特表 2023-553438 少なくとも１つのグリシン若しくはその誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールと、を使用する組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-21

(54)【発明の名称】少なくとも１つのグリシン若しくはその誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールと、を使用する組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20231214BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231214BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20231214BHJP

   A23L 2/52 20060101ALI20231214BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61K31/05

A61P1/04

A61P1/16

A61P3/06

A61P29/00

A61P43/00 121

A61K9/08

A61K9/14

A61K9/48

A61K45/00

A23L33/10

A23L2/00 F

A23L2/52

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023535471

(86)(22)【出願日】2021-12-13

(85)【翻訳文提出日】2023-06-09

(86)【国際出願番号】 EP2021085403

(87)【国際公開番号】W WO2022128870

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】20215292.2

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】590002013

【氏名又は名称】ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100140453

【弁理士】

【氏名又は名称】戸津 洋介

(72)【発明者】

【氏名】ジラルト， アルバート

(72)【発明者】

【氏名】クラウス， マリン

(72)【発明者】

【氏名】ガット， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】リッツォ， ジュリア

(72)【発明者】

【氏名】シヴィレット， ガブリエーレ

(72)【発明者】

【氏名】カラグニス， レオニダス， ゲオルギオス

【テーマコード（参考）】

4B018

4B117

4C076

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4B018LB08

4B018LB10

4B018LE02

4B018LE03

4B018LE05

4B018MD01

4B018MD07

4B018MD10

4B018MD19

4B018MD23

4B018MD33

4B018MD47

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4B018MD90

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4B018ME14

4B117LC04

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4C206MA80

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA66

4C206ZA75

4C206ZB11

4C206ZC33

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、概して、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、及び／又は肝脂肪症（脂肪肝）を治療又は予防することができる、組成物及び方法に関する。より具体的には、本開示は、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの組み合わせを含む配合物を、肝臓脂肪症を減少させるのに有効な量で投与することに関する。配合物は、肝損傷、特にＮＡＦＬＤを有する患者において観察される肝損傷を同時に減少させることができる。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝脂肪症（脂肪肝）及び／又は関連する肝損傷の治療、予防又は進行管理を必要とする個体においてそれを行うのに使用するための、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む、組成物。

【請求項2】

肝毒性及び／又は肝損傷の予防に使用するための、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む、組成物。

【請求項3】

前記組み合わせが、肝臓トリグリセリド並びに／又は循環血液中ＡＳＴ及びＡＬＴ酵素を減少させるのに有効な量である、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。

【請求項4】

前記少なくとも１つのグリシン又はその機能的誘導体が、Ｌ－グリシン、Ｌ－グリシンエチルエステル、Ｄ－アリルグリシン、Ｎ－［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ－アリル－Ｇｌｙ－ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｃｈｇ－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｃｈｇ－ＯＨ、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－（２’－クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－４－フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ－Ｄ－プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｓ）－３－チエニルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｒ）－３－チエニルグリシン、Ｄ－ａ－シクロヘキシルグリシン、Ｌ－ａ－シクロプロピルグリシン、Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニルグリシン、Ｆｍｏｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｎ－（２－フロイル）グリシン、Ｌ－ａ－ネオペンチルグリシン、Ｄ－プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ－ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

前記少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン機能的誘導体が、Ｎ－（｛２－［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝スルホニル）－Ｌ－アラニン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（１Ｚ）－プロペニル－システイン－スルホキシド、Ｓ－（５－アセトアミド－２－ヒドロキシフェニル）システイン、Ｓ－２－クロロエチルシステイン）、Ｄ－システイン誘導体、Ｌ－システイン誘導体、システイン酸、システイニル－アミノ酸、シスチン、ガンマ－グルタミルシステイニルグルタメート、グリキサゾンＢ、ホーキンシン、ぺプチジル－システイン、プレニルシステイン、Ｓ－アセトアミドメチルシステイン、グルタチオン（ＧＳＨ）及びグルタチオン形態（リポソームＧＳＨ）からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項6】

抗酸化剤、抗炎症化合物、グリコサミノグリカン、プレバイオティクス、繊維、プロバイオティクス、脂肪酸、酵素、ミネラル、微量元素及び／又はビタミンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

食品組成物、ダイエタリー・サプリメント、栄養組成物、経口栄養補助食品、医療用食品、ニュートラシューティカルズ、飲料、摂取前に水又はミルクで再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）医薬品、ドリンク、ペットフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項8】

固体粉末、粉末スティック、カプセル又は溶液の形態である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

経口投与又は経腸投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

前記個体が、肝疾患、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝炎、若しくは腸炎などの胃腸状態、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、粘膜炎及び腸のディスバイオシスを有するか、又はそのような状態を発症するリスクがある、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記個体が、重篤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物を製造する方法であって、栄養組成物のための１つ以上の原材料と、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとを用意する工程と、混合する工程と、を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［背景技術］
本開示は、概して、非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ、ＮＡＳＨ）、及び／又は肝脂肪症（脂肪肝）を治療又は予防することができる組成物及び方法に関する。より具体的には、本開示は、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの組み合わせを含む配合物を、肝臓脂肪症を減少させるのに有効な量で投与することに関する。配合物は、肝損傷、特にＮＡＦＬＤを有する患者において観察される肝損傷を同時に減少させることができる。

【0002】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西洋諸国において最も一般的な肝疾患であり、大量のアルコール摂取、脂肪合成薬物療法（ｓｔｅａｔｏｇｅｎｉｃ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の長期使用、又は一遺伝子性遺伝性障害などの二次的原因がない場合の肝脂肪症のエビデンスとして定義される。ＮＡＦＬＤは、現在、世界人口の約２５％が罹患しており、治療法が不足している。

【0003】

ＮＡＦＬＤは、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓に過剰な脂肪が蓄積している状態の群を指す。ＮＡＦＬＤは、単純性大滴性脂肪症（ｍａｃｒｏｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）から脂肪性肝炎、進行した線維症、及び硬変に及ぶ広範囲の肝損傷を含む（Ｓｕｍｉｄａ ｅｔ ａ．２０１８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５３，３６２－３７６）。ＮＡＦＬＤの最も一般的な形態は、脂肪肝と呼ばれる重篤でない状態である。脂肪肝では、脂肪が肝細胞に蓄積する。ＮＡＦＬＤを有する個体のほとんどは、症状を有せず、検査も正常である。

【0004】

脂肪肝患者のうち少数では、脂肪の蓄積が、肝細胞の損傷及び炎症を引き起こし得る。これは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれる。肝臓炎は、次いで、肝臓組織の線維症及び瘢痕化をもたらすことがあり、これにより、肝臓が機能する能力が損なわれることがある（ＮＡＦＬＤ関連硬変）。時間が経つにつれて、肝硬変は肝移植を必要とし得る肝不全をもたらすことがある。

【0005】

ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームに関連し、２型糖尿病並びに高脂血症及び肥満に関連する。ＮＡＦＬＤは、世界人口の約２５～３０％、肥満者の約８０％が罹患している。

【0006】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、原因不明の肝硬変の主な原因とみなされ、末期肝疾患の発症及び原発性肝癌をもたらすことがある。世界人口の約２～８％がＮＡＳＨに罹患している。ＮＡＳＨは、一般にメタボリックシンドローム（肥満、脂質異常症及びインスリン抵抗性）に関連する。この疾患の更なる進行は、おそらく慢性炎症及び活性酸素種形成によって引き起こされる。代謝的に誘導された肝臓炎は、更なる炎症成分を動員し、ＮＡＳＨを引き起こす。後ろ向きコホート研究では、肝不全がＮＡＳＨ関連硬変における罹患率及び死亡率の主な原因であると結論付けられた。

【0007】

ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの症状の治療には、食事介入、ビタミンＥ、脂質降下薬及びインスリン感受性促進薬が含まれる。治療はまた、総コレステロールレベルの低下、体重減少、任意の基礎となる糖尿病の制御、アルコール摂取の減少又は排除、及び定期的な運動を含み得る。しかしながら、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを予防又は治療するために現在承認されている薬物はない。

【0008】

ＮＡＦＬＤ患者に適切な治療及び十分な栄養を供給するための有効な手段は未だに存在しない。

【0009】

［発明の概要］
ＮＡＦＬＤを治療することを目的とした療法は、理想的には、疾患、すなわち肝脂肪蓄積、ミトコンドリア機能不全及び酸化ストレス、炎症、肝線維症、並びに腸のディスバイオシスの一因となる病理学的プロセスのうちの１つ又はいくつかを標的とすべきである。本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物の異なる組み合わせが、肝臓ヒト化マウスにおいて肝臓脂肪症及びＮＡＳＨの顕著な減少を誘発し、これが、循環血液中（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ）肝酵素ＡＳＴ及びＡＬＴの同時減少と相関し、肝損傷の減少を示すことを見出した。更に、グリシン、ＮＡＣ及びチモールの組み合わせによる処置により、肝臓トリグリセリドが減少した。

【0010】

したがって、全般的な実施形態では、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症（脂肪肝）及び／又は関連する肝損傷の治療、予防又は進行管理を必要とする個体においてそれを行うのに使用するための、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む、組成物を提供する。

【0011】

本発明はまた、治療用組成物を作製する方法であって、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの組み合わせをベース組成物に添加して治療用組成物を形成することを含み、治療用組成物が、肝臓トリグリセリド及び／又は循環血液中ＡＳＴ及びＡＬＴ酵素の減少を必要とする個体においてそれを行うのに有効な１回分当たりの量の組み合わせを含む、方法を提供する。ベース組成物は、経口、経腸、非経口、及び静脈内注射の群から選択される少なくとも１つの経路による投与のために配合され得る。

【0012】

本開示によって提供される１つ以上の実施形態の利点は、肝疾患、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝炎、又は例えば炎症、クローン病（Ｃｒｏｗｎ’ｓ）、粘膜炎若しくは腸のディスバイオシスなどの胃腸状態を有するか、あるいはそのような状態を発症するリスクがある個体の状態を改善することである。

【0013】

本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、肝脂肪蓄積及び肝損傷を予防又は治療することである。

【0014】

本開示によって提供される１つ以上の実施形態の別の利点は、例えば、水性液体組成物として、個体又は重篤患者に非経口投与又は経腸投与され得る組成物である。

【0015】

追加の特徴及び利点は、以降の発明の詳細な説明及び図面に記載され、これらにより明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】肝臓ヒト化マウスにおける肝臓重量及び肝臓トリグリセリドレベル 記載の化合物による８週間の処置後の肝臓ヒト化マウスにおける肝臓重量（全体重の％）及び肝臓トリグリセリドレベル（ｎｍｏｌ／ｍｇ組織）である。データを平均値±ＳＥＭ（１群当たりｎ＝４～８）で示す。スチューデントのｔ検定＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。

【図2】肝臓ヒト化マウスにおける肝臓の組織学的評価 記載の化合物による８週間の処置後の肝臓ヒト化マウスにおけるＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ、ＮＡＳ）である。データを平均値±ＳＥＭ（１群当たりｎ＝７～８）で示す。スチューデントのｔ検定＊ｐ＜０．０５。

【図3】肝臓ヒト化マウスにおける血漿ＡＳＴ及びＡＬＴレベルである。 記載の化合物による８週間の処置後の肝臓ヒト化マウスにおける血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＬＴ）レベル（Ｕ／Ｌ）である。データを平均値±ＳＥＭ（１群当たりｎ＝７～８）で示す。スチューデントのｔ検定＊ｐ＜０．０５。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
以下、いくつかの定義を示す。しかしながら定義が以下の「実施形態」の項にある場合もあり、上記の見出し「定義」は、「実施形態」の項におけるそのような開示が定義ではないことを意味するものではない。

【0018】

パーセンテージは全て、特に明記しない限り組成物の総重量に対する重量によるものとする。同様に、比は全て、特に明記しない限り重量によるものとする。ｐＨについての参照がなされる場合には、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値のある範囲内、例えば、参照数字の－１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは参照数字の－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。

【0019】

更に、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）、整数（ｗｈｏｌｅ）又は分数、を含むものと理解されたい。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。

【0020】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、別途文脈が明らかに示していない限り、単数形の単語は複数形を含む。したがって、「１つの」、「ある」、及び「当該」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）の言及には、概してそれぞれの用語の複数形が包含される。例えば、「原材料（ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」又は「方法（ａ ｍｅｔｈｏｄ）」と言及する際は、複数の、かかる「原材料」又は「方法」が含まれる。「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。同様に、「Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つ」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹの両方」と解釈されるべきである。

【0021】

同様に、「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的ではなく、他を包含し得るものとして解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を包含し得るものであると解釈されるべきである。しかしながら、本開示により提供される実施形態は、本明細書で具体的に開示されない任意の要素を含まない場合がある。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて規定される実施形態の開示は、開示される構成要素「から本質的になる」、及び「からなる」実施形態の開示でもある。「を本質的に含む」とは、実施形態が、特定の構成要素を５０重量％超、好ましくは特定の構成要素を少なくとも７５重量％、より好ましくは特定の構成要素を少なくとも８５重量％、最も好ましくは特定の構成要素を少なくとも９５重量％、例えば、特定の構成要素を少なくとも９９重量％含むことを意味する。

【0022】

本明細書で使用するとき、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」は、特に、後に用語の列挙が続く場合には、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであるとみなすべきではない。本明細書で開示される全ての実施形態は、特に明示的に示されない限り、本明細書で開示される任意の別の実施形態と組み合わせることができる。

【0023】

「動物」には、齧歯類、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。「動物」、「哺乳動物」、又はこれらの複数形が使用される場合、これらの用語はまた、文章の文脈によって示される、又は示すことを目的としている効果について能力を有する任意の動物、例えば、オートファジーが可能な動物にも適用される。本明細書で使用するとき、用語「患者」は、本明細書で定義される治療を受けている又は治療を受ける予定の動物、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトを含むと理解される。本明細書で使用するとき、「個体」及び「患者」という用語は、多くの場合、ヒトを指して使用されるが、本開示はヒトに限定されない。

【0024】

したがって、「個体」及び「患者」という用語は、本明細書で開示される方法及び組成物が有益となり得る任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。実際に、ヒト以外の動物は、ヒトの状態によく似た長期の重篤な病気を経験する。これらの重篤な動物は、ヒトに対応するものと同じ代謝障害、免疫障害、及び内分泌腺障害、並びに臓器不全及び筋消耗の発症を経験する。更に、動物は、老化の影響も同様に経験する。

【0025】

用語「高齢」は、ヒトに関連して、少なくとも５５歳、好ましくは６３歳超、より好ましくは６５歳超、最も好ましくは７０歳超の年齢を意味する。ヒトの文脈における用語「老齢成体（ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔ）」又は「高齢個体（ａｇｅｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、少なくとも４５歳、好ましくは５０歳以上、より好ましくは５５歳以上の年齢を意味し、老齢の個体を含む。

【0026】

他の動物については、「老齢成体」又は「高齢個体」とは、その個々の種、及び／又は種内における属の、平均寿命の５０％を超えたものをいう。動物は、平均期待寿命の６６％を超えた場合、好ましくは平均期待寿命の７５％を超えた場合、より好ましくは平均期待寿命の８０％を超えた場合に、「老齢（elderly）」であるとみなされる。高齢のネコ又はイヌは、少なくとも約５歳齢である。老齢のネコ又はイヌは、少なくとも約７歳齢である。

【0027】

用語「ＮＡＦＬＤ」（非アルコール性脂肪性肝疾患）は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓に過剰な脂肪が蓄積している状態の群を指す。ＮＡＦＬＤは、単純性大滴性脂肪症から脂肪性肝炎、進行した線維症、及び硬変に及ぶ広範囲の肝損傷を含む。ＮＡＦＬＤを有する個体の大部分は、症状を有せず、検査も正常である。小児は、腹部の中央又は右上部にあり得る腹痛、及び場合により倦怠感などの症状を示し得る。多くの患者において、ＮＡＦＬＤは、肥満、真性糖尿病、及び脂質異常症などの代謝リスク因子に関連する。

【0028】

非アルコール性脂肪肝は、肝細胞の風船様変性（ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）の形態の肝細胞障害のエビデンスがない肝脂肪症が存在することとして定義される。

【0029】

「ＮＡＳＨ」（非アルコール性脂肪性肝炎）という用語は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態を指し、原因不明の肝硬変の主な原因とみなされるものであり、末期肝疾患の発症及び原発性肝癌をもたらすことがある。ＮＡＳＨは、線維症の有無に関わらず肝細胞障害(風船様変性)を有する肝脂肪症及び炎症が存在することとして定義される。

【0030】

「肝毒性」という用語は、傷害又は肝損傷を指す。肝毒性は、毒物及び薬物への曝露によって引き起こされ得るが、肝臓における毒性脂質種の蓄積によっても引き起こされ得る。肝障害は、正常の上限よりもアラニンアミノトランスフェラーゼ及びアルカリホスファターゼが増加することによって引き起こされる、肝細胞障害型（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ）、胆汁うっ滞型及び混合型に分類することができる。

【0031】

用語「治療／処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療／処置すること」には、状態又は疾患（障害）の改善をもたらす任意の効果、例えば状態又は疾患を和らげること、軽減すること、制御すること、又は解消させることが含まれる。この用語は、必ずしも完治するまで対象が治療されることを意味するものではない。状態又は疾患を「治療すること」又は「その治療」の非限定的な例としては、（１）状態又は疾患を阻害すること、すなわち状態若しくは疾患又はその臨床症状の発症を止めること、及び（２）状態又は疾患を緩和すること、すなわち状態若しくは疾患又はその臨床症状の一時的又は永続的な軽減を生じさせることが挙げられる。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。

【0032】

用語「防止」又は「防止すること」は、状態又は疾患にさらされ得る又はそれに罹り易い傾向があり得るが、まだ状態又は疾患の症状を呈していない又はそれが現れていない個体において、言及される状態又は疾患の臨床症状を発症させないことを意味する。用語「状態」及び「疾患／障害」は、任意の疾患、状態、症状、又は徴候を意味する。

【0033】

用語「食品」、「食品製品」、及び「食品組成物」は、ヒトなどの個体による摂取が意図され、かかる個体に対して少なくとも１種の栄養素を提供する、製品又は組成物を意味する。本明細書に記載の多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に記載の必須成分（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）及び制限に加え、本明細書に記載の、又はそうでなければ食事療法に有用な、任意の追加の若しくは任意選択の原材料、構成成分、又は制限を含んでよく、これらから構成されてよく、又は本質的にこれらから構成されてよい。

【0034】

本明細書で使用するとき、「完全栄養」は、その組成物が投与される動物にとって、唯一の栄養源とするのに十分な、十分な種類及び量の主要栄養素（タンパク質、脂質及び炭水化物）及び微量栄養素を含有する。個体は、そのような完全栄養組成物から、当該個体の栄養必要量の１００％を受容可能である。

【0035】

本明細書で使用するとき、用語「重篤患者」は、急性の生命を脅かす症状を発症している個体、又はそのような発症の危険が差し迫っていると診断された個体である。重篤患者は医学的に不安定であり、治療しないと死亡する可能性が高い（例えば、５０％を超える死亡の可能性）。重篤患者の非限定的な例としては、疾患若しくは傷害に起因して、生命を脅かす急性の単一若しくは多臓器系不全が持続する、又は持続するリスクがある患者、手術されていて、合併症を併発している患者、及び先週中に重要臓器の手術を受けた、又は先週中に大手術を受けた患者が挙げられる。重篤患者のより具体的な非限定的な例としては、疾患若しくは傷害に起因して、生命を脅かす急性の単一若しくは多臓器系不全が持続する、又は持続するリスクがある患者、及び手術されていて、合併症を併発している患者が挙げられる。重篤患者の更なる具体的な非限定的な例としては、心臓手術、大脳手術、胸部手術、腹部手術、血管手術、又は移植のうちの１つ以上が必要な患者、及び神経疾患、大脳外傷、呼吸不全、腹膜炎、多発外傷、重症熱傷、又は重篤な多発性神経障害のうちの１つ以上に罹患している患者が挙げられる。

【0036】

用語「経腸投与」は、経口投与（経口強制栄養投与を含む）及び直腸投与を包含するが、経口投与が好ましい。用語「非経口投与」は、消化管以外の経路によって与えられる物質の送達を指し、静脈内、動脈内、筋肉内、脳室内、骨内、皮内、くも膜下腔内、並びにまた腹腔内投与、膀胱腔内注入、及び海綿体内注射などの投与経路を範囲に含む。

【0037】

好ましい非経口投与は、静脈内投与である。非経口投与の特定の形態は、栄養の静脈内投与による送達である。非経口栄養は、食品が他の経路によって与えられない場合、「完全非経口栄養」である。「非経口栄養」は、好ましくは、グルコースなどの糖類を含み、脂質、アミノ酸、及びビタミンのうちの１つ以上を更に含む、等張水溶液又は高張水溶液（又は溶解される固体組成物、又は等張溶液若しくは高張溶液を得るために希釈される液体濃縮物）である。

【0038】

実施形態
したがって、全般的な実施形態では、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症（脂肪肝）及び／又は関連する肝損傷の治療、予防又は進行管理を必要とする個体においてそれを行うのに使用するための、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む、組成物を提供する。組成物は、更に肝毒性を予防する。

【0039】

原材料 主要な生物活性化合物
少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体、及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体の組み合わせは、それぞれ「Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ」を発明の名称とする、米国特許第８，３６２，０８０号、同第８，８０２，７３０号、及び同第９，０８４，７６０号、並びに「Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｌｅｖｅｌｓ」を発明の名称とする、米国特許出願公開第２０１８／０１６１２９７号（それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）により開示される組成物のうちのいずれかによって提供することができる。

【0040】

本発明によるＮ－アセチルシステインの「機能的誘導体」の非限定的な例は、Ｎ－（｛２－［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝スルホニル）－Ｌ－アラニン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（１Ｚ）－プロペニル－システイン－スルホキシド、Ｓ－（５－アセトアミド－２－ヒドロキシフェニル）システイン、Ｓ－２－クロロエチルシステイン）、Ｄ－システイン誘導体、Ｌ－システイン誘導体、システイン酸、システイニル－アミノ酸、シスチン、ガンマ－グルタミルシステイニルグルタメート、グリキサゾンＢ、ホーキンシン（ｈａｗｋｉｎｓｉｎ）、ぺプチジル－システイン、プレニルシステイン、Ｓ－アセトアミドメチルシステイン、グルタチオン（ＧＳＨ）及びグルタチオン形態（リポソームＧＳＨ）から選択される。

【0041】

グリシンの「機能的誘導体」の非限定な例は、Ｌ－グリシン、Ｌ－グリシンエチルエステル、Ｄ－アリルグリシン、Ｎ－［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ－アリル－Ｇｌｙ－ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｃｈｇ－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｃｈｇ－ＯＨ、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－（２’－クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－４－フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ－Ｄ－プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｓ）－３－チエニルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｒ）－３－チエニルグリシン、Ｄ－ａ－シクロヘキシルグリシン、Ｌ－ａ－シクロプロピルグリシン、Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｎ－（２－フロイル）グリシン、Ｌ－ａ－ネオペンチルグリシン、Ｄ－プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ－ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。

【0042】

グリシン及びＮ－アセチルシステイン若しくはＬ－システイン、又は官能性誘導体は、特定の比率で配合されてもよい。いくつかの実施形態では、配合物は、これらの成分を、以下の例示的な比率、すなわち１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：９５、１：１００、１：１５０、１：２００、１：３００、１：４００、１：５００、１：６００、１：７５０、１：１０００、及び１：１０，０００で含んでもよく、これらの比率の各々は、いくつかの実施形態ではＧＬＹ：ＮＡＣとすることができ、他の実施形態ではＮＡＣ：ＧＬＹとすることができる。特定の実施形態では、配合物は、これらの成分を、以下の重量百分率（グリシンとＮ－アセチルシステインの両方について同じ重量百分率である、又は、それぞれについて異なる重量百分率である）、例えば、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１２重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、又は９９重量％で含んでもよい。

【0043】

Ｎ－アセチルシステイン又はその機能的誘導体は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１～１００ミリグラム（ｍｇ）のＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）又はその機能的誘導体の量で投与することができる。

【0044】

グリシン（ＧＬＹ）又はその機能的誘導体は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１～１００ミリグラム（ｍｇ）のグリシン又はその機能的誘導体の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、これらの量は、Ｎ－アセチルシステイン又はその機能的誘導体とグリシン又はその機能的誘導体との両方を含むジペプチドによって少なくとも部分的に提供される。

【0045】

別の実施形態では、コラーゲン及びコラーゲンペプチドをグリシン源として使用してもよい。更に、ホエイタンパク質はグリシン及びシステインが豊富であるため、別の実施形態では、グリシン及びＮ－アセチルシステインは乳清タンパク質によって提供される。いくつかの植物ベースのタンパク質源も、グリシン源を提供し得る。

【0046】

特定の非限定的な例では、６０ｋｇの対象の１日用量は、以下のとおりであってもよい。
ＮＡＣ又はその機能的誘導体：６～６，０００ｍｇ／日
ＧＬＹ又はその機能的誘導体：６～６，０００ｍｇ／日

【0047】

組成物は、有効量のチモール及び／又はカルバクロールを含む。チモール（１０～６４％）は、タイム（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ Ｌ．，Ｌａｍｉａｃｅａｅ）及びオレガノ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）の精油の主要構成成分のうちの１つである。カルバクロールは、オレガノ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）の精油、タイム油、コショウソウから得られた油、及びヤグルマハッカ中に存在する。タイム亜種の精油は、５％～７５％のカルバクロールを含有するのに対し、セイボリー（Ｓａｔｕｒｅｊａ）亜種は１％～４５％の含有量を有する。マジョラム（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｍａｊｏｒａｎａ）及びクレタディタニー（Ｄｉｔｔａｎｙ ｏｆ Ｃｒｅｔｅ）はカルバクロールが豊富であり、それぞれ５０％及び６０～８０％である。したがって、本組成物の一部の実施形態は、組成物中のチモール及び／カルバクロールの少なくとも一部を提供する、特にタイム及びオレガノ由来の、植物及び／又は濃縮植物抽出物、精油又は画分を含む。

【0048】

別の実施形態では、チモール及び／又はカルバクロールは、化学的に合成された化合物の形態で提供される。

【0049】

一実施形態では、チモール及び／又はカルバクロールは、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～１ｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２００ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり５ｍｇ～１５０ｍｇ、更により好ましくは体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ～１２０ｍｇ、又は最も好ましくは体重１ｋｇ当たり４０ｍｇ～８０ｍｇの重量範囲で毎日投与され得る。水性液体組成物において、濃度は、好ましくは水性液体組成物の約０．０５重量％～約４重量％、又は約０．５重量％～約２重量％、又は約１．０重量％～約１．５重量％の範囲である。

【0050】

典型的には、１日当たり５０μｇ～１０ｇのチモールが１回以上に分けて個体に投与される。

【0051】

一実施形態では、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとは、同じ組成物として投与される。

【0052】

別の実施形態では、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとは、組み合わせの残部とは異なる組成物として投与される。

【0053】

いくつかの実施形態では、本組成物は単回投与剤形で個体に投与され、すなわち、食事と一緒に個体に与えられる１つの製剤中に全ての化合物が存在している。他の実施形態では、本組成物は別個の剤形で同時投与され、例えば少なくとも１つの構成成分と本組成物の他の構成成分のうちの１つ以上は別個のものとして同時投与される。

【0054】

組成物は、１週間に少なくとも１日、好ましくは１週間に少なくとも２日、より好ましくは１週間に少なくとも３日若しくは４日（例えば、１日おき）、最も好ましくは１週間に少なくとも５日、１週間に６日、又は１週間に７日、投与してよい。投与期間は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、最も好ましくは少なくとも３カ月間、例えば、少なくとも４カ月間であり得る。一実施形態では、投与は少なくとも毎日であり、例えば、対象は１日に１回以上投与を受け得る。いくつかの実施形態では、投与は、個体の残りの寿命にわたって継続される。他の実施形態では、投与は、医学的状態について検出可能な症状がなくなるまで行われる。具体的な実施形態では、投与は、少なくとも１つの症状について検出可能な改善が起こるまで行われ、更なる場合においては、寛解を維持するために継続される。

【0055】

原材料－更なる生物活性化合物
本発明による使用のための組成物はまた、抗酸化剤、抗炎症化合物、グリコサミノグリカン、プレバイオティクス、繊維、プロバイオティクス、脂肪酸、酵素、ミネラル、微量元素及び／又はビタミンからなる群から選択される少なくとも１つの更なる生物活性化合物を含んでいてもよい。

【0056】

「生物活性」という用語は、本出願の文脈において、その化合物が、基礎的な栄養要求を満足することを超えて、個体の健康に貢献する、又はヒトの身体に効果をもたらすことを意味する。

【0057】

少なくとも１つの更なる生物活性化合物は、天然由来のものであってよい。つまり、化合物は植物、動物、魚、菌類、藻類、又は微生物発酵物の抽出物から得られてもよい。ミネラル類も、この定義内で天然由来のものとみなされる。

【0058】

栄養組成物
本発明による使用のための組成物は、栄養組成物又は医薬組成物であってもよく、ヒト又は家畜に使用するためのものであってもよい。

【0059】

したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物は、栄養組成物である。「栄養組成物」とは、本出願の文脈において、個体に対する栄養源である組成物を意味する。

【0060】

本発明の栄養製剤又は栄養組成物は、完全栄養源であってもよく、又は不完全栄養源であってもよい。

【0061】

本明細書で使用する場合、「完全栄養」は、それが投与される動物の唯一の栄養資源とするのに十分な種類及びレベルの主要栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）と、十分な微量栄養素とを含有する栄養製剤及び組成物を包含する。患者は、その栄養必要量を、そのような完全栄養組成物から１００％摂取できる。

【0062】

本明細書で使用する場合、「不完全栄養」は、それが投与されている動物の唯一の栄養資源とするのに十分なレベルの主要栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）、又は十分な微量栄養素を含有しない栄養製剤及び組成物を包含する。部分的完全栄養組成物又は不完全栄養組成物は、栄養補給剤として使用することができる。

【0063】

原材料の組み合わせを、ヒト及び／又は動物の摂取に好適な任意の組成物で投与することができる。好ましい実施形態では、かかる組み合わせは個体に経口投与又は経腸投与（例えば経管栄養法）される。例えば、かかる組み合わせは飲料、食品製品、カプセル、錠剤、散剤又は懸濁物として個体に投与することができる。

【0064】

好適な組成物の非限定的な例としては、食品組成物、ダイエタリー・サプリメント、ダイエタリー・サプリメント（例えば、液体ＯＮＳ）、完全栄養組成物、飲料、医薬品、経口栄養補助食品、医療用食品、ニュートラシューティカルズ、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）、摂取前に水又はミルクで再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、医薬、ドリンク、ペットフード、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

【0065】

栄養組成物の原材料
タンパク質源
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、タンパク質源を含む。このタンパク質源は、限定されるものではないが、動物タンパク質（乳タンパク質、食肉タンパク質、及び卵タンパク質など）、植物タンパク質（大豆タンパク質、小麦タンパク質、米タンパク質、及びエンドウマメタンパク質など）、又はこれらの組み合わせなどを含む、食品タンパク質であってよい。一実施形態では、タンパク質は、ホエイ、鶏肉、トウモロコシ、カゼイネート、小麦、アマ、大豆、イナゴ豆、エンドウ豆、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0066】

炭水化物源
一実施形態では、本組成物は、炭水化物源を含む。任意の好適な炭水化物を本発明の組成物に使用してもよく、その例としては、限定するものではないが、デンプン、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固体、マルトデキストリン、変性デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、キシリトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。

【0067】

脂肪源
一実施形態では、本組成物は、脂肪源を含む。脂肪源は、任意の好適な脂肪又は脂肪混合物を含み得る。例えば、脂肪源としては、限定するものではないが、植物性脂肪（例えば、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、高オレイン酸油、菜種油、キャノーラ油、ヘーゼルナッツ油、大豆油、パーム油、ココナッツ油、ブラックカラントシード油、ルリヂサ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）又はこれらの組み合わせが挙げられる。脂肪源はまた、上記の脂肪の粗精品（例えば、ポリフェノール含有のオリーブ油）であってよい。

【0068】

香料等
加えて、本発明による使用のための組成物はまた、天然又は人工フレーバー、例えば、バナナ、オレンジ、モモ、パイナップル若しくはラズベリーのような果実フレーバー、又はバニラ、ココア、コーヒーなどのような他の植物フレーバーを含んでもよい。

【0069】

栄養組成物フォーマット
本栄養組成物は、主要生物活性成分、及び任意の更なる生物活性成分、並びに所望によりタンパク源、炭水化物源、及び脂肪源のうち１つ以上、の他に、例えば１つ以上の酸味料、追加の増粘剤、緩衝剤若しくはｐＨ調製剤、キレート剤、着色料、乳化剤、添加物、香味料、ミネラル、浸透剤、製薬上許容される担体、保存料、安定剤、糖類、甘味料、品質改良剤、及び／又はビタミンなど、従来の食品添加物（人工又は天然）を含む、任意の数の任意選択の追加の食物原材料を所望により含んでいてもよい。任意選択の原材料は、任意の好適な量で添加することができる。

【0070】

本栄養組成物は、任意の好適なフォーマットで提供されてよい。本発明による使用のための組成物が提供され得る栄養組成物の形式の例としては、溶液、すぐに摂取できる組成物（例えば、レディ・トゥ・ドリンク組成物又はインスタント飲料）、液体食料品、ソフトドリンク、ジュース、スポーツドリンク、乳飲料、ミルクセーキ、ヨーグルト飲料、スープなどが挙げられる。他の実施形態では、栄養組成物は、濃縮物、粉末又は顆粒（例えば、発泡性顆粒）の形態で提供されてもよく、これらは、すぐに摂取できる組成物を得るために、水又は他の液体（例えば、ミルク若しくはフルーツジュース）で希釈される。

【0071】

栄養組成物のフォーマットとしては、更に、焼成製品、乳製品、デザート、菓子製品、シリアルバー、及び朝食用シリアルが挙げられる。乳製品の例としては、乳及び乳製品、ヨーグルト、並びにその他の発酵乳製品、アイスクリーム、及びチーズが挙げられる。焼成製品の例として、パン、ビスケット及びケーキが挙げられる。

【0072】

一実施形態では、本発明による使用のための組成物はまた、ウェット形態、セミウェット形態又はドライ形態、特にビスケットの形態のいずれであるかを問わず、特にイヌ又はネコ用の、動物用食品として企画された多種多様なフォーマットでも入手可能となり得る。

【0073】

投与経路
本開示の栄養組成物は、ヒトへの投与、特に消化管の任意の部位への投与に好適な任意の方法で投与されてよい。腸内投与、経口投与、及び管又はカテーテルを通しての投与は、本開示に全て含まれる。本栄養組成物はまた、経口、経腸、舌下、唇下、バッカル、局所等から選択される方法によって投与されてよい。

【0074】

本栄養組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体、チュアブル、ソフトジェル、サッシェ、粉末、シロップ、懸濁液、エマルジョン、及び溶液を含む任意の既知の形態で、便利な剤形で投与されてよい。ソフトカプセルでは、活性原材料が、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコールなど好適な液体中に溶解又は懸濁されていることが好ましい。所望により、安定剤を加えてもよい。

【0075】

本栄養組成物が経管栄養により投与される場合、栄養組成物は、短期経管栄養又は長期経管栄養に使用されてよい。

【0076】

本発明の栄養組成物の製造方法
本発明は、更なる態様において、本発明による使用のための栄養組成物を製造するための方法であって、
栄養組成物のための１つ以上の原材料と、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとを用意する工程と、混合する工程と、を含む、方法に関する。

【0077】

使用のための医薬組成物
更なる実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝脂肪症（脂肪肝）及び／又は関連する肝損傷の治療又は予防を必要とする個体においてそれを行うのに使用するための組成物に関する。

【0078】

医薬品とすることにより、栄養組成物とは異なり、ヒト又は動物における病気を予防、診断、緩和、治療又は治癒するために物質が薬剤で身体上に又は身体内に使用される、組成物を意味する。

【0079】

医薬品は、ヒトによる使用のためのものであってもよい。あるいは、例えばイヌ、ネコ又はウマ、特にサラブレッドのウマに適した獣医学的組成物であってもよい。

【0080】

好ましい一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの組み合わせを含む。

【0081】

本発明は更に、本発明の組成物の使用として本明細書に記載されるような、本発明による医薬品の使用に関する。

【0082】

少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体、並びに少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールと、製薬上許容される添加物によって構成される群から選択される少なくとも１つの添加物との組み合わせを含む、本発明による使用のための医薬組成物。本発明による医薬組成物の調製のための手順は、当業者によって、例えばハンドブックＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｉｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡにおいて容易に見出すことができる。また、生理学的に許容される添加物、ビヒクル及びアジュバントは、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４」と題するハンドブックに記載されている。本発明による医薬組成物を配合するために、当業者は、欧州薬局方又は米国薬局方（ＵＳＰ）の最新版を参照することが有利であろう。当業者は、特に、欧州薬局方の第４版「２００２」又は米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のＵＳＰ ２５－ＮＦ ２０版を参照することが有利であろう。

【0083】

有利なことに、上記で定義したような医薬組成物は、経口、非経口又は静脈内投与に適している。本発明による使用のための本医薬組成物が、少なくとも１つの製薬上許容される又は生理学的に許容される添加物を含む場合、特に、その添加物は、経口の経路による本組成物の投与に適しているか、又はその添加物は、非経口の経路による本組成物の投与に適している。

【0084】

本発明による使用のための医薬組成物は、固体又は液体の形態で区別なく利用可能である。経口投与には、タブレット、カプセル、又はゼラチンカプセルの形態の固形医薬組成物が好ましいであろう。

【0085】

液体の形態であれば、医薬組成物は、水性若しくは非水性の懸濁液の形態、又は油中水若しくは水中油のエマルジョンの形態が好適であろう。

【0086】

固体医薬形態は、ビヒクル、アジュバント又は添加物として、少なくとも１種の希釈剤、１種の香料、１種の可溶化剤、１種の滑沢剤、１種の懸濁化剤、１種の結合剤、１種の崩壊剤及び１種のカプセル化剤を含み得る。かかる化合物は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、カカオ脂などである。液体形態の組成物は、水を、場合によってはプロピレングリコール又はポリエチレングリコールとの混合物として含んでもよく、場合によっては着色剤、香料、安定剤及び増粘剤も含んでもよい。

【0087】

治療方法及び標的群
本発明による組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症（脂肪肝）、肝炎、及び／又は関連する肝損傷の治療、予防又は管理を必要とする個体においてそれを行うのに使用するためのものである。組成物は、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む。

【0088】

本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより全般的には、症状を軽減させる、疾患の進行を管理する、又は個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益をもたらす、量である。

【0089】

治療効果を達成するのに必要とされる本発明の組成物の有効量は、当然のことながら、具体的な組成物、投与経路、対象者の年齢及び状態、並びに治療する具体的な障害又は疾患によって異なり得る。

【0090】

上昇したトリグリセリドレベルは、脂肪性肝疾患及び膵炎を引き起こし得る。高トリグリセリドレベルはまた、糖尿病、腎疾患に関連し得、及びいくつかの薬剤の使用に関連し得る。本発明者らは、グリシン及びＮ－アセチルシステインとチモールとの組み合わせが、肝臓におけるトリグリセリドレベルを有意に低下させ、組織学的レベル（ＮＡＳ）でＮＡＳＨを改善することを見出した。

【0091】

したがって、本発明の一態様では、組成物は、肝臓トリグリセリドを減少させる。

【0092】

更に、本発明による使用のための組成物は、循環血液中肝酵素を減少させることが示された。酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、主に肝臓に見られ、より少ない程度で腎臓及び筋肉のような他の臓器に見られる。正常な状態では、血液中のＡＳＴ及びＡＬＴレベルは低い。高レベルの循環血液中ＡＳＴ及びＡＬＴは、肝損傷のマーカーと考えられ、ＮＡＦＬＤ及び他の肝疾患を診断するため、肝疾患（ＮＡＦＬＤを含む）の進行及び治療に対する応答を評価するために、他のパラメータと組み合わせて一般的に使用される。

【0093】

したがって、本発明は、肝損傷、特にＮＡＦＬＤに関連する肝損傷を予防する組成物に関する。

【0094】

更なる実施形態では、本発明は更に、循環血液中ＡＬＴ／ＡＳＴレベルの低下がエビデンスとなる肝毒性及び／又は肝損傷を予防又は治療する方法を提供する。

【0095】

かかる方法を必要とする個体は、肝疾患、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝炎、若しくは腸炎などの胃腸状態、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、粘膜炎及び腸のディスバイオシスなどを有する個体であり得、又はそのような状態を発症するリスクがある。

【0096】

必要とする個体は、重篤患者であり得る。本発明による組成物は、ヒトなどの個体、例えば高齢個体又は重篤な個体に、治療に有効な用量で投与することができる。治療に有効な用量は当業者により決定され得るものであり、状態の重症度並びに個体の体重及び全身状態など、当業者に公知のいくつもの因子に応じて異なり得る。

【0097】

開示の組み合わせ
なお、本発明の一態様の文脈で記載されている実施形態及び特徴は、発明の他の態様にも当てはまることに注意が必要である。

【0098】

本発明による使用のための組成物は、本明細書において、異なるパラメータ、例えば、原材料、栄養組成物の形態、使用、対象とする集団などにおいて記載される。本発明による使用のための組成物のパラメータの１つの状況において記載される実施形態及び特徴はまた、明示的な記述がない限り、別のパラメータの状況において記載される他の実施形態及び特徴と組み合わせてもよいことに留意されたい。

【0099】

本出願に引用されている全ての特許文献及び非特許文献に関して、文献そのままを本出願に取り込む。

【0100】

本発明を、以下の非限定的な実施例により更に詳細に記載する。

【実施例】

【0101】

実施例１：肝臓ヒト化マウス試験
ＮＡＦＬＤの現在の前臨床齧歯類モデルは、一部にはヒト疾患の完全な病理を示さないため、特定の介入に対するヒト応答を予測するには不十分である。ＮＡＦＬＤにおける細胞栄養素の効果を評価するために、本発明者らは、ヒト肝臓代謝及びリポタンパク質のプロファイルに酷似しているヒト化肝臓ＦＲＧＮ（登録商標）マウスと呼ばれる新規肝臓ヒト化マウスモデルを利用した（Ａｚｕｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｒｏｂｕｓｔ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｆａｈ－／－／Ｒａｇ２－／－／Ｉｌ２ｒｇ－／－ ｍｉｃｅ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２５，９０３－１０；Ｍｉｎｎｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ Ｆｒｏｍ Ｌｉｖｅｒ－Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｉｃｅ ｏｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ＬＸＲ－Ａｇｏｎｉｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，７２，６５６－６７０）。

【0102】

材料及び方法
ＮＯＤバックグラウンドの雄Ｆａｈ－／－、Ｒａｇ２－／－、Ｉｌ２ｒｇ－／－ＫＯマウス（ＦＲＧＮ（登録商標）マウス）に、ｒｓ７３８４０９のマイナス鎖上のＧ対立遺伝子に対してホモ接合性である、ドナー由来のヒト肝細胞を移植した。ＰＮＰＬＡ３遺伝子におけるこの変異は、ヒトにおけるＮＡＳＨ発症の高リスクと有意に関連している（Ｔｒｅｐｏ ｅｔ ａｌ．２０１６，ＰＮＰＬＡ３ ｇｅｎｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，６５，３９９－４１２）。

【0103】

マウスの作製及び飼育、被験物品の投与、並びに分析のための試料の採取は、Ｙｅｃｕｒｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｔｕａｌａｔｉｎ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）の試験施設で実行した。マウスに、予防用抗生物質スルファメトキサゾール及びトリメトプリム（ＳＭＸ／ＴＭＰ、それぞれ、６４０μｇ／ｍＬ／１２８μｇ／ｍＬ）を飲料水に入れて隔週投与し、保護薬２－（２－ニトロ－４－トリフルオロメチルベンゾイル）－１，３－シクロヘキサンジオン（Ｎｉｔｉｓｉｎｏｎｅ、ＮＴＢＣ、８ｍｇ／Ｌ）を毎月３日間投与した。ヒト肝細胞移植の１２週間後、肝臓ヒト化マウスには対照固形飼料食（ＰｉｃｏＬａｂ（登録商標）Ｈｉｇｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｏｕｓｅ Ｄｉｅｔ，５ＬＪ５ ｃｈｏｗ）を継続した、又は脂肪、フルクトース及びコレステロールが豊富な食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号Ａ１６０９１２０２）を自由裁量で与えて、肝脂肪症を誘導した（したがって、以後、高脂肪食（ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ、ＨＦＤ）と呼ぶ）。ＨＦＤ食での最初の８週間後、マウスに、表１に記載される被験物品又は対照品を経口胃管栄養法によって更に８週間毎日投与し、それらのそれぞれの食餌で飼育した。

【0104】

【表1】

表１処置

【0105】

マウスに被験物品又は対照品（ビヒクル）を経口胃管栄養法により８週間毎日投与した。略語：Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。

【0106】

８週間の処置期間の終わりに、マウスを屠殺して臓器及び血漿を採取した。マウスカクテル（ケタミン／キシラジン）をマウス体重に従って投与した（１２．５μＬ／ｇ）。マウスを完全に麻酔した後、腹膜及び胸腔を開き、心臓穿刺によって全血を採取した。血液試料を直ちに、氷上で保存した予冷したＫ２ＥＤＴＡチューブに移した。４℃で２０分間、１６００×ｇで遠心分離することによって血漿を単離した。肝臓を単離し、秤量し、直ちに瞬間凍結するか、又は組織学的評価のためにＰＦＡで固定した。

【0107】

Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ－Ｇｌｏ（商標）Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びグリセロール標準を製造業者の指示書に従って使用して、約５０ｍｇの肝臓片の肝臓トリグリセリドを測定した。定量に使用した肝臓組織の重量によって肝臓トリグリセリド濃度を正規化した。

【0108】

ＮＡＳＨ－ＣＲＮからのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）システムを使用して、臨床病理学者の盲検によって、Ｈ＆Ｅ染色した肝臓試料から組織学的スコアを導いた（Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４１（６）：１３１３－２１）。このスコアは、脂肪症グレード（０：＜５％、１：５～３３％、２：＞３３～６６％及び３：＞６６％）、小葉炎症（０：病巣なし、１：＜２病巣／２００×視野、２：２～４病巣、３：＞４病巣）並びに風船様変性（０：なし、１：わずかな風船様変性細胞、２：多くの細胞が風船様変性／顕著な風船様変性）についてのスコアを含み、これらを使用して全体スコア（ＮＡＳ、０～８）を生成する。

【0109】

屠殺時に採取した血漿試料を使用して、Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製の市販のキット（それぞれＲＥＦ＃８Ｌ９２－２２及び８Ｌ９１－２１、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）及び自動生化学分析装置Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ Ｃｉ４１００（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を製造業者の指示書に従って使用して、血漿アラニントランスアミナーゼ（ａｌａｎｉｎｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ、ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ、ＡＳＴ）活性を測定した。

【0110】

結果
１６週間ＨＦＤで維持された肝臓ヒト化マウスは、予想通り肝臓脂肪症を発症した。この発症は、対照食のマウスと比較した肝臓重量及び肝臓トリグリセリドの増加をエビデンスとした（図１）。グリシン及びＮ－アセチルシステイン（ＧｌｙＮＡＣ）で８週間処置したＨＦＤのマウスは、肝臓トリグリセリドの減少を示す傾向を示したが、ビヒクル処置群と比較した場合に統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．０９）。対照的に、同じ処置期間でのＧｌｙＮＡＣ＋チモールの組み合わせは、肝臓重量の有意な減少及び肝臓トリグリセリドの顕著な減少をもたらし、この減少は、固形飼料食のマウスにおけるトリグリセリドレベルと同等であった（図１）。

【0111】

観察された肝臓トリグリセリドの減少に付随して、ＧｌｙＮＡＣ＋チモールによる処置は、現在最も広く使用されているＮＡＦＬＤグレード分類の尺度であるＮＡＦＬＤ活動性スコアの有意な低下がエビデンスとなるとおり、組織学的レベルでＮＡＳＨを有意に改善した（図２）。

【0112】

酵素アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）は、主に肝臓に見られ、より少ない程度で腎臓及び筋肉のような他の臓器に見られる。正常な状態では、血液中のＡＳＴ及びＡＬＴレベルは低い。循環血液中の高レベルのＡＳＴ及びＡＬＴは、肝損傷のマーカーと考えられ、ＮＡＦＬＤの進行を診断及び監視するために、他のパラメータと組み合わせて一般的に使用される。８週間のＧｌｙＮＡＣによる処置は、ビヒクル処置ＨＦＤ対照と比較してＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルを低下させたが（図３）、ＡＬＴレベルの低下のみが統計的に有意であることが判明した。８週間のＧｌｙＮＡＣ及びチモールでの処置は、ＨＦＤを与えたマウスにおいて循環血液中ＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルの両方を更に低下させ、この低下は、観察された肝臓トリグリセリドの減少及びＮＡＳＨの改善と相関する、肝損傷の改善を示した（図１及び図２）。

【0113】

ＧｌｙＮＡＣ及びチモールでの処置は、ＨＦＤを与えた肝臓ヒト化マウスにおいて肝臓脂肪症の著しい減少を誘発し、この減少は、ＮＡＳＨ（ＮＡＳ）の改善及び循環血液中肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ）の減少と相関し、肝損傷の減少を示した。ＧｌｙＮＡＣ単独での処置もまた、肝臓トリグリセリドを減少させたが、程度は低かった。ＡＬＴレベルの低下のみが統計的に有意であることが判明した場合であっても、ＧｌｙＮＡＣは循環血液中肝酵素を減少させた。

【0114】

本明細書に記載されている主題の態様は、以下の番号付けされた各項に記載されている。
１． 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症（脂肪肝）及び／又は関連する肝損傷の治療、予防又は進行管理を必要とする個体においてそれを行うのに使用するための、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとの有効量の組み合わせを含む、組成物。
２． 組み合わせが、肝臓トリグリセリド並びに／又は循環血液中ＡＳＴ及びＡＬＴ酵素を減少させるのに有効な量である、項１に記載の使用のための組成物。
３． 更に肝毒性を予防する、項１又は２に記載の使用のための組成物。
４． 少なくとも１つのグリシン又はその機能的誘導体が、Ｌ－グリシン、Ｌ－グリシンエチルエステル、Ｄ－アリルグリシン、Ｎ－［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ－アリル－Ｇｌｙ－ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｃｈｇ－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｃｈｇ－ＯＨ、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－（２’－クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－４－フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ－Ｄ－プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｓ）－３－チエニルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｒ）－３－チエニルグリシン、Ｄ－ａ－シクロヘキシルグリシン、Ｌ－ａ－シクロプロピルグリシン、Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニルグリシン、Ｆｍｏｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｎ－（２－フロイル）グリシン、Ｌ－ａ－ネオペンチルグリシン、Ｄ－プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ－ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
５． 少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン機能的誘導体が、Ｎ－（｛２－［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝スルホニル）－Ｌ－アラニン、Ｎ－アセチル－Ｓ－（１Ｚ）－プロペニル－システイン－スルホキシド、Ｓ－（５－アセトアミド－２－ヒドロキシフェニル）システイン、Ｓ－２－クロロエチルシステイン）、Ｄ－システイン誘導体、Ｌ－システイン誘導体、システイン酸、システイニル－アミノ酸、シスチン、ガンマ－グルタミルシステイニルグルタメート、グリキサゾンＢ、ホーキンシン、ぺプチジル－システイン、プレニルシステイン、Ｓ－アセトアミドメチルシステイン、グルタチオン（ＧＳＨ）及びグルタチオン形態（リポソームＧＳＨ）からなる群から選択される、項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
６． 抗酸化剤、抗炎症化合物、グリコサミノグリカン、プレバイオティクス、繊維、プロバイオティクス、脂肪酸、酵素、ミネラル、微量元素及び／又はビタミンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を更に含む、項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
７． 食品組成物、ダイエタリー・サプリメント、栄養組成物、経口栄養補助食品、医療用食品、ニュートラシューティカルズ、飲料、摂取前に水又はミルクで再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、特別医療目的用食品（ＦＳＭＰ）医薬品、ドリンク、ペットフード、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
８． 固体粉末、粉末スティック、カプセル又は溶液の形態である、項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
９． 経口投与又は経腸投与される、項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
１０． 個体が、肝疾患、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、若しくは腸炎などの胃腸状態、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、粘膜炎及び腸のディスバイオシスなどを有するか、又はそのような状態を発症するリスクがある、項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
１１． 個体が、重篤である、項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
１２． 項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物を製造する方法であって、栄養組成物のための１つ以上の原材料と、少なくとも１つのグリシン若しくはその機能的誘導体及び／又は少なくとも１つのＮ－アセチルシステイン若しくはその機能的誘導体と、少なくとも１つのチモール及び／又はカルバクロールとを用意する工程と、混合する工程と、を含む、方法。

【0115】

本明細書で述べる現在の好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。そのような変更及び修正は、本主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、なされ得る。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】