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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-21
(54)【発明の名称】特定の化学物質、組成物、および方法
(51)【国際特許分類】
C07D 241/44 20060101AFI20231214BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20231214BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231214BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231214BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231214BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231214BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20231214BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231214BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231214BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20231214BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20231214BHJP
【ＦＩ】
C07D241/44 CSP
A61K31/5377
A61K9/20
A61K9/48
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P17/00
A61P11/00
A61P1/00
A61P15/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023534417
(86)(22)【出願日】2021-12-01
(85)【翻訳文提出日】2023-07-31
(86)【国際出願番号】 US2021061375
(87)【国際公開番号】W WO2022119905
(87)【国際公開日】2022-06-09
(31)【優先権主張番号】63/120,588
(32)【優先日】2020-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523208280
【氏名又は名称】ネウファーマ，インク
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チエン，シャンピン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC73
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物Ａ）【化1】
【請求項2】
結晶形態が結晶形態Ｉである、請求項１に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項3】
結晶形態Ｉが、（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｈ）２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、または
（ｉ）それらの組み合わせ、
を特徴とする、請求項２に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項4】
結晶形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項5】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、および１９．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項４に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項6】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項４または請求項５に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項7】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θおよび２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む、請求項４に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項8】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回回折によって測定される、８．７±０．１°２－θ、２１．６±０．１°２－θ、２４．４±０．１°２－θ、１７．５±０．１°２－θ、１４．６±０．１°２－θ、１９．３±０．１°２－θ、２３．１±０．１°２－θ、１６．０±０．１°２－θ、および２５．７±０．１°２－θのピークを含む、請求項４に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項9】
結晶形態Ｉが、図１に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２～８のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項10】
結晶形態Ｉが、約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～９のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項11】
結晶形態Ｉが、約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１０のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項12】
結晶形態Ｉが、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１１のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項13】
結晶形態Ｉが、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。請求項２～１２のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項14】
結晶形態が結晶形態ＩＩである、請求項１に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項15】
結晶形態ＩＩが、（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１４５℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１４５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と、
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
または
（ｆ）それらの組み合わせ、
を特徴とする、請求項１４に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項16】
結晶形態ＩＩが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１４または請求項１５に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項17】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、および２３．６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項１６に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項18】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項１６または請求項１７に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項19】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む、請求項１６に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項20】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．１°２－θ、８．６±０．１°２－θ、１５．１±０．１°２－θ、１７．２±０．１°２－θ、９．３±０．１°２－θ、２３．６±０．１°２－θ、２１．５±０．１°２－θ、２２．２±０．１°２－θ、および１４．３±０．１°２－θのピークを含む、請求項１６に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項21】
結晶形態ＩＩが、図４に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項22】
結晶形態ＩＩが、ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１５３℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１６５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴をとする、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項23】
結晶形態ＩＩが、ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、および
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項24】
結晶形態ＩＩが、図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【請求項25】
請求項１～２４のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項26】
経口投与による哺乳動物への投与用に製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
固形医薬組成物の形態にある、請求項２５または請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態にある、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
請求項２５または２８のいずれか一項に記載の医薬組成物と、がんを患う対象を処置するために組成物を使用するための指示書とを含む、パッケージ化された医薬組成物。
【請求項30】
新生物の処置を必要とする対象の新生物を処置する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、または請求項２５～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項31】
前記新生物が、がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、甲状腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、エルドハイム・チェスター病（ＥＣＤ）、白血病、急性リンパ性白血病、および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）、ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または重鎖病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記がんが黒色腫である、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記黒色腫が、切除不能または転移性黒色腫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
前記がんが結腸がんである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項37】
前記がんが甲状腺がんである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項38】
前記がんが卵巣がんである、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項39】
前記新生物が良性腫瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項40】
前記良性腫瘍が頭蓋咽頭腫である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを調製する方法であって、（ａ）溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを得るために、工程（ａ）で得られた前記溶液を結晶化させる工程と
を含む方法。
【請求項42】
工程（ａ）における前記溶媒が、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
工程（ａ）における前記溶媒が酢酸エチルを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
工程（ａ）が、約６０～９０℃の温度で行われる、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
工程（ａ）が、約７５～８０℃の温度で行われる、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
工程（ａ）が、約１～３時間行われる、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
工程（ａ）が、約２時間行われる、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
工程（ｂ）が、工程（ａ）で得られた前記溶液を室温まで冷却することを含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
工程（ｂ）が、工程（ａ）で得られた前記溶液を２０～２５℃の温度まで冷却することを含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
結晶形態Ｉを得るために、工程（ｂ）で得られた結晶化溶液を濾過する工程をさらに含む、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
得られた前記結晶形態Ｉを乾燥させる工程をさらに含む、請求項４１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記乾燥させる工程が、真空下、約４０～５０℃の温度で行われる、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを調製する方法であって、（ａ）第１の溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）混合物を形成するために、工程（ａ）で得られた前記第１の溶液に水を加える工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記混合物を、有機相および水相に分離する工程と、
（ｄ）前記有機相から固形物を単離する工程と、
（ｅ）第２の溶液を得るために、工程（ｄ）で得られた前記固形物を第２の溶媒に溶解する工程と、
（ｆ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを得るために、工程（ｅ）で得られた前記第２の溶液を結晶化させる工程と
を含む、方法。
【請求項54】
工程（ａ）の前記溶媒が、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
工程（ｂ）で加えられる水の量が、水と工程（ａ）で加えられた溶媒との重量比がおよそ１：１～１：１０となる量である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項56】
工程（ｂ）で加えられる水の量が、水と工程（ａ）で加えられた溶媒との重量比がおよそ１：２～１：４となる量である、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
工程（ｄ）が、前記有機相を濃縮することを含む、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記濃縮することが、真空下、約４０～５０℃の温度で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
工程（ｅ）の前記第２の溶媒が、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
工程（ｅ）の前記第２の溶媒が酢酸エチルである、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
工程（ｆ）が、工程（ｅ）で得られた前記第２の溶液を１０～２０℃の温度まで冷却することを含む、請求項５３～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記溶液が、約１０～２０℃の温度で約３～５時間維持される、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
結晶形態ＩＩを得るために、工程（ｆ）で得られた結晶化溶液を濾過する工程をさらに含む、請求項５３～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
得られた前記結晶形態ＩＩを乾燥させる工程をさらに含む、請求項５３～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記乾燥させる工程が、真空下、約５０～６０℃の温度で行われる、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の参照）
本出願は、２０２０年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２０，５８８号の利益を主張し、その全体が引用により本明細書に援用される。
本出願は、２０２０年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２０，５８８号の利益を主張し、その全体が引用により本明細書に援用される。
【0002】
本明細所に記載されるのは、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびに、疾病、疾患、または障害の処置において、Ｒａｆキナーゼ活性の調節により恩恵を受けられるであろう、そのような化合物を使用する方法である。
【技術背景】
【0003】
タンパク質キナーゼとして同定されている酵素は、少なくとも４００ある。これらの酵素は、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は、通常、リン酸基のＡＴＰからタンパク質基質への転位反応である。リン酸塩が転移される標的基質における特定構造物（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）は、チロシン、セリン、またはトレオニンの残基である。これらのアミノ酸残基がリン酸転移のための標的構造であるので、これらのタンパク質キナーゼ酵素は、チロシンキナーゼ、またはセリン／トレオニンキナーゼと一般に呼ばれる。
【0004】
リン酸化反応、ならびにチロシン、セリン、およびトレオニンの残基でのホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する反応の根底にある無数の細胞プロセス（通常、細胞受容体によって媒介される）、細胞機能の調整、および細胞プロセスの活性化もしくは非活性化に関与している。タンパク質キナーゼのカスケードは、しばしば細胞内シグナル伝達に関与し、これらの細胞プロセスの実現に必要なものである。プロセスにおけるそれらの遍在性のために、タンパク質キナーゼは、原形質膜の一体部分として、または細胞質酵素として見つかる場合もあれば、あるいは、しばしば酵素複合体の成分として核に局在する場合もある。多くの例では、これらのタンパク質キナーゼは、酵素と構造タンパク質の複合体の必須元素であり、細胞プロセスが細胞内のどこで、いつ生じるか決定するものである。
【0005】
したがって、異常な、または不適切な細胞の増殖、分化、または代謝を調整かつ調節するために、チロシンおよびセリン／トレオニンのキナーゼの活性を調節することによって、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小さな化合物の同定が、望ましい。具体的に、がんにつながるプロセスにとって必須であるキナーゼの機能を特異的に阻害する化合物の同定は有益であろう。
【発明の概要】
【0006】
一態様では、本開示は、結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド）（化合物Ａ）
【0007】
【化1】
【0008】
いくつかの実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｉである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｈ）２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、または
（ｉ）それらの組合せ、を特徴とする。
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｈ）２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤ、または
（ｉ）それらの組合せ、を特徴とする。
【0009】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、および１９．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θおよび２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．１°２－θ、２１．６±０．１°２－θ、２４．４±０．１°２－θ、１７．５±０．１°２－θ、１４．６±０．１°２－θ、１９．３±０．１°２－θ、２３．１±０．１°２－θ、１６．０±０．１°２－θ、および２５．７±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θおよび２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．１°２－θ、２１．６±０．１°２－θ、２４．４±０．１°２－θ、１７．５±０．１°２－θ、１４．６±０．１°２－θ、１９．３±０．１°２－θ、２３．１±０．１°２－θ、１６．０±０．１°２－θ、および２５．７±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0010】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、約１８４℃のオンセットおよび約１９０℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0011】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
【0012】
いくつかの実施形態では、結晶形態は結晶形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１４５℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１４５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、または
（ｆ）それらの組合せ、
を特徴とする。
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１４５℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１４５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、または
（ｆ）それらの組合せ、
を特徴とする。
【0013】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、および２３．６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θおよび１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．１°２－θ、８．６±０．１°２－θ、１５．１±０．１°２－θ、１７．２±０．１°２－θ、９．３±０．１°２－θ、２３．６±０．１°２－θ、２１．５±０．１°２－θ、２２．２±０．１°２－θ、および１４．３±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩが、図４に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θおよび１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．１°２－θ、８．６±０．１°２－θ、１５．１±０．１°２－θ、１７．２±０．１°２－θ、９．３±０．１°２－θ、２３．６±０．１°２－θ、２１．５±０．１°２－θ、２２．２±０．１°２－θ、および１４．３±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩが、図４に示されるのものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0014】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは
ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１４５℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１６５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１４５℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１６５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0015】
いくつかの実施形態では、結晶の形態ＩＩは、
ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と、
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と、
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0016】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0017】
別の態様では、本開示は、結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固形医薬組成物の形態にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態にある。
【0018】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物と、がんを患う対象を処置するために組成物を使用するための指示書とを含む、パッケージ化された医薬組成物を提供される。
【0019】
別の態様では、本開示は、処置を必要とする対象の新生物を処置する方法であって、結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、または本明細書に記載された医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、新生物はがんである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、甲状腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、エルドハイム・チェスター病（ＥＣＤ）、白血病、急性リンパ性白血病、および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）、ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または重鎖病、である。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は切除不能または転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、新生物は良性腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は頭蓋咽頭腫である。
【0020】
別の態様では、本開示は、結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを準備する方法を提供し、該方法は、
（ａ）溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを得るために、工程（ａ）で得られた溶液を結晶化させる工程と、を含む。
（ａ）溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを得るために、工程（ａ）で得られた溶液を結晶化させる工程と、を含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約６０～９０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約７５～８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約１～３時間行われる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約２時間行われる。
【0022】
いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた溶液を室温まで冷却する工程を含む。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた溶液を２０～２５℃の温度まで冷却する工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、結晶形態Ｉを得るために、工程（ｂ）で得られる、結晶化溶液を濾過する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、得られた結晶形態Ｉを乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥させる工程は、真空下、約４０～５０℃の温度で行われる。
【0023】
別の態様では、本開示は、結晶Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを準備する方法を提供し、該方法は、
（ａ）第１の溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）混合物を形成するために、工程（ａ）で得られた第１の溶液に水を加える工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、有機相および水相に分離する工程と、
（ｄ）有機相から固形物を単離する工程と、
（ｅ）第２の溶液を得るために、工程（ｄ）で得られた固形物を第２の溶媒に溶解する工程と、
（ｆ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを得るために、工程（ａ）で得られた第２の溶液を結晶化させる工程と、を含む。
（ａ）第１の溶液を得るために、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）混合物を形成するために、工程（ａ）で得られた第１の溶液に水を加える工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、有機相および水相に分離する工程と、
（ｄ）有機相から固形物を単離する工程と、
（ｅ）第２の溶液を得るために、工程（ｄ）で得られた固形物を第２の溶媒に溶解する工程と、
（ｆ）Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを得るために、工程（ａ）で得られた第２の溶液を結晶化させる工程と、を含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）の溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）で加えられる水の量は、水と工程（ａ）で加えられた溶媒との重量比がおよそ１：１～１：１０となる量である。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）で加えられる水の量は、水と工程（ａ）で加えられた溶媒との重量比がおよそ１：２～１：４となる量である。
【0025】
いくつかの実施形態では、工程（ｄ）は、有機相を濃縮する工程を含む。いくつかの実施形態では、濃縮する工程は、真空下、約４０～５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）の第２の溶媒は、酢酸エチル、ＤＣＭ、エタノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）の第２の溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、工程（ａ）で得られた第２の溶液を１０～２０℃の温度まで冷却する工程を含む。いくつかの実施形態では、該溶液は、約１０～２０℃の温度で約３～５時間維持される。
【0026】
いくつかの実施形態では、該方法は、結晶形態ＩＩを得るために、工程（ｆ）で得られた、結晶化溶液を濾過する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、得られた結晶形態ＩＩを乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥させる工程は、真空下、約５０～６０℃の温度で行われる。
【0027】
参照による援用
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【0028】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲で記載される。本開示の特徴および利点のより良い理解は、本開示の原則が利用される例示的な実施形態を記載した以下の詳細な説明と、添付図面を参照することによって得られるであろう。
【図1】化合物Ａの結晶形態Ｉについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図2】化合物Ａの結晶形態Ｉについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図3】化合物Ａの結晶形態Ｉについて、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図4】化合物Ａの結晶形態ＩＩについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図5】化合物Ａの結晶形態ＩＩについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図6】４０℃かつ７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存された化合物Ａの結晶形態Ｉについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図7】４０℃かつ７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存された化合物Ａの結晶形態Ｉについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図8】２５℃かつ６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存された化合物Ａの結晶形態Ｉについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図9】２５℃かつ６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存された化合物Ａの結晶形態Ｉについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【発明の詳細な発明】
【0029】
小分子阻害剤は、しばしば、溶液に溶解された場合、初めはそれらの活性について評価される一方、多形体などの固形状態の特性も重要である。キナーゼ阻害剤などの原薬の多形形態は、融点、みかけの溶解度、溶解速度、光学的性質や機械的性質、蒸気圧、および密度などを含む様々な物理的性質を有する場合がある。これらの性質は、原薬および製剤を処理もしくは製造する能力に直接的な影響をもたらす場合がある。さらに、これらの性質の差は、薬剤の異なる多形形態に対して、異なる薬物動態プロファイルにつながる場合があり、しばしば起こる。したがって、多形は、しばしば、様々な製品からの製剤の「同一性」を定期的に検査する上で重要な要因である。例えば、多形は、ワルファリンナトリウム、ファモチジンおよびラニチジンなど、数百万ドル、さらには数十億ドル規模の多くの薬剤で評価されている。多形は、キナーゼ阻害剤などの製剤の品質、安全性、および／または有効性に影響する場合がある。このように、キナーゼ阻害剤の多形体の必要性がまだ残っている。本開示は、この必要性に取り組み、関連する利点も提供する。
【0030】
化合物Ａ
本明細書に使用される際、化合物Ａは、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを指し、以下に示される化学構造を有する。
本明細書に使用される際、化合物Ａは、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを指し、以下に示される化学構造を有する。
【0031】
【化2】
【0032】
化合物Ａは、強力かつ選択的なＲａｆキナーゼ阻害剤である。Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、異常なＲａｆ活性が関与する、がんなどの様々な疾患、病状、および障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤である。
【0033】
化合物Ａの調製および使用は、以前から記載されている（各々が、参照によりその全体が援用されている、ＷＯ２０１３／０３２９５１、ＵＳ９，２９５，６７１、ＵＳ９，５７２，８０８、ＵＳ１０，１３７，１２５、およびＵＳ１０，５６１，６５２を参照されたい）。
【0034】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶である。
【0035】
本明細書で使用される場合、「結晶形態」、「多形体」、「形態（Ｆｏｒｍ）」、および「形態（ｆｏｒｍ）」は、本明細書で交互に使用され得、特定の結晶または非晶質形態が言及されない限り、例えば、多形体、疑似多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形態および非晶質形態を含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、単一の固体形態、例えば、結晶形態Ｉである。
【0036】
Ｉ．化合物Ａの結晶形態
本発明の方法により作製される多形体は、当該技術分野による任意の方法論によって、特徴付けられ得る。例えば、本発明の方法により作製される多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡法、および／または分光法（例えば、ラマン分光法、固形核磁気共鳴分光法（ｓｓＮＭＲ）、および赤外分光法（ＩＲ））によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。
本発明の方法により作製される多形体は、当該技術分野による任意の方法論によって、特徴付けられ得る。例えば、本発明の方法により作製される多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡法、および／または分光法（例えば、ラマン分光法、固形核磁気共鳴分光法（ｓｓＮＭＲ）、および赤外分光法（ＩＲ））によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。
【0037】
ＸＲＰＤ
本発明による多形体は、ＸＲＰＤによって特徴付けられ得る。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒径、試料調製技術、試料取り付け手順、および使用される特定の器具次第で変動する場合がある。さらに、器具の変動および他の要因が、２－θの値に影響する場合がある。したがって、ＸＲＰＤのピーク割り当ては、例えばプラスまたはマイナス約０．２度変動する場合がある。
本発明による多形体は、ＸＲＰＤによって特徴付けられ得る。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒径、試料調製技術、試料取り付け手順、および使用される特定の器具次第で変動する場合がある。さらに、器具の変動および他の要因が、２－θの値に影響する場合がある。したがって、ＸＲＰＤのピーク割り当ては、例えばプラスまたはマイナス約０．２度変動する場合がある。
【0038】
ＤＳＣ
本発明による多形体は、図２、図５などに示される、その特徴的なＤＳＣサーモグラムによって同定される場合もある。ＤＳＣについて、観察される温度は、温度の変化率、ならびに試料調製技術および使用される特定の器具次第であることが知られている。このよ
うに、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、例えばプラスまたはマイナス約４℃変動する場合がある。
本発明による多形体は、図２、図５などに示される、その特徴的なＤＳＣサーモグラムによって同定される場合もある。ＤＳＣについて、観察される温度は、温度の変化率、ならびに試料調製技術および使用される特定の器具次第であることが知られている。このよ
うに、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、例えばプラスまたはマイナス約４℃変動する場合がある。
【0039】
ＴＧＡ
本発明の多形形態はまた、非晶質材料または別の多形形態のものとは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、いくつかの多形形態を他のものと区別するために使用され得る熱重量分析（ＴＧＡ）によって、実験室で測定され得る。一態様では、多形体は、熱重量分析によって特徴付けられ得る。
本発明の多形形態はまた、非晶質材料または別の多形形態のものとは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、いくつかの多形形態を他のものと区別するために使用され得る熱重量分析（ＴＧＡ）によって、実験室で測定され得る。一態様では、多形体は、熱重量分析によって特徴付けられ得る。
【0040】
化合物Ａの多形形態は医療用製剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｅｐａｔａｉｏｎ）の製造に有用であり、結晶質および半結晶質形態を製造するための結晶化プロセス、あるいは非晶質形態を得るための固化プロセスによって得られる場合がある。様々な実施形態では、結晶化は、反応混合物中で所望の化合物（例えば、化合物Ａ）を生成し、反応混合物から所望の多形体を単離することによって、あるいは、任意選択で熱を用いて生の化合物を溶媒に溶解することに続いて、冷却（能動冷却を含む）および／またはある期間の貧溶媒（ａｎｔｉ ｓｏｌｖｅｎｔ）の添加によって生成物を結晶化／凝固させることによって、実行される。結晶化または固化に続いて、所望の含水量が最終多形形態において達成されるまで、制御された条件下で乾燥が実行され得る。
【0041】
様々な実施形態では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、室温で安定している。いくつかの例では、様々な多形体は、結晶形態の著しい化学分解（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）または化学変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例では、様々な多形体は、室温で、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、保存することができる。いくつかの例では、様々な多形体は、室温で、約１８０日を超える期間、保存することができる。いくつかの例では、様々な多形体は、室温で、１０～１４日、１０～１８日、１０～２２日、１０～２６日、１０～３０日、１０～４０日、１０～５０日、１０～６０日、１０～９０日、１０～１２０日、１０～１５０日、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日の期間、保存することができる。いくつかの例では、様々な多形体は、室温で、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、保存することができる。
【0042】
様々な実施形態では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、室温より高い温度および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定している。いくつかの例では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、結晶形態の著しい化学分解または変化なしに、約４０℃、約７５％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの例では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、４０℃かつ約７５％ＲＨで保存することができる。いくつかの例では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、約１８０日を超える期間、４０℃かつ約７５％ＲＨで保存することができる。いくつかの例では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、１０～１４日、１０～１８日、１０～２２日、１０～２６日、１０～３０日、１０～４０日、１０～５０日、１０～６０日、１０～９０日、１０～１２０日、１０～１５０日、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日の期間、４０℃かつ約７５％ＲＨで保存することができる。いくつかの例では、本明細書に開示される様々な多形形態（例えば、化合物Ａの結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ）は、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、４０℃かつ約７５％ＲＨで保存することができる。
【0043】
化合物Ａの結晶形態Ｉ
図１は、化合物Ａの結晶形態Ｉについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図１は、化合物Ａの結晶形態Ｉについて、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【0044】
図２は、化合物Ａの結晶形態Ｉについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【0045】
図３は、化合物Ａの結晶形態Ｉについて、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【0046】
一態様では、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。いくつかの実施形態は、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンと、
（ｃ）約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｄ）約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｆ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムと、
（ｇ）４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤと、
（ｈ）２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤと、
あるいは
（ｉ）それらの組合せ、を有するものとして特徴付けられる。
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用したＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンと、
（ｃ）約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｄ）約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと、
（ｆ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムと、
（ｇ）４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤと、
（ｈ）２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤと、
あるいは
（ｉ）それらの組合せ、を有するものとして特徴付けられる。
【0047】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0048】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、および２４．４±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくかの実施形態では、結晶形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．１°２－θ、２１．６±０．１°２－θ、および２４．４±０．１°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約８．７°２－θ、約２１．６°２－θ、および約２４．４°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0049】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、および１９．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１７．５±０．１°２－θ、１４．６±０．１°２－θ、および１９．３±０．１°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約１７．５°２－θ、約１４．６°２－θ、および約１９．３°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、２３．１±０．１°２－θ、１６．０±０．１°２－θ、および２５．７±０．１°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約２３．１°２－θ、約１６．０°２－θ、および約２５．７°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも２つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２° ２－θから選択される少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも６つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも７つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θから選択される少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．２°２－θ、２１．６±０．２°２－θ、２４．４±０．２°２－θ、１７．５±０．２°２－θ、１４．６±０．２°２－θ、１９．３±０．２°２－θ、２３．１±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、および２５．７±０．２°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、８．７±０．１°２－θ、２１．６±０．１°２－θ、２４．４±０．１°２－θ、１７．５±０．１°２－θ、１４．６±０．１°２－θ、１９．３±０．１°２－θ、２３．１±０．１°２－θ、１６．０±０．１°２－θ、および２５．７±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約８．７°２－θ、約２１．６°２－θ、約２４．４°２－θ、約１７．５°２－θ、約１４．６°２－θ、約１９．３°２－θ、約２３．１°２－θ、約１６．０°２－θ、および約２５．７°２－θのピークを含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、約１８０～１９０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、約１８４℃のオンセットおよび約１８７℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0053】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１６０～１８０℃、１６２～１８０℃、１６４～１８０℃、１６６～１８０℃、１６８～１８０℃、１７０～１８０℃、１７２～１８０℃、１７４～１８０℃、１６０～１７８℃、１６２～１７８℃、１６４～１７８℃、１６６～１７８℃、１６８～１７８℃、１７０～１７８℃、１７２～１７８℃、１７４～１７８℃、１６０～１７６℃、１６２～１７６℃、１６４～１７６℃、１６６～１７６℃、１６８～１７６℃、１７０～１７６℃、１７２～１７６℃、１７４～１７６℃、１６０～１７４℃、１６２～１７４℃、１６４～１７４℃、１６６～１７４℃、１６８～１７４℃、１７０～１７４℃、１７２～１７４℃、１６０～１７２℃、１６２～１７２℃、１６４～１７２℃、１６６～１７２℃、１６８～１７２℃、１７０～１７２℃、１６０～１７０℃、１６２～１７０℃、１６４～１７０℃、１６６～１７０℃、１６８～１７０℃、１６０～１６８℃、１６２～１６８℃、１６４～１６８℃、１６６～１６８℃、１６０～１６６℃、１６２～１６６℃、１６２～１６６℃、１６４～１６６℃、１６０～１６４℃、１６２～１６４℃、１６０～１６２℃での吸熱を特徴付けられる。様々な実施態様では、結晶形態Ｉは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１８０～１９０℃、例えば、約１８０℃、１８１℃、１８１℃、１８３℃、１８４℃、１８５℃、１８６℃、１８７℃、１８８℃、１８９℃、または１９０℃での吸熱を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉの融点は約１８７℃である。
【0054】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。様々な実施形態では、結晶形態Ｉは、約２００℃、約２５０℃、約３００℃、約３５０℃、約４００℃、約４５０℃、約５００℃、約５５０℃または６００℃を超える温度で分解する。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、約２５０℃を超える温度で分解する。
【0055】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後に変化しないＤＳＣを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣを特徴とする。
【0056】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後に変化しないＸＲＰＤを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、図８に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後に変化しないＤＳＣを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で６か月間保存した後、図９に示されるものと実質的に同じＤＳＣを特徴とする。
【0057】
様々な実施形態では、結晶形態Ｉは室温で安定している。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、結晶形態の著しい化学分解または変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、室温で、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、室温で、約１８０日を超える期間、保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、室温で、１０～１４日、１０～１８日、１０～２２日、１０～２６日、１０～３０日、１０～４０日、１０～５０日、１０～６０日、１０～９０日、１０～１２０日、１０～１５０日、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日の期間、保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間、室温で保存することができる。
【0058】
様々な実施形態では、結晶形態Ｉは、室温より高い温度および／または高いＲＨで安定している。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、結晶形態の著しい化学分解または変化なしに、約４０℃、約７５％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、４０℃かつ約７５％ＲＨで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、４０℃かつ約７５％ＲＨで約１８０日を超える期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、４０℃かつ約７５％ＲＨで、１０～１４日、１０～１８日、１０～２２日、１０～２６日、１０～３０日、１０～４０日、１０～５０日、１０～６０日、１０～９０日、１０～１２０日、１０～１５０日、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日の期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、４０℃、約７５％ＲＨで、少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間保存することができる。
【0059】
様々な実施形態では、結晶形態Ｉは、室温より高い温度および／または高いＲＨで安定している。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、結晶形態の著しい化学分解または変化なしに、約２５℃、約６０％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、２５℃、約６０％ＲＨで、少なくとも約１０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、２５℃、約６０％ＲＨで約１８０日を超える期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、２５℃、約６０％ＲＨで、１０～１４日、１０～１８日、１０～２２日、１０～２６日、１０～３０日、１０～４０日、１０～５０日、１０～６０日、１０～９０日、１０～１２０日、１０～１５０日、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日の期間保存することができる。いくつかの例では、結晶形態Ｉは、２５℃、約９２．５％ＲＨで少なくとも１０日、１４日、１８日、２２日、２６日、３０日、４０日、５０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、または１８０日の期間保存することができる。
【0060】
化合物Ａの結晶形態ＩＩ
図４は、化合物Ａの結晶形態ＩＩに対する、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図４は、化合物Ａの結晶形態ＩＩに対する、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【0061】
図５は、化合物Ａの結晶形態ＩＩに対する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【0062】
一態様では、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態は、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）
ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１５３℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１６５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）
ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
あるいは
（ｊ）それらの組み合わせ、有することを特徴とする。
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）
ｉ）約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、
ｉｉ）約１４３～１５３℃の範囲の発熱と、
ｉｉｉ）１５５～１６５℃の範囲の吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）
ｉ）約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、
ｉｉ）約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、
ｉｉｉ）約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と
を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
あるいは
（ｊ）それらの組み合わせ、有することを特徴とする。
【0063】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0064】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、および１５．１±０．２°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．１°２－θ、８．６±０．１°２－θ、および１５．１±０．１°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約１１．８°２－θ、約８．６°２－θ、および約１５．１°２－θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0065】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、および２３．６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１７．２±０．１°２－θ、９．３±０．１°２－θ、および２３．６±０．１°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約１７．２°２－θ、約９．３°２－θ、および約２３．６°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、２１．５±０．１°２－θ、２２．２±０．１°２－θ、および１４．３±０．１°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約２１．５°２－θ、約２２．２°２－θ、および約１４．３°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択されるピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも２つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも６つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも７つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θから選択される少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．２°２－θ、８．６±０．２°２－θ、１５．１±０．２°２－θ、１７．２±０．２°２－θ、９．３±０．２°２－θ、２３．６±０．２°２－θ、２１．５±０．２°２－θ、２２．２±０．２°２－θ、および１４．３±０．２°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、１１．８±０．１°２－θ、８．６±０．１°２－θ、１５．１±０．１°２－θ、１７．２±０．１°２－θ、９．３±０．１°２－θ、２３．６±０．１°２－θ、２１．５±０．１°２－θ、２２．２±０．１°２－θ、および１４．３±０．１°２－θのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定される、約１１．８°２－θ、約８．６°２－θ、約１５．１°２－θ、約１７．２°２－θ、約９．３°２－θ、約２３．６°２－θ、約２１．５°２－θ、約２２．２°２－θ、および約１４．３°２－θのピークを含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、約１３５～１４５℃の範囲の吸熱と、約１４３～１５３℃の範囲の発熱と、１５５～１６５℃の範囲の吸熱と、を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、約１３８℃のオンセットおよび約１４３℃のピークを有する吸熱と、約１４６℃のオンセットおよび約１４８℃のピークを有する発熱と、約１５８℃のオンセットおよび約１６０℃のピークを有する吸熱と、を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
【0069】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１３０～１６０℃、例えば約１３０～１６０℃、１３０～１５５℃、１３０～１５０℃、１３０～１４５℃、１３０～１４０℃、１３０～１３５℃、１３５～１６０℃、１３５～１５５℃、１３５～１５０℃、１３５～１４５℃、１３５～１４０℃、１４０～１６０℃、１４０～１５５℃、１４０～１５０℃、１４０～１４５℃、１４５～１６０℃、１４５～１５５℃、１４５～１５０℃、１５０～１６０℃、１５０～１５５℃、または１５５～１６０℃の範囲の吸熱を特徴とする。いくつかの例では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１４３℃での吸熱を特徴とする。
【0070】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１３５～１６５℃、例えば約１３５～１６５℃、１３５～１６０℃、１３５～１５５℃、１３５～１５０℃、１３５～１４５℃、１３５～１４０℃、１４０～１６５℃、１４０～１６０℃１４０～１５５℃、１４０～１５０℃、１４０～１４５℃、１４５～１６５℃、１４５～１６０℃、１４５～１５５℃、１４５～１５０℃、１５０～１６５℃、１５０～１６０℃、１５０～１５５℃、１５５～１６５℃、１５５～１６０℃、または１６０～１６５℃の範囲の発熱を特徴とする。いくつかの例では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１４８℃での発熱を特徴とする。
【0071】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１５０～１８０℃、例えば約１５０～１７５℃、１５０～１７０℃、１５０～１６５℃、１５０～１６０℃、１５０～１５５℃、１５５～１８０℃、１５５～１７５℃、１５５～１７０℃、１５５～１６５℃、１５５～１６０℃、１６０～１８０℃、１６０～１７５℃、１６０～１７０℃、１６０～１６５℃、１６５～１８０℃、１６５～１７５℃、１６５～１７０℃、１７０～１８０℃、１７０～１７５℃、または１７５～１８０℃の範囲の吸熱をさらに特徴とする。いくつかの例では、結晶形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラムにおいて、約１６０℃での吸熱をさらに特徴とする。
【0072】
ＩＩ．化合物Ａおよびその多形体を作製する方法
一態様では、本発明は、化合物Ａの１つ以上の多形体を作製する方法を提供する。
一態様では、本発明は、化合物Ａの１つ以上の多形体を作製する方法を提供する。
【0073】
【化3】
【0074】
化合物Ａは、ＷＯ２０１３／０３２９５１、ＵＳ９，２９５，６７１、ＵＳ９，５７２，８０８、ＵＳ１０，１３７，１２５、およびＵＳ１０，５６１，６５２に以前に記載されているように調製され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、本明細書の例にしたがって調製される。
【0075】
本発明による多形体は、化合物Ａを生成するために使用される出発原料（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍｔｅｒｉａｌｓ）によって限定されない。
【0076】
一態様において、本発明は、化合物Ａの合成後の第１の固体形態として所望の多形体を単離することにより、またはその代わりに化合物Ａの前の固体形態からの転移として所望の多形体を単離することのいずれかにより、化合物Ａの多形体あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を作製する方法に向けられる。ある形態から別の形態への転移は、医薬用製剤の製造に望ましい形態を得るための代替的な製造方法である場合があるため、本発明の範囲内である。
【0077】
本発明の方法による化合物Ａの多形体は、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、およびそれらの混合物から選択される場合がある。
【0078】
本明細書に記載される化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）および中間体の単離かつ精製は、所望される場合、任意の適切な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ（ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）または厚層クロマトグラフィ（ｔｈｉｃｋ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、あるいはそれらの手順の組み合わせによって行われる場合がある。適切な分離および単離手順の具体的な例証は、以下の実施例を参照することによって与えられる場合がある。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用される場合がある。結晶化の前に、化合物Ａは、約５０％の化学的純度（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｕｒｉｔｙ）、５５％の化学的純度、６０％の化学的純度、６５％の化学的純度、７０％の化学的純度、７５％の化学的純度、８０％の化学的純度、９０％の化学的純度、９１％の化学的純度、９２％の純度、９３％の化学的純度、９４％の化学的純度、９５％の化学的純度、９６％の化学的純度、９７％の化学的純度、９８％の化学的純度、９９％の化学的純度、約９８％の化学的純度、または約１００％の化学的純度で単離され得る。
【0079】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結晶形態は、約９８％未満、約９７％未満、約９６％未満、約９５％未満、約９４％未満、約９３％未満、約９２％未満、約９１％未満、約９０％未満、約８９％未満、約８８％未満、約８７％未満、約８６％未満、約８５％未満、約８４％未満、約８３％未満、約８２％未満、約８１％未満、約８０％未満、約７８％未満、約７６％未満、約７４％未満、約７２％未満、または約７０％未満の化学的純度で化合物Ａを結晶化することによって得られる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約７０％～約９９％、８０％～約９６％、約８５％～約９６％、約９０％～約９６％、約８０％～９８％、約８５％～約９８％、約９０％～約９８％、約９２％～約９８％約９４％～９８％、または約９６％～約９８％の範囲の化学的純度で化合物Ａを結晶化することによって得られる。
【0080】
結晶形態Ｉの調製
一実施形態では、所望の多形体は化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系からの粗反応生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、集合的に多溶媒系として理解されるような、二元、三元、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化に関与し、該結晶化は、化合物Ａを周囲温度より高い温度で単溶媒系または多溶媒系に溶解させることに関与している。いくつかの例では、化合物Ａの単溶媒系または多溶媒系への溶解は、約４０～９０℃、４５～９０℃、５０～９０℃、５５～９０℃、６０～９０℃、６５～９０℃、７０～９０℃、７５～９０℃、４０～８５℃、４５～８５℃、５０～８５℃、５５－８５℃，６０－８５℃，６５－８５℃，７０－８５℃，７５－８５℃，８０－８５℃，４０－８０℃，４５－８０℃，５０－８０℃，５５－８０℃，６０－８０℃，６５－８０℃，７０－８０℃，７５－８０℃，４０－７５℃，４５－７５℃，５０－７５℃，５５－７５℃，６０－７５℃，６５－７５℃，７０－７５℃，４０－７０℃，４５－７０℃，５０－７０℃，５５－７０℃，６０－７０℃，６５－７０℃，４０－６５℃，４５－６５℃，５０－６５℃，５５－６５℃，６０－６５℃，４０～６０℃、４５～６０℃、５０～６０℃、５５～６０℃、４０～５５℃、４５～５５℃、５０～５５℃、４０～５０℃、または４５～５０℃の温度で行われる。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒への溶解は約７５～８５℃の温度で行われる。溶媒の任意の適切な量は、化合物Ａを溶解するために使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物を溶解するために使用される溶媒（例えば、酢酸エチル）の量は、化合物Ａのグラム当たり約１～１０ｍＬからである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａを溶解するために使用される溶媒の量は、化合物Ａのグラム当たり４ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒系への溶解は約７５～８５℃の温度で行われ、溶解に使用される溶媒の量は化合物Ａの約４ｍＬ／ｇである。
一実施形態では、所望の多形体は化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系からの粗反応生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、集合的に多溶媒系として理解されるような、二元、三元、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は化合物Ａの結晶形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化に関与し、該結晶化は、化合物Ａを周囲温度より高い温度で単溶媒系または多溶媒系に溶解させることに関与している。いくつかの例では、化合物Ａの単溶媒系または多溶媒系への溶解は、約４０～９０℃、４５～９０℃、５０～９０℃、５５～９０℃、６０～９０℃、６５～９０℃、７０～９０℃、７５～９０℃、４０～８５℃、４５～８５℃、５０～８５℃、５５－８５℃，６０－８５℃，６５－８５℃，７０－８５℃，７５－８５℃，８０－８５℃，４０－８０℃，４５－８０℃，５０－８０℃，５５－８０℃，６０－８０℃，６５－８０℃，７０－８０℃，７５－８０℃，４０－７５℃，４５－７５℃，５０－７５℃，５５－７５℃，６０－７５℃，６５－７５℃，７０－７５℃，４０－７０℃，４５－７０℃，５０－７０℃，５５－７０℃，６０－７０℃，６５－７０℃，４０－６５℃，４５－６５℃，５０－６５℃，５５－６５℃，６０－６５℃，４０～６０℃、４５～６０℃、５０～６０℃、５５～６０℃、４０～５５℃、４５～５５℃、５０～５５℃、４０～５０℃、または４５～５０℃の温度で行われる。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒への溶解は約７５～８５℃の温度で行われる。溶媒の任意の適切な量は、化合物Ａを溶解するために使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物を溶解するために使用される溶媒（例えば、酢酸エチル）の量は、化合物Ａのグラム当たり約１～１０ｍＬからである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａを溶解するために使用される溶媒の量は、化合物Ａのグラム当たり４ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒系への溶解は約７５～８５℃の温度で行われ、溶解に使用される溶媒の量は化合物Ａの約４ｍＬ／ｇである。
【0081】
様々な実施形態では、結晶化は、溶解した化合物Ａを含有する溶液を、例えば、約４０～１００℃、４０～９０℃、４０～８０℃、４０～７０℃、４０～６０℃、４０～５０℃、５０～１００℃、５０～９０℃、５０～８０℃、５０～７０℃、５０～６０℃、６０～１００℃、６０～９０℃、６０～８０℃、６０～７０℃、７０～１００℃、７０～９０℃、７０～８０℃、８０～１００℃、または８０～９０℃の温度に能動的に加熱することにさらに関与している。いくつかの実施形態では、溶解した化合物Ａを含有する溶液は、約７５～８５℃の温度に加熱される。様々な実施形態では、溶解した化合物Ａを含有する溶液は、ある期間、例えば約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上加熱温度に維持される。
【0082】
様々な実施形態では、結晶化は、溶解した化合物Ａを含有する加熱された溶液を、例えば、約０～４０℃、０～３０℃、０～２０℃、０～１０℃、１０～４０℃、１０～３０℃、１０～２０℃、２０～４０℃、２０～３０℃、２０～１０℃、または３０℃～４０℃の温度まで能動的に冷却する工程にさらに関与している。いくつかの実施形態では、結晶化は、溶解した化合物Ａを含有する加熱溶液を約２０～３０℃の温度まで能動的に冷却する工程にさらに関与している。様々な実施形態では、溶解した化合物Ａを含有する溶液は、このより低い温度で、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上さらに維持される。
【0083】
様々な実施形態では、能動的加熱とそれに続く能動的冷却の工程は、複数回、例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、能動的加熱とそれに続く能動的冷却の工程は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回繰り返される。
【0084】
様々な実施形態では、結晶化は、得られた化合物Ａの結晶を含有する溶液を濾過することにさらに関与している。いくつかの実施形態では、結晶化は、得られた結晶を溶媒によって、例えば再結晶溶媒によって１回以上洗浄することに任意選択で関与している。いくつかの実施形態では、結晶化は、得られた結晶を、例えば真空下、約４０～５０℃の温度で乾燥させることに任意選択で関与している。
【0085】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉの化学的純度は、約９９％を超える。結晶形態Ｉの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術によって、例えばＨＰＬＣ分析によって測定され得る。
【0086】
様々な実施形態では、結晶形態Ｉは乾燥している。様々な実施形態では、結晶形態Ｉは溶媒和されていない。様々な実施形態では、結晶形態Ｉは水和されていない。様々な実施形態では、結晶形態Ｉは無水である。
【0087】
結晶形態ＩＩの調製
一実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、単溶媒系からの粗反応生成物（ｃｒｕｄｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、集合的に多溶媒系として理解されるような、二元、三元、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化に関与している。いくつかの例では、化合物Ａの単溶媒系または多溶媒系への溶解は、約１０～５０℃、１０～４５℃、１０～４０℃、１０～３５℃、１０～３０℃、１０～２５℃、１０～２０℃、１０～１５℃、１５～５０℃、１５～４５℃、１５～４０℃、１５～３５℃、１５～３０℃、１５～２５℃、１５～２０℃、２０～５０℃、２０～４５℃、２０～４０℃、２０～３５℃、２０～３０℃、２０～２５℃、２５～５０℃、２５～４５℃、２５～４０℃、２５～３５℃、２５～３０℃、３０～５０℃、３０～４５℃、３０～４０℃、３０～３５℃、３５～５０℃、３５～４５℃、３５～４０℃、４０～５０℃、４０～４５℃、または４５～５０℃の温度で行われる。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒への溶解は約１０～２０℃の温度で行われる。任意の適切な量の溶媒が、化合物Ａを溶解するために使用される場合がある。いくつかの実施形態では、化合物を溶解するために使用される溶媒（例えば、酢酸エチル）の量は、化合物Ａのグラム当たり約１～１０ｍＬである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａを溶解するために使用される溶媒の量は、化合物Ａのグラム当たり１．５ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒系への溶解は約１０～２０℃の温度で行われ、および溶解に使用される溶媒の量は化合物Ａの約１．５ｍＬ／ｇである。
一実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、単溶媒系からの粗反応生成物（ｃｒｕｄｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形体は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、集合的に多溶媒系として理解されるような、二元、三元、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶に関与している。様々な実施形態では、所望の多形は、化合物Ａの結晶形態ＩＩであり、単離する工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化に関与している。いくつかの例では、化合物Ａの単溶媒系または多溶媒系への溶解は、約１０～５０℃、１０～４５℃、１０～４０℃、１０～３５℃、１０～３０℃、１０～２５℃、１０～２０℃、１０～１５℃、１５～５０℃、１５～４５℃、１５～４０℃、１５～３５℃、１５～３０℃、１５～２５℃、１５～２０℃、２０～５０℃、２０～４５℃、２０～４０℃、２０～３５℃、２０～３０℃、２０～２５℃、２５～５０℃、２５～４５℃、２５～４０℃、２５～３５℃、２５～３０℃、３０～５０℃、３０～４５℃、３０～４０℃、３０～３５℃、３５～５０℃、３５～４５℃、３５～４０℃、４０～５０℃、４０～４５℃、または４５～５０℃の温度で行われる。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒への溶解は約１０～２０℃の温度で行われる。任意の適切な量の溶媒が、化合物Ａを溶解するために使用される場合がある。いくつかの実施形態では、化合物を溶解するために使用される溶媒（例えば、酢酸エチル）の量は、化合物Ａのグラム当たり約１～１０ｍＬである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａを溶解するために使用される溶媒の量は、化合物Ａのグラム当たり１．５ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒は酢酸エチルを含み、化合物Ａの溶媒系への溶解は約１０～２０℃の温度で行われ、および溶解に使用される溶媒の量は化合物Ａの約１．５ｍＬ／ｇである。
【0088】
様々な実施形態では、結晶化は、得られた化合物Ａの結晶を含有する溶液を濾過することにさらに関与している。いくつかの実施形態では、結晶化は、得られた結晶を溶媒によって、例えば再結晶溶媒によって１回以上洗浄することに任意選択で関与している。いくつかの実施形態では、結晶化は、得られた結晶を、例えば真空下、約５０～６０℃の温度で乾燥させることに任意選択で関与している。
【0089】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩの化学的純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩの化学的純度は、約９０％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩの化学的純度は、約９５％を超える。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩの化学的純度は、約９９％を超える。結晶形態ＩＩの化学的純度は、任意の利用可能な分析技術によって、例えばＨＰＬＣ分析によって測定され得る。
【0090】
ＩＩＩ．追加の定義
本明細書で使用される場合、「活性剤」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。特定の実施形態では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗がん治療薬であり得る。
本明細書で使用される場合、「活性剤」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。特定の実施形態では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗がん治療薬であり得る。
【0091】
本明細書で使用される場合、「調節」は、化学物質の非存在下での活性に対して、本明細書に記載される化学物質の存在への直接的または間接的な反応としての活性の変化を指す。変化は、活性の増加または活性の減少であり得、化合物と標的との直接的な相互作用に起因し得るか、あるいは化合物と標的の活性に影響を及ぼす１つ以上の他の因子との相互作用に起因し得る。例えば、化学物質の存在は、例えば、標的に直接結合することによって、標的活性を増加もしくは減少させる別の因子を（直接的もしくは間接的に）引き起こすことによって、または細胞もしくは生物中に存在する標的の量を（直接的もしくは間接的に）増加もしくは減少させることによって、標的活性を増加もしくは減少させ得る。
【0092】
本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化学物質の「治療有効量」とは、ヒトまたは非ヒト対象に投与した場合に、症状の改善、疾患進行の遅延、または疾患の予防などの治療効果（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔ）を提供するのに有効な量を指す。
【0093】
「処置する」または「処置」は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の、そのような投与を必要とする哺乳動物対象、特にヒト対象への投与を包含し、（ｉ）がんなどの疾患の臨床症状（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の進行を抑制させること、（ｉｉ）がんなどの疾患の臨床症状の退行をもたらすこと、および／または（ｉｉｉ）がんなどの疾患のオンセットを予防するための予防的処置、を含む。
【0094】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」成分は、妥当なベネフィット／リスク比に相応する過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）なしに、ヒトおよび／または動物に使用するのに適したものである。
【0095】
「薬学的に許容される塩」には、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、および同様の塩など、ならびに、有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）、ｐ－トルエンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、酢酸塩ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）などのアルカン酸塩、および同様の塩など、を含むがこれらに限定されない。他の塩には、硫酸塩、メタスルホン酸塩、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、ピクリン酸塩、ソルビン酸塩、ベンジル酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、またはモルホリンが含まれる。薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるがこれらに限定されない。
【0096】
加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、具体的に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に沿って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、無毒な薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【0097】
本明細書中で使用される場合、「対象」は、処置、観察、または実験の対象であった、またはそうなる哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方において有用である場合がある。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0098】
用語「哺乳動物」は、その標準的な意味を有することが意図され、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシを包含する。
【0099】
本明細書に記載される「プロドラッグ」は、対象に投与された場合、例えば、プロドラッグの代謝プロセスの際に、化合物Ａになる任意の化合物を含む。同様に、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩の「プロドラッグ」を含む。プロドラッグの例には、化合物Ａにおいて、カルボン酸基などの、官能基の誘導体が含まれる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグには、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。他の例示的なプロドラッグには、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）などのアシルオキシアルキルエステル、グリコシド、およびアスコルビン酸誘導体が含まれる。他の例示的なプロドラッグには、カルボン酸のアミドが含まれる。プロドラッグの考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓ ｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ｉｎ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ａｎｄ ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において提供される。
【0100】
本明細書に開示される化合物は、異なる濃縮同位体形態（ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｆｏｒｍｓ）、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が濃縮された状態で使用することができる。１つの特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの位置が重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号明細書および６，３３４，９９７号明細書に記載される手順によって作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号明細書、および６，３３４，９９７号明細書に記載されるように、重水素化は、薬物の有効性を改善し、作用の持続時間を増加させることができる。
【0101】
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：］：，Ｐｈａｒｍ．，２０００；（１０）２０００，１１０ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１；Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２．に記載されるような様々な方法を使用して、合成することができる。
【0102】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことが意図される。同様に、「薬学的に許容される塩」には、薬学的に許容される塩の溶媒和物が含まれる。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。１つ以上の結晶化溶媒を用いて形成される溶媒和物も含まれる。
【0103】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。
【0104】
「キレート」は、化合物の２点（またはそれ以上）での金属イオンへの配位によって形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むことが意図される。同様に、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩のキレートを含む。
【0105】
「非共有複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成され、そこで共有結合は化合物と分子との間に形成されない。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じる場合がある。このような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に含まれる。同様に、薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される塩の「非共有結合複合体」が含まれる。
【0106】
範囲が、分子量などのような物理的特性、または化学式などのような化学的特性について、本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的な組み合わせ、ならびに本明細書における特定の実施形態が含まれることが意図される。
【0107】
用語「約」は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が、実験変動（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ）内（または統計的実験誤差（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｒ））内）の近似値であることを意味し、このように、数または数値範囲は、例えば、述べられる数または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。数値範囲のいくつかの例では、「約」は±１０％を意味する。
【0108】
本明細書で使用される場合、「有意な」とは、スチューデントのＴ検定などの、統計的有意性の標準的なパラメトリック検定において統計的に有意である任意の検出可能な変化を指すことであって、ｐ＜０．０５である。
【0109】
本明細書で使用される場合、「がん」は、がん腫および肉腫を含む、哺乳動物において発見される全てのタイプのがん、もしくは新生物、または悪性腫瘍を指す。がんの例は、脳、乳房、子宮頸部、大腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮および髄芽腫のがんが挙げられる。
【0110】
本明細書で使用される場合、用語「ＢＲＡＦ」、「Ｂ－Ｒａｆ」、「Ｂ－Ｒａｆ」などは、遺伝子または遺伝子のタンパク質産物を指すために交互に使用される。
【0111】
ＩＶ．処置の方法
いくつかの実施形態では、化合物Ａの様々な多形体は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異型、を含むがこれらに限定されないキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型、からなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形は、Ｂ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭをよりも低いＫｄで、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、（ならびに）を有するそれらの任意の変異型を含むがこれらに限定されないキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄで、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型、からなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄでＡ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄでＢ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼに結合する。
いくつかの実施形態では、化合物Ａの様々な多形体は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異型、を含むがこれらに限定されないキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型、からなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形は、Ｂ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭをよりも低いＫｄで、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、（ならびに）を有するそれらの任意の変異型を含むがこれらに限定されないキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄで、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型、からなる群から選択されるキナーゼに結合する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄでＡ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼに結合する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイで測定される、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、または１μＭより低いＫｄでＢ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼに結合する。
【0112】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０は、それらの任意の変異型を含むがこれらに限定されないキナーゼを阻害する。例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。例えば、化合物Ａの多形は、Ｂ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確かめられるように、インビトロアッセイ中、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０で、ｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、ならびにそれらの任意の変異型を含むがこれらに限定されないキナーゼを阻害する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確かめられるように、インビトロアッセイ中、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐ ｙｋ２、Ｋｄｒ、ＳｒｃおよびＲｅｔ、ならびにそれらの任意の変異型、からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確かめられるように、インビトロアッセイ中、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０で、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、またはｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択されるキナーゼを阻害する。例えば、化合物Ａの多形体は、インビトロアッセイにおいて確かめられるように、インビトロアッセイ中、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ以下のＩＣ５０で、Ｂ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼを阻害する。
【0113】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確かめられるように、インビトロアッセイ中、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０で、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ突然変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１突然変異体、およびｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を阻害する。
【0114】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ５、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣ α、ＰＫＣ β、ＰＫＣ θ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０、それらのあらゆる変異型を含んだものからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。
【0115】
例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、ｃ－Ｒａｆ－１、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍｅｔ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、Ｐｙｋ２、Ｋｄｒ、Ｓｒｃ、およびＲｅｔからなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、およびｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を選択的に阻害する。
【0116】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢα）、ＡＵＲＫＢ（Ａｕｒｏｒａ Ｂ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１γ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫβ）、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮＡ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲβ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣβＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）、Ｙ３４０Ｄ、Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）、およびＹＥＳ１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼに対して、Ｂ－ＲａｆまたはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体の活性を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物Ａの多形体は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１（ＰＫＢα）、ＡＵＲＫＢ（Ａｕｒｏｒａ Ｂ）、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＦ１Ｒ（ＦＭＳ）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１ガンマ２）、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＦＹＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫβ）、ＩＮＳＲ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮＡ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）ＭＡＰ４Ｋ５（ＫＨＳ１）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲβ）、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１（ｐ１１０α／ｐ８５α）ＰＲＫＣＢ２（ＰＫＣβＩＩ）、ＰＴＫ２Ｂ（ＦＡＫ２）、ＰＴＫ６（Ｂｒｋ）、ＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄ Ｙ３４１Ｄ、ＲＥＴ、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ（Ｓｒｍ）、およびＹＥＳ１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼに対するＩＣ５０の１／２、１／３、１／４、１／５、１／７、１／１０１／１５、１／２０、１／２５、１／３０、１／４０、１／５０、１／１００、１／１５０、１／２００、１／３００、１／４００、１／５００、１／１０００、１／２０００、またはそれ未満であるＩＣ５０で、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９１変異体、およびｃ－Ｒａｆ－１からなる群から選択される１つ以上のキナーゼの活性を阻害する。
【0117】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、細胞増殖を阻害する能力がある。例えば、いくつかの場合では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、腫瘍細胞または腫瘍細胞株の増殖を阻害する。例えば、そのような細胞株は、Ｂ－ｒａｆまたはＢ－ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体であるキナーゼを発現する。いくつかの場合では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、インビトロまたは異種移植マウスモデルなどのインビボモデルにおいて、Ａ３７５またはＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞増殖を阻害する。いくつかの場合では、インビトロで培養されたＡ３７５またはＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞増殖は、化合物Ａの１つ以上の多形体によって、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０で阻害され得る。
【0118】
Ｖ．使用方法
本明細書に記載される多形体は、処置において、または様々な障害の処置のための薬剤の調整において有用である。例えば、化合物Ａの多形は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多形体は、１つ以上のキナーゼの阻害剤である。例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ、および、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体を含む、そのようなキナーゼの変異体の阻害剤である。このように、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、化合物Ａの多形体は、Ｒａｆキナーゼなどの１つ以上のキナーゼの活性化が関係している疾患、疾病、または障害を処置するか、あるいはその重症度を軽減するのに特に有用である。Ｒａｆキナーゼの活性化が特定の疾患、疾病、または障害に関係している場合、その疾患、疾病、または障害は、「Ｒａｆ媒介性疾患」もしくは疾患症状とも呼ばれ得る。したがって、別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの１つ以上の活性化が疾患状態に関係している疾患、疾病、または障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供する。
本明細書に記載される多形体は、処置において、または様々な障害の処置のための薬剤の調整において有用である。例えば、化合物Ａの多形は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多形体は、１つ以上のキナーゼの阻害剤である。例えば、化合物Ａの多形体は、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ、および、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体を含む、そのようなキナーゼの変異体の阻害剤である。このように、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、化合物Ａの多形体は、Ｒａｆキナーゼなどの１つ以上のキナーゼの活性化が関係している疾患、疾病、または障害を処置するか、あるいはその重症度を軽減するのに特に有用である。Ｒａｆキナーゼの活性化が特定の疾患、疾病、または障害に関係している場合、その疾患、疾病、または障害は、「Ｒａｆ媒介性疾患」もしくは疾患症状とも呼ばれ得る。したがって、別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの１つ以上の活性化が疾患状態に関係している疾患、疾病、または障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供する。
【0119】
Ｒａｆキナーゼの阻害は、インビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化Ｒａｆキナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、阻害剤がＲａｆキナーゼに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤、複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新しい阻害剤が既知の放射性リガンドに結合したＲａｆキナーゼで培養される競合実験を実行することによって決定され得る。
【0120】
本明細書に記載される多形体は、薬学的に許容される形態で製剤化する前に、典型的に、標準的なクロマトグラフィ法によって実質的に純粋な形態で調製され得る。
【0121】
本明細書に記載される多形体は、悪性腫瘍および良性腫瘍、ならびにがんを含む様々な新生物を処置する際に使用され得る。本明細書に記載される多形体、組成物、および方法によって予防および／または処置することができるがんには、ヒト肉腫およびがん腫、例えば、がん腫、例えば、結腸がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠腫、星細胞、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、エルドハイム・チェスター病（ＥＣＤ）、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性単球性、および赤白血病）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ性白血病）、および、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに重鎖病、が含まれるがこれらに限定されない。本明細書に記載される多形体、組成物、および方法によって予防および／または処置され得る良性腫瘍には、頭蓋咽頭腫が含まれるが、これに限定されない。
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多形体は、
ｉ．食道、胃、小腸、結腸（結腸直腸を含む）、肝臓および肝内胆管、胆嚢および他の胆管、膵臓、ならびに他の消化器を含むがこれらに限定されない消化器系、
ｉｉ．喉頭、肺および気管支、ならびに他の呼吸器を含むがこれらに限定されない呼吸器系、
ｉｉｉ．皮膚、
ｉｖ．甲状腺、
ｖ．乳房、
ｖｉ．子宮頸部、卵巣、および前立腺を含むがこれらに限定されない生殖器系、
ｖｉｉ．膀胱、ならびに腎臓および腎盂を含むがこれらに限定されない、泌尿器系、
ならびに
ｖｉｉｉ．舌、口、咽頭、および他の口腔を含むがこれらに限定されない口腔および咽頭、
のがんの処置のために使用される。
ｉ．食道、胃、小腸、結腸（結腸直腸を含む）、肝臓および肝内胆管、胆嚢および他の胆管、膵臓、ならびに他の消化器を含むがこれらに限定されない消化器系、
ｉｉ．喉頭、肺および気管支、ならびに他の呼吸器を含むがこれらに限定されない呼吸器系、
ｉｉｉ．皮膚、
ｉｖ．甲状腺、
ｖ．乳房、
ｖｉ．子宮頸部、卵巣、および前立腺を含むがこれらに限定されない生殖器系、
ｖｉｉ．膀胱、ならびに腎臓および腎盂を含むがこれらに限定されない、泌尿器系、
ならびに
ｖｉｉｉ．舌、口、咽頭、および他の口腔を含むがこれらに限定されない口腔および咽頭、
のがんの処置のために使用される。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形体は、結腸がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、および口腔がんの処置に使用される。
【0124】
本明細書に記載される多形体はまた、処置されている疾病に対する、それらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療剤と併用され得る。例えば、本明細書に記載の多形体は、少なくとも１つの追加の抗がん剤および／または細胞毒性剤との組み合わせで有用であり得る。さらに、本明細書に記載される多形体はまた、細胞表面増殖因子受容体を細胞増殖を開始させる核シグナルに結びつけるシグナル伝達経路の部分に対する他の阻害剤との組み合わせで有用であり得る。
【0125】
本明細書に記載される多形体と組み合わせて使用され得るそのような公知の抗がん剤および／または細胞毒性剤は、
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、およびニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに、５－フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗剤）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）、抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの腫瘍内科で使用されている他の抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、およびフィナステリドなどの５ａ－レダクターゼの阻害剤、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４－（６－クロロ－２，３メチレンジオキシアニリン）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０ 国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｎ．，２００４，４７，６６５８６６６１）およびボスチニブ（ＳＫ１－６０６などの）などのｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびに、マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体の機能またはヘパラナーゼに対する抗体の阻害剤などのメタロプロテイナーゼ阻害剤］、
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤 例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、およびＳｔｅｍ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ． ５４， ｐｐ １１－２９によって開示される任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれ、またそのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、インスリン成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）、チピファルニブ（ＲＩ１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｐ１３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－ＩＲキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、およびＡＸ３９４５９）。ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれ、
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））、および、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、および４・｛４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン）（ＡＺＤ２１７１ ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるものなどの化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖ－３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）、
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４や、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物などの血管損傷剤、
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン、
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど、上述の標的に向けられるもの、
（ｉｘ）異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する対象の耐性を増加させるためのアプローチ、を含む遺伝子療法アプローチ、
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの、対象の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボでのアプローチ、Ｔ細胞エネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、を含む免疫療法アプローチ、
を含む。
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、およびニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに、５－フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗剤）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）、抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの腫瘍内科で使用されている他の抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、およびフィナステリドなどの５ａ－レダクターゼの阻害剤、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４－（６－クロロ－２，３メチレンジオキシアニリン）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０ 国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｎ．，２００４，４７，６６５８６６６１）およびボスチニブ（ＳＫ１－６０６などの）などのｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびに、マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体の機能またはヘパラナーゼに対する抗体の阻害剤などのメタロプロテイナーゼ阻害剤］、
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤 例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、およびＳｔｅｍ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ． ５４， ｐｐ １１－２９によって開示される任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれ、またそのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）、および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、インスリン成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）、チピファルニブ（ＲＩ１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｐ１３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－ＩＲキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８、およびＡＸ３９４５９）。ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれ、
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））、および、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）、および４・｛４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン）（ＡＺＤ２１７１ ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるものなどの化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖ－３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）、
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４や、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物などの血管損傷剤、
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン、
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど、上述の標的に向けられるもの、
（ｉｘ）異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する対象の耐性を増加させるためのアプローチ、を含む遺伝子療法アプローチ、
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの、対象の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボでのアプローチ、Ｔ細胞エネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに、抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、を含む免疫療法アプローチ、
を含む。
【0126】
特定の実施形態では、化合物Ａの少なくとも１つの多形体は、パクリタキセル、ボルテゾミブ、ダカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、エルロチニブ、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）などのアロマターゼ阻害剤、およびＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）などのエストロゲン受容体阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
【0127】
化合物Ａの多形体がヒト対象に投与される場合、用量は、通常、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度によって、一般に変動する用量で、処方医師によって決定され得る。
【0128】
１つの例示的な適用において、化合物Ａの少なくとも１つの多形体の適切な量が、がん、例えば乳がんの処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は、一般に、一日あたり体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇなど、一日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと一日あたり体重の約１００ｍｇ／ｋｇとの間の量で行われる（単回または分割された用量で投与される）。特定の治療用量は、例えば、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物Ａの多形体を含む場合があり、例えば、約１ｍｇ～約１０００ｍｇなどを含む。調製の単位用量における化合物Ａの少なくとも１つの多形体の量は、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇで変動または調整され得、特定の用途に応じて、約１ｍｇ～３００ｍｇなど、例えば１０ｍｇ～２００ｍｇである。投与される量は、使用される化合物Ａの少なくとも１つの多形体の特定のＩＣ５０値、ならびに健康、体重、および年齢などの因子を考慮に入れた担当臨床医の判断に応じて変動する。本明細書に記載される化合物Ａの少なくとも１つの多形体が唯一の活性成分ではない併用適用において、より少ない量の化合物Ａの少なくとも１つの多形体を投与して、依然として治療効果または予防効果を有することが可能な場合がある。
【0129】
いくつかの実施形態では、薬剤の調整は単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の化合物Ａの多形体、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する単位用量に細分される。
【0130】
使用される実際の用量は、対象の要件および処置される疾病の重症度に応じて変動し得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当技術分野の範囲内である。一般に、処置は、化合物Ａの少なくとも１つの多形体の最適な用量より少ない、より少量で開始される。その後、当該状況下で最適な効果に達するまで、用量は、少量ずつ増加される。便宜上、一日の総用量は分割され、必要な場合、その日の間にいくつかの分量で投与され得る。
【0131】
化合物Ａの少なくとも１つの多形体、ならびに適用可能な場合、他の化学療法剤および／または放射線療法の投与の量および頻度は、対象の年齢、疾病およびサイズ、ならびに処置される疾患の重症度などの要因を考慮して、担当臨床医（医師）の判断にしたがって調節されることになる。
【0132】
化学療法剤および／または放射線療法は、当技術分野で周知の治療プロトコルにしたがって投与することができる。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の既知の効果に応じて変動する場合があることが当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に沿って、治療プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、対象に対して投与された治療剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の観察された効果を考慮して、および投与された治療剤に対する疾患の観察された応答を考慮して、変更される場合がある。
【0133】
また、一般に、化合物Ａの少なくとも１つの多形体は、化学療法剤と同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路によって投与され得る。例えば、多形体／組成物は、その良好な血中レベルを生成および維持するために経口投与され得る一方、化学療法剤は静脈内投与され得る。可能な場合、同じ医薬組成物における、投与方法の決定、および投与の妥当性は、熟練した臨床医の知識の範囲内でよい。最初の投与は、当技術分野で既知の確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法および投与時間は、熟練した臨床医によって修正される場合がある。
【0134】
多形体（ならびに適切な場合、化学療法剤および／または放射線）の特定の選択は、担当医師の診断および対象の疾病の判断、ならびに適切な処置プロトコル次第である。
【0135】
化合物Ａの１つ以上の多形体（ならびに適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、対象の疾病、１つ以上の多形体／組成物と併せて（すなわち、単一の処置プロトコル内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）、または連続して投与され得る。
【0136】
併用適用および使用では、１つ以上の多形体／組成物、ならびに化学療法剤および／または放射線は、同時にまたは本質的に同時に投与される必要はなく、１つ以上の多形体／組成物、ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は重要ではない場合がある。このように、化合物Ａの少なくとも１つの多形体が最初に投与され、続いて化学療法剤および／または放射線が投与され得るか、あるいは、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、続いて化合物Ａの少なくとも１つの多形体が投与され得る。この代替的な投与は、単一の処置プロトコル中に繰り返され得る。投与の順序、および治療プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返し数の決定は、処置されている疾患および対象の疾病を評価した後に、熟練した医師の知識の範囲内でよい。例えば、化学療法剤および／または放射線は、最初に投与されてもよく、次いで、処置は、化合物Ａの少なくとも１つの多形体が投与され、有利であると決定された場合、化学療法剤および／または放射線の投与などが、治療プロトコルが完了するまで継続される。
【0137】
したがって、経験および知識に沿って、担当医は、処置が進行するにつれて、個々の対象の必要性にしたがって、処置のための化合物Ａ／組成物の多形体の投与のための各プロトコルを修正することができる。
【0138】
担当臨床医は、処置が投与される投与量で有効であるかどうかを判断する際に、対象の全般的な健康状態、ならびに疾患関連症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害などのより明確な徴候を考慮するであろう。腫瘍のサイズは、放射線学的研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法によって測定することができ、連続的な測定を使用して、腫瘍の成長が遅延されたか、または逆転させられたかどうかを判断することができる。疼痛などの疾患関連症状の軽減および全体的な疾病の改善もさらに、処置の有効性の判断を助けるために使用することができる。
ＶＩ．組成物および製剤
ＶＩ．組成物および製剤
【0139】
本開示は、本発明の１つ以上の結晶形態を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。
【0140】
様々な実施形態では、組成物中の結晶形態１などの所望の結晶形態と他の全ての結晶形態との比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、またはそれを超えるｗ／ｗよりも大きい。他の実施形態では、結晶形態ＩＩと他の全ての多形体との比率は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、またはそれを超えるｗ／ｗよりも大きい。
【0141】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施態様では、医薬組成物は、活性化合物／多形体の薬学的に使用することができる調製物へのプロセシングを容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて異なる。任意の薬学的に許容される技術、担体、および賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を製剤化するのに適切なものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）。
【0142】
本明細書に提供されるのは、化合物Ａの１つ以上の多形体と、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、または担体（複数可）とを含む医薬組成物である。特定の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、併用療法におけるように、１つ以上の多形体が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。本明細書に包含されるのは、以下の併用療法の段落、および本開示全体にわたり記載される活性物質の全ての組み合わせである。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物Ａの１つ以上の多形体を含む。
【0143】
医薬組成物は、本明細書で使用される場合、化合物Ａの１つ以上の多形体と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、多形体の生物への投与を容易にする。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法又は使用方法を実施する際に、治療有効量の、化合物Ａの１つ以上の多形体は、医薬組成物中で、処置される疾患または疾病を有する哺乳動物に投与される。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態ならびに他の因子に応じて変化する。本明細書に記載される化合物Ａの１つ以上の多形体は、混合物の成分として、単独で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【0144】
一実施形態において、化合物Ａの１つ以上の多形体は、水溶液中で製剤化される。特定の実施形態では、水溶液は、単なる例として、生理学的に適合性のある緩衝液、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液から選択される。他の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、透過される障壁に適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される１つ以上の多形体が他の非経口注射用に製剤化される、さらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、そのような溶液は、生理学的に適合性のある緩衝液および／または賦形剤を含む。
【0145】
別の実施形態では、本明細書に記載の多形体は、経口投与用に製剤化される。化合物Ａの多形体は、多形体を、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態では、本明細書に記載の多形体は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む経口剤形に製剤化される。
【0146】
特定の実施形態では、経口使用のための医薬調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載の１つ以上の多形体と混合すること、任意選択で、得られた混合物を粉砕すること、錠剤または糖剤に得られるために、所望により適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物をプロセシングすることで得られる。適切な賦形剤は、具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、などのセルロース調製物、あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）、またはリン酸カルシウムなどのその他のものである。特定の実施形態では、崩壊剤が任意に添加される。崩壊剤には、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が含まれる。
【0147】
一実施形態では、糖剤コアおよび錠剤などの剤形は、１つ以上の適切なコーティングとともに提供される。特定の実施形態では、濃縮糖溶液が剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、任意選択で、単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物などの追加の成分を含有する。染料および／または色素はまた、識別する目的のためにコーティングに任意選択で追加される。さらに、染料および／または色素は、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために任意選択で利用される。
【0148】
特定の実施態様では、本明細書に記載される多形体の少なくとも１つの治療有効量は、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤かつ作製された軟質密封カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つ以上の充填剤との混合物において活性成分を含有する。充填剤には、単なる例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟質カプセル剤は、好適な液体に溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含有する。好適な液体には、単なる例として、１つ以上の脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤が任意選択で追加される。
【0149】
他の実施形態では、本明細書に記載される多形体の少なくとも１つの治療有効量は、頬側または舌下投与用に製剤化される。頬側または舌下投与に適した製剤としては、単なる例として、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤が挙げられる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載される多形体は、ボーラス注射または持続注入に適切な製剤を含む、非経口注射のために製剤化される。特定の実施形態では、注射のために製剤は、単位剤形（例えば、アンプル内）、または多用量容器で提示される。防腐剤が、任意選択で注射製剤に追加される。さらに他の実施形態では、化合物Ａの多形体の医薬組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適切な形態で製剤化される。非経口注射製剤は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を任意選択で含有する。特定の実施形態では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性多形体の水溶液を含む。さらなる実施形態では、活性多形体の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物における使用に適切な親油性溶媒またはビヒクルには、単なる例として、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。ある特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有する。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤または多形体の溶解度を増加させる薬剤を含有し、高濃度溶液の調製を可能にする。代替的には、他の実施形態では、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態である。
【0150】
さらに他の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、局所的に投与される。本明細書に記載される１つ以上の多形体は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、任意選択で、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝剤および保存剤を含有する。
【0151】
さらに他の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、経皮投与用に製剤化される。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散した親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液である場合がある。様々な実施形態では、そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構成される。さらなる実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態では、経皮パッチは、化合物Ａの１つ以上の多形体の制御送達を提供する。特定の実施形態では、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって、遅くなる。代替的な実施形態では、吸収促進剤が吸収を増大させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、一実施形態では、経皮デバイスは、裏当て部材と、任意選択で担体とともに化合物を含有するリザーバと、任意選択で、長期間にわたって制御された所定の速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段と、を含む包帯の形態である。
【0152】
他の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適切な様々な形態には、エアロゾル、ミスト、または粉散財が含まれるが、これらに限定されない。化合物Ａの多形体の医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で好都合に送達される。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態では、単なる例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との、粉末混合物を含有するように製剤化される。
【0153】
さらに他の実施形態では、化合物Ａの１つ以上の多形体は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸泡剤、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化される。組成物の坐剤形態では、限定されないが脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意選択でカカオバターと組み合わせて最初に融解される。
【0154】
特定の実施形態では、医薬組成物は、活性多形体の医薬的に使用され得る調製物へのプロセシングを容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、任意の従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路次第である。任意の薬学的に許容される技術、担体、および賦形剤が、任意選択で適切に使用される。化合物Ａの１つ以上の多形体を含む医薬組成物は、単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、研和、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスによる従来の方法で製造される。
【0155】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤、および活性成分として本明細書に記載の化合物Ａの少なくとも１つの多形体を含む。活性成分は、遊離酸もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容される塩形態である。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態を包含する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されると考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療用または医薬品、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤、ならびに／あるいは他の治療的に価値のある物質を任意選択で含む。
【0156】
本明細書に記載される化合物Ａの１つ以上の多形体を含む組成物の調製方法は、固体、半固体または液体を形成するために、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて多形体を製剤化することを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、顆粒水和剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解している溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書に開示されるように、化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態、またはエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤など少量の非毒性の補助物質を任意選択で含有する。
【0157】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの少なくとも１つの多形体を含む医薬組成物は、液体の形態を例示的にとり、薬剤が、溶液中、懸濁液中、またはその両方で存在する。一般には、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【0158】
特定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含有する。有用なポリマーには、例えばセルロースポリマーなどの水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが含まれる。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【0159】
有用な医薬組成物はさらに、任意選択で、化合物Ａの多形体の溶解度を補助するための可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、概して、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルは、可溶化剤として有用である。
【0160】
さらに、有用な医薬組成物は、任意選択で、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸と、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基と、ならびにクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤、を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
【0161】
さらに、有用な組成物はさらに、任意選択で、組成物の重量オスモル濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量の１種以上の塩を含む。適切な塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸塩、チオスルファート、あるいは亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれ、そのような塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ナトリウムチオスルファート、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【0162】
他の有用な医薬組成物には、微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤が任意選択で含まれる。適切な防腐剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質と、安定化二酸化塩素と、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物とが含まれる。
【0163】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるため、または他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０に含まれる。
【0164】
さらに他の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を高めるために１つ以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、単なる例として、アスコルビン酸、およびピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【0165】
特定の実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量の再密封不可能な容器に包装される。
あるいは、複数回用量の再密封可能な容器は、組成物中に防腐剤を含むことが一般的な場合に使用される。
あるいは、複数回用量の再密封可能な容器は、組成物中に防腐剤を含むことが一般的な場合に使用される。
【0166】
代替的な実施形態では、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用される。リポソームおよびエマルジョンは、本明細書において有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用される。さらなる実施形態では、本明細書に記載の多形体は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達される。様々な徐放性材料が本明細書において有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは、数週間から１００日超まで多形体を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が使用される。
【0167】
特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および／または他の一般的な安定化剤を含む。そのような安定化剤の例には、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリ硫酸および他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、あるいは（ｎ）それらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0168】
ＶＩＩ．投与経路
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、単なる例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射が含まれる。
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、単なる例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射が含まれる。
【0169】
ある実施態様では、化合物Ａの多形体は、全身的ではなくむしろ局所的様式で、例えば、しばしばデポー調製物または徐放性製剤において、該多形体を器官に直接注射することによって投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的指向性薬物送達系（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）において、例えば、器官特異的抗体（ｏｒｇａｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）でコーティングされたリポソームにおいて送達される。そのような実施形態では、リポソームは、器官を標的とし、該器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、化合物Ａの多形体は、速放性製剤の形態で、拡張放出製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、化合物Ａの多形は、局所投与される。
【0170】
ＶＩＩＩ．キット／製品
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画化された担体、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画化された担体、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【0171】
本明細書で提供される製品は、包装材料を含有する。医薬品の包装に使用するための包装材料は、例えば、米国特許５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号に見出されるものを含む。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および、意図される投与や処置の様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器（複数可）は、任意選択で組成物中に、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の多形体を含む。容器（複数可）は、任意選択で、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。そのようなキットは、任意選択で、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する識別の記載またはラベルまたは説明書と共に化合物を含む。
【0172】
例えば、キットは、一般的には、本明細書に記載される化合物の使用のために商業的および使用者の観点からの所望の様々な材料（試薬、任意選択で濃縮形態、および／またはデバイスなど）のうちの１つ以上をそれぞれ含む１つ以上の追加の容器を含む。そのような材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアル、および／または内容物および／または使用説明書を列挙するチューブラベル、ならびに使用説明書を伴う添付文書を含むがこれらに限定されない。使用説明書のセットも、一般的に含まれる。ラベルは、任意選択で容器上にあるか、または容器に関連付けられている。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が、容器自体に付着、成形、またはエッチングされる場合、ラベルは容器上にあり、ならびに、例えば添付文書として、容器を保持するレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）または担体内にラベルが存在する場合、ラベルは容器と関連付けられる。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることになることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用の指示を示す。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含む。または、パックもしくはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が添付される。または、パックあるいはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関連する通知が添付され、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された添付文書である。いくつかの実施形態では、適合性のある医薬担体中に製剤化された化合物Ａの多形体を含有する組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、および示された疾病の処置についてラベリングされる。
【実施例】
【0173】
以下の実施例は、本発明を使用する方法をより完全に説明する役割を果たす。これらの実施例は、例示する目的のために提示され、本発明の真の範囲を限定する役割を果たす必要はない。
【0174】
本明細書に記載される方法の手順を実行する際に、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などへの参照は、限定することを意図しないことが当然理解されたいが、当業者が、その議論が提示される特定の文脈において関心または価値があると認識するであろう全ての関連材料を含むように読解されたい。例えば、１つの緩衝系または培養培地を別のものと置換し、同一ではないにしても同様の結果を依然として達成することがしばしば可能である。当業者は、過度の実験を行うことなく、本明細書に開示される方法および手順を使用する際にその目的を最適に果たすような置換を行うことができるように、そのようなシステムおよび方法の十分な知識を有するであろう。
【0175】
実施例１．Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物Ａ）の調製
【0176】
【化4】
ＨＯＡｃ（１０００ｍＬ）中のキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（５４．６４ｇ、３７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１９．１８ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させることで、７－ブロモキノキサリン－２（１Ｈ）－オンをオフホワイトの固体（７４ｇ、８８％）として得た。
【0177】
工程２
ＰＯＣｌ３（１０００ｍＬ）中の７－ブロモキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（２２４ｇ、１ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（３．６５ｇ、０．０５ｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。結果として得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷水にゆっくり注いだ。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、７－ブロモ－２－クロロキノキサリンを褐色固体（１８０ｇ、７５％）として得た。
ＰＯＣｌ３（１０００ｍＬ）中の７－ブロモキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（２２４ｇ、１ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（３．６５ｇ、０．０５ｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。結果として得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷水にゆっくり注いだ。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、７－ブロモ－２－クロロキノキサリンを褐色固体（１８０ｇ、７５％）として得た。
【0178】
工程３
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロキノキサリン（５０ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、モルホリン（８９ｇ、１．０２ｍｏｌ、５．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８５ｇ、０．６１ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥＡから再結晶化して、４－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）モルホリン（５９ｇ、９８．３％）を得た。
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロキノキサリン（５０ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、モルホリン（８９ｇ、１．０２ｍｏｌ、５．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８５ｇ、０．６１ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥＡから再結晶化して、４－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）モルホリン（５９ｇ、９８．３％）を得た。
【0179】
工程４
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）モルホリン（５９ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＥＡ（１３９ｍＬ、１．０ｍｏｌ、５．０当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２７ｍＬ、０．８ｍｏｌ、４．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。結果として得られた混合物をオートクレーブ中、ＣＯ（１ＭＰａ）下、９０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－モルホリノキノキサリン－６－カルボアルデヒドを黄色固体として得た（４０ｇ、８２．３％）。
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）モルホリン（５９ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＥＡ（１３９ｍＬ、１．０ｍｏｌ、５．０当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２７ｍＬ、０．８ｍｏｌ、４．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。結果として得られた混合物をオートクレーブ中、ＣＯ（１ＭＰａ）下、９０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－モルホリノキノキサリン－６－カルボアルデヒドを黄色固体として得た（４０ｇ、８２．３％）。
【0180】
工程５
－７８℃に冷却されたＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ピバルアミド（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ＬＤＡ（４．１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を滴加した。結果として得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中の３－モルホリノキノキサリン－６－カルボアルデヒド（４８６ｍｇ、２．０ｍｏｌ、１．０当量）の溶媒を滴加した。結果として得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液の追加によりクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、結合有機層（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｌａｙｅｒｓ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（ヒドロキシ（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メチル）フェニル）ピバルアミド（６２０ｍｇ、６５．２％）を得た。
－７８℃に冷却されたＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ピバルアミド（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ＬＤＡ（４．１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を滴加した。結果として得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中の３－モルホリノキノキサリン－６－カルボアルデヒド（４８６ｍｇ、２．０ｍｏｌ、１．０当量）の溶媒を滴加した。結果として得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液の追加によりクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、結合有機層（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｌａｙｅｒｓ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（ヒドロキシ（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メチル）フェニル）ピバルアミド（６２０ｍｇ、６５．２％）を得た。
【0181】
工程６
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（ヒドロキシ（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メチル）フェニル）ピバルアミド（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＭｎＯ２（３５８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を５０℃で一晩中撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ／ｖ）によって精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）ピバルアミド（５６０ｍｇ、９０％）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（ヒドロキシ（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メチル）フェニル）ピバルアミド（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＭｎＯ２（３５８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を５０℃で一晩中撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、ｖ／ｖ）によって精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）ピバルアミド（５６０ｍｇ、９０％）を得た。
【0182】
工程７
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）ピバルアミド（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ）の濃縮物を追加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液の追加によってｐＨ１０に調整し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／４、ｖ／ｖ）により精製して、（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メタノンを褐色固体として得た（４１０ｍｇ、収率８８％）。
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）ピバルアミド（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ）の濃縮物を追加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液の追加によってｐＨ１０に調整し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／４、ｖ／ｖ）により精製して、（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メタノンを褐色固体として得た（４１０ｍｇ、収率８８％）。
【0183】
工程８
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｏｌ、１０当量）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（プロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４１ｍｇ、６２．２％）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）（３－モルホリノキノキサリン－６－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｏｌ、１０当量）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（プロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４１ｍｇ、６２．２％）を得た。
【0184】
工程９
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮ－（プロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物Ａ）（２３ｍｇ、６８．９％）を得た。４９５．１と計算され、４９５．１と確認されるＬＲＭＳ（Ｍ+Ｈ+）ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９８～８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６６～７．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７８～３．８８（ｍ、８Ｈ）、３．１２～３．１６（ｔ、２Ｈ）、１．８７～１．９２（ｑ、２Ｈ）、１．０５～１．０９（ｔ、３Ｈ）。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮ－（プロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物Ａ）（２３ｍｇ、６８．９％）を得た。４９５．１と計算され、４９５．１と確認されるＬＲＭＳ（Ｍ+Ｈ+）ｍ／ｚ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９８～８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６６～７．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７８～３．８８（ｍ、８Ｈ）、３．１２～３．１６（ｔ、２Ｈ）、１．８７～１．９２（ｑ、２Ｈ）、１．０５～１．０９（ｔ、３Ｈ）。
【0185】
実施例２．化合物Ａの結晶形態Ｉの調製
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．５３ｋｇ）および酢酸エチル（ＥＡ）（９．１ｋｇ）を反応器に添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ＥＡ（１ｋｇ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉ（１．９４ｋｇ、７６．７％）を得た。
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．５３ｋｇ）および酢酸エチル（ＥＡ）（９．１ｋｇ）を反応器に添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ＥＡ（１ｋｇ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥して、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態Ｉ（１．９４ｋｇ、７６．７％）を得た。
【0186】
実施例３．化合物Ａの結晶形態ＩＩの調製
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４．０１ｋｇ）をＥＡ（６０ｋｇ）に溶解し、水（２０ｋｇ）を添加した。有機相を分離し、真空下、４０～４５℃で４～６ｋｇに濃縮した。結果として得られた残渣をＥＡ（６ｋｇ）に溶解し、１０～２０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、ＥＡ（１．５ｋｇ）で洗浄し、真空下、５０～５５℃で乾燥させて、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩ（３．１５ｋｇ、７８．６％）を得た。
Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４．０１ｋｇ）をＥＡ（６０ｋｇ）に溶解し、水（２０ｋｇ）を添加した。有機相を分離し、真空下、４０～４５℃で４～６ｋｇに濃縮した。結果として得られた残渣をＥＡ（６ｋｇ）に溶解し、１０～２０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、ＥＡ（１．５ｋｇ）で洗浄し、真空下、５０～５５℃で乾燥させて、Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－（３－モルホリノキノキサリン－６－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの結晶形態ＩＩ（３．１５ｋｇ、７８．６％）を得た。
【0187】
実施例４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンをＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ－６０００で得た。４０ｋＶおよび３０ｍＡで最小限に作動するＣｕＫ源（＝１．５４０５６オングストローム）は、各サンプルを５～５０度（２θ）で走査する。ステップサイズは０．０２度（２θ）であり、走査速度はステップ当たり１秒である。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンをＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ－６０００で得た。４０ｋＶおよび３０ｍＡで最小限に作動するＣｕＫ源（＝１．５４０５６オングストローム）は、各サンプルを５～５０度（２θ）で走査する。ステップサイズは０．０２度（２θ）であり、走査速度はステップ当たり１秒である。
【0188】
化合物Ａの結晶形態Ｉについて得られたＸＲＰＤパターンを、表１および図１に要約する。
【0189】
【表1】
【0190】
化合物Ａの結晶形態ＩＩについて得られたＸＲＰＤパターンを、表２および図４に要約する。
【0191】
【表2】
【0192】
実施例５．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡユニット（ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ２０９）で行った。サンプルを白金パン中で周囲温度から３５０℃まで１０Ｋ／分で加熱した。化合物Ａの結晶形態Ｉについて得られたＴＧＡサーモグラムを図３に要約する。
熱重量分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡユニット（ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ２０９）で行った。サンプルを白金パン中で周囲温度から３５０℃まで１０Ｋ／分で加熱した。化合物Ａの結晶形態Ｉについて得られたＴＧＡサーモグラムを図３に要約する。
【0193】
実施例６．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣユニット（ＭＥＴＴＬＥＲ ＤＳＣ３）で行った。サンプルを、５０ｍＬ／分の窒素パージで２０Ｋ／分、非密閉アルミニウムパン中で周囲温度から３００℃まで加熱した。化合物Ａの結晶形態Ｉについて得られたＤＳＣサーモグラムを図２に要約する。化合物Ａの結晶形態ＩＩについて得られたＤＳＣサーモグラムを図５に要約する。
示差走査熱量測定分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣユニット（ＭＥＴＴＬＥＲ ＤＳＣ３）で行った。サンプルを、５０ｍＬ／分の窒素パージで２０Ｋ／分、非密閉アルミニウムパン中で周囲温度から３００℃まで加熱した。化合物Ａの結晶形態Ｉについて得られたＤＳＣサーモグラムを図２に要約する。化合物Ａの結晶形態ＩＩについて得られたＤＳＣサーモグラムを図５に要約する。
【0194】
実施例７．高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
以下の装置および／または条件を用いて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行った。
以下の装置および／または条件を用いて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行った。
【0195】
【表3】
【0196】
実施例８．結晶形態Ｉの安定性試験
結晶形態Ｉは、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の保存後、または２５℃／６０％ＲＨで６か月間の保存後に変化しなかった。加速および長期安定性試験における結晶形態Ｉの結果を表３および図６～９に示す。
結晶形態Ｉは、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の保存後、または２５℃／６０％ＲＨで６か月間の保存後に変化しなかった。加速および長期安定性試験における結晶形態Ｉの結果を表３および図６～９に示す。
【0197】
【表4】
【0198】
いくつかの実施形態が示され、記載されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正および置換を行うことができる。例えば、特許請求の範囲の構築の目的のために、以下に記載される請求項は、その文字通りの言葉よりも狭く解釈されることは意図されず、したがって、本明細書からの例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み込まれることは意図されない。したがって、本発明は、例示として記載されており、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】