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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-25
(54)【発明の名称】抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231218BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231218BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20231218BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231218BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231218BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20231218BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231218BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231218BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231218BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20231218BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231218BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 M ZNA
A61K9/08
A61K9/19
A61K47/26
A61K47/10
A61K47/22
A61K47/18
A61K47/12
A61P11/00
A61P11/06
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536032
(86)(22)【出願日】2021-12-16
(85)【翻訳文提出日】2023-07-21
(86)【国際出願番号】 EP2021086129
(87)【国際公開番号】W WO2022129301
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】63/199,277
(32)【優先日】2020-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＲＩＴＯＮ
３．ＴＷＥＥＮ
４．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】300022641
【氏名又は名称】アストラゼネカ アクチボラグ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ガズビニ，サバ
(72)【発明者】
【氏名】マンクス，カサンドラ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA30
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC15
4C076CC50
4C076DD09F
4C076DD38
4C076DD41Z
4C076DD42Z
4C076DD51Z
4C076DD60Z
4C076DD67
4C076EE23F
4C076FF16
4C076FF36
4C076FF43
4C076FF61
4C076FF63
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG04
(57)【要約】
本明細書に提供されるのは、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤及びそのような製剤を使用する方法である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、（ｉ）配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）界面活性剤であって、前記界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量であり、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない界面活性剤と
を含む医薬製剤。
【請求項2】
前記界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー、Ｂｒｉｊ系界面活性剤又はコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７を含む重鎖可変領域と、配列番号８を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項5】
約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
約２ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、任意選択で約１５０ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
約３０ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記界面活性剤の量は、前記界面活性剤の前記ＣＭＣを少なくとも約１０％下回るか、少なくとも２０％下回るか、少なくとも３０％下回るか、少なくとも４０％下回るか、少なくとも５０％下回るか、少なくとも６０％下回るか、少なくとも７０％下回るか、少なくとも８０％下回るか、少なくとも９０％下回るか、少なくとも９５％下回るか、少なくとも９６％下回るか、少なくとも９７％下回るか、少なくとも９８％下回るか又は少なくとも９９％下回る、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記界面活性剤は、約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）の量、任意選択で０．０００４％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）又は０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０２％（ｗ／ｖ）の量のＴＰＧＳである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）の量のＢｒｉｊ系界面活性剤である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記界面活性剤は、約０．００６％（ｗ／ｖ）の量のＰＳ２０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記界面活性剤は、約０．０２７％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマーである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記界面活性剤は、約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマーである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項16】
前記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８である、請求項１４又は１５に記載の医薬製剤。
【請求項17】
（ｉｉｉ）非荷電賦形剤を更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項18】
約２０ｍＭ～約８０ｍＭの前記非荷電賦形剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項19】
約２００ｍＭ～約４００ｍＭの前記非荷電賦形剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項20】
約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の前記非荷電賦形剤を含む、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項21】
前記非荷電賦形剤は、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、ラクトース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性グルカン又はそれらの組み合わせである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項22】
前記非荷電賦形剤は、スクロース、任意選択で約２５０ｍＭのスクロースである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項23】
前記非荷電賦形剤は、トレハロースである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項24】
前記非荷電賦形剤は、マンニトール、任意選択で約２５０ｍＭのマンニトールである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項25】
（ｉｖ）アルギニンを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項26】
（ｖ）ヒスチジンを更に含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項27】
約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項28】
緩衝液を更に含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項29】
前記緩衝液は、酢酸塩である、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項30】
前記緩衝液は、コハク酸塩である、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項31】
前記製剤のｐＨは、約５．５～約６．０である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項32】
前記製剤の前記ｐＨは、約５．５である、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項33】
前記製剤の前記ｐＨは、約５．６である、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項34】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと
を含む医薬製剤。
【請求項35】
（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンと
を更に含む、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項36】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、
（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンと
を含む医薬製剤。
【請求項37】
医薬製剤であって、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８又は約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、
（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、
（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンと
を含む医薬製剤。
【請求項38】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロースと、
（ｉｖ）酢酸塩と
を含む医薬製剤。
【請求項39】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロースと、
（ｉｖ）コハク酸塩と
を含む医薬製剤。
【請求項40】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのマンニトールと、
（ｉｖ）酢酸塩と
を含む医薬製剤。
【請求項41】
医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、
（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのマンニトールと、
（ｉｖ）コハク酸塩と
を含む医薬製剤。
【請求項42】
約１５０ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項43】
約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項44】
約３０ｍｇ／ｍＬの前記抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項45】
室温で約１０日間の積極的な撹拌後に安定である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項46】
１ｍＬ当たり２０個未満の肉眼で見えない粒子を有する、請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項47】
約１～約７回の凍結－融解サイクル後、約２０％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、約５０％少ない、約６０％少ない、約７０％少ない、約８０％少ない、約９０％少ない、約９５％少ない又は約９９％少ない肉眼で見えない粒子を有する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項48】
約４０℃で約１ヶ月間の貯蔵後、約２０％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、約５０％少ない、約６０％少ない、約７０％少ない、約８０％少ない、約９０％少ない、約９５％少ない又は約９９％少ない肉眼で見えない粒子を有する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項49】
静脈内、皮下又は筋肉内投与に好適である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項50】
液体医薬製剤である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項51】
凍結乾燥医薬製剤である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項52】
請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬製剤を容器内に含む剤形。
【請求項53】
前記容器は、プラスチックバイアル又はガラスバイアルである、請求項５２に記載の剤形。
【請求項54】
前記容器は、プレフィルドシリンジである、請求項５２に記載の剤形。
【請求項55】
前記プレフィルドシリンジは、針を含む、請求項５４に記載の剤形。
【請求項56】
前記針は、２９Ｇ肉薄針である、請求項５５に記載の剤形。
【請求項57】
前記プレフィルドシリンジは、プラスチックシリンジ又はガラスシリンジである、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項58】
前記プレフィルドシリンジは、シリコーンでコーティングされている、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項59】
請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬製剤又は請求項５２～５８のいずれか一項に記載の剤形と、使用説明書とを含むキット。
【請求項60】
対象における肺疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬製剤又は請求項５２～５８のいずれか一項に記載の剤形を投与することを含む方法。
【請求項61】
前記肺疾患又は障害は、好酸球性疾患又は障害である、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記肺疾患又は障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性気管支炎、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増多症候群、薬物、刺激物及び放射線誘発性肺好酸球増加症、感染誘発性肺好酸球増加症、自己免疫関連肺好酸球増加症、好酸球性食道炎、クローン病又はそれらの組み合わせである、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
前記肺疾患又は障害は、喘息である、請求項６０に記載の方法。
【請求項64】
前記喘息は、好酸球性喘息、好中球性喘息、混合型好酸球性及び好中球性喘息又はアスピリン感受性喘息である、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９９，２７７号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９９，２７７号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表の参照
本出願において提出された電子的に提出された配列表の内容（名称：ＩＬ５Ｒ－３０１－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：９，４８５バイト；及び作成日：２０２１年１１月１９日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願において提出された電子的に提出された配列表の内容（名称：ＩＬ５Ｒ－３０１－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：９，４８５バイト；及び作成日：２０２１年１１月１９日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0003】
本開示は、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤及びそのような製剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
抗体は、その標的認識の特異性、それによる全身投与後の高度な選択的アウトカムの生成に起因して、種々の疾患及び病態の治療で使用されている。抗体を有効なままにするため、それらは、その産生、精製、輸送及び貯蔵中にその生物学的活性を維持しなければならない。産生される大量の高度に精製されたモノクローナル抗体を提供するための新たな産生及び精製技術が開発されている。しかし、これらの抗体を輸送及び貯蔵のために安定化させるという課題が依然として存在し、投与に適した剤形で抗体を提供するという更により大きい課題も存在する。
【0005】
変性、凝集、汚染及び粒子形成は、抗体の配合及び貯蔵における顕著な障害であり得る。広範な抗体に起因して、全ての抗体の貯蔵に好適な普遍的な配合物も条件も存在しない。ある抗体の貯蔵に適する最適な製剤及び条件は、その抗体に特異的であることが多い。したがって、抗体の貯蔵用製剤及び方法は、市販の抗体のための研究及び開発プロセスの重要な部分であることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
抗体安定性に関連する課題を克服するための様々な方法が提案されている。例えば、場合により、抗体は、凍結乾燥され、次いで投与の直前に再構成され得る。しかしながら、再構成は、投与プロセスに追加的なステップを加え、製剤に汚染物質を導入し得るため、概して理想的でない場合がある。加えて、再構成された抗体でも、凝集及び粒子形成の問題に直面し得る。したがって、輸送及び貯蔵に関連する課題を克服し得る安定した抗体製剤を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本明細書に開示されるのは、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤である。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）界面活性剤であって、界面活性剤のＣＭＣ未満の量であり、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない界面活性剤とを含む。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー、Ｂｒｉｊ系界面活性剤又はコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）である。
【0008】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー、又は約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０２％（ｗ／ｖ）のコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、又は約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ系界面活性剤とを含む。
【0009】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0010】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0011】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0012】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0013】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0014】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0015】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0016】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0017】
いくつかの態様では、医薬製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロースと、（ｉｖ）酢酸塩とを含む。
【0018】
いくつかの態様では、医薬製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロースと、（ｉｖ）コハク酸塩とを含む。
【0019】
いくつかの態様では、医薬製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）酢酸塩とを含む。
【0020】
いくつかの態様では、医薬製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ又は約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）コハク酸塩とを含む。
【0021】
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤を容器内含む剤形でもある。いくつかの態様では、容器は、バイアル又はシリンジである。いくつかの態様では、バイアルは、ガラス又はプラスチックである。いくつかの態様では、シリンジは、プレフィルドシリンジである。いくつかの態様では、シリンジは、プラスチック又はガラスである。いくつかの態様では、シリンジは、針を含む。
【0022】
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、本明細書に提供される剤形、本明細書に提供されるバイアル又は本明細書に提供されるシリンジと、使用説明書とを含むキットでもある。
【0023】
本明細書に提供されるのは、対象における肺疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、本明細書に提供される剤形、本明細書に提供されるバイアル又は本明細書に提供されるシリンジを対象に投与することを含む方法でもある。いくつかの態様では、肺疾患又は障害は、好酸球性疾患又は障害である。いくつかの態様では、肺疾患又は障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性気管支炎、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増多症候群、薬物、刺激物及び放射線誘発性肺好酸球増加症、感染誘発性肺好酸球増加症、自己免疫関連肺好酸球増加症、好酸球性食道炎、クローン病又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、喘息は、好酸球性喘息、好中球性喘息、混合型好酸球性及び好中球性喘息又はアスピリン感受性喘息である。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1A】プレフィルドシリンジ中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量の界面活性剤［すなわち０．０２％のポリソルベート２０（ＰＳ２０）、０．００６％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）及び０．０２％のＰＳ８０］を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤［すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８（ポロキサマー）及び０．０８％のポロキサマー］を含有するかのいずれかであった。
【図1B】プレフィルドシリンジ中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図2A】ガラスバイアル中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量の界面活性剤［すなわち０．０２％のポリソルベート２０（ＰＳ２０）、０．００６％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）及び０．０２％のＰＳ８０］を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤［すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８（ポロキサマー）及び０．０８％のポロキサマー］を含有するかのいずれかであった。
【図2B】ガラスバイアル中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図2C】ガラスバイアル中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図2D】ガラスバイアル中に含まれ、５日間若しくは１０日間の積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）に供されたか又は撹拌を受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図3A】プレフィルドシリンジ中に含まれ、７回の凍結－融解サイクル（７×ＦＴ）に供されたか又は凍結－融解サイクルを受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図3B】プレフィルドシリンジ中に含まれ、７回の凍結－融解サイクル（７×ＦＴ）に供されたか又は凍結－融解サイクルを受けていない（対照）、異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図4A】異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１μｍ、≧２μｍ及び≧５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図4B】異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図5A】異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１μｍ、≧２μｍ及び≧５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量のＰＳ８０（すなわち０．００６％及び０．０２％）又はＣＭＣ未満の量のＰＳ８０（すなわち０．０００４％及び０．００１２％）を含有するかのいずれかであった。
【図5B】異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量のＰＳ８０（すなわち０．００６％及び０．０２％）又はＣＭＣ未満の量のＰＳ８０（すなわち０．０００４％及び０．００１２％）を含有するかのいずれかであった。
【図6】バイアル又はプレフィルドシリンジ中に含まれる異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の平均数を示す。製剤は、界面活性剤を含有しないか、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（例えば、０．００４％のＰＳ８０、０．０１％のＰＳ８０、０．２７％のポロキサマー及び０．６７％のポロキサマー）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（例えば、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するかのいずれかであった。
【図7】バイアル、シリコーンを含有するプレフィルドシリンジ又はシリコーンを含有しないプレフィルドシリンジ中に含まれる異なる抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の平均数を示す。製剤は、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（すなわち０．０２％のＰＳ２０、０．０５％のＰＳ２０、０．００４％のＰＳ８０及び０．０１％のＰＳ８０）を含有するか、又はＣＭＣ未満の量の界面活性剤（すなわち０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．００２％のＰＳ２０及び０．００６％のＰＳ２０）を含有するかのいずれかであった。
【発明を実施するための形態】
【0025】
図８は、３回の凍結－融解（ＦＴ）サイクル後の、ガラスバイアル中に酢酸塩を含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ及び２５≧μｍ）の数を示す。
図９は、３回のＦＴサイクル後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩を含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１０は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１１は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１２は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１３は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１４は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１５は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１６は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１７は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１８は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１９は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２０は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２１は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２２は、様々な製剤において動的光散乱（ＤＬＳ）を介して測定された拡散相互作用パラメータ（ｋＤ）を示す。
図２３は、様々な製剤において動的光散乱（ＤＬＳ）を介して測定された拡散係数を示す。
図２４は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む様々な製剤を含有するバイアル中の４０℃での肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の数を示す。
図２５は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む様々な製剤を含有するバイアル中の５℃での肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の数を示す。
本明細書に明示及び記載する具体的な実施は、例であり、決して本出願の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。本明細書に記載の態様及び特徴の各々をあらゆる方法で組み合わせ得ることも理解されるべきである。
図９は、３回のＦＴサイクル後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩を含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１０は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１１は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１２は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１３は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、ガラスバイアル中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１４は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１５は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１６は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１７は、撹拌（エンドツーエンドの回転）の１０日後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１８は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図１９は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中に酢酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２０は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びスクロースを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２１は、７回の凍結－融解サイクル後の、プレフィルドシリンジ中にコハク酸塩及びマンニトールを含む製剤における１ｍＬ当たりの肉眼で見えない粒子（≧１０μｍ及び≧２５μｍ）の数を示す。
図２２は、様々な製剤において動的光散乱（ＤＬＳ）を介して測定された拡散相互作用パラメータ（ｋＤ）を示す。
図２３は、様々な製剤において動的光散乱（ＤＬＳ）を介して測定された拡散係数を示す。
図２４は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む様々な製剤を含有するバイアル中の４０℃での肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の数を示す。
図２５は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む様々な製剤を含有するバイアル中の５℃での肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）の数を示す。
本明細書に明示及び記載する具体的な実施は、例であり、決して本出願の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。本明細書に記載の態様及び特徴の各々をあらゆる方法で組み合わせ得ることも理解されるべきである。
【0026】
更に、本明細書で引用する公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名及び科学文献は、各々が参照により組み込まれることを具体的且つ個別に明示されているのと同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0027】
第１の態様（Ａ１）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量であり、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない界面活性剤とを含む医薬製剤である。Ａ１の別の態様（Ａ２）では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー、Ｂｒｉｊ系界面活性剤又はコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）である。Ａ１又はＡ２の別の態様（Ａ３）では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７を含む重鎖可変領域と、配列番号８を含む軽鎖可変領域とを含む。Ａ１～Ａ３のいずれか１つの別の態様（Ａ４）では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む。Ａ１～Ａ４のいずれか１つの別の態様（Ａ５）では、医薬製剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。Ａ１～Ａ５のいずれか１つの別の態様（Ａ６）では、医薬製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。Ａ１～Ａ６のいずれか１つの別の態様（Ａ７）では、界面活性剤の量は、界面活性剤のＣＭＣを少なくとも約１０％下回るか、少なくとも約２０％下回るか、少なくとも約３０％下回るか、少なくとも約４０％下回るか、少なくとも約５０％下回るか、少なくとも約６０％下回るか、少なくとも約７０％下回るか、少なくとも約８０％下回るか、少なくとも約９０％下回るか、少なくとも約９５％下回るか、少なくとも約９６％下回るか、少なくとも約９７％下回るか、少なくとも約９８％下回るか又は少なくとも約９９％下回る。Ａ１～Ａ７のいずれか１つの別の態様（Ａ８）では、界面活性剤は、約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）の量のＰＳ８０である。Ａ１～Ａ７のいずれか１つの別の態様（Ａ９）では、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０２％（ｗ／ｖ）の量のＴＰＧＳである。Ａ１～Ａ７のいずれか１つの別の態様（Ａ１０）では、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）の量のＢｒｉｊ系界面活性剤である。Ａ１～Ａ７のいずれか１つの別の態様（Ａ１１）では、界面活性剤は、約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の量のポロキサマーである。別の態様（Ａ１２）では、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８である。
【0028】
Ａ１～Ａ１１のいずれか１つの別の態様（Ａ１３）では、医薬製剤は、（ｉｉｉ）非荷電賦形剤を更に含む。Ａ１３の別の態様（Ａ１４）では、医薬製剤は、約２０ｍＭ～約８０ｍＭの非荷電賦形剤を含む。Ａ１３の別の態様（Ａ１５）では、医薬製剤は、約２００ｍＭ～約４００ｍＭの非荷電賦形剤を含む。Ａ１３～Ａ１５のいずれか１つの別の態様（Ａ１６）では、医薬製剤は、約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の非荷電賦形剤を含む。Ａ１３～Ａ１６のいずれか１つの別の態様（Ａ１７）では、非荷電賦形剤は、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、ラクトース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性グルカン又はそれらの組み合わせである。Ａ１７の別の態様（Ａ１８）では、非荷電賦形剤は、トレハロースである。
【0029】
Ａ１～Ａ１８のいずれか１つの別の態様（Ａ１９）では、医薬製剤は、（ｉｖ）アルギニンを更に含む。Ａ１９の別の態様（Ａ２０）では、医薬製剤は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンを含む。Ａ１９又はＡ２０の別の態様（Ａ２１）では、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。Ａ１９～Ａ２１のいずれか１つの別の態様（Ａ２２）では、医薬製剤は、約１２０ｍＭ～約１４０ｍＭのＬ－アルギニンと、約４０ｍＭ～約６０ｍＭの非荷電賦形剤とを含む。
【0030】
Ａ１～Ａ２２のいずれか１つの別の態様（Ａ２３）では、医薬組成物は、（ｖ）ヒスチジンを更に含む。Ａ２３の別の態様（Ａ２４）では、医薬組成物は、約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0031】
別の態様（Ａ２５）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含む医薬製剤である。
【0032】
Ａ２５の別の態様（Ａ２６）では、医薬製剤は、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。
【0033】
別の態様（Ａ２７）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0034】
別の態様（Ａ２８）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0035】
別の態様（Ａ２９）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0036】
別の態様（Ａ３０）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0037】
別の態様（Ａ３１）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0038】
別の態様（Ａ３２）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0039】
別の態様（Ａ３３）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0040】
別の態様（Ａ３４）では、本明細書に提供されるのは、医薬製剤であって、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む医薬製剤である。
【0041】
Ａ１～Ａ３４のいずれか１つの別の態様（Ａ３５）では、医薬製剤は、室温で約１０日間の積極的な撹拌後に安定である。Ａ３５の別の態様（Ａ３６）では、医薬製剤は、１ｍＬ当たり２０個未満の肉眼で見えない粒子を有する。
【0042】
Ａ１～Ａ３６のいずれか１つの別の態様（Ａ３７）では、医薬製剤は、約１回～約７回の凍結－融解サイクル後、約２０％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、約５０％少ない、約６０％少ない、約７０％少ない、約８０％少ない、約９０％少ない、約９５％少ない又は約９９％少ない肉眼で見えない粒子を有する。
【0043】
Ａ１～Ａ３７のいずれか１つの別の態様（Ａ３８）では、医薬製剤は、約４０℃で約１ヶ月間の貯蔵後、約２０％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、約５０％少ない、約６０％少ない、約７０％少ない、約８０％少ない、約９０％少ない、約９５％少ない又は約９９％少ない肉眼で見えない粒子を有する。
【0044】
Ａ１～Ａ３８のいずれか１つの別の態様（Ａ３９）では、医薬製剤は、静脈内、皮下又は筋肉内投与に好適である。Ａ１～Ａ３９のいずれか１つの別の態様（Ａ４０）では、医薬製剤は、液体医薬製剤である。Ａ１～Ａ３９のいずれか１つの別の態様（Ａ４１）では、医薬製剤は、凍結乾燥医薬製剤である。
【0045】
別の態様（Ａ４２）では、本明細書に提供されるのは、Ａ１～Ａ４１のいずれか１つの医薬製剤を容器内に含む剤形である。Ａ４２の別の態様（Ａ４３）では、容器は、プラスチックバイアル又はガラスバイアルである。Ａ４２の別の態様（Ａ４４）では、容器は、プレフィルドシリンジである。Ａ４４の別の態様（Ａ４５）では、プレフィルドシリンジは、針を含む。Ａ４５の別の態様（Ａ４６）では、針は、２９Ｇ肉薄針である。Ａ４４～Ａ４６のいずれか１つの別の態様（Ａ４７）では、プレフィルドシリンジは、プラスチックシリンジ又はガラスシリンジである。Ａ４４～Ａ４７のいずれか１つの別の態様（Ａ４８）では、プレフィルドシリンジは、シリコーンでコーティングされている。
【0046】
別の態様（Ａ４９）では、本明細書に提供されるのは、バイアルであって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含むバイアルである。Ａ４９における別の態様（Ａ５０）では、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。
【0047】
別の態様（Ａ５１）では、本明細書に記載されるのは、プレフィルドシリンジであって、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含むプレフィルドシリンジである。Ａ５１の別の態様（Ａ５２）では、プレフィルドシリンジは、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。
【0048】
別の態様（Ａ５３）では、本明細書に提供されるのは、キットであって、Ａ１～Ａ４１のいずれか１つの医薬製剤、Ａ４２～Ａ４８のいずれか１つの剤形、Ａ４９若しくはＡ５０のバイアル又はＡ５１若しくはＡ５２のプレフィルドシリンジと、使用説明書とを含むキットである。
【0049】
別の態様（Ａ５４）では、本明細書に提供されるのは、対象における肺疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、Ａ１～Ａ４１のいずれか１つの医薬製剤、Ａ４２～Ａ４８のいずれか１つの剤形、Ａ４９若しくはＡ５０のバイアル又はＡ５１若しくはＡ５２のプレフィルドシリンジを対象に投与することを含む方法である。Ａ５４の別の態様（Ａ５５）では、肺疾患又は障害は、好酸球性疾患又は障害である。Ａ５４の別の態様（Ａ５６）では、疾患又は障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性気管支炎、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増多症候群、薬物、刺激物質及び放射線誘導肺好酸球増加症、感染誘導肺好酸球増加症、自己免疫関連肺好酸球増加症、好酸球性食道炎、クローン病又はそれらの組み合わせである。Ａ５６の別の態様（Ａ５７）では、肺疾患又は障害は、喘息である。Ａ５７の別の態様（Ａ５８）では、喘息は、好酸球性喘息、好中球性喘息、混合型好酸球性及び好中球性喘息又はアスピリン感受性喘息である。
【0050】
Ｉ．定義
本説明がより容易に理解され得るように、最初に特定の用語を定義する。追加の定義については、詳細な説明全体を通して記載する。
本説明がより容易に理解され得るように、最初に特定の用語を定義する。追加の定義については、詳細な説明全体を通して記載する。
【0051】
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」の実体と言う用語は、その実体の１つ以上を指すことに留意されたく、例えば、「抗ＩＬ５Ｒ抗体」は、１つ以上の抗ＩＬ５Ｒ抗体を表すものと理解される。したがって、「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同じ意味で用いられ得る。
【0052】
本開示を通して、割合、比などの全ての表現は、特に他の記載がない限り、「重量基準」である。本明細書において使用される「重量基準」は、「質量基準」という用語と同義であり、本明細書に定義の比又は割合が容量でも、厚さでも、他の何らかの尺度でもなく重量に従って算出されることを示す。
【0053】
「約」という用語は、本明細書では、おおよそ、ほぼ、大体又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、記載される数値の上下の限界を拡張することによってその範囲が変更される。一般に、「約」という用語は、規定値の上下の数値を１０％の差異で修飾するために本明細書で使用される。
【0054】
本明細書で用いられる技術及び科学用語は、別途定義されていない限り、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法及び物質について述べる。組換えＤＮＡ技術の一般的原理を記載する標準的な参考文献としては、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）；Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．， “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ（１９９５）；及びＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｅｄ．，“Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９１）が挙げられ、これらの各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0055】
ＩＩ．製剤及び関連態様
本開示は、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する抗ＩＬ５受容体（抗ＩＬ５Ｒ）抗体製剤を目的とする。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない。
本開示は、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する抗ＩＬ５受容体（抗ＩＬ５Ｒ）抗体製剤を目的とする。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない。
【0056】
本明細書で記載される場合、「抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤」という用語は、１つ以上の抗ＩＬ５Ｒ抗体分子又は１つ以上のその抗原結合フラグメントを含む組成物を指す。「抗体」という用語は、特に限定されない。「抗体」は、最も広い意味で解釈され、あらゆる免疫グロブリン（Ｉｇ）、その活性又は所望の変異体が含まれる。用語「抗体」は、二量体又は多量体を指すこともできる。抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得、天然に又は組換え的に生成され得る。したがって、ヒト、非ヒト、ヒト化及びキメラ抗体は、全て「抗体」という用語に包含される。典型的には、以下のクラス：ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡの１つのモノクローナル抗体であり、より典型的にはＩｇＧ又はＩｇＡである。
【0057】
抗体は、任意の動物起源、例として鳥類及び哺乳動物からのものであり得る。いくつかの態様では、抗体は、ヒト、ネズミ（例えば、マウス及びラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ又はニワトリに由来する。本明細書で使用される場合、「ヒト」抗体としては、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体が挙げられ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから又は１つ以上のヒト免疫グロブリンにトランスジェニックな動物から単離され、内因性免疫グロブリンを発現しない抗体が挙げられる。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許５，９３９，５９８号明細書を参照されたい。
【0058】
抗体としては、例えば、天然の抗体、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体フラグメント（例えば、１つ以上の抗原に結合し、且つ／又は１つ以上の抗原を認識する抗体フラグメント）、ヒト化抗体、ヒト抗体［Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５９１，６６９号明細書及び同第５，５４５，８０７号明細書）、抗体ファージライブラリから単離される抗体及び抗体フラグメント（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４（１９９０）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２１：２２６５－２２６６（１９９３）］も挙げることができる。
【0059】
抗ＩＬ５Ｒ抗体は、インターロイキン－５（ＩＬ５）受容体（ＩＬ５Ｒ）ポリペプチドに免疫特異的に結合し、他のポリペプチドには特異的に結合しない。好ましくは、ＩＬ５Ｒに免疫特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、他のポリペプチド又は他のポリペプチドのフラグメントに対する親和性と比較する場合、ＩＬ５Ｒ又はそのフラグメントに対するより高い親和性を有する。すなわち、抗体又はその抗原結合フラグメントは、他のポリペプチド又は他のペプチドのフラグメントに対するよりも高いエネルギーで、ＩＬ５Ｒ又はそのフラグメントと免疫特異的に結合する（例えば、抗体特異性の考察については、Ｐａｕｌ ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｔ ｐａｇｅｓ ３３２－３３６を参照されたい）。
【0060】
ＩＬ５Ｒと免疫特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）などの免疫測定法、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及びＢＩＡｃｏｒｅアッセイ又は当業者に知られている他の技術によって同定し得る（例えばインビボで抗体－抗原相互作用を判定するための様々なアッセイの考察については、Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，ｐｐ．３３－４１を参照されたい）。
【0061】
一態様では、ＩＬ５Ｒは、ヒトＩＬ５Ｒ、その類似体、誘導体又はフラグメントである。ヒトＩＬ５Ｒのヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに見られる（例えば、受入番号Ｍ９６６５２．１を参照されたい）。ヒトＩＬ５Ｒのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに見られる（例えば、受入番号Ｑ０１３４４を参照されたい）。これらの配列は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0062】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ベンラリズマブである。ベンラリズマブ及びその抗原結合フラグメントに関する情報は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書に見られる。いくつかの態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０１８，０３２号明細書に開示されるようなＫＭ１２５９抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【0063】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び／又は配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【0064】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号８を含む軽鎖可変領域を含む。
【0065】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９を含む重鎖及び／又は配列番号１０を含む軽鎖を含む。
【0066】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又は抗原結合フラグメントは、約１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ又は約１００ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する。いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又は抗原結合フラグメントは、約２ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する。いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又は抗原結合フラグメントは、約２ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する。いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体又は抗原結合フラグメントは、約１５０ｍｇ／ｍｌで製剤中に存在する。
【0067】
本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、界面活性剤であって、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量の界面活性剤を含有する。本明細書で使用される場合、「臨界ミセル濃度」又は「ＣＭＣ」は、それ以上の濃度でミセルが形成され、系に添加される全ての追加の界面活性剤がミセルを形成する界面活性剤の濃度である。界面活性剤のＣＭＣ値は、異なる既知の技術（例えば、表面張力測定、導電率、光散乱、蛍光分光法及び／又はマイクロプレートウェル）から計算することができる。
【0068】
主要なストレスタンパク質の１つ（例えば、抗体）は、界面応力（例えば、液体製剤中の空気／水界面又は凍結／融解中の氷／水界面からの）に遭遇する場合がある。界面活性剤は、典型的には、凝集及び／又は粒子形成を防止若しくは最小化するために、ストレス下又は長期貯蔵中のバイオ医薬製剤中のタンパク質を安定化させるために、それらのＣＭＣ濃度以上で使用される。界面活性剤のＣＭＣ濃度以上において、水性製剤中のミセル及び／又はタンパク質－界面活性剤複合体の形成は、タンパク質の界面応力を低下させることが知られており、結果的にタンパク質間相互作用及びタンパク質粒子形成に対してタンパク質を安定化させる。しかしながら、水性製剤中でタンパク質（例えば、抗体）を安定化させるためのそのＣＭＣ濃度未満の界面活性剤の能力は比較的知られておらず、多くの場合、界面応力に対する抗体の感受性及びストレスを受けると不安定になる傾向を含めて、抗体に依存する。
【0069】
したがって、「臨界ミセル濃度未満」又は「ＣＭＣ未満」は、ミセルが形成される濃度よりも低い界面活性剤の濃度である。いくつかの態様では、界面活性剤の量は、界面活性剤のＣＭＣを少なくとも約１０％下回るか、少なくとも２０％下回るか、少なくとも３０％下回るか、少なくとも４０％下回るか、少なくとも５０％下回るか、少なくとも６０％下回るか、少なくとも７０％下回るか、少なくとも８０％下回るか、少なくとも９０％下回るか、少なくとも９５％下回るか、少なくとも９６％下回るか、少なくとも９７％下回るか、少なくとも９８％下回るか又は少なくとも９９％下回る。
【0070】
界面活性剤の例としては、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、リン酸アルキル－アリールエーテル、リン酸アルキルエーテル、カルボキシレート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエート）；カチオン性界面活性剤（例えば、オクテニジン二塩酸塩、臭化セントリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム及び臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム）；双性イオン（両性）界面活性剤（例えば、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ラウリルジメチルアミンオキシド及びミリスタミンオキシド）；非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート又はＢｒｉｊ系）；エトキシレート（例えば、脂肪アルコールエトキシレート（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル及びペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル）、アルキルフェノールエトキシレート（例えば、ノノキシノール及びＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）；脂肪酸エトキシレート、エトキシル化アミン及び／又は脂肪酸アミド（例えば、ポリエトキシル化タロウアミン、コカミドモノエタノールアミン及びコカミドジエタノールアミン）；末端ブロックエトキシレート（例えば、ポロキサマー）；ポリヒドロキシ化合物の脂肪酸エステル；グリセロールの脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセロール及びモノラウリン酸グリセロール）；ソルビトールの脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン及びトリステアリン酸ソルビタンなどのＳｐａｎ並びにＴｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０及びＴｗｅｅｎ ８０などのＴｗｅｅｎ）；スクロースの脂肪酸エステル；アルキルポリグリコシド（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド及びオクチルグルコシド）；又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）ではない。
【0072】
いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）である。ＰＳ８０は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとしても知られ、下記の式によって表される。
【化1】
【0073】
いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＰＳ８０の量は、約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）であり、例えば約０．０００６％～約０．００１２％、約０．０００８％～約０．００１２％、約０．００１％～約０．００１２％、約０．０００４％～約０．００１０％、約０．０００６％～約０．００１％、約０．０００８％～約０．００１％、約０．０００４％～約０．０００８％、約０．０００６％～約０．０００８％又は約０．０００４％～約０．０００６％である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＰＳ８０の量は、約０．０００４％（ｗ／ｖ）、約０．０００６％、約０．０００８％、約０．００１％又は約０．００１２％である。
【0074】
いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）である。ＰＳ２０は、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとしても知られ、下記の式によって表される。
【化2】
【0075】
いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＰＳ２０の量は、約０．００２％（ｗ／ｖ）～約０．００６％（ｗ／ｖ）であり、例えば約０．００２％～約０．００４％又は約０．００４％～約０．００６％である。いくつかの態様では、本開示の製剤中のＣＭＣ未満のＰＳ２０の量は、約０．００２％（ｗ／ｖ）、約０．００４％又は約０．００６％である。
【0076】
いくつかの態様では、界面活性剤は、ポロキサマーである。ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖によって隣接されたポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーの例としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１２４又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0077】
いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）の量は、約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）であり、例えば約０．０３％～約０．０７％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０３％～約０．０４％、約０．０４％～約０．０８％、約０．０４％～約０．０７％、約０．０４％～約０．０６％、約０．０４％～約０．０５％、約０．０５％～約０．０８％、約０．０５％～約０．０７％、約０．０５％～約０．０６％、約０．０６％～約０．０８％、約０．０６％～約０．０７％又は約０．０７％～約０．０８％である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）の量は、約０．０２７％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）の量は、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％又は約０．０８％である。
【0078】
いくつかの態様では、界面活性剤は、Ｂｒｉｊ系界面活性剤（例えば、Ｂｒｉｊ ３５（ドデシル－ポリ－エチレン－オキシド－エーテル、ＣＨ３（ＣＨ２）１１（ＯＣＨ２ＣＨ２）２３ＯＨ）；Ｂｒｉｊ ９３（ポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、Ｃ１８Ｈ３５（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～２）；Ｂｒｉｊ Ｓ１００（ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、Ｃ１８Ｈ３７（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～１００）；Ｂｒｉｊ ５８（ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２０Ｃ１６Ｈ３３）；Ｂｒｉｊ Ｃ１０（ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、Ｃ１６Ｈ３３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～１０）；Ｂｒｉｊ Ｌ４（ポリエチレングリコールドデシルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、Ｃ２０Ｈ４２Ｏ５）ｎ）；Ｂｒｉｊ Ｏ２０（ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、Ｃ１８Ｈ３５（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～２０）；Ｂｒｉｊ Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、Ｃ１８Ｈ３７（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～１０）；又はＢｒｉｊ Ｓ２０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、Ｃ１８Ｈ３７（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ、ｎ～２０））である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＢｒｉｊ系界面活性剤の量は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０１％であり、例えば約０．００１％～約０．００９％、約０．００１％～約０．００７％、約０．００１％～約０．００５％、約０．００１％～約０．００３％、約０．００３％～約０．０１％、約０．００３％～約０．００９％、約０．００３％～約０．００７％、約０．００３％～約０．００５％、約０．００５％～約０．０１％、約０．００５％～約０．００９％、約０．００５％～約０．００７％、約０．００７％～約０．０１％又は約０．００７％～約０．００９％である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＢｒｉｊ系界面活性剤の量は、約０．００３％（ｗ／ｖ）又は約０．００８９％（ｗ／ｖ）である。
【0079】
いくつかの態様では、界面活性剤は、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）である。いくつかの態様では、ＴＰＧＳは、ビタミンＥ ＴＰＧＳ１０００である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＴＰＧＳの量は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０２％であり、例えば約０．００１％～約０．０１％、約０．００１％～約０．００７％、約０．００１％～約０．００５％、約０．００１％～約０．００３％、約０．００３％～約０．０２％、約０．００３％～約０．０１％、約０．００３％～約０．００７％、約０．００３％～約０．００５％、約０．００５％～約０．０２％、約０．００５％～約０．０１％、約０．００５％～約０．００７％、約０．００７％～約０．０２％、約０．００７％～約０．０１％又は約０．０１％～約０．０２％である。いくつかの態様では、ＣＭＣ未満のＴＰＧＳの量は、約０．００５４％（ｗ／ｖ）又は約０．０１６２％（ｗ／ｖ）である。
【0080】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、様々な他の成分を含有することができる。いくつかの態様では、製剤は、緩衝液（例えば、ヒスチジン、酢酸塩、リン酸塩又はクエン酸塩緩衝液）及び／又は安定剤（例えば、ヒトアルブミン）など、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、製剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、スクロース、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー及びポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む。
【0081】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、ヒスチジンを含む。いくつかの態様では、製剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含み、例えば約５ｍＭ～約８０ｍＭのヒスチジン、約１０ｍＭ～約６０ｍＭヒスチジン、約１５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジン又は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0082】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、非荷電賦形剤を含む。用語「賦形剤」は、本明細書に記載されるような抗体又はその抗原結合フラグメントと製剤化される薬理学的に不活性な物質を指す。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、変性の防止を支援するか、又はそうでなければ抗体若しくはその抗原結合フラグメントの安定化を支援する。賦形剤の例は、当技術分野において既知である。例は、例えば、ハンドブック：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．：“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０から挙げることができる。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、ラクトース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性グルカン又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、スクロースである。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、トレハロースである。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、マンニトールである。
【0083】
いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、約１ｍＭ～約１Ｍ、約２ｍＭ～約５００ｍＭ、約５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１０ｍＭ～約３００ｍＭ又は約２０ｍＭ～約２５０ｍＭの量で抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中に存在する。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、製剤中で約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約８０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ又は約７０ｍＭである。一態様では、非荷電賦形剤は、製剤中で約５０ｍＭである。いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、製剤中で約５０ｍＭ～約８００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ、約４００ｍＭ、約２００ｍＭ、約３００ｍＭ又は約２５０ｍＭである。一態様では、非荷電賦形剤は、製剤中で約２５０ｍＭである。
【0084】
他の態様では、非荷電賦形剤は、製剤中で約０．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）であり、例えば約０．５％～約８％、約０．５％～約６％、約０．５％～約４％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１％、約１％～約８．５％、約１％～約８％、約１％～約６％、約１％～約４％、約１％～約２％、約２％～約８．５％、約２％～約８％、約２％～約６％、約２％～約４％、約４％～約８．５％、約４％～約８％、約４％～約６％、約６％～約８％又は約６％～約８．５％である。
【0085】
いくつかの態様では、非荷電賦形剤は、下記の式によって表されるようなトレハロースである。
【化3】
【0086】
いくつかの態様では、トレハロースは、製剤中で約１ｍＭ～約１Ｍ、約２ｍＭ～約５００ｍＭ、約５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１０ｍＭ～約３００ｍＭ又は約２０ｍＭ～約２５０ｍＭである。いくつかの態様では、トレハロースは、製剤中で約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約８０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ又は約７０ｍＭである。一態様では、トレハロースは、製剤中で約５０ｍＭである。いくつかの態様では、トレハロースは、製剤中で約５０ｍＭ～約８００ｍＭ、約１００ｍＭ～約５００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ、約４００ｍＭ、約２００ｍＭ、約３００ｍＭ又は約２５０ｍＭである。一態様では、トレハロースは、製剤中で約２５０ｍＭである。
【0087】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、アルギニンを含む。アルギニンは、下記の式によって表すことができる条件付き非必須アミノ酸である。
【化4】
【0088】
アルギニンは、本明細書で使用される場合、アルギニンの遊離塩基形態及びあらゆる全てのそれらの塩を含む。いくつかの態様では、アルギニンは、その薬学的に許容される塩、例えばアルギニン塩酸塩を含む。アルギニンは、本明細書で使用される場合、全ての鏡像異性体（例えば、Ｌ－アルギニン及びＳ－アルギニン）及び鏡像異性体の任意の組み合わせ（例えば、５０％のＬ－アルギニンと５０％のＳ－アルギニン；９０％～１００％のＬ－アルギニンと１０％～０％のＳ－アルギニンなど）も含む。いくつかの態様では、「アルギニン」という用語は、９９％を超えるＬ－アルギニン及び１％未満のＳ－アルギニンを含む。いくつかの態様では、「アルギニン」という用語は、鏡像異性的に純粋なＬ－アルギニンを含む。いくつかの態様では、アルギニンは製薬等級のアルギニンである。
【0089】
様々な濃度のアルギニンが本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中に存在することができる。いくつかの態様では、製剤は、５０ｍＭを超えるアルギニン、７５ｍＭを超えるアルギニン、１００ｍＭを超えるアルギニン、１２５ｍＭを超えるアルギニン、１３０ｍＭを超えるアルギニン、１５０ｍＭを超えるアルギニン、１７５ｍＭを超えるアルギニン又は２００ｍＭを超えるアルギニンを含む。他の態様では、製剤は、最大で８００ｍＭのアルギニン、最大で６００ｍＭのアルギニン、最大で４００ｍＭのアルギニン、最大で２００ｍＭのアルギニン、最大で１５０ｍＭのアルギニン、最大で１３０ｍＭのアルギニン又は最大で１２５ｍＭのアルギニンを含む。他の態様では、製剤は、５０ｍＭ～３００ｍＭ、７５ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１１０ｍＭ～１６０ｍＭ、１２０ｍＭ～１５０ｍＭ又は約１２５ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの態様では、製剤は、１２５ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの態様では、製剤は、１３０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの態様では、アルギニンは、製剤の浸透圧を保つのに十分な量で添加される。いくつかの態様では、アルギニンは、高張性溶液を得るのに十分な量で添加される。
【0090】
様々な緩衝液が本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中に存在することができる。いくつかの態様では、緩衝液は、酢酸塩である。いくつかの態様では、緩衝液は、コハク酸塩である。
【0091】
本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、様々な粘度を有することができる。抗体製剤の粘度測定法は、当業者に知られており、例えばレオメータ（例えば、５０ｍｍ、４０ｍｍ又は２０ｍｍプレート付属品を備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ３０１レオメータ）が挙げられる。いくつかの態様では、製剤は、２０センチポアズ（ｃＰ）未満、１８ｃＰ未満、１５ｃＰ未満、１３ｃＰ未満又は１１ｃＰ未満の粘度を有する。いくつかの態様では、製剤は、１３ｃＰ未満の粘度を有する。当業者は、粘度が温度に左右されることを理解し、したがって別段の指定がない限り、本明細書で提供される粘度は、別段の指定がない限り２５℃で測定される。
【0092】
本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、異なるモル浸透圧濃度を有し得る。抗体製剤のモル浸透圧濃度の測定法は、当業者に知られており、例えば浸透圧計（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｃ ２０２０凝固点降下浸透圧計）が挙げられる。いくつかの態様では、製剤は、２００～６００ｍｏｓｍ／ｋｇ、２６０～５００ｍｏｓｍ／ｋｇ又は３００～４５０ｍｏｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。
【0093】
本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、様々なｐＨレベルを有し得る。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、４～７、４．５～６．５又は５～６である。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、５である。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、６である。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、＞７である。適切な緩衝液の添加を含むが、これに限定されない様々な手段を利用して、所望のｐＨレベルを得ることができる。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、約５．５～約６．０である。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、約５．５である。いくつかの態様では、製剤のｐＨは、約５．６である。
【0094】
いくつかの態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤から様々な成分を省くことができるか、又は抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、その成分を「実質的に含まない」場合がある。「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、０．０１％未満、０．００１％未満、０．０００５％未満、０．０００３％未満又は０．０００１％未満の指定された成分を含有する製剤を指す。
【0095】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、糖類を実質的に含まず、すなわち０．０１％（ｗ／ｖ）未満、０．００１％未満、０．０００５％未満、０．０００３％未満又は０．０００１％未満の糖類を含有する。「糖類」という用語は、本明細書の用法では、多価アルコール誘導体である分子のクラスを指す。糖類は、通常、炭水化物と称され、例えば単糖類、二糖類及び多糖類などの異なる量の糖（糖類）単位を含有し得る。いくつかの態様では、製剤は、二糖類を実質的に含まない。いくつかの態様では、製剤は、還元糖、非還元糖又は糖アルコールを実質的に含まない。いくつかの態様では、製剤は、プロリン、グルタミン酸、ソルビトール、二価の金属イオン及び／又はコハク酸塩を実質的に含まない。
【0096】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメント（例えば、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、（ｉｉ）ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（例えば、約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８））とを含む。いくつかの態様では、製剤は、非荷電賦形剤、アルギニン及び／又はヒスチジンを更に含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の非荷電賦形剤（例えば、トレハロース）と、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン）と、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。
【0097】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、（ｉ）抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）ＰＳ８０と、（ｉｉｉ）トレハロースと、（ｉｖ）アルギニンと、（ｖ）ヒスチジンとを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0098】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0099】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、（ｉ）抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）ポロキサマーと、（ｉｉｉ）トレハロースと、（ｉｖ）アルギニンと、（ｖ）ヒスチジンとを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0100】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0101】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0102】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0103】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0104】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約３０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのトレハロースと、（ｉｖ）約１３０ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約２０ｍＭのヒスチジンとを含む。
【0105】
いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロース又は約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）酢酸塩又はコハク酸塩とを含む。
【0106】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、静脈内、皮下又は筋肉内投与に好適である。
【0107】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、液体製剤である。いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、水性製剤である。他の態様では、製剤は、凍結乾燥製剤である。
【0108】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、滅菌することができる。抗体製剤は、滅菌濾過、放射線などを含む様々な滅菌法で滅菌することができる。一態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、滅菌済み０．２ミクロンフィルターで滅菌濾過される。
【0109】
本開示の他の態様は、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤を容器内に含む剤形を目的とする。いくつかの態様では、容器は、シリンジである。いくつかの態様では、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）は、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤と、界面活性剤であって、界面活性剤のＣＭＣ未満の量の界面活性剤とを含む。いくつかの態様では、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）は、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む製剤、ＰＳ８０若しくはポロキサマー、トレハロース、アルギニン及びヒスチジンを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロース又は約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）酢酸塩又はコハク酸塩とを含む。いくつかの態様では、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）は、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１５ｍｌ又は約２０ｍｌの、本明細書に提供される製剤を含有する。
【0110】
いくつかの態様では、シリンジは、対象への投与の例えば１週間、１日、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間又は１０分間未満前など、対象への投与直前に抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤で充填され得る。いくつかの態様では、シリンジは、小売販売の時点において又は対象の治療が行われる施設によって抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤で充填される。いくつかの態様では、シリンジは、予め充填され、例えば、シリンジは、対象への投与の１日、２日、４日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３年又は４年よりも前などに製剤で充填される。いくつかの態様では、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）は、例えば、２７Ｇ通常針、２７Ｇ肉薄針、２９Ｇ通常針又は２９Ｇ肉薄針などの針を含む。いくつかの態様では、シリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）は、２９Ｇ肉薄針を含む。
【0111】
いくつかの態様では、シリンジは、プラスチックシリンジ又はガラスシリンジである。いくつかの態様では、シリンジは、タングステンを実質的に含まない材料からできている。いくつかの態様では、シリンジは、シリコーンでコーティングされている。いくつかの態様では、シリンジは、フルオロポリマー樹脂ディスクを有するプランジャーを含む。シリンジの例としては、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｈｙｐａｋ １ｍＬ ｌｏｎｇプランジャーストッパー４０２３付きＨｙｐａｋ（商標）ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ １ｍｌ Ｌｏｎｇ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ Ｄａｉｋｙｏ Ｓｉ１０００（カタログ番号４７２７１９１９）；Ｃ３Ｐｉｎ（ロット番号Ｅ９１２７０１）；Ｈｙｐａｋ（商標）ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ ０．８ｍｇシリコーン油（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）；及びＣＺシリンジ（Ｗｅｓｔ、カタログ番号１９５５０８０７）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0112】
本開示の他の態様は、本明細書に記載される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤を含むバイアルを目的とする。いくつかの態様では、バイアルは、プラスチックバイアル又はガラスバイアルである。いくつかの態様では、バイアルは、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、界面活性剤であって、界面活性剤のＣＭＣ未満の量の界面活性剤とを含む製剤を含む。いくつかの態様では、バイアルは、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＰＳ８０又はポロキサマーと、トレハロースと、アルギニンと、ヒスチジンとを含む製剤を含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロース又は約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）酢酸塩又はコハク酸塩とを含む。いくつかの態様では、バイアルは、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１５ｍｌ又は約２０ｍｌの、本明細書に記載される製剤を含有する。
【0113】
本開示の他の態様は、本明細書に記載される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、剤形、バイアル又はシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）と、使用説明書とを含むキットを目的とする。いくつかの態様では、キットは、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、界面活性剤であって、界面活性剤のＣＭＣ未満の量の界面活性剤とを含む製剤を含む。いくつかの態様では、キットは、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＰＳ８０又はポロキサマーと、トレハロースと、アルギニンと、ヒスチジンとを含む製剤を含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗体結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．０００４％（ｗ／ｖ）～約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０又は約０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマーとを含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉｉｉ）約１．５％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、（ｉｖ）約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニンと、（ｖ）約１５ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンとを更に含む。いくつかの態様では、製剤は、（ｉ）約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ）の、配列番号１に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３に記載される配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号４に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号６に記載される配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、約０．０００４％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００１２％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．００６％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポロキサマー又は約０．２７％（ｗ／ｖ）のポロキサマーと、（ｉｉｉ）約２５０ｍＭのスクロース又は約２５０ｍＭのマンニトールと、（ｉｖ）酢酸塩又はコハク酸塩とを含む。
【0114】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、「安定した」及び／又は「改善された安定性」を有する。本明細書で使用される場合、用語「安定した」及び「安定性」は、一般に、タンパク質、ペプチド又は別の生理活性高分子などの生物活性作用物質の完全性維持又は分解、変性、凝集又はアンフォールディングの最小化に関連する。本明細書で使用される場合、「改善された安定性」とは、一般に、分解、変性、凝集又はアンフォールディングをもたらすことが知られている条件下で、関心のあるタンパク質（例えば、抗ＩＬ５Ｒ抗体）、ペプチド又は別の生理活性高分子が、対照タンパク質、ペプチド又は別の生理活性高分子と比較してより大きい安定性を維持することを意味する。
【0115】
いくつかの態様では、安定性は、抗ＩＬ５Ｒ抗体の粒子形成（例えば、肉眼で見えない粒子形成）及び／又は断片化によって決定される。いくつかの態様では、肉眼で見えない粒子は、≧１μｍ、≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ又は≧２５μｍの直径を有する。
【0116】
「安定した」という用語は、相対的であり得、絶対的なものではない。したがって、いくつかの態様では、抗体が２℃～８℃で６ヶ月間にわたり貯蔵されるとき、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗ＩＬ５Ｒ抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体を２℃～８℃で１２ヶ月間にわたり貯蔵した際、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体を２℃～８℃で１８ヶ月間にわたり貯蔵した際、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体を２℃～８℃で２４ヶ月間にわたり貯蔵した際、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。
【0117】
いくつかの態様では、抗体が２３℃～２７℃で３ヶ月間貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体が２３℃～２７℃で６ヶ月間貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体が２３℃～２７℃で１２ヶ月間貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体が２３℃～２７℃で２４ヶ月間貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満又は２％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。
【0118】
いくつかの態様では、抗体が４０℃で貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で１ヶ月当たり６％未満、４％未満、３％未満、２％未満又は１％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。いくつかの態様では、抗体が５℃で貯蔵されるとき、ＳＥＣ ＨＰＬＣによる測定で１ヶ月当たり６％未満、４％未満、３％未満、２％未満又は１％未満の抗体が分解、変性、凝集又は折り畳まれていない場合、抗体は、安定している。
【0119】
いくつかの態様では、８週間、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月又は２４ヶ月間にわたり、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの当業者に知られている抗体結合アッセイによる測定で、抗体が、参照抗体と比較して、製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の結合活性に非常にわずかな又は皆無の低下を示す場合、本発明の抗体製剤は、安定していると見なされ得る。いくつかの態様では、約４０℃で少なくとも１ヶ月間貯蔵された抗体は、貯蔵されていない参照抗体と比較して、ＩＬ－５受容体ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％を保つ。いくつかの態様では、約５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵された抗体は、貯蔵されていない参照抗体と比較して、ＩＬ－５受容体ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％又は少なくとも約９９％を保つ。いくつかの態様では、約４０℃で少なくとも１ヶ月間貯蔵された抗体は、貯蔵されていない参照抗体と比較して、ＩＬ－５受容体ポリペプチドとの結合能力の少なくとも９５％を保つ。いくつかの態様では、約５℃で少なくとも６ヶ月間貯蔵された抗体は、貯蔵されていない参照抗体と比較して、ＩＬ－５受容体ポリペプチドとの結合能力の少なくとも９５％を保つ。
【0120】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、１ｍＬ当たり約２０，０００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約１０，０００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約５，０００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約１，０００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約５００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約１００個未満の肉眼で見えない粒子、１ｍＬ当たり約５０個未満の肉眼で見えない粒子又は１ｍＬ当たり約２０個未満の肉眼で見えない粒子を有する。いくつかの態様では、製剤は、積極的な撹拌（例えば、室温で、例えば、約１０日間）、凍結－融解サイクル（例えば、約１～約１０サイクル）及び／又は貯蔵（例えば、約４０℃での約１ヶ月間）に供されている。
【0121】
他の態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、対照製剤よりも約２０％少ない、約３０％少ない、約４０％少ない、約５０％少ない、約６０％少ない、約７０％少ない、約８０％少ない、約９０％少ない、約９５％少ない又は約９９％少ない肉眼で見えない粒子を有する。
【0122】
いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、粒子を本質的に含まない。本明細書で使用される場合、用語「粒子を本質的に含まない」は、ライトボックス下で観察した際の可視粒子の不在を指す。いくつかの態様では、粒子を本質的に含まないとは、約２００個粒子／ｍＬ未満、約１５０個粒子／ｍＬ未満、約１００個粒子／ｍＬ未満、約５０個粒子／ｍＬ未満、約３０個粒子／ｍＬ未満、約２０個粒子／ｍＬ未満、約１５個粒子／ｍＬ未満、約１０個粒子／ｍＬ未満、約５個粒子／ｍＬ未満、約２個粒子／ｍＬ又は約１個粒子／ｍＬ未満を含有する製剤を指す。いくつかの態様では、粒子を本質的に含まないとは、約１～約２０個粒子／ｍＬ、約１０～約１５０個粒子／ｍＬ、約１～約５０個粒子／ｍＬ、約２～約４０個粒子／ｍＬ、約３～約３０個粒子／ｍＬ、約４～約２５個粒子／ｍＬ又は約５～約２０個粒子／ｍＬを含有する製剤を指す。
【0123】
いくつかの態様では、粒子は、目視検査、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び／又はパーティクルカウンター（例えば、ＨＩＡＣパーティクルカウンター）によって検出される。いくつかの態様では、タンパク質断片化は、ゲル電気泳動によって検出される。
【0124】
ＩＩ．使用方法
いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ－５ポリペプチドの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、ＩＬ－５受容体（ＩＬ５Ｒ）若しくはその１つ以上のサブユニットの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患又は感染症（好ましくは呼吸器感染症）或いはそれらの１つ以上の症状を治療又は予防する方法であって、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、剤形、バイアル及び／又はシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）を投与することを含む方法を目的とする。
いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ－５ポリペプチドの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、ＩＬ－５受容体（ＩＬ５Ｒ）若しくはその１つ以上のサブユニットの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患又は感染症（好ましくは呼吸器感染症）或いはそれらの１つ以上の症状を治療又は予防する方法であって、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、剤形、バイアル及び／又はシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）を投与することを含む方法を目的とする。
【0125】
いくつかの態様では、本開示は、肺疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、本明細書に提供される抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤、剤形、バイアル及び／又はシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジ）を投与することを含む方法を目的とする。
【0126】
いくつかの態様では、肺疾患又は障害は、好酸球性疾患又は障害である。いくつかの態様では、肺疾患又は障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性気管支炎、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増多症候群、薬物、刺激物及び放射線誘発性肺好酸球増加症、感染誘発性肺好酸球増加症、自己免疫関連肺好酸球増加症、好酸球性食道炎、クローン病又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、喘息は、好酸球性喘息、好中球性喘息、混合型好酸球性及び好中球性喘息又はアスピリン感受性喘息である。
【0127】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療処置と、予防的、保全的又は止的手段との両方を指し、目的は、望まれない生理学的な病状、障害若しくは疾患を予防若しくは緩和（軽減）するか、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、（１つ又は複数の予防薬又は治療薬の投与をはじめとするが、これに限定されるものではない）１つ又は複数の治療法の実施から得られる、このような疾患又は障害（例えばＩＬ－５ポリペプチドの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、ＩＬ－５ポリペプチド又はその１つ若しくは複数のサブユニットの異常な発現及び／又は活性によって特徴付けられる疾患又は障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患又は感染症の進行、重症度及び／又は持続期間の低下又は改善或いはその１つ又は複数の症状の改善を指す。いくつかの態様では、このような用語は、好酸球媒介炎症に関連した炎症の低下を指す。他の態様では、このような用語は、肥満細胞による炎症性作用物質放出の低下又はこのような炎症性作用物質による生物学的効果の低下を指す。他の態様では、このような用語は、過剰増殖性細胞（例えばがん性細胞）の増殖、形成及び／又は増加の低下を指す。なおも他の態様では、このような用語は、気道、皮膚、胃腸管又はそれらの組み合わせの炎症の低下を指す。なおも他の態様では、このような用語は、喘息に伴う症状の低減を指す。いくつかの態様では、このような用語は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う症状の低減を指す。
【0128】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患又は障害若しくはその１つ以上の症状の重症度を軽減するか、呼吸器病態の持続期間を低減するか、このような疾患又は障害の１つ以上の症状を緩和するか、このような疾患又は障害の進行を予防するか、このような疾患又は障害の退行を引き起こすか、又は別の療法の治療効果を促進若しくは向上させるのに十分である治療薬（例えば、抗ＩＬ５Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメント）の量を指す。いくつかの態様では、治療有効量は、予め指定され得ず、医療提供者、例えば医師又は他の医療関係者により、様々な手段、例えば用量漸増法を使用して決定され得る。適正な治療に有効な量は、例えば、動物モデルを用いる日常の実験によっても決定することができる。
【0129】
本明細書で提供されるような製剤は、対象の治療に適し得る。本明細書で使用される場合、「対象」は、「患者」と同義的に使用され得、ヒト並びに飼育動物及び家畜、動物園動物、スポーツ用動物及びペットなどであるが、これに限定されるものではない、非ヒトをはじめとする、哺乳類に分類されるあらゆる動物を指す。いくつかの態様では、対象は、ヒトを指す。
【0130】
本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入又は局所投与法を介し得る。非経口という用語は、本明細書の用法では、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸又は膣内投与を含む。いくつかの態様では、本開示の抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤は、注射を介した投与、特に静脈内若しくは動脈内注射又は点滴に好適である。
【実施例】
【0131】
実施例１
異なる界面活性剤、特にポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はポロキサマー１８８を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開に対する異なるストレス因子の影響を試験するために研究を実施した。
異なる界面活性剤、特にポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はポロキサマー１８８を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開に対する異なるストレス因子の影響を試験するために研究を実施した。
【0132】
３０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ５Ｒ抗体、２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）及び２５０ｍＭのトレハロース二水和物、ｐＨ６．０と共に、界面活性剤を含まないか、又は０．００６％のポリソルベート２０（ＰＳ２０）、０．０２％のＰＳ２０、０．０００４％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、０．００１２％のＰＳ８０、０．００６％のＰＳ８０、０．０２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８若しくは０．０８％のポロキサマー１８８のいずれかを含有する製剤を調製した。抗ＩＬ５Ｒ抗体をＤＳＣ、ＭＥＤＩ－５６３ロットＭＳ００６８４－４２、１３４ｇ／ＬのＰＦＢで製造した。ソース抗体を使用して、試料を所望の濃度を達成するための希釈及び緩衝液交換によって再製剤化した。界面活性剤を、より高い濃度を有する液体ストックからスパイクした。最終製剤を、０．２ｕｍのフィルターで滅菌濾過した。
【0133】
安定性試験については、１ｍＬの製剤をシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｈｙｐａｋ １ｍＬシリンジ、２９ゲージの針、Ｗｅｓｔ ４０２３プランジャーストッパーを備える）又はガラスバイアル（ＳＣＨＯＴＴ ２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル、Ｗｅｓｔ Ｄａｉｋｙｏ １３ｍｍのストッパー）に手動での充填及び栓止めを用いて添加した。
【0134】
次いで、積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）を、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｇｅｎｉｅ ＳＩ－１１００ Ｒｏｔｏ－Ｓｈａｋｅ Ｒｏｔａｔｏｒ／Ｒｏｃｋｅｒを用いて、３５ｒｐｍの速度で合計１０日間実施した。撹拌後、シリンジを、針を通して空にして、シリンジ及びガラスバイアルからの製剤試料をマイクロフローイメージング（ＭＦＩ）機器を用いて試験した。試験では、０．２ｍＬの各試料を最初にパージし、続いて０．５ｍＬの各試料を分析した。肉眼で見えない粒子（≧２μｍ及び≧２５μｍ）を、機器によって取り込まれた写真の総数によって５日目及び１０日目に測定した。アスペクト比フィルタリングを適用し、精度を高めるために、気泡を計数することを回避した。
【0135】
図１Ａ～１Ｂは、界面活性剤を含有しないプレフィルドシリンジ中の製剤が、５日間及び１０日間の撹拌後に肉眼で見えない粒子（それぞれ≧２μｍ及び≧２５μｍ）が顕著に存在したことを示す。予想どおり、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するプレフィルドシリンジ中の製剤には、回転の１０日後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。しかしながら、ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８及び０．０８％のポロキサマー１８８）を含有するプレフィルドシリンジ中の製剤にも、回転の１０日後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。
【0136】
図２Ａ～２Ｄは、界面活性剤を含有しないガラスバイアル中の製剤には、５日間及び１０日間の撹拌後に肉眼で見えない粒子（それぞれ≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍ）が顕著に存在したことを示す。予想どおり、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有するガラスバイアル中の製剤には、５日間及び１０日間の撹拌後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。しかしながら、ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８及び０．０８％のポロキサマー１８８）を含有するガラスバイアル中の製剤にも、５日間及び１０日間の回転後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。
【0137】
同じ製剤を、凍結－融解サイクル後の肉眼で見えない粒子の存在についても試験した。製剤を含有するプレフィルドバイアルを、－４０℃のチャンバ内で凍結し、２５℃に７回融解した。各凍結－融解サイクルは、１．５時間続いた。最後の凍結－融解サイクル後、製剤を、上記で説明したように、ＭＦＩを使用して肉眼で見えない粒子（≧２μｍ及び≧２５μｍ）の存在について試験した。
【0138】
図３Ａ～３Ｂは、界面活性剤を含有しない製剤には、７回の凍結－融解サイクル（７×ＦＴ）後に肉眼で見えない粒子（それぞれ≧２μｍ及び≧２５μｍ）が顕著に存在したことを示す。予想どおり、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（０．０２％のＰＳ２０、０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有する製剤には、凍結－融解サイクル後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。しかしながら、ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（０．００６％のＰＳ２０、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー１８８及び０．０８％のポロキサマー１８８）を含有する製剤には、凍結－融解サイクル後に肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。
【0139】
実施例２
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はポロキサマー１８８を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はポロキサマー１８８を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
【0140】
３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体、２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ及び２５０ｍＭのトレハロース二水和物、ｐＨ６．０と共に界面活性剤を含まないか、又は０．０００４％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２％のポロキサマー１８８（ポロキサマー）若しくは０．０８％のポロキサマー１８８のいずれかを含有する製剤を調製した。抗ＩＬ５Ｒ抗体をＤＳＣ、ＭＥＤＩ－５６３ロットＭＳ００６８４－４２、１３４ｇ／ＬのＰＦＢで製造した。ソース抗体を使用して、試料を所望の濃度を達成するための希釈及び緩衝液交換によって再製剤化した。界面活性剤を、より高い濃度を有する液体ストックからスパイクした。最終製剤を、０．２ｕｍのフィルターで滅菌濾過した。
【0141】
安定性試験については、１ｍＬの製剤をシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｈｙｐａｋ １ｍＬシリンジ、２９ゲージの針、Ｗｅｓｔ ４０２３プランジャーストッパーを備える）又はガラスバイアル（ＳＣＨＯＴＴ ２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル、Ｗｅｓｔ Ｄａｉｋｙｏ １３ｍｍのストッパー）に手動での充填及び栓止めを用いて添加した。
【0142】
次いで、積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）を、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｇｅｎｉｅ ＳＩ－１１００ Ｒｏｔｏ－Ｓｈａｋｅ Ｒｏｔａｔｏｒ／Ｒｏｃｋｅｒを用いて、３５ｒｐｍの速度で合計１０日間実施した。撹拌後、シリンジを、針を通して空にして、製剤試料を実施例１で説明したように、ＭＦＩ機器を用いて試験した。
【0143】
図４Ａ～４Ｂは、界面活性剤を含有しない製剤には、肉眼で見えない粒子が顕著に存在したことを示す。ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２％のポロキサマー１８８（ポロキサマー）及び０．０８％のポロキサマー１８８）を含有する製剤には、肉眼で見えない粒子が、特に≧５μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍの粒子に関しては、顕著に存在しなかった。
【0144】
実施例３
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量及びそれ未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）を界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量及びそれ未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
【0145】
３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体、２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ及び２５０ｍＭのトレハロース二水和物、ｐＨ６．０と共に、界面活性剤を含まないか、又は０．０００４％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）、０．００１２％のＰＳ８０、０．００６％のＰＳ８０若しくは００２％のＰＳ８０のいずれかを含有する製剤を調製した。抗ＩＬ５Ｒ抗体をＤＳＣ、１３４ｇ／ＬでのＰＦＢで製造した。ソース抗体を使用して、試料を所望の濃度を達成するための希釈及び緩衝液交換によって再製剤化した。界面活性剤を、より高い濃度を有する液体ストックからスパイクした。最終製剤を、０．２ｕｍのフィルターで滅菌濾過した。
【0146】
安定性試験については、１ｍＬの製剤をシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｈｙｐａｋ １ｍＬシリンジ、２９ゲージの針、Ｗｅｓｔ ４０２３プランジャーストッパーを備える）又はガラスバイアル（ＳＣＨＯＴＴ ２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル、Ｗｅｓｔ Ｄａｉｋｙｏ １３ｍｍのストッパー）に手動での充填及び栓止めを用いて添加した。
【0147】
次いで、積極的な撹拌（エンドツーエンドの回転）を、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｇｅｎｉｅ ＳＩ－１１００ Ｒｏｔｏ－Ｓｈａｋｅ Ｒｏｔａｔｏｒ／Ｒｏｃｋｅｒを用いて、３５ｒｐｍの速度で合計１０日間実施した。撹拌後、シリンジを、針を通して空にして、製剤試料を実施例１で説明したように、ＭＦＩ機器を用いて試験した。
【0148】
図５Ａ～５Ｂは、界面活性剤を含有しない製剤には、肉眼で見えない粒子が顕著に存在したことを示す。予想どおり、ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（０．００６％のＰＳ８０及び０．０２％のＰＳ８０）を含有する製剤には、肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。しかしながら、驚くべきことに、ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（０．０００４％のＰＳ８０及び０．００１２％のＰＳ８０）を含有する製剤には、肉眼で見えない粒子が、特に≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍの直径を有する粒子に関しては、顕著に存在しなかった。
【0149】
実施例４
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）及びポロキサマー１８８（ポロキサマー）を、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量及びそれ未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
異なる界面活性剤、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）及びポロキサマー１８８（ポロキサマー）を、界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量及びそれ未満の量で含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。
【0150】
表１に説明するように、１０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ５Ｒ抗体、２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ及び２５０ｍＭのトレハロース二水和物、ｐＨ６．０と共に、界面活性剤を含まない、界面活性剤又はシクロデキストリンのいずれかを含有する製剤を調製した。
【0151】
【表1】
【0152】
抗ＩＬ５Ｒ抗体を、ＤＳＣ、１３４ｇ／ＬでのＰＦＢで製造した。ソース抗体を使用して、試料を所望の濃度を達成するための希釈及び緩衝液交換によって再製剤化した。界面活性剤を、より高い濃度を有する液体ストックからスパイクした。最終製剤を、０．２ｕｍのフィルターで滅菌濾過した。
【0153】
安定性試験については、１ｍＬの製剤をガラスバイアル（ＳＣＨＯＴＴ ２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル、Ｗｅｓｔ Ｄａｉｋｙｏ １３ｍｍのストッパーを備える）に手動の充填及び栓止めを用いて添加した。製剤を充填したバイアルに、Ｌａｎｓｍｏｎｔ Ｍｏｄｅｌ １０００輸送シミュレーターを使用して、周囲温度で安定して置かれる前に、トラック及び／又は航空輸送中に発生する可能性のある撹拌を模倣するために、ストレスを与えた。シミュレーターによって使用した撹拌プログラムは、米国試験材料協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）Ｄ４１６９（出荷コンテナ及びシステムの性能試験の実施要領）ガイドラインに従った。シミュレートされた出荷は、１２時間にわたる２つのレベルＩＩのトラック－航空－トラックサイクルから構成された。出荷後、バイアルは２～８℃の意図された貯蔵条件及び加速された２５℃の条件下で、直立して安定した状態で置かれ、０、０．２５、０．５、１、２、３及び６ヶ月にサンプリングされた。実施例１に説明したように、ＭＦＩを使用して、肉眼で見えない粒子数を測定した。
【0154】
図６は、界面活性剤を含有しないバイアル製剤には、肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）が顕著に存在したことを示す。ＣＭＣを上回る量の界面活性剤（例えば、０．００４％のＰＳ８０及び０．０１％のＰＳ８０）を含有するバイアル及びプレフィルドシリンジの製剤には、肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。しかしながら、驚くべきことに、ＣＭＣ未満の量の界面活性剤（例えば、０．０００４％のＰＳ８０、０．００１２％のＰＳ８０、０．０２７％のポロキサマー及び０．０８％のポロキサマー）を含有するバイアル及びプレフィルドシリンジの製剤には、肉眼で見えない粒子が顕著に存在しなかった。
【0155】
図７は、シリコーンを含有するバイアル、プレフィルドシリンジ中のＣＭＣを上回る濃度及びＣＭＣ未満の濃度でＰＳ８０を含有する製剤及びシリコーンを含有しないプレフィルドシリンジの製剤が、肉眼で見えない粒子（≧２μｍ）が顕著に存在しなかったことを更に示す。
【0156】
実施例５
緩衝液の異なる組み合わせ（酢酸塩（ｐＨ５．５）又はコハク酸塩（ｐＨ５．６））、２５０ｍＭの糖（スクロース又はマンニトール）及び界面活性剤（０．００６％のＰＳ－２０、０．０００４％のＰＳ－８０、０．００１２％のＰＳ－８０、０．００６％のＰＳ－８０、０．２７％のポロキサマー、０．０８％のポロキサマー）を含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。次いで、製剤（１ｍＬ）を、２Ｒガラスバイアル又は１ｍＬのＬプレフィルドシリンジのいずれか中で、上述したような異なるストレス因子に供した（３回の凍結－融解サイクル、５日間の撹拌、１０日間の撹拌又は７回の凍結－融解サイクル）。以下の対照を使用した（ｉ）ヒスチジン－トレハロース－０．００６％のＰＳ－２０、（ｉｉ）ヒスチジン－トレハロース－界面活性剤なし、（ｉｉｉ）酢酸塩－スクロース－界面活性剤なし、（ｉｖ）酢酸塩－マンニトール－界面活性剤なし、（ｖ）コハク酸塩－スクロース－界面活性剤なし、及び（ｖｉ）コハク酸塩－マンニトール－界面活性剤なし。
緩衝液の異なる組み合わせ（酢酸塩（ｐＨ５．５）又はコハク酸塩（ｐＨ５．６））、２５０ｍＭの糖（スクロース又はマンニトール）及び界面活性剤（０．００６％のＰＳ－２０、０．０００４％のＰＳ－８０、０．００１２％のＰＳ－８０、０．００６％のＰＳ－８０、０．２７％のポロキサマー、０．０８％のポロキサマー）を含有する抗ＩＬ５Ｒ抗体製剤中の肉眼で見えない粒子の展開を試験するために追加の研究を実施した。次いで、製剤（１ｍＬ）を、２Ｒガラスバイアル又は１ｍＬのＬプレフィルドシリンジのいずれか中で、上述したような異なるストレス因子に供した（３回の凍結－融解サイクル、５日間の撹拌、１０日間の撹拌又は７回の凍結－融解サイクル）。以下の対照を使用した（ｉ）ヒスチジン－トレハロース－０．００６％のＰＳ－２０、（ｉｉ）ヒスチジン－トレハロース－界面活性剤なし、（ｉｉｉ）酢酸塩－スクロース－界面活性剤なし、（ｉｖ）酢酸塩－マンニトール－界面活性剤なし、（ｖ）コハク酸塩－スクロース－界面活性剤なし、及び（ｖｉ）コハク酸塩－マンニトール－界面活性剤なし。
【0157】
図８及び９は、ＣＭＣを上回る界面活性剤濃度及びＣＭＣ未満の界面活性剤濃度が、酢酸塩又はコハク酸塩及びスクロース又はマンニトールを含む製剤を含有するガラスバイアル中で、凍結－融解サイクル後に肉眼で見えない粒子の形成を減少させることを示す。
【0158】
図１０～１３は、ＣＭＣを上回る界面活性剤濃度及びＣＭＣ未満の界面活性剤濃度が、酢酸塩又はコハク酸塩及びスクロース又はマンニトールを含む製剤を含有するガラスバイアル中で、１０日間の撹拌（エンドツーエンドの回転）後に肉眼で見えない粒子の形成を減少させることを示す。
【0159】
図１４～１７は、ＣＭＣを上回る界面活性剤濃度及びＣＭＣ未満の界面活性剤濃度が、酢酸塩又はコハク酸塩及びスクロース又はマンニトールを含む製剤を含有するプレフィルドシリンジ中の１０日間の撹拌（エンドツーエンドの回転）後に肉眼で見えない粒子の形成を減少させることを示す。
【0160】
図１８～２１は、ＣＭＣを上回る界面活性剤濃度及びＣＭＣ未満の界面活性剤濃度が、酢酸塩又はコハク酸塩及びスクロース又はマンニトールを含む製剤を含有するプレフィルドシリンジ中の凍結－融解サイクル後の肉眼で見えない粒子の形成を減少させることを示す。
【0161】
製剤の純度も、動的光散乱（ＤＬＳ）を使用して評価した。ＤＬＳアッセイの結果を、図２２及び２３に示す。
【0162】
実施例６
上記実施例で使用した未加工賦形剤（緩衝液及び糖）が、肉眼で見えない粒子の形成に影響を及ぼし得る界面活性不純物を有さなかったことを確認するために、使用された賦形剤の表面張力測定値を測定した。結果を表２に示す。
上記実施例で使用した未加工賦形剤（緩衝液及び糖）が、肉眼で見えない粒子の形成に影響を及ぼし得る界面活性不純物を有さなかったことを確認するために、使用された賦形剤の表面張力測定値を測定した。結果を表２に示す。
【0163】
【表2】
【0164】
全体として、１～２ｍＮ／ｍの乖離度があり、水の表面張力は、文献では７２ｍＮ／ｍと報告されている。しかしながら、このアッセイの範囲内では、全ての賦形剤及び組み合わせのばらつきは、水と同様な表面張力を有しており、有意な低下（界面活性剤の存在下で起こる）は観察されなかった。
【0165】
実施例７
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む製剤において、肉眼で見えない粒子の形成も評価した。このアッセイでは、１ｍＬの充填量を有する２Ｒガラスバイアル中の４０℃での１ｍの貯蔵後（図２４）又は１ｍＬの充填量を有する２Ｒガラスバイアル及びプレフィルドシリンジ中の５Ｃでの１ｍの貯蔵後（図２５）に製剤を試験した。製剤は、貯蔵前１２時間に、Ｌａｎｓｍｏｎｔ Ｍｏｄｅｌ １０００輸送シミュレーターを使用してストレスを加えた。図２４に示すように、ＰＳ２０、Ｂｒｉｊ又はシクロデキストリンを含む４０℃でのバイアル中の製剤は、より多数の粒子を有した。加えて、図２５の結果は、ＰＳ２０を含む５℃での製剤が他の製剤よりも多数の粒子を有したことを実証する。
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ５Ｒ抗体を含む製剤において、肉眼で見えない粒子の形成も評価した。このアッセイでは、１ｍＬの充填量を有する２Ｒガラスバイアル中の４０℃での１ｍの貯蔵後（図２４）又は１ｍＬの充填量を有する２Ｒガラスバイアル及びプレフィルドシリンジ中の５Ｃでの１ｍの貯蔵後（図２５）に製剤を試験した。製剤は、貯蔵前１２時間に、Ｌａｎｓｍｏｎｔ Ｍｏｄｅｌ １０００輸送シミュレーターを使用してストレスを加えた。図２４に示すように、ＰＳ２０、Ｂｒｉｊ又はシクロデキストリンを含む４０℃でのバイアル中の製剤は、より多数の粒子を有した。加えて、図２５の結果は、ＰＳ２０を含む５℃での製剤が他の製剤よりも多数の粒子を有したことを実証する。
【0166】
当業者は、本明細書で説明されている本開示の具体的な態様に対する多くの均等物を理解するか、又は日常の実験のみを使用して確認し得るであろう。こうした均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【0167】
前述の態様は、理解を明瞭にすることを意図して、図面及び実施例を介してある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更形態及び修正形態がなされ得ることが明白であろう。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】