明細書において以下に説明される。
【0092】
適切な投与経路には、経口、静脈内、経直腸、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、経膣、経耳、経鼻および局所投与が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、例示に過ぎないが、非経口送達には、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射のほか、髄腔内注射、直接静脈内注射、腹腔内注射、リンパ内注射および鼻腔内注射がある。
【0093】
特定の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、全身的ではなく局所的に、例えば、臓器に直接化合物を注射することにより投与され、デポー製剤または持続放出製剤で投与されることが多い。具体的な実施形態においては、長期作用型製剤は、インプラント (例えば、皮下または筋肉内)によるか、または筋肉内注射によって投与される。さらに、その他の実施形態においては、薬剤は、標的化薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態においては、リポソームは、臓器に対して標的化され、臓器により選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物は、即時放出性製剤の形態で、徐放性製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、局所的に投与される。
【0094】
本発明による化合物は、広い範囲の投与量にわたり有効である。例えば、成人ヒトの治療において、０.０１～１０００ｍｇ、０.５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日および５～４０ｍｇ／日の用量は、いくつかの実施形態において使用される用量の例示である。例示的な投与量は、１日あたり１０～３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象者、治療される対象者の体重および主治医の判断や経験に依って変化する。
【0095】
ある実施形態において、本開示の化合物は、単回用量で投与される。通常、前記投与は、薬剤を迅速に導入するために、静脈内注射などの注射により投与される。しかし、適切な場合には、その他の経路が使用される。本開示の化合物の単回用量もまた、急性症状を治療するために使用され得る。
【0096】
いくつかの実施形態においては、本開示の化合物は、複数の用量で投与される。いくつかの実施形態においては、投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回以上である。その他の実施形態においては、投薬は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または１日おきに１回である。別の実施形態においては、本開示の化合物および別の薬剤は、１日あたり約１回から１日あたり約６回一緒に投与される。別の実施形態においては、本開示の化合物および薬剤の投与は、約７日間未満で継続される。さらに別の実施形態においては、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月または１年以上継続される。場合により、連続投与を行い、必要な限り維持される。
【0097】
本開示の化合物の投与は、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態においては、本開示の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超える期間投与される。いくつかの実施形態においては、本開示の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満に投与される。いくつかの実施形態においては、本開示の化合物は、継続的に、例えば、慢性効果の治療のために長期的に投与される。
【0098】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、複数の投与量にて投与される。化合物の薬物動態が対象者間で変動するために、投与レジメンの個別化が、最適治療のために必要であることは当技術分野で知られている。本開示の化合物についての投与量は、本開示に照らして、日常的な実験によって見出され得る。
【0099】
いくつかの実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態においては、医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学的に許容できる担体を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な剤形は、選択された投与経路に依って変更する。任意の医薬的に許容される技術、担体および賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化するために適切な場合に使用される：Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, Sevenh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
【0100】
本明細書において提供されるのは、構造(Ｉ)の化合物、および医薬的に許容される希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)または担体(複数可)を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、記載される化合物は、併用療法の場合、構造(Ｉ)の化合物が、その他の有効成分と混合された医薬組成物として投与される。本明細書に包含されるのは、以下の併用療法の項および本明細書全体にわたって規定される有効成分の全ての組み合わせである。特定の実施形態においては、医薬組成物は、構造(Ｉ)の１以上の化合物を含む。
【0101】
本明細書で使用される医薬組成物は、構造(Ｉ)の化合物とその他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤の混合物を意味する。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態においては、本明細書で提供される治療方法または使用方法を実施することにより、治療有効量の本明細書で提供される構造(Ｉ)の化合物が、医薬組成物にて治療されるべき疾患、障害または病状を有する哺乳動物に投与される。特定の実施形態においては、哺乳類は、ヒトである。特定の実施形態においては、治療上有効な量は、疾患の重症度、対象者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力およびその他の要因に応じて変化する。構造(Ｉ)の化合物は、単独で使用されるか、または１つ以上の治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用される。
【0102】
ある実施形態において、１以上の構造(Ｉ)の化合物は、水溶液に製剤される。特定の実施形態において、水溶液は、単なる例示に過ぎないが、生理学的適合緩衝液、例えば、ハンク液、リンゲル液または生理的食塩水緩衝液から選択される。他の実施形態においては、構造(Ｉ)の１以上の化合物は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透させるバリアに適切な浸透剤を含む。構造(Ｉ)の化合物が、その他の非経口注射のために製剤化されるというさらに別の実施形態においては、適切な製剤は、水性または非水性の溶液を含む。具体的な実施形態においては、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【0103】
別の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、経口投与のために製剤化される。構造(Ｉ)の化合物は、活性化合物を、例えば、医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、単なる例示に過ぎないが、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などを含む経口投与形態に製剤化される。
【0104】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬製剤は、１以上の固体賦形剤を構造(Ｉ)の化合物の１つまたは複数と混合して得られ、適宜、得られた混合物を粉砕し、所望により適切な補助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠を得ることにより得られる。適切な賦形剤には、特に、糖など(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)の充填剤；セルロース調製物：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；またはその他：ポリビニルピロリドン(ＰＶＰまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどである。特定の実施形態においては、崩壊剤は、所望により添加される。崩壊剤には、単なる例示に過ぎないが、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩が挙げられる。
【0105】
ある実施形態においては、糖衣錠および錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングを備える。特定の実施形態においては、濃縮された糖液は、この剤形をコーティングするために使用される。糖液は、所望により、追加の成分、例えば、単なる例示に過ぎないが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含む。染料および／または顔料も、識別目的のために所望によりコーティングに添加される。さらに、染料および/または顔料は、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために所望により用いられる。
【0106】
特定の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物の少なくとも１つの治療上有効な量は、その他の経口剤形に製剤化される。経口剤形には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチン製およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質密封カプセルが挙げられる。特定の実施形態においては、プッシュフィットカプセルは、１以上の充填剤との混合物中に有効成分を含有する。充填剤には、単なる例示に過ぎないが、ラクトース、デンプンなどの結合剤および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに所望により安定剤などが挙げられる。他の実施形態においては、ソフトカプセルは、適切な液体中に溶解または懸濁された１以上の活性化合物を含む。適切な液体には、単なる例示に過ぎないが、１つ以上の脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤も、所望により添加されてもよい。
【0107】
その他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物の少なくとも１つの治療上有効な量は、頬側または舌下投与のために製剤化される。頬側または舌下投与に適した製剤には、単なる例示に過ぎないが、錠剤、ロゼンジまたはゲルが挙げられる。さらに他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物は、ボーラス注射または連続点滴に適した製剤を含めた非経口注射として製剤化される。特定の実施形態において、注射用の製剤は、単位投与形態(例えば、アンプル中)または複数回用量容器で提供される。保存剤は、所望により、注射用製剤に添加される。さらにその他の実施形態においては、医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液またはエマルションとして非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注射用製剤は、所望により、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような医薬用推奨剤を含む。特定の実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。追加の実施形態においては、活性化合物(例えば、構造(Ｉ)の化合物)の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として製造される。構造(Ｉ)の医薬組成物において使用するための適切な親油性溶媒またはビヒクルには、単なる例示に過ぎないが、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームがある。ある特定の実施形態においては、水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含む。所望により、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含む。あるいは、その他の実施形態においては、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェン不含水を用いて構成するための粉末形態において存在している。
【0108】
さらに他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物は、局所的に投与される。構造(Ｉ)の化合物は、様々な局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などに製剤化される。このような医薬組成物は、所望により、可溶化剤、安定化剤、強壮剤、緩衝剤および保存剤を含む。
【0109】
さらに他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物は、経皮投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経皮製剤には、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチが採用され、親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散され得る。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬製剤を、連続的に、間欠的に、またはオンデマンドで送達するために作成される。追加の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物の経皮送達化は、イオントフォレーシスパッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、構造(Ｉ)の化合物の制御型送達の形成を提供する。特定の実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによるか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって遅くする。別の実施形態においては、吸収促進剤を使用して、吸収を増加させる。吸収促進剤または担体は、皮膚の透過を補助する吸収性の医薬的に許容される溶媒を含む。例えば、ある実施形態においては、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含むリザーバ、化合物を長時間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に送達する速度制御バリアおよびデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態にて存在する。
【0110】
他の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストまたは散剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造(Ｉ)の化合物のいずれかの医薬組成物は、好適には、適切な推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガス)を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態にて送達される。具体的な実施形態において、加圧エアロゾルの投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを取り付けることによって決定される。特定の実施形態において、カプセル剤およびそのカートリッジ、例えば、単なる例示に過ぎないが、吸入器または送気器において使用するためのゼラチン剤は、化合物の粉末混合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで製剤化される。
【0111】
さらに他の実施形態においては、構造(Ｉ)の化合物は、従来の坐剤基剤(例えば、カカオバターまたはその他のグリセリド)ならびに合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなど)を含む直腸用組成物(例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸形態、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤など)に配合される。組成物の坐剤形態においては、所望によりカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物のような(しかし、これに限定されない)低融点ワックスが最初に溶ける。
【0112】
特定の実施形態において、医薬組成物は、有効な化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学的に許容できる担体を使用して、任意の従来方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依って変化する。医薬的に許容される技術、担体および賦形剤は、好適な場合に、適宜使用される。構造(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、例えば、単なる例示に過ぎないが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣化、粉体化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスにより製造される。
【0113】
医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、有効成分として少なくとも１つの構造(Ｉ)の化合物を含む。有効成分は、遊離酸または遊離塩基の形態、または医薬的に許容される塩の形態において存在する。さらに、構造(Ｉ)の方法および医薬組成物には、Ｎ－オキシド、結晶形(多形としても知られる)および同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含まれる。構造(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示された化合物の範囲に含まれる。さらに、構造(Ｉ)の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態も包含する。本明細書に示された化合物の溶媒和物形もまた、本明細書に開示される範囲であると考えられる。さらに、医薬組成物には、所望により、その他の薬効成分または医薬成分、アジュバント(例えば、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤)、溶液促進剤、浸透圧調節のための塩、緩衝剤および／または他の治療上有益な物質も含まれる。
【0114】
従って、ある実施形態は、本明細書に記載の構造(Ｉ)の化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩を提供する。より具体的な実施形態においては、医薬的に許容される塩は、酸付加塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩)である。
【0115】
構造(Ｉ)の化合物を含む組成物の製造方法は、固体、半固体または液体を形成するために、１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体と構造(Ｉ)の化合物を配合することを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシュ剤および坐薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液または本明細書に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含む溶液が挙げられる。半固形組成物には、ゲル、懸濁液、クリームが挙げられるが、これらに限定するものではない。構造(Ｉ)の医薬組成物の形態には、液体溶液または懸濁液、使用前の液体中で溶液または懸濁液に適した固体形態または乳濁液としての形態が含まれる。これらの組成物はまた、所望により、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの無毒の補助物質を少量含んでもよい。
【0116】
ある実施形態において、構造(Ｉ)の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、実例としては、薬剤が溶液中、懸濁液中またはその両方で存在する液体の形態をとる。通常、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は粒子状で存在し、液体マトリクス中の懸濁液中に存在する。ある実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は、水性である。
【0117】
特定の実施形態において、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１以上のポリマーを含む。有用なポリマーには、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメルチルセルロースなどの水溶性ポリマーおよび架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、ナトリウムアルギン酸塩およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含んでいる。
【0118】
有用な医薬組成物もまた、所望により、構造(Ｉ)の化合物の可溶性を補助するための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般に、薬剤のミセル溶液または真の溶液を形成させる薬剤を含む。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり、また眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００およびグリコールエーテルも可能である。
【0119】
さらに、有用な組成物は、所望により１以上のｐＨ調整剤または緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；および、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む。前記の酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容範囲内に維持するのに必要な量で含まれる。
【0120】
さらに、有用な組成物はまた、所望により、組成物の浸透圧を許容範囲とするために必要な量の１以上の塩を含む。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンと、塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩のアニオンとを有するものがある；適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
【0121】
その他の有用な医薬組成物には、微生物の活性を抑制するために１つ以上の保存剤が、所望により含まれる。適切な保存剤としては、水銀含有物質、例えば、メルフェンおよびチオメルサルなど；安定型二酸化塩素；および第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
【0122】
さらにその他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるため、またはその他の目的のために１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(６０)水素化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
【0123】
さらにその他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を高めるために、１以上の酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤としては、単なる例示に過ぎないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【0124】
特定の実施形態において、水性懸濁組成物は、１回分の再開封出来ない容器に包装される。あるいは、複数回分の再利用可能な容器が使用され、この場合、組成物に保存剤を含めることが一般的である。
【0125】
別の実施形態においては、疎水性医薬化合物のためのその他の送達系が採用される。リポソームおよび乳濁液は、本明細書で有用な送達用ビヒクルまたは担体の例示である。特定の実施形態において、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒もまた用いられる。追加の実施形態において、構造(Ｉ)の化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達される。本明細書では、様々な徐放性材料が有用である。ある実施形態において、徐放性カプセル剤は、化合物を数週間から１００日以上かけて放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられる。
【0126】
特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および／または他の一般的な安定化剤を含んでいる。このような安定化剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：(ａ)約０.５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、(ｂ)約０.１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、(ｃ)約０.１％～約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、(ｄ)約１ｍＭ～約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、(ｅ)約０.０１％～約２％ ｗ／ｖアスコルビン酸、(ｆ)０.００３％～約０.０２％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、(ｇ)０.００１％～約０.０５％ ｗ／ｖのポリソルベート２０、(ｈ)アルギニン、(ｉ)ヘパリン、(ｊ)デキストラン硫酸、(ｋ)シクロデキストリン、(ｌ)ペントサンポリスルフェートおよびその他のヘパリノイド、(ｍ)マグネシウムおよび亜鉛などの二価カオン；または(ｎ)これらの組み合わせ。
【0127】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％、０.０９％、０.０８％、０.０７％、０.０６％、０.０５％、０.０４％、０.０３％、０.０２％、０.０１％、０.００９％、０.００８％、０.００７％、０.００６％、０.００５％、０.００４％、０.００３％、０.００２％、０.００１％、０.０００９％、０.０００８％、０.０００７％、０.０００６％、０.０００５％、０.０００４％、０.０００３％、０.０００２％または０.０００１％(ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ)未満である。
【0128】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９.７５％、１９.５０％、１９.２５％、１９％、１８.７５％、１８.５０％、１８.２５％、１８％、１７.７５％、１７.５０％、１７.２５％、１７％、１６.７５％、１６.５０％、１６.２５％、１６％、１５.７５％、１５.５０％、１５.２５％、１５％、１４.７５％、１４.５０％、１４.２５％、１４％、１３.７５％、１３.５０％、１３.２５％、１３％、１２.７５％、１２.５０％、１２.２５％、１２％、１１.７５％、１１.５０％、１１.２５％、１１％、１０.７５％、１０.５０％、１０.２５％、１０％、９.７５％、９.５０％、９.２５％、９％、８.７５％、８.５０％、８.２５％、８％、７.７５％、７.５０％、７.２５％、７％、６.７５％、６.５０％、６.２５％、６％、５.７５％、５.５０％、５.２５％、５％、４.７５％、４.５０％、４.２５％、４％、３.７５％、３.５０％、３.２５％、３％、２.７５％、２.５０％、２.２５％、２％、１.７５％、１.５０％、１２５％、１％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％、０.０９％、０.０８％、０.０７％、０.０６％、０.０５％、０.０４％、０.０３％、０.０２％、０.０１％、０.００９％、０.００８％、０.００７％、０.００６％、０.００５％、０.００４％、０.００３％、０.００２％、０.００１％、０.０００９％、０.０００８％、０.０００７％、０.０００６％、０.０００５％、０.０００４％、０.０００３％、０.０００２％または０.０００１％(ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ)を超える。
【0129】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の濃度は、約０.０００１％～約５０％、約０.００１％～約４０％、約０.０１％～約３０％、約０.０２％～約２９％、約０.０３％～約２８％、約０.０４％～約２７％、約０.０５％～約２６％、約０.０６％～約２５％、約０.０７％～約２４％、約０.０８％～約２３％、約０.０９％～約２２％、約０.１％～約２１％、約０.２％～約２０％、約０.３％～約１９％、約０.４％～約１８％、約０.５％～約１７％、約０.６％～約１６％、約０.７％～約１５％、約０.８％～約１４％、約０.９％～約１２％または約１％～約１０％(ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ)の範囲である。
【0130】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の濃度は、約０.００１％～約１０％、約０.０１％～約５％、約０.０２％～約４.５％、約０.０３％～約４％、約０.０４％～約３.５％、約０.０５％～約３％、約０.０６％～約２.５％、約０.０７％～約２％、約０.０８％～約１.５％、約０.０９％～約１％、約０.１％～約０.９％(ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ)の範囲である。
【0131】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の量は、１０ｇ、９.５ｇ、９.０ｇ、８.５ｇ、８.０ｇ、７.５ｇ、７.０ｇ、６.５ｇ、６.０ｇ、５.５ｇ、５.０ｇ、４.５ｇ、４.０ｇ、３.５ｇ、３.０ｇ、２.５ｇ、２.０ｇ、１.５ｇ、１.０ｇ、０.９５ｇ、０.９ｇ、０.８５ｇ、０.８ｇ、０.７５ｇ、０.７ｇ、０.６５ｇ、０.６ｇ、０.５５ｇ、０.５ｇ、０.４５ｇ、０.４ｇ、０.３５ｇ、０.３ｇ、０.２５ｇ、０.２ｇ、０.１５ｇ、０.１ｇ、０.０９ｇ、０.０８ｇ、０.０７ｇ、０.０６ｇ、０.０５ｇ、０.０４ｇ、０.０３ｇ、０.０２ｇ、０.０１ｇ、０.００９ｇ、０.００８ｇ、０.００７ｇ、０.００６ｇ、０.００５ｇ、０.００４ｇ、０.００３ｇ、０.００２ｇ、０.００１ｇ、０.０００９ｇ、０.０００８ｇ、０.０００７ｇ、０.０００６ｇ、０.０００５ｇ、０.０００４ｇ、０.０００３ｇ、０.０００２ｇまたは０.０００１ｇと同一か、または未満である。
【0132】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の量は、０.０００１ｇ、０.０００２ｇ、０.０００３ｇ、０.０００４ｇ、０.０００５ｇ、０.０００６ｇ、０.０００７ｇ、０.０００８ｇ、０.０００９ｇ、０.００１ｇ、０.００１５ｇ、０.００２ｇ、０.００２５ｇ、０.００３ｇ、０.００３５ｇ、０.００４ｇ、０.００４５ｇ、０.００５ｇ、０.００５５ｇ、０.００６ｇ、０.００６５ｇ、０.００７ｇ、０.００７５ｇ、０.００８ｇ、０.００８５ｇ、０.００９ｇ、０.００９５ｇ、０.０１ｇ、０.０１５ｇ、０.０２ｇ、０.０２５ｇ、０.０３ｇ、０.０３５ｇ、０.０４ｇ、０.０４５ｇ、０.０５ｇ、０.０５５ｇ、０.０６ｇ、０.０６５ｇ、０.０７ｇ、０.０７５ｇ、０.０８ｇ、０.０８５ｇ、０.０９ｇ、０.０９５ｇ、０.１ｇ、０.１５ｇ、０.２ｇ、０.２５ｇ、０.３ｇ、０.３５ｇ、０.４ｇ、０.４５ｇ、０.５ｇ、０.５５ｇ、０.６ｇ、０.６５ｇ、０.７ｇ、０.７５ｇ、０.８ｇ、０.８５ｇ、０.９ｇ、０.９５ｇ、１ｇ、１.５ｇ、２ｇ、２.５、３ｇ、３.５、４ｇ、４.５ｇ、５ｇ、５.５ｇ、６ｇ、６.５ｇ、７ｇ、７.５ｇ、８ｇ、８.５ｇ、９ｇ、９.５ｇまたは１０ｇである。
【0133】
ある実施形態において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物の量は、０.０００１～１０ｇ、０.０００５～９ｇ、０.００１～８ｇ、０.００５～７ｇ、０.０１～６ｇ、０.０５～５ｇ、０.１～４ｇ、０.５～４ｇまたは１～３ｇの範囲である。
【0134】
キット/製品
本明細書に記載された治療用途に使用するために、キットおよび製品も提供される。ある実施形態において、このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器が入るように区画が分離されれたキャリア、パッケージまたは容器を含み、各容器(複数可)は、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書に記載された治療用途に使用するために、キットおよび製品も提供される。ある実施形態において、このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器が入るように区画が分離されれたキャリア、パッケージまたは容器を含み、各容器(複数可)は、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
【0135】
本明細書で提供される製品は、包装材を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料には、例えば、米国特許第５,３２３,９０７号、同第５,０５２,５５８号および同第５,０３３,２５２号に記載されているものが挙げられる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトルおよび選択した製剤および意図した投与および治療の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、容器(複数可)は、本明細書に開示されるような組成物中または別の薬剤を組み合わせて、所望により、１以上の構造(Ｉ)の化合物を含む。容器(複数可)は、所望により、無菌アクセスポート(例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針により刺通可能なストッパーを有するバイアル)を有する。このようなキットは、所望により、本明細書に記載の方法におけるその使用に関する識別説明またはラベルもしくは指示書を有する化合物を含む。
【0136】
例えば、キットは、通常、構造(Ｉ)の化合物を使用するために商業的およびユーザー的観点から望ましい様々な材料(例えば、試薬、所望により濃縮された形態および／または装置)の１つまたは複数を含む１以上の追加の容器を各々含む。このような材料の非限定的な例としては、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、キャリア、パッケージ、容器、内容物および／または使用説明書を記載したバイアルおよび／またはチューブラベル、ならびに使用説明書を記載したパッケージ添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。説明書のセットも通常含まれる。ラベルは、所望により、容器上または容器に付随している。例えば、ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に取り付けられるか、成形されるか、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、ラベルは、例えば、パッケージ添付文書として、容器も保持する容器またはキャリア内に存在する場合、容器と関連づけられている。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載される方法のような内容物の使用に関する用法を示す。特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置に存在する。パックは、例えば、ブリスターパックのような金属またはプラスチックホイルを含んでいる。あるいは、パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が添付されている。あるいは、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売規制に係る政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知を伴っており、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための医薬品の形態の政府機関による承認を示すものである。このような通知とは、例えば、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)が処方薬に対して承認したラベルや承認された製品の添付文書である。ある実施形態において、適合する医薬担体に本明細書で提供される化合物を配合した組成物を製造し、適切な容器に入れ、適応症状の治療用にラベルを付ける。
【0137】
治療および投与方法
本開示の実施形態は、開示された化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物、多形体またはそれらから得られる医薬組成物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性障害に関連する疾患を治療する方法を提供する。
本開示の実施形態は、開示された化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物、多形体またはそれらから得られる医薬組成物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性障害に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【0138】
別の実施形態において、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性の阻害のための方法を提供するか、またはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物、多形体またはそれらから誘導される医薬組成物を哺乳類に投与する工程を特徴とする、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性阻害方法を提供する。
【0139】
別の実施形態において、少なくとも１つの細胞におけるＥＮＰＰ１活性を阻害するための方法であって、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの細胞を、少なくとも１つの本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物、多形体またはそれらから得られる医薬組成物の有効量と接触させる工程を特徴とする方法を提供する。
【0140】
また哺乳類における免疫療法応答を誘発することにより、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性障害に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物、多形体またはそれらから得られる医薬組成物を哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供するものであって、この投与は、ＥＮＰＰ１活性に関連する疾患の治療に有益な免疫治療応答を引き起こす。このような疾患は、ＥＮＰＰ１活性が関与している任意のタイプの癌、または細菌および／またはウイルスによって引き起こされる任意の疾患であるが、これらに限定されるものではない。
【0141】
公開データは、ＥＮＰＰ１の阻害または欠失は、細菌またはウイルスの病原性を低下させることを示す。さらに、細菌またはウイルスの感染によって、特に、高ＥＮＰＰ１発現細胞においてＩＦＮ－βおよびＮＦ－κＢが低下することを示すいくつかの証拠が存在する。ＥＮＰＰ１の阻害または欠失は、細菌またはウイルスの病原性を低下させることができる。さらに、細菌またはウイルスの感染によって、特に、高ＥＮＰＰ１発現細胞においてＩＦＮ－βおよびＮＦ－κＢは低下される。ウイルスの感染または細菌感染時のＥＮＰＰ１の分子メカニズムを検討した結果、感染細胞またはトランスフェクト細胞ではＥＮＰＰ１が、ｃＧＡＭＰの加水分解に関与しており、それがＩＲＦ３リン酸化を阻害せしめ、ＩＦＮ－βの分泌を減少させることがわかった。これらの結果は、ヒトｃＧＡＳと組み合わせて、ＥＮＰＰ１がｃＧＡＳを介して作用して、ｃＧＡＭＰレベルを維持し、ウイルス感染または細菌感染に寄与するという仮説をさらに実証するものである。さらに多くの実施形態には、医薬的に許容される担体と、有効量の本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物が挙げられる。
【0142】
また、少なくとも１つの本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソマー、水和物、溶媒和物または多形体を含むキットも開示される。
【0143】
また、少なくとも１つの本開示の化合物または少なくとも１つの本開示の生成物を、医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを特徴とする、医薬品の製造方法も開示される。別の実施形態において、本開示は、ＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する疾患を治療するための医薬品製造における本開示の化合物の使用に関するものである。別の実施形態において、本開示は、制御不能な細胞増殖の疾患を治療するための医薬品製造における本開示の化合物の使用に関するものである。
【0144】
また、哺乳類におけるＥＮＰＰ１機能不全に関連する疾患の治療のための医薬品製造における本開示の化合物または本開示の生成物の用途が開示される。
【0145】
本開示はまた、哺乳類における制御不能な細胞増殖の疾患の治療のための方法を提供し、この方法は、本開示の化合物のいずれかの有効量を哺乳類に投与する工程を含む。
【0146】
本開示はまた、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性を低下させるための方法を提供し、該方法は、本開示の化合物のいずれかの有効量を哺乳類に投与する工程を含む。
【0147】
本発明はまた、哺乳類におけるＥＮＰＰ１活性を阻害するための方法を提供し、該方法は、本開示の化合物のいずれかの有効量を哺乳類に投与する工程を含む。
【0148】
ＥＮＰＰ１タンパク質活性の阻害または負の調節を必要とする治療状態では、適切な用量レベルは、通常は、約０.０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回投与または複数回投与で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、約０.１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり；より好ましくは、０.５～１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０.０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０.１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内では、用量は、０.０５～０.５、０.５～５.０または５.０～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与について、組成物は、好ましくは、治療される患者の用量に関する症状調節のためには、有効成分１.０～１０００ｍｇ、特に有効成分１.０、５.０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。当該化合物は、１～４回／日、好ましくは１回または２回／日の投与レジメンで投与することができる。この投与レジメンを調節して、最適な治療応答を提供することができる。
【0149】
しかし、特定の患者についての具体的な用量レベルは、様々な要因によって決まることは理解されよう。かかる要因には、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事などがある。他の要素には、投与の時刻および経路、排出速度、併用薬剤ならびに治療を受ける特定の疾患の種類および重症度などがある。
【0150】
本開示はさらに、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるＥＮＰＰ１タンパク質活性の阻害または負の調節(例えば、無制御細胞増殖の障害、またはＥＮＰＰ１機能不全に関連する１以上の神経変性障害の治療)のための医薬品の製造方法であって、１以上の本開示の化合物、生成物または組成物を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを特徴とする方法に関するものである。従って、一態様において、本発明は、医薬品の製造方法であって、少なくとも一つの本開示の化合物または少なくとも一つの本開示の生成物を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを特徴とする方法に関するものである。
【0151】
本開示の化合物は、患者または対象が、ＥＮＰＰ１の阻害もしくは負の調節から恩恵を受けると考えられる様々な障害を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するために有用である。ある実施形態において、対象者における障害の治療または予防方法であって、対象者における障害を治療するのに有効な用量および量で、少なくとも一つの本開示の化合物；少なくとも一つの本開示の医薬組成物；および／または少なくとも一つの開示された生成物を対象者に投与する工程を含む方法が提供される。
【0152】
ＥＮＰＰ１阻害が対象者において有効であると予想される１以上の障害の治療方法であって、対象者における障害を治療するのに有効な用量および量で、少なくとも一つの本開示の化合物；少なくとも一つの本開示の医薬組成物；および／または少なくとも一つの開示された生成物を対象者に投与する工程を含む方法も提供される。
【0153】
別の実施形態において、制御不能な細胞増殖の障害を治療する方法であって、その対象者における障害を治療するのに有効な用量および量で、少なくとも一つの本開示の化合物；少なくとも一つの本開示の医薬組成物；および／または少なくとも一つの本開示の生成物を対象者に投与することを含む方法が提供される。さらなる態様において、神経変性障害の治療または予防方法であって、その対象者における障害を治療するのに有効な用量および量で、少なくとも一つの本開示の化合物；少なくとも一つの本開示の医薬組成物；および／または少なくとも一つの本開示の生成物を対象者に投与することを特徴とする方法が提供される。哺乳動物における障害の治療方法であって、その哺乳動物に、少なくとも一つの本開示の化合物、組成物または医薬を投与する工程を含む方法も提供される。
【0154】
本開示は、患者(好ましくは、ヒト)における、１以上の本開示の化合物または生成物を投与することで、ＥＮＰＰ１阻害が治療効果を有すると予測される疾患または障害、例えば、制御不能な細胞増殖の障害(例えば、がん)および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病、細菌および／またはウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための、前述の化学組成物の使用に関するものである。
【0155】
本開示の化合物は、免疫療法にも用いることができる。
【0156】
ある実施形態において、本開示の化合物は、免疫療法によって制御不能な細胞増殖の障害および／または細菌および／またはウイルスによって引き起こされる疾患を治療するものであり、それは、当該化合物が、これらの疾患の治療をもたらす免疫療法応答を誘起することを意味している。
【0157】
本明細書に開示の化合物は、各種の制御不能な細胞増殖の障害に関する治療、予防、改善、管理またはリスク低下のために有用である。
【0158】
本開示の化合物、組成物または医薬の使用方法も提供される。一態様において、その使用方法は、障害の治療に関するものである。さらなる態様において、本開示の化合物を、単一薬剤として、または１以上のその他の薬剤との組み合わせにおいて(薬剤の組み合わせが、いずれの薬剤単独の場合より安全または有効である場合に)、当該化合物またはその他の薬剤が有用である上記疾患、障害および状態の治療、予防、管理、改善またはリスク低下に用いることができる。前記その他の薬剤は、本開示の化合物と同時または順に、その薬剤について一般的に使用される経路および量で投与することができる。本開示の化合物を１以上のその他の薬剤と同時に使用する場合、そのような薬剤および本開示の化合物を含む単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、その併用療法は、重複スケジュールで行うこともできる。１以上の有効成分および本開示の化合物の組み合わせが、単一薬剤としてのいずれより効力が高いことも想到される。
【0159】
提供される化合物を用いて治療できる障害の例示には、制御不能な細胞増殖の障害がある。実施形態において、制御不能な細胞増殖の障害は、がんである。特定の態様において、そのがんは白血病である。別の特定の態様において、そのがんは肉腫である。さらに別の態様において、そのがんは固形腫瘍である。さらに別の態様において、そのがんはリンパ腫である。
【0160】
がんが、通常、制御不能な細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理状態を指すか、またはそれを説明するものであることは理解される。がんは、多剤耐性(ＭＤＲ)または薬剤感受性であり得る。がんの例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。前記がんのより特定の例には、乳がん、前立腺がん、結腸がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、腹膜がん、肝臓がん、例えば、肝臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がんおよび甲状腺がんなどがある。
【0161】
様々な態様において、がんのさらなる例は、基底細胞がん、胆道がん；骨がん；脳およびＣＮＳがん；絨毛癌；結合組織がん；食道がん；眼がん；頭頸部のがん；胃がん；上皮内新生物；喉頭がん；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん(例えば、口唇、舌、口および咽頭)；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸系のがん；肉腫；皮膚がん；胃がん；精巣がん；子宮がん；泌尿器系のがん、ならびにその他の癌および肉腫である。
【0162】
別の実施形態において、がんは、血液がんである。さらに別の態様において、その血液がんは、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、若年性骨髄単球性白血病(ＪＭＭＬ)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫および髄外骨髄腫から選択される。さらに別の態様において、そのがんは、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【0163】
別の実施形態において、前記がんは、脳のがんである。特定の態様において、脳のがんは、神経膠腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管周皮腫および転移脳腫瘍から選択される。さらに別の態様において、神経膠腫は、上衣細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。さらに別の態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣細胞腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星細胞腫、混合性神経膠腫、視神経膠腫、脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍、多中心性膠芽細胞腫多形性腫瘍、傍神経節腫および神経節芽腫から選択される。
【0164】
ある実施形態において、がんは、血液、脳、尿路、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択され得る。さらなる実施形態において、がんは、前立腺がん、多形性膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび大腸がんから選択される。別の実施形態において、がんは、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頸部および腎臓のがんから選択される。さらに別の態様において、がんは、血液、脳、尿路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。別の態様において、がんは、肺および肝臓のがんから選択される。さらに別の態様において、そのがんは、乳房、卵巣、睾丸および前立腺のがんから選択される。
【0165】
その他の実施形態において、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する障害には、神経変性疾患がある。別の実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される。
【0166】
当該化合物はさらに、本明細書に記載した疾患、障害および状態の予防、治療、管理、改善またはリスクを低下する方法において有用である。当該化合物はさらに、その他の薬剤と組み合わせた前記疾患、障害および状態を予防、治療、管理、改善またはリスクを低下するための方法において有用である。
【0167】
本開示はさらに、がんなどの制御不能な細胞増殖障害に関する文脈において治療結果を改善するためのＥＮＰＰ１阻害剤の投与に関するものである。即ち、ある実施形態において、本開示は、哺乳動物に、がん治療法と組み合わせて、有効な量および用量の少なくとも一つの本開示の化合物を投与する工程を含む併用療法に関するものである。
【0168】
さらなる態様において、投与によって、がん療法に関する文脈において治療結果が改善される。がん療法との関連における投与とは、連続的または間欠的であり得る。投与は、治療法と同時である必要はなく、治療法の前、途中および／または後に行うことができる。例えば、がん療法は、化合物投与の前または後の１、２、３、４、５、６、７日内に提供することができる。さらなる例として、がん療法は、化合物投与の前または後の１、２、３または４週間以内に提供することができる。さらに別の例として、認知療法または行動療法は、投与される化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０半減期の期間内に投与前または投与後に提供することができる。
【0169】
ある実施形態において、本開示の化合物を、１以上のその他の薬剤と組み合わせて、本開示の化合物またはその他の薬剤が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、管理、改善またはリスク低下において用いることができ、その場合の薬剤の組み合わせはいずれの薬剤単独の場合よりも安全かつ有効である。前記その他の薬剤は、本開示の化合物と同時または順に、通常使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物を、１以上のその他の薬剤と同時に使用する場合、その他の薬剤および本開示の化合物を含む単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、本開示の化合物および１以上のその他の薬剤を、異なった重複するスケジュールで投与する療法を含むことも可能である。本開示の化合物およびその他の有効成分を、１以上の他の有効成分と組み合わせて、それぞれを単独で用いる場合よりも低い用量で用いることができることも考えられる。
【0170】
従って、当該医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１以上のその他の有効成分を含む組成物を包含する。
【0171】
上記の組み合わせは、１つのその他の活性化合物だけでなく、２以上のその他の活性化合物と本開示の化合物の組み合わせを含む。同様に、本開示の化合物を、本開示の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、管理、改善またはリスク低下において用いられるその他の薬剤と併用することが可能である。前記その他の薬剤は、本開示の化合物と同時または順に、前記薬剤について一般に用いられる経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に用いる場合、本開示の化合物に加えて前記その他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、当該医薬組成物は、本開示の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含む組成物を包含する。
【0172】
本開示の化合物と第２の有効成分の重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般には、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、本発明の化合物を、別の薬剤と組み合わせる場合、本開示の化合物：その他の薬剤の重量比は、通常、約１０００：１～約１；１０００であり、好ましくは約２００：１～約１：２００である。本開示の化合物および他の有効成分の組み合わせも、上記の範囲に含まれるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【0173】
そのような組み合わせにおいて、本開示の化合物およびその他の活性薬剤は、別々に、または一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【0174】
従って、当該化合物は、単独で、または対象者の適応症において有用であることが知られているその他の薬剤または本開示の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、あるいは望ましくない副作用または毒性を軽減する受容体または酵素に影響を及ぼすその他の薬剤と組み合わせて用いることができる。当該化合物およびその他の薬剤は、併用療法で、または固定された組み合わせで共投与することができる。
【0175】
ある実施形態において、当該化合物は、抗がん治療剤またはその他の既知の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【0176】
ＥＮＰＰ１の阻害または負の調節を必要とする状態の治療において、適切な用量レベルは、通常、約０.０１～１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、それは単回投与または複数回投与することができる。好ましくは、その用量レベルは、約０.１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０.５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０.０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０.１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内では、用量は０.０５～０.５、０.５～５または５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、当該組成物は、好ましくは、治療される患者への用量の症状に応じた調節のために、１.０～１０００ミリグラムの有効成分、特には１.０、５.０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。当該化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１回または２回の投与方法で投与することができる。この投与レジメンを調節して、最適な治療応答を提供することができる。しかし、特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与回数は、変動し得るものであり、多様な要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排出速度、併用薬剤、特定の状態の重度、および治療を受ける宿主によって変動することは理解されるであろう。
【0177】
従って、ある実施形態において、本開示は、少なくとも一つの細胞中のＥＮＰＰ１を阻害または負の調節する方法であって、前記少なくとも一つの細胞を、例えば前記少なくとも一つの細胞におけるＥＮＰＰ１活性応答を調節または活性化させる上で有効な量での少なくとも一つの本発明の化合物と接触させる工程を含む方法に関するものである。さらなる態様において、当該細胞は、哺乳動物のもの、例えばヒトのものである。さらなる態様において、当該細胞は、前記接触させる工程の前に対象者から単離されたものである。別の態様において、接触させるとは、対象者への投与によるものである。
【0178】
製造方法
構造(Ｉ)の化合物は、当技術分野で公知の方法および本明細書に開示される方法に従って製造することができる。一般に、出発物質は、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc, Maybridge, Matrix Scientific, TCI and Fluorochem USAなどの供給源から入手するか、当業者に周知の供給源に従って合成され得る(例えば、Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい)。
構造(Ｉ)の化合物は、当技術分野で公知の方法および本明細書に開示される方法に従って製造することができる。一般に、出発物質は、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc, Maybridge, Matrix Scientific, TCI and Fluorochem USAなどの供給源から入手するか、当業者に周知の供給源に従って合成され得る(例えば、Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい)。
【0179】
一般反応スキーム１
一般的な反応スキーム１は、構造(Ｉ)の化合物の製造方法の例を提供する。一般的な反応スキーム１におけるＬ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書で定義される通りである。ＸおよびＹは、所望の反応を促進するために選択された反応基(例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ)である。Ｐ－Ｒ１は、Ｒ１の保護形態を表す。Ｐ－Ｒ１の特定の性質は、反応スキーム全体を考慮して、その他の合成工程(例えば、Ａ３およびＡ４をカップリングしてＡ５を形成するのに必要な条件；または、もし必要で有れば、Ａ４を製造するのに必要な工程)との適合性に基づいて選択(あるいは、必要に応じて変更)され得る。その他の例では、Ｐ－Ｒ１は、最終段階でＲ１への変換を必要とする前駆体官能基を表し得る。更なるその他の例において、構造(Ｉ)のいくつかの化合物については、Ｐ－Ｒ1は、その基がＡ５(例えば、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ)を形成する反応条件に耐えることができるならば、Ｒ１として許容される基となり得る。構造Ａ１、Ａ２およびＡ４の化合物は、当技術分野で知られている方法に従って；または本明細書に記載されているように、購入または製造される。適切な条件下(例えば、塩基の使用；または、加熱と組み合わせて塩基を使用する)において、Ａ１とＡ２を反応させると、カップリング反応の生成物であるＡ３が得られる。Ａ３を適切な求核剤Ａ４(例えば、Ｌは、－Ｓ－または－ＮＨ－である)とさらに反応させると、カップリング生成物Ａ５が得られる。注目すべきは、Ｐ－Ｒ１が、本明細書で定義されるようにＲ１に対して許容される基である場合、Ａ５も構造(Ｉ)の化合物である。Ａ５の構造(Ｉ)の化合物への変換は、単一工程または複数工程であり得る。例えば、Ｐ－Ｒ１がエステル官能基である化合物の、Ｒ１がカルボン酸である構造(Ｉ)の化合物への変換(例えば、水性ＬｉＯＨを用いて)。あるいは、例えば、Ｐ－Ｒ１がエステル官能基である化合物の、Ｒ１がシアノ基である構造(Ｉ)の化合物への変換では、Ｐ－Ｒ１は、最初に、アミドに変換された後(例えば、水性ＮＨ３および熱を用いる)、シアノ基に変換される(例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いる)。
【化7】
一般的な反応スキーム１は、構造(Ｉ)の化合物の製造方法の例を提供する。一般的な反応スキーム１におけるＬ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書で定義される通りである。ＸおよびＹは、所望の反応を促進するために選択された反応基(例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ)である。Ｐ－Ｒ１は、Ｒ１の保護形態を表す。Ｐ－Ｒ１の特定の性質は、反応スキーム全体を考慮して、その他の合成工程(例えば、Ａ３およびＡ４をカップリングしてＡ５を形成するのに必要な条件；または、もし必要で有れば、Ａ４を製造するのに必要な工程)との適合性に基づいて選択(あるいは、必要に応じて変更)され得る。その他の例では、Ｐ－Ｒ１は、最終段階でＲ１への変換を必要とする前駆体官能基を表し得る。更なるその他の例において、構造(Ｉ)のいくつかの化合物については、Ｐ－Ｒ1は、その基がＡ５(例えば、－Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１ａ)を形成する反応条件に耐えることができるならば、Ｒ１として許容される基となり得る。構造Ａ１、Ａ２およびＡ４の化合物は、当技術分野で知られている方法に従って；または本明細書に記載されているように、購入または製造される。適切な条件下(例えば、塩基の使用；または、加熱と組み合わせて塩基を使用する)において、Ａ１とＡ２を反応させると、カップリング反応の生成物であるＡ３が得られる。Ａ３を適切な求核剤Ａ４(例えば、Ｌは、－Ｓ－または－ＮＨ－である)とさらに反応させると、カップリング生成物Ａ５が得られる。注目すべきは、Ｐ－Ｒ１が、本明細書で定義されるようにＲ１に対して許容される基である場合、Ａ５も構造(Ｉ)の化合物である。Ａ５の構造(Ｉ)の化合物への変換は、単一工程または複数工程であり得る。例えば、Ｐ－Ｒ１がエステル官能基である化合物の、Ｒ１がカルボン酸である構造(Ｉ)の化合物への変換(例えば、水性ＬｉＯＨを用いて)。あるいは、例えば、Ｐ－Ｒ１がエステル官能基である化合物の、Ｒ１がシアノ基である構造(Ｉ)の化合物への変換では、Ｐ－Ｒ１は、最初に、アミドに変換された後(例えば、水性ＮＨ３および熱を用いる)、シアノ基に変換される(例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いる)。
【0180】
一実施形態において、構造(Ｉ)の化合物(式中、Ｌは、－Ｓ－であり、Ｒ１は、－ＣＯ２Ｈである)は、下記の構造により示される：
(式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書に記載された通りである)。本明細書に示される通り、化合物の合成は、以下に示されるより具体的な詳細および以下の実施例に従い、一般反応スキーム１に従い達成される：
【化8】
(式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびｎは、本明細書に記載された通りである)。本明細書に示される通り、化合物の合成は、以下に示されるより具体的な詳細および以下の実施例に従い、一般反応スキーム１に従い達成される：
【化9】
【0181】
ブロモアセテートの形成のための一般方法：
ジクロロメタン(１０ｖｏｌ)中のアミンＡ１(１等量)の撹拌溶液に、塩基(１.５等量；例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＥｔ３Ｎ)および２－ブロモアセチルクロリド(１.３等量)を加えて、この反応溶液を室温で３時間撹拌する。反応の完了後、減圧下で有機溶剤を除去して粗生成物を得る。粗製残留物に水を加え、１５分間攪拌する。得られた沈殿物を、濾過により回収し、２－ブロモアセトアミド Ａ３－Ｂｒを得る。
ジクロロメタン(１０ｖｏｌ)中のアミンＡ１(１等量)の撹拌溶液に、塩基(１.５等量；例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＥｔ３Ｎ)および２－ブロモアセチルクロリド(１.３等量)を加えて、この反応溶液を室温で３時間撹拌する。反応の完了後、減圧下で有機溶剤を除去して粗生成物を得る。粗製残留物に水を加え、１５分間攪拌する。得られた沈殿物を、濾過により回収し、２－ブロモアセトアミド Ａ３－Ｂｒを得る。
【化10】
【0182】
硫黄カップリング反応のための一般方法：
２－メルカプト－イミダゾール－４－カルボン酸エチル(１等量)/アセトニトリル(１０ ｍＬ)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(２.５等量)および２－ブロモアセトアミドＡ３－Ｂｒ(１等量)を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去し、粗製残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルにて抽出する。有機相を併せて、ブライン(２００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。粗製物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％～８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、カルボン酸エチルであるＡ５－Ｅｔを得る。
２－メルカプト－イミダゾール－４－カルボン酸エチル(１等量)/アセトニトリル(１０ ｍＬ)の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン(２.５等量)および２－ブロモアセトアミドＡ３－Ｂｒ(１等量)を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去し、粗製残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルにて抽出する。有機相を併せて、ブライン(２００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。粗製物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％～８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、カルボン酸エチルであるＡ５－Ｅｔを得る。
【化11】
【0183】
エステル加水分解のための一般方法：
カルボン酸エチル Ａ５－Ｅｔ(１等量)／テトラヒドロフラン(１０ｖｏｌ)および水(２ｖｏｌ)の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物(４等量)を加え、７０℃で１６時間反応させる。反応の完了後、有機溶剤を減圧下で除去し、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加える。得られた混合溶液を、１０％メタノール/ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出し、有機相を、減圧濃縮して粗生成物を得る。この生成物を分取ＨＰＬＣ法により精製し、構造(Ｉ)の純粋なカルボン酸化合物を得る。
カルボン酸エチル Ａ５－Ｅｔ(１等量)／テトラヒドロフラン(１０ｖｏｌ)および水(２ｖｏｌ)の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物(４等量)を加え、７０℃で１６時間反応させる。反応の完了後、有機溶剤を減圧下で除去し、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加える。得られた混合溶液を、１０％メタノール/ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出し、有機相を、減圧濃縮して粗生成物を得る。この生成物を分取ＨＰＬＣ法により精製し、構造(Ｉ)の純粋なカルボン酸化合物を得る。
【0184】
構造(Ｉ)の化合物を製造するための様々な別のストラテジーが、当業者に利用可能であることに留意されたい。例えば、構造(Ｉ)の他の化合物は、適切な出発材料を用いて類似の方法に従って製造することができる。また、構造(Ｉ)の化合物を製造するための方法においては、中間化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ることは当業者には理解されよう。前記の官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0185】
ヒドロキシに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基としては、t-ブトキシカルボニル(「Ｂｏｃ」)、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。保護基は、当業者には既知の本明細書に記載するような標準的な技術に従って、適宜、付加または除去される。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に説明されている。当業者であれば理解されるとおり、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２－クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【0186】
本発明の化合物のそのような保護された誘導体は、それ自体で薬理学的活性を有していないかもしれないが、それらは哺乳類に投与された後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本開示の化合物を形成し得ることも当業者には理解されよう。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本開示の化合物のプロドラッグは、本発明の実施形態の範囲に含まれる。
【0187】
以下に提供される実施例および製造例は、構造(Ｉ)の化合物およびそのような化合物を製造する方法をさらに例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および製造例の範囲によっていかなる意味においても限定されないことが理解される。以下の実施例および明細書および特許請求の範囲を通じて、１つの立体中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上の立体中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【0188】
実施例
以下の実施例は、例示の目的で示される。表１に例示した構造(Ｉ)のその他の化合物を、当分野では常法の類似した方法に従って製造した。例えば、構造(Ｉ)の化合物をもたらす下記の一般反応スキームＩを、別段の記載が無ければ、通常使用した。
以下の実施例は、例示の目的で示される。表１に例示した構造(Ｉ)のその他の化合物を、当分野では常法の類似した方法に従って製造した。例えば、構造(Ｉ)の化合物をもたらす下記の一般反応スキームＩを、別段の記載が無ければ、通常使用した。
【0189】
実施例１
エチル２－メルカプトイミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル Ｎ－アセチルグリシネートの合成：
エチルグリシネート塩酸塩(５０ｇ，３５８.５４ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５００ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ(９０ｇ，８９６.０５ｍｍｏｌ)を加えて、その後塩化アセチル(３３.７ｇ，４３０.１ｍｍｏｌ)を滴加した。添加後、この反応溶液を、３時間周囲温度で攪拌した。反応の完了後、水(５００ｍＬ)を添加して、この混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブライン(５００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、エチル Ｎ－アセチルグリシネート(３１ｇ，５９％収率)を、淡黄色液体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.26(brs, 1H), 4.07(q, 2H), 3.78(d, 2H), 1.84(s, 3H), 1.17(t, 3H).
エチル２－メルカプトイミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化12】
エチル Ｎ－アセチルグリシネートの合成：
エチルグリシネート塩酸塩(５０ｇ，３５８.５４ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５００ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ(９０ｇ，８９６.０５ｍｍｏｌ)を加えて、その後塩化アセチル(３３.７ｇ，４３０.１ｍｍｏｌ)を滴加した。添加後、この反応溶液を、３時間周囲温度で攪拌した。反応の完了後、水(５００ｍＬ)を添加して、この混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ブライン(５００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、エチル Ｎ－アセチルグリシネート(３１ｇ，５９％収率)を、淡黄色液体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.26(brs, 1H), 4.07(q, 2H), 3.78(d, 2H), 1.84(s, 3H), 1.17(t, 3H).
【0190】
エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成：
ナトリウムエトキシド(２１.８ｇ，３２０.７ｍｍｏｌ)／トルエン(９０ｍＬ)の攪拌溶液に、ギ酸エチル(５０ｍＬ，６４１.３７ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。混合溶液を、－１０℃に冷却して、エチル アセチルグリシネート(３１ｇ，２１３.８ｍｍｏｌ)／トルエン(３０ｍＬ)の溶液を、３０分かけて添加し、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液を、水(３ｘ５０ｍＬ)を用いて抽出し、水相を合わせて、０℃に冷却し、チオシアン酸カリウム(３１.１ｇ，３２０.７ｍｍｏｌ)および濃ＨＣｌ(８０ｍＬ)をゆっくりと添加した。反応混合溶液を、５５℃に２時間加熱して、反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、混合溶液を、酢酸エチル(２ｘ１５０ｍＬ)を用いて抽出し、有機層を合わせて、ブライン(１００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１５ｇ，８７.２０９ｍｍｏｌ，４１％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 12.75(s, 1H), 12.54(s, 1H), 7.623-7.628(d, 1H), 4.17-4.23(q, 2H), 1.221-1.257(t, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 173.1.
ナトリウムエトキシド(２１.８ｇ，３２０.７ｍｍｏｌ)／トルエン(９０ｍＬ)の攪拌溶液に、ギ酸エチル(５０ｍＬ，６４１.３７ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。混合溶液を、－１０℃に冷却して、エチル アセチルグリシネート(３１ｇ，２１３.８ｍｍｏｌ)／トルエン(３０ｍＬ)の溶液を、３０分かけて添加し、反応溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液を、水(３ｘ５０ｍＬ)を用いて抽出し、水相を合わせて、０℃に冷却し、チオシアン酸カリウム(３１.１ｇ，３２０.７ｍｍｏｌ)および濃ＨＣｌ(８０ｍＬ)をゆっくりと添加した。反応混合溶液を、５５℃に２時間加熱して、反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、混合溶液を、酢酸エチル(２ｘ１５０ｍＬ)を用いて抽出し、有機層を合わせて、ブライン(１００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(１５ｇ，８７.２０９ｍｍｏｌ，４１％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 12.75(s, 1H), 12.54(s, 1H), 7.623-7.628(d, 1H), 4.17-4.23(q, 2H), 1.221-1.257(t, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 173.1.
【0191】
実施例２
２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成
エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２００ｍｇ，１.１６３ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５ｍＬ)および水(２ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム(９３ｍｇ，２.３２５ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、７０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去して、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮し、２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(１５０ｍｇ，１.０３４ｍｍｏｌ，８９％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 13.024(bs, 1H), 12.590(s, 1H), 12.457(s, 1H), 7.528(s, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 145.1.
２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成
【化13】
エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(２００ｍｇ，１.１６３ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５ｍＬ)および水(２ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム(９３ｍｇ，２.３２５ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、７０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去して、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮し、２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(１５０ｍｇ，１.０３４ｍｍｏｌ，８９％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 13.024(bs, 1H), 12.590(s, 1H), 12.457(s, 1H), 7.528(s, 1H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 145.1.
【0192】
実施例３
エチル２－メルカプトオキサゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－ブロモオキサゾール－４－カルボキシレート(２００ｍｇ，０.９０９ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(４ｍＬ)の攪拌溶液に、ＲＴで、チオウレア(１０３ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、２時間還流で攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合溶液を、ＲＴに冷却し、形成した沈殿物を濾過により回収して、純粋なエチル ２－メルカプトオキサゾール－４－カルボキシレート(１００ｍｇ，０.５７８ｍｍｏｌ，６３％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 14.0(brs, 1H), 8.47(s, 1H), 4.24-4.29(q, 2H), 1.25(t, 3H).
エチル２－メルカプトオキサゾール－４－カルボキシレートの合成
【化14】
エチル ２－ブロモオキサゾール－４－カルボキシレート(２００ｍｇ，０.９０９ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(４ｍＬ)の攪拌溶液に、ＲＴで、チオウレア(１０３ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、２時間還流で攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合溶液を、ＲＴに冷却し、形成した沈殿物を濾過により回収して、純粋なエチル ２－メルカプトオキサゾール－４－カルボキシレート(１００ｍｇ，０.５７８ｍｍｏｌ，６３％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 14.0(brs, 1H), 8.47(s, 1H), 4.24-4.29(q, 2H), 1.25(t, 3H).
【0193】
実施例４
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
３,４－ジメトキシアニリン(２ｇ，１３.１ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(２.７ｇ，１９.６ｍｍｏｌ)および２－ブロモ塩化アセチル(２.６６ｇ，１７.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で３時間攪拌した。反応の完了後、水(１００ｍＬ)を加えて、混合溶液を１５分間攪拌した。形成した沈殿物を濾過により回収して、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(３.４ｇ，１２.５ｍｍｏｌ，９５％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.23(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 6.89(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.71-3.70(m, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 274.0.
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化15】
３,４－ジメトキシアニリン(２ｇ，１３.１ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(２.７ｇ，１９.６ｍｍｏｌ)および２－ブロモ塩化アセチル(２.６６ｇ，１７.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で３時間攪拌した。反応の完了後、水(１００ｍＬ)を加えて、混合溶液を１５分間攪拌した。形成した沈殿物を濾過により回収して、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(３.４ｇ，１２.５ｍｍｏｌ，９５％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.23(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 6.89(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.71-3.70(m, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 274.0.
【0194】
実施例５
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３－ブロモフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.818(bs, 1H), 7.433-7.452(d, 2H) 7.245-7.7.310(m, 2H), 4.276-4.291(d, 2H), 3.910(s, 2H).
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドの合成
【化16】
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３－ブロモフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.818(bs, 1H), 7.433-7.452(d, 2H) 7.245-7.7.310(m, 2H), 4.276-4.291(d, 2H), 3.910(s, 2H).
【0195】
実施例６
２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－モルホリノアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.17(s, 1H), 7.405-7.443(d, 2H), 6.887-6.936(d, 1H) 3.701-3.725(t, 2H), 3.024-3.048(t, 2H).
２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドの合成
【化17】
２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－モルホリノアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.17(s, 1H), 7.405-7.443(d, 2H), 6.887-6.936(d, 1H) 3.701-3.725(t, 2H), 3.024-3.048(t, 2H).
【0196】
実施例７
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３－クロロフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.279-7.292(d, 2H), 7.241-7.262(m, 2H) 7.169-7.188(m, 1H), 4.456-4.489(d, 2H), 3.949(s, 2H).
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドの合成
【化18】
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３－クロロフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.279-7.292(d, 2H), 7.241-7.262(m, 2H) 7.169-7.188(m, 1H), 4.456-4.489(d, 2H), 3.949(s, 2H).
【0197】
実施例８
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(４－クロロフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.316-7.337(d, 2H), 7.218-7.262(t, 2H) 6.761(bs, 1H), 4.443-4.458(d, 2H), 3.937(s, 2H).
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドの合成
【化19】
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(４－クロロフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.316-7.337(d, 2H), 7.218-7.262(t, 2H) 6.761(bs, 1H), 4.443-4.458(d, 2H), 3.937(s, 2H).
【0198】
実施例９
２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３,４－トリメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.559(s, 1H), 7.559-7.582(d, 1H), 6.747-6.770(d, 1H) 4.142(d, 2H), 3.748(s, 3H), 3.765(s, 3H), 3.778(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化20】
２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３,４－トリメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.559(s, 1H), 7.559-7.582(d, 1H), 6.747-6.770(d, 1H) 4.142(d, 2H), 3.748(s, 3H), 3.765(s, 3H), 3.778(s, 3H).
【0199】
実施例１０
２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３,５－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.319(d, 1H), 6.802-6.816(m, 2H), 6.237-6.248(t, 1H), 3.996(s, 2H), 3.688-3.717(s, 6H).
２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化21】
２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３,５－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.319(d, 1H), 6.802-6.816(m, 2H), 6.237-6.248(t, 1H), 3.996(s, 2H), 3.688-3.717(s, 6H).
【0200】
実施例１１
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３,４－ジメトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成
【化22】
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(３,４－ジメトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
【0201】
実施例１２
２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(４－メトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.164-7.185(d, 2H), 6.867-6.889(d, 2H), 4.195-4.219(t, 2H), 3.716(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドの合成
【化23】
２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(４－メトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.164-7.185(d, 2H), 6.867-6.889(d, 2H), 4.195-4.219(t, 2H), 3.716(s, 3H).
【0202】
実施例１３
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３,４－ジメチルアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.196(s, 1H), 7.335(s, 1H), 7.274-7.294(dd, 1H), 7.049-7.069(d, 1H), 3.991(s, 2H), 2.155(s, 3H), 2.178(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成
【化24】
２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３,４－ジメチルアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.196(s, 1H), 7.335(s, 1H), 7.274-7.294(dd, 1H), 7.049-7.069(d, 1H), 3.991(s, 2H), 2.155(s, 3H), 2.178(s, 3H).
【0203】
実施例１４
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－フルオロ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.394(s, 1H), 7.526-7.564(dd, 1H), 7.226-7.278(t, 1H), 7.103-7.150(t, 1H), 3.996(s, 2H), 3.794(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化25】
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－フルオロ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.394(s, 1H), 7.526-7.564(dd, 1H), 7.226-7.278(t, 1H), 7.103-7.150(t, 1H), 3.996(s, 2H), 3.794(s, 3H).
【0204】
実施例１５
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－フルオロ－２,４－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.398(s, 1H), 7.526-7.601(dt, 1H), 7.227-7.281(dt, 1H), 3.996(s, 2H), 3.794(s, 3H), 3.780(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化26】
２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－フルオロ－２,４－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.398(s, 1H), 7.526-7.601(dt, 1H), 7.227-7.281(dt, 1H), 3.996(s, 2H), 3.794(s, 3H), 3.780(s, 3H).
【0205】
実施例１６
２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－(４－メトキシフェノキシ)アニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.63(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.12(6.99-6.93(m, 4H), 6.90-6.87(m, 2H), 4.0(s, 1H), 3.95(s, 1H), 3.72(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドの合成
【化27】
２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－(４－メトキシフェノキシ)アニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.63(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.12(6.99-6.93(m, 4H), 6.90-6.87(m, 2H), 4.0(s, 1H), 3.95(s, 1H), 3.72(s, 3H).
【0206】
実施例１７
２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(２,４－ジメトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.08(s, 1H), 6.61(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.15(t, 2H), 3.87(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成
【化28】
２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに(２,４－ジメトキシフェニル)メタンアミンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.08(s, 1H), 6.61(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.15(t, 2H), 3.87(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 3H).
【0207】
実施例１８
２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－ブロモアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 7.52(m, 4H) 4.02(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 291.28.
２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドの合成
【化29】
２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－ブロモアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 7.52(m, 4H) 4.02(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 291.28.
【0208】
実施例１９
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－クロロアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.37(m, 2H), 4.02(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 247.
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドの合成
【化30】
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－クロロアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.37(m, 2H), 4.02(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 247.
【0209】
実施例２０
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３－ジメチルアニリンを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 9.77(s, 1H), 7.06( m, 3H), 4.05(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.05(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成
【化31】
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３－ジメチルアニリンを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 9.77(s, 1H), 7.06( m, 3H), 4.05(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.05(s, 3H).
【0210】
実施例２１
２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,６－ジクロロアニリンを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 7.97(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.26(dd, 1H), 4.12(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 282.13.
２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドの合成
【化32】
２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,６－ジクロロアニリンを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 7.97(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.26(dd, 1H), 4.12(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 282.13.
【0211】
実施例２２
２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに５－ブロモ－２－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.79(s, 1H), 8.55(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.81(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.92(s, 3H).
２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化33】
２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに５－ブロモ－２－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.79(s, 1H), 8.55(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.81(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.92(s, 3H).
【0212】
実施例２３
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－クロロ－２,５－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.78(s, 1H), 8.19(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.90(s, 6H).
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化34】
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに４－クロロ－２,５－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.78(s, 1H), 8.19(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.90(s, 6H).
【0213】
実施例２４
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－ブロモ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.09(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.80(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 321.9.
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化35】
２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－ブロモ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.09(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.80(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 321.9.
【0214】
実施例２５
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－クロロ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.38(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.81(s, 1H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 277.9.
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化36】
２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに３－クロロ－４－メトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.38(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 3.99(s, 2H), 3.81(s, 1H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 277.9.
【0215】
実施例２６
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.01(t, 1H), 6.83(d, 1H), 4.19(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 277.9.
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成
【化37】
２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドの合成は、上記の一般方法に従って行い、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドについての実施例４に例示されるが、３,４－ジメトキシアニリンの代わりに２,３－ジメトキシアニリンを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.65(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.01(t, 1H), 6.83(d, 1H), 4.19(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 277.9.
【0216】
実施例２７
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(化合物Ｉ－６)の合成
エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(５００ｍｇ, ２.９０３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン(０.８８ｇ，８.７１１ｍｍｏｌ)および２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(７９５ｍｇ, ２.９０３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去した。水(２００ｍＬ)を、粗製混合物に加えて、酢酸エチル(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(２００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートＩ－６(５００ｍｇ, １.３６９ｍｍｏｌ，４７％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.92(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.21(d, 2H), 3.97(s, 2H), 3.69(s, 6H), 1.25(t, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 366.1.
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(化合物Ｉ－６)の合成
【化38】
エチル ２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(５００ｍｇ, ２.９０３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン(０.８８ｇ，８.７１１ｍｍｏｌ)および２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(７９５ｍｇ, ２.９０３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去した。水(２００ｍＬ)を、粗製混合物に加えて、酢酸エチル(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(２００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートＩ－６(５００ｍｇ, １.３６９ｍｍｏｌ，４７％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.92(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.21(d, 2H), 3.97(s, 2H), 3.69(s, 6H), 1.25(t, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 366.1.
【0217】
実施例２８
エチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 8.674-8.806(dt, 1H), 7.415-7.477(d, 2H), 7.142-7.317(m, 2H), 4.197-4.315(m, 4H), 3.829-3.923(s, 3H), 1.191-1.258(t, 3H).
エチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化39】
エチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 8.674-8.806(dt, 1H), 7.415-7.477(d, 2H), 7.142-7.317(m, 2H), 4.197-4.315(m, 4H), 3.829-3.923(s, 3H), 1.191-1.258(t, 3H).
【0218】
実施例２９
エチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 391.19.
エチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化40】
エチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－モルホリノフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 391.19.
【0219】
実施例３０
エチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 8.80(bs, 1H), 7.249-7.304(m, 2H), 7.18(d, 1H), 4.271-4.285(m, 2H), 4.20(m, 2H) 3.891(s, 2H), 1.223-1.258(t, 3H).
エチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化41】
エチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 8.80(bs, 1H), 7.249-7.304(m, 2H), 7.18(d, 1H), 4.271-4.285(m, 2H), 4.20(m, 2H) 3.891(s, 2H), 1.223-1.258(t, 3H).
【0220】
実施例３１
エチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.728(bs, 1H), 7.285-7.390(m, 3H), 7.207-7.228(d, 2H), 4.187-4.285(m, 4H), 3.871(s, 2H), 1.232-1.268(t, 3H).
エチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化42】
エチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.728(bs, 1H), 7.285-7.390(m, 3H), 7.207-7.228(d, 2H), 4.187-4.285(m, 4H), 3.871(s, 2H), 1.232-1.268(t, 3H).
【0221】
実施例３２
エチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.913-13.301(s, 1H), 9.523-689(s, 1H), 7.908(s, 1H), 7.595-7.686(d, 1H), 6.740-6.763(d, 1H), 4.201-4.219(m, 2H), 4.079(s, 2H), 3.724(s, 3H), 3.740(s, 3H), 3.769(s, 3H), 1.233-1.285(t, 3H).
エチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化43】
エチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３,４－トリメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.913-13.301(s, 1H), 9.523-689(s, 1H), 7.908(s, 1H), 7.595-7.686(d, 1H), 6.740-6.763(d, 1H), 4.201-4.219(m, 2H), 4.079(s, 2H), 3.724(s, 3H), 3.740(s, 3H), 3.769(s, 3H), 1.233-1.285(t, 3H).
【0222】
実施例３３
エチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.551(s, 1H), 7.892(s, 1H), 6.801(s, 1H), 6.823(s, 1H), 6.204-6.215(d, 1H), 4.198-4.217(m, 2H), 3.977(s, 2H), 3.691(s, 3H), 3.709(s, 3H), 1.229-1.264(t, 3H).
エチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化44】
エチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.551(s, 1H), 7.892(s, 1H), 6.801(s, 1H), 6.823(s, 1H), 6.204-6.215(d, 1H), 4.198-4.217(m, 2H), 3.977(s, 2H), 3.691(s, 3H), 3.709(s, 3H), 1.229-1.264(t, 3H).
【0223】
実施例３４
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.849-13.193(s, 1H), 8.595-8.667(m, 1H), 7.860-7.881(d, 1H), 7.547(s, 1H), 6.712-6.736(d, 1H), 6.813-6.858(m, 2H), 4.161-4.247(m, 4H), 3.850-3.910(d, 2H), 3.694(s, 3H), 3.702(s, 3H), 1.215-1.279(t, 3H).
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化45】
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.849-13.193(s, 1H), 8.595-8.667(m, 1H), 7.860-7.881(d, 1H), 7.547(s, 1H), 6.712-6.736(d, 1H), 6.813-6.858(m, 2H), 4.161-4.247(m, 4H), 3.850-3.910(d, 2H), 3.694(s, 3H), 3.702(s, 3H), 1.215-1.279(t, 3H).
【0224】
実施例３５
エチル ２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 350.2.
エチル ２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化46】
エチル ２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－メトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 350.2.
【0225】
実施例３６
エチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成を、上記の一般方法に従い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.146-10.368(d, 1H), 7.890(s, 1H), 7.246-7.350(m, 2H), 7.024-7.045(d, 1H), 4.187-4.264(m, 2H), 3.971-4.059(d, 2H), 2.144(s, 3H), 2.164(s, 3H), 1.231-1.278(t, 3H).
エチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化47】
エチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成を、上記の一般方法に従い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメチルフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.146-10.368(d, 1H), 7.890(s, 1H), 7.246-7.350(m, 2H), 7.024-7.045(d, 1H), 4.187-4.264(m, 2H), 3.971-4.059(d, 2H), 2.144(s, 3H), 2.164(s, 3H), 1.231-1.278(t, 3H).
【0226】
実施例３７
エチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.928-12.941(bs, 1H), 10.572-10.638(bs, 1H), 7.884(bs, 1H), 7.522-7.594(d, 1H), 7.230-7.254(d, 1H), 7.084-7.130(t, 1H), 4.192-4.245(m, 2H), 3.989(bs, 2H), 3.785(s, 3H), 1.233-1.269(t, 3H).
エチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化48】
エチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.928-12.941(bs, 1H), 10.572-10.638(bs, 1H), 7.884(bs, 1H), 7.522-7.594(d, 1H), 7.230-7.254(d, 1H), 7.084-7.130(t, 1H), 4.192-4.245(m, 2H), 3.989(bs, 2H), 3.785(s, 3H), 1.233-1.269(t, 3H).
【0227】
実施例３８
エチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 384.1.
エチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化49】
エチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H+): m/Z: 384.1.
【0228】
実施例３９
エチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H) +: m/Z: 428.2.
エチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化50】
エチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H) +: m/Z: 428.2.
【0229】
実施例４０
エチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H)+: m/Z: 380.1.
エチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化51】
エチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H)+: m/Z: 380.1.
【0230】
実施例４１
エチル ２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.70(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(m, 5H), 4.23(q, 2H), 4.01(s, 2H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 384.16.
エチル ２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化52】
エチル ２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－ブロモフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.70(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(m, 5H), 4.23(q, 2H), 4.01(s, 2H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 384.16.
【0231】
実施例４２
エチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.95(s, 1H), 10.68(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.41(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.11(s, 2H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 340.11.
エチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化53】
エチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.95(s, 1H), 10.68(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.41(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.11(s, 2H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 340.11.
【0232】
実施例４３
エチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H)+: m/Z: 334.11.
エチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化54】
エチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメチルフェニル)アセトアミドを用いて行った。
LCMS: (M+H)+: m/Z: 334.11.
【0233】
実施例４４
エチル ２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.69(s, 1H), 7.36(s, 2H), 7.18(t, 1H), 4.34(q, 2H), 3.96(s, 2H), 1.33(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 374.07.
エチル ２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化55】
エチル ２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,６－ジクロロフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.69(s, 1H), 7.36(s, 2H), 7.18(t, 1H), 4.34(q, 2H), 3.96(s, 2H), 1.33(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 374.07.
【0234】
実施例４５
エチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.87(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.98(d, 1H), 4.24(q, 2H), 3.86(s, 3H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 414.
エチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化56】
エチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.87(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.98(d, 1H), 4.24(q, 2H), 3.86(s, 3H), 1.24(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 414.
【0235】
実施例４６
エチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。粗製物質は、次の変換に使用する前に特徴分析されない。
エチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化57】
エチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。粗製物質は、次の変換に使用する前に特徴分析されない。
【0236】
実施例４７
エチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.94(s, 1H), 10.52(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.21(q, 2H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 3H), 1.25(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 414.
エチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化58】
エチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.94(s, 1H), 10.52(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.21(q, 2H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 3H), 1.25(t, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 414.
【0237】
実施例４８
エチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.57(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 4.20-4.25(m, 2H), 3.8(s, 3H), 1.24(t, 3H).
エチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化59】
エチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(３－クロロ－４－メトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.57(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 4.20-4.25(m, 2H), 3.8(s, 3H), 1.24(t, 3H).
【0238】
実施例４９
エチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
エチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.89(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.78(d, 1H), 4.21(q, 2H), 4.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(s, 3H), 1.24(t, 3H).
LCMS:(M+H)+: m/Z: 366.1.
エチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
【化60】
エチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成は、上記の一般方法に従って行い、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートについての実施例２７に例示されるが、２－ブロモ－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－(２,３－ジメトキシフェニル)アセトアミドを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.89(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.78(d, 1H), 4.21(q, 2H), 4.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65(s, 3H), 1.24(t, 3H).
LCMS:(M+H)+: m/Z: 366.1.
【0239】
実施例５０
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３)の合成
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(Ｉ－６，１００ｍｇ, ０.２７４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物(３３ｍｇ, ０.８２２ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、７０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去して、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３(１０ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ，１１％収率)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.499(bs, 1H), 7.638(bs, 1H), 7.245-7.251(d, 1H), 7.105(d, 1H), 6.856-6.878(d, 1H) 3.96(s, 2H), 3.696(s, 3H), 3.705(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 338.1.
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３)の合成
【化61】
エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(Ｉ－６，１００ｍｇ, ０.２７４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物(３３ｍｇ, ０.８２２ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、７０℃に加熱して、１６時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧除去して、水(２０ｍＬ)および３０％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３(１０ｍｇ, ０.０３ｍｍｏｌ，１１％収率)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.499(bs, 1H), 7.638(bs, 1H), 7.245-7.251(d, 1H), 7.105(d, 1H), 6.856-6.878(d, 1H) 3.96(s, 2H), 3.696(s, 3H), 3.705(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 338.1.
【0240】
実施例５１
２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１１)の合成
２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.766-13.011(bs, 1H), 8.748(bs, 1H), 7.497-7.784(d, 1H), 7.405-7.415(d, 2H), 7.206-7.266(m, 2H), 4.269-4.284(d, 2H), 3.883(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 370.26.
２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１１)の合成
【化62】
２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－ブロモベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.766-13.011(bs, 1H), 8.748(bs, 1H), 7.497-7.784(d, 1H), 7.405-7.415(d, 2H), 7.206-7.266(m, 2H), 4.269-4.284(d, 2H), 3.883(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 370.26.
【0241】
実施例５２
２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２４)の合成
２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２４の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.840(bs, 1H), 10.355(bs, 1H), 7.773(bs, 1H), 7.418-7.440(d, 2H), 6.863-6.886(d, 2H), 3.974(bs, 2H), 3.696-3.719(t, 4H), 3.009-3.033(t, 4H).
LCMS:(M+H+): m/Z: 363.14.
２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２４)の合成
【化63】
２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２４の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－モルホリノフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.840(bs, 1H), 10.355(bs, 1H), 7.773(bs, 1H), 7.418-7.440(d, 2H), 6.863-6.886(d, 2H), 3.974(bs, 2H), 3.696-3.719(t, 4H), 3.009-3.033(t, 4H).
LCMS:(M+H+): m/Z: 363.14.
【0242】
実施例５３
２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２１)の合成
２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.757(bs, 1H), 8.757(bs, 1H), 7.492-7.784(d, 1H), 7.260-7.329(m, 3H), 7.168-7.185(d, 2H), 4.274(d, 2H), 3.878(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 323.14.
２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２１)の合成
【化64】
２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.757(bs, 1H), 8.757(bs, 1H), 7.492-7.784(d, 1H), 7.260-7.329(m, 3H), 7.168-7.185(d, 2H), 4.274(d, 2H), 3.878(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 323.14.
【0243】
実施例５４
２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２２)の合成
２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２２の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.756(bs, 1H), 8.721(bs, 1H), 7.484-7.792(d, 1H), 7.320-7.340(d, 2H), 7.223-7.243(d, 2H), 4.253(d, 2H), 3.855(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 326.22.
２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２２)の合成
【化65】
２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２２の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.756(bs, 1H), 8.721(bs, 1H), 7.484-7.792(d, 1H), 7.320-7.340(d, 2H), 7.223-7.243(d, 2H), 4.253(d, 2H), 3.855(bs, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 326.22.
【0244】
実施例５５
２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２６)の合成
２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.754(bs, 1H), 9.599-9.625(bs, 1H), 7.614-7.722(d, 2H), 6.721-6.744(d, 1H), 4.046(s, 2H), 3.708(s, 3H), 3.731(s, 3H), 3.750(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 368.1.
２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２６)の合成
【化66】
２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－オキソ－２－((２,３,４－トリメトキシフェニル)アミノ)エチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.754(bs, 1H), 9.599-9.625(bs, 1H), 7.614-7.722(d, 2H), 6.721-6.744(d, 1H), 4.046(s, 2H), 3.708(s, 3H), 3.731(s, 3H), 3.750(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 368.1.
【0245】
実施例５６
２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２５)の合成
２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.911(bs, 1H), 10.750(bs, 1H), 7.830(bs, 1H), 6.840(s, 2H), 6.196-6.6.207(s, 1H), 3.971(s, 2H), 3.690(s, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 338.1.
２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２５)の合成
【化67】
２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.911(bs, 1H), 10.750(bs, 1H), 7.830(bs, 1H), 6.840(s, 2H), 6.196-6.6.207(s, 1H), 3.971(s, 2H), 3.690(s, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 338.1.
【0246】
実施例５７
２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３２)の合成
２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３２の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.761(bs, 1H), 8.636(bs, 1H), 7.473-7.788(d, 1H), 6.838-6.866(d, 1H), 6.813-6.818(d, 1H), 6.719-6.738(dd, 1H), 4.192-4.228(d, 2H), 3.844-3.880(d, 2H), 3.692(s, 3H), 3.702(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 352.0.
２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３２)の合成
【化68】
２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３２の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.761(bs, 1H), 8.636(bs, 1H), 7.473-7.788(d, 1H), 6.838-6.866(d, 1H), 6.813-6.818(d, 1H), 6.719-6.738(dd, 1H), 4.192-4.228(d, 2H), 3.844-3.880(d, 2H), 3.692(s, 3H), 3.702(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 352.0.
【0247】
実施例５８
２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３７)の合成
２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３７の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.761(bs, 1H), 8.632(bs, 1H), 7.789-8.127(d, 1H), 7.112-7.134(d, 1H), 6.828-6.849(d, 1H), 4.187-4.202(d, 2H), 3.825-3.879(d, 2H), 3.707(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 322.1.
２－((２－((４－メトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３７)の合成
【化69】
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.761(bs, 1H), 8.632(bs, 1H), 7.789-8.127(d, 1H), 7.112-7.134(d, 1H), 6.828-6.849(d, 1H), 4.187-4.202(d, 2H), 3.825-3.879(d, 2H), 3.707(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 322.1.
【0248】
実施例５９
２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３１)の合成
２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.588(bs, 1H), 8.425(s, 1H), 7.353(bs, 1H), 7.285-7.305(d, 1H), 7.159(bs, 1H), 7.017-7.037(s, 1H), 3.894(bs, 2H), 2.142(s, 3H), 2.163(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 306.1.
２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３１)の合成
【化70】
２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３１の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.588(bs, 1H), 8.425(s, 1H), 7.353(bs, 1H), 7.285-7.305(d, 1H), 7.159(bs, 1H), 7.017-7.037(s, 1H), 3.894(bs, 2H), 2.142(s, 3H), 2.163(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 306.1.
【0249】
実施例６０
２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１０)の合成
２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１０の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.477-12.820(bs, 2H), 10.328-10.657(d, 1H), 7.805-7.7.821(bs, 1H), 7.535-7.566(d, 1H), 7.245-7.264(s, 1H), 7.078-7.124(t, 1H), 3.982(s, 2H), 3.784(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 326.05.
２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１０)の合成
【化71】
２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１０の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－フルオロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.477-12.820(bs, 2H), 10.328-10.657(d, 1H), 7.805-7.7.821(bs, 1H), 7.535-7.566(d, 1H), 7.245-7.264(s, 1H), 7.078-7.124(t, 1H), 3.982(s, 2H), 3.784(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 326.05.
【0250】
実施例６１
２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－９)の合成
２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－９の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.262-13.121(bs, 2H), 9.655-9.854(d, 1H), 7.550-7.7.809(t, 2H), 6.825-6.870(t, 1H), 4.054(s, 2H), 3.770(s, 3H), 3.791(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 356.1.
２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－９)の合成
【化72】
２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－９の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－フルオロ－２,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.262-13.121(bs, 2H), 9.655-9.854(d, 1H), 7.550-7.7.809(t, 2H), 6.825-6.870(t, 1H), 4.054(s, 2H), 3.770(s, 3H), 3.791(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 356.1.
【0251】
実施例６２
２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１６)の合成
２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.82(s, 1H), 10.47(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.53(d, 2H), 6.91(m, 6H), 3.99(s, 2H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 400.19.
２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１６)の合成
【化73】
２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－(４－メトキシフェノキシ)フェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.82(s, 1H), 10.47(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.53(d, 2H), 6.91(m, 6H), 3.99(s, 2H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 400.19.
【0252】
実施例６３
２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１５)の合成
２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.75(s, 1H), 8.42(t, 1H), 7.78(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 4.13(d, 2H), 3.84(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 351.89.
２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１５)の合成
【化74】
２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.75(s, 1H), 8.42(t, 1H), 7.78(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.41(dd, 1H), 4.13(d, 2H), 3.84(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 351.89.
【0253】
実施例６４
２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２３)の合成
２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２３の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 10.62(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.47(d, 2H), 4.03(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 356.06.
２－((２－((４－ブロモフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２３)の合成
【化75】
1H NMR:(400 MHz, DMSO) δ 10.62(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.47(d, 2H), 4.03(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 356.06.
【0254】
実施例６５
２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２０)の合成
２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２０の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.67(s, 1H), 10.69(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.34(dd, 2H), 4.00(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 312.10.
２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２０)の合成
【化76】
２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２０の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.67(s, 1H), 10.69(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.34(dd, 2H), 4.00(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 312.10.
【0255】
実施例６６
２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１９)の合成
２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１９の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.84(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.00(m, 2H), 4.02(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 306.1.
２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１９)の合成
【化77】
２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１９の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,３－ジメチルフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.84(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.00(m, 2H), 4.02(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 306.1.
【0256】
実施例６７
２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１８)の合成
２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－１８の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.79(s, 1H), 10.28(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.33(t, 1H), 4.08(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 346.05.
２－((２－((２,６－ジクロロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－１８)の合成
【化78】
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.79(s, 1H), 10.28(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.33(t, 1H), 4.08(s, 2H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 346.05.
【0257】
実施例６８
２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３６)の合成
２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.81(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.26(s,1H), 7.81(s, 1H), 7.22(t, 1H), 6.99(t, 1H), 4.05(s, 2H), 3.79(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 386.15.
２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３６)の合成
【化79】
２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３６の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((５－ブロモ－２－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.81(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.26(s,1H), 7.81(s, 1H), 7.22(t, 1H), 6.99(t, 1H), 4.05(s, 2H), 3.79(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 386.15.
【0258】
実施例６９
２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２７)の合成
２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２７の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.00(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.73(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 372.09.
２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－２７)の合成
【化80】
２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－２７の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((４－クロロ－２,５－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.00(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.05(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.73(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 372.09.
【0259】
実施例７０
２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３４)の合成
２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３４の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.85(s, 1H), 10.61(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 385.8.
２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３４)の合成
【化81】
２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３４の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－ブロモ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.85(s, 1H), 10.61(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 385.8.
【0260】
実施例７１
２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３５)の合成
２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.86(s, 1H), 10.65(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.09(d, 1H), 3.97(s, 2H), 3.80(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 339.9.
２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－３５)の合成
【化82】
２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－３５の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((３－クロロ－４－メトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.86(s, 1H), 10.65(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.09(d, 1H), 3.97(s, 2H), 3.80(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 339.9.
【0261】
実施例７２
２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－８)の合成
２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－８の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.73(s, 1H), 9.43(brs, 1H), 7.66(d, 2H), 7.48(t, 2H), 6.77-6.79(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.64(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 338.1.
２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－８)の合成
【化83】
２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－８の合成は、上記の一般方法に従って行い、化合物Ｉ－３についての実施例５０に例示されるが、エチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの代わりにエチル ２－((２－((２,３－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを用いて行った。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.73(s, 1H), 9.43(brs, 1H), 7.66(d, 2H), 7.48(t, 2H), 6.77-6.79(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.64(s, 3H).
LCMS: (M+H)+: m/Z: 338.1.
【0262】
実施例７３
２－((２－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－７)の合成
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミドの合成
４－クロロ－２－フルオロアニリン(２００ｍｇ，１.３７４ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、炭酸カリウム(２８４ｍｇ，２.０６１ｍｍｏｌ)および２－ブロモ塩化アセチル(２３５ｍｇ，１.５１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、３時間攪拌した。反応の完了後、水を加えて(１０ｍＬ)、反応混合溶液を１５分間攪拌した。得られる沈殿物を、濾過により回収して、２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミド(２５０ｍｇ，０.９４３ｍｍｏｌ，６８％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.348(bs, 1H), 8.215-8.259(t, 1H), 7.149-7.185(m, 1H), 4.045(s, 2H).
２－((２－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(化合物Ｉ－７)の合成
【化84】
２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミドの合成
４－クロロ－２－フルオロアニリン(２００ｍｇ，１.３７４ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(５ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、炭酸カリウム(２８４ｍｇ，２.０６１ｍｍｏｌ)および２－ブロモ塩化アセチル(２３５ｍｇ，１.５１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、３時間攪拌した。反応の完了後、水を加えて(１０ｍＬ)、反応混合溶液を１５分間攪拌した。得られる沈殿物を、濾過により回収して、２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミド(２５０ｍｇ，０.９４３ｍｍｏｌ，６８％収率)を、褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.348(bs, 1H), 8.215-8.259(t, 1H), 7.149-7.185(m, 1H), 4.045(s, 2H).
【0263】
２－((２－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成
２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(５０ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ，実施例２において上記で製造した)／アセトニトリル(４ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン(８７ｍｇ，０.８６２ｍｍｏｌ)および２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミド(９１ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、８０℃で１時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な２－((２－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－７(５００ｍｇ，１.３６９ｍｍｏｌ，４７％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.810(bs, 1H), 10.350(bs, 1H), 7.940-7.983(t, 1H), 7.60-7.80(bs, 1H), 7.471-7.498(dd, 1H), 7.232-7.254(d, 1H), 4.074(s, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 330.06.
２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(５０ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ，実施例２において上記で製造した)／アセトニトリル(４ｍＬ)の攪拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン(８７ｍｇ，０.８６２ｍｍｏｌ)および２－ブロモ－Ｎ－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)アセトアミド(９１ｍｇ，０.３４５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合溶液を、８０℃で１時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な２－((２－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸Ｉ－７(５００ｍｇ，１.３６９ｍｍｏｌ，４７％収率)を、淡褐色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.810(bs, 1H), 10.350(bs, 1H), 7.940-7.983(t, 1H), 7.60-7.80(bs, 1H), 7.471-7.498(dd, 1H), 7.232-7.254(d, 1H), 4.074(s, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 330.06.
【0264】
実施例７４
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(化合物Ｉ－１)の合成
高圧反応管内でエチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートＩ－６(３７０ｍｇ，１.０１２ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)の攪拌溶液に、２５％アンモニア水溶液(１２ｍＬ)および塩化アンモニウム(１６２ｍｇ，３.０３７ｍｍｏｌ)を加えた。管を密閉して、反応混合溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、分取ＨＰＬＣにより精製した粗生成物を得て、２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドＩ－１(８０ｍｇ，０.２３８ｍｍｏｌ，２３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.16(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.69(s, 6H).
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド(化合物Ｉ－１)の合成
【化85】
高圧反応管内でエチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートＩ－６(３７０ｍｇ，１.０１２ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)の攪拌溶液に、２５％アンモニア水溶液(１２ｍＬ)および塩化アンモニウム(１６２ｍｇ，３.０３７ｍｍｏｌ)を加えた。管を密閉して、反応混合溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、分取ＨＰＬＣにより精製した粗生成物を得て、２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドＩ－１(８０ｍｇ，０.２３８ｍｍｏｌ，２３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.16(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(m, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.69(s, 6H).
【0265】
実施例７５
２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物Ｉ－４)の合成
密封管内の２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドＩ－１(７０ｍｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(２ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、バージェス試薬(１４９ｍｇ，０.６２５ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後に、有機溶媒を、減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、純粋な２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドＩ－４(１０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ，１５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 13.26(bs, 1H), 10.149(s, 1H), 8.134(s, 1H), 7.232-7.238(d, 1H), 7.019-7.046(d, 1H), 6.864-6.886(d, 1H), 4.013(s, 2H), 3.699(s, 3H), 3.704(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 319.1.
２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物Ｉ－４)の合成
【化86】
密封管内の２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドＩ－１(７０ｍｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(２ｍＬ)の攪拌溶液に、０℃で、バージェス試薬(１４９ｍｇ，０.６２５ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後に、有機溶媒を、減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、純粋な２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドＩ－４(１０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ，１５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 13.26(bs, 1H), 10.149(s, 1H), 8.134(s, 1H), 7.232-7.238(d, 1H), 7.019-7.046(d, 1H), 6.864-6.886(d, 1H), 4.013(s, 2H), 3.699(s, 3H), 3.704(s, 3H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 319.1.
【0266】
実施例７６
(Ｚ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－((４－(Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)アセトアミド(化合物Ｉ－５)の合成
密封管内において、２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドＩ－４(１００ｍｇ，０.３１４ｍｍｏｌ)／エタノール(３ｍＬ)の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム塩酸塩(２４ｍｇ，０.３４６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４７ｍｇ，０.４７１ｍｍｏｌ)を０℃で加えて、この反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した粗生成物を得て、純粋な(Ｚ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－((４－(Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)アセトアミドＩ－５(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ，１３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.453(bs, 1H), 10.297(s, 1H), 9.140(s, 1H), 7.324(s, 1H), 7.227(s, 1H), 7.101(bs, 1H), 7.046(d, 1H), 6.853-6.875(d, 1H), 5.526-5.690(d, 2H), 3.881(bs, 2H), 3.696(s, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 352.1.
(Ｚ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－((４－(Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)アセトアミド(化合物Ｉ－５)の合成
【化87】
密封管内において、２－((４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)アセトアミドＩ－４(１００ｍｇ，０.３１４ｍｍｏｌ)／エタノール(３ｍＬ)の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム塩酸塩(２４ｍｇ，０.３４６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４７ｍｇ，０.４７１ｍｍｏｌ)を０℃で加えて、この反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後、有機溶媒を、減圧下で除去して、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した粗生成物を得て、純粋な(Ｚ)－Ｎ－(３,４－ジメトキシフェニル)－２－((４－(Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)チオ)アセトアミドＩ－５(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ，１３％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.453(bs, 1H), 10.297(s, 1H), 9.140(s, 1H), 7.324(s, 1H), 7.227(s, 1H), 7.101(bs, 1H), 7.046(d, 1H), 6.853-6.875(d, 1H), 5.526-5.690(d, 2H), 3.881(bs, 2H), 3.696(s, 6H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 352.1.
【0267】
実施例７７
２,３－ジヒドロキシプロピル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(化合物Ｉ－３０)の合成
(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)－ｌ２－アザニル)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(２００ｍｇ，０.５９３４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍＬ)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１７０ｍｇ，０.８９０１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３７ｍｇ，０.２９６７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ソルケタール(８６ｍｇ，０.６５２８ｍｍｏｌ)を０℃で加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後、粗生成物の残留物に、水(２０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣ方法により精製して、純粋な化合物(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(４００ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ，８％収率)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS：(M+H＋)：m/Z: 352.
２,３－ジヒドロキシプロピル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(化合物Ｉ－３０)の合成
【化88】
(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの合成
２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)－ｌ２－アザニル)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸(２００ｍｇ，０.５９３４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍＬ)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１７０ｍｇ，０.８９０１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３７ｍｇ，０.２９６７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ソルケタール(８６ｍｇ，０.６５２８ｍｍｏｌ)を０℃で加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応の完了後、粗生成物の残留物に、水(２０ｍＬ)を加えた。得られる混合溶液を、１０％メタノール／ジクロロメタン(５０ｍＬ)で抽出して、有機相を減圧濃縮し、粗生成物を得た。生成物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣ方法により精製して、純粋な化合物(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(４００ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ，８％収率)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS：(M+H＋)：m/Z: 352.
【0268】
２,３－ジヒドロキシプロピル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(Ｉ－３０)の合成
(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(４００ｍｇ)／ＨＣｌの攪拌溶液に、ジオキサン(４ｍＬ)を加えて、反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合溶液を、完全に減圧下で留去して、粗生成物を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ法により精製して、２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)チアゾール－４－カルボキサミドＩ－３０(３０ｍｇ，０.０７２９ｍｍｏｌ，８％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.93(s, 1H), 10.43(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.90(t, 1H), 4.65(t, 1H), 3.97-4.21(m, 5H), 3.71(s, 6H), 3.39(t, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 412.08.
(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メチル ２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート(４００ｍｇ)／ＨＣｌの攪拌溶液に、ジオキサン(４ｍＬ)を加えて、反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合溶液を、完全に減圧下で留去して、粗生成物を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ法により精製して、２－((２－((３,４－ジメトキシフェニル)アミノ)－２－オキソエチル)チオ)チアゾール－４－カルボキサミドＩ－３０(３０ｍｇ，０.０７２９ｍｍｏｌ，８％収率)を、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.93(s, 1H), 10.43(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.90(t, 1H), 4.65(t, 1H), 3.97-4.21(m, 5H), 3.71(s, 6H), 3.39(t, 2H).
LCMS: (M+H+): m/Z: 412.08.
【0269】
実施例７８
ＥＮＰＰ１阻害アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：１ｍＭ ＣａＣｌ２，０.２ｍＭ ＺｎＣｌ２，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ９.０)
基質：８ｍＭ チミジン５'-モノホスフェート ｐ－ニトロフェノールエステルナトリウム塩(Sigma Cat # T4510)
酵素：９６ウェルの透明なアッセイプレートにおいて、５ｎｇ／Ｌ 組換えヒトＥＮＰＰ－１タンパク質(R&D Cat #6136-EN-010)/ＤＭＳＯ
方法：
薬剤の８点の連続希釈液を、アッセイ緩衝液で１０×に調製し、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０.３μＭおよび０μＭの最終アッセイ濃度で開始する。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートを、各ウェル２連にて次の通りに設定した：８１μＬのアッセイ緩衝液＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ＋５μＬの基質＋４μＬの酵素。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、すべてのウェルが両方の成分を有するまで、確実に相互作用しないようにした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、その後３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することによって、反応を定量化した。
ＥＮＰＰ１阻害アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：１ｍＭ ＣａＣｌ２，０.２ｍＭ ＺｎＣｌ２，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ９.０)
基質：８ｍＭ チミジン５'-モノホスフェート ｐ－ニトロフェノールエステルナトリウム塩(Sigma Cat # T4510)
酵素：９６ウェルの透明なアッセイプレートにおいて、５ｎｇ／Ｌ 組換えヒトＥＮＰＰ－１タンパク質(R&D Cat #6136-EN-010)/ＤＭＳＯ
方法：
薬剤の８点の連続希釈液を、アッセイ緩衝液で１０×に調製し、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０.３μＭおよび０μＭの最終アッセイ濃度で開始する。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートを、各ウェル２連にて次の通りに設定した：８１μＬのアッセイ緩衝液＋１０μＬのＥＮＰＰ１阻害剤またはＤＭＳＯ＋５μＬの基質＋４μＬの酵素。酵素および基質の両方をウェルの反対側に加えて、すべてのウェルが両方の成分を有するまで、確実に相互作用しないようにした。次いで、プレートを穏やかに１０秒間遠心分離し、その後３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することによって、反応を定量化した。
【0270】
ＩＣ５０の計算：ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して決定される。データは、薬剤の各濃度の阻害パーセントとしてソフトウェアにＸ－Ｙプロットとして入力した。薬剤の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量応答(可変グラジエント)」オプションを使用して、非線形回帰を実施して、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されるＩＣ５０値は、５０％阻害に達した薬剤の濃度である。
【0271】
表２：ＥＮＰＰ１の阻害
【表5】
【0272】
実施例７９
医薬組成物の例示
これらの実施例にわたって使用される「有効成分」とは、１以上の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物および立体化学異性体に関するか、またはそれらから得られる医薬組成物に関する。
医薬組成物の例示
これらの実施例にわたって使用される「有効成分」とは、１以上の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物および立体化学異性体に関するか、またはそれらから得られる医薬組成物に関する。
【0273】
本開示の製剤についての処方の代表例は、下記に示した通りである。様々なその他の剤型を、本開示の発明に適用することができ、例えば、充填ゼラチンカプセル、乳濁液／懸濁液、軟膏、坐剤またはチュアブル錠を、本明細書に従う所望の投与量で本開示の化合物を用いて形成することができる。好適な剤形を製造するための様々な従来技術を用いて、本明細書に開示されたような、また標準的な参考文献(例えば、英国および米国薬局方, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.) and Martindale The Extra Pharmacopoeia(London The Pharmaceutical Press))に記載されているような医薬組成物を製造することができる。これら参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0274】
【表6】
【0275】
あるいは、１錠当たり、本開示の化合物(約１００ｍｇ)、ラクトース(１水和物)(５０ｍｇ)、トウモロコシデンプン(国産)(５０ｍｇ)、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ２５)(例えば、BASF, Ludwigshafen, Germany)(１０ｍｇ)およびステアリン酸マグネシウム(２ｍｇ)を用いる。有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％(質量比)ＰＶＰ水溶液と共に造粒する。乾燥後、顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を、一般的な打錠プレス(例えば、錠剤フォーマット：直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ)を用いて成形する。加える成形圧力は、典型的には約１５ｋＮである。
【0276】
あるいは、本開示の化合物を、経口用に製剤化された懸濁液にて投与することができる。例えば、所望の本開示の化合物(約１００～５０００ｍｇ)、エタノール(９６％)(１０００ｍｇ)、キサンタンガム(４００ｍｇ)および水(９９ｇ)を、攪拌しながら合わせる。所望の本開示の化合物(約１０～５００ｍｇ)の単回用量を、経口懸濁液(１０ｍＬ)によって提供することができる。
【0277】
これらの実施例において、有効成分は、同じ量の本発明の任意の化合物で、特に同じ量の実施例の化合物で置き換えられ得る。ある状況においては、例えば、錠剤の形態に代えて、カプセル(例えば、充填ゼラチンカプセル)を用いるのが望ましい場合がある。錠剤またはカプセルの選択は、部分的には、使用される特定の本開示の化合物の生理化学的特徴により決まる。
【0278】
経口製剤を製造するための有用な別の担体の例は、ラクトース、ショ糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガムなどである。これらの別の担体を、所望の溶解、吸収および製造上の特徴に必要な場合には、上記の所定のものに代えて用いることができる。
【0279】
ヒトに使用するための医薬組成物に使用するための錠剤当たりの本開示の化合物の量は、適切な動物モデル、例えばラットおよび少なくとも一つの非齧歯類で得られた毒性データおよ薬物動態データの両方から決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調節される。例えば、本開示の化合物が、約１０～１０００ｍｇ／錠剤用量単位のレベルで存在することが適切であると考えられる。
【0280】
【0281】
あるいは、静脈注射用の医薬組成物を用いることが可能であり、この組成物は、生理食塩中の本開示の化合物(約１００～５０００ｍｇ)、ポリエチレングリコール４００(１５ｇ)および水(２５０ｇ)を、所望により最大約１５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、所望により最大１５％のエチルアルコールおよび所望により最大２当量の医薬的に好適な酸(例えば、クエン酸または塩酸)と共に含み得る。前記注射用組成物の製造は、以下の通りに行うことができる：本開示の化合物およびポリエチレングリコール４００を、攪拌しながら水に溶かす。この溶液を、滅菌濾過し(孔径０.２２μｍ)、無菌条件下で加熱滅菌点滴用ボトルに充填する。点滴用ボトルを、ゴムシールで密閉する。
【0282】
さらなる例において、静脈内注射のための医薬組成物を用いることが可能であり、この組成物は、本開示の化合物(約１０～５００ｍｇ)および標準生理食塩水を、所望により最大１５重量％のCremophor EL、所望により最大１５重量％のエチルアルコールおよび所望により最大２当量の医薬的に好適な酸(例えば、クエン酸もしくは塩酸)と共に含むことが可能である。組成物の製造は、以下の通りに行うことができる：所望の本開示の化合物を、攪拌しながら生理食塩水に溶かす。所望により、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を滅菌濾過し(孔径０.２２μｍ)、無菌条件下で加熱滅菌点滴ボトルに充填する。点滴用ボトルを、ゴムシールで密閉する。
【0283】
本実施例においては、有効成分は、同量の本発明のいずれかの化合物、特に同量の例示の化合物に置き換えることができる。
【0284】
ヒト用の医薬組成物に使用されるアンプル当たりの本開示の化合物の量は、適切な動物モデル(例えば、ラットおよび少なくとも一つの齧歯類以外の種)から得られた毒性データおよび薬物動態データの両方から決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調整される。例えば、本開示の化合物は、錠剤あたり約１０～１０００ｍｇの用量単位レベルで存在することが適切であると考えられる。
【0285】
非経口製剤のために適切な担体は、例えば、水、生理食塩水などであり、それは可溶化剤またはｐＨ調節剤として役立つトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと共に用いることができる。非経口製剤は、好ましくは、用量単位当たり本開示の化合物５０～１０００ｍｇを含む。
【0286】
上述した様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書において言及され、および／または出願データシートに記載されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、全てその全てが参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の側面は、またさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願および刊行物の概念を採用するために、必要に応じて改変することができる。
【0287】
２０２０年１２月２日に提出した米国仮出願番号第６３／１２０,５９７号は、参照によりその全てを本明細書に組み込まれる。
【0288】
これらおよびその他の変更は、上記の詳細な説明に照らして実施形態に対して為され得る。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するように解釈されるべきではなく、特許請求の範囲に記載の権利範囲と等価の全ての範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むように解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示内容により限定されるものではない。
【国際調査報告】