特表 2023-553703 喘息の治療のためのリポカリンムテイン乾燥粉末製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-25

(54)【発明の名称】喘息の治療のためのリポカリンムテイン乾燥粉末製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/17 20060101AFI20231218BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20231218BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20231218BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231218BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20231218BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231218BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20231218BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20231218BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20231218BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20231218BHJP

【ＦＩ】

A61K38/17 ZNA

A61K9/12

A61K9/19

A61K47/26

A61K47/18

A61K47/42

A61P11/06

A61K9/72

C12N15/12

C07K14/47

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023536889

(86)(22)【出願日】2021-12-20

(85)【翻訳文提出日】2023-06-16

(86)【国際出願番号】 EP2021086730

(87)【国際公開番号】W WO2022129629

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】63/127,903

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】フィッツジェラルド，メアリー

(72)【発明者】

【氏名】クローズ，デイビッド ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ガーディナー，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】パルメル，ロベルト アレクサンデル

(72)【発明者】

【氏名】サヴォライネン，マルヤ リーッカ

(72)【発明者】

【氏名】グラシン，サンドラ

(72)【発明者】

【氏名】アジュメラ，アンクル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA24

4C076AA29

4C076BB27

4C076CC15

4C076DD26Z

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE41

4C084AA01

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA44

4C084MA13

4C084MA55

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA59

4C084ZC41

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、経口吸入によって、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を対象に投与することによる、ヒト対象における喘息の治療に関する。本発明はまた、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を、吸入によって前記対象に投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、前記方法。

【請求項2】

約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を、吸入によって前記対象に投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、前記方法。

【請求項4】

約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、少なくとも１日１回、前記対象に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称送達用量が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項５または６に記載の方法。

【請求項9】

１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称計量用量が、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇである、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項５または６に記載の方法。

【請求項11】

約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇもしくは約２５ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微小粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記乾燥粉末製剤が、トレハロースを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、請求項１３または１４に記載の方法。

【請求項16】

前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤であって、前記方法が、吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与され、前記抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインが、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【請求項18】

約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、請求項１７に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項19】

ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤であって、前記方法が、吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与され、前記抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインが、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【請求項20】

約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項１９に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項21】

前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、少なくとも１日１回、前記対象に投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項22】

前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、請求項２１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項23】

１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称送達用量が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである、請求項２２に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項24】

１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項２１または２２に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項25】

１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称計量用量が、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、請求項２２に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項26】

１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、請求項２１または２２に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項27】

約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１７に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項28】

前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微小粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、請求項１７～２７のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項29】

前記乾燥粉末製剤が、トレハロースを含む、請求項１７～２８のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項30】

前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、請求項１７～２９のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項31】

前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、請求項２９または３０に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項32】

前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、請求項３１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【請求項33】

乾燥粉末製剤であって、前記製剤が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【請求項34】

前記製剤が、トレハロースを含む、請求項３３に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項35】

前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、請求項３３または３４に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項36】

前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、請求項３４または３５に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項37】

前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、請求項３６に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項38】

前記製剤が、経口吸入によって前記対象に投与されるとき、前記製剤が、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する、請求項３３３７のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項39】

前記製剤が、経口吸入によって前記対象に投与されるとき、前記製剤が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する、請求項３８に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項40】

前記製剤が、経口吸入によって前記対象に投与されるとき、前記製剤が、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する、請求項３８に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項41】

前記製剤が、経口吸入による前記対象への投与のための、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項42】

前記製剤が、経口吸入による前記対象への投与のための、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、請求項４１に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項43】

前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微小粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、請求項３３～４２のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【請求項44】

ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、経口吸入によって請求項３３～４３のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項45】

ヒト対象における喘息を治療するための方法において使用するための、請求項３３～４３のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤であって、前記方法が、経口吸入によって前記対象に前記乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記乾燥粉末製剤。

【請求項46】

ヒト対象における喘息の治療処置及び／または予防処置のための薬剤を製造するための、請求項３３～４３のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤の使用であって、前記処置が、経口吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経口吸入によって、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を対象に投与することによる、ヒト対象における喘息の治療に関する。本発明はまた、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

喘息は、肺炎、粘液分泌過多、可変気道閉塞及び気道リモデリングを含む様々な病原性特徴を特徴とする慢性、複雑及び異種の呼吸器疾患である。これは、喘鳴、息切れ、咳等の呼吸器症状の病歴によって定義され、経時的及び重症度において変化する。症状と気道閉塞の両方は、運動、吸入刺激物質への曝露、アレルゲンまたは呼吸器感染症等の様々な要因によって引き起こされる可能性がある。患者は喘息の悪化（増悪）のリスクがある。これらの喘息の増悪は生命を脅かす可能性があり、患者の生活の質に大きな影響を与える可能性がある。ほとんどの喘息患者の治療は、制御剤及び気管支拡張剤療法の治療レジームで構成される。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は喘息の症状を制御するための「ゴールドスタンダード」と考えられており、長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）は現在入手可能な最も効果的な気管支拡張薬である。経口コルチコステロイドは依然として重度の喘息の標準治療であるが、重大な副作用と関連している。一方、抗ＩｇＥモノクローナル抗体であるオマリズマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ及びレスリズマブ、抗ＩＬ－５抗体、ならびにＩＬ－４Ｒα及びＩＬ－１３のモノクローナル抗体遮断剤であるデュピルマブ（米国）は、重度の患者に限られた数の選択肢を提供する。さらに、患者はしばしばＩＣＳ／ＬＡＢＡ及び限られた数の代替療法ですら制御されないままであり、重要な満たされていないニーズを強調している（Ｒａｙ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２６，２３９４－２４０３）。

【0003】

インターロイキン－４、インターロイキン－１３、インターロイキン－４受容体アルファ、及び転写因子－６の信号伝達物質及び活性化因子は、喘息における気道炎症、粘液産生、及び気道高応答性の発症における重要な構成要素である。

【0004】

リポカリンは、リガンドに結合するために自然に進化したタンパク質性結合分子である。リポカリンは、脊椎動物、昆虫、植物、細菌を含む多くの生物に存在する。リポカリンタンパク質ファミリーのメンバー（Ｐｅｒｖａｉｚ，Ｓ．，＆Ｂｒｅｗ，Ｋ．（１９８７）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１，２０９－２１４）は、典型的には小さい分泌タンパク質であり、単一のポリペプチド鎖を有する。それらは、異なる分子認識特性の範囲によって特徴付けられる：それらの様々な、主に疎水性分子（例えば、レチノイド、脂肪酸、コレステロール、プロスタグランジン、ビリバージン、フェロモン、タスタント、及び臭気剤）に結合する能力、それらの特定の細胞表面受容体への結合、及びそれらの巨大分子複合体の形成。過去には主に輸送タンパク質として分類されていたが、現在ではリポカリンが様々な生理学的機能を果たしていることが明らかになった。これらには、レチノール輸送、嗅覚、フェロモンシグナル伝達、及びプロスタグランジンの合成における役割が含まれる。リポカリンはまた、免疫応答の調節及び細胞ホメオスタシスの媒介にも関与している（例えば、Ｆｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１８，１－１４及びＦｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４８２，９－２４に概説されている）。

【0005】

リポカリンは、異常に低いレベルの全体的な配列保存を共有し、多くの場合、配列同一性は２０％未満である。対照的に、それらの全体的な折りたたみパターンは非常に保存されている。リポカリン構造の中心部分は、連続的に水素結合されたβバレルを形成するためにそれ自体で閉じられた単一の８本鎖の抗平行βシートからなる。このβバレルは、中央空洞を形成する。バレルの一端は、その底を横切るＮ末端ペプチドセグメント、ならびにβ鎖を接続する３つのペプチドループによって立体的にブロックされる。βバレルの他端は溶媒に対して開放されており、４つの可撓性ペプチドループによって形成される標的結合部位を包含する。剛性のあるリポカリン足場内のループのこの多様性が、異なるサイズ、形状、及び化学的特性の標的を各々収容することができる様々な異なる結合モードを生じさせる（例えば、Ｆｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．（１９９６），上記、Ｆｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０００），上記、またはＳｋｅｒｒａ，Ａ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４８２，３３７－３５０に概説されている）。

【0006】

ヒト涙液リポカリン（ＴＬＰＣまたはＴｌｃ）は、リポカリン－１、涙液プレアルブミン、またはフォンエブナー腺タンパク質とも呼ばれ、もともとヒト涙液の主要なタンパク質（総タンパク質含有量の約３分の１）として説明されていたが、前立腺、副腎、胸腺、乳腺、精巣、鼻粘膜及び気管粘膜、ならびに下垂体の副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞を含む他のいくつかの分泌組織でも同定されている。相同タンパク質は、アカゲザル、チンパンジー、ラット、マウス、ブタ、ハムスター、ウシ、イヌ、及びウマに見出されている。涙液リポカリンは、他のリポカリンと比較した場合に、異常に広いリガンド特異性を示すという点で、また相対的不溶性脂質に対する高い無差別性において、異常なリポカリンメンバーである（Ｒｅｄｌ，Ｂ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４８２；２４１－２４８を参照されたい）。涙液リポカリンのこの特徴は、角膜での細菌及び真菌の成長を阻害するタンパク質の機能に起因すると考えられている。脂肪酸、脂肪アルコール、リン脂質、糖脂質及びコレステロール等の異なる化学クラスの注目すべき数の親油性化合物は、このタンパク質の内因性リガンドである。興味深いことに、他のリポカリンとは対照的に、涙液リポカリンに結合するリガンド（標的）の強度は、アルキルアミド及び脂肪酸の両方について炭化水素尾の長さと相関する。したがって、涙液リポカリンは、最も溶けにくい脂質に最も強く結合する（Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１４，３６３－３７２、Ｇａｓｙｍｏｖ，Ｏ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４３３，３０７－３２０）。涙液リポカリンの１．８－Ａ結晶構造は、そのβバレル内の異常に大きな空洞を明らかにした（Ｂｒｅｕｓｔｅｄｔ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，１，４８４－４９３）。

【0007】

国際特許出願第２００５／１９２５６号は、異なるまたは同じ標的リガンドに対する少なくとも１つの結合部位を有する涙液リポカリンのムテインを開示し、ヒト涙液リポカリンのかかるムテインの生成のための方法を提供する。このＰＣＴ出願によれば、特定のアミノ酸は、涙液リポカリンの一次配列内で伸長し、特に、成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸７－１４、２４－３６、４１－４９、５３－６６、６９－７７、７９－８４、８７－９８、及び１０３－１１０を含むループ領域は、結合親和性を有するムテインを生成するために突然変異誘発を受ける。得られたムテインは、ナノモル範囲、ほとんどの場合＞１００ｎＭの選択されたリガンド（Ｋ_Ｄ）に対する結合親和性を有する。国際特許出願第２００８／０１５２３９号は、ＩＬ－４受容体アルファを含む所与の非天然リガンドに結合する涙液リポカリンのムテインを開示している。結合親和性はナノモル範囲である。国際特許出願第２０１１／１５４４２０号は、ナノモル範囲のヒトＩＬ－４受容体アルファに結合するヒト涙液リポカリンの高親和性ムテイン、及びそのような高親和性ムテインを産生するための方法を記載している。国際特許出願第２０１３／０８７６６０号は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３経路が喘息を含む疾患発症に寄与する疾患を治療するためのヒト涙液リポカリンのムテインの使用を記載している。

【0008】

国際特許出願第２０２０／２００９６０号は、吸入、例えば噴霧によって喘息を治療するためのヒト涙液リポカリンのムテインの使用を記載しており、リポカリンムテインの送達用量は、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇである。

【0009】

リポカリンムテイン等の活性剤の肺送達の利点は、患者の自己投与の利便性、薬物副作用の低減の可能性、吸入による送達の容易さ、針の排除等を含む。吸入タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ及び小分子を用いた多くの臨床研究は、有効性が肺内及び全身の両方で達成できることを実証している。しかしながら、送達のために高いペイロードを必要とする多くの分子、特に生物学的分子は、吸入可能な製剤の開発のための問題を提示する。製剤は、生物学的ペイロード、例えば、リポカリンムテインに安定性を提供しなければならず、患者の肺への送達を容易にするために望ましい物理的特性も維持しながら、スケーラブルな製造可能性を有しなければならない。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、製剤化前試験、健康な対象における吸入による抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）ヒト涙液リポカリンＡＺＤ１４０２の薬物動態（ＰＫ効果）を評価するためのヒトにおける第Ｉ相交差臨床試験、及び乾燥粉末として喘息を有するヒト患者に投与されるＡＺＤ１４０２の有効性及び安全性を評価するための２部構成の第ＩＩａ相試験に基づいている。ＡＺＤ１４０２のアミノ酸配列を、配列番号１として表７０に示す。ＡＺＤ１４０２は、ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）をアンタゴナイズし、吸入用に設計されている。

【0011】

これらの研究に基づいて、本発明は、ヒト対象における喘息の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を吸入によって上記対象に投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって上記対象に投与される。

【0012】

本発明はまた、ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を提供し、本方法は、吸入によって乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与され、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0013】

さらに、本発明は、ヒト対象における喘息の治療及び／または予防処置のための薬剤の製造のための治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤の使用を提供し、治療は、吸入によって乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与され、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0014】

本発明の上記の態様のいずれかにおいて、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。

【0015】

本発明の上記の態様のいずれかにおいて、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。

【0016】

いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与されてもよい。

【0017】

別の態様において、本発明はまた、ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、方法は、治療有効量の、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を、吸入によって上記対象に投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって上記対象に投与される、方法を提供する。

【0018】

本発明はまた、ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を提供し、本方法は、吸入によって乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与され、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0019】

さらに、本発明は、ヒト対象における喘息の治療及び／または予防処置のための薬剤の製造のための治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤の使用を提供し、治療は、吸入によって乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、経口吸入によって上記対象に投与され、抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0020】

これらの態様のいずれかにおいて、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇまたは約３６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。

【0021】

これらの態様のいずれかにおいて、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。

【0022】

いくつかの実施形態において、約０．５５ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約０．６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約１．１ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約２．２ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約３．３ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約４．４ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約５．５ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約６．６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約１１．１ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約１２ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約３６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与されてもよい。

【0023】

上記の本発明の態様または実施形態のいずれかにおいて、リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、少なくとも１日１回、上記対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日１回、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日２回、上記対象に投与される。

【0024】

いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇである。

【0025】

いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日１回、上記対象に投与される上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約２５ｍｇである。

【0026】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである。

【0027】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである。

【0028】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約４ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称送達用量は、約３０ｍｇである。

【0029】

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、例えば、１日当たりの総公称送達用量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇとなるように、例えば、１日当たり、１回、２回、またはそれ以上の用量で上記対象に投与される。

【0030】

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日当たりの総公称送達用量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇとなるように、１日当たり対象に送達される、１日当たり、例えば、１日当たり１回、２回、またはそれ以上の用量で上記対象に投与される。

【0031】

いくつかの実施形態において、１日当たり、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与され、例えば、１日当たりの総公称送達用量が、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇとなるように、１日当たり、例えば、１回、２回、またはそれ以上の用量が、上記対象に投与される。

【0032】

いくつかの実施形態において、１日当たり約１ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約２ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約２．５ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約４ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約５ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約６ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約８ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約１０ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約１２ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約１５ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約２０ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約２５ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約６０ｍｇの総公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。

【0033】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇである。

【0034】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇである。

【0035】

いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約１．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約２．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約３．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約４．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約５．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約６，６ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約１１．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、１日２回、上記対象に投与される、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての公称計量用量は、約３６ｍｇである。

【0036】

いくつかの実施形態において、１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与され、例えば、１日当たりの総公称計量用量が、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇとなるように、１日当たり、１回、２回、またはそれ以上の用量が、上記対象に投与される。

【0037】

いくつかの実施形態において、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日当たり、例えば、１日当たりの総公称計量用量が約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇとなるように、１日当たり、上記対象に投与される。

【0038】

いくつかの実施形態において、１日当たり、約１．１ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１．２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約２．２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約４．４ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約６，６ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約８．８ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１１ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１３．２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約２２．２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約２４ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約７２ｍｇの総公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、上記対象に投与される。

【0039】

本発明の記載された態様及び実施形態のいずれかにおいて、製剤は複数の微小粒子を含み得、微小粒子は上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0040】

本発明のいずれかの記載される態様のいくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、単独でまたはそれらの任意の組み合わせのいずれかで、トレハロース、ロイシン及び／またはトリロイシンを含む。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、乾燥粉末製剤は、（ｉ）トレハロース、（ｉｉ）トレハロース及びロイシン、（ｉｉｉ）トレハロース、ロイシン及びトリロイシン、または（ｉｖ）トレハロース及びトリロイシンを含み得る。

【0041】

本発明のいずれかの記載された態様のいくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、緩衝剤としてのリン酸緩衝剤、例えば、リン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、ならびに塩化ナトリウム等の等張化剤をさらに含む。

【0042】

別の態様において、本発明は、乾燥粉末製剤を提供し、上記製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0043】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、単独でまたはそれらの任意の組み合わせのいずれにおいても、トレハロース、ロイシン及び／またはトリロイシンを含む。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、乾燥粉末製剤は、（ｉ）トレハロース、（ｉｉ）トレハロース及びロイシン、（ｉｉｉ）トレハロース、ロイシン及びトリロイシン、または（ｉｖ）トレハロース及びトリロイシンを含み得る。最も好ましい実施形態において、乾燥粉末製剤は、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む。

【0044】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、リン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、ならびに塩化ナトリウム等の等張化剤をさらに含む。

【0045】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、ヒスチジン緩衝液等の緩衝剤、及び塩化ナトリウム等の等張化剤をさらに含む。

【0046】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与されるときに、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0047】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与されるときに、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0048】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与されるときに、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇまたは約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0049】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与されるときに、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0050】

いくつかの実施形態において、公称送達用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約４ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約６ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約３０ｍｇである。

【0051】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、経口吸入による上記対象への投与のために、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0052】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、経口吸入によって上記対象に投与するために、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0053】

いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、経口吸入による上記対象への投与のために、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇまたは約３６ｍｇの公称計量用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する。

【0054】

いくつかの実施形態において、公称計量用量は約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約１．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約２．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約３．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約４．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約５．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約６．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約１１．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称計量用量は約３６ｍｇである。

【0055】

本発明の態様または実施形態のいずれかにおいて、乾燥粉末製剤は、複数の微小粒子を含み得、微小粒子は、上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む。

【0056】

本発明はまた、ヒト対象における喘息を治療するための方法を提供し、本方法は、上記の実施形態のいずれかに記載の乾燥粉末製剤を経口吸入によって上記対象に投与することを含む。

【0057】

本発明はまた、ヒト対象における喘息を治療するための方法において使用するための、上記の実施形態のいずれかに記載の乾燥粉末製剤を提供し、本方法は、経口吸入によって上記対象に乾燥粉末製剤を投与することを含む。

【0058】

さらに、本発明は、ヒト対象における喘息の治療処置及び／または予防処置のための薬剤を製造するための、上記の実施形態のいずれかに記載の乾燥粉末製剤の使用を提供し、処置は、経口吸入によって上記対象に乾燥粉末製剤を投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0059】

本発明の原理を例示する実施形態及び実験は、以下の付属の図面を参照してここに説明される。

【図1】実施例１６に記載の第Ｉ相臨床試験の試験フローチャートを示す。試験製品Ａ：ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介して投与される、１８ｍｇの公称用量のＡＺＤ１４０２ネブライザー溶液。試験製品Ｂ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される、１０ｍｇの公称送達用量のＡＺＤ１４０２吸入粉末。試験製品Ｃ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される、３０ｍｇの公称送達用量のＡＺＤ１４０２吸入粉末。

【図2】ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザー（１８ｍｇ公称送達用量）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（１０ｍｇまたは３０ｍｇ公称送達用量）を介した吸入後のＡＺＤ１４０２対時間の幾何平均（＊／ＳＤ）血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（薬物動態分析セット－線形スケール）。Ａ：ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介して投与されるネブライザー溶液（１８ｍｇ公称送達用量）、Ｂ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（１０ｍｇ公称送達用量）を介して投与される吸入粉末、Ｃ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される吸入粉末（３０ｍｇ公称送達用量）。ＳＤ：標準偏差。Ｎ：対象の数幾何平均／ＳＤ：ｅｘｐ（平均［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］－ｓｔｄ［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］）。幾何平均＊ＳＤ：ｅｘｐ（平均［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］＋ｓｔｄ［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度）｝］）。垂直線は、幾何平均＊／ＳＤを表す。

【図3】ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザー（１８ｍｇ公称送達用量）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（１０ｍｇまたは３０ｍｇ公称送達用量）を介した吸入後のＡＺＤ１４０２対時間の幾何平均（＊／ＳＤ）血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す（薬物動態分析セット－半対数スケール）。Ａ：ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介して投与されるネブライザー溶液（１８ｍｇ公称送達用量）、Ｂ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（１０ｍｇ公称送達用量）を介して投与される吸入粉末、Ｃ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される吸入粉末（３０ｍｇ公称送達用量）。ＳＤ：標準偏差。Ｎ：対象の数。幾何平均／ＳＤ：ｅｘｐ（平均［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］－ｓｔｄ［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］）。幾何平均＊ＳＤ：ｅｘｐ（平均［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度｝］＋ｓｔｄ［ｌｏｇ｛ＰＫ濃度）｝）。垂直線は、幾何平均＊／ＳＤを表す。

【図4】１日に１回及び２日に１回、５ｍｇ及び１ｍｇの用量をそれぞれ１２日間投与した後のＡＺＤ１４０２定常状態血清濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0060】

本発明の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して説明される。さらなる態様及び実施形態は、当業者には明白であろう。本明細書で言及される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0061】

本発明は、ヒト対象における喘息を治療する方法に関する。喘息は、例えば、中等度または重度の喘息であってもよい。中等度の喘息では、患者はフレーズで話すことができ、呼吸数が増加し、副筋は使用されず、脈拍数は１００～１２０ｂｐｍであり、酸素飽和度（空気中）は９０～９５％であり、ピーク呼気流量（ＰＥＦ）は＞５０％予測または最良である（Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ，Ｕｐｄａｔｅｄ２０２０）を参照されたい）。重度の喘息では、患者は単語で話し、呼吸数は＞３０／分であり、副筋が使用され、脈拍数は＞１２０ｂｐｍであり、酸素飽和度（空気中）は＜９０％である。いくつかの実施形態において、喘息はアレルギー性喘息である。

【0062】

喘息の治療方法は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を投与することを含む。

【0063】

「治療有効量」は、それを投与した目的である効果を生む用量を意味する。本明細書に記載のリポカリンムテインの「治療上有効な量」は、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、薬物相互作用、及び状態の重症度等の要因に応じて変化し得ることが必要であり得、これは、当業者によって慣習的な実験によって確認可能であろう。治療有効量は、本出願において使用される場合、治療上有益な効果がリポカリンムテインの任意の毒性または有害な効果を上回るものでもある。

【0064】

インターロイキン－４受容体アルファ鎖（ＩＬ－４Ｒα）は、Ｂ細胞におけるＩｇＥ抗体産生を調節するためにインターロイキン４及びインターロイキン１３に結合することができるＩ型膜貫通タンパク質である。Ｔ細胞の中で、コードされたタンパク質は、インターロイキン４に結合して、Ｔｈ２細胞の分化を促進することもできる。

【0065】

リポカリンムテイン
ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）に特異的なリポカリンムテイン、特にヒトＩＬ－４Ｒαは、国際特許公開第２００８／０１５２３９号、同第２０１１／１５４４２０号、及び同第２０１３／０８７６６０号に開示されている。ヒトインターロイキン－４受容体アルファ鎖は、配列番号４として示される、ＳＷＩＳＳ ＰＲＯＴデータバンク受託番号Ｐ２４３９４のアミノ酸配列、またはその断片を有し得る。ヒトインターロイキン－４受容体アルファ鎖の断片の例示的な例としては、ＩＬ－４受容体アルファのアミノ酸２６～２３２が挙げられる。

【0066】

配列番号１に示すアミノ酸配列を有するＩＬ－４Ｒα特異的リポカリンムテインは、ヒト涙液リポカリンのムテインである。

【0067】

本明細書で使用される場合、「ムテイン」は、好ましくは、配列番号：３として示される成熟ヒト涙液リポカリンである天然の（野生型）核酸またはタンパク質「参照」足場と比較して、１つ以上のヌクレオチドまたはアミノ酸の交換、欠失、または挿入を指す。上記「参照足場」はまた、本明細書に記載のムテイン、またはその断片もしくはバリアントを含む。

【0068】

ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列は、配列番号２に示される、ＳＷＩＳＳ－ＰＲＯＴデータバンク受託番号Ｐ３１０２５によって提供される。成熟ヒト涙液リポカリンは、ＳＷＩＳＳ－ＰＲＯＴ受託番号Ｐ３１０２５の配列に含まれるＮ末端シグナルペプチド、すなわち、ＳＷＩＳＳ－ＰＲＯＴ受託番号Ｐ３１０２５の配列に含まれるＮ末端シグナルペプチド（アミノ酸１～１８）を欠く。成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列は、配列番号３に示される。

【0069】

本発明で使用するリポカリンムテインは、配列番号１、またはそのバリアントもしくは断片を含む。配列番号１として示されるリポカリンムテインは、配列番号３として示される成熟ヒト涙液リポカリンのバリアントであり、これは、最初の４つのアミノ酸を欠き、とりわけ、配列番号３として示される成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列の配列位置に対応する位置で以下のアミノ酸置換を含む。Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ、Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ、Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ、Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ、Ｍｅｔ３１→Ａｌａ、Ａｓｎ３２→Ｖａｌ、Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ、Ｇｌｕ３４→Ａｓｎ、Ｍｅｔ５５→Ａｌａ、Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ、Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ、Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ、Ｃｙｓ６１→Ｔｒｐ、Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ、Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ、Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ、Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ、Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ、及びＬｙｓ１０８→Ｇｌｎ。

【0070】

いくつかの実施形態において、本発明で使用されるリポカリンムテインは、配列番号１、またはそのバリアントもしくは断片を含む。配列番号１として示されるリポカリンムテインは、配列番号３として示される成熟ヒト涙液リポカリンのバリアントであり、これは、最初の４つのアミノ酸を欠き、とりわけ、配列番号３として示される成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列の配列位置に対応する位置で以下のアミノ酸置換を含む。Ａｒｇ２６→Ｓｅｒ、Ｇｌｕ２７→Ａｒｇ、Ｐｈｅ２８→Ｃｙｓ、Ｇｌｕ３０→Ａｒｇ、Ｍｅｔ３１→Ａｌａ、Ａｓｎ３２→Ｖａｌ、Ｌｅｕ３３→Ｔｙｒ、Ｇｌｕ３４→Ａｓｎ、Ｖａｌ５３→Ｐｈｅ、Ｍｅｔ５５→Ａｌａ、Ｌｅｕ５６→Ｇｌｎ、Ｉｌｅ５７→Ａｒｇ、Ｓｅｒ５８→Ｌｙｓ、Ｃｙｓ６１→Ｔｒｐ、Ｇｌｕ６３→Ｌｙｓ、Ｖａｌ６４→Ｔｙｒ、Ａｌａ６６→Ｌｅｕ、Ａｓｐ８０→Ｓｅｒ、Ｌｙｓ８３→Ａｒｇ、Ｔｙｒ１００→Ｈｉｓ、Ｃｙｓ１０１→Ｓｅｒ、Ｇｌｕ１０４→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ１０５→Ｃｙｓ、Ｈｉｓ１０６→Ｐｒｏ、Ｌｙｓ１０８→Ｇｌｎ、Ａｒｇ１１１→Ｐｒｏ、Ｌｙｓ１１４→Ｔｒｐ、及びＣｙｓ１５３→Ｓｅｒ。

【0071】

バリアント
本明細書で使用される場合、「バリアント」という用語は、例えば、アミノ酸配列またはヌクレオチド配列の置換、欠失、挿入、及び／または化学修飾によって変異を含むタンパク質またはポリペプチドの誘導体に関する。いくつかの実施形態において、そのような変異及び／または化学修飾は、タンパク質またはペプチドの機能を低下させない。かかる置換は保存的であってもよく、すなわち、アミノ酸残基が化学的に類似したアミノ酸残基で置き換えられる。保存的置換の例は、以下の群のメンバー間の置換である：１）アラニン、セリン、及びスレオニン、２）アスパラギン酸及びグルタミン酸、３）アスパラギン及びグルタミン、４）アルギニン及びリジン、５）イソロイシン、ロイシン、メチオニン、及びバリン、及び６）フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン。かかるバリアントには、タンパク質またはポリペプチドが含まれ、１つ以上のアミノ酸は、それぞれのＤ－立体異性体、または天然に存在する２０個のアミノ酸以外のアミノ酸（例えば、オルニチン、ヒドロキシプロリン、シトルリン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ノルバリン等）によって置換されている。かかるバリアントには、例えば、１つ以上のアミノ酸残基が、Ｎ末端及び／またはＣ末端で付加または欠失されるタンパク質またはポリペプチド、例えば、Ｎ末端からの４つのアミノ酸の欠失、及び／またはＣ末端からの２つのアミノ酸の欠失も含まれる。一般に、バリアントは、天然配列タンパク質またはポリペプチドと少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有する。バリアントは、好ましくは、それが由来するタンパク質またはポリペプチドの生物学的活性、例えば、同じ標的への結合を保持する。

【0072】

したがって、本発明による配列番号１に記載のアミノ酸を含むリポカリンムテインのバリアントは、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有し、ＩＬ－４受容体アルファ、特にヒトＩＬ－４Ｒα、またはその断片に結合する能力を保持する。好ましくは、リポカリンムテインのバリアントは、ＩＬ－４がＩＬ－４Ｒαに結合を阻害することができる。

【0073】

いくつかの実施形態において、本発明による配列番号１に記載のアミノ酸を含むリポカリンムテインのバリアントは、配列番号３として示される、成熟ヒトティアリポカリンのアミノ酸配列と、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有し、ＩＬ－４受容体アルファ、特にヒトＩＬ－４Ｒα、またはその断片に結合する能力を保持する。好ましくは、リポカリンムテインのバリアントは、ＩＬ－４がＩＬ－４Ｒαに結合を阻害することができる。

【0074】

本明細書で使用される場合、「配列同一性」または「同一性」という用語は、それらの類似性または関係を測定する配列の特性を示す。本開示で使用される「配列同一性」または「同一性」という用語は、本開示のタンパク質またはポリペプチドの配列と問題の配列との（相同な）アラインメント後の、これら２つの配列のうちの長い方の残基の数に関して、対での同一の残基の割合を意味する。配列同一性は、同一のアミノ酸残基の数を残基の総数で割り、それに１００を乗じることによって測定される。

【0075】

当業者は、標準的なパラメータを使用して配列同一性を決定するための利用可能なコンピュータプログラム、例えばＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，１９９７）、ＢＬＡＳＴ２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９０）、ＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）の方法を利用する）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）上記のＴＢＬＡＳＴＮプログラム、ＧＡＰ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＧＣＧ ｐａｃｋａｇｅ，Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ Ｉｎｃ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＵＳＡ）及びＳｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９８１）、を理解するであろう。配列同一性のパーセンテージは、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、バージョン２．２．５、２００２年１１月１６日（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，１９９７）を使用して、本明細書において決定される。本実施形態において、相同性のパーセンテージは、ポリペプチド配列、好ましくはペアワイズの比較の参照として、野生型タンパク質足場を含む、タンパク質またはポリペプチド配列全体（マトリクス：ＢＬＯＳＵＭ６２、ギャップコスト：１１．１、カットオフ値１０^－３）の配置に基づく。これは、ＢＬＡＳＴＰプログラム出力の結果として示される「陽性」（相同アミノ酸）の数のパーセンテージを、アラインメントのためにプログラムによって選択されるアミノ酸の総数で割ったものとして計算される。配列同一性は、アルゴリズムＧＡＰ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＧＣＧ ｐａｃｋａｇｅ，Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＵＳＡ）を参照して一般的に定義される。ＧＡＰは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈのアルゴリズムを使用して２つの完全な配列を整列させ、マッチの数を最大化し、アミノ酸の追加または欠失の結果である整列内の空間であるギャップの数を最小化する。一般に、デフォルトパラメータが使用され、ギャップ生成ペナルティが１２に等しく、ギャップ拡張ペナルティが４に等しい。

【0076】

具体的には、リポカリン（ムテイン）のアミノ酸配列のアミノ酸残基が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有するリポカリンムテインと異なるかどうかを判定するために、当業者は、当技術分野で公知の手段及び方法、例えば、アルゴリズムを、手動で、またはＢＬＡＳＴ２．０（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌを表す）もしくはＣｌｕｓｔａｌＷ等のコンピュータプログラム、または配列アラインメントを生成するのに好適な任意の他の好適なプログラムを使用してのいずれかで使用することができる。したがって、配列番号１は、「参照配列」として機能することができ、一方、本明細書に記載の配列番号１として示されるアミノ酸配列を有するリポカリンムテインとは異なるリポカリンのアミノ酸配列は、「クエリ配列」として機能する。

【0077】

フラグメント
本開示のリポカリンムテインに関連して本明細書で使用される「断片」という用語は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むリポカリンムテインに由来するタンパク質またはペプチドであって、Ｎ末端及び／またはＣ末端に切断された、すなわち、Ｎ末端及び／またはＣ末端アミノ酸のうちの少なくとも１つを欠くタンパク質またはペプチドに関する。このような断片は、Ｎ末端及び／またはＣ末端アミノ酸のうち、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大１０個、最大１５個、最大２０個、最大２５個、または最大３０個（間の全ての数を含む）を欠いていてもよい。例示的な例として、そのような断片は、１つ、２つ、３つ、または４つのＮ末端及び／または１つまたは２つのＣ末端アミノ酸を欠いていてもよい。断片は、好ましくは、全長リポカリン（ムテイン）の機能的断片であり、これは、好ましくは、それが由来する全長リポカリン（ムテイン）の結合ポケットを含むことを意味することを理解されたい。例示的な例として、そのような機能的断片は、成熟ヒト涙液リポカリンの線状ポリペプチド配列に対応する位置５～１５８、１～１５６、５～１５６、５～１５３、２６～１５３、５～１５０、９～１４８、１２～１４０、２０～１３５、または２６～１３３に少なくともアミノ酸を含み得る。そのような断片は、配列番号１として示される配列の、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００の連続するアミノ酸を含んでよく、通常、アミノ酸配列番号１を有するリポカリンムテインのイムノアッセイにおいて検出可能である。断片は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有してよい。好ましくは、断片は、ＩＬ－４受容体アルファ、特にヒトＩＬ－４Ｒα、またはその断片に結合する能力を保持する。好ましくは、リポカリンムテインの断片は、ＩＬ－４がＩＬ－４Ｒαに結合するのを阻害することができる。

【0078】

本開示の対応する標的ＩＬ－４Ｒα（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２４３９４に記載され、２５残基シグナルペプチドを含まない配列番号４として示される）に関する「断片」は、ＩＬ－４ＲαのＮ末端及び／またはＣ末端切断ＩＬ－４Ｒαまたはタンパク質ドメインを指す。本明細書に記載されるＩＬ－４Ｒαの断片は、本開示のリポカリンムテインによって認識及び／または結合される全長ＩＬ－４Ｒαの能力を保持する。例示的な例として、断片は、配列番号５として示されるＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２４３９４のアミノ酸残基２６～２３２を含む細胞外ドメイン等のＩＬ－４Ｒαの細胞外ドメインであってよい。

【0079】

投与及び送達用量
喘息の治療方法において、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約４ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約６ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、公称送達用量は約３０ｍｇである。公称送達用量は、対象が乾燥粉末製剤を吸入するときに受けるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の目標量である。例えば、乾燥粉末製剤を投与するために使用されるデバイスのマウスピースから送達されるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の量であり得る。公称送達用量の計算は、乾燥粉末吸入装置の効率に基づいている。

【0080】

公称計量用量は、吸入デバイスに添加するための乾燥粉末製剤中に存在するリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の目標量である。例えば、公称計量用量は、乾燥粉末製剤としてカプセルに充填されたリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の目標量であり得、目標量は、平均充填重量×平均活性医薬成分（ＡＰＩ）含有量である。本明細書に記載の喘息の治療方法において、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、約０．６５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。いくつかの実施形態において、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、乾燥粉末製剤の経口吸入によって対象に投与される。

【0081】

投与頻度
リポカリンムテインは、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）、ヒト対象に投与されてもよい。約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に１日に２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの各用量が、対象に１日に２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される。したがって、１日当たりに対象に投与されるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の総公称送達用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇである。約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの各用量が、対象に１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される。したがって、１日当たりに対象に投与されるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の総公称送達用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇである。同様に、約０．６５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される場合、約０．６５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの各用量が、対象に１日に２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される。したがって、１日当たりに対象に投与されるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の総公称計量用量は、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇである。約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち、１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される場合、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．６ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの各用量が、対象に１日２回（ｔｗｉｃｅ ｐｅｒ ｄａｙ）、すなわち１日２回（ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ）投与される。したがって、１日当たりに対象に投与されるリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の総公称計量用量は、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇである。

【0082】

いくつかの実施形態において、１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約４．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３．２ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、対象に投与される。総公称送達用量または総公称計量用量は、１日当たりの任意の数の用量、例えば、１日当たりの１、２、３、４、または５用量によって達成され得る。

【0083】

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日１回、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を対象に投与することによって達成され得る。同様に、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日１回、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの公称計量用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を対象に投与することによって達成され得る。

【0084】

いくつかの実施形態において、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの総公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片は、１日１回、対象に約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量のリポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を対象に投与することによって達成され得る。

【0085】

乾燥粉末吸入
本発明によるリポカリンムテインは、乾燥粉末製剤の吸入によってヒト対象に投与される。適切には、乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介した吸入を含む肺送達用に製剤化される。乾燥粉末製剤の吸入は、通常、経口吸入による。乾燥粉末製剤は、例えば、カプセル中に存在してもよい。

【0086】

リポカリンムテインの乾燥粉末製剤の吸入投与のための手段及びデバイスは、当業者に既知である。そのような手段及びデバイスとしては、カプセルベースの単回投与乾燥粉末吸入器等の単回投与乾燥粉末吸入器が挙げられる。多用量乾燥粉末吸入器等の、リポカリンムテインの乾燥粉末製剤の肺への吸入投与を指向した好適な他の手段及びデバイスも、当該技術分野で既知である。

【0087】

好ましいカプセルベースの乾燥粉末吸入器は、回転カプセル吸入器、例えば、医療機器指令９３／４２／ＥＥＣに従ったクラスＩ ＣＥマーク付き医療機器であるＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器、例えば、ＲＰＣ Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．Ａ ＲＳ０１ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ Ｍｏｄｅｌ７である。この吸入デバイスは、乾燥粉末形態で薬剤製剤を肺に送達し、自宅、自宅外、及び病院や診療所等の施設での患者による自己投与を目的としている。

【0088】

乾燥粉末製剤
本発明で使用されるリポカリンムテインは、通常、リポカリンムテインに加えて少なくとも１つの成分を含むことができる乾燥粉末製剤の形態で投与される。したがって、本発明に従って使用するための薬学的組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含んでもよい。そのような材料は無毒であるべきであり、有効成分の有効性を妨げるべきではない。

【0089】

例えば、活性剤、すなわちリポカリンムテインに加えて、乾燥粉末製剤は、以下により詳細に記載されるような、安定剤、エアロゾル性能向上剤、緩衝剤、及び等張化剤を含み得る。

【0090】

本明細書で使用される場合、「乾燥粉末製剤」は、好適には約２０％未満の水分、より好適には１０％未満の水分、約５～６％未満の水分、または約３％未満の水分を含有する粉末組成物中に複数の固体微小粒子を含む製剤を指す。本明細書に記載される場合、乾燥粉末製剤は、好ましくは、患者への吸入を介して送達するために利用され得る。

【0091】

微小粒子
本明細書で使用される「微小粒子」は、２０μｍ未満のサイズ質量平均直径（ＭＭＤ）を有する固体粒子を指す。質量平均直径は、例えば、遠心沈降、電子顕微鏡、光散乱、レーザー回折を含む適切な方法を使用して測定される、微小粒子の平均粒径の尺度である。

【0092】

本明細書に記載の乾燥粉末製剤は、好適には複数の微小粒子を含有する。本明細書で使用される場合、「複数」は、２つ以上のアイテムを指し、好適には、５個以上、１０個以上、５０個以上、１００個以上、５００個以上、１０００個以上等を指す。

【0093】

安定剤
好適な実施形態において、本明細書に記載の乾燥粉末製剤は、製剤の安定化、特に活性剤の安定化を支援する安定剤をさらに含む。安定剤とは、好適には乾燥中に活性剤表面の水を置換することによって、または分解工程を阻害することによって、乾燥粉末製剤中の活性剤（好適にはポリペプチド）を安定化させ、活性剤を含む非晶質固体を形成する賦形剤を指す。安定剤の例としては、非晶質糖類、高分子糖、緩衝剤、塩、または合成ポリマー（例えば、ポリ－Ｌ－グリコール酸）、ならびにそのような成分の混合物が挙げられる。好適な実施形態において、安定剤は、非晶質糖である。最も好ましくは、安定剤は、トレハロース等の高いガラス転移温度を有する非晶質糖である。トレハロースの化学構造を以下に示す。

【化1】

【0094】

好適には、トレハロースは、乾燥粉末製剤の約０．５％～約９９．５％（重量パーセンテージ、ｗ／ｗ％）で存在する。いくつかの実施形態において、トレハロースは、乾燥粉末製剤の約５％～約９８％（ｗ／ｗ％）で存在する。好ましい実施形態において、トレハロースは、乾燥粉末製剤の約５％～約９５％（ｗ／ｗ％）で存在する。

【0095】

エアロゾル性能向上剤
本発明の乾燥粉末製剤は、好ましくは、トリロイシン及び／またはロイシン等のエアロゾル性能向上剤を含む。

【0096】

「トリロイシン」は、本明細書で利用される場合、ロイシン－ロイシン－ロイシン（Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ）、Ｃ_１８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として、３つのロイシン分子がペプチド内で一緒に連結される化合物を指す。トリロイシンの化学構造を以下に示す。

【化2】

【0097】

本明細書で使用される「ロイシン」は、単一のアミノ酸として存在するか、またはペプチドのアミノ酸成分として存在するかにかかわらず、アミノ酸ロイシン（Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_２）を指し、ラセミ混合物であり得るか、またはそのＤ体またはＬ体のいずれか、ならびにロイシンの修飾形態（すなわち、ロイシンの１つ以上の原子が別の原子または官能基で置換されている）である。ロイシンの化学構造を以下に示す。

【化3】

【0098】

別段の記載がない限り、本明細書で提供されるロイシン及びトリロイシンの量は、製剤の重量パーセンテージ（重量％またはｗ／ｗ％）として提供される。乾燥粉末製剤は、実質的にほとんど水を含有しないので、乾燥粉末製剤の重量成分は、したがって、最終製剤の乾燥重量パーセンテージである。

【0099】

例示的な実施形態において、乾燥粉末製剤は、約１０重量％～約４５重量％のロイシン（ｗ／ｗ％）、または約２０重量％～約４５重量％のロイシン（ｗ／ｗ％）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約４０重量％（ｗ／ｗ％）のロイシンを含む。

【0100】

例示的な実施形態において、乾燥粉末製剤は、約２重量％～約２０重量％（ｗ／ｗ％）のトリロイシンを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約２０重量％（ｗ／ｗ％）のトリロイシンを含む。

【0101】

ロイシン、トリロイシン、及び活性剤を含む製剤の実施形態において、ロイシン及びトリロイシンは、本明細書に記載の改良された圧縮されたかさ密度特性を提供する、ならびに改良された貯蔵及び送達を可能にする所望の微小粒子特性を提供する所望の比率範囲で維持される。いくつかの実施形態において、微小粒子におけるロイシン及びトリロイシンの重量比、すなわち、ロイシン：トリロイシンは、約０．０１：１～約２０：１である。好ましい実施形態において、微小粒子中のロイシン：トリロイシンの重量比は、約４：１未満である。製剤中に存在するトリロイシンの量をさらに増加させることは、スケールアップ中に、湿気に対する堅牢性及び粒子形態の維持に関して有益な効果をもたらす可能性が高い。

【0102】

特に明記しない限り、本明細書に記載の比は、本明細書に記載の製剤中の重量％（ｗ／ｗ－「重量比」またはｗ／ｗ％とも称される）、すなわち、ロイシンの重量：トリロイシンの重量として表される。この比率は、所望のｍｇ／ｍＬ濃度のロイシン及びトリロイシンを原料中に準備し、次いで乾燥して原料溶媒を除去することにより、開始濃度比（ｍｇ／ｍＬで表される）が、ロイシン：トリロイシンの最終重量比として維持される霧化微小粒子をもたらすことによって達成される。

【0103】

これらの比率を達成するために乾燥粉末製剤で利用され得るロイシン及びトリロイシンの例示的な重量パーセンテージが本明細書に記載される。好適には、乾燥粉末製剤は、約５重量％～約１５重量％のロイシン（ｗ／ｗ％）及び約１重量％～約５重量％のトリロイシン（ｗ／ｗ％）を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約８重量％～約１１重量％のロイシン（ｗ／ｗ％）及び約２重量％～約４重量％のトリロイシン（ｗ／ｗ％）を含み、いくつかの好ましい実施形態において、乾燥粉末製剤は、約１０重量％のロイシン及び約２．６重量％のトリロイシン（ｗ／ｗ％）を含む。

【0104】

乾燥粉末製剤中のロイシン及びトリロイシンの組み合わせの使用は、これらの成分のうちの１つのみを含有する乾燥粉末製剤と比較して、所望の安定性を提供しながら、微小粒子を調製するために必要なロイシン及び／またはトリロイシンの全量の低減を可能にする。これは、トリロイシン及びロイシンの溶解性の限界を克服し、より高いスループットを提供するのに役立つ。

【0105】

本明細書の実施形態による、乾燥粉末製剤を調製する例示的な工程は、以下のように行われ得る。乾燥粉末製剤の所望の最終成分を含有する液体原料を、噴霧器を用いて微小なミストにする。次いで、ミストを本明細書に記載のように乾燥させる。噴霧された液滴は、最初は液滴として溶解した成分を含有する。液滴が乾燥するにつれて、製剤の異なる成分が飽和し始め、様々な速度で沈殿する。本明細書に記載される場合、シェルが、乾燥粉末製剤の微小粒子の外面の周りに形成され始める。このシェルは、好適には、シェルの外面にロイシン及びトリロイシン成分を含む。ロイシン及びトリロイシンは、微小粒子の外面に優先的に配置されるが、少量のロイシン及びトリロイシン、微小粒子全体にも見出されることができることに留意されたい。実施形態において、より高い濃度のロイシン及びトリロイシンは、微小粒子の中心付近ではなく、微小粒子の表面またはその付近に好適に見出される。微小粒子の表面におけるロイシン及びトリロイシンの存在は、飛行時間型二次イオン質量分析（ＴｏＦ－ＳＩＭＳ）によって分析され得る。いくつかの実施形態において、微小粒子の中心は、本明細書に記載される他の賦形剤成分とともに、好適には非晶質形態にて、相当量の活性剤を含有する。本明細書で使用される場合、活性剤の「相当量」とは、活性剤の少なくとも約６０％（すなわち、製剤中の全活性剤の）が、微小粒子の中心またはその付近に位置し、好適には、少なくとも約７０％、より好適には、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、及び実施形態において、約９５％～１００％の活性剤が、微小粒子の中心またはその付近に位置することを意味する。

【0106】

緩衝剤
乾燥粉末製剤に含まれ得る例示的な緩衝剤としては、種々のリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤（クエン酸ナトリウム等）、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤、酢酸緩衝剤、及び酒石酸緩衝剤、ならびにそのような緩衝剤の組み合わせが挙げられる。好ましくは、緩衝剤はリン酸緩衝剤である。最も好ましくは、乾燥粉末製剤は、リン酸二水素カリウム及び無水リン酸二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約０．０１％～５％ｗ／ｗの緩衝塩を含んでもよい。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、約０．０１％～３％ｗ／ｗの緩衝塩を含んでもよい。

【0107】

緩衝剤はまた、乾燥粉末製剤のｐＨの制御を提供し、好適には、約ｐＨ５～約ｐＨ８、例えば、約ｐＨ５～約ｐＨ６、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５、約ｐＨ６～約ｐＨ７、約ｐＨ６．５～約ｐＨ７．５、または約ｐＨ７～約ｐＨ８のｐＨを維持する。

【0108】

列挙された成分から「本質的になる」組成物及び製剤において、そのような組成物及び製剤は、列挙された成分、及び特許請求される製剤の基本的及び新規な特性に実質的に影響を与えない成分を含有する。特許請求される製剤の基本的及び新規の特性に実質的に影響を及ぼさない成分は、乾燥粉末製剤を安定化させるロイシン及びトリロイシンの能力を制限しない成分である。好適には、本質的に列挙された成分からなる組成物及び製剤は、他のアミノ酸またはトリペプチドアミノ酸を特に除外するが、追加の糖、緩衝剤等を含むことができる。

【0109】

等張化剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の乾燥粉末製剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は０～１５ｗ／ｗ％の塩化ナトリウムを含む。好適には、乾燥粉末製剤は、約０．４～１５ｗ／ｗ％の塩化ナトリウムを含む。

【0110】

微小粒子サイズ
本明細書に記載の乾燥粉末製剤を構成する微小粒子は、エアロゾル形態で提供される場合、好適には、指定された空気力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0111】

本明細書で使用される場合、「空気力学的質量中央直径」または「ＭＭＡＤ」は、分散した微小粒子の空気力学的サイズの尺度である。空気力学的直径は、その沈降挙動に関してエアロゾル化粉末を記述するために使用され、微小粒子として空気中で同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径である。空気力学的直径は、微小粒子の粒子形状、密度、及び物理的サイズを包含する。本明細書で使用される場合、ＭＭＡＤは、別段の指示がない限り、カスケード衝撃によって決定されるエアロゾル化粉末の空気力学的粒径分布の中点または中央値を指す。好適には、本明細書に提供される乾燥粉末製剤の微小粒子は、少なくとも１μｍ以上、より好適には約１μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約８μｍ、約２μｍ～約７μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約２μｍ～約３μｍ、約３μｍ～約４μｍ、約２μｍ、または約３μｍの空気力学的質量中央直径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0112】

好適には、本明細書に記載の微粒子分画（空気力学的粒子直径が５μｍ未満の乾燥粉末製剤の吸入デバイスから放出される粒子の分画）は、≧５０％、より好適には≧６０％である。この微粒子分画（ＦＰＦ）は、患者への送達後にデバイス内に残存する、２０％未満、好適には１５％未満、１０％未満、または５％未満の乾燥粉末製剤の低いデバイス保留に寄与し得る。

【0113】

例示的な乾燥粉末製剤
いくつかの例示的な製剤を以下の表に示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0114】

したがって、いくつかの好ましい実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース、ロイシン及びトリロイシンを含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0115】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含み、上記製剤は、上記製剤が経口吸入によって対象に投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、上記製剤は、経口吸入により上記対象に投与され、製剤は、緩衝剤、例えばリン酸緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0116】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含み、上記製剤は、経口吸入によって対象に投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇもしくは約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0117】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含み、上記製剤は、上記製剤が経口吸入によって対象に投与される場合、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム、及び／または塩化ナトリウム等の緩衝剤をさらに含み得る。

【0118】

他の好ましい実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びロイシンを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0119】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びロイシンを含み、上記製剤は、上記製剤が経口吸入によって対象に投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇもしくは約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0120】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びロイシンを含み、上記製剤は、経口吸入によって上記対象に投与される場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇもしくは約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0121】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びロイシンを含み、上記製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与される場合、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、上記製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含み得る。

【0122】

他の好ましい実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びトリロイシンを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含む。

【0123】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びトリロイシンを含み、上記製剤は、経口吸入によって上記対象に投与されるとき、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇもしくは約３０ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含み得る。

【0124】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びトリロイシンを含み、上記製剤は、上記製剤が経口吸入によって上記対象に投与される場合、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの公称送達用量の上記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供し、製剤は、緩衝剤、例えば、リン酸緩衝剤、例えば、緩衝剤としてのリン酸二水素カリウム及び／または無水リン酸二ナトリウム等の緩衝剤、及び／または塩化ナトリウム等の張力剤をさらに含み得る。

【0125】

個々の成分のそれぞれは、本明細書に記載される量及び／または比率で存在してもよい。

【0126】

いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、以下の表５～１６の１つに示されるようなものであってよく、ＡＺＤ１４０２は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはその断片もしくはバリアントである。

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【0127】

したがって、いくつかの好ましい実施形態において、本発明の乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース、ロイシン及びトリロイシンを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、リン酸緩衝剤等の緩衝剤をさらに含む。

【0128】

他の好ましい実施形態において、乾燥粉末製剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片、トレハロース及びロイシンを含む。いくつかの実施形態において、乾燥粉末製剤は、リン酸緩衝剤等の緩衝剤をさらに含む。

【0129】

リポカリンムテインを含む乾燥粉末製剤は、単独で、または他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続して投与してもよい。例えば、リポカリンムテインは、コルチコステロイド、例えば、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用型ベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、及び／または長時間作用型ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、リポカリンムテインは、低または中用量ＩＣＳ、吸入ＬＡＢＡ及び／または吸入ＬＡＭＡと組み合わせて投与されてもよい。ＩＣＳの低中及び高日用量は、Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ，Ｕｐｄａｔｅｄ２０２０に記載されている。

【0130】

全身曝露
本明細書で使用される場合、「全身曝露」とは、吸入されたリポカリンムテインの実質的な部分が循環系に入り、任意で、全身がリポカリンムテインの影響を受け得ることを意味する。全身曝露は、循環系に入るリポカリンムテインの量が定量可能であることを意味し得る。全身曝露は、定量可能な血流に入るリポカリンムテインの濃度と同等であり得る。この曝露は、経時的に測定され、曲線下面積（ＡＵＣ）を含む一連のパラメータによって記録され得るリポカリンムテインの血中（血清、血漿、または全血）濃度によって表すことができる。リポカリンムテインへの全身曝露は、バイオマーカーにも影響を与える可能性があり、そのレベルは、リポカリンムテインの濃度、したがって全身曝露に直接相関する可能性がある。「定量可能」または「検出可能」という用語は、全身曝露に関連して使用される場合、リポカリンムテインの血中（血清、血漿または全血）濃度によって表される曝露、または当該技術分野で既知の１つ以上の分析方法によって測定可能なバイオマーカーのレベルによって表される曝露を指す。かかる分析方法には、ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、蛍光滴定、熱量測定法、質量分析（ＭＳ）、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等のクロマトグラフィー法が含まれるが、これらに限定されない。また、そのような分析方法を使用して行われる測定は、器具の検出限界、方法の検出限界、及び定量限界等の検出限界に関連付けられることが理解される。

【0131】

薬物動態特性
本明細書に提示される結果は、乾燥粉末製剤の吸入によるリポカリンムテイン１０ｍｇの肺への公称送達用量の投与は、噴霧化製剤の吸入によるリポカリンムテイン１８ｍｇの公称送達用量の投与として、リポカリンムテインの同等の全身曝露をもたらすことを示す。この文脈における全身曝露は、表６９に定義されるように、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣ_ｌａｓｔによって測定した。したがって、乾燥粉末製剤の吸入によるリポカリンムテインの投与は、有利には、噴霧化製剤の吸入によって投与される用量のほぼ２倍と同じレベルの全身曝露レベルを達成する。同様に、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ及びＡＵＣ_ｌａｓｔによって測定される、リポカリンムテインへの全身曝露は、乾燥粉末製剤の吸入によるリポカリンムテイン３０ｍｇの肺への公称送達用量の投与後よりも、肺への噴霧化製剤の吸入によるリポカリンムテイン１８ｍｇの公称送達用量の投与後または乾燥粉末製剤の吸入によるリポカリンムテイン１０ｍｇの肺への公称送達用量の投与後に約７３～７８％低かった。

【0132】

文脈が別段の定めがない限り、以下の特許請求の範囲を含む、本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の変化形は、定められた整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。

【0133】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「リポカリンムテイン」への言及は、１つ以上のリポカリンムテインを含む。

【0134】

本明細書で使用される「及び／または」という用語は、本明細書で使用される場合は常に、「及び」、「または」及び「上記用語によって接続された要素の全てまたは任意の他の組み合わせ」の意味を含む。

【0135】

本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内を意味する。しかしながら、この用語は、具体的な数も含み、例えば、「約２０」は、２０を含む。

【0136】

本明細書で使用される「少なくとも約」という用語は、具体的な数、例えば、「少なくとも約６」は、６を含む。

【0137】

前述の説明、または以下の特許請求の範囲、または添付の図面に開示された特徴は、その具体的な形態または開示された機能を実行するための手段、または開示された結果を得るための方法または工程の観点から表されるものであり、必要に応じて、個別に、またはそのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用され得る。

【0138】

本発明は、上述の例示的な実施形態と併せて説明されてきたが、多くの等価な修正及び変形は、本開示が与えられたときに当業者には明白であろう。したがって、上記に示される本発明の例示的な実施形態は、例示的であり、限定的ではないと考えられる。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、記載された実施形態への種々の変更が行われ得る。

【0139】

いかなる疑義をも回避するために、本明細書で提供される任意の理論的説明は、読者の理解を向上させる目的で提供される。発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望んでいない。

【0140】

本明細書で使用される任意のセクション見出しは、組織目的のみを目的としており、記載された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

【実施例】

【0141】

【表17】

【0142】

実施例１－８５Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２及び緩衝塩製剤のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイス内のＡＺＤ１４０２及び緩衝塩を含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表１９に列挙されるエアロゾル性能出力を、以下のＡＺＤ１４０２の比率で、製剤で試験した：５．２：１以上（ＮＬＴ）のＰＢＳ。実施例１～１５の全てにおいて、全ての製品性能特性評価は、サイズ３カプセルでＭｏｎｏｄｏｓｅ ＲＳ０１デバイスを使用して完了した。次世代インパクター（ＮＧＩ）分析は、６０Ｌ／分の空気流量で実施した。

【表18】

【0143】

ＡＺＤ１４０２は、当初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍｌの濃度の液体製剤中にあった。ＡＺＤ１４０２溶液を水で希釈することにより、５０ｍｇ／ｍＬの固形物の総濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料送り速度、１．８５ｍｌ／分、噴霧器空気、２１５０リットル／時、及び乾燥ガスフロー、２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。

【0144】

物理的粉末特性属性からのデータを表１９に列挙する。

【表19】

【0145】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、米国薬局方第６０１章（ＵＳＰ＜６０１＞）に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケードインパクター装置は次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、２０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0146】

実施例１～１５の全てにおいて、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して、指定された標的であるＩＬ－４受容体に対するＡＺＤ１４０２の結合活性を実証する。方法は、抗体捕捉、抗原過剰アッセイであり、ＡＺＤ１４０２が抗原である組換えヒトｓＩＬ－４アルファ受容体でコーティングされた９６ウェルプレート上に固定化され得ることに依存する。固定化されたＡＺＤ１４０２は、一次抗ＡＺＤ１４０２抗体を添加し、続いて、ＨＲＰ酵素で標識された二次抗体が添加されることによって検出される。ＨＲＰ酵素は、基質の反応を触媒して有色生成物を生成する。有色生成物の量は、存在する二次抗体の量に直接比例し、これは、抗原によって捕捉されたＡＺＤ１４０２の量に直接比例する。様々な既知の濃度のＡＺＤ１４０２の基準を過剰な抗原とともにインキュベートし、較正曲線を構築する。結果として得られる対数濃度対吸光度応答を、４パラメータロジスティック（４ＰＬ）曲線フィッティングでプロットする。

【0147】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの１２か月の安定性を含む結果を表２０に要約する。

【表20】

【0148】

実施例２－トレハロース製剤中の２Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表２２に列挙されるエアロゾル性能出力を、２ｗ／ｗ％の薬物負荷及びＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表21】

【0149】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。最初にトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することにより、４０～５０ｍｇ／ｍＬの固形物の総濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。

【0150】

物理的粉末特性属性からのデータを表２２に列挙する。

【表22】

【0151】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、２０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0152】

エアロゾル分析の結果を表２３に要約する。この製剤は、不十分な特性を示す初期結果のために、安定性に従わなかった。

【表23】

【0153】

実施例３－トレハロース製剤中の６０Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表２５に列挙されるエアロゾル性能出力を、６０ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表24】

【0154】

ＡＺＤ１４０２は、最初にＮＬＴ ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤であった。最初にトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することにより、４０～５０ｍｇ／ｍＬの固形物の総濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。

【0155】

物理的粉末特性属性からのデータを表２５に列挙する。

【表25】

【0156】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、２０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0157】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表２６に要約する。

【表26】

【0158】

実施例４－トレハロース－ロイシン製剤中の２Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイス中のトレハロース及びロイシンを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表２８に列挙されるエアロゾル性能出力を、２ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表27】

【0159】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。

【0160】

物理的粉末特性属性からのデータを表２８に列挙する。

【表28】

【0161】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0162】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0163】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表２９に要約する。

【表29】

【0164】

実施例５－ロイシン製剤中の６０Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表３１に列挙されるエアロゾル性能出力を、６０ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する配合物で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表30】

【0165】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にトリロイシン及びトレハロースを水中に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、４０～５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気６．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。この製剤は、トリロイシンのソースが問題となっていた時点で、生体活性を含む十分な化学的及び物理的安定性、ならびに保管期間中のエアロゾル性能を有していた。

【0166】

物理的粉末特性属性からのデータを表３１に列挙する。

【表31】

【0167】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、２０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0168】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、２０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰ方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0169】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの１２か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表３２に要約する。

【表32】

【0170】

実施例６－トレハロース－ロイシン製剤中の６０Ｗ／Ｗ％のＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表３４に列挙されるエアロゾル性能出力を、６０ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表33】

【0171】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。ロイシン及びトレハロースを最初に水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することにより、４０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。

【0172】

物理的粉末特性属性からのデータを表３４に列挙する。

【表34】

【0173】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、４０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0174】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、４０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰ方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0175】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表３５に要約する。

【表35】

【0176】

実施例７－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤中の２Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表３７に列挙されるエアロゾル性能出力を、２ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表36】

【0177】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量、粒子特性、及び耐湿性等の改善された物理的堅牢性を達成した。

【0178】

物理的粉末特性属性からのデータを表３７に列挙する。

【表37】

【0179】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0180】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0181】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表３８に要約する。

【表38】

【0182】

実施例８－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤中の６０Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表４０に列挙されるエアロゾル性能出力を、６０ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表39】

【0183】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。ロイシン及びトレハロースを最初に水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することにより、４０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量、粒子特性、及び耐湿性等の改善された物理的堅牢性を達成した。

【0184】

物理的粉末特性属性からのデータを表４０に列挙する。

【表40】

【0185】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、４０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0186】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、４０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰ方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0187】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表４１に要約する。

【表41】

【0188】

実施例９－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤中の１１Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表４３に列挙されるエアロゾル性能出力を、１１ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表42】

【0189】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気９．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、水分耐性ならびに吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持する等の、許容される粒子の性質及び向上された物理的堅牢性を達成した。この製剤は、良好なエアロゾル性能、耐湿性、生物活性等の改善された物理的堅牢性を示し、保管期間を通して物理的及び化学的に安定であった。

【0190】

物理的粉末特性属性からのデータを表４３に列挙する。

【表43】

【0191】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0192】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0193】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表４４に要約する。

【表44】

【0194】

実施例１０－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤中の３３Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表４６に列挙されるエアロゾル性能出力を、３３ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表45】

【0195】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気９．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とする乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量及び粒子特性を達成した。この製剤は、良好なエアロゾル性能、耐湿性、生物活性等の改善された物理的堅牢性を示し、保管期間を通して物理的及び化学的に安定であった。

【0196】

物理的粉末特性属性からのデータを表４６に列挙する。

【表46】

【0197】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0198】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0199】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表４７に要約する。

【表47】

【0200】

実施例１１－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤中の６０Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表４９に列挙されるエアロゾル性能出力を、６０ｗ／ｗ％の薬物負荷及び以下のＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表48】

【0201】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。ロイシン、トリロイシン及びトレハロースを最初に水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することにより、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で原料溶液を調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気９．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータは、吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水、粒子特性、及び耐湿性等の改善された物理的堅牢性を達成するために選択された。この製剤は、良好なエアロゾル性能、耐湿性、生物活性等の改善された物理的堅牢性を示し、保管期間を通して物理的及び化学的に安定であった。

【0202】

物理的粉末特性属性からのデータを表４９に列挙する。

【表49】

【0203】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１８．５ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0204】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１８．５ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰ方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0205】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの６か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表５０に要約する。

【表50】

【0206】

実施例１２－３Ｗ／Ｗ％トリロイシン製剤中の５Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表５２に列挙されるエアロゾル性能出力を、５ｗ／ｗ％の薬物負荷及びＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表51】

【0207】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にトリロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量、粒子特性、及び耐湿性等の改善された物理的堅牢性を達成した。

【0208】

物理的粉末特性属性からのデータを表５２に列挙する。

【表52】

【0209】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0210】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0211】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの２か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表５３に要約する。

【表53】

【0212】

実施例１３－５Ｗ／Ｗ％トリロイシン製剤中の５Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロースを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表５５に列挙されるエアロゾル性能出力を、５ｗ／ｗ％の薬物負荷及びＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ５．２：１のＰＢＳ

【表54】

【0213】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にトリロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度２．０ｍｌ／分、噴霧器空気２１５０リットル／時、及び乾燥ガス流２３ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持するために、許容される水分量、粒子特性、及び耐湿性等の改善された物理的堅牢性を達成した。

【0214】

物理的粉末特性属性からのデータを表５５に列挙する。

【表55】

【0215】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0216】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0217】

密封されたアルミニウムポーチに個別に保管されたカプセルの２か月間の安定性を含むエアロゾル分析の結果を表５６に要約する。

【表56】

【0218】

実施例１４－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤及びヒスチジン緩衝剤中の１０Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表５８に列挙されるエアロゾル性能出力を、１０ｗ／ｗ％の薬物負荷及びＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ４．１：１のヒスチジン。

【表57】

【0219】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気９．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、水分耐性ならびに吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持する等の、許容される粒子の性質及び向上された物理的堅牢性を達成した。この製剤は、良好なエアロゾル性能、耐湿性、生物活性等の改善された物理的堅牢性を示し、保管期間を通して物理的及び化学的に安定であった。

【0220】

物理的粉末特性属性からのデータを表５８に列挙する。

【表58】

【0221】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0222】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１０ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0223】

密封されたアルミニウムポーチに個別に格納されたカプセルのエアロゾル分析の結果を表５９に要約する。

【表59】

【0224】

実施例１５－トレハロース－ロイシン－トリロイシン製剤及びヒスチジン緩衝剤中の５０Ｗ／Ｗ％ ＡＺＤ１４０２のエアロゾル性能特性
以下の実施例は、乾燥粉末吸入器デバイスにおけるトレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む製剤のエアロゾル性能を評価する。表６１に列挙されるエアロゾル性能出力を、５０ｗ／ｗ％の薬物負荷及びＡＺＤ１４０２の比率を有する製剤で試験した。ＮＬＴ４．１：１のヒスチジン。

【表60】

【0225】

ＡＺＤ１４０２は、最初、ＮＬＴ５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液体製剤中にあった。原料溶液を、最初にロイシン及びトレハロースを水に溶解させ、次いでＡＺＤ１４０２溶液に添加することによって、５０ｍｇ／ｍＬの固体の全濃度で調製した。６５℃の出口温度、原料供給速度６．０ｍｌ／分、噴霧器空気９．５ｋｇ／時、及び乾燥ガス流４０ｋｇ／時を使用して、供給溶液を噴霧乾燥させた。パラメータを選択して、水分耐性ならびに吸入を目的とした乾燥粉末製剤の生物活性を維持する等の、許容される粒子の性質及び向上された物理的堅牢性を達成した。この製剤は、良好なエアロゾル性能、耐湿性、生物活性等の改善された物理的堅牢性を示し、保管期間を通して物理的及び化学的に安定であった。

【0226】

物理的粉末特性属性からのデータを表６１に列挙する。

【表61】

【0227】

乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤のエアロゾル性能を測定するために、ＵＳＰ＜６０１＞に従ってカスケード衝撃試験を実施した。使用されたカスケード衝撃装置は、次世代インパクター（ＮＧＩ；ＵＳＰ４１，Ｃｈａｐｔｅｒ＜６０１＞）であった。この実施例で行われたエアロゾル測定のために、１８．５ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含む１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰの方法に従って６０Ｌ／分の気流速度でＮＧＩに送達した。ＮＧＩの各段階からの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイした。

【0228】

Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器デバイスから送達されたときの噴霧乾燥製剤の送達用量試験は、異なる用量収集ユニットを使用しながら、ＵＳＰ＜６０１＞に従って実施した。粉末エアロゾルは、堅さのための膨張可能な入口及び焼結ガラスフィルター（孔径４０～１００μｍ）を備えたガラス装置、インピーダーに回収される（また、Ｈｕｇｏｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ Ｆｏｒｕｍ １９９３；１９（Ｎｏ３）：５４５８－５４６６にも記載されている）。この実施例では、１８．５ｍｇの噴霧乾燥粉末製剤を含有する１つのサイズ３のＨＰＭＣカプセルを乾燥粉末吸入器デバイスから分散させ、ＵＳＰ方法に従って６０Ｌ／分（吸入器の４ｋＰａの圧力降下に対応する）の気流速度でインピンジャーに送達した。インピンジャーからの試料を回収し、ＡＺＤ１４０２含有量についてアッセイする。

【0229】

密封されたアルミニウムポーチに個別に格納されたカプセルのエアロゾル分析の結果を表６２に要約する。

【表62】

【0230】

実施例１６．健康な対象におけるＡＺＤ１４０２の単回吸入用量後の吸入デバイス及び製剤の薬物動態への影響を評価するための無作為化非盲検、３期間、３治療、クロスオーバー試験
２．１試験及び用量の論理的根拠
この研究は、ＡＺＤ１４０２のＰＫ特性に対する吸入粉末（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して送達）の効果を評価し、これまでに実施された研究で投与されたネブライザー溶液（ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏを介して送達）と比較することを意図していた。試験結果は、さらなる臨床開発に使用される試験材料のＰＫプロファイルに関する情報を提供する。ＰＫ評価が主要な目的であったため、非盲検設計が選択された。本試験は、健康な対象に実施し、併発疾患状態または薬物療法が試験測定値に及ぼす影響を最小限に抑えるために実施した。対象は、ランダムな順序で３つの試験製品全てを受けた。

【0231】

ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーの公称投与量１８ｍｇ（試験製品Ａ）は、これまでに実施された試験において安全かつ忍容性が良好であり、将来の開発プログラムに臨床的に関連し、最大１８時間の測定可能な血清濃度を提供したため選択された。

【0232】

Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）公称送達用量１０ｍｇ（治療Ｂ）を選択して、（計算されたネブライザー及びＤＰＩ吸入デバイス効率に基づいて）９ｍｇの治療Ａと同等の肺用量を送達した。吸入製剤及びＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器デバイスの用量比例性を評価するために、３０ｍｇのＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器公称送達用量（試験製品Ｃ）を選択した。

【0233】

選択された用量は、最大１６０ｍｇであるＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーの公称送達用量をはるかに下回っており、単回漸増用量研究で健康な対象に投与され、安全で忍容性が良好であった（ＮＣＴ０３３８４２９０）。

【0234】

２．２全体的な研究設計と計画：説明
この研究は、無作為化、非盲検、３期間、３治療、単回投与、単一センター、クロスオーバー研究であった。この研究では、少なくとも１２人の対象が評価可能であることを保証するために、１８人の健康な男性及び女性の対象をランダム化した。対象が重要なプロトコル逸脱なしに３つの治療期間全てを完了した場合、対象は評価可能であるとみなされた。各対象は、ＩＭＰの全３用量を受けた。この研究においてプラセボは使用しなかった。

【0235】

対象を６つの治療シーケンスのうちの１つに無作為化し、３回の単回投与試験を受けた。
ＡＺＤ１４０２の製品を以下に列挙した。
・試験製品Ａ：ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介して投与される、１８ｍｇの公称用量のＡＺＤ１４０２ネブライザー溶液。
・試験製品Ｂ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される１０ｍｇの公称送達用量のＡＺＤ１４０２吸入粉末。
・試験製品Ｃ：Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して投与される３０ｍｇの公称送達用量のＡＺＤ１４０２吸入粉末。

【0236】

本研究は、以下を含む：
・ＡＺＤ１４０２の最初の投与の最大２８日前までのスクリーニング期間。
・対象がＡＺＤ１４０２（Ｄａｙ－１）を投与する前日から投与後少なくとも４８時間まで臨床ユニットに居住し、３日目に退院する、３つの治療期間。
・治療期間３のＡＺＤ１４０２の最後の投与から１０～１２日後のフォローアップ通院。

【0237】

各治療期間は、用量間の最小洗浄期間５日で分離された。全ての対象は、特定の研究関連手順に参加する前にＩＣＦに署名した。対象は、ＡＺＤ１４０２の最初の用量を受ける前の２８日以内にスクリーニング来院に参加した。適格であれば、ベースライン評価を受けたときに治療期間１に戻り、ランダム化された順序で３つの試験製品のうち１つを受けた。各治療期間について、対象は１日目の朝に単回用量のＩＭＰを受け、容量後の４８時間にわたってさらなる評価を受けた。

【0238】

研究フローチャートを図１に示す。

【表63】

【0239】

この研究の１２ｍｇカプセル（１２ｍｇ／ＭＤ）を製造するために使用した成分の例を、上記の表１に列挙する。

【0240】

２．３ 対象の用量の選択とタイミング
各治療期間において、対象はＡＺＤ１４０２の単回吸入用量を受けた。ＡＺＤ１４０２を、試験製品Ａ（治療Ａ）のためのＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介してネブライザー溶液として、及び試験製品Ｂ（治療Ｂ）及び試験製品Ｃ（治療Ｃ）のためのＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した吸入粉末として投与した。

【0241】

用量は、少なくとも１０時間の一晩の絶食の後に投与された。対象に、ＩＭＰ投与の１時間前まで脱水を防止するために水を飲むことを許容した。ＩＭＰ投与１時間後から水を自由に与え、ＩＭＰ投与２時間後に軽い朝食を提供した。全ての対象は、ランダム化された順序で試験製品を投与された。

【0242】

２．４ 対象の配置
合計１８名の対象を、計画のとおり、６つの治療群のうち１つに無作為割付した。全ての無作為化された対象は、３つの治療期間中に３つの治験薬（ＩＭＰ）全て（すなわち、ＡＺＤ１４０２の治療Ａ、Ｂ、及びＣ）の単回投与を受けた。各治療期間は、計画のとおり、用量間の最小洗浄期間５日間で分離された。

【0243】

１８人の無作為化された対象の各々は、３つの治療期間全てを完了した。試験を中止した、または治療を中止した対象はいなかった。

【0244】

２．５ 人口統計
本研究に含まれた対象は全て男性であった。対象の大部分は白人（７７．８％）であった。

【0245】

ベースライン時の６つの治療シーケンスにわたって、対象の人口統計学的特徴に関連する差異は観察されなかった。治療シーケンス間の平均年齢の差は、研究における対象の数が少ないため、そして同様に各治療シーケンスにおいて有意であるとは考えられなかった。

【0246】

２．６ 薬物動態データの分析
２．６．１ 血清濃度
ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザー（１８ｍｇ送達用量）またはＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（１０ｍｇまたは３０ｍｇ送達用量）を介した単回吸入用量後のＡＺＤ１４０２の各対象及び時点の血清濃度の要約統計を図２及び３に提示する。

【0247】

幾何平均血清ＡＺＤ１４０２濃度対時間プロファイルを図２（線形スケール）及び図３（半対数スケール）に提示する。試料の実際の収集時間が公称時間から１０％を超えてずれた場合、結果は要約統計及び幾何平均プロットから除外された。

【0248】

２．６．２ ＡＺＤ１４０２の血清薬物動態パラメータ
血清ＡＺＤ１４０２ＰＫパラメータの概要統計を表６４に表す重要なＰＫパラメータの統計解析を表６５及び６６に表す。

【0249】

第１期Ｅ０００１１３３、治療Ｃからの１つのプロファイルは、１．５４ｎｇ／ｍＬの陽性投与前濃度を有した。この濃度は５％Ｃｍａｘ未満であり、ＰＫ解析から除外した。

【0250】

２つのプロファイルについては、ＰＫパラメータが計算可能でないかまたは制限されていた：Ｅ０００１１３３、治療Ａは、サンプリング間隔全体にわたって定量限界（ＢＬＱ）を完全に下回っており、したがって、ＰＫパラメータは計算可能ではなく、Ｅ０００１１４３、治療Ａは、１つのみの定量可能な濃度を有し、したがって、Ｃｍａｘ及びｔｍａｘのみが計算可能であった。

【0251】

６つのプロファイルについて、ＡＵＣ、ＡＵＣ／Ｄ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ及びＭＲＴ値は、２０％を超えるＡＵＣが外挿されるため、要約統計から除外した。Ｅ０００１１１０、治療Ｂ；Ｅ０００１１１４、治療Ａ及びＢ；Ｅ０００１１１６、治療Ｂ及びＣ；ならびにＥ０００１１１８、治療Ｂ。１つのプロフィール（Ｅ０００１１３５、治療Ｃ）はＲ平方＜０．８ｔ^１／_２λｚを調節し、ｔ^１／_２λｚ依存変数は要約統計から除外した。

【0252】

ネブライザー（治療Ａ、１８ｍｇ送達用量）またはＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器（治療Ｂ、１０ｍｇ送達用量または治療Ｃ、３０ｍｇ送達用量）のいずれかを介したＡＺＤ１４０２の吸入の後、３．００～３．５０時間の同様の中央値ｔｍａｘで持続的かつ比較的長時間の吸収が観察された。個々のｔｍａｘは１．９８～８．２７ｈの範囲であり、その範囲は３つの治療全てにわたって類似していた。

【0253】

Ｃｍａｘに達した後、ＡＺＤ１４０２の血清濃度は、本質的に単相的に低下し、３つの群全てにわたって同様の平均ｔ^１／_２λｚ値を示した。治療Ａ、Ｂ、及びＣについてそれぞれ６．９１９時間、７．４５７時間及び６．９１２時間。データに適用された回帰分析は、概して良好なフィッティング（調整されたＲ平方＞０．８）であり、濃度の低下を適切に反映すると考えられた。

【0254】

治療Ａ及びＢの後のプロファイルの大部分及び治療Ｃの後の３つのプロファイルのｔ^１／_２λｚは、得られた半減期の３倍未満の期間にわたって計算された。プロファイルは一般的に単相性であり、３つのグループ全てにわたるｔ^１／_２λｚは一貫していたため、半減期のためにデータは除外されなかった。

【0255】

Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を用いた治療Ｂ及び治療Ｃの平均ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆ値は類似していたが、ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザー（治療Ａ）を介した投与後はより高かった。これらのデータは、治療Ｂ及びＣの後のより高い用量の正規化曝露と組み合わされ、Ｉｎｎｏｓｐｉｒｅ Ｇｏ製剤として用量されたときのＡＺＤ１４０２のより低いバイオアベイラビリティと一致する。

【0256】

ＡＺＤ１４０２における対象間変動性は、ＡＵＣでは中程度から高い（治療Ａ、Ｂ、Ｃではそれぞれ４８．７９％、３５．８４％、６２．７４％）、ＡＵＣｌａｓｔでは高い（治療Ａ、Ｂ、Ｃではそれぞれ５１．８６％、５７．７１％、６８．６９％）、Ｃｍａｘでは高い（治療Ａ、Ｂ、Ｃではそれぞれ１０１．１％、４７．７６％、６７．８２％）。

【0257】

ＡＺＤ１４０２への曝露は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣによって判断されるように、治療Ａ及びＢの間で類似しており、治療Ａの平均ＡＵＣｌａｓｔは治療Ｂの平均ＡＵＣｌａｓｔよりもわずかに高かった。推論統計解析により、治療Ａ及びＢの間で比較して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの幾何学的ＬＳ平均比はそれぞれ１０５．４５％、１０２．３９％であり、ＡＵＣｌａｓｔの幾何学的ＬＳ平均比は１２２．２１％であったことが示された。３つのパラメータ全てについて、幾何学的ＬＳ平均の９０％ＣＩは、１００％を含んでいた。

【0258】

治療Ａ後の曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔ）は、治療Ｃ後の曝露の約２７％であった：幾何学的ＬＳ平均比（９０％ＣＩ）は、それぞれ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔについて、２７．４７％（１８．９０、３９．９４）、２７．０９％（２０．２５、３６．２４）、及び２６．５０％（１９．４０、３６．２０）であった。

【0259】

治療Ｂ後の曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔ）は、治療Ｃ後の曝露の約２２～２６％であった：幾何学的ＬＳ平均比（９０％ＣＩ）は、それぞれ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔについて、２６．０５％（１８．０３、３７．６４）、２６．４６％（１９．７２、３５．５０）、及び２１．６８％（１６．０４、２９．３２）であった。

【0260】

２つの乾燥粉末処理Ｂ及びＣの用量比例性の評価では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの傾き推定値はそれぞれ１．１９６及び１．２５９であり、対応する９０％ＣＩは１の単位を含み、ほぼ用量比例した増加を示唆した。しかしながら、ＡＵＣｌａｓｔの傾き推定値は１をわずかに上回り、１．３６８（９０％ＣＩ：１．２２２、１．６１４）。

【表64】

【0261】

ＡＵＣ＝時間ゼロから無限まで外挿した血清濃度－時間曲線下の面積、ＡＵＣ／Ｄ＝時間ゼロから無限まで外挿した血清濃度－時間曲線下の面積を用量で割ったもの、ＡＵＣｌａｓｔ＝時間ゼロから最後の定量可能な濃度までの血清濃度曲線下の面積、ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ＝時間ゼロから最後の定量可能な濃度までの血清濃度曲線下の面積を用量で割ったもの、Ｃｍａｘ＝観察された最大血清濃度、Ｃｍａｘ／Ｄ＝観察された最大血清濃度を用量で割ったもの、ｔｍａｘ＝観察された最大濃度に到達する時間、ｔ^１／_２λｚ＝半対数濃度時間曲線の末端勾配（λｚ）関連する半減期末端、λｚ＝末端除去率定数、ＭＲＴ＝ゼロから無限までの循環系中の変化しない薬物の平均滞留時間、ＣＬ／Ｆ＝血管外投与後の見かけの血清からの薬物の全身体クリアランス、Ｖｚ／Ｆ＝血管外投与後の終末期中の見かけの分布体積。

【表65】

【表66】

【0262】

２．６．３ 薬物動態結論
・ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介したＡＺＤ１４０２ネブライザー溶液またはＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した吸入粉末の単回投与後、安定した吸収が観察された、ｔｍａｘの中央値は３．００～３．５０時間の範囲であり、平均ｔ１／２λｚは約７時間であり、治療間で同様であった。
・Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びＡＵＣｌａｓｔによって判断されるように、ＡＺＤ１４０２への全身曝露は、１８ｍｇの公称送達用量のＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーと１０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器との間で同等であった。
・Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔによって判断されるように、１８ｍｇの公称送達用量のＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーまたは１０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した投与後のＡＺＤ１４０２への全身曝露は、３０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した投与後の全身曝露よりも約７３％～７８％低かった。
・Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した乾燥粉末の単回吸入後のＡＺＤ１４０２のＣｍａｘ及びＡＵＣは、１０～３０ｍｇの公称送達用量にわたって大幅に用量比例して増加した。

【0263】

２．７ 安全性に関する結論
表６７は、３種の単回投与治療で報告されたＡＥをまとめたものである：Ａ（１日１回１８ｍｇ）、Ｂ（１日１回１０ｍｇ）及びＣ（１日１回３０ｍｇ）、及び全体。

【0264】

合計１３人の対象（１８人の治療された対象の７２．２％）が研究中に少なくとも１回のＴＥＡＥを経験した。優先使用語による、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（＞２名の対象）は、咳（治療Ａ中にエピソードを報告した対象２名、治療Ｂ中にエピソードを報告した対象１名、治療Ｃ中にエピソードを報告した対象４名）及び頭痛（治療Ａ及び治療Ｂ中にエピソードを報告した対象２名、治療Ｃ中にエピソードを報告した対象１名）であった。

【0265】

対象の大部分（７２．２％）が軽度のＴＥＡＥを経験した。残りの対象は、中等度のＴＥＡＥを経験した：治療Ａ中の対象２人（１１．１％）、治療Ｂ中の対象３人（１６．７％）、治療Ｃ中の対象４人（２２．２％）。

【0266】

１人の対象は、過去に小児喘息の病歴があり、ダニ、ネコ、及び樹皮に対するアレルギーが継続していた健康なボランティアであり、治療Ｃの吸入後の治療期間３中に呼吸器系炎症の予期しない重篤な有害反応（ＳＵＳＡＲ）が疑われた（ＡＺＤ１４０２吸入粉末、公称投与量は３０ｍｇ）。対象のＦＥＶ１の予測される低下及びＣ反応性タンパク質レベルは、正常範囲外に上昇し、いずれも、対象がＳＵＳＡＲ発症の２１日後に回復したときに投与前レベルに回復した。このＳＵＳＡＲは中程度の強度であり、治験責任医師によってＩＭＰに関連していると考えられた。

【0267】

全体として、この研究の結果は、ＤＰＩ形態での吸入によって投与されるＡＺＤ１４０２が健康なボランティアにおいて安全であり、肺疾患、例えば喘息を有する患者においてさらなる試験に値することを示す。

【表67-1】

【表67-2】

【0268】

２．８ 議論
ＡＺＤ１４０２は、インターロイキン４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）を標的とする組換え、単一特異性のＡｎｔｉｃａｌｉｎ（登録商標）（修飾リポカリン）タンパク質であり、標準治療法で制御されていない患者の中等度から重度の持続性喘息の治療のための吸入療法剤として開発されている。これは、健康な対象におけるＡＺＤ１４０２の単回吸入投与後のＰＫに対する吸入デバイス及び製剤の効果を評価するための、無作為化された非盲検、３期間、３治療のクロスオーバー研究であった。この研究は、ＡＺＤ１４０２のＰＫ特性に対する２つの異なる用量での吸入粉末（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介して送達）の効果を評価し、これまでに実施された臨床研究で投与されたネブライザー溶液（ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏを介して送達）と比較することを目的とした。

【0269】

ＡＺＤ１４０２への曝露は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣによって判断されるように、治療Ａ及びＢの間で類似しており、治療Ａの平均ＡＵＣｌａｓｔは治療Ｂよりもわずかに高かった。推論統計解析は、治療Ａ及びＢの間で比較して、それぞれＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何学的ＬＳ平均比は１０５．４５％、１０２．３９％であり、ＡＵＣｌａｓｔの幾何学的ＬＳ平均比は１２２．２１％であったことを示した。３つのパラメータ全てについて、幾何学的ＬＳ平均の９０％ＣＩは、１００％を含んでいた。

【0270】

治療Ａ後の薬物曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔ）は、治療Ｃ後の約２７％であった：Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔについて、幾何学的ＬＳ平均比（９０％ＣＩ）は、それぞれ、２７．４７％（１８．９０、３９．９４）、２７．０９％（２０．２５、３６．２４）、及び２６．５０％（１９．４０、３６．２０）であった。

【0271】

治療Ｂ後の薬物曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔ）は、治療Ｃ後の約２２～２６％であった：幾何学的ＬＳ平均比（９０％ＣＩ）は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣｌａｓｔについて、それぞれ２６．０５％（１８．０３、３７．６４）、２６．４６％（１９．７２、３５．５０）、及び２１．６８％（１６．０４、２９．３２）であった。

【0272】

２つの乾燥粉末治療Ｂ及びＣの用量比例性の評価により、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの傾き推定値はそれぞれ１．１９６及び１．２５９であり、対応する９０％Ｃｉは１の単位を含み、ほぼ用量比例した増加を示唆した。しかしながら、ＡＵＣｌａｓｔの傾き推定値は１をわずかに上回り、１．３６８（９０％ＣＩ：１．２２２、１．６１４）。

【0273】

選択された用量（ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーの公称送達用量１８ｍｇ［治療Ａ］、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器の公称送達用量１０ｍｇ［治療Ｂ］、及びＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器の公称送達用量３０ｍｇ［治療Ｃ］）は、ＳＡＤ研究（ＰＲＳ－０６０－ＰＣＳ＿０６＿１７）で健康な対象に投与された１６０ｍｇまでのＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーの公称送達用量をはるかに下回り、安全で忍容性が良好であった。

【0274】

２．１０ 結論
・ＡＺＤ１４０２は、ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーを介したネブライザー溶液またはＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した吸入粉末の単回投与後に着実に吸収された。Ｔｍａｘの中央値は３．００～３．５０時間の範囲であり、平均ｔ１／２λｚは約７時間であり、治療間で同様であった。
・ＡＺＤ１４０２への全身曝露は、１８ｍｇの公称送達用量のＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーと１０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器との間で同等であった。
・１８ｍｇの公称送達用量のＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏネブライザーまたは１０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を使用したＡＺＤ１４０２への全身曝露は、３０ｍｇの公称送達用量のＰｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を使用したものよりも低かった。Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器を介した乾燥粉末の単回吸入後のＡＺＤ１４０２のＣｍａｘ及びＡＵＣは、１０～３０ｍｇにわたる公称送達用量で大幅に用量比例して増加した。
・全体的に、ＤＰＩ形態での吸入によって投与されるＡＺＤ１４０２の安全性は、肺疾患、例えば喘息を有する患者におけるさらなる試験に値する。

【0275】

実施例１７ 中用量吸入コルチコステロイドの喘息を有する成人における、乾燥粉末として１日２回、４週間投与されるＡＺＤ１４０２の３つの吸入用量レベルの有効性及び安全性を評価するための２部構成の第ＩＩａ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量範囲、多施設試験
これは、吸入ＡＺＤ１４０２の有効性及び安全性を評価するための無作為化プラセボ対照二重盲検多施設２部構成の研究である。パート１は、中用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）で制御された喘息患者集団における安全性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、各用量レベルのリードイン（ｌｅａｄ－ｉｎ）コホートで実施され、パート２で中用量ＩＣＳ－ＬＡＢＡで制御されていない喘息の成人への投与に進行する。パート２は、第１部の関連用量レベルでの安全性及びＰＫの評価に続いて、各用量レベルについて開始される。パート１及びパート２双方の各参加者の全試験期間は約３．５か月であり、２週間のスクリーニング期間、４週間のランイン期間、４週間の治療期間、及び４週間のフォローアップ期間である。

【0276】

試験のパート１は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照であり、及び２つの低用量レベル（パート１ａ）について並行して実施され、その後、非盲検の安全性レビューと安全性レビューの結果に応じた最高用量（パート１ｂ）への漸増が行われる。

【0277】

パート１ａは、２つのより低いＡＺＤ１４０２乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）用量（１または３ｍｇの公称送達用量）の１つ、またはプラセボを並行して受けるために１：１：１にランダム化される３０人の参加者で構成される。パート１ｂは、最高用量のＡＺＤ１４０２ ＤＰＩ（１０ｍｇの公称送達用量）またはプラセボを受けるために２：１でランダム化される１５人の参加者で構成される。

【0278】

本研究のための１ｍｇ、３ｍｇ及び１０ｍｇカプセルを製造するために使用することができる成分の例を、上記の表２、３及び４に列挙する。

【0279】

パート１ａ リードインコホート
・ＡＺＤ１４０２経口吸入１ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介して１日２回（ＢＩＤ）
・ＡＺＤ１４０２経口吸入３ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介してＢＩＤ
・ＤＰＩを介したプラセボ経口吸入ＢＩＤ

【0280】

パート１ｂリードインコホート
・ＡＺＤ１４０２経口吸入１０ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介してＢＩＤ
・ＤＰＩを介したプラセボ経口吸入ＢＩＤ

【0281】

パート２は無作為化、二重盲検プラセボ対照であり、３６０人の参加者を含み、ＡＺＤ１４０２の３吸入用量レベルをプラセボと比較して評価する。

【0282】

予定されている診療所訪問とは別に、研究のパート２の４週間の投与は自宅で行われる。２つのより低い用量レベル（１ｍｇ及び３ｍｇの公称送達用量）を含むパート２ａは、パート１ａの非盲検安全性レビュー後に並行して開始される。より高い用量である１０ｍｇの公称送達用量（パート２ｂ）は、安全性レビューの結果に応じて、パート１ｂの非盲検レビュー後にパート２に含める。パート２ｂが開始されると、３つの用量レベル（及びプラセボ）全てが並行して実行される。

【0283】

パート２には以下が含まれる：
・ＡＺＤ１４０２経口吸入１ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介してＢＩＤ
・ＡＺＤ１４０２経口吸入３ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介してＢＩＤ
・ＡＺＤ１４０２経口吸入１０ｍｇの公称送達用量を、ＤＰＩを介してＢＩＤ
・ＤＰＩを介したプラセボ経口吸入ＢＩＤ

【0284】

実施例１８－ＡＺＤ１４０２の１日１回の投与後の曝露プロファイル
ＡＺＤ１４０２の１日１回の投与後の曝露プロファイルを予測するために、単回投与研究ＮＣＴ０３３８４２９０（ＷＯ２０２０／２００９６０の実施例２に記載）からの静脈内（ｉ．ｖ．）曝露データを、Ｎｏｎｍｅｍ（バージョン７．３．０）を使用して２コンパートメント薬物動態モデルに適合させた。続いて、肺からの吸入ＡＺＤ１４０２の吸入速度は、上記の実施例１６に記載される研究ＮＣＴ０３３８４２９０（ＷＯ２０２０／２００９６０の実施例２に記載される単回漸増用量（ＳＡＤ）研究）、ＮＣＴ０３５７４８０５（ＷＯ２０２０／２００９６０の実施例３及び４に記載される反復漸増用量（ＭＡＤ）研究）、及びＮＣＴ０３９２１２６８からの吸入曝露データに基づいてモデル化された。最終モデルを使用して、様々な用量の１日１回及び２回の投与後のＰＫ血清曝露をシミュレートした。図４は、１日２回の公称送達用量である１ｍｇと同じ１日の最小血清濃度を達成するために、５倍高い１日１回の公称送達用量（５ｍｇ）が必要であることを示す。他の用量に対しても以下の表に要約されているように、１日２回よりも１日１回の投与量が５倍（または１日当たりの総用量の２．５倍）高くなることが必要となることが予測される。

【表68】

【表69-1】

【表69-2】

【表69-3】

【0285】

参考文献
本発明及び本発明が関連する技術の最先端をより完全に説明及び開示するために、いくつかの刊行物が上記に引用される。これらの参考文献の完全な引用は以下に提供される。これらの参考文献のそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる。
Ｐｅｒｖａｉｚ，Ｓ．，＆Ｂｒｅｗ，Ｋ．（１９８７）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１，２０９－２１４
Ｆｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１８，１－１４
Ｆｌｏｗｅｒ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４８２，９－２４
Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４８２，３３７－３５０
Ｙｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ３１，１８５３－１８６１
Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．（２００１）Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４，２５７－２７５
Ｓｃｈｌｅｈｕｂｅｒ，Ｓ．，ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．（２００２）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９６，２１３－２２８
Ｒｅｄｌ，Ｂ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４８２；２４１－２４８
Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１４，３６３－３７２
Ｇａｓｙｍｏｖ，Ｏ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１４３３，３０７－３２０
Ｂｒｅｕｓｔｅｄｔ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，１，４８４－４９３
Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５，３３８９－３４０２
Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０
Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４７，１９５－１９７
Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８８，８５（８）：２４４４－２４４８
Ｒａｕｎｄｈａｌ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２６，２３９４－２４０３
Ｔｈｅ Ｐｏｃｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ，Ｕｐｄａｔｅｄ２０２０

【0286】

配列

【表70-1】

【表70-2】

【0287】

本発明の態様を説明する以下の番号付き条項は、本発明の説明の一部である。
１．ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を、吸入によって前記対象に投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、前記方法。

【0288】

２．約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、条項１に記載の方法。

【0289】

３．ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、治療有効量の、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤を、吸入によって前記対象に投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、前記方法。

【0290】

４．約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項３に記載の方法。

【0291】

５．前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、少なくとも１日１回、前記対象に投与される、先行条項のいずれか１項に記載の方法。

【0292】

６．前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、条項５に記載の方法。

【0293】

７．１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称送達用量が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである、条項６に記載の方法。

【0294】

８．１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項５または６に記載の方法。

【0295】

９．１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称計量用量が、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇである、条項６に記載の方法。

【0296】

１０．１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６，６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項５または６に記載の方法。

【0297】

１１．前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、先行条項のいずれか１項に記載の方法。

【0298】

１２．前記乾燥粉末製剤が、トレハロースを含む、先行条項のいずれか１項に記載の方法。

【0299】

１３．前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、先行条項のいずれか１項に記載の方法。

【0300】

１４．前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、条項１２または１３に記載の方法。

【0301】

１５．前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、条項１４に記載の方法。

【0302】

１６．ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤であって、前記方法が、吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与され、前記抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインが、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【0303】

１７．約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与される、条項１６に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0304】

１８．ヒト対象における喘息を治療するための方法で使用するための、治療有効量の抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む乾燥粉末製剤であって、前記方法が、吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含み、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、経口吸入によって前記対象に投与され、前記抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテインが、配列番号１に記載のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【0305】

１９．約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項１８に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0306】

２０．前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、少なくとも１日１回、前記対象に投与される、条項１６～１９のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0307】

２１．前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、条項２０に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0308】

２２．１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称送達用量が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇである、条項２１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0309】

２３．１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約２０ｍｇ、または約６０ｍｇの総公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項２０または２１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0310】

２４．１日２回、前記対象に投与される、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片の各用量についての前記公称計量用量が、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、１日２回、前記対象に投与される、条項２１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0311】

２５．１日当たり、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約６．６ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２４ｍｇ、または約７２ｍｇの総公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片が、前記対象に投与される、条項２０または２１に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0312】

２６．前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、条項１６～２５のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0313】

２７．前記乾燥粉末製剤が、トレハロースを含む、条項１６～２６のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0314】

２８．前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、条項１６～２７のいずれか１項に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0315】

２９．前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、条項２７または２８に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0316】

３０．前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、条項２９に記載の使用のための乾燥粉末製剤。

【0317】

３１．乾燥粉末製剤であって、前記製剤が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む抗ＩＬ－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、前記乾燥粉末製剤。

【0318】

３２．前記製剤が、トレハロースを含む、条項３１に記載の乾燥粉末製剤。

【0319】

３３．前記乾燥粉末製剤が、ロイシンを含む、条項３１または３２に記載の乾燥粉末製剤。

【0320】

３４．前記乾燥粉末製剤が、トリロイシンを含む、条項３２または３３に記載の乾燥粉末製剤。

【0321】

３５．前記乾燥粉末製剤が、トレハロース、ロイシン、及びトリロイシンを含む、条項３４に記載の乾燥粉末製剤。

【0322】

３６．前記製剤が、経口吸入によって前記対象に投与されるとき、前記製剤が、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する、条項３１～３５のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【0323】

３７．前記製剤が、経口吸入によって前記対象に投与されるとき、前記製剤が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、または約３０ｍｇの公称送達用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を提供する、条項３６に記載の乾燥粉末製剤。

【0324】

３８．前記製剤が、経口吸入による前記対象への投与のための、約０．２ｍｇ～約４０ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、条項３１～３７のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【0325】

３９．前記製剤が、経口吸入による前記対象への投与のための、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約１．１ｍｇ、約３．３ｍｇ、約１１．１ｍｇ、約１２ｍｇ、または約３６ｍｇの公称計量用量の前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、条項３８に記載の乾燥粉末製剤。

【0326】

４０．前記製剤が、複数の微小粒子を含み、前記微小粒子が、前記リポカリンムテイン、またはそのバリアントもしくは断片を含む、条項３１～３９のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤。

【0327】

４１．ヒト対象における喘息を治療するための方法であって、前記方法が、経口吸入によって条項３１～４０のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記方法。

【0328】

４２．ヒト対象における喘息を治療するための方法において使用するための、条項３１～４０のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤であって、前記方法が、経口吸入によって前記対象に前記乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記乾燥粉末製剤。

【0329】

４３．ヒト対象における喘息の治療処置及び／または予防処置のための薬剤を製造するための、条項３１～４０のいずれか１項に記載の乾燥粉末製剤の使用であって、前記処置は、経口吸入によって前記乾燥粉末製剤を投与することを含む、前記使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】