特表 2023-553571 急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者に対する併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-22

(54)【発明の名称】急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者に対する併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20231215BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231215BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/401 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/585 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20231215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20231215BHJP

   A61K 31/7042 20060101ALI20231215BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20231215BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P11/00 ZNA

A61P9/04

A61K31/41

A61K31/216

A61K31/135

A61K31/403

A61K31/401

A61K31/585

A61K31/341

A61K31/381

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K31/7048

A61K31/7042

C12N9/99

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557827

(86)(22)【出願日】2021-12-15

(85)【翻訳文提出日】2023-08-01

(86)【国際出願番号】 EP2021086012

(87)【国際公開番号】W WO2022117893

(87)【国際公開日】2022-06-09

(31)【優先権主張番号】20211324.7

(32)【優先日】2020-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523210010

【氏名又は名称】エス－フォルム ファルマ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】マルシオ スコルサン

(72)【発明者】

【氏名】エリック アリウア

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドル メバザ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA37

4C084ZA59

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA03

4C086BA07

4C086BB02

4C086BC07

4C086BC12

4C086BC62

4C086DA13

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA37

4C086ZA59

4C086ZC41

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA21

4C206GA13

4C206GA28

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA37

4C206ZA59

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明の対象は、下記成分のうち少なくとも２つを含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって：β遮断薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及びアンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなる群の１つの薬剤；ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）；グリフロジン；ループ作用性利尿薬；前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、並びに前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者又は心不全を有さない患者である、配合剤である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

呼吸数及び／若しくは酸素飽和度を正常値に回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンなどのグリフロジンとも称されるナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬であって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、及び／又は呼吸困難の症状を改善することに使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【請求項2】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む、配合剤。

【請求項3】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１又は２に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が糖尿病ではない、配合剤。

【請求項4】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～３の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心筋機能障害を有する、配合剤。

【請求項5】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～４の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記治療が、前記配合剤を毎日好ましくは１日１回投与することである、配合剤。

【請求項6】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～５の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬであり、前記体液が血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料である、配合剤。

【請求項7】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～６の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、配合剤。

【請求項8】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～７の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料中の少なくとも５個のアミノ酸を有するプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）及び／又はその断片、好ましくは成熟アドレノメデュリン（ＡＤＭ－ＮＨ_２）の濃度が特定の閾値を超える、並びに前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、配合剤。

【請求項9】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～８の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、請求項１に記載の配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
・ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
・非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤。

【請求項10】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～９の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、一定期間、２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、前記用量が、第１用量及び第２用量と称される、第１用量及び第２用量のそれぞれは、前記組合わせの各化学物質のそれぞれの用量を指す、並びに第１用量は、最初に、前記組み合わせの各化学物質の初期１日用量で一定期間投与され、その後、次の第２用量が一定期間、前記初期１日用量の２～４倍高い用量で投与される、配合剤。

【請求項11】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１０の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【請求項12】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、配合剤。

【請求項13】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、配合剤。

【請求項14】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、及び（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドを含む群から選択される、配合剤。

【請求項15】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤。

【請求項16】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤。

【請求項17】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～１６の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、下記薬剤の第２用量の組み合わせの化学物質のそれぞれの範囲は以下のとおりである、配合剤：
ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体遮断薬
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
フィネレノン：
（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩ
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、

利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、

グリフロジン：
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：’
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【請求項18】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ｆ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｇ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｈ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｉ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｊ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記化合物は、単一の投与形態、好ましくは単一の丸剤で前記患者に同時に投与される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【請求項19】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも４つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【請求項20】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
少なくとも４つの化合物を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）としてのビソプロロール、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤としてのラミプリル、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【請求項21】

請求項１～２１の何れか一項に記載の配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血がある、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、経口医薬製剤。

【請求項22】

呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～２１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【請求項23】

請求項１～２２の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中の少なくとも５個のアミノ酸を有するｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【請求項24】

呼吸数及び／若しくは酸素飽和度を正常値に回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満である心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の対象は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質である：β遮断薬；（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤；ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）；ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬；患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬；並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ（脳性（Ｂ型）ナトリウム利尿ペプチド）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、配合剤である。

【背景技術】

【0002】

息切れは、不快な、速い、又は困難な呼吸という不快な感覚である。走ったり、異常なほどに力んだりすると、誰でも息切れを経験することがあるが、運動による息切れは一時的なもので、数分後には呼吸は正常に戻る。対照的に、安静時又は中程度の運動時に息切れが出現し、数時間又は数日間続く場合は、深刻な根本的な問題が原因である可能性があるため、治療を要する。医学用語の「息切れ」は、病院の受診及び／又は入院に至る呼吸困難であり、高い死亡リスクを伴う。

【0003】

急速に発症する（急性とも称される）呼吸困難は、呼吸数が１５を超え、酸素飽和度が９５％未満の場合は重症とみなされ、病院への受診が必要である。さらに、呼吸頻度が２２／分を超える及び／又は酸素飽和度が９２％未満の低酸素症を伴う場合は集中治療が必要である。急性呼吸困難で入院した患者は、アシドーシス及び呼吸疲労などの代謝障害を有する可能性がある（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｄｅｍａ， Ｆ． Ｍｏｊｏｌｉ， Ｌ． Ｍｏｎｔｉ， Ｍ． Ｚａｎｉｅｒａｔｏ， Ｃ． Ｃａｍｐａｎａ， Ｓ． Ｍｅｄｉａｎｉ， Ｌ． Ｔａｖａｚｚｉ， Ａ． Ｂｒａｓｃｈｉ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ６， Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿Ｆ， １ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００４， Ｐａｇｅｓ Ｆ７４－Ｆ８０）。実際、急性呼吸困難患者では、多くのメカニズムが組み合わさることにより、呼吸筋の呼吸仕事量が著しく増加する。これには、呼吸頻度の増加、総呼吸に対する腹部及び頚部の副吸気筋の寄与の増加、及び／又は気道抵抗の増加が含まれる。筋肉の寄与に関しては、呼吸仕事量が徐々に増加するにつれて、横隔膜への血流が指数関数的に増加することが示されており、心拍出量及び血圧は変化しないにもかかわらず、横隔膜の酸素消費量が顕著に増加していることを示唆している（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ． １９７７ Ｊａｎ；５９（１）：３１－４２． ｄｏｉ： １０．１１７２／ＪＣＩ１０８６１９． Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｏ ｔｈｅ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ， ｌａｃｔａｔｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ， ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｍｏｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｕｓｃｌｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， Ｃ Ｈ Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｊｒ，Ｇ Ｈ Ｆｏｓｔｅｒ，Ｒ Ｌ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｊｒ）。

【0004】

さらに、慢性閉塞性肺疾患及び／又は急性肺水腫の悪化を含む、急性呼吸困難の多くの原因で見られる分泌物、気道浮腫、及び／又は気管支痙攣の存在による気道抵抗の増加が関連している。気道抵抗の増加は肺容積の増加につながり、これは深吸気量の低下、吸気筋及び呼気筋のエネルギー状態の悪化、並びに全体的な呼吸仕事量のさらなる増加に関連しているため、犠牲の大きい代償機構である（Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ （１９８５）． ２０１３ Ｍａｙ；１１４（９）：１２２２－３４． ｄｏｉ： １０．１１５２／ｊａｐｐｌｐｈｙｓｉｏｌ．００９８１．２０１２． Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｍａｒ ２１． Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＯＰＤ， Ｊｏａｑｕｉｍ Ｇｅａ ^１ ，Ａｌｖａｒ Ａｇｕｓｔｉ，Ｊｏｓｅｐ Ｒｏｃａ）。後者は不安を増大させ、頻呼吸により呼吸仕事量がさらに増加する。さらに、慢性呼吸不全患者では、顕著な交感神経活性という直接的なエビデンスがある（Ｍａｒｋｅｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｆａｉｌｕｒｅ， ＳＩＬＫＥ ＨＥＩＮＤＬ ， ＭＡＴＴＨＩＡＳ ＬＥＨＮＥＲＴ ， ＣＡＲＬ－ＰＥＴＥＲ ＣＲＩＥＥ ， ＧＥＲＤ ＨＡＳＥＮＦＵＳＳ ， ａｎｄ ＳＴＥＦＡＮ ＡＮＤＲＥＡＳ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６４／ａｊｒｃｃｍ．１６４．４．２００７０８５ ， ＰｕｂＭｅｄ： １１５２０７２２， Ｒｅｃｅｉｖｅｄ： Ｊｕｌｙ １８， ２０００）。これらのメカニズムの多くは、高齢者ではより明白である。さらに、ＣＯＰＤ、慢性心不全、又は腎疾患などの併存疾患を有する高齢患者では、末梢筋及び呼吸筋が慢性的に障害を受けている。これら障害には、換気不全を引き起こし、運動能力や日常生活の活動を制限する可能性のある筋力及び／又は持久力の喪失が含まれる。

【0005】

呼吸困難の初期治療では、通常、低酸素症の場合の酸素療法と、根本的な原因、すなわち心臓性若しくは非心臓性又は心臓性及び非心臓性の両方の組み合わせの場合の治療とを組み合わせることが推奨されている。多くの場合、急性呼吸困難で入院した患者は、適応があれば非侵襲的換気で治療されると、正常なガス交換が急速に回復する可能性がある。世界的には、５段階のリッカート尺度（Ｌｉｋｅｒｔ ｓｃａｌｅ）で、急性呼吸困難で入院した患者は、標準治療を６時間受けた後に息切れが７６％改善した（Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ． ２０１０ Ａｐｒ；３１（７）：８３２－４１． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｐ４５８． Ｅｐｕｂ ２００９ Ｎｏｖ １１； Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｄｙｓｐｎｏｅａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ： ｔｈｅ ＵＲＧＥＮＴ－ｄｙｓｐｎｏｅａ ｓｔｕｄｙ， Ａｌｅｘａｎｄｒｅ Ｍｅｂａｚａａ ^１ ，Ｐｅｔｅｒ Ｓ Ｐａｎｇ，Ｍｉｇｕｅｌ Ｔａｖａｒｅｓ，Ｓｅａｎ Ｐ Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａｌａｎ Ｂ Ｓｔｏｒｒｏｗ，Ｓａｉｄ Ｌａｒｉｂｉ，Ｓｔｅｐｈａｎｉｅ Ａｎｄｒｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｍａｒｋ Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｈａｓａ，Ｊｉｎｄｒｉｃｈ Ｓｐｉｎａｒ，Ｊｏｓｅｐ Ｍａｓｉｐ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｆｒａｎｋ Ｐｅａｃｏｃｋ，Ｋａｒｅｎ Ｓｌｉｗａ，Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｇａｙａｔ，Ｇｅｒａｓｉｍｏｓ Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ，Ｊｏｈｎ Ｇ Ｆ Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｍｉｈａｉ Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ）。

【0006】

しかしながら、息切れは数時間以内に著しく改善するが、数日間、さらには退院後も呼吸数は異常に高いままである。それにも関わらず、持続性呼吸困難に対して推奨される治療法はない。さらに、急性呼吸困難患者の少なくとも３分の１が、その後９０日以内に新たな急性呼吸困難のエピソードのために再入院するが、再入院を防ぐ治療法はない（Ｋａｍｉｌe Ｃｅｒｌｉｎｓｋａｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｂｏｔｈ ｃａｒｄｉａｃ ａｎｄ ｎｏｎ－ｃａｒｄｉａｃ ａｃｕｔｅ ｄｙｓｐｎｏｅａ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｔｒｉｋｉｎｇ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ， ＥＳＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ２０２１ Ａｕｇ；８（４）：２４７３－２４８４． ｄｏｉ： １０．１００２／ｅｈｆ２．１３３６９． Ｅｐｕｂ ２０２１ Ｊｕｎ １０）。

【0007】

呼吸困難の治療には、急性呼吸困難の原因の診断及び管理も含まれる。非心臓性呼吸困難は、救急外来における急性呼吸困難の原因の約半数を占めている。気道感染症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺がんの悪化など、様々な原因がある。気道感染症は、救急外来の受診を促す最も主要な問題の１つである。多くは自然治癒性（自己限定性）のウイルス性疾患の結果であるが、これらの感染症は相当数の罹患率につながり、稀に死亡に至る可能性がある。迅速な認識及び適切な治療が必要である。さらに、抗菌剤を慎重に選択して、それらの利点を最大化することが不可欠である。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の急性増悪も、救急外来を受診する主要な原因である。慢性閉塞性肺疾患の患者は、酸素（低酸素血症患者の場合）、吸入β２アゴニスト、吸入抗コリン薬、抗生物質、及び全身性コルチコステロイドで治療される。これらの患者では、非心臓性の要因がうっ血に関連している場合があるが、治療指針は記述されておらず、長期的な利点を示した治療法もない。

【0008】

呼吸困難は心臓性でもあり得、その多くの場合、急性心不全（ＡＨＦ）と称される。ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＮＹＨＡ）心機能分類の記述は、心不全の程度を分類する簡便な方法を提供している。ＮＹＨＡ心機能分類は、非心臓性の要因による呼吸困難の重症度を判定するためにも使用してもよい。ＮＹＨＡは、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者を、身体活動の制限に基づいて４つのカテゴリーの１つに分類している。制限／症状は、正常な呼吸並びに様々な程度の呼吸苦及び狭心症の痛みに関するものである。
クラスＩ－身体活動に制限はない。通常の身体活動では過度の疲労感、動悸、呼吸困難（呼吸苦）が生じない。
クラスＩＩ－身体活動に軽度の制限がある。安静時には苦痛はない。通常の身体活動で疲労感、動悸、呼吸困難（呼吸苦）を生じる。
クラスＩＩＩ－身体活動に高度の制限がある。安静時には苦痛はない。通常以下の身体活動で疲労感、動悸、呼吸困難を生じる。
クラスＩＶ－いかなる身体活動も苦痛無しには実施できない。安静時にも心不全の症状を認める。少しでも身体活動を行うと苦痛が増加する。
ＮＹＨＡ心機能分類は、急性及び／又は持続性呼吸困難を分類するために主に使用される。

【0009】

ＡＨＦの予後は不良であり、院内死亡率は５～８％であり、退院後の死亡率は１０％増加する。急性心不全の治療法としては、まだほとんど承認されていない。退院直後には、通常少なくとも９０日間続くリスク期間があり、「脆弱期」として知られている。脆弱期の病態生理学は依然として議論の余地がある。いくつかの研究では、退院時に心不全経口療法（ＨＦＯＴ）が充分に活用されていないことが示唆されている。β遮断薬（ＢＢ）、レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ＲＡＳｉ）（アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン受容体遮断薬又はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ））、及びミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）を含むＨＦＯＴは、左心室駆出率（ＨＦｒＥＦ）が低下した安定心不全（ＨＦ）の転帰を著しく改善することが長い間示されてきた。最新のヨーロッパ及び北米のＨＦガイドラインでは、ＡＨＦ患者におけるＢＢ休薬が退院後の死亡リスクの増加と関連していることを示したいくつかの研究に基づいて、ＨＦｒＥＦに対する退院時のＨＦＯＴの維持及び／又は導入を推奨している。しかし、虚弱な患者、依然として患っている患者、又はＡＨＦ危機から回復したばかりの患者におけるＨＦＯＴの維持又は早期導入は、特に高齢の患者では最適ではない。したがって、ＡＨＦ入院中のＲＡＳｉ及び／又はＭＲＡの単独療法又はＢＢとの併用療法の維持、導入、及び中止の効果に関するデータが必要である。最近では、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬がＨＦＯＴに含まれるようになった。

【0010】

さらに、多くのＡＨＦ患者は左心室駆出率（ＨＦｐＥＦ）が保たれているため、これらの患者にＨＦＯＴが有益であるかどうかのデータは存在しない。人口統計上及び臨床上の違いにもかかわらず、ＨＦｐＥＦ患者におけるＡＨＦ入院後の転帰は、ＨＦｒＥＦ患者の転帰と同様に不良である。中立（ｎｅｕｔｒａｌ）試験により、最近のヨーロッパ及び北米の心不全ガイドラインでは、慢性、ひいては非代償性ＨＦｐＥＦ患者には経口薬を投与しないことが推奨されている。最近の試験では、ＨＦｐＥＦにおけるナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬の利点が示唆されている。急性心不全（ＡＨＦ）後の退院前に、β遮断薬（ＢＢ）、レニン・アンジオテンシン系阻害薬（ＲＡＳｉ）、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）などを心不全経口療法（ＨＦＯＴ）で投与すると、転帰が改善される可能性があることが記述されている。しかしながら、ＨＦＯＴにおける早期投与は患者の状態を悪化させる可能性があるため、懸念が生じている。一方、大規模な国際コホートのレトロスペクティブ分析では、退院時のＨＦＯＴは、単独か併用かを問わず、１）「退院後脆弱期」中、及び２）ＨＦｐＥＦ患者を含む全てのＡＨＦ患者において、より良い転帰と関連している可能性があることが示唆されている（Ｇａｙａｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．； Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｔ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｔｔｅｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ： ａ ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ－ｓｃｏｒｅ ｍａｔｃｈｅｄ ｓｔｕｄｙ． ； ＧＲＥＡＴ Ｎｅｔｗｏｒｋ． Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ． ２０１８ Ｆｅｂ；２０（２）：３４５－３５４）。

【発明の概要】

【0011】

本出願の発明の対象は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体・ネプリライシン阻害薬の組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本出願の文脈において、呼吸困難は、努力呼吸である呼吸苦、安静時に肺に空気を充分に取り込むことが困難になる不快な状態として定義／特徴付けられる。呼吸困難は、患者が完全に息を吸い込むことができないような感覚を伴う呼吸不快感に相当する。呼吸困難は、呼吸数の増加及び／又は動脈血酸素飽和度の低下及び／又は心拍数の増加を含む交感神経緊張刺激（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｔｏｍｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）に関連している場合がある。

【0013】

呼吸困難のある患者は、診察の必要性を感じる場合がある。急性呼吸困難は、急性の問題に続発する場合もあれば、基礎疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、心不全）の悪化である場合もある（Ｊｏｈｎ Ｅ Ｄｅｌｚｅｌｌ Ｊｒ， ＦＰ Ｅｓｓｅｎｔ Ａｃｔｉｏｎ，． ２０１３ Ｊｕｎ；４０９：１７－２２．， Ｃｏｍｍｏｎ ｌｕｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： ａｃｕｔｅ ｄｙｓｐｎｅａ）。

【0014】

「急性」という用語は、臨床経過が短い（２週間未満、より好ましくは１週間未満、より好ましくは１日未満、最も好ましくは数時間）任意の状態を意味するために使用される。本出願の文脈において、急性とは、数時間又は数日間にわたって突然又は徐々に現れる呼吸困難若しくは呼吸苦として定義される。呼吸困難が心臓性であるか非心臓性であるかに関係なく、呼吸困難は炎症及び内皮機能不全に関連している。心臓性の呼吸困難の場合、心臓の機能不全は重要な臓器、すなわち肺、腎臓、肝臓のうっ血を伴う。うっ血は内皮機能不全を引き起こし、臓器の機能不全を悪化させる。非心臓性の呼吸困難では、肺の感染症及び／又は炎症が常に内皮機能不全と関連しており、肺機能不全を悪化させることがよくある。

【0015】

本出願の文脈において、持続性とは、例えば、数日間、数週間、又は数ヶ月間続く、１６回を超える呼吸数及び／又は９５％未満の酸素飽和度の呼吸苦として定義される。呼吸苦、息切れ、又は呼吸困難が続くと、患者は運動や労作が妨げられる。

【0016】

本出願の文脈において、呼吸数（呼吸頻度）は、ヒトが１分間に行う呼吸回数である。呼吸数は、概して、ヒトの安静時に測定され、単純に胸部が何回上がるかを数えることによって１分間の呼吸回数を数える。呼吸数は、発熱、疾病、その他の病状により増加することがある。呼吸を確認する時は、呼吸困難があるかどうかにも注意することが重要である。安静時の成人の標準の呼吸数は、１分あたり１２～１６呼吸の範囲内である。呼吸数センサーを呼吸数のモニタリングに使用できる。しかし、人が１分間の呼吸サイクル（吸気及び呼気）の数を数えてもよく、これが呼吸数である。１分あたり１６回を超える呼吸数は、息切れ、呼吸苦、又は呼吸困難の定義の一部である。

【0017】

酸素飽和度は、血液中の総ヘモグロビン（不飽和＋飽和）に対する酸素飽和ヘモグロビンの割合である。ヒトの身体は、血液中の酸素の非常に正確かつ特定のバランスを必要とし、調節する。ヒトの正常な動脈血酸素飽和度は９５～１００％である。この濃度が９２％未満の場合は、低いとみなされ、低酸素血症と呼ばれる。動脈血酸素濃度が８０％を下回ると、脳及び心臓などの臓器の機能が損なわれる可能性があるため、速やかに対処する必要がある。低酸素濃度が続くと、呼吸停止又は心停止に至る可能性がある。酸素療法は、血中酸素濃度の上昇を助けるために使用される場合がある。酸素化は、主に医療用酸素飽和度を指すために使用される。低酸素血症は呼吸又は循環に関連する問題の徴候であり、呼吸苦などの様々な症状を引き起こし得る。対照的に、酸素飽和度の回復は健康状態の改善を示す。血液酸素化は、最も一般的にはパルスオキシメトリーによって非侵襲的に評価される。これはヒトの指に装着する非侵襲的な装置である。光の波長を測定して、脱酸素化ヘモグロビンに対する酸素化ヘモグロビンの測定時の濃度の比を決定する。

【0018】

Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（脳性ナトリウム利尿ペプチド、ＢＮＰ）は、血圧及び体液バランスを調節するために心臓から分泌される３２個のアミノ酸による環ペプチドである。（１）ＢＮＰは心室の膜顆粒に主に蓄えられ、そこから分泌され、心室容積の拡大及び圧力過負荷の両方に応答して心臓から継続的に放出される。

【0019】

ＮＴ－Ｐｒｏ－ＢＮＰは、集団における心血管イベントの公知の予測因子である（Ｍｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ． Ａｌ， ＪＡＭＡ． ２００９；３０２（１）：４９－５７）。

【0020】

ＢＮＰ＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／又はＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくはＢＮＰ＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／又はＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬは、左心室駆出率に関係なく、呼吸困難患者におけるうっ血、心房細動、及び／又は腎機能の変化を含む、心血管機能の変化と関連している場合がある。Ｎ－ＢＮＰは、Ｍｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ． ２００９；３０２（１）：４９－５７の説明に従って測定され得る。

【0021】

生物学的に活性なアドレノメデュリンは、主に血管内皮細胞によって発現及び分泌される自由循環ペプチドであり、間質における血管拡張活性が血圧低下をもたらすことで知られている。循環において、アドレノメデュリンは内皮細胞間の隙間を直接引き締め、血管漏出を防ぐ。

【0022】

アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ネプリライシン阻害薬の有無に関わらずアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、抗鉱質コルチコイド、及びベータ遮断薬は、神経内分泌系（交感神経を含む）の阻害薬である。

【0023】

アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換し、ブラジキニンを加水分解するレニン－アンジオテンシン系の重要な成分であるアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害する。ＡＣＥ阻害薬は高血圧及び心不全の治療に使用され、心血管疾患患者の転帰を改善することが示されている。

【0024】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、正式にはアンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＴ１）アンタゴニストであり、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、又はＡＴ１受容体アンタゴニストとも称され、ＡＴ１受容体の活性化を選択的に遮断し、アンジオテンシンＩＩの結合を阻止する。
ＡＲＢは、高血圧、糖尿病性腎症、及び心不全の治療に使用される。

【0025】

ネプリライシン阻害薬のサクビトリル及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンの組み合わせは、駆出率が低下した心不全患者におけるＡＣＥ阻害薬又はアンジオテンシン受容体遮断薬の代替物として使用することが推奨されている。

【0026】

抗鉱質コルチコイド、ＭＲＡ、又はステロイド性若しくは非ステロイド性のアルドステロンアンタゴニストは、鉱質コルチコイド受容体におけるアルドステロンの作用に拮抗する利尿薬である。このグループの薬剤は、心不全の長期管理のために、他の薬剤と組み合わせて補助療法としてよく使用される。これらは、左心室駆出率が低下した心不全患者の長期死亡率を改善する。

【0027】

β遮断薬は、交感神経系のアドレナリン作動性β受容体上の内因性カテコールアミンの受容体部位を遮断するする競合的アンタゴニストである。β遮断薬の長期投与は、冠動脈疾患、不整脈、高血圧、心不全を含む多くの心血管疾患の転帰を改善することが示されている。

【0028】

グリフロジンとも呼ばれるＳＧＬＴ２阻害薬は、ナトリウム・グルコース共輸送体タンパク質２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで作用し、腎臓でのグルコースの再吸収を阻害して血糖値を下げる薬剤の一種である。ＳＧＬＴ２阻害薬の長期投与は心血管疾患の転帰を改善することが示されている（ＷＨＯの解剖治療化学分類（ＡＴＣ分類）に基づく物質クラスＡ１０ＢＫに基づくナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬も参照）。

【0029】

利尿薬は、利尿、すなわち尿の生成の増加を促進する物質である。

【0030】

本明細書で使用される場合、利尿薬は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミドなどのループ作用性利尿薬、アミロライド、エプレレノン、スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾンなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

【0031】

ループ利尿薬は、腎臓にあるヘンレ係蹄の太い上行脚内のナトリウム・カリウム・塩化物（Ｎａ^＋／Ｋ^＋／２Ｃｌ）共輸送体を阻害することで作用する強力なタイプの利尿薬である（そのため、ループ利尿薬と呼ばれている）。これにより、ナトリウム、塩化物、カリウムの再吸収が減少又は消滅し、ネフロン（腎臓の機能単位）へのナトリウム、塩化物、及びカリウム損失の増加に至る。その結果、ネフロンにも水分が引き込まれ、尿量が増加する。ループ利尿薬は、カルシウム及びマグネシウムの再吸収も低下させる。例えば、フロセミド、ブメタニド、及びトルセミドはループ利尿薬である。

【0032】

本明細書で使用される「患者」という用語は、生存しているヒト又は非ヒト生物を指す。好ましくは、本明細書において、対象はヒト対象である。

【0033】

本出願の発明の対象はまた、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、下記化合物のうち少なくとも４つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤である。

【0034】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む、配合剤に関する。

【0035】

本願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が糖尿病ではない、配合剤に関する。

【0036】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心筋機能障害を有する、配合剤に関する。

【0037】

本出願の文脈において、心筋機能障害という用語は、心筋の収縮機能及び拡張機能の変化に関する。これにより、心臓の１～４室の既知又は未知の拡張が引き起こされる。さらに、心臓の一部又は全体の収縮及び弛緩の障害と関連している。急性又は慢性の心筋虚血、その他の心血管障害、糖尿病及び腎不全などの代謝障害、ウイルスなどによる感染など、多くの原因に関連している可能性がある。

【0038】

本出願の文脈において、線維症という用語は、心筋機能障害に関連する線維症の存在を伴う心筋構造の変化に関する。

【0039】

本出願の文脈において、硬化症という用語は、心筋虚血及び細胞死に続いて起こることの多い、進行期の心筋線維症に関連する。

【0040】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記治療が、前記配合剤を毎日好ましくは１日１回投与することである、配合剤に関する。

【0041】

本出願の治療の目標は、統計的に呼吸数を減少させ、酸素飽和度を増加させ、生活の質を改善することを含む、全て正常値に向けて呼吸状態を改善すること、並びに急性及び／又は持続性呼吸困難に関連する死亡率を統計的に減少させることである。

【0042】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全患者である及び／又は前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満に低下している、配合剤に関する。

【0043】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全患者である及び／又は前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％超である、配合剤に関する。

【0044】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全患者である及び／又は前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上である、配合剤に関する。

【0045】

本出願の別の実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有さない患者である、配合剤に関する。

【0046】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、配合剤に関する。

【0047】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、配合剤に関する。

【0048】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、請求項１～５の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬであり、前記体液が血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料である、配合剤に関する。

【0049】

疑義を避けるために、ＢＮＰ及びＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの閾値は、測定された血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料を指す（Ｍｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＪＡＭＡ． ２００９；３０２（１）：４９－５７）。

【0050】

本出願のさらなる一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、糖尿病及び腎疾患を含む群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有する、配合剤に関する。さらなる実施形態では、前記患者はいくつかの併存疾患を有し得る。

【0051】

本出願の文脈において、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が低下した患者、左心室駆出率が軽度に低下した患者、及び心室駆出率が保たれている患者は、心不全患者である。

【0052】

驚くべきことに、本出願の基礎となった研究では、心不全はないが、非心臓性の他の疾患を有する患者が、請求項に記載されている配合剤で治療された場合、良好な転帰を示したことが観察された。

【0053】

本出願の別の実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上の心不全患者、又は
－ ＬＶＥＦが５０％を超える心不全を有さない患者若しくはＬＶＥＦが測定されなかった心不全の患者である、配合剤に関する。

【0054】

本出願の文脈において、駆出率が軽度に低下した心不全は、左室（左心室）が拡張期（充填）期に血液で適切に満たせない場合に発生する。しかし、身体に送り出される血液の量は依然として充分か、軽度に変化している。これは拡張期心不全とも呼ばれる。心不全の種類は、左心室駆出率と呼ばれる測定値に基づいている。この駆出率は通常、左心室（ＬＶ）でのみ測定される。左心室は心臓の主要なポンプ室である。酸素が豊富な血液を上向き（上行）大動脈に送り込み、身体の残りの部分に送る。左心室駆出率は、各収縮で心室内の血液がどれだけ送り出されるかを測定する。左心室は、心室内の血液の一部（全てではない）を押し出して身体に送り出す。４０～４９％のＬＶ駆出率は、軽度の低下と考えられる。通常、左室駆出率が５０％に等しい、５０～５５パーセントの間、又は５５％を超えると、心不全患者では「保たれている」と見なされ、非心不全患者では正常と見なされる。駆出率は、以下を含む画像技術で測定可能である。
●心エコー検査
（駆出率を測定するために使用される最も一般的な検査）心エコー検査では、音波を使用して心臓及び心臓を流れる血液の画像を生成する。
●心臓カテーテル検査
心臓カテーテル検査では、細いプラスチックの管（カテーテル）が腕又は脚の動脈に挿入され、ゆっくりと心臓まで誘導される。カテーテル検査中に撮影された画像により、心臓の駆出率を測定できる。
●磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
ＭＲＩは磁場及び電波を使用して、身体の特定の部分の断面画像を作成する。ＭＲＩが心臓の研究に使用される場合、心臓血管ＭＲＩとして公知である。
●コンピューター断層撮影法（ＣＴ）ＣＴスキャンでは、特別なＸ線技術を使用して身体の特定の部分の断面画像が作成される。ＣＴスキャンが心臓の研究に使用される場合、心臓ＣＴとして公知である。
●核医学スキャン
核スキャン中、微量の放射性物質が血流に注入される。続いて、血液が心臓や肺を流れる際に、特殊なカメラが血液中の放射性物質を検出する。

【0055】

本発明に対する疑義を避けるために、用語「左心室駆出率（ＬＶＥＦ）（％）」は心エコー検査で測定されるものである。

【0056】

本出願の文脈において、「軽度に低下した左心室駆出率（ＬＶＥＦ）」という用語は、４０％～４９％のＬＶＥＦを意味し、前記ＬＶＥＦは、心エコー検査で測定される（Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ １８（８）： ８９１－９７５）。

【0057】

疑わしい場合は、心エコー検査で左室駆出率が５５％以上であると正常とみなされる。

【0058】

これは、特許請求の範囲に記載されている配合剤で治療される患者群には、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上若しくは５０％以上の心不全患者、ＬＶＥＦが５０％を超える心不全のない患者、又はＬＶＥＦが測定されなかった心不全のない患者が含まれることを意味する。

【0059】

心不全（ＨＦ）は、心臓の構造又は機能の問題により、身体のニーズを満たすのに充分な血流を供給する能力が損なわれたときに発生する心臓の状態である。様々な症状、特に安静時又は運動時の息切れ（ＳＯＢ又は息切れ）、肺うっ血又は足首の腫れなどの体液貯留の徴候、及び安静時の心臓の構造又は機能の異常の客観的エビデンスを生じさせる可能性がある。

【0060】

心不全は、心機能不全によって引き起こされる一連の症状及び徴候を特徴とする臨床症候群である。先進国における罹患率及び死亡率の主な原因の１つであり、有病率は１～２％である。心不全は慢性心不全及び急性心不全に分類できる。慢性心不全患者は、安定型慢性心不全、慢性心不全の徴候及び症状の悪化、並びに慢性心不全の急性代償不全に分類できる。急性心不全（ＡＨＦ）は、心不全の徴候及び症状が急速に発症し、緊急の治療又は入院が必要になるものとして定義される。ＡＨＦは、急性新規ＨＦ（以前の心機能不全のない患者における新たなＡＨＦの発症）又は慢性ＨＦの急性代償不全として現れる場合がある。ＡＨＦは、６５歳より高齢の成人の入院の主な原因である。主に過去数十年間の治療の進歩に関連して慢性心不全患者の予後は顕著に改善されたにもかかわらず、患者が非代償性心不全で入院すると、短期及び長期の転帰はいずれも非常に悪いままである。ＡＨＦで入院した患者のほぼ２５％は退院後３０日以内に再入院が必要であるが、入院後５年以上生存するのは５０％未満である。影響を受けた患者の生存率及び生活の質を大幅に低下させることに加えて、ＡＨＦが医療システムに与える金銭的負担は膨大である。心不全治療の総費用は、２０１２年に米国だけで３１０億ドルと推定されており、この費用の大部分は病院内治療に関連している。この費用は高齢化により、２０３０年には前例のない７００億ドルに増加すると予測されている。

【0061】

心不全には、典型的には５０％以上とみなされる正常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）（ＥＦ保存型ＨＦ（ＨＦｐＥＦ）としても知られる）を有する患者から、典型的には４０％未満とみなされるＬＶＥＦ低下（ＥＦが低減したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）としても知られる）の患者まで、幅広い患者が含まれる。ＬＶＥＦが４０～４９％の範囲の患者は「グレーエリア」に相当し、中域ＥＦを伴うＨＦ（ＨＦｍｒＥＦ）として定義される（Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ １８（８）： ８９１－９７５）。

【0062】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上である、配合剤に関する。

【0063】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０～４９％で軽度に低下している、配合剤に関する。

【0064】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上で保たれている、配合剤に関する。

【0065】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が６０％以上である、配合剤に関する。

【0066】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が７０％以上である、配合剤に関する。

【0067】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が８０％以上である、配合剤に関する。

【0068】

本出願の別の特定の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満に低下している、配合剤に関する。

【0069】

本出願の別の実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、配合剤に関する。

【0070】

本明細書で使用される場合、心不全は、呼吸困難以外の心不全の臨床徴候によって定義／特徴付けられる。呼吸困難以外の心不全の前記臨床徴候を測定又は決定する方法がいくつかある。

【0071】

心エコー検査は、心不全の臨床診断をサポートするために主に使用される。このモダリティでは、超音波を使用して１回拍出量（ＳＶ、各拍動で心室から出る心臓内の血液の量）、拡張末期容積（ＥＤＶ、拡張末期の総血液量）、及び、駆出率（ＥＦ）として知られる値である、ＥＤＶに対するＳＶの割合を測定する。小児科では、短縮率が収縮機能の好ましい尺度である。通常、ＥＦは５０～７０％である必要がある。収縮期心不全では、この値は４０％を下回る。心エコー検査では、心臓弁膜症を特定し、心膜（心臓を取り囲む結合組織の嚢）の状態を評価することもできる。心エコー検査は、投薬、植込み型除細動器の挿入、又は心臓再同期療法など、どのような治療がその人に役立つかを判断するのにも役立つ。心エコー検査は、急性心筋虚血が誘発原因であるかどうかを判断するのにも役立ち、エコー上で局所的な壁運動異常として現れる場合がある。

【0072】

胸部Ｘ線写真は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の診断を助けるために頻繁に使用される。代償性心不全である人の場合、これは心胸郭比（胸部に対する心臓の大きさの比率）として定量化される心肥大（目に見える心臓の拡大）を示す場合がある。左心室不全では、血管の再分布（上葉の血液の迂回又は頭側化（ｃｅｐｈａｌｉｚａｔｉｏｎ））、カーリー線（Ｋｅｒｌｅｙ ｌｉｎｅ）、気管支周囲の領域のカフ形成、及び間質性浮腫のエビデンスが認められる場合がある。肺の超音波検査でもカーリー線を検出可能である。

【0073】

心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）は、不整脈、虚血性心疾患、右心室肥大、左心室肥大、及び伝導遅延や異常（例えば、左脚ブロック）の存在を特定するために使用できる。これらの所見は心不全の診断に特有のものではないが、正常な心電図では左心室収縮機能不全は事実上除外される。

【0074】

血管造影は、血管に直接配置された細いプラスチックチューブ（カテーテル）を通して造影剤を血流に注入することによって行われる、血管のＸ線画像化である。Ｘ線画像は血管造影と呼ばれる［４６］。心不全は冠動脈疾患の結果である可能性があり、その予後は冠動脈が心筋（心筋）に血液を供給する能力に部分的に依存する。その結果、冠動脈カテーテル法は、経皮的冠動脈インターベンション又はバイパス手術による血行再建の可能性を特定するために使用される場合がある。

【0075】

本出願の別の好ましい実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心不全の病歴を有さない、配合剤に関する。

【0076】

本出願の文脈において、「病歴を有さない」とは、心不全を診断しなかった医師と以前に接触した患者を意味する。

【0077】

本出願の一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、配合剤に関する。

【0078】

本出願の一実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者がうっ血の臨床徴候を有する、配合剤に関する。

【0079】

本明細書で使用される場合、「うっ血」という用語は、血管及び／又は間質における体液、通常は血漿の異常な蓄積として定義される。

【0080】

本出願の文脈において、「うっ血の臨床徴候」という用語は、体重増加、頸静脈圧の上昇、頸静脈の拡張、肝頸静脈逆流、下肢の浮腫、肝腫大、第３心音、腹水、及び肺捻髪音として定義される。

【0081】

本出願の特定の一実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、配合剤に関する。

【0082】

本出願の文脈では、心血管疾患（ＣＶＤ）は、心臓及び血管の疾患群として定義され、高血圧症（高血圧）、冠状動脈性心疾患（心臓発作）、脳血管疾患（脳卒中）、末梢血管疾患、心不全、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、及び心筋症が含まれる。

【0083】

本明細書で使用される場合、肺疾患は、肺及び呼吸器系の他の部分に影響を及ぼす疾患の一種として定義される。肺疾患には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺炎、及び肺がんが含まれる。

【0084】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせである、配合剤に関する。

【0085】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせである、前記配合が１つの投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、配合剤に関する。

【0086】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態が単一丸剤である、配合剤に関する。

【0087】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態が単一のポリピル（ｐｏｌｙｐｉｌｌ）である、配合剤に関する。

【0088】

本出願の文脈において、ポリピルは、複数の活性医薬成分を組み合わせた丸薬形態（すなわち、錠剤又はカプセル）の医薬品である薬剤を指す。

【0089】

本出願の別の特定の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料中のプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超え、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、配合剤に関する。

【0090】

本出願において、ｐｒｏＡＤＭの断片は、成熟アドレノメデュリン（ＡＤＭ－ＮＨ_２（配列番号４））、ＡＤＭ１－５２－Ｇｌｙ（配列番号５）、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ（商標）（配列番号３）、及び／又はＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ（配列番号６）であり得る。

【0091】

ペプチドアドレノメデュリン（ＡＤＭ）は、ヒト褐色細胞腫から単離された５２アミノ酸を含む新規降圧ペプチドとして、Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．によって初めて記述された（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ． １９９３． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９２ （２）： ５５３－５６０）。同年、１８５アミノ酸を含む前駆体ペプチドをコードするｃＤＮＡ及びこの前駆体ペプチドの完全なアミノ酸配列も記述された。とりわけ、Ｎ末端に２１アミノ酸のシグナル配列を含む前駆体ペプチドは、「プレプロアドレノメデュリン」（ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭ）と称される。ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭは、１８５個のアミノ酸を含む。成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２は配列番号４に示され、ＡＤＭ－Ｇｌｙは配列番号５に示され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭは配列番号３に示され、及び／又はＣＴ－ｐｒｏＡＤＭは配列番号６に示されている。

【0092】

成熟アドレノメデュリンペプチドはアミド化ペプチド（ＡＤＭ－ＮＨ_２）であり、５２アミノ酸（配列番号４）を含み、ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸９５～１４６を含み、そこからタンパク質分解切断によって形成される。現在までに、ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭの切断で形成されるペプチド断片のうち、実質的に少数の断片だけがより正確に特徴づけられている。特に、生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン（ＡＤＭ）及びｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭのシグナルペプチドの２１アミノ酸に続く２０アミノ酸（２２～４１）の「ＰＡＭＰ」である。さらに、ＡＤＭ及びＰＡＭＰの両方について、生理学的に活性なサブ断片が発見され、より詳細に検討された。１９９３年のＡＤＭの発見及び特性評価は、集中的な研究活動及び大量の論文を生じさせ、その結果は最近様々な総説論文にまとめられており、本明細書の文脈では、特に次の論文が参照されている：Ｔａｋａｈａｓｈｉ ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １６９１； Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １６９３－１７１１ ａｎｄ Ｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０００ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２１（２）：１３８－１６７。

【0093】

これまでの科学的研究において、特に、ＡＤＭは多機能性調節ペプチドとみなされ得ることが判明している。部分的にはグリシンによって延長された不活性な形態で循環中に放出される（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ． １９９８． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２４４（２）： ５５１－５５５）。ＡＤＭに特異的であり、おそらく同様にＡＤＭの効果を調節する結合タンパク質も存在する（Ｐｉｏ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７６（１５）： １２２９２－１２３００）。

【0094】

これまでの研究で最も重要なＡＤＭ及びＰＡＭＰの生理学的効果は、血圧に影響を与える効果であった。したがって、ＡＤＭは効果的な血管拡張薬である。

【0095】

さらに、ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭから形成される上記のさらなる生理活性ペプチドＰＡＭＰも、ＡＤＭとは異なる作用機序を有するようではあるが、同様に降圧効果を示すことが判明した（Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １６９３－１７１１； Ｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０００ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２１（２）：１３８－１６７； Ｋｕｗａｓａｋｏ ｅｔ ａｌ． １９９７． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４１４（１）： １０５－１１０； Ｋｕｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ． １９９９． Ａｎｎ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３６： ６２２－６２８； Ｔｓｕｒｕｄａ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ６９（２）： ２３９－２４５； Ｋａｎｇａｗａ ｅｔ ａｌ． 欧州特許第０６２２４５８号明細書）。

【0096】

さらに、循環及び他の体液中で測定できるＡＤＭ濃度は、多くの病理学的状態において、健康な対照者で見られる濃度を大幅に上回っていることが判明した。したがって、うっ血性心不全、心筋梗塞、腎疾患、高血圧性障害、糖尿病、ショックの急性期、敗血症、及び敗血症性ショックの患者におけるＡＤＭ濃度は、程度は異なるものの大幅に増加する。上記の病理学的状態の一部ではＰＡＭＰ濃度も上昇するが、血漿濃度はＡＤＭと比較して低下する（Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １６９３－１７１１）。

【0097】

さらに、敗血症又は敗血症性ショックでは異常に高濃度のＡＤＭが観察されることが公知である（Ｅｔｏ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １６９３－１７１１； Ｈｉｒａｔａ ｅｔ ａｌ． １９９６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ８１（４）： １４４９－１４５３； Ｅｈｌｅｎｚ ｅｔ ａｌ．１９９７． Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ １０５： １５６－１６２； Ｔｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １７８３－１７９４； Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ． １９９９ Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６０： １３２－１３６； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２： １８３５－１８４０）。この知見は、敗血症及び他の重篤な症候群、例えば、ＳＩＲＳの患者における疾患の経過の典型的な現象として知られている典型的な血行力学的変化に関連している。アドレノメデュリンは、敗血症発症時（Ｗａｎｇ， Ｓｈｏｃｋ １９９８， １０（５）：３８３－３８４； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． １９９８． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｓｕｒｇｅｒｙ １３３（１２）： １２９８－１３０４）並びに多くの急性及び慢性疾患（Ｐａｒｌａｐｉａｎｏ ｅｔ ａｌ． １９９９． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３：５３－６１； Ｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０００ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２１（２）：１３８－１６７）において極めて重要な役割を果たす。

【0098】

ＡＤＭの循環濃度を測定するためのいくつかの方法が記述されている。ＡＤＭは、直接的に又はその同族前駆体ペプチドのより安定な断片を決定することによって間接的に測定される。近年、循環成熟ＡＤＭを測定するアッセイを記載した方法が発表された（Ｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ． ２０１４． Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １８： Ｒ３４）。

【0099】

ＡＤＭ前駆体に由来する断片を定量する他の方法、例えば、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００５． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ５１（１０）：１８２３－９）、ＰＡＭＰ（Ｗａｓｈｉｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ． １９９４． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０２（２）：１０８１－７）、及びＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ（欧州特許第２１１１５５２号明細書）の測定が記述されている。完全自動システムで血漿中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを測定するための市販の均一時間分解蛍光免疫測定法が利用可能である（ＢＲＡＨＭＳ ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ ＫＲＹＰＴＯＲ、ＢＲＡＨＭＳ社、ヘニングスドルフ、ドイツ）（Ｃａｒｕｈｅｌ ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４２（７－８）：７２５－８）。これらのペプチドは同じ前駆体から化学量論比で生成されるため、それらの血漿濃度はある程度相関する。

【0100】

心不全患者ではＡＤＭの血漿濃度が上昇し、疾患の重症度と相関する（Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ． １９９９． Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １６０： ２９７－３０３； Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２００１． Ｈｅａｒｔ ８６： １５５－１６０）。高血漿ＡＤＭは、これらの対象における独立したネガティブな予後指標である（Ｐｏｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００２． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５４： ２３３－２４６）。

【0101】

心不全におけるＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの役割は、いくつかの試験で調査された。ＢＡＣＨ試験（Ｍａｉｓｅｌ ｅｔ ａｌ． ２０１０． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ５５： ２０６２－２０７６）では、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭは９０日後の死亡の有力な予測を示し、ナトリウム利尿ペプチドを超える予後価値をもたらした。その後のＰＲＩＤＥ試験（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ． ２０１２． Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ３３： ２１９７－２２０５）のデータにより、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの予後における役割が有望なものとなった。患者の間では、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭが１年時点の死亡率に関して最良の曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。同様に、慢性心不全（ＣＨＦ）患者のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ濃度は疾患の重症度と強い相関があり、１２か月の追跡調査でペプチド濃度の上昇は死亡リスクの増加と強く関連していた（ｖａｎ Ｈａｅｈｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１０． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ １２： ４８４－４９１； Ａｄｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ １１： ３６１－３６６）。

【0102】

急性非代償性心不全患者の治療中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭが研究された（Ｂｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１２． Ｃｏｎｇｅｓｔ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ １８ （２）： ９１－９７）。急性期治療中にＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ濃度が上昇する傾向にあった患者には、持続的なうっ血に関連する所見が見られた。治療後１２～２４時間以内に、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭが上昇した患者では末梢浮腫が増加した。Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．は単心室患者におけるＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを測定した（Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１４． Ｅｕｒｏｐ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ １６： １０８２－１０８８）。フォンタン回路（Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｉｔ）が機能不全に陥った患者（腹水及び末梢浮腫を呈する）における濃度は、フォンタン回路が機能不全に陥っていない患者と比較して有意に高かった。さらに、Ｅｉｓｅｎｈｕｔは、アドレノメデュリンレベルの低下につながる治療が肺炎及び敗血症における肺胞浮腫の重症度及び程度を軽減できるかどうかを推測した（Ｅｉｓｅｎｈｕｔ ２００６． Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １０： ４１８）。

【0103】

急性心不全を有する対象及び／又は悪化の徴候を示す心不全を有する対象及び／又は心不全若しくは急性心不全の症状を有する対象におけるうっ血の治療又は介入は、利尿薬の投与、強心薬の投与、血管拡張薬の投与、限外濾過、及び特に利尿薬を含む群から選択され得る。

【0104】

プロアドレノメデュリン又はその断片は、特に、急性心不全を有する対象及び／又は悪化の徴候を示す心不全を有する対象及び／又は心不全若しくは急性心不全の症状を有する対象において、急性心不全及び心不全の状況におけるうっ血の早期の定量的かつ正確なサロゲート（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）となる。急性心不全又は心不全の状況におけるうっ血の早期かつ正確なサロゲートであるということは、その濃度及び／又は免疫反応性のレベルがうっ血の程度を反映していることを意味する。

【0105】

以前は、とりわけマーカーＢＮＰ及びｐｒｏＢＮＰがうっ血マーカーとして考えられてきた。驚くべきことに、バイオマーカーであるプロアドレノメデュリン又は本発明のそれぞれの断片は、これまでうっ血マーカーとして使用されてきた他の臨床的又は生化学的パラメータよりもはるかに優れている。これは、Ｋｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ （２０１７） １９ （Ｓｕｐｐｌ Ｓ１） ５－６０１）によって示されている。Ｋｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．は、ＡＤＨＦにおけるうっ血の有力なマーカーとして、生物学的に活性なアドレノメデュリンを表すバイオマーカーであるｂｉｏ－ＡＤＭ（登録商標）の潜在的な役割を研究し、臨床的に評価されたうっ血に加えて追加の予後価値を評価した。ＡＤＨＦで入院した１，５６２人の患者を対象に、ｂｉｏ－ＡＤＭをベースライン、２日目、及び７日目に評価した。臨床的うっ血は、浮腫、起座呼吸、及び頚静脈拡張を含む複合臨床的うっ血スコア（ＣＣＳ）を使用して評価された。これは、ＢＮＰを含む他の臨床パラメータ及び生化学パラメータと比較されてきた。多数の臨床パラメータ及び生化学パラメータの中で、ｂｉｏ－ＡＤＭは臨床的に評価されたうっ血の最も強力な予測因子であった。ベースラインのｂｉｏ－ＡＤＭ濃度は、ＢＮＰ濃度とは異なり、７日目までの重大な残留うっ血の存在と強い独立した関連を有していた。７日目の時点で残留うっ血が残っている患者では、ｂｉｏ－ＡＤＭ濃度は高いままであったが、ＢＮＰ濃度は減少した。ｂｉｏ－ＡＤＭは、ＢＮＰとは異なり、臨床的に評価されたうっ血に加えて、６０日間の心不全再入院の強力な独立した予測因子であった。したがって、著者は、ｂｉｏ－ＡＤＭはＡＤＨＦ患者で上昇しており、ＡＤＨＦで入院した患者における（残存）うっ血の有望なマーカーであると結論付けた。ｂｉｏ－ＡＤＭは、退院後早期の再入院の強力かつ独立した予測因子であった。

【0106】

「急性」という用語は、急速な発症を意味し、心不全の増悪又は非代償性心不全を説明するために使用され、心不全の徴候及び症状が変化した結果、緊急の治療又は入院が必要になると患者を特徴づけることができるエピソードを指す。

【0107】

「慢性」という用語は、長期間にわたることを指す。慢性心不全は長期にわたる症状であり、通常は症状の治療によって安定状態が保たれる（安定型慢性心不全）。

【0108】

安定型慢性心不全は、
（ｉ）身体のニーズを満たすのに充分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造的又は機能的不全の存在、
（ｉｉ）容積過負荷（肺及び／又は全身性うっ血によって現れる）及び／又は心拍出量の深刻な低下（低血圧、腎不全、及び／又はショック症候群によって現れる）がないこと、によって特徴付けられ、
患者は緊急の治療又は治療の調整を必要としておらず、入院の必要もない。
徴候及び症状が悪化する慢性心不全は、
（ｉ）身体のニーズを満たすのに充分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造的又は機能的不全の存在、
（ｉｉ）容積過負荷（肺及び／又は全身性うっ血によって現れる）及び／又は心拍出量の深刻な低下（低血圧、腎不全、及び／又はショック症候群によって現れる）、によって特徴付けられ、
患者は緊急の治療を必要としておらず、入院も必要ないが、治療の調整が必要である。

【0109】

慢性心不全は代償不全を起こすこともある（急性非代償性心不全又は急性非代償性慢性心不全と称される）。これは併発する疾患（肺炎など）、心筋梗塞、不整脈、管理不良高血圧、又は患者の水分制限、食事療法、投薬の維持の失敗が最もよく原因となる。治療後、急性非代償性慢性心不全患者は、安定型慢性代償性状態（安定型慢性心不全）に戻る可能性がある。

【0110】

新たに発症した急性心不全及び急性非代償性慢性心不全は、
（ｉ）身体のニーズを満たすのに充分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造的又は機能的不全の存在、
（ｉｉ）容積過負荷（肺及び／又は全身性うっ血によって現れる）及び／又は心拍出量の深刻な低下（低血圧、腎不全、及び／又はショック症候群によって現れる）、によって特徴付けられ、
患者は緊急の治療又は治療の調整を必要とし、入院の必要がある。

【0111】

【表1】

【0112】

新規発症のＡＨＦ、急性非代償性心不全、急性非代償性慢性心不全、又は慢性心不全の徴候／症状の悪化のいずれかである急性心不全の上記の定義は、Ｖｏｏｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ （２０１６）， １８， ７１６ － ７２６における定義と一致している。

【0113】

心不全におけるうっ血は、呼吸困難、ラ音、及び／又は浮腫などの心不全の徴候及び症状に関連する高い左心室拡張期圧として定義される。うっ血に関連するこれらの徴候及び症状は、心不全に関連した入院の主な理由である。

【0114】

うっ血（及び関連する徴候／症状）の軽減及び正常（循環）血液量状態の達成は依然として院内ＡＨＦ治療の主な目標であるが、うっ血を評価するための標準的なアルゴリズム又は臨床ツールはない。うっ血の臨床評価に関する現在の実践は、徴候及び症状を中心に展開されている。頸静脈圧の上昇（ＪＶＰ）、末梢浮腫、起座呼吸、Ｓ３心音、及び肝腫大などの身体検査所見、又は心肥大や間質性／肺胞浮腫などの胸部Ｘ線所見が、うっ血のサロゲートとして使用される。慎重に行われたＪＶＰ評価の他に、うっ血を検出するためのこれらのパラメータの予測値は低め～中程度であることに注意する必要がある。うっ血に対する信頼性があり正確なサロゲートマーカーを求める高いニーズは満たされていない。定量的及び定性的な方法でうっ血及びうっ血の解消を決定、予測、評価、及び／又はモニタリングすることに対する、高度かつ満たされていない医療ニーズが存在する。うっ血の程度、すなわちうっ血の段階を決定、予測、評価、及び／又はモニタリングするニーズが存在する。

【0115】

本出願の場合、うっ血の程度はうっ血の重症度として表すことができ、以下に説明するように決定される。しかしながら、当業者は、うっ血の程度が、例えばＡｍｂｒｏｓｙ ｅｔ ａｌ．（Ａｍｂｒｏｓｙ ｅｔ ａｌ． ２０１３． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ３４ （１１）： ８３５－８４３）によって利用されたスコアなどの他のスコア又はサロゲートによって表され得ることを理解している。

【0116】

既に強調したように、臨床サロゲートのうっ血検出の予測値は最適とは言えない。国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットでは、精度を高めるためにうっ血の最も強力な臨床サロゲートの３つ（すなわち、ＪＶＰ、末梢浮腫、及び起座呼吸）を組み合わせ、以下に示すスキームを使用して複合臨床うっ血スコア（ＣＣＳ）を開発したことが、出願に示されている例の１つの分析で説明されている（ＰＲＯＴＥＣＴ研究）。

【表2】

【0117】

これら３つのパラメータのそれぞれのスコアを加算して、０～８の範囲内の複合うっ血スコアを取得した。

【0118】

次に、下記アルゴリズムを利用してうっ血の重症度をランク付けした。
ＣＣＳ＝０、臨床的うっ血なし
ＣＣＳ＝１～３、軽度の臨床的うっ血
ＣＣＳ＝４～５、中程度の臨床的うっ血
ＣＣＳ≧６、重度の臨床的うっ血

【0119】

上記で説明したように、うっ血は様々な方法で分類できる。当業者は、うっ血の程度が他のスコア又は サロゲートによって表され得ることを理解している。臨床分類は、うっ血の臨床症状／徴候（「Ｗｅｔ」対「Ｄｒｙ」、存在する場合対存在しない場合）及び／又は末梢還流低下（「Ｃｏｌｄ」対「Ｗａｒｍ」、存在する場合対存在しない場合）の存在を検出するために、臨床での身体検査に基づいて行うことができる（総説として、Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ． ｅｈｗ１２８を参照）。これらの選択肢を組み合わせると、次の４グループが特定される：Ｗｅｔ－Ｗａｒｍ（充分な還流及びうっ血）―最もよく存在する、Ｗｅｔ－Ｃｏｌｄ（低還流及びうっ血）、Ｄｒｙ－Ｃｏｌｄ（うっ血のない低還流）、並びにＤｒｙ－Ｗａｒｍ（代償性、うっ血がなく充分に還流されている）。この分類は、初期段階での治療の指針として有用である可能性があり、予後情報を提供する。

【0120】

通常、ＡＨＦの症状及び徴候は体液過負荷（肺うっ血及び／又は末梢浮腫）を反映するか、頻度は低いが、末梢血流低下による心拍出量の低下を反映する。胸部Ｘ線はＡＨＦの診断に有用な検査である。肺静脈うっ血、胸水、間質性又は肺胞浮腫、及び心肥大は、ＡＨＦの最も特異的な所見であるが、ＡＨＦ患者の最大２０％では、胸部Ｘ線検査はほぼ正常である。

【0121】

うっ血（左側）の症状／徴候は、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、肺ラ音（両側）、及び末梢浮腫（両側）として定義される。うっ血（右側）の症状／徴候は、頸静脈拡張、末梢浮腫（両側）、うっ血肝腫大、肝頸静脈逆流、腹水、及び腸管うっ血の症状として定義される（総説として、Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ． ｅｈｗ１２８の表１２．２を参照）。

【0122】

浮腫は、間質液量の異常な膨張によって生じる細胞間組織内の体液の蓄積である。間質空間及び血管内空間の間の体液は、毛細管の静水圧勾配及び毛細管を横切る膠質浸透圧勾配によって調節される（Ｔｒａｙｅｓ ｅｔ ａｌ． ２０１３． Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ８８（２）：１０２－１１０）。体液の蓄積は、局所的又は全身的な状態によってこの平衡が崩れたときに発生し、毛細管静水圧の増加、血漿量の増加、血漿膠質浸透圧の低下（低アルブミン血症）、毛細管透過性の増加、又はリンパ管閉塞を引き起こす。

【0123】

臨床的には、浮腫は腫脹として現れる。間質液の量は体液恒常性のバランスによって決まり、間質への体液の分泌の増加、又は体液の除去障害によって浮腫が引き起こされ得る。心不全では静水圧の上昇が起こる。全身性浮腫の原因は、複数の臓器及び末梢に浮腫を引き起こし得る。例えば、重度の心不全は肺水腫、胸水、腹水、及び末梢浮腫を引き起こし得る。

【0124】

肺水腫は、肺の気腔及び実質における体液の蓄積である。肺水腫は、ガス交換障害を引き起こし、呼吸不全を引き起こし得る。これは、心臓の左心室が肺循環から血液を適切に除去できないこと（「心原性肺水腫」）又は肺実質若しくは肺の血管系の損傷（「非心原性肺水腫」）のいずれかが原因である（Ｗａｒｅ ａｎｄ Ｍａｔｔｈａｙ ２００５． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３５３ （２６）： ２７８８－９６）。治療は３つの側面に焦点を当てる。１つ目は呼吸機能の改善、２つ目は根本的な原因の治療、３つ目は肺へのさらなる損傷の回避である。肺水腫、特に急性の場合は、低酸素症による致命的な呼吸困難や心停止に至る場合がある。これはうっ血性心不全の主要な特徴である。

【0125】

肺水腫の主な症状は呼吸困難であるが、喀血（典型的にはピンク色で泡状の痰として見られる）、過度の発汗、不安、蒼白なども含まれる場合がある。呼吸苦は、起座呼吸（息切れのために横になることができない）及び／又は発作性夜間呼吸困難（夜間に突然起こる重度の息切れ）として現れることがある。これらは、左心室不全による慢性肺水腫によく見られる症状である。肺水腫の発症は、「体液過剰」の症状及び徴候と関連している場合がある。これは、身体の他の部分における左心室不全の症状を表す非特異的な用語であり、末梢浮腫（脚の腫脹、概して「圧痕性」型であり、皮膚を押しても正常に戻るのが遅い）、頸静脈圧の上昇、及び肝腫大（肝臓が肥大し、圧痛又は拍動もまた生じ得る）が含まれる。その他の徴候には、聴診での吸気終末捻髪音（深呼吸の終わりに聞こえる音）及び第３心音の存在が挙げられる。

【0126】

プロアドレノメデュリン又はその断片が、うっ血の重症度及び浮腫の程度に関連し、うっ血の解消及び利尿薬の適用量を予測するものであることは既に公知である。

【0127】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度は、以下の群から選択される少なくとも１つの結合剤を使用することによって決定される：成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２（配列番号４）及び／又はＡＤＭ１－５２－Ｇｌｙ（配列番号５）の下記配列内に含まれる領域に結合する結合剤；並びに成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２（配列番号４）及び／又はＡＤＭ１－５２－Ｇｌｙ（配列番号５）の配列内に含まれる領域に結合する第２の結合剤。

【0128】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度は、以下の群から選択される少なくとも１つの結合剤を使用することによって決定される：ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ（配列番号３）の配列内に含まれる領域に結合する結合剤；並びにＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ（配列番号３）の配列内に含まれる領域に結合する第２の結合剤。

【0129】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度は、以下の群から選択される少なくとも１つの結合剤を使用することによって決定される：ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ（配列番号６）の下記配列内に含まれる領域に結合する結合剤；並びにＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ（配列番号６）の配列内に含まれる領域に結合する第２の結合剤。

【0130】

本出願の特定の実施形態では、前記断片は、配列番号３によるＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ又は配列番号４による成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２から選択され得る。

【0131】

本出願の別の実施形態では、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の濃度は、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片に対する結合剤を使用することによって測定される。

【0132】

本出願の別の実施形態では、結合剤は、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片に結合する抗体、抗体断片、及び非Ｉｇ足場を含む群から選択される。

【0133】

本出願による体液は、特定の一実施形態では血液試料である。血液試料は、全血、血清、及び血漿を含む群から選択され得る。本発明の特定の実施形態では、前記試料は、ヒトクエン酸血漿、ヘパリン血漿、及びＥＤＴＡ血漿を含む群から選択される。

【0134】

本出願の別の実施形態では、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の前記測定は、１人の患者において複数回行われる。

【0135】

本出願の別の実施形態では、前記試料は、入院時又は退院前に採取される。

【0136】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度を決定するためにアッセイが使用され、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象の成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２を定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である。

【0137】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度を決定するためにアッセイが使用され、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満である。

【0138】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度を決定するためにアッセイが使用され、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満である。

【0139】

本出願の特定の実施形態において、前記結合剤は、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片に対して少なくとも１０^７Ｍ^－１、好ましくは１０^８Ｍ^－１の親和性を示し、好ましい親和性は１０^９Ｍ^－１より大きく、最も好ましくは１０^１０Ｍ^－１より大きい結合親和性を示す。当業者は、より高い用量の化合物を適用することによって低い親和性を補うことが考えられ得ることを知っており、この手段は本発明の範囲を逸脱するものではない。

【0140】

アドレノメデュリンに対する抗体の親和性を測定するために、Ｂｉａｃｏｒｅ ２０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ社、フライブルク、ドイツ）を使用したラベルフリーの表面プラズモン共鳴によって、固定化抗体へのアドレノメデュリンの結合動力学を、国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されるように決定した。抗体の可逆的固定化は、製造業者の指示に従ってＣＭ５センサー表面に高密度で共有結合した抗マウスＦｃ抗体を使用して実施した（マウス抗体捕捉キット、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）（Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ． ２０１１． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５５ （１）： １６５－１７３）。

【0141】

本出願の特定の実施形態では、前記結合剤は、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片に結合する抗体若しくは抗体断片、及び非Ｉｇ足場を含む群から選択される。

【0142】

本出願の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度を決定するためにアッセイが使用され、そのようなアッセイはサンドイッチアッセイ、好ましくは完全自動アッセイである。

【0143】

本出願の一実施形態では、完全自動アッセイシステムを必要とせずに、患者の近くで１時間以内に検査を実施できる検査技術である、いわゆるＰＯＣ（ポイント・オブ・ケア）検査であってもよい。この技術の一例は、免疫クロマトグラフィー検査技術である。

【0144】

本出願の一実施形態では、このようなアッセイは、酵素標識、化学発光標識、電気化学発光標識を含むがこれらに限定されない任意の種類の検出技術を使用するサンドイッチイムノアッセイであり、好ましくは完全自動アッセイである。本発明の一実施形態では、このようなアッセイは酵素標識サンドイッチアッセイである。自動又は完全自動アッセイの例には、以下のシステムのいずれかに使用できるアッセイが含まれる：Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｅｎｔａｕｅｒ（登録商標）、Ｂｒａｈｍｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ（登録商標）、ＢｉｏｍｅｒｉｅｕｘＶｉｄａｓ（登録商標）、及びＡｌｅｒｅ Ｔｒｉａｇｅ（登録商標）。

【0145】

様々な免疫アッセイが公知であり、本発明のアッセイ及び方法に使用することができ、これらには、ラジオイムノアッセイ（「ＲＩＡ」）、均一系ＥＭＩＴ（ｅｎｚｙｍｅ－ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（「ＥＬＩＳＡ」）、アポ酵素再活性化イムノアッセイ（「ＡＲＩＳ」）、ディップスティックイムノアッセイ、及び免疫クロマトグラフィーアッセイが含まれる。

【0146】

本出願の特定の実施形態では、前記２つの結合剤のうちの少なくとも１つは、検出されるために標識されている。

【0147】

好ましい検出方法には、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、化学発光及び蛍光イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックスに基づいた（Ｌｕｍｉｎｅｘ－ｂａｓｅｄ）のビーズアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、並びに免疫クロマトグラフィーストリップ試験などの迅速試験形式が挙げられる。

【0148】

好ましい実施形態では、前記標識は、化学発光標識、酵素標識、蛍光標識、及び放射性ヨウ素標識を含む群から選択される。

【0149】

アッセイは、均一又は不均一なアッセイ、競合的及び非競合的アッセイであり得る。一実施形態では、前記アッセイは、非競合イムノアッセイであるサンドイッチアッセイの形態であり、検出及び／又は定量される分子は、一次抗体及び二次抗体に結合する。第一の抗体は固相、例えばビーズ、ウェル、又は他の容器の表面、チップ又はストリップに結合することができ、第二の抗体は例えば色素、放射性同位体又は反応性若しくは触媒活性部分で標識された抗体である。分析物に結合した標識抗体の量は、公的な方法で測定される。「サンドイッチアッセイ」に関連する通常の組成及び手順は、充分に確立されており、当業者には公知である（（Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｅｄ．Ｄａｖｉｄ Ｗｉｌｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＬＴＤ， Ｏｘｆｏｒｄ； ３ｒｄ ｅｄ．（Ｍａｙ ２００５）； Ｈｕｌｔｓｃｈｉｇ ｅｔ ａｌ． ２００６． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． １０ （１）：４－１０）。

【0150】

別の実施形態では、アッセイは、２つの捕捉分子、好ましくは両方とも液体反応混合物中に分散物として存在する抗体を含む。第１の標識成分は、第１の捕捉分子に結合され、前記第１の標識成分は、蛍光又は化学発光の消光又は増幅に基づく標識システムの一部であり、前記マーキングシステムの第２の標識成分は、第２の捕捉分子に結合されることにより、両方の捕捉分子が分析物に結合すると、試料を含む溶液中で形成されたサンドイッチ複合体の検出を可能にする測定可能なシグナルが生成される。

【0151】

別の実施形態では、前記標識システムは、蛍光色素又は化学発光色素、特にシアニンタイプの色素と組み合わせた希土類クリプテート又は希土類キレートを含む。

【0152】

本出願の文脈では、蛍光系アッセイには、例えば、ＦＡＭ（５－又は６－カルボキシフルオレセイン）、ＶＩＣ、ＮＥＤ、フルオレセイン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）、フルオレセインイソチオシアネート（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）（ＦＩＴＣ）、ＩＲＤ－７００／８００、ＣＹ３、ＣＹ５、ＣＹ３．５、ＣＹ５．５、Ｃｙ７などのシアニン（Ｃｙａｎｉｎｅ）色素、キサンテン（Ｘａｎｔｈｅｎ）、６－カルボキシ－２’，４’，７’，４，７－ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、ＴＥＴ、６－カルボキシ－４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトジフルオレセイン（ＪＯＥ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－６－カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、５－カルボキシローダミン－６Ｇ（Ｒ６Ｇ５）、６－カルボキシローダミン－６Ｇ（ＲＧ６）、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）、ローダミングリーン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ）、ローダミンレッド（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｒｅｄ）、ローダミン１１０（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ １１０）、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲなどのＢＯＤＩＰＹ色素、オレゴン・グリーン（Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ）、Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅなどのクマリン（Ｃｏｕｍａｒｉｎｅｓ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８などのベンズイミド（Ｂｅｎｚｉｍｉｄｅｓ）；テキサス・レッド（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）、ヤキマ・イエロー（Ｙａｋｉｍａ Ｙｅｌｌｏｗ）、アレクサ・フルオル（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ）などのフェナントリジン（Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅｓ）、ＰＥＴ、臭化エチジウム（Ｅｔｈｉｄｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）、アクリジニウム（Ａｃｒｉｄｉｎｉｕｍ）色素、カルバゾール（Ｃａｒｂａｚｏｌ）色素、フェノキサジン（Ｐｈｅｎｏｘａｄｉｎｅ）色素、ポルフィリン（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｅ）色素、及びポリメチン（Ｐｏｌｙｍｅｔｈｉｎ）色素を含む群から選択される色素の使用が含まれる。

【0153】

本出願の文脈では、化学発光に基づくアッセイは、化学発光材料について記載された（Ｋｉｒｋ－Ｏｔｈｍｅｒ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ ｅｄ．１９９３． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｖｏｌ．１５： ５１８－５６２， ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｈｅｒｅｉｎ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｐａｇｅｓ ５５１－５６２）物理的原理に基づく色素の使用を含む。好ましい化学発光色素は、アクリジニウムエステルである。

【0154】

本明細書中で言及されるとおり、「アッセイ」又は「診断アッセイ」は、診断の分野において適用される任意のタイプのものであり得る。そのようなアッセイは、検出される分析物の１又は複数の捕捉プローブへの一定の親和性による結合に基づいていてもよい。捕捉分子と標的分子又は目的の分子との相互作用に関しては、結合定数が１０^８Ｍ^－１超であることが好ましい。

【0155】

本出願の文脈において、「結合剤分子」は、標的分子又は目的の分子、すなわち、試料由来の分析物（すなわち、本発明の関係においては、ＡＤＭ－ＮＨ_２及び／又はｐｒｏＡＤＭ並びにその断片）を結合するために使用され得る分子である。したがって、結合剤分子は、標的分子又は目的の分子を特異的に結合するために、空間的に並びに表面電荷、疎水性、親水性、ルイスドナー及び／又はアクセプターの存在又は非存在などの表面の特徴に関して適切な形状でなければならない。これによって、結合は、例えば、捕捉分子と標的分子又は目的の分子との間の、イオン性、ファン・デル・ワールス、ｐｉ－ｐｉ、シグマ－ｐｉ、疎水性又は水素結合相互作用、あるいは前記相互作用のうちの２つ以上の組み合せによって媒介され得る。本発明の関係において、結合剤分子は、例えば、核酸分子、炭化水素分子、ＰＮＡ分子、タンパク質、抗体、ペプチド、及び糖タンパク質質を含む群から選ばれてもよい。好ましくは、結合剤分子は抗体であり、例として標的又は目的の分子への充分な親和性を有するその断片も含まれ、また、組換え抗体又は組換え抗体断片、並びに前記抗体の化学的及び／又は生化学的に修飾された誘導体や、少なくとも１２個のアミノ酸の長さを有する、その変異鎖由来の断片も含まれる。

【0156】

化学発光標識は、アクリジニウムエステル標識、イソルミノール標識を含むステロイド標識などであってもよい。

【0157】

酵素標識は、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチンキナーゼ（ＣＰＫ）、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、酸ホスファターゼ、グルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼなどであってもよい。

【0158】

本出願の一実施形態において、前記２つの結合剤のうちの少なくとも１つは、磁性粒子としての固相、及びポリスチレン表面に結合される。

【0159】

本出願の特定の実施形態では、前記２つの結合剤のうちの少なくとも１つは、固相に結合している。

【0160】

実用化のために、当業者は閾値を使用してもよい。

【0161】

本出願の特定の実施形態では、閾値は、５０～１００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは６０～９０ｐｇ／ｍＬの血漿ＡＤＭ－ＮＨ_２の閾値範囲内にあり、最も好ましくは７０ｐｇ／ｍＬの閾値が適用される。

【0162】

本出願の特定の実施形態では、閾値は、０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．７～１ｎｍｏｌ／Ｌの血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの閾値範囲内にあり、最も好ましくは０．８ｎｍｏｌ／Ｌの閾値が適用される。

【0163】

本出願の特定の実施形態では、閾値は、８５～３５０ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１００～２５０ｐｍｏｌ／Ｌの血漿ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭの閾値範囲内にあり、最も好ましくは１５０ｐｍｏｌ／Ｌの閾値が適用される。

【0164】

本出願のＡＤＭ－ＮＨ_２濃度又はｐｒｏＡＤＭ若しくはその断片の濃度は、それぞれ、国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されるように、ＡＤＭ－ＮＨ_２アッセイ（又はｐｒｏＡＤＭ又はその断片のアッセイそれぞれ）を用いて測定された。他のアッセイが本発明で使用されるアッセイシステムとは異なる方法で較正されている場合、上記の閾値は他のアッセイでは異なる場合がある。したがって、上記のカットオフ値は、較正の違いを考慮して、このような異なる較正が行われたアッセイに沿った形で適用される。較正の差を定量化する１つの可能性は、両方の方法を使用して試料中のそれぞれのバイオマーカー（例えば、ｂｉｏ－ＡＤＭ）を測定することによる、問題のアッセイと本発明で使用されるそれぞれのバイオマーカーアッセイとの方法比較分析（相関）である。別の可能性は、この試験が充分な分析感度を有することを考慮して、問題のアッセイを用いて、代表的な正常集団のバイオマーカーレベルの中央値を決定し、結果を文献に記載されているバイオマーカーレベルの中央値と比較し、この比較によって得られた差に基づいて較正を再計算することである。国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットで使用される較正を使用して、正常（健康な）対象からの試料を測定した。血漿ｂｉｏ－ＡＤＭ（成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２）の中央値は２４．７ｐｇ／ｍＬ、最低値は１１ｐｇ／ｍＬ、９９パーセンタイルは４３ｐｇ／ｍＬであった。あるいは、市販の対照試料を使用して、様々な較正を調整することもできる（例えば、ＩＣＩ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ベルリン、ドイツ）。

【0165】

国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットでは、正常（健康）対象における血漿中ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ濃度中央値は、Ｃａｒｕｈｅｌ ｅｔ ａｌ．に記載されているＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ検出のための自動化サンドイッチ蛍光アッセイ（Ｃａｒｕｈｅｌ ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４２：７２５－８）を使用したところ、０．４１（四分位範囲：０．２３～０．６４）ｎｍｏｌ／Ｌであった（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ５５：１５９３－１５９５）。

【0166】

正常な健康な対象（ｎ＝２００）におけるＣＴ－ｐｒｏＡＤＭの血漿濃度中央値は、７７．６ｐｍｏｌ／Ｌ（最小４６．６ｐｍｏｌ／Ｌ、最大１３６．２ｐｍｏｌ／Ｌ）、及び９５％パーセンタイルは１１３．８ｐｍｏｌ／Ｌ（欧州特許第２１１１５５２（Ｂ１）号明細書）であった。

【0167】

本発明による抗体は、抗原に特異的に結合する、免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる１又は複数ポリペプチドを含むタンパク質である。認識されている免疫グロブリン遺伝子には、κ、λ、α（ＩｇＡ）、γ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、Δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、及びμ（ＩｇＭ）定常領域遺伝子のほか、無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。全長免疫グロブリン軽鎖は、概ね約２５Ｋｄ又は２１４アミノ酸の長さである。全長免疫グロブリン重鎖は、概ね約５０Ｋｄ又は４４６アミノ酸の長さである。軽鎖は、ＮＨ２末端の可変領域遺伝子（長さ約１１０アミノ酸）及びＣＯＯＨ末端のκ又はλ定常領域遺伝子によってコードされる。重鎖も同様に、可変領域遺伝子（長さ約１１６アミノ酸）及び他の定常領域遺伝子の１つによってコードされる。

【0168】

抗体の基本構造単位は概して、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなる四量体であり、各対は１つの軽鎖及び１つの重鎖を有する。各対では、軽鎖及び重鎖の可変領域が抗原に結合し、定常領域がエフェクター機能を媒介する。免疫グロブリンは、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）_２のほか、二機能性ハイブリッド抗体及び一本鎖など、他の様々な形態でも存在する（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ． １９８７． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７：１０５； Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ． １９８８， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ８５：５８７９－５８８３； Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ． １９８８， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６； Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｎ．Ｙ．， ２ｎｄ ｅｄ．， １９８４； Ｈｕｎｋａｐｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｈｏｏｄ １９８６． Ｎａｔｕｒｅ ３２３：１５－１６）。免疫グロブリンの軽鎖又は重鎖の可変領域には、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断されたフレームワーク領域が含まれる（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｅ． Ｋａｂａｔｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， １９８３を参照）。上述のように、ＣＤＲは主に抗原のエピトープへの結合を担っている。免疫複合体は、抗原に特異的に結合している、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはヒト抗体、又は機能的抗体断片などの抗体である。

【0169】

キメラ抗体は、異なる種に属する免疫グロブリンの可変領域遺伝子及び定常領域遺伝子から、典型的には遺伝子工学によって軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子が構築された抗体である。例えば、マウスモノクローナル抗体の遺伝子の可変セグメントを、κ及びγ１又はγ３などのヒト定常セグメントに結合できる。したがって、一例では、治療用キメラ抗体は、マウス抗体由来の可変ドメイン又は抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来の定常ドメイン又はエフェクタードメインとから構成されるハイブリッドタンパク質であるが、他の哺乳動物種を使用することも可能であるし、可変領域を分子技術によって生成することも可能である。キメラ抗体を作製する方法は当技術分野で周知である（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号明細書を参照）。「ヒト化」免疫グロブリンは、ヒトフレームワーク領域及び非ヒト（マウス、ラット、又は合成など）免疫グロブリン由来の１又は複数のＣＤＲを含む免疫グロブリンである。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。一実施形態では、全てのＣＤＲは、ヒト化免疫グロブリンにおけるドナー免疫グロブリンに由来する。定常領域は必ずしも存在しなくてもよいが、存在する場合、それらはヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一、すなわち少なくとも約８５～９０％、例えば約９５％以上同一でなければならない。したがって、おそらくＣＤＲを除いて、ヒト化免疫グロブリンの全ての部分は、天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。「ヒト化抗体」は、ヒト化軽鎖免疫グロブリン及びヒト化重鎖免疫グロブリンを含む抗体である。ヒト化抗体は、ＣＤＲを提供するドナー抗体と同じ抗原に結合する。ヒト化免疫グロブリン又は抗体のアクセプターフレームワークは、ドナーフレームワークから取得されたアミノ酸による限られた数の置換を有する場合がある。ヒト化抗体又は他のモノクローナル抗体は、抗原結合又は他の免疫グロブリン機能に実質的に影響を及ぼさない追加の保存的アミノ酸置換を有することができる。保存的置換の例としては以下が挙げられる：グリシン（ｇｌｙ）、アラニン（ａｌａ）；バリン（ｖａｌ）、イソロイシン（ｉｌｅ）、ロイシン（ｌｅｕ）；アスパラギン酸（ａｓｐ）、グルタミン酸（ｇｌｕ）；アスパラギン（ａｓｎ）、グルタミン（ｇｌｎ）；セリン（ｓｅｒ）、トレオニン（ｔｈｒ）；リシン（ｌｙｓ）、アルギニン（ａｒｇ）；並びにフェニルアラニン（ｐｈｅ）、チロシン（ｔｙｒ）。ヒト化免疫グロブリンは遺伝子工学によって構築可能である（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書を参照）。ヒト抗体は、軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子がヒト由来である抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。ヒト抗体は、目的の抗体を分泌するヒトＢ細胞を不死化することによって産生できる。不死化は、例えば、ＥＢＶ感染によって、又はヒトＢ細胞を骨髄腫細胞若しくはハイブリドーマ細胞と融合させてトリオーマ細胞を産生することによって達成することができる。ヒト抗体はファージディスプレイ法でも産生可能であり（例えば、Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９２／００１０４７号パンフレット；及びＷｉｎｔｅｒ，国際公開第９２／２０７９１号パンフレット）、あるいはヒトコンビナトリアルモノクローナル抗体ライブラリーから選択することもできる（前記Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓのウェブサイトを参照）。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニック動物を使用して調製することもできる（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇｅｔ ａｌ．，国際公開第９３／１２２２７号パンフレット及びＫｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ，国際公開第９１／１０７４１号パンフレットを参照）。

【0170】

したがって、抗体は当技術分野で公知の形式を有し得る。国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレッでは、例としては、ヒト抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、及びＣＤＲグラフト抗体が挙げられる。好ましい実施形態では、抗体は組換えにより産生された抗体であり、例えば、ＩｇＧ、典型的な完全長免疫グロブリン、又は少なくとも重鎖及び／又は軽鎖のＦ可変ドメインを含む抗体断片として、例えば、化学的に結合した抗体（断片抗原結合）として、限定されるものではないが以下が挙げられる：Ｆａｂミニボディ、単鎖Ｆａｂ抗体、エピトープタグを有する一価Ｆａｂ抗体を含むＦａｂ断片、例えば、Ｆａｂ－Ｖ５Ｓｘ２；ＣＨ３ドメインを二量体化した二価Ｆａｂ（ミニ抗体）；二価Ｆａｂ又は多価Ｆａｂ、例えばｄＨＬＸドメインの二量体化などの異種ドメインの助けによる多量体化を介して形成される、例えばＦａｂ－ｄＨＬＸ－ＦＳｘ２；Ｆ（ａｂ’）_２断片、ｓｃＦｖ断片、多量体化多価又は／及び多重特異性ｓｃＦｖ断片、二価及び／又は二重特異性ダイアボディ、ＢＩＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）、三機能性抗体、多価抗体、例えば、Ｇとは異なるクラス由来；一ドメイン抗体、例えば、ラクダ科動物又は魚類の免疫グロブリン及びその他多数に由来するナノボディ。

【0171】

抗体に加えて、他の生体高分子足場が標的分子と複合体を形成することが当技術分野で周知であり、高度に標的特異的な生体高分子の生成に使用されている。例としては、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）、シュピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、コノトキシン（ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ）などが挙げられる。

【0172】

好ましい実施形態では、抗体フォーマットは、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、Ｆａｂ断片、ｓｃＦａｂ断片、（Ｆａｂ）_２断片、及びｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質を含む群から選択される。別の好ましい実施形態では、抗体フォーマットは、ｓｃＦａｂ断片、Ｆａｂ断片、ｓｃＦｖ断片、及びＰＥＧ化断片などのそれらの生物学的利用能に最適化されたコンジュゲートを含む群から選択される。最も好ましい形式の１つはｓｃＦａｂフォーマットである。

【0173】

非Ｉｇ足場はタンパク質足場であってよく、リガンド又は抗原に結合できるため、抗体模倣物として使用されてもよい。非Ｉｇ足場は、テトラネクチンに基づく非Ｉｇ足場（例えば、米国特許出願公開第２０１０／００２８９９５号明細書に記載）、フィブロネクチン足場（例えば、欧州特許第１２６６０２５号明細書に記載）、リポカリンに基づく足場（例えば、国際公開第２０１１／１５４４２０号パンフレットに記載）、ユビキチン足場（例えば、国際公開第２０１１／０７３２１４号パンフレットに記載）、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）足場（例えば、米国特許出願公開第２００４／００２３３３４号明細書に記載）、プロテインＡ足場（例えば、欧州特許第２２３１８６０号明細書に記載）、アンキリンリピートに基づく足場（例えば、国際公開第２０１０／０６０７４８号パンフレットに記載）、マイクロタンパク質（好ましくはシスチンノットを形成するマイクロタンパク質）の足場、（例えば、欧州特許第２３１４３０８号明細書に記載）、Ｆｙｎ ＳＨ３ドメインに基づく足場（例えば、国際公開第２０１１／０２３６８５号パンフレットに記載）、ＥＧＦＲ－Ａドメインに基づく足場（例えば、国際公開第２００５／０４０２２９号パンフレットに記載）、及びクーニッツ（Ｋｕｎｉｔｚ）ドメインに基づく足場（例えば、欧州特許第１９４１８６７号明細書に記載）を含む群から選択されてもよい。

【0174】

本発明の一実施形態では、本発明に係る抗体は、下記のように国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されるように製造されてもよい。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、０日目及び１４日目にＡＤＭ－１００μｇのペプチド－ＢＳＡ－コンジュゲート（１００μＬの完全フロイントアジュバントで乳化）で、並びに２１日目及び２８日目に５０μｇのペプチド－ＢＳＡ－コンジュゲート（１００μＬの不完全フロイントアジュバント中）で免疫した。融合実験を行う３日前に、前記動物に、１００μＬの生理食塩水に溶解した５０μｇの前記コンジュゲートを、腹腔内注射１回及び静脈内注射１回として投与した。

【0175】

前記免疫化マウスからの脾細胞及び骨髄腫細胞株ＳＰ２／０の細胞を、１ｍＬの５０％ポリエチレングリコールと３７℃で３０秒間融合させた。洗浄後、前記細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種した。ハイブリッドクローンを、ＨＡＴ培地（２０％ウシ胎児血清及びＨＡＴサプリメントを添加したＲＰＭＩ １６４０培地）中で増殖させることによって選択した。２週間後、前記ＨＡＴ培地をＨＴ培地に交換して３回継代し、その後標準の細胞培養培地に戻した。

【0176】

融合の３週間後に、細胞培養上清を抗原特異的ＩｇＧ抗体について一次スクリーニングした。陽性判定の微小培養物を、増殖のために２４ウェルプレートに移した。再試験後、選択した培養物をクローン化し、限界希釈技術を用いて再クローン化し、アイソタイプを決定した（Ｌａｎｅ， １９８５． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． ８１： ２２３－２２８； Ｚｉｅｇｌｅｒ 、ｅｔ ａｌ． １９９６． Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ． ２８： １１－１５についても参照）。

【0177】

国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットでは、抗体を下記手順に従ってファージディスプレイによって製造することができる。

【0178】

ヒトナイーブ抗体遺伝子ライブラリーＨＡＬ７／８は、アドレノメデュリンペプチドに対する組換え一本鎖Ｆ可変ドメイン（ｓｃＦｖ）の単離に使用した。抗体遺伝子ライブラリーは、アドレノメデュリンペプチド配列に２つの異なるスペーサーを介して連結されたビオチンタグを含むペプチドの使用を含むパニング戦略でスクリーニングした。非特異的結合抗原とストレプトアビジン結合抗原を使用するパニングラウンドの混合を使用して、非特異的結合剤のバックグラウンドを最小限に抑えた。３回目のパニングから溶出されたファージを、モノクローナルｓｃＦｖ発現大腸菌株の生成に使用している。これらのクローン株の培養上清は、抗原ＥＬＩＳＡ検査に直接使用されている（Ｈｕｓｔ ｅｔ ａｌ． ２０１１． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５２： １５９－１７０； Ｓｃｈｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ． ２００９． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４， ｅ６６２５を参照）。

【0179】

マウス抗体のヒト化は、国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されているように、下記手順で行うことができる。

【0180】

マウス由来の抗体のヒト化では、フレームワーク領域（ＦＲ）と相補性決定領域（ＣＤＲ）及び抗原との構造的相互作用について抗体配列が分析される。構造モデリングに基づいて、ヒト由来の適切なＦＲが選択され、マウスＣＤＲ配列がヒトＦＲに移植される。ＣＤＲ又はＦＲのアミノ酸配列の変異が、ＦＲ配列の種スイッチによって消失した構造的相互作用を取り戻すために導入される場合がある。この構造相互作用の回復は、ファージディスプレイライブラリーを使用したランダムなアプローチによって、又は分子モデリングに導かれた指向性アプローチによって達成される可能性がある（Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ． ２００８． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ． ２００８； １３：１６１９－３３）。

【0181】

本発明による体液は、特定の一実施形態では、血液試料である。血液試料は、全血、血清、及び血漿を含む群から選択され得る。本出願の特定の実施形態では、前記試料は、ヒトクエン酸血漿、ヘパリン血漿、及びＥＤＴＡ血漿を含む群から選択される。

【0182】

本出願の別の実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片が、うっ血のマーカーとして使用され、
前記対象から得られた体液中のプロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の濃度を測定すること、及び
前記プロアドレノメデュリン又はその断片の濃度を前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関させること、を含み、特定の閾値を超える濃度の上昇は、うっ血の徴候又はうっ血の程度を示す、
前記プロアドレノメデュリン又はその断片が、配列番号１に記載のプロアドレノメデュリン、配列番号２に記載のＰＡＭＰ、配列番号３に記載のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、配列番号４に記載のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、配列番号５に記載のＡＤＭ－Ｇｌｙ、及び配列番号６に記載のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを含む群から選択される、並びに前記患者がうっ血を有さない、すなわち、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、配合剤に関する。

【0183】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記閾値が、配列番号４に記載の血漿成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２については５０～１００ｐｇ／ｍＬであり、血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭについては０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭについては８５～３５０ｐｍｏｌ／Ｌである閾値範囲である閾値範囲内である、配合剤に関する。

【0184】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のｐｒｏＡＤＭを定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、配合剤に関する。

【0185】

本出願の別の特定の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、配合剤に関する。

【0186】

本出願の別の特定の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が５０～１００ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、配合剤に関する。

【0187】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤に関する。

【0188】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２を定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、配合剤に関する。

【0189】

本出願の一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、配合剤に関する。

【0190】

本出願のさらなる一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が８５～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、配合剤に関する。

【0191】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤に関する。

【0192】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満である、配合剤に関する。

【0193】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、配合剤に関する。

【0194】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、配合剤に関する。

【0195】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、配合剤に関する。

【0196】

本出願のさらなる一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤に関する。

【0197】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満である、配合剤に関する。

【0198】

本出願の特定の実施形態において、前記結合剤は、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片に対して少なくとも１０^７Ｍ^－１、好ましくは１０^８Ｍ^－１の親和性を示し、好ましい親和性は１０^９Ｍ^－１より大きく、最も好ましくは１０^１０Ｍ^－１より大きい結合親和性を示す。当業者は、より高い用量の化合物を適用することによって低い親和性を補うことが考えられ得ることを知っており、この手段は本発明の範囲を逸脱するものではない。

【0199】

アドレノメデュリンに対する抗体の親和性を測定するために、国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されるようにＢｉａｃｏｒｅ ２０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ社、フライブルク、ドイツ）を使用したラベルフリーの表面プラズモン共鳴によって、固定化抗体へのアドレノメデュリンの結合動力学を決定した。抗体の可逆的固定化は、製造業者の指示に従ってＣＭ５センサー表面に高密度で共有結合した抗マウスＦｃ抗体を使用して実施した（マウス抗体捕捉キット、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）（Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ． ２０１１． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５５ （１）： １６５－１７３）。

【0200】

本出願の特定の実施形態では、前記結合剤は、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片に結合する抗体若しくは抗体断片、及び非Ｉｇ足場を含む群から選択される。

【0201】

本発明の特定の実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度を決定するためにアッセイが使用され、そのようなアッセイはサンドイッチアッセイ、好ましくは完全自動アッセイである。

【0202】

本発明の一実施形態では、完全自動アッセイシステムを必要とせずに、患者の近くで１時間以内に検査を実施できる検査技術である、いわゆるＰＯＣ（ポイント・オブ・ケア）検査であってもよい。この技術の一例は、免疫クロマトグラフィー検査技術である。

【0203】

別の実施形態では、このようなアッセイは、酵素標識、化学発光標識、電気化学発光標識を含むがこれらに限定されない任意の種類の検出技術を使用するサンドイッチイムノアッセイであり、好ましくは完全自動アッセイである。診断方法の一実施形態では、このようなアッセイは酵素標識サンドイッチアッセイである。自動又は完全自動アッセイの例には、以下のシステムのいずれかに使用できるアッセイが含まれる：Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｅｎｔａｕｅｒ（登録商標）、Ｂｒａｈｍｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ（登録商標）、ＢｉｏｍｅｒｉｅｕｘＶｉｄａｓ（登録商標）、及びＡｌｅｒｅ Ｔｒｉａｇｅ（登録商標）。

【0204】

様々な免疫アッセイが公知であり、本発明のアッセイ及び方法に使用することができ、これらには、ラジオイムノアッセイ（「ＲＩＡ」）、均一系ＥＭＩＴ（ｅｎｚｙｍｅ－ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（「ＥＬＩＳＡ」）、アポ酵素再活性化イムノアッセイ（「ＡＲＩＳ」）、ディップスティックイムノアッセイ、及び免疫クロマトグラフィーアッセイが含まれる。

【0205】

本出願の別の好ましい実施形態は、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
●ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
●非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤に関する。

【0206】

本出願の別の特定の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤に関する。

【0207】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記実施形態に記載の配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
●ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
●非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤に関する。

【0208】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、一定期間、２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、前記用量が、第１用量及び第２用量と称される、第１用量及び第２用量のそれぞれは、前記組合わせの各化学物質のそれぞれの用量を指す、配合剤に関する。

【0209】

本出願の文脈では、第１用量が初期用量として一定期間患者に投与される。その後、第２用量が一定期間患者に投与され、それにより第２用量は、配合剤の各化学物質の量が増加する。

【0210】

本明細書で使用される場合、薬剤又は薬物の用量は、一度に摂取することが意図される測定された量である。これは、薬物の重量（例えば、２５０ｍｇ）、薬液の量（例えば、１０ｍＬ）、剤形の数（例えば、１カプセル）、又はその他の量（例えば、２パフ）として表すことができる。用法・用量とは、薬剤の用量を投与する頻度のことである。剤形は、薬物の用量の物理的形態である。投与経路は、剤形が与えられる方法である。主な投与経路には、経口、直腸、吸入、経鼻、及び局所投与が含まれる。最適用量とは、副作用を最小限に抑えながら望ましい効果が得られる用量である。

【0211】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、一定期間、２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、前記用量が、第１用量及び第２用量と称される、各用量は、前記配合剤の各化学物質の用量を指す、第１用量は、最初に、前記組み合わせの各化学物質の初期１日用量で一定期間投与され、その後、次の第２用量が一定期間、前記初期１日用量の２～４倍高い用量で投与される、配合剤に関する。

【0212】

本出願の文脈において、第１又は第２単回用量のそれぞれは、その特定の単回用量を構成する各化学物質の特定の個別の量で構成される。

【0213】

治療の開始時に、患者は、第１単回用量を、個々の化学物質のより少ない量に相当する初期のより少ない用量で投与される。

【0214】

この単回投与量は、患者の治療の過程で増加し、第２単回用量には各化学物質がより多く含まれるようになる。

【0215】

本出願の一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者に、最初に少量の各物質を含む第１用量が投与され、数週間の治療後に第２用量が投与され、第２用量では、それぞれの単一物質の量が増加する、配合剤に関する。

【0216】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者に、初期用量として第１用量が一定期間投与され、第１用量は、最初に少量の各物質を含み、一定期間の数週間の治療後に第２用量が投与され、第２用量では、それぞれの単一物質の量が増加する、配合剤に関する。

【0217】

例えば、患者は期間１の間、単錠の形態で第１用量を投与され、前記第１用量は、２．５ｍｇのβ遮断薬、５ｍｇのＡＣＥ阻害薬、１０ｍｇのＭＲＡ及び１０ｍｇのグリフロジン（Ｇｌｉｆｏｚｉｎｅ）を含む。その後、患者は期間２の間、単錠の形態で第２用量を投与され、前記第２用量は、５ｍｇのβ遮断薬、１０ｍｇのＡＣＥ阻害薬、２０ｍｇのＭＲＡ及び２０ｍｇのグリフロジンを含む。β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、ＭＲＡ、及びグリフロジンについては、第１用量及び第２用量の両方で同一の化学物質が存在し、これらは第１用量及び第２用量のそれぞれの量が異なるだけである。

【0218】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、配合剤に関する。

【0219】

本出願の特定の一実施形態では、第２の一日用量の期間は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも９０日間、又は少なくとも６ヶ月間である。第２用量の段階は無制限であるか又は患者が必要としている限りであってもよい。

【0220】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤に関する。

【0221】

本出願の文脈において、前記患者は、前記組み合わせを、１～５０％の初期用量で２～４週間まで（半分用量）投与され、その後、少なくとも９０日間まで５０～１００％の高い全用量で投与され、全用量は、β遮断薬（１００％、最適用量の１００％を含む）、ＡＣＥ阻害薬（１００％、最適用量の１００％を含む）、ＭＲＡ（１００％、最適用量の１００％を含む）、及び／又はカナグリフロジン（３０％）を含む。

【0222】

本出願の文脈において、「用量」という用語は、一度に服用される薬剤の指定された量として定義される。「用量」という用語は、特定の期間にわたる特定の量、回数、及び投与頻度の処方された投与を意味する。

【0223】

本明細書で使用される「全用量」という用語は、５０～１００％の用量を指し、全用量は、２～４週間の初期段階における半分用量と比較して、後期段階の各活性成分の２倍量として定義される。

【0224】

「半分用量」という用語は、１～５０％の用量を指し、初期用量とも称される。

【0225】

本出願の特定の一実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記配合剤の第２用量が、各物質について指定された用量範囲内の薬剤の下記リストの各単一化学物質を含み得る、配合剤に関する。

【0226】

本発明についての疑義を避けるために、それぞれの物質の量に関するこれらの範囲は、それぞれの範囲内のこれらの個々の物質が個別に特許請求の範囲に記載されている配合剤の一部であり得ることを意味する。

ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
フィネレノン：
（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、

ループ作用性利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、

グリフロジン
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール

【0227】

１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【0228】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、５０～１００ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲のオメカムチブメカルビル（ｏｍｅｃａｍｔｉｖ ｍｅｃａｒｂｉｌ）（メチル４－［［２－フルオロ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート）及び／又は２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１０ｍｇ／日である用量範囲のベルイシグアト（メチルＮ－［４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル］カルバメート）をさらに含む、配合剤に関する。

【0229】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記固定又は非固定の配合剤が、好ましくは固定の組み合わせで、経口投与される、配合剤に関する。

【0230】

本明細書で使用される「固定の組み合わせ」という用語は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、投与される成分が単一の投与形態である、配合剤として定義される。

【0231】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、配合剤に関する。

【0232】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、配合剤に関する。

【0233】

本出願の別の特定の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、及びフィネレノン：（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドを含む群から選択される、配合剤に関する。

【0234】

本出願の別の実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤に関する。

【0235】

本出願の別の好ましい実施形態は、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤に関する。

【0236】

本出願の発明の対象はまた、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、経口医薬製剤である。

【0237】

本出願の発明の対象はまた、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、経口医薬製剤である。

【0238】

本出願の別の実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、経口医薬製剤に関する。

【0239】

本出願の別の好ましい実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）の病歴を有さない、経口医薬製剤に関する。

【0240】

本出願の一実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、経口医薬製剤に関する。

【0241】

本出願の好ましい一実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、経口医薬製剤に関する。

【0242】

本出願の別の実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、経口医薬製剤に関する。

【0243】

本発明の配合剤を含む医薬組成物は、ヒト患者に投与するために使用されることが理解されるべきである。「投与する（こと）」という用語は、その全ての文法的形式において、治療薬又は配合剤の投与を意味する。

【0244】

本発明の関係において、「ａの投与」又は「ａを投与する（こと）」又はその任意の他の文法的形式は、本発明の配合剤が、所望により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で投与されることを意味する。

【0245】

薬学的に許容される担体又は賦形剤には、希釈剤（増量剤、膨張性薬剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（例えば、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２））、溶媒／共溶媒（例えば、水性ビヒクル、プロピレングリコール、グリセロール）、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、パラベン（Ｍｅ、Ｐｒ、Ｂｕ）、ＢＫＣ）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アスコルビン酸）、湿潤剤（例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステル）、増粘剤（例えば、メチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース）、甘味剤（例えば、ソルビトール、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム）、香料（例えば、ペパーミント、レモン油、バタースコッチなど）、保湿剤（例えば、プロピレン、グリコール、グリセロール、ソルビトール）が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、特に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５^ｔｈ Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ （１９９１） ａｎｄ Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， ５^ｔｈ Ｅｄ．， Ｇｏｖｉ－Ｖｅｒｌａｇ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ （１９９７）に記載されている。

【0246】

本出願の別の好ましい実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態が経口投与である、経口医薬製剤に関する。

【0247】

本出願の一実施形態は、配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記製剤が、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0248】

本出願の特定の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記製剤が、錠剤、丸薬、又はカプセルである、経口医薬製剤に関する。

【0249】

固体製剤は、賦形剤及び他の成分を適切な量で含み得る。そのような固体製剤は、例えば、セルロース、微結晶セルロース、ポリビドン、特にＦＢポリビドン、ステアリン酸マグネシウムなどを含み得る。

【0250】

当業者は、例えば医薬組成物の製剤及び投与経路に応じて、適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤を容易に選択することができる。

【0251】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤は、下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、経口医薬製剤に関する。

【0252】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記製剤は、下記化合物のうちの少なくとも４つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、経口医薬製剤に関する。

【0253】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記製剤は、下記化合物のうちの少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン（Ｇｌｉｆｏｚｉｎ）、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、経口医薬製剤に関する。

【0254】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記製剤は、下記化合物のうちの少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンなどのグリフロジンとも称されるナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬であって、前記阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、及び／又は呼吸困難の症状を改善することに使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、経口医薬製剤に関する。

【0255】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記製剤は、下記化合物のうちの少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、経口医薬製剤に関する。

【0256】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤は、下記化合物のうち少なくとも２つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、経口医薬製剤に関する。

【0257】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤がＲＡＡＳｉ及びＢＢである前記成分のうちの少なくとも２つを含み、好ましくは、前記配合剤がＲＡＡＳｉ、ＢＢ、及びＭＲＡである前記成分のうちの少なくとも３つを含み、より好ましくは、前記配合剤が前記成分のうちの少なくとも３つとグリフロジンとを含む、経口医薬製剤に関する。

【0258】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）による心不全患者又は心不全を有さない患者である、経口医薬製剤に関する。

【0259】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、経口医薬製剤に関する。

【0260】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、経口医薬製剤に関する。

【0261】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は心不全を有する患者である、経口医薬製剤に関する。

【0262】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は心不全患者である及び前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上で軽度に低下している、経口医薬製剤に関する。

【0263】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬであり、前記体液が血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料である、経口医薬製剤に関する。

【0264】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、経口医薬製剤に関する。

【0265】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
●ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
●非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、経口医薬製剤に関する。

【0266】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤が、
ａ．β遮断薬
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなる群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、及び
ｄ．グリフロジン（カナグリフロジン）を含み、
好ましくは一定の組み合わせである、経口医薬製剤に関する。

【0267】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記配合剤が利尿薬をさらに含み、好ましくは一定の組み合わせである、経口医薬製剤に関する。

【0268】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、経口医薬製剤に関する。

【0269】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは、第１用量は第２用量の３０％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、経口医薬製剤に関する。

【0270】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0271】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0272】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート及びＳ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエートを含む群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0273】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0274】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、経口医薬製剤に関する。

【0275】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療に使用するための経口医薬製剤であって、下記薬剤の第２用量の組み合わせの化学物質のそれぞれの範囲は以下のとおりである、経口医薬製剤に関する：
ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
フィネレノン：
（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、

ループ作用性利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、

グリフロジン
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【0276】

本出願の発明の対象はまた、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は、下記化合物のうちの少なくとも２つを含む配合剤を投与することを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、方法である。

【0277】

本出願の発明の対象はまた、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は、下記成分のうちの少なくとも２つを含む配合剤を投与することを含み、
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、方法である。

【0278】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記配合剤が、ＲＡＡＳｉ及びＢＢである前記成分のうちの少なくとも２つを含み、好ましくは、ＲＡＡＳｉ、ＢＢ、及びＭＲＡである前記成分のうちの少なくとも３つを含む、方法に関する。

【0279】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、ＲＡＡＳｉ及びＢＢである前記成分のうちの少なくとも２つを含み、好ましくは、ＲＡＡＳｉ、ＢＢ、及びＭＲＡである前記成分のうちの少なくとも３つを含み、より好ましくは、前記成分のうちの少なくとも３つとグリフロジンとを含む、方法に関する。

【0280】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０～４９％に軽度に低下している若しくはＬＶＥＦが５０％以上保たれている心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、方法に関する。

【0281】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、方法に関する。

【0282】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が軽度に低下しているか保たれている心不全患者又は心不全を有さない患者である、方法に関する。

【0283】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上で保たれている、方法に関する。

【0284】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上で軽度に低下している、方法に関する。

【0285】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は心不全患者である及び／又は前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満に低下している、方法に関する。

【0286】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満に低下している、方法に関する。

【0287】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、方法に関する。

【0288】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬであり、前記体液が血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料である、方法に関する。

【0289】

本出願の好ましい一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、方法に関する。

【0290】

本出願の特定の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者が心不全の病歴を有さない、方法に関する。

【0291】

本出願のさらなる一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、方法に関する。

【0292】

本出願のさらなる一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有する、方法に関する。

【0293】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、方法に関する。

【0294】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、方法に関する。

【0295】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、配合が一定の組み合わせであり、前記配合が１つの投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、方法に関する。

【0296】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、方法に関する。

【0297】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、方法に関する。

【0298】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片が、うっ血のマーカーとして使用され、
前記対象から得られた体液中のプロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の濃度を測定すること、及び
前記プロアドレノメデュリン又はその断片の濃度を前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関させること、を含み、特定の閾値を超える濃度の上昇は、うっ血の徴候又はうっ血の程度を示す、
前記プロアドレノメデュリン又はその断片が、配列番号１に記載のプロアドレノメデュリン、配列番号２に記載のＰＡＭＰ、配列番号３に記載のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、配列番号４に記載の成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２、配列番号５に記載のＡＤＭ－Ｇｌｙ、及び配列番号６に記載のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを含む群から選択される、並びに前記患者がうっ血を有さない、すなわち、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、方法に関する。

【0299】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記閾値が、配列番号４に記載の血漿成熟ＡＤＭ－ＮＨ_２については５０～１００ｐｇ／ｍＬであり、血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭについては０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭについては８５～３５０ｐｍｏｌ／Ｌである閾値範囲である閾値範囲内である、方法に関する。

【0300】

本出願の別の特定の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のｐｒｏＡＤＭを定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、方法に関する。

【0301】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、方法に関する。

【0302】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が５０～１００ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、方法に関する。

【0303】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法に関する。

【0304】

本出願の別の特定の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２を定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、方法に関する。

【0305】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、方法に関する。

【0306】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が８５～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、方法に関する。

【0307】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法に関する。

【0308】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満である、方法に関する。

【0309】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、方法に関する。

【0310】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、方法に関する。

【0311】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法に関する。

【0312】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満である、方法に関する。

【0313】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、方法に関する。

【0314】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記配合剤が、
●β遮断薬、
●（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなる群の１つの薬剤、並びに
●ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）及び
グリフロジン（カナグリフロジン）を含み、
好ましくは一定の組み合わせである、方法に関する。

【0315】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記配合剤が利尿薬をさらに含み、好ましくは一定の組み合わせである、方法に関する。

【0316】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、方法に関する。

【0317】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量が、第２用量の４分の１である、方法に関する。

【0318】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは、第１用量は第２用量の３０％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法に関する。

【0319】

本出願の文脈において、これは、第２用量が第１用量と比較して２倍の量の各活性成分を含むことを意味する。第２用量は本研究の第２段階で使用される。

【0320】

本出願の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記固定又は非固定の配合剤が、好ましくは固定の組み合わせで、経口投与される、方法に関する。

【0321】

本出願の特定の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、方法に関する。

【0322】

本出願の特定の一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、方法に関する。

【0323】

本出願のさらなる一実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート及びＳ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエートを含む群から選択される、方法に関する。

【0324】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、方法に関する。

【0325】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、方法に関する。

【0326】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が配合剤を投与することを含み、下記薬剤の第２用量が以下の通りである、方法に関する：
ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
アンジオテンシン受容体アンタゴニスト
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、

イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩ
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、
フィネレノン：
（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、

ループ作用性利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、
グリフロジン
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【0327】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、方法に関する。

【0328】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、方法に関する。

【0329】

本出願の別の特定の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、方法に関する。

【0330】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）の病歴を有さない、方法に関する。

【0331】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、方法に関する。

【0332】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有する、方法に関する。

【0333】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、方法に関する。

【0334】

本出願の別の好ましい実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせである、方法に関する。

【0335】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記製剤が、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、方法に関する。

【0336】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、
前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記経口医薬製剤は下記化合物のうち少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法に関する。

【0337】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、
前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記経口医薬製剤は下記化合物のうち少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、一定期間、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法に関する。

【0338】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、
前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記経口医薬製剤は下記化合物のうち少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法に関する。

【0339】

本出願の別の実施形態は、患者の呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、
前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記経口医薬製剤は下記化合物のうち少なくとも２つを含む配合剤を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他とは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞３００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞８００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法に関する。

【0340】

本出願の発明の対象はまた、呼吸数及び／若しくは酸素飽和度を正常値に回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満である心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤である。

【0341】

上記の文脈を踏まえ、以下の連続番号を付した実施形態は、本発明のさらに具体的な態様を提供する。

【0342】

１．下記成分のうち少なくとも２つを含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、
ｅ．利尿薬
並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、配合剤。

【0343】

２．実施形態１に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、ＲＡＡＳｉ及びＢＢである前記成分のうちの少なくとも２つを含み、好ましくは、ＲＡＡＳｉ、ＢＢ、及びＭＲＡである前記成分のうちの少なくとも３つを含み、より好ましくは、前記成分のうちの少なくとも３つとグリフロジンとを含む、配合剤。

【0344】

３．実施形態１又は２に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が軽度に低下しているか保たれている心不全患者又は心不全を有さない患者である、配合剤。

【0345】

４．実施形態１～３の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有する患者である、並びに前記患者が４０％以上の軽度の低下を示している、配合剤。

【0346】

５．実施形態１～４の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、方法に関する。

【0347】

６．実施形態１～５の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心不全の病歴を有さない、配合剤。

【0348】

７．実施形態１～６の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、配合剤に関する。

【0349】

８．実施形態１～７の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、配合剤。

【0350】

９．実施形態１～８の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、配合剤。

【0351】

１０．実施形態１～９の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、配合剤。

【0352】

１１．実施形態１～１０の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、配合剤。

【0353】

１２．実施形態１～１１の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、配合剤。

【0354】

１３．実施形態１１又は１２に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片が、うっ血のマーカーとして使用され、
〇前記対象から得られた体液中のプロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の濃度を測定すること、及び
〇前記プロアドレノメデュリン又はその断片の濃度を前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関させること、を含み、特定の閾値を超える濃度の上昇は、うっ血の徴候又はうっ血の程度を示す、
前記プロアドレノメデュリン又はその断片が、配列番号１に記載のプロアドレノメデュリン、配列番号２に記載のＰＡＭＰ、配列番号３に記載のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、配列番号４に記載の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２、配列番号５に記載のＡＤＭ－Ｇｌｙ、及び配列番号６に記載のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを含む群から選択される、並びに前記患者がうっ血を有さない、すなわち、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、配合剤。

【0355】

１４．実施形１３に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記閾値が、配列番号４に記載の血漿成熟ＡＤＭ－ＮＨ２については５０～１００ｐｇ／ｍＬであり、血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭについては０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭについては８５～３５０ｐｍｏｌ／Ｌである閾値範囲である閾値範囲内である、配合剤。

【0356】

１５．実施形態１１～１４の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のｐｒｏＡＤＭを定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、配合剤。

【0357】

１６．実施形態１１～１５の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が５０～１００ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、配合剤。

【0358】

１７．実施形態１１～１６の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤。

【0359】

１８．実施形態１１～１７の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２を定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、配合剤。

【0360】

１９．実施形態１１～１８の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が８５～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、配合剤。

【0361】

２０．実施形態１１～１９の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤。

【0362】

２１．実施形態１１～２０の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満である、配合剤。

【0363】

２２．実施形態１１～２１の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、方法に関する。

【0364】

２３．実施形態１１～２２の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、配合剤。

【0365】

２４．実施形態１１～２３の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満である、配合剤。

【0366】

２５．実施形態１１～２４の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、実施形態１に記載の配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
〇前記ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
〇前記非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤。

【0367】

２６．実施形態１～２５の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記配合剤が、
ａ．β遮断薬
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなる群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、及び
ｄ．グリフロジン（例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン）、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤。

【0368】

２７．実施形態１～２６の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記配合剤が利尿薬をさらに含み、好ましくは一定の組み合わせである、配合剤。

【0369】

２８．実施形態１～２７の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、配合剤。

【0370】

２９．実施形態１～２８の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の半分１用量（２５０％）であり、好ましくは、第１用量は第２用量の３０％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0371】

３０．実施形態１～２９の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記固定又は非固定の配合剤が、好ましくは固定の組み合わせで、経口投与される、配合剤。

【0372】

３１．実施形態１～３０の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、配合剤。

【0373】

３２．実施形態１～３１の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、配合剤。

【0374】

３３．実施形態１～３２の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート及びＳ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエートを含む群から選択される、配合剤。

【0375】

３４．実施形態１～３３の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤。

【0376】

３５．実施形態１～３４の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオールを含む群から選択される、配合剤。

【0377】

３６．実施形態１～３５の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、下記薬剤の第２用量が以下の通りである、配合剤：
ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＢ
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体アンタゴニスト
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩ
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、

ＩＦチャネル遮断薬
イバブラジン：
３－［３－［［（７Ｓ）－３，４－ジメトキシ－７－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル］メチル－メチルアミノ］プロピル］－７，８－ジメトキシ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－４－オン
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、

利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、

グリフロジン
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【0378】

３７．実施形態１～３６の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、経口医薬製剤。

【0379】

３８．実施形態１～３７の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、経口医薬製剤。

【0380】

３９．実施形態１～３８の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心不全（ＨＦ）の病歴を有さない、経口医薬製剤。

【0381】

４０．実施形態１～３９の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、配合剤に関する。

【0382】

４１．実施形態１～４０の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、経口医薬製剤。

【0383】

４２．実施形態１～４１の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、経口医薬製剤。

【0384】

４３．実施形態１～４２の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態が経口投与である、経口医薬製剤。

【0385】

４４．実施形態１～４３の何れか一つに記載の配合剤を含む、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせであり、前記製剤が、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、経口医薬製剤。

【0386】

４５． 患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は、下記成分のうちの少なくとも２つを含む配合剤を投与することを含み、
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、
ｅ．利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、
並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、方法。

【0387】

４６．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５に記載の配合剤を投与することを含み、前記配合剤がＢＢ及びＲＡＡＳｉである前記成分のうちの少なくとも２つを含み、好ましくは、前記配合剤がＢＢ、ＲＡＡＳｉ、及びＭＲＡである前記成分のうちの少なくとも３つを含み、より好ましくは、前記配合剤が前記成分のうちの少なくとも３つとグリフロジンとを含む、方法。

【0388】

４７．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５又は４６に記載の配合剤を投与することを含み、前記患者は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が軽度に低下しているか保たれている心不全患者又は心不全を有さない患者である、方法。

【0389】

４８．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～４７の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者は心不全患者である及び前記患者は左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上で軽度に低下している、方法。

【0390】

４９．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～４８の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、方法。

【0391】

５０．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～４９の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者が心不全の病歴を有さない、方法。

【0392】

５１．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５０の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、方法。

【0393】

５２．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５１の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、方法。

【0394】

５３．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５２の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者は、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、方法。

【0395】

５４．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５３の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせである、方法。

【0396】

５５．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５４の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、配合が１つの投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、方法。

【0397】

５６．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５５の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、方法。

【0398】

５７．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５６の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、方法。

【0399】

５８．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５７の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、プロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片が、うっ血のマーカーとして使用され、
〇前記対象から得られた体液中のプロアドレノメデュリン又は少なくとも５アミノ酸のその断片の濃度を測定すること、及び
〇前記プロアドレノメデュリン又はその断片の濃度を前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関させること、を含み、特定の閾値を超える濃度の上昇は、うっ血の徴候又はうっ血の程度を示す、
前記プロアドレノメデュリン又はその断片が、配列番号１に記載のプロアドレノメデュリン、配列番号２に記載のＰＡＭＰ、配列番号３に記載のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、配列番号４に記載の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２、配列番号５に記載のＡＤＭ－Ｇｌｙ、及び配列番号６に記載のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを含む群から選択される、並びに前記患者がうっ血を有さない、すなわち、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を下回る、方法。

【0400】

５９．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５８の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記閾値が、配列番号４に記載の血漿成熟ＡＤＭ－ＮＨ２については５０～１００ｐｇ／ｍＬであり、血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭについては０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭについては８５～３５０ｐｍｏｌ／Ｌである閾値範囲である閾値範囲内である、方法。

【0401】

６０．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～５９の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のｐｒｏＡＤＭを定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、方法。

【0402】

６１．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６０の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定される、方法。

【0403】

６２．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６１の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が５０～１００ｐｇ／ｍＬの範囲内にある、方法。

【0404】

６３．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６２の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法。

【0405】

６４．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６３の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象の成熟ＡＤＭ－ＮＨ２を定量することができ、７０ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは４０ｐｇ／ｍＬ未満、より好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ未満である、方法。

【0406】

６５．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６４の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が８５～３５０ｍｏｌ／ｍＬの範囲内にある、方法。

【0407】

６６．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６５の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法。

【0408】

６７．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６６の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＣＴ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満である、方法。

【0409】

６８．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６７の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者の体液試料において、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５アミノ酸を有するその断片の濃度が測定され、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又はその断片の前記濃度は、前記対象におけるうっ血の程度又はうっ血の診断と相関し、前記濃度の閾値が０．５～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲内にある、方法。

【0410】

６９．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６８の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用する、方法。

【0411】

７０．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～６９の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、
アッセイを、前記患者の体液試料中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度を測定するために使用し、前記アッセイのアッセイ感度は、健康な対象のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを定量することができ、０．５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、より好ましくは０．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満である、方法。

【0412】

７１．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７０の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシンアンタゴニストの（ＡＴ）ＩＩ（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせである、方法。

【0413】

７２．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７１の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記配合剤が、
ａ．β遮断薬、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなる群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン（カナグリフロジン）、
ｅ．利尿薬
を含む、方法。

【0414】

７３．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７２の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記配合剤が利尿薬をさらに含む、方法。

【0415】

７４．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７３の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは、第１用量は第２用量の３０％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、方法。

【0416】

７５．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７４の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記固定又は非固定の配合剤が、経口投与される、方法。

【0417】

７６．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７５の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、方法。

【0418】

７７．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７６の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、方法。

【0419】

７８．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７７の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート及びＳ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエートを含む群から選択される、方法。

【0420】

７９．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７８の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０^１，１７．０^２，７．０^{１１，１５}］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、方法。

【0421】

８０．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法が実施形態４５～７９の何れか一つに記載の配合剤を投与することを含み、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、方法に関する。

【0422】

８１．実施形態４５～８０の何れか一つに記載の患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、方法。

【0423】

８２．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は実施形態８１に記載の経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）を有さない、方法。

【0424】

８３．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は実施形態４５～８２の何れか一つに記載の経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心不全（ＨＦ）の病歴を有さない、方法。

【0425】

８４．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は実施形態４５～８３の何れか一つに記載の経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者がうっ血の臨床徴候を有さない、配合剤に関する。

【0426】

８５．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は実施形態４５～８４の何れか一つに記載の経口医薬製剤を投与することを含み、前記患者が心血管疾患又は肺疾患を有さない、方法。

【0427】

８６．患者の急性及び／又は持続性呼吸困難の治療方法であって、前記方法は実施形態４５～８５の何れか一つに記載の経口医薬製剤を投与することを含み、前記製剤が、錠剤又はカプセルである、方法。

【0428】

８７．下記成分のうち少なくとも２つを含む、実施形態１～８６の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、
ｅ．利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０～４９％に軽度に低下している若しくはＬＶＥＦが５０％以上保たれている心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0429】

８８．下記成分のうち少なくとも２つを含む、実施形態１～８７の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、
ｅ．利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0430】

さらに、以下の連続番号を付した実施形態は、本発明のさらなる特定の態様を提供する。

【0431】

１．呼吸数及び／若しくは酸素飽和度を正常値に回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【0432】

２．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンを含む、配合剤。

【0433】

３．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１又は２に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が糖尿病ではない、配合剤。

【0434】

４．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～３の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者が心筋機能障害を有する、配合剤。

【0435】

５．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～４の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記治療が、前記配合剤を毎日好ましくは１日１回投与することである、配合剤。

【0436】

６．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～５の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、並びに前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬであり、前記体液が血漿試料、好ましくは空腹時血漿試料である、配合剤。

【0437】

７．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～６の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは単一の投与形態における一定の組み合わせであり、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、配合剤。

【0438】

８．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～７の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者の体液試料中の少なくとも５個のアミノ酸を有するプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）及び／又はその断片、好ましくは成熟アドレノメデュリン（ＡＤＭ－ＮＨ_２）の濃度が特定の閾値を超える、並びに前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、配合剤。

【0439】

９．８吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～８の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、実施形態１に記載の配合剤の群ｂ．（ｉｉｉ）に記載の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ阻害薬とアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮｉ）との組み合わせであり、特に前記ＡＲＮｉが、
●ネプリライシン阻害薬の４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸と、
●非ペプチドトリアゾール由来のアンジオテンシン（ＡＴ）ＩＩアンタゴニストの（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩとの組み合わせ、
好ましくは一定の組み合わせである、配合剤。

【0440】

１０．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～９の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、一定期間、２つの異なる用量のそれぞれで前記配合剤を投与される、前記用量が、第１用量及び第２用量と称される、第１用量及び第２用量のそれぞれは、前記組合わせの各化学物質のそれぞれの用量を指す、並びに第１用量は、最初に、前記組み合わせの各化学物質の初期１日用量で一定期間投与され、その後、次の第２用量が一定期間、前記初期１日用量の２～４倍高い用量で投与される、配合剤。

【0441】

１１．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１０の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0442】

１２．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、β遮断薬が、β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール；β－アドレナリン受容体遮断薬：１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール、１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩（ＣＲ／ＸＬ）；前記β－１アドレナリン受容体アンタゴニスト：１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール、（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール、Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド、２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド、３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド、及び１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールを含む群から選択される、配合剤。

【0443】

１３．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＡＣＥ阻害薬が、前記プロリンのスルフヒドリル含有類似体：（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２、３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン、（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸、及び（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸を含む群から選択される、配合剤。

【0444】

１４．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記ＭＲＡ（ミネラル受容体アンタゴニスト）が、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、及び（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドを含む群から選択される、配合剤。

【0445】

１５．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記利尿薬が、３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸、２－［２，３－ジクロロ－４－（２－メチリデンブタノイル）フェノキシ］酢酸、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸、１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレアなどのループ作用性利尿薬、３，５－ジアミノ－６－クロロ－Ｎ－（ジアミノメチリデン）ピラジン－２－カルボキサミド、メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート、Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート、６－フェニルプテリジン－２，４，７－トリアミンなどのカリウム保持性利尿薬、６－クロロ－１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、２－クロロ－５－（１－ヒドロキシ－３－オキソ－２Ｈ－イソインドール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド、４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド、７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミドなどのチアジド利尿薬、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤。

【0446】

１６．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１１の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、前記グリフロジンが、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール、ルセオグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［５－メチル－１－プロパン－２－イル－４－［（４－プロパン－２－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］オキシオキサン－２－イル］メチルカルボネート）、エタボン酸セルグリフロジン（エチル［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－２－イル］メチルカルボネート）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール、及びそれらの混合物を含む群から選択される、配合剤。

【0447】

１７．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～１６の何れか一項に記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、下記薬剤の第２用量の組み合わせの化学物質のそれぞれの範囲は以下のとおりである、配合剤：
ＡＣＥ阻害薬
カプトプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－スルファニルプロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
エナラプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～１０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日、より好ましくは１５～３０ｍｇ／日～２０～４０ｍｇ／日である用量範囲、
リシノプリル：
（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－３－フェニルプロピル］アミノ］ヘキサノイル］ピロリジン－２－カルボン酸
５～８．７５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、好ましくは１０～１７．５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日、より好ましくは１５～２６．２５ｍｇ／日～２０～３５ｍｇ／日である用量範囲、
ラミプリル：
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
トランドラプリル：
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸
１ｍｇ／日～４ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日～４ｍｇ／日、より好ましくは３ｍｇ／日～４ｍｇ／日である用量範囲、
ベナゼプリル：
２－［（３Ｓ）－３－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－２－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－ベンザゼピン－１－イル］酢酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
フォシノプリル：
（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－［２－［（２－メチル－１－プロパノイルオキシプロポキシ）－（４－フェニルブチル）ホスホリル］アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
モエキシプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
７．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、より好ましくは２２．５ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルアルギニン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２， ３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；（２Ｓ）－２－アミノ－５－（ジアミノメチリデンアミノ）ペンタン酸
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ペリンドプリルｔｅｒｔ－ブチルアミン：
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸；２－メチルプロパン－２－アミン
２ｍｇ／日～８ｍｇ／日、好ましくは４ｍｇ／日～８ｍｇ／日、より好ましくは６ｍｇ／日～８ｍｇ／日である用量範囲、
キナプリル：
（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
シラザプリル：
（４Ｓ，７Ｓ）－７－［［（２Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル］アミノ］－６－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリダジノ［１，２－ａ］ジアゼピン－４－カルボン酸
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、

β遮断薬
ビソプロロール：
１－（プロパン－２－イルアミノ）－３－［４－（２－プロパン－２－イルオキシエトキシメチル）フェノキシ］プロパン－２－オール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カルベジロール：
１－（９Ｈ－カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［２－（２－メトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロパン－２－オール
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
コハク酸メトプロロール：
１－［４－（２－メトキシエチル）フェノキシ］－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オールのコハク酸塩
５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日～２００ｍｇ／日、より好ましくは１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である用量範囲、
ネビボロール：
１－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－［［２－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］エタノール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ナドロール：
（２Ｒ，３Ｓ）－５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，３－ジオール
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
アセブトロール：
Ｎ－［３－アセチル－４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］ブタンアミド
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲、
ラベタロール：
２－ヒドロキシ－５－［１－ヒドロキシ－２－（４－フェニルブタン－２－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
２００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、より好ましくは６００ｍｇ／日～８００ｍｇ／日である用量範囲、
セリプロロール：
３－［３－アセチル－４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フェニル］－１，１－ジエチルウレア
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
アテノロール：
２－［４－［２－ヒドロキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
プロプラノロール：
１－ナフタレン－１－イルオキシ－３－（プロパン－２－イルアミノ）プロパン－２－オール
４０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日、より好ましくは１２０ｍｇ／日～１６０ｍｇ／日である用量範囲、

アンジオテンシン受容体遮断薬
カンデサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
８ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、好ましくは１６ｍｇ／日～３２ｍｇ／日、より好ましくは２４ｍｇ／日～３２ｍｇ／日である用量範囲、
バルサルタン：
（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸
８０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、好ましくは１６０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日、より好ましくは２４０ｍｇ／日～３２０ｍｇ／日である用量範囲、
ロサルタン：
［２－ブチル－５－クロロ－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－イル］メタノール
３７．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、好ましくは７５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日、より好ましくは１１２．５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である用量範囲、
アジルサルタン：
２－エトキシ－３－［［４－［２－（５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］フェニル］メチル］ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、
エプロサルタン：
４－［［２－ブチル－５－［（Ｅ）－２－カルボキシ－３－チオフェン－２－イルプロパ－１－エニル］イミダゾール－１－イル］メチル］安息香酸
１５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、より好ましくは４５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である用量範囲、
イルベサルタン：
２－ブチル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノン－１－エン－４－オン
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
オルメサルタン：
５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－３－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール－４－カルボン酸
１０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、好ましくは２０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日、より好ましくは３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日である用量範囲、
テルミサルタン：
２－［４－［［４－メチル－６－（１－メチルベンズイミダゾール－２－イル）－２－プロピルベンズイミダゾール－１－イル］メチル］フェニル］安息香酸
２０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日、より好ましくは６０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日である用量範囲、

ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）
エプレレノン：
メチル（１Ｒ，２Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｒ）－２，１５－ジメチル－５，５’－ジオキソスピロ［１８－オキサペンタシクロ［８．８．０．０１，１７．０２，７．０１１，１５］オクタデカ－６－エン－１４，２’－オキソラン］－９－カルボキシレート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
スピロノラクトン：
Ｓ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエート
１２．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日、より好ましくは３７．５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である用量範囲、
フィネレノン：
（４Ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、

ＡＲＮＩ
サクビトリル・バルサルタン：
４－［［（２Ｓ，４Ｒ）－５－エトキシ－４－メチル－５－オキソ－１－（４－フェニルフェニル）ペンタン－２－イル］アミノ］－４－オキソブタン酸／（２Ｓ）－３－メチル－２－［ペンタノイル－［［４－［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸ＩＩ
４８．５ｍｇ／５１．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、好ましくは９７ｍｇ／１０３ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日、より好ましくは１４５．５ｍｇ／１５４．５ｍｇ／日～１９４ｍｇ／２０６ｍｇ／日である用量範囲、

利尿薬
フロセミド：
４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル安息香酸
１０～６０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、好ましくは２０～１２０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日、より好ましくは３０～１８０ｍｇ／日～４０～２４０ｍｇ／日である用量範囲、
ブメタニド：
３－（ブチルアミノ）－４－フェノキシ－５－スルファモイル安息香酸
０．２５～１．２５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、好ましくは０．５～２．５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日、より好ましくは０．７５～３．７５ｍｇ／日～１～５ｍｇ／日である用量範囲、
トラセミド：
１－［４－（３－メチルアニリノ）ピリジン－３－イル］スルホニル－３－プロパン－２－イルウレア
２．５～５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、好ましくは５～１０ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは７．５～１５ｍｇ／日～１０～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ベンドロフルメチアジド：
３－ベンジル－１，１－ジオキソ－６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
ヒドロクロロチアジド：
６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^６，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド
３．１２５～２５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、好ましくは６．２５～５０ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日、より好ましくは９．３７５～７５ｍｇ／日～１２．５～１００ｍｇ／日である用量範囲、
メトラゾン：
７－クロロ－２－メチル－３－（２－メチルフェニル）－４－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－６－スルホンアミド
０．６２５～２．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、好ましくは１．２５～５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～７．５ｍｇ／日～２．５～１０ｍｇ／日である用量範囲、
インダパミド：
４－クロロ－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロインドール－１－イル）－３－スルファモイルベンズアミド
０．６２５～１．２５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、好ましくは１．２５～２．５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日、より好ましくは１．８７５～３．７５ｍｇ／日～２．５～５ｍｇ／日である用量範囲、

グリフロジン：
ダパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、より好ましくは７．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日である用量範囲、
カナグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－［［５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル］メチル］－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
７５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、より好ましくは２２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である用量範囲、
エンパグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［［４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
６．２５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２５ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
エルツグリフロジン：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－１－（ヒドロキシメチル）－６，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２，３，４－トリオール
３．７５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、好ましくは７．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは１１．２５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である用量範囲、
イプラグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イルメチル）－４－フルオロフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５－トリオール
２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは７５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である用量範囲、
トホグリフロジン：
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－５－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）スピロ［１Ｈ－２－ベンゾフラン－３，２’－オキサン］－３’，４’，５’－トリオール
５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日、より好ましくは１５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である用量範囲、
ルセオグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－メトキシ－４－メチルフェニル］－６－（ヒドロキシメチル）チアン－３，４，５－トリオール
１．２５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、好ましくは２．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、より好ましくは３．７５ｍｇ／日～５ｍｇ／日である用量範囲、
ソタグリフロジン：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオール
１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、好ましくは２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、より好ましくは３００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日である用量範囲。

【0448】

１８．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記化合物は、単一の投与形態、好ましくは単一の丸剤で前記患者に同時に投与される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【0449】

１９．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも４つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【0450】

２０．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
少なくとも４つの化合物を含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）としてのビソプロロール、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤としてのラミプリル、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【0451】

２１．実施形態１～２１の何れか一項に記載の配合剤を含む、呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための経口医薬製剤であって、前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、経口医薬製剤。

【0452】

２２．呼吸数を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、実施形態１～２１の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ ＬＶＥＦが４０％以上、好ましくは５０％以上の心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、第１用量及び第２用量と称される２つの異なる用量で前記配合剤を投与される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに
第１用量は、第２用量の４分の１用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0453】

２３．実施形態１～２２の何れか一つに記載の急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、

下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであって、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、グリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は（正常な）呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させることを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状を軽減するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、ＢＮＰ濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
前記治療が、前記配合剤を毎日、好ましくは１日１回投与することである、
前記患者は心不全を有していないが、別の心血管疾患及び／又は糖尿病と腎疾患とからなる群から選択され得る非心臓性の別の疾患を有している、
配合が一定の組み合わせであり、前記組み合わせは１つの投与形態における一定の組み合わせである、前記投与形態は、丸剤、錠剤、液剤、カプセル、フィルム錠剤、及び糖衣錠からなる群から選択される、
前記患者の体液試料中のｐｒｏＡＤＭ及び／又は少なくとも５個のアミノ酸を有するその断片の濃度が特定の閾値を超える、前記体液試料が、血漿、血清、及び血液を含む群から選択される、
前記患者は、前記配合剤の第１用量を最長２～４週間投与され、その後、第２用量が少なくとも９０日間投与される、並びに第１用量は、第２用量の半分用量（２５％）であり、好ましくは第１用量は第２用量の３５％であり、より好ましくは第１用量は第２用量の４０％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の４５％であり、さらにより好ましくは第１用量は第２用量の５０％である、配合剤。

【0454】

２４．呼吸数及び／若しくは酸素飽和度を正常値に回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持すること、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的とした、急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の治療に使用するための配合剤であって、
下記化合物のうち少なくとも３つを含み、前記化合物のそれぞれは化学物質であり、それぞれの化学物質は他の２つとは異なる：
ａ．β遮断薬（ＢＢ）、
ｂ．（ｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、（ｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬、及び（ｉｉｉ）アンジオテンシンＩＩ阻害薬とネプリライシン阻害薬との組み合わせ（ＡＲＮｉ）からなるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬の群の１つの薬剤、
ｃ．ミネラル受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、
ｄ．グリフロジン、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンとも称される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、前記ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害薬、例えば、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンは、回復速度を回復させること、及び／又は呼吸数を維持すること、及び／又は酸素飽和度を回復させること及び／若しくは維持することを目的とし、並びに／又は呼吸困難の症状を改善することを目的として使用される、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬、
ｅ．患者におけるうっ血の徴候及び／又は症状の発生を軽減又は予防するための利尿薬、
前記患者の体液試料が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度＞２００ｐｇ／ｍＬ及び／若しくはＮ末端（ＮＴ）プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度＞６００ｐｇ／ｍＬである、並びに／又は患者がうっ血している及び／若しくは残留うっ血があり、前記体液試料が、血液、血漿、及び血清を含む群から選択される、
並びに前記患者が、
－ 左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満である心不全患者、又は
－ 心不全を有さない患者である、配合剤。

【0455】

配列
配列番号１（ｐｒｏＡＤＭ）：１６４アミノ酸（ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸２２～１８５）
ＡＲＬＤＶＡＳＥＦ ＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳ ＲＧＫＲＥＬＲＭＳＳ ＳＹＰＴＧＬＡＤＶＫ ＡＧＰＡＱＴＬＩＲＰ ＱＤＭＫＧＡＳＲＳＰ ＥＤＳＳＰＤＡＡＲＩ ＲＶＫＲＹＲＱＳＭＮ ＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣ ＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬ ＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫ ＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫ ＩＳＰＱＧＹＧＲＲＲ ＲＲＳＬＰＥＡＧＰＧ ＲＴＬＶＳＳＫＰＱＡ ＨＧＡＰＡＰＰＳＧＳ ＡＰＨＦＬ
配列番号２（ＰｒｏアドレノメデュリンＮ－２０末端ペプチド、ＰＡＭＰ）：ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸２２～４１
ＡＲＬＤＶＡＳＥＦ ＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳ Ｒ
配列番号３（中央領域プロアドレノメデュリン、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ）：ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸４５～９２
ＥＬＲＭＳＳ ＳＹＰＴＧＬＡＤＶＫ ＡＧＰＡＱＴＬＩＲＰ ＱＤＭＫＧＡＳＲＳＰ ＥＤＳＳＰＤＡＡＲＩ ＲＶ
配列番号４（成熟アドレノメデュリン（成熟ＡＤＭ）、アミド化ＡＤＭ、ｂｉｏ－ＡＤＭ）アミノ酸９５～１４６－ＣＯＮＨ_２
ＹＲＱＳＭＮ ＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣ ＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬ ＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫ ＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫ ＩＳＰＱＧＹ － ＣＯＮＨ_２
配列番号５（アドレノメデュリン１－５２－Ｇｌｙ（ＡＤＭ１－５２－Ｇｌｙ））：ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸９５～１４７
ＹＲＱＳＭＮ ＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣ ＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬ ＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫ ＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫ ＩＳＰＱＧＹＧ
配列番号６（Ｃ末端プロアドレノメデュリン、ＣＴ－ｐｒｏＡＤＭ）：ｐｒｅｐｒｏＡＤＭのアミノ酸１４８～１８５
ＲＲＲ ＲＲＳＬＰＥＡＧＰＧ ＲＴＬＶＳＳＫＰＱＡ ＨＧＡＰＡＰＰＳＧＳ ＡＰＨＦＬ

【図面の簡単な説明】

【0456】

【図1】図１は、各製剤の時間に応じたビソプロロールの溶解量を示した図である。

【図2】図２は、各製剤の時間に応じたラミプリルの溶解量を示した図である。

【図3】図３は、各製剤の時間に応じたスピロノラクトンの溶解量を示した図である。

【図4】図４は、各製剤の時間に応じたフロセミドの溶解量を示した図である。

【実施例】

【0457】

実施例１
抗体の生成及びそれらの親和性定数の測定
国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットには、以下に示すようにＡＤＭのＮ末端（ＮＴ－ＡＤＭ）、中間領域（ＭＲ－ＡＤＭ）、及びＣ末端（ＣＴ－ＡＤＭ）部分に結合するマウスモノクローナル抗体の開発並びにそれらの親和性定数の測定（表１）が記載されている。

【0458】

『本発明による実施例部分の抗体、抗体断片、及び非Ｉｇ足場はＡＤＭに結合するため、抗ＡＤＭ抗体／抗体断片／非Ｉｇ足場として考慮されるべきであることが強調される。

【0459】

免疫用ペプチド
ペプチドは、ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（ベルリン、ドイツ）から供給された。ペプチドは、Ｓｕｌｆｏ－ＳＭＣＣ架橋法を使用してＢＳＡに結合した。架橋手順は、製造業者（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｐｉｅｒｃｅ））の指示に従って実施した。

【0460】

マウス抗体の生成
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、０日目及び１４日目に１００μｇのペプチド－ＢＳＡ－コンジュゲート（１００μＬの完全フロイントアジュバントで乳化）で、並びに２１日目及び２８日目に５０μｇのペプチド－ＢＳＡ－コンジュゲート（１００μＬの不完全フロイントアジュバント中）で免疫した。融合実験を行う３日前に、前記動物に、１００μＬの生理食塩水に溶解した５０μｇの前記コンジュゲートを、腹腔内注射１回及び静脈内注射１回として投与した。

【0461】

前記免疫化マウスからの脾細胞及び骨髄腫細胞株ＳＰ２／０の細胞を、１ｍＬの５０％ポリエチレングリコールと３７℃で３０秒間融合させた。洗浄後、前記細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種した。ハイブリッドクローンを、ＨＡＴ培地（２０％ウシ胎児血清及びＨＡＴサプリメントを添加したＲＰＭＩ １６４０培地）中で増殖させることによって選択した。２週間後、前記ＨＡＴ培地をＨＴ培地に交換して３回継代し、その後標準の細胞培養培地に戻した。

【0462】

融合の３週間後に、細胞培養上清を抗原特異的ＩｇＧ抗体について一次スクリーニングした。陽性判定の微小培養物を、増殖のために２４ウェルプレートに移した。再試験後、選択した培養物をクローン化し、限界希釈技術を用いて再クローン化し、アイソタイプを決定した（Ｌａｎｅ， １９８５． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． ８１： ２２３－２２８； Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９６． Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ． ２８： １１－１５）。

【0463】

【表3】

【0464】

モノクローナル抗体の産生
抗体は標準的な抗体産生方法によって産生し（Ｍａｒｘ ｅｔ ａｌ， １９９７． Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ， ＡＴＬＡ ２５， １２１）、プロテインＡで精製した。抗体純度は、ＳＤＳゲル電気泳動分析に基づいて９５％超であった。

【0465】

親和性定数
アドレノメデュリンに対する抗体の親和性を測定するために、Ｂｉａｃｏｒｅ ２０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ社、フライブルク、ドイツ）を使用したラベルフリーの表面プラズモン共鳴によって、固定化抗体へのアドレノメデュリンの結合動力学を決定した。抗体の可逆的固定化は、製造業者の指示に従ってＣＭ５センサー表面に高密度で共有結合した抗マウスＦｃ抗体を使用して実施した（マウス抗体捕捉キット、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）。

【0466】

標識手順（トレーサー）
１００μｇ（１００μＬ）の抗体（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４）を１０μＬのアクリジニウムのＮＨＳエステル（アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ、ＩｎＶｅｎｔ社、ドイツ）（欧州特許第ＥＰ０３５３９７１（Ｂ１）号明細書）と混合し、室温で２０分間インキュベートした。標識ＣＴ－Ｈを、Ｂｉｏ－Ｓｉｌ（登録商標）ＳＥＣ４００－５（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、米国）上でゲル濾過ＨＰＬＣによって精製した。精製した標識抗体を希釈した（３００ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸カリウム、１００ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ－ＥＤＴＡ、５ｇ／Ｌ ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）。最終濃度は、２００μＬあたりの標識化合物（約２０ｎｇの標識抗体）で約８００，０００相対光単位（ＲＬＵ）であった。アクリジニウムエステル化学発光は、ＡｕｔｏＬｕｍａｔ ＬＢ ９５３（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して測定した。

【0467】

固相
ポリスチレンチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ社、オーストリア）を抗体（１．５μｇ抗体／０．３ｍＬの１００ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス塩酸緩衝液（ＴＲＩＳ－ＨＣｌ）、ｐＨ７．８）でコーティングした（室温で１８時間）。５％ウシ血清アルブミンでブロッキングした後、前記チューブをＰＢＳ、ｐＨ７．４で洗浄し、真空乾燥した。

【0468】

キャリブレーター
合成ヒトＡＤＭ（Ｂａｃｈｅｍ社、スイス）を、５０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ＴＲＩＳ－ＨＣｌ）、２５０ｍＭ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．５％ＢＳＡ、２０錠／Ｌの完全プロテアーゼ阻害薬カクテルタブレット（Ｒｏｃｈｅ社）（ｐＨ７．８）を使用して直線的に希釈した。キャリブレーターは使用前に－２０℃で保管した。』

【0469】

実施例２
高いシグナル／ノイズ比をもたらす抗体の組み合わせの決定
国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されているＡＤＭ免疫測定法：
５０μＬの試料（又はキャリブレーター）をコーティングされたチューブにピペットで移し、標識二次抗体（２００μＬ）を加えた後、前記チューブを室温で２時間インキュベートした。未結合のトレーサーを、洗浄溶液（２０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）で５回（各１ｍＬ）洗浄することによって除去した。チューブ結合化学発光は、前記ＬＢ ９５３（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して測定した。

【0470】

全ての抗体は、コーティングされたチューブ及び標識抗体としてサンドイッチイムノアッセイで使用され、以下のバリエーションで組み合わせた（表２を参照）。インキュベーションは、ｈＡＤＭ－イムノアッセイで記載されているように実施した。結果を、特異的シグナル（１０ｎｇ／ｍＬ ＡＤＭ）／バックグラウンド（ＡＤＭを含まない試料）シグナルの比で示す。

【0471】

【表4】

【0472】

驚くべきことに、本発明者らは、最も高いシグナル／ノイズ比の組み合わせとして、ＭＲ－ＡＤＭ及びＣＴ－ＡＤＭの組み合わせを見出した。

【0473】

続いて、この抗体の組み合わせをさらなる研究に使用した。固相抗体としてＭＲ－ＡＤＭを、標識抗体としてＣＴ－ＡＤＭを使用した。アッセイの分析感度（１０回の実行の平均、ＡＤＭを含まない試料＋２ＳＤ）は、２ｐｇ ＡＤＭ／ｍＬであった。

【0474】

実施例３
国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載されているヒトアドレノメデュリンの安定性：
ヒトＡＤＭをヒトクエン酸血漿で希釈し（ｎ＝５、最終濃度：１０ｎｇ ＡＤＭ／ｍＬ）、２４℃でインキュベートした。選択した時点で、アリコートを－２０℃で凍結した。前記試料を解凍した直後に、上記のｈＡＤＭイムノアッセイを使用してｈＡＤＭを定量した。

【0475】

表３に、２４℃でのヒト血漿中のｈＡＤＭの安定性を示す。

【0476】

【表5】

【0477】

驚くべきことに、サンドイッチ免疫アッセイにおけるＭＲ－ＡＤＭ及びＣＴ－ＡＤＭの抗体組み合わせを使用すると、分析物の分析前の安定性が高くなる（免疫反応性の平均損失はわずか０．９％／ｈ）。対照的に、他のアッセイ法を使用した場合、血漿半減期はわずか２２分と報告されている（Ｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０００ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２１（２）：１３８－１６７）。病院での所定の試料採取から分析までの時間は２時間未満であるため、使用されるＡＤＭ検出方法は所定の診断に適している。注目すべきことは、許容可能なＡＤＭ免疫反応性の安定性を達成するために、試料への所定外の添加剤（アプロチニン（Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ． １９９９． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ４５ （２）： ２４４－２５１）など）を必要としないことである。

【0478】

実施例４
国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載される以下のキャリブレーター調製の再現性：
本発明者らは、ＡＤＭアッセイ用のキャリブレーターを調製し、結果に大きなばらつきがあることを見出した（平均変動係数（ＣＶ）８．５％、表４を参照）。これは、プラスチック面及びガラス面へのｈＡＤＭの吸着性が高いことによる可能性がある（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ． １９９８． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４ （３）： ５７１－５７７）。この効果は、界面活性剤（最大１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００又は１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、タンパク質（最大５％ＢＳＡ）、及び高イオン強度（最大１Ｍ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ））、又はそれらの組み合わせを添加しても、わずかに減少するだけであった。驚くべきことに、過剰の抗ＡＤＭ抗体（１０μｇ／ｍＬ）をキャリブレーター希釈緩衝液に添加すると、ＡＤＭアッセイキャリブレーター調製におけるリカバリー及び再現性は、調製間ＣＶの１％未満まで大幅に改善された（表４）。

【0479】

幸いなことに、Ｎ末端抗体の存在は、ＭＲ末端抗体及びＣ末端抗体の組み合わせによって生成されるＡＤＭシグナルに影響しなかった（図１）。

【0480】

【表6】

【0481】

キャリブレーターの調製間変動
ＡＤＭアッセイキャリブレーターは、１０μｇ／ｍＬのＮＴ－ＡＤＭ抗体を含む場合と含まない場合とで、上記のように調製した。変動係数（ＣＶ）は、５回の独立した調製の実行から得られる。キャリブレーターは、上記のＡＤＭアッセイを使用して測定した（ｓ／ｎ－ｒ＝シグナル対ノイズ比）。以下の全ての研究では、１０μｇ／ｍＬのＮＴ－ＡＤＭ抗体及びトレーサー緩衝液中の補助剤として１０μｇ／ｍＬのＮＴ－ＡＤＭ抗体の存在下で調製したキャリブレーターに基づくＡＤＭアッセイを使用した。

【0482】

実施例５
国際公開第２０１８／００７５８８号パンフレットに記載される感度の測定：
アッセイ感度の目標は、健康な対象のＡＤＭ濃度を完全にカバーすることであった。

【0483】

健康な対象のＡＤＭ濃度
健康な対象（ｎ＝１００、平均年齢５６歳）を、ＡＤＭアッセイを使用して測定した。中央値は２４．７ｐｇ／ｍＬ、最低値は１１ｐｇ／ｍＬ、９９パーセンタイルは４３ｐｇ／ｍＬであった。アッセイ感度は２ｐｇ／ｍＬであったため、記載されているＡＤＭアッセイを使用して全ての健康な対象の１００％が検出可能であった。

【0484】

市販の完全自動均一時間分解蛍光免疫測定法を使用して、血漿中のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭを測定した（ＢＲＡＨＭＳ ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ ＫＲＹＰＴＯＲ、ＢＲＡＨＭＳ社、ヘニングスドルフ、ドイツ）（Ｃａｒｕｈｅｌ ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ４２ （７－８）：７２５－８）。

【0485】

実施例６
併用療法の研究
本研究の目的は、呼吸困難患者を追跡し、治療及び頻繁な来院がどのように改善を促進するかを確認することである。

【0486】

患者は、以下の組み入れ基準に従って３箇所の緊急治療室に組み入れられた：息切れ、酸素飽和度が９５％未満、２０回／分を超える呼吸数。除外基準は、１８歳未満又は８５歳超、妊娠中の女性、若年時の喘息の病歴、肺塞栓症、駆出率４０％未満の心不全であった。プロトコールは倫理委員会によって承認され、患者は説明を受け、署名による同意が得られた。

【0487】

患者は、担当医師が適切と判断した場合に、緊急治療室から病棟へ退出するか、自宅へ退院した。退院から９０日までの間、患者は主治医の決定に従い、概して２つの手順に従って管理された：定期的な治療及び９０日目に１回外来での経過観察受診又は前述のような神経内分泌系の集中的抑制であり（Ｋｉｍｍｏｕｎ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｆｅｔｙ， Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｒａｐｉｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ， ｈｅｌｐｅｄ ｂｙ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ ａｎｄ ＧＤＦ－１５， ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ （ＳＴＲＯＮＧ－ＨＦ）： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐａｒａｌｌｅｌ－ｇｒｏｕｐ ｓｔｕｄｙ．； Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ． ２０１９ Ｎｏｖ；２１（１１）：１４５９－１４６７）１５、３０、６０、及び９０日目の病院での繰り返しの経過観察、及び必要かつ可能であれば、７、２１、４５、及び７５日目の看護師及び／又は医師による追加の自宅訪問を伴う。

【0488】

入院時及び外来又は在宅訪問中に記録されたパラメータには、ＮＨＹＡクラス、心拍数、血圧、呼吸数、酸素飽和度、体重、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが含まれる。

【0489】

息切れのため緊急治療室に入院した１７２人の患者の結果を報告する：１０９人は心臓性、６３人は非心臓性の息切れであった。入院時、体重中央値は８０．５ｋｇ、最高血圧は１５０ｍｍＨｇ、最低血圧は８０ｍｍＨｇ、心拍数は１００回／分、ＮＹＨＡ２、呼吸数は２６呼吸／分、酸素飽和度は８９％、血漿ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは３９０８ｐｇ／ｍＬであった。患者は緊急治療室及び病院で息切れに対する適切な治療を全て受けた。

【0490】

退院時、１２９人の患者は通常の退院療法及び９０日目の来院を含む標準の処置を受け、４３人の患者は神経内分泌系の集中的な抑制の後、綿密な経過観察を受けた。なお、入院時に通常の経過観察を受けた患者は、強力な内分泌抑制を受けた患者と比較して、体重、呼吸数、心拍数、血圧、ＮＹＨＡ、及び酸素飽和度が同等であった。

【0491】

息切れから退院して９０日後、通常の経過観察群の治療には心臓血管薬の投薬はほとんど含まれなかった。この群の患者の２５％には３又は４種類の心臓血管薬が投薬された。さらに、β遮断薬は、それが投与されたケースでは、ほとんどが４分の１の用量で投与され、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢはほとんどが半分の用量で投与された。９０日目の集中的内分泌抑制群での治療には、患者の７９％に３又は４種類の心臓血管薬が投薬された。さらに、β遮断薬及びＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢは、単独投与に準じて総量が投与された。後者の治療群では、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬も投与された患者はほとんどいなかった。

【0492】

９０日目の時点で、集中的内分泌抑制群の患者は、呼吸数の低下（それぞれ中央値１３対２０、ｐ＝０．０００８）、ＮＹＨＡの低下（それぞれ１対２、ｐ＝０．００６）、酸素飽和度の向上（それぞれ９７対９６％、ｐ＝０．０２１５）、心拍数の低下（それぞれ６７対７９、ｐ＝０．００１４）、拡張期血圧の低下（６７対８０ｍｍＨｇ、ｐ＝０．０３６５）など、通常群と比較して呼吸状態及び健康状態が著しく良好であり、一方で収縮期血圧、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、及び体重は同等であった。

【0493】

集中的内分泌抑制群では、患者は綿密に経過観察された。これにより、治療開始から７日後に既に呼吸状態及び健康状態の改善が見られたことがわかった（ｎ＝１６）：呼吸数は１３呼吸／分で、９０日目の１４呼吸／分と同様であり（ｐ＝０．８０）、心拍数は６３呼吸／分（ｂｐｍ）で、９０日目の６６呼吸／分と同様であり（ｐ＝１．０）、酸素飽和度は９８％で、９０日目の９７％と同様であった（ｐ＝０．８２）。１５日目のＮＹＨＡクラスは９０日目と同様のレベルで改善した：ＮＹＨＡクラス１は９０日目のＮＹＨＡクラス１と同様であった（ｐ＝０．５０）。

【0494】

呼吸困難患者の研究群全体で、心臓性か非心臓性かに関係なく、通常群と比較して集中的内分泌抑制群の呼吸状態及び健康状態の改善が見られた。したがって、呼吸困難が心臓性である場合、９０日目では、通常群と比較して、集中的内分泌抑制群では、呼吸数の低下（それぞれ中央値１３対２０、ｐ＝０．００１１）、ＮＹＨＡの低下（それぞれ中央値１対２（平均値１．８対１．５）、ｐ＝０．１７８）、酸素飽和度の向上（それぞれ９８％対９６％、ｐ＝０．０２１５）、心拍数の低下（それぞれ７５対６７、ｐ＝０．００１４）などを含む、呼吸状態及び健康状態の改善が見られた。呼吸困難が非心臓性である場合、９０日目では、通常群と比較して、集中的内分泌抑制群では、呼吸数の低下（それぞれ中央値１４対１９、ｐ＝０．２４９）、健康状態（それぞれ中央値１対１（平均値１．７対１．１）、ｐ＝０．００９９）、酸素飽和度の向上（それぞれ９７％対９６％、ｐ＝０．３０）、心拍数の低下（それぞれ６８対８４、ｐ＝０．０２３５）などを含む、呼吸状態及び健康状態の改善が見られた。

【0495】

さらに、死亡率は対照群の１４．７％と比較して、集中的内分泌抑制群の方が４．７％と低かった。これは、研究対象となった全ての患者に当てはまり、呼吸困難が心臓性であるものは４．２％、非心臓性であるものは１５．３％であった。再入院の減少を支持する傾向も見られ、集中的内分泌抑制群では１４％、対照群では１５．５％であった。

【0496】

別の研究で、本発明者らは、生物学的に活性な形態のアドレノメデュリン及びナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度の組み合わせにより、β遮断薬とアンジオテンシン変換酵素阻害薬との関連によりさらなる効果が得られる患者を特定できる可能性があることを示した。急性呼吸困難で入院した８０７人の患者のうち、血漿中のアドレノメデュリンの生物学的活性濃度が３５ｐｇ／ｍＬを超え、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度が２０００ｐｇ／ｍＬを超えた患者（ｎ＝２９３）では、β遮断薬及びアンジオテンシン変換酵素阻害薬で治療した場合、死亡リスクが半分に減少した（ＨＲ０．５０）［四分位範囲０．３７－０．６８］。
特許出願を支持する論拠を伴う研究の結論
急性及び／又は持続性呼吸困難を有する患者の場合、集中的な治療計画により以下に至る：
－ 下記を伴う呼吸数の低下、ＮＹＨＡの低下、酸素飽和度の向上。
－ 同時投与の安全性及び有効性
－ 投与の簡便化

【0497】

実施例７
ガレヌス製剤試験
本研究の目的は、ビソプロロール、ラミプリル、スピロノラクトン、及びフロセミドの４つの有効成分を含む即時放出カプセルの開発である。

【0498】

したがって、単回投与で薬物の投与が容易になり、呼吸困難患者のコンプライアンスが向上する。

【0499】

カプセルは、サイズ１のカプセル充填剤を使用して用手的に調製された。

【0500】

カプセルサイズｎ１は、高齢者が遭遇する可能性のある嚥下問題を考慮して選択された。

【0501】

有効成分の推奨用量は、急性及び慢性心不全の診断及び治療に関する２０１６年のＥＳＣガイドラインに従って確立された。

【0502】

使用される賦形剤は、クロスポビドンＸＬ、ＣＭＣＰＨ１０２、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標）１４０、及びステアリン酸マグネシウムである。

【0503】

５種類の製剤を作製した。ある製剤から別の製剤へは、クロスポビドン（崩壊剤）及びＣＭＣ（結合剤、希釈剤）の割合のみを変更した。

【0504】

溶解研究は、４つの有効成分に関するＵＳＰモノグラフを参照して、ｔ＝０で実施した。

【0505】

したがって、得られた結果は、前記カプセルが、カプセル内で使用及び混合された各有効成分についてのＵＳＰモノグラフの溶解試験に準拠していることを示している。

【0506】

安定性の研究が現在進行中である。

【0507】

材料及び方法
・材料
使用した有効成分及び賦形剤を以下の表に示す。

【0508】

【表7】

【0509】

使用した材料及び装置を以下の表に示す。

【0510】

【表8】

【0511】

●製造：
各製剤は、以下に説明する割合及び量に従って薬剤師によって用手的に製造された。

【表9】

【0512】

各製剤について２５０個のカプセルを製造した。

【0513】

有効成分及び賦形剤を精密天秤で注意深く秤量した。

【0514】

フロセミドは光に対して感受性であるため、最後に最小限の光で計量した。

【0515】

作業者はフロセミドの光への曝露を最小限に抑えて作業した。

【0516】

有効成分及び賦形剤の混合は、混合物の均一性を保証するために、磁器製乳鉢で正確な順序で行った。

【0517】

数回圧縮した後の混合物の測定体積は１２５ｍＬ（すなわち、０．５ｍＬのカプセル２５０個）であった。

【0518】

カプセル充填剤を、平坦で乾燥した清潔な面に置いた。２５０個のカプセルを粉末全体を用いて均一にレベル充填した。

【0519】

そして、カプセルを３０個のカプセルを含む脱水キャップ付きの不透明なピルボックスに包装した。

【0520】

●溶解研究：
ビソプロロールの溶解：

【0521】

ビソプロロールの標準水溶液は、０．００５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。

【0522】

１つは賦形剤のみを含み、もう１つは賦形剤及びビソプロロール以外の３つの有効成分を含む、２つの水性ブランクを調製した。

【0523】

９００ｍＬの水を各溶解容器に入れ、温度を３７℃に、回転速度を７５ｒｐｍに設定した。各製剤の６カプセルを各容器に移した。パドルを容器内に沈めた。

【0524】

ｔ＝５、１０、１５、２０、及び３０分の時点で、５ｍＬの試料を採取し、メタノール、トリエチルアミン、リン酸、及び水の混合物（１６０：５：２．５：３５）で２倍に希釈した。

【0525】

分析は、２２７ｎｍでＵＶ検出器に接続されたＬＣモードで実行した。使用したカラムは、ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ（登録商標）ＲＰ－８５μｍ Ｈｉｂａｒ（登録商標）ＲＴ２５０－４．６である。溶出速度は１ｍＬ／分、注入量は５０μＬに設定した。移動相は、ｐＨ４．０±０．１であるメタノール、トリエチルアミン、及び水の混合物（３４：１：５０）であった。

【0526】

ラミプリルの溶解：
ラミプリル標準溶液は０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。

【0527】

１つは賦形剤のみを含み、もう１つは賦形剤及びラミプリル以外の３つの有効成分を含む、２つのブランクを０．１Ｎ塩酸中で調製した。

【0528】

５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸を各溶解容器に入れ、温度を３７℃に、回転速度を７５ｒｐｍに調整した。各製剤の６カプセルを各容器に移した。パドルを容器内に沈めた。

【0529】

ｔ＝５、１０、１５、２０、及び３０分の時点で、５ｍＬの試料を採取した。

【0530】

分析は、２１０ｎｍでＵＶ検出器に接続されたＬＣモードで実行した。使用したカラムはＨｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）ＢＤＳ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）である。溶出速度は１ｍＬ／分、注入量は１００μＬに設定した。移動相は、過塩素酸ナトリウム、トリエチルアミン、アセトニトリル、及び水の混合物であった。

【0531】

スピロノラクトンの溶解：
スピロノラクトンの標準溶液は、０．０２５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。

【0532】

１つは賦形剤のみを含み、もう１つは賦形剤及びスピロノラクトン以外の３つの有効成分を含む、２つのブランクを０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む０．１Ｎ塩酸中で調製した。

【0533】

０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含有する１Ｌの０．１Ｎ塩酸を各溶解容器に入れ、温度を３７℃に、回転速度を７５ｒｐｍに設定した。各製剤の６カプセルを各容器に移した。パドルを容器内に沈めた。

【0534】

ｔ＝１５、３０、４５、及び６０分の時点で、５ｍＬの試料を採取した。

【0535】

分析は２４２ｎｍのＵＶ分光法によって行った。

【0536】

フロセミドの溶解：
フロセミドの標準溶液は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。

【0537】

１つは賦形剤のみを含み、もう１つは賦形剤及びフロセミド以外の３つの有効成分を含む、２つのブランクをｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で調製した。

【0538】

９００ｍＬのｐＨ５．８のリン酸緩衝液を各溶解容器に入れ、温度を３７℃に、回転速度を５０ｒｐｍに調整した。各製剤の６カプセルを各容器に移した。パドルを容器内に沈めた。

【0539】

ｔ＝１５、３０、４５、及び６０分の時点で、５ｍＬの試料を採取し、溶解媒体で希釈した。

【0540】

分析は２７４ｎｍのＵＶ分光法によって行った。

【0541】

結果
各表は、各分子の時間に応じて溶解した有効成分の量を示した結果である。

【0542】

【表10】

【0543】

【表11】

【0544】

【表12】

【0545】

【表13】

【0546】

各分子の時間に応じて溶解した有効成分の量を示した結果のグラフを、図１～図４に示す。

【0547】

検討：
ＵＳＰモノグラフのビソプロロール溶解試験によれば、２０分後に６つのカプセルのそれぞれに溶解したビソプロロールの量が８５％以上であれば、カプセルは適合している。２０分経過した時点で、溶解したビソプロロールの量は、５つの製剤で１０９．６％～１１６．４％である（図１）。

【0548】

ＵＳＰモノグラフのラミプリル溶解試験によれば、３０分後に６つのカプセルのそれぞれに溶解したラミプリルの量が８５％以上であれば、カプセルは適合している。３０分経過した時点で、溶解したラミプリルの量は、５つの製剤で９２％～１０２％である（図２）。

【0549】

ＵＳＰモノグラフのスピロノラクトン溶解試験によれば、６０分後に６つのカプセルのそれぞれに溶解したスピロノラクトンの量が８０％以上であれば、カプセルは適合している。６０分経過した時点で、溶解したスピロノラクトンの量は、５つの製剤で１０８．８％～１１７．２％である（図３）。

【0550】

ＵＳＰモノグラフのフロセミド溶解試験によれば、６０分後に６つのカプセルのそれぞれに溶解したフロセミドの量が８５％以上であれば、カプセルは適合している。６０分経過した時点で、溶解したフロセミドの量は、５つの製剤で８８％～９４％である（図４）。

【0551】

結論：
５つの製剤はすべて、ビソプロロール、ラミプリル、スピロノラクトン、及びフロセミドの溶解に関するＵＳＰの承認基準を満たしている。

【0552】

製剤４は、カプセルの開発について検証されたものである。

【0553】

標準条件及び加速条件下での安定性研究を実施するために、新しいバッチを製造した。

【0554】

実施例８
本発明による配合剤の具体的な組成：
第１の組み合わせ：下記を含む特定の第１期間の第１用量を単一錠剤の形態で投与
β遮断薬 ２．５ｍｇ
ＡＣＥ阻害薬 ５ｍｇ
ＭＲＡ １０ｍｇ
グリフロジン（Ｇｌｉｆｏｚｉｎｅ） １０ｍｇ；
第２の組み合わせ（第１用量による数週間の治療後）：特定の第２期間の第２用量を単一錠剤の形態で投与
β遮断薬 ５ｍｇ
ＡＣＥ阻害薬 １０ｍｇ
ＭＲＡ ２０ｍｇ
グリフロジン（Ｇｌｉｆｏｚｉｎｅ） ２０ｍｇ

【0555】

実施例９
本発明による配合剤の具体的な組成：
特定の第１期間の第１用量（単一錠剤）
製造される全用量錠剤は下記を含む
－ ビソプロロール ５ｍｇ
－ ラミプリル ５ｍｇ
－ スピロノラクトン １２．５ｍｇ
－ フロセミド ４０ｍｇ
特定の第２期間において投与するための第１用量による数週間の治療後の第２用量（単一錠剤）
製造される全用量錠剤は下記を含む
－ ビソプロロール １０ｍｇ
－ ラミプリル １０ｍｇ
－ スピロノラクトン ２５ｍｇ
－ フロセミド ８０ｍｇ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】