(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-26
(54)【発明の名称】低悪性度の腫瘍の代謝標的化
(51)【国際特許分類】
A61B 10/00 20060101AFI20231219BHJP
A61K 49/00 20060101ALI20231219BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231219BHJP
A61N 7/00 20060101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
A61B10/00 E
A61K49/00
A61K45/00
A61P35/00
A61P25/00
A61N7/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023532510
(86)(22)【出願日】2021-11-29
(85)【翻訳文提出日】2023-07-28
(86)【国際出願番号】 US2021060998
(87)【国際公開番号】W WO2022115695
(87)【国際公開日】2022-06-02
(31)【優先権主張番号】63/119,061
(32)【優先日】2020-11-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＱＲコード
(71)【出願人】
【識別番号】521516260
【氏名又は名称】ソンエーエルエーセンス，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(72)【発明者】
【氏名】スチュアート エル．マークス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C160
【Ｆターム（参考）】
4C084AA11
4C084AA17
4C084NA14
4C084ZA02
4C084ZB26
4C084ZC78
4C085HH11
4C085JJ01
4C085KA27
4C085KB45
4C085LL18
4C160JJ33
(57)【要約】
本開示は、５－アミノレブリン酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与し、組織の蛍光を測定することを含む、対象における低悪性度の悪性組織を検出及び治療する方法を記載する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における低悪性度の悪性組織を検出し、治療するための方法であって、ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与すること；
ｂ）対象において組織の蛍光を測定すること；
ｃ）低悪性度の悪性組織を治療すること
を含み、ここで、低悪性度の悪性組織における蛍光は、隣接組織における蛍光よりも高い、方法。
【請求項2】
低悪性度の悪性組織が、以前にＷＨＯ悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩ腫瘍として分類されていた、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
低悪性度の悪性組織が、侵攻性、進行性、又は再発性になっている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
測定が、蛍光画像化用に修飾された外科用顕微鏡を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
測定が、約６１０ｎｍ～約７２０ｎｍの蛍光発光を測定することを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
低悪性度の悪性組織が、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、又は子宮の組織である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
低悪性度の悪性組織が神経膠腫である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
神経膠腫が、乏突起膠腫、びまん性星細胞腫、視経路神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、又は多形性黄色星細胞腫を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項9】
低悪性度の悪性組織の治療が音波力学療法を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
低悪性度の悪性組織の治療が手術を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
低悪性度の悪性組織の治療が放射線を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
５－アミノレブリン酸が、経口製剤の経口投与、又は静脈内製剤の静脈内投与によって、対象における低悪性度の悪性組織に提供される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
５－アミノレブリン酸が静脈内投与によって提供される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
対象がヒトである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
有効量の５－ＡＬＡが、約１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
有効量の５－ＡＬＡが、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～７５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
対象の低悪性度の悪性組織を検出するためのキットであって、有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル、及び使用説明書を含むキット。
【請求項18】
対象における低悪性度の悪性組織を検出するためのシステムであって、以下を含むシステム：ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及び
ｂ）蛍光検出デバイス
を含むシステム。
【請求項19】
低悪性度の悪性組織が、以前にＷＨＯ悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩ腫瘍として分類されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
低悪性度の悪性組織が侵攻性、進行性、又は再発性になっている、請求項１８又は１９に記載のシステム。
【請求項21】
蛍光検出デバイスが、蛍光イメージング用に修飾された外科用顕微鏡を含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書に提供される開示は、一般に、医学的診断及び治療に関する。より詳細には、本開示は、超音波及び超音波増感剤を用いる医学的治療に関する。
【背景技術】
【0002】
ヘマトポルフィリン及びその誘導体は、１９４２年に腫瘍細胞において優先的に蓄積すると記載された（H. Auler et al., Z. Krebsforsch. (1942) 53:65-68）。本化合物の蛍光特性は、腫瘍組織を標識するために、手術補助として、及び診断として使用される（R. Vanseviciute et al., Medicina (2014) 50:137-43; J. Zhang et al., Acta Pharm Sinica B (2018) 8:137-46）。１９７２年に、ヘマトポルフィリンを用いて、酸素の存在下で腫瘍細胞を光に選択的に感作することができ（「光力学効果」）、その結果、腫瘍の大きさが減少することが示された。この方法は、現在、光力学療法として知られている（I. Diamond et al., Lancet (1972) 2:1175-77）。ほとんどの生物のヘマトポルフィリンはヘム及び関連分子に変換される。ヘマトポルフィリンは、鉄の欠乏又は代謝酵素の機能不全により、ある種の腫瘍組織に蓄積すると考えられている（W. Song et al., Anticancer Res (2011) 31:39-46; C.J. Gomer et al., Cancer Res (1979) 39:146-51）。これにより、光を用いて腫瘍細胞を選択的に破壊することが可能となり、健康な近傍の組織は比較的影響を受けない。また、ヘム経路の最初の運命決定分子である外因性５－アミノレブリン酸（「５－ＡＬＡ」）を投与すると、光感作性ポルフィリンプロトポルフィリン－ＩＸが蓄積し、数時間以内に組織の光感作を可能にすることも発見された（C. Perotti et al., Br J Cancer (2004) 90:1660-65）。しかしながら、光線力学療法は組織の混濁により制限され、体表面又は内腔からアクセスできない効果的な治療腫瘍は、腫瘍部位への外科的アクセスを必要とすることがある。
【0003】
音波力学療法（「ＳＤＴ」）は、超音波増感剤で感作した後、集束超音波（ＦＵＳ）を用いて細胞を破壊する方法である。作用メカニズムは決定的には決定されていないが、キャビテーションによって生成される熱効果及び／又は一重項酸素に起因すると考えられている。超音波は、光よりもはるかに遠い距離まで組織を透過することができ、非侵襲的な治療を受けやすくする。驚くべきことに、プロトポルフィリン－ＩＸはまた、効果的なソノセンシタイザー（N. Yumita et al., Jpn J Cancer Res (1989) 80(3):219-22）であり、そうでなければ効果的ではない条件下での超音波による細胞の破壊を可能にすることが発見された。この場合も、作用機序は不明であるが、一重項酸素生成の結果であると仮定されている。
【0004】
現在までに、多くのインビトロ及びインビボ実験が報告されているが、臨床試験の結果はない（H. Hirschberg et al., Ther Deliv (2017) 8:331-42）。例えば、Ｎ．Ｙｕｍｉｔａら（前出）は、１５、３０又は６０秒間、１．２７、２．２１又は３．１８Ｗ／ｃｍ２の強度でヘマトポルフィリン（１０、２５、又は５０μｇ／ｍＬ）及び超音波（１．９２ＭＨｚ）を用いて、ＳＤＴがマウス肉腫１８０又はラット腹水肝癌１３０細胞に及ぼす影響を試験管内で調べた。ヘマトポルフィリンを、超音波適用の１５、３０、又は６０秒前に細胞に適用した。Ｙｕｍｉｔａは、トリパンブルー色素排除により測定したところ、６０秒間の超音波単独で有意な数の細胞（肉腫１８０及び腹水肝がんでそれぞれ１６％及び１７％）が損傷したと報告した。より高い強度（２．２１Ｗ／ｃｍ２：７１％及び７５％；３．１８Ｗ／ｃｍ２：７９％及び８６％）で多くの細胞が損傷を受けた。ヘマトポルフィリン（５０μｇ／ｍＬ）を添加すると、１．２７又は３．１８Ｗ／ｃｍ２（６７％及び９８％）への曝露後に実質的に多くの肉腫細胞が損傷を受けたが、２．２１及び３．１８Ｗ／ｃｍ２（９５％及び９６％）ではより多くのＡＨ細胞が損傷を受けた。統計学的に有意な細胞損傷も、ヘマトポルフィリン２５μｇ／ｍＬ、超音波強度３．１８Ｗ／ｃｍ２（９８％及び９６％）を用いて報告され、これは５０μｇ／ｍＬを用いた細胞破壊と同等であった。
【0005】
低悪性度の悪性腫瘍などの腫瘍を検出し分類する方法は当該技術分野で公知であるが、侵攻性、進行性、又は再発性となった低悪性度の悪性腫瘍を決定し、治療することは困難である。
【発明の概要】
【0006】
本明細書では、低悪性度の悪性組織を検出し、治療するための方法が提供される。
【0007】
一態様は、対象における低悪性度の悪性組織を検出及び治療する方法であって、該方法は、（ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に提供する工程；（ｂ）対象における組織の蛍光を測定する工程；ならびに（ｃ）低悪性度の悪性組織を治療する工程を含み、低悪性度の悪性組織における蛍光は、隣接組織における蛍光よりも高い。
【0008】
別の態様は、対象中の低悪性度組織を検出するためのキットであり、キットは、有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び使用説明書を含む。
【0009】
別の態様は、対象における低悪性度の悪性組織を検出するためのシステムであって、該システムは、（ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及び（ｂ）蛍光検出デバイスを含む。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
一態様は、対象における低悪性度の悪性組織を検出及び治療する方法であって、該方法は、（ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に提供する工程；（ｂ）対象における組織の蛍光を測定する工程；ならびに（ｃ）低悪性度の悪性組織を治療する工程を含み、低悪性度の悪性組織における蛍光は、隣接組織における蛍光よりも高い。世界保健機関（ＷＨＯ）腫瘍悪性度のような分類で悪性組織を病期分類する技術は当該技術分野で知られているが、より侵攻性の腫瘍に変化したＷＨＯ悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩの腫瘍などの低悪性度腫瘍を決定し、治療することは困難である。現在開示されている方法は、低悪性度の悪性組織が生化学的に変化して、５－ＡＬＡを取り込む及び／又は蓄積するか、従って、高悪性度腫瘍のような生化学的レベルで挙動するかを決定することによって、これら及び他の必要性を満たす。
【0012】
５－ＡＬＡの有効量は、標準的な方法によって決定することができる。一般に、有効量は、正常組織を実質的に染色することなく、又は許容できないレベルの毒性を誘導することなく、治療される悪性組織を実質的に染色するのに十分な量であろう。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、超音波処理は、キャビテーション及び微小気泡発生を引き起こし、その崩壊は、組織内で約３００ｎｍ～７００ｎｍの波長を有する光子を生成し、これらの光子は、プロトポルフィリン－ＩＸを活性化し、組織破壊をもたらすと考えられる。
【0013】
本明細書において値の範囲が提供される場合、文脈が別段の明確な指示をしない限り、各介在値は、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の他の記載又は介在値との間に、開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含めることができ、また、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、開示内に包含される。記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合、含まれた制限のいずれか又は両方を除いた範囲も開示に含まれる。
【0014】
本明細書に開示される全ての範囲はまた、そのサブレンジの任意の及び全ての可能なサブレンジ及び組み合わせを包含する。列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分割されることを十分に説明し、可能にするものとして認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下部第３、中部第３及び上部第３などに容易に分解することができる。当業者には理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」等の全ての言語は、列挙された数を含み、上述のように後にサブレンジに分解することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の物品を有する群は、１、２、又は３個の物品を有する群を指す。同様に、１～５条を有する群は、１、２、３、４、又は５条などを有する群を指す。
【0015】
明確にするために、別々の実施形態の文脈で説明されている本開示の特定の特徴もまた、単一の実施形態では組み合わせて提供することができることが理解される。逆に、本開示の種々の特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されるが、別個に、又は任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本開示に係る実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、各組み合わせ及び各組み合わせが個々に明示的に開示されたように、本明細書において開示される。さらに、種々の実施形態及びその要素の全てのサブコンビネーションもまた、本開示によって具体的に包含され、本明細書では、そのようなサブコンビネーションの各々及び全てが、本明細書で個々に明示的に開示されたものとして開示される。
【0016】
悪性組織
悪性組織は、典型的には、腫瘍性又は癌性であるが、一般に、５－ＡＬＡを取り込み、プロトポルフィリン－ＩＸを蓄積することができる任意のタイプの組織、例えば、良性腫瘍又は他の望ましくない増殖であり得る。悪性組織は、低悪性度の悪性組織、すなわち、世界保健機関（ＷＨＯ）の悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩの腫瘍であり得る。
－ＷＨＯ悪性度Ｉ：増殖能が低く、しばしば離散的な性質を有し、外科的切除単独後に治癒の可能性がある病変。
－ＷＨＯ悪性度ＩＩ：病変は、低分裂活性にもかかわらず一般に自然に浸潤する非定型細胞を示し、局所療法後に悪性度Ｉの悪性腫瘍よりも頻繁に再発する。
腫瘍の種類によっては、悪性度が高くなる傾向がある。
－ＷＨＯ悪性度ＩＩＩ：組織学的に悪性の証拠が認められる病変で、核異型／退形成及び有糸分裂能の亢進を含む；これらの病変は退形成性組織型及び浸潤能を有する；通常、積極的な補助放射線療法及び／又は化学療法で治療される。
－ＷＨＯ悪性度ＩＶ：有糸分裂能で壊死しやすい病変で、一般に周囲組織の新生血管分布及び浸潤、頭蓋脊髄播種の傾向、及び急速な術後進行及び致死的転帰を伴う病変；病変は通常、積極的な補助療法、典型的にはＳｔｕｐｐプロトコル併用化学放射線療法で治療される。
悪性組織は、典型的には、腫瘍性又は癌性であるが、一般に、５－ＡＬＡを取り込み、プロトポルフィリン－ＩＸを蓄積することができる任意のタイプの組織、例えば、良性腫瘍又は他の望ましくない増殖であり得る。悪性組織は、低悪性度の悪性組織、すなわち、世界保健機関（ＷＨＯ）の悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩの腫瘍であり得る。
－ＷＨＯ悪性度Ｉ：増殖能が低く、しばしば離散的な性質を有し、外科的切除単独後に治癒の可能性がある病変。
－ＷＨＯ悪性度ＩＩ：病変は、低分裂活性にもかかわらず一般に自然に浸潤する非定型細胞を示し、局所療法後に悪性度Ｉの悪性腫瘍よりも頻繁に再発する。
腫瘍の種類によっては、悪性度が高くなる傾向がある。
－ＷＨＯ悪性度ＩＩＩ：組織学的に悪性の証拠が認められる病変で、核異型／退形成及び有糸分裂能の亢進を含む；これらの病変は退形成性組織型及び浸潤能を有する；通常、積極的な補助放射線療法及び／又は化学療法で治療される。
－ＷＨＯ悪性度ＩＶ：有糸分裂能で壊死しやすい病変で、一般に周囲組織の新生血管分布及び浸潤、頭蓋脊髄播種の傾向、及び急速な術後進行及び致死的転帰を伴う病変；病変は通常、積極的な補助療法、典型的にはＳｔｕｐｐプロトコル併用化学放射線療法で治療される。
【0017】
他の悪性組織としては、腫瘍、癌腫、肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない。他の腫瘍には、限定されないが、脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍；頭頸部がんなどの成人によくみられる固形腫瘍（例えば、浸潤性又は転移性扁平上皮がん、唾液腺腫瘍、鼻咽頭がん、口腔がん、喉頭がん及び食道腫瘍）；泌尿生殖器がん（例えば、尿道がん、尿管がん、腎細胞がん、膀胱がん及び上皮内膀胱がん、前立腺の局所進行がん又は転移性がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、子宮がん、子宮がん、子宮がん、子宮頸がん及び子宮がん）；直腸がん、及び結腸がんが含まれるが、これらに限定されない。肺がん（中皮腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮肺がんを含む）；乳がん；胃がん、食道がん、結腸がん、胆管がん、肝がん、膵腺がん；黒色腫、浸潤性基底細胞がん、及びその他の皮膚がん；胃がん、脳がん、肝がん、及び甲状腺がんが含まれる。例えば、低悪性度の悪性組織は、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、又は子宮の組織であり得る。
【0018】
本開示の方法は、多形性膠芽腫（低悪性度膠芽腫を含む）、光経路神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫、星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、乏突起膠芽腫、血管芽腫、ラブドイド腫瘍、他の癌（例えば、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、転移性悪性黒色腫、及び前立腺癌を含むが、これらに限定されない）、髄膜腫、原発性下垂体悪性腫瘍、悪性神経鞘腫瘍、及び神経線維腫からの脳転移を含む）である低悪性度の悪性組織の種類を検出し、治療するのに有用である。
ある例では、低悪性度の悪性組織は神経膠腫である。例えば、低悪性度の悪性組織は、乏突起膠腫、びまん性星細胞腫、視経路神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、又は多形性黄色星細胞腫であり得る。
ある例では、低悪性度の悪性組織は神経膠腫である。例えば、低悪性度の悪性組織は、乏突起膠腫、びまん性星細胞腫、視経路神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、又は多形性黄色星細胞腫であり得る。
【0019】
５－アミノレブリン酸
５－ＡＬＡは、任意の薬学的に許容される製剤で提供することができ、遊離酸、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるエステルとして提供することができる。製剤Ｇｌｉｏｌａｎ（登録商標）は市販されている。
５－ＡＬＡは、任意の薬学的に許容される製剤で提供することができ、遊離酸、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるエステルとして提供することができる。製剤Ｇｌｉｏｌａｎ（登録商標）は市販されている。
【0020】
活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ及び他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的手順を用いて調製することができ、例えば、１９９２年３月のAdvanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscienceに記載されている。薬学的に許容される塩は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩であり、生物学的又はその他の望ましくない塩である。５－ＡＬＡは、アミノ基及び／又はカルボキシル基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。そのような塩の多くは、例えば、国際公開第８７／０５２９７号に記載されているように、当該技術分野で公知である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。薬学的に許容されるエステルには、酸性基上の水素をアルキル基で置換することによって、例えば酸基をアルコール又はハロアルキル基と反応させることによって得られるものが含まれる。エステルの例としては、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基上の水素がアルキルで置換されてＣ（Ｏ）Ｏ－アルキルを形成するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0021】
いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、ガンマ線照射によって滅菌される（参照により本明細書に組み込まれるＵＳ６３３５４６５を参照されたい）。５－ＡＬＡ製剤は、経口、静脈内、髄腔内、又は腫瘍内に投与することができる。一部の実施形態では、５－ＡＬＡは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、ガンマ線照射５－ＡＬＡは、静脈内投与によって投与される。
【0022】
検出方法
本明細書に記載される低悪性度組織を検出する方法は、有効量の５－ＡＬＡを投与し、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡの取り込み又は蓄積後に組織の蛍光を検出することを含む。より高い蛍光は、隣接組織におけるより低い蛍光と比較して、低悪性度の悪性組織の存在を示すであろう。一部の実施形態では、５－ＡＬＡは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９８、９８、１００、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、５００、６００、７５０、又は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００、１８０、１７５、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、又は２０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、約０．５～約２５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、１～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、５～９０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、１０～７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
本明細書に記載される低悪性度組織を検出する方法は、有効量の５－ＡＬＡを投与し、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡの取り込み又は蓄積後に組織の蛍光を検出することを含む。より高い蛍光は、隣接組織におけるより低い蛍光と比較して、低悪性度の悪性組織の存在を示すであろう。一部の実施形態では、５－ＡＬＡは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９８、９８、１００、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、５００、６００、７５０、又は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００、１８０、１７５、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、又は２０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、約０．５～約２５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、１～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、５～９０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態において、５－ＡＬＡは、１０～７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【0023】
蛍光を測定する方法は、フローサイトメトリー、共焦点顕微鏡法、手術顕微鏡法、及び定量プロトポルフィリン－ＩＸ顕微鏡法のような当該技術分野における多数の技術によって公知である。一部の実施形態では、測定は、低悪性度の悪性組織の視覚的検出を可能にする蛍光イメージング用に改良された外科用顕微鏡を含むことができる。Valdes, et al. J. Neurosurg. 2015, 123(3), 771-780; Claus, et al. Neurosurg. Focus 2015, 38(1), E6.を参照されたい。
【0024】
治療方法
一部の実施形態では、本開示の方法は、低悪性度の悪性組織を検出し、その後、検出された組織を処置することを含む。例えば、本方法は、（ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与する工程；（ｂ）対象中の組織の蛍光を測定する工程；及び（ｃ）低悪性度の悪性組織を治療する工程を含み得、ここで、低悪性度組織中の蛍光は、隣接組織中の蛍光よりも高い。
一部の実施形態では、本開示の方法は、低悪性度の悪性組織を検出し、その後、検出された組織を処置することを含む。例えば、本方法は、（ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与する工程；（ｂ）対象中の組織の蛍光を測定する工程；及び（ｃ）低悪性度の悪性組織を治療する工程を含み得、ここで、低悪性度組織中の蛍光は、隣接組織中の蛍光よりも高い。
【0025】
低悪性度の悪性組織の治療は、手術、放射線、又は音波力学療法など、当該技術分野で公知の任意の数の方法によって行うことができる。いくつかの実施形態では、本方法は、手術を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、放射線を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、音波力学療法を含む。
【0026】
音波感作の方法は当該技術分野で公知であり、例えば、音波力学療法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０／３４９４４に記載されている。ある態様において、超音波力学療法は、５－ＡＬＡを投与し、悪性組織を超音波処理することを含む。必要とされる５－ＡＬＡの有効量は、当業者に公知の標準的方法によって決定することができ、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０／３４９４４の実施例１に記載されているように、マウス又は他の実験モデル対象に腫瘍組織を移植し、異なる量の５－ＡＬＡ及びＦＵＳで対象を処置することができる。ラットを２０ｍｇ／ｋｇの５－ＡＬＡで処理し、次に６．９Ｗ／ｃｍ２、１３．８Ｗ／ｃｍ２、２７．６Ｗ／ｃｍ２、又は５５．２Ｗ／ｃｍ２で２０分間超音波処理することができる。結果は、１３．８Ｗ／ｃｍ２での超音波処理が約２℃から３２℃まで腫瘍温度を上昇させたことを示した。２７．６Ｗ／ｃｍ２で超音波処理したところ、腫瘍温度は約３７℃に上昇した。５５．２Ｗ／ｃｍ２で超音波処理したラットは組織損傷を受けた。未処置対照群は３２±１０ｍｍ３の正常化腫瘍容積を示したが、５－ＡＬＡのみとＦＵＳのみの群は２４±６ｍｍ３の正常化腫瘍容積を示した。実験群はいずれも、対照群と比較して腫瘍増殖を抑制し、生存率を改善した。腫瘍内の複数箇所で超音波処理した群（ＭＰ群）は生存率が最も高く、被験者の５０％が過去６０日間生存した。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、１ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、５ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、２０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、４０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇである。
【0027】
一部の実施形態では、５－ＡＬＡが悪性組織に取り込まれ、プロトポルフィリン－ＩＸに変換されるのに十分な時間を可能にするために、５－ＡＬＡを投与することと悪性組織を超音波処理することとの間に潜伏期間が含まれる。一部の実施形態では、インキュベーション期間は、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間である。少なくとも約２０時間、又は少なくとも約２４時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、７２時間、約７２時間未満、約６０時間未満、約４８時間未満、約３６時間未満、約２４時間未満、約２２時間未満、約２０時間未満、約１８時間未満、約１６時間未満、約１５時間未満、約１４時間未満、約１３時間未満、約１２時間未満、約１１時間未満、約１０時間未満、約９時間未満、約８時間未満、約７時間未満であり、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、又は約３時間未満である。一部の実施形態では、潜伏期間は、１～７２時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、２～４８時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、３～３６時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、４～２４時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、４～１８時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、４～２４時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、４～１８時間である。一部の実施形態では、潜伏期間は、約６時間である。
【0028】
強力な薬剤
一部の実施形態では、本方法は、例えば、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡの取り込み又は蓄積を促進又は増加させ、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡが代謝される速度を減少させることなどによって、５－ＡＬＡの治療効果を増強する増強剤を投与することをさらに含む。このように、増強剤は、所定の効果を得るために必要な５－ＡＬＡの量を減少させることができ、又は所定の量の５－ＡＬＡから得られる効果を増加させることができ、又はその間に所望の効果及び量の任意の組み合わせを増加させることができる。好適な増強剤としては、例えば、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ビタミンＤ３及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、D.-F. Yang et al., J Formos Med Assoc (2014) 113(2):88-93; M.-J. Lee et al., PLoS ONE (2017) 12(5):e0178493; and E.V. Maytin et al., Isr J Chem (2012) 52(8-9):767-75を参照されたい。一部の実施形態では、増強剤は、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ビタミンＤ３及びそれらの誘導体からなる群より選択される。一部の実施形態では、増強剤は、メトトレキサートである。一部の実施形態では、増強剤は、ドキシサイクリンである。一部の実施形態では、増強剤は、ミノサイクリンである。ある態様において、増強剤はビタミンＤ３である。一部の実施形態では、２種以上の増強剤の組み合わせが使用される。一部の実施形態では、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びビタミンＤ３の２種以上の組み合わせが使用される。
一部の実施形態では、本方法は、例えば、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡの取り込み又は蓄積を促進又は増加させ、プロトポルフィリン－ＩＸ及び／又は５－ＡＬＡが代謝される速度を減少させることなどによって、５－ＡＬＡの治療効果を増強する増強剤を投与することをさらに含む。このように、増強剤は、所定の効果を得るために必要な５－ＡＬＡの量を減少させることができ、又は所定の量の５－ＡＬＡから得られる効果を増加させることができ、又はその間に所望の効果及び量の任意の組み合わせを増加させることができる。好適な増強剤としては、例えば、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ビタミンＤ３及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、D.-F. Yang et al., J Formos Med Assoc (2014) 113(2):88-93; M.-J. Lee et al., PLoS ONE (2017) 12(5):e0178493; and E.V. Maytin et al., Isr J Chem (2012) 52(8-9):767-75を参照されたい。一部の実施形態では、増強剤は、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ビタミンＤ３及びそれらの誘導体からなる群より選択される。一部の実施形態では、増強剤は、メトトレキサートである。一部の実施形態では、増強剤は、ドキシサイクリンである。一部の実施形態では、増強剤は、ミノサイクリンである。ある態様において、増強剤はビタミンＤ３である。一部の実施形態では、２種以上の増強剤の組み合わせが使用される。一部の実施形態では、メトトレキサート、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びビタミンＤ３の２種以上の組み合わせが使用される。
【0029】
増強剤は、５－ＡＬＡと同時に、又は超音波処理の前の任意の他の時間に投与することができる。増強剤を投与するための最適な時間は、増強剤の選択又は薬剤の組み合わせによって変化し得る。一部の実施形態では、増強剤は、５－ＡＬＡと同時に投与される。一部の実施形態では、増強剤は、５－ＡＬＡと同じ処方で投与される。一部の実施形態では、増強剤は、異なる時間に投与される。一部の実施形態では、増強剤は、５－ＡＬＡ投与の前に投与される。一部の実施形態では、増強剤は、最初の超音波処理の少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、又は少なくとも約６日前に行われる。一部の実施形態では、増強剤は、最初の超音波処理の８日、７日、６日、５日、４日、８４時間、７２時間未満、約７２時間未満、約７２時間未満、約６０時間未満、約４８時間未満、約３６時間未満、約２４時間未満、約２２時間未満、約２０時間未満、約１８時間未満、約１６時間未満、約１５時間未満、約１４時間未満、約１３時間未満、約１２時間未満、約１１時間未満、約１０時間未満で投与され、最初の超音波処理の約９時間未満、約８時間未満、約７時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、又は約３時間未満前に行われる。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の１～７２時間前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の２時間～５日前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の１８時間～４日前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の２４時間～４日前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の２４～４８時間前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の４８～９６時間前である。一部の実施形態では、増強剤投与期間は、超音波処理の４～１８時間前である。
【0030】
投与される増強剤の量は、当業者によって決定することができ、一般に、選択される増強剤又は薬剤、及び得られる増強効果の程度に依存する。適切な方法には、例えば、限定されるものではないが、モデル動物又は外植組織を用いた細胞培養アッセイ及び／又はインビボ実験が含まれ、様々な量の５－ＡＬＡ及び／又は増強剤を用いて、超音波処理又は光力学的処理のいずれかを用いて細胞殺傷の程度を決定する。例えば、D.-F. Yang et al., J Formos Med Assoc (2014) 113(2):88-93; M.-J. Lee et al., PLoS ONE (2017) 12(5):e0178493; 及びE.V. Maytin et al., Isr J Chem (2012) 52(8-9):767-75を参照されたい。
【0031】
使用される増強剤の量は、許容できない毒性を経験する量よりも少なく、増強効果を得るのに必要な５－ＡＬＡの量を減少させるのに十分な量である。例えば、比較のために、ベースラインとしてセット量の５－ＡＬＡを使用して殺された悪性組織又は細胞の量又は数を決定し、次に、異なる濃度又は量の増強剤と組み合わせて、同量の５－ＡＬＡを使用して殺傷された悪性組織又は細胞の量又は数を決定することができる。あるいは、異なる濃度又は量の増強剤の存在下で、同じレベルの殺傷を生じるのに必要な５－ＡＬＡの量を決定することができる。殺傷された悪性組織又は細胞の量又は数は、細胞計数、腫瘍体積の測定、生体色素排除、及び医学研究において一般的に使用される他の技術によって決定することができる。増強剤で得られる効果は、ベースラインの測定値から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％の５－ＡＬＡ用量の増加又は減少である。一部の実施形態では、増強剤で得られる効果は、ベースラインの殺傷度の尺度から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、又は５００％の効果の増加である。一部の実施形態では、増強剤で得られる効果は、ベースライン殺傷速度の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％を得るのに必要な５－ＡＬＡの量の減少である。
【0032】
増強剤の量は、増強剤単独の使用のために通常又は典型的に処方される量よりも大きい、同等である、又は少ないことができる。上限は、単独又は５－ＡＬＡとの併用で許容できない毒性が発現する量である。下限は、測定可能な増強効果を得るのに必要な量であり、典型的な用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１２０、１２５、１５０、１７５、又は２００％であり得る。例えば、限定されるものではないが、メトトレキサートは、超音波処理前の２４時間～７２時間に約７．５ｍｇ～１０ｍｇの単回経口投与として投与することができ；ドキシサイクリンは、超音波処理前の２～４日に開始して、２００ｍｇの初回負荷用量で開始する１００ｍｇの用量で１日２回投与することができ；ミノサイクリンは、超音波処理前の２～４日に開始する５０～１００ｍｇの用量で１日２回投与することができ；ビタミンＤ３は、超音波処理の２～４日前に、コレカルシフェロールとして１日１０，０００～１００，０００ＩＵの用量で投与することができる。
【0033】
微小気泡
微小気泡（ミクロスフェアとしても知られる）は、約１～５μｍのオーダーの直径を有するガス充填球体である。それらのエコー発生特性は、液体で満たされた血管を周囲の組織から区別するのに役立つため、医用超音波検査において造影剤として使用されることがある。例えば、P.A. Dijkmans et al., Eur J Cardiology (2004) 5:245-56を参照されたい。ガスは、しばしば空気、窒素、六フッ化硫黄、又はパーフルオロカーボン、例えばオクタフルオロプロパンである。微小気泡の殻はしばしばアルブミン、ガラクトース、脂質、又はポリマーである。超音波音波場では、微小気泡は低電力で線形振動を受け、高電力では非線形振動を受け、高電力では破断を招く。微小気泡が共振する周波数は、主に、コア内のガスの選択、及びシェルの機械的特性によって決定される。２つ以上の異なるタイプの微小気泡の混合物を使用することができる。本開示の方法の実施において、微小気泡は、そうでなければ得られるであろうよりも低い音響パワーでキャビテーション（従って標的細胞死）を引き起こすために使用することができる。一部の実施形態では、有効量の微小気泡が悪性組織に提供される。
微小気泡（ミクロスフェアとしても知られる）は、約１～５μｍのオーダーの直径を有するガス充填球体である。それらのエコー発生特性は、液体で満たされた血管を周囲の組織から区別するのに役立つため、医用超音波検査において造影剤として使用されることがある。例えば、P.A. Dijkmans et al., Eur J Cardiology (2004) 5:245-56を参照されたい。ガスは、しばしば空気、窒素、六フッ化硫黄、又はパーフルオロカーボン、例えばオクタフルオロプロパンである。微小気泡の殻はしばしばアルブミン、ガラクトース、脂質、又はポリマーである。超音波音波場では、微小気泡は低電力で線形振動を受け、高電力では非線形振動を受け、高電力では破断を招く。微小気泡が共振する周波数は、主に、コア内のガスの選択、及びシェルの機械的特性によって決定される。２つ以上の異なるタイプの微小気泡の混合物を使用することができる。本開示の方法の実施において、微小気泡は、そうでなければ得られるであろうよりも低い音響パワーでキャビテーション（従って標的細胞死）を引き起こすために使用することができる。一部の実施形態では、有効量の微小気泡が悪性組織に提供される。
【0034】
微小気泡の有効量は、殺傷の程度のベースライン測定値から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９８、９９、１００、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、又は５００％だけ悪性組織に対する５－ＡＬＡ及びＦＵＳの直接的細胞毒性効果を増加させるのに十分な量である。あるいは、微小気泡の有効量は、ベースライン測定値から、５－ＡＬＡ用量及び／又はＦＵＳ用量を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％減少させるのに十分な量として表すことができる。
【0035】
微小気泡は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができ、又は市販の供給源から得ることができる。適切な微小気泡としては、限定されるものではないが、Ｄｅｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ペルフルトレン脂質微小気泡（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ、Ｎ．Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）、Ｌｅｖｏｖｉｓｔ（登録商標）脂質／ガラクトースマイクロスフェア（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）微小気泡（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、及びＬｕｍａｓｏｎ（登録商標）微小気泡（Ｂｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ）（Ｍｏｎｒｏｅ Ｔｏｗｎｓｈｉｐ、ＮＪ）などの増強された造影超音波微小気泡が挙げられる。一部の実施形態では、微小気泡は、造影超音波微小気泡である。一部の実施形態では、微小気泡は、六フッ化硫黄又はパーフルオロカーボンを含む。ある態様において、ペルフルオロカーボンは、オクタフルオロプロパン又はペルフルオロヘキサンである。一部の実施形態では、微小気泡は、空気又は窒素を含む。一部の実施形態では、微小気泡シェルはアルブミンを含む。一部の実施形態では、微小気泡は、Ｄｅｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ペルフルトレン脂質微小気泡、Ｌｅｖｏｖｉｓｔ（登録商標）脂質／ガラクトースマイクロスフェア、Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）微小気泡、又はＬｕｍａｓｏｎ（登録商標）微小気泡である。
【0036】
微小気泡は、対象のシステムにおける微小気泡の半減期に依存して、５－ＡＬＡ及び／又は増強剤と共に投与することができる。一般に、多くの微小気泡剤は、ヒト循環において非常に短い半減期を有し、従って、典型的には超音波処理の直前に投与される。投与される量及び投与モードは、造影超音波検査の目的のために微小気泡を投与する際に当業者によって使用される量及びモードに類似している。投与される量は、造影剤超音波検査剤として使用又は推奨される量の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、２５０、３００、３５０、又は４００％である。投与量は、造影剤増強超音波検査剤として使用又は推奨される量の５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７５、７０、６０、４５、４０、３５、３０、２５、又は２０％以下である。
【0037】
集束超音波（ＦＵＳ）
悪性組織は、集束超音波（ＦＵＳ）デバイスを使用して集束超音波エネルギー（「超音波処理」）にさらされる。適切なデバイスには、Ｅｘａｂｌｅａｔｅ（登録商標）モデル４０００タイプ２システム（Ｉｎｓｉｇｈｔｅｃ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）などが含まれる。タイプ２は、低パワーで「バースト超音波処理」を生成するために低持続時間デューティサイクルを使用する超音波処理モード（すなわち、収束超音波圧波送達モード）で動作することができる専用の１０００素子トランスデューサを有する。このバースト超音波処理モードは、超音波誘起キャビテーションよりもはるかに低いエネルギーレベルで微小気泡と組み合わせて使用すると、デバイスが安定なキャビテーションを誘起することを可能にする。微小気泡の振動は、良好に標的化され、一時的で可逆的であるが安定した血液脳関門破壊を誘発する。Ｅｘａｂｌａｔｅ（登録商標）デバイスの特徴は、リアルタイムで音響フィードバックをモニターし、安全で効果的なＢＢＢ破壊を確保できることである。Ｅｘａｂｌａｔｅ（登録商標）デバイスは、磁気共鳴ガイド下集束超音波（ＭＲｇＦＵＳ）デバイスであり、したがって、リアルタイムＭＲイメージングを使用して、手技の安全性を評価及びモニタリングする。
悪性組織は、集束超音波（ＦＵＳ）デバイスを使用して集束超音波エネルギー（「超音波処理」）にさらされる。適切なデバイスには、Ｅｘａｂｌｅａｔｅ（登録商標）モデル４０００タイプ２システム（Ｉｎｓｉｇｈｔｅｃ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）などが含まれる。タイプ２は、低パワーで「バースト超音波処理」を生成するために低持続時間デューティサイクルを使用する超音波処理モード（すなわち、収束超音波圧波送達モード）で動作することができる専用の１０００素子トランスデューサを有する。このバースト超音波処理モードは、超音波誘起キャビテーションよりもはるかに低いエネルギーレベルで微小気泡と組み合わせて使用すると、デバイスが安定なキャビテーションを誘起することを可能にする。微小気泡の振動は、良好に標的化され、一時的で可逆的であるが安定した血液脳関門破壊を誘発する。Ｅｘａｂｌａｔｅ（登録商標）デバイスの特徴は、リアルタイムで音響フィードバックをモニターし、安全で効果的なＢＢＢ破壊を確保できることである。Ｅｘａｂｌａｔｅ（登録商標）デバイスは、磁気共鳴ガイド下集束超音波（ＭＲｇＦＵＳ）デバイスであり、したがって、リアルタイムＭＲイメージングを使用して、手技の安全性を評価及びモニタリングする。
【0038】
超音波周波数は、少なくとも約０．１ＭＨｚ、少なくとも約０．２ＭＨｚ、少なくとも約０．２５ＭＨｚ、少なくとも約０．３ＭＨｚ、少なくとも約０．４ＭＨｚ、少なくとも約０．４５ＭＨｚ、少なくとも約０．５ＭＨｚ、少なくとも約０．５５ＭＨｚ、少なくとも約０．６ＭＨｚ、少なくとも約０．６５ＭＨｚ、少なくとも約０．７ＭＨｚ、少なくとも約０．７５ＭＨｚ、少なくとも約０．８ＭＨｚ、少なくとも約０．８５ＭＨｚ、少なくとも約０．９ＭＨｚ、少なくとも約０．９５ＭＨｚ、少なくとも約１ＭＨｚ、少なくとも約１．１ＭＨｚ、少なくとも約１．５ＭＨｚ、少なくとも約２．０ＭＨｚ、少なくとも約２．１ＭＨｚ、少なくとも約２．２ＭＨｚ、少なくとも約２．３ＭＨｚ、少なくとも約２．４ＭＨｚ、少なくとも約２．５ＭＨｚ、少なくとも約２．７５ＭＨｚ、少なくとも約３．０ＭＨｚ、少なくとも約３．５ＭＨｚ、少なくとも約４．０ＭＨｚ、少なくとも約４．５ＭＨｚ、少なくとも約４．５ＭＨｚ、少なくとも約５．０ＭＨｚ、少なくとも約６．０ＭＨｚ、少なくとも約７．０ＭＨｚ、少なくとも約８．０ＭＨｚ、少なくとも約９．０ＭＨｚ、又は少なくとも約１０．０ＭＨｚである。
【0039】
超音波周波数は、約２０ＭＨｚ以下、約１５ＭＨｚ以下、約１０ＭＨｚ以下、約９．０ＭＨｚ以下、約８．０ＭＨｚ以下、約７．０ＭＨｚ以下、約６．０ＭＨｚ以下、約５．０ＭＨｚ以下、約４．０ＭＨｚ以下、約３．０ＭＨｚ以下、約２．８ＭＨｚ以下、約２．６ＭＨｚ以下、約２．５ＭＨｚ以下、約２．４ＭＨｚ以下、約２．３ＭＨｚ以下、約２．２ＭＨｚ以下であり、約２．１ＭＨｚ以下、又は約２．０ＭＨｚ以下である。超音波ビーム焦点における集束超音波強度は、少なくとも約１Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１．５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約２．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約２．５Ｗ／ｃｍ２、少少なくとも約３．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約３．５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約４．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約４．５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約５．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約６．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約７．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約８．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約９．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１０．０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約２０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約２５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約３０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約３５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約４０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約４５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約５０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約６０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約７０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約７５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約８０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約９０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１００Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１２０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１２５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１３０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１４０Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１４５Ｗ／ｃｍ２、少なくとも約１５０Ｗ／ｃｍ２、又は少なくとも約２００Ｗ／ｃｍ２である。超音波ビーム焦点における収束超音波強度は、約２００Ｗ／ｃｍ２未満、約１５０Ｗ／ｃｍ２未満、約１２５Ｗ／ｃｍ２未満、約１００Ｗ／ｃｍ２未満、約９８Ｗ／ｃｍ２未満、約９５Ｗ／ｃｍ２未満、約９２Ｗ／ｃｍ２未満、約９０Ｗ／ｃｍ２未満、約８９Ｗ／ｃｍ２未満、約８８Ｗ／ｃｍ２未満、約８７Ｗ／ｃｍ２未満、約８６Ｗ／ｃｍ２未満、約８５Ｗ／ｃｍ２未満、約８４Ｗ／ｃｍ２未満、約８３Ｗ／ｃｍ２未満、約８２Ｗ／ｃｍ２未満、約８１Ｗ／ｃｍ２未満、約８０Ｗ／ｃｍ２未満であり、約７５Ｗ／ｃｍ２未満、約７０Ｗ／ｃｍ２未満、約６８Ｗ／ｃｍ２未満、約６７Ｗ／ｃｍ２未満、約６５Ｗ／ｃｍ２未満、約６４Ｗ／ｃｍ２未満、約６３Ｗ／ｃｍ２未満、約６２Ｗ／ｃｍ２未満、約６１Ｗ／ｃｍ２未満、約６０Ｗ／ｃｍ２未満、約５８Ｗ／ｃｍ２未満、約５５Ｗ／ｃｍ２未満、約５３Ｗ／ｃｍ２未満、約５２Ｗ／ｃｍ２未満、約５１Ｗ／ｃｍ２未満、約５０Ｗ／ｃｍ２未満、約４５Ｗ／ｃｍ２未満、約４０Ｗ／ｃｍ２未満、約３５Ｗ／ｃｍ２未満、又は約３０Ｗ／ｃｍ２未満である。一部の実施形態では、集束超音波強度は、空間ピーク時間平均強度（ＩＳＰＴＡ）である。
【0040】
音波力学的治療中に適用されるＦＵＳエネルギーは、一般に、組織を切除するためにＦＵＳを使用する場合のエネルギー量よりも少なく、超音波処理前に微小気泡を投与する場合には、さらに減少させることができる。一部の実施形態では、印加されるＦＵＳエネルギーは、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１８００、又は２０００ジュールである。一部の実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、５０００、４０００、３０００、２５００、２０００、１８００、２５００、１９００、１８００、１７００、１６００、１５００、１４００、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１１５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、６００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、又は２５０Ｊ以下である。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、１０Ｊ～２０００Ｊである。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、２０Ｊ～１５００Ｊである。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、５０Ｊ～１２５０Ｊである。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、５０Ｊ～１２５０Ｊである。印加されるＦＵＳエネルギーは、１００Ｊ～１２５０Ｊである。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、２５０Ｊ～１２５０Ｊである。いくつかの実施形態において、印加されるＦＵＳエネルギーは、５００Ｊ～１２５０Ｊである。
【0041】
超音波処理の期間は、対象、悪性組織の特定のタイプ及び病期、悪性組織の位置及び量、及び悪性組織が５－ＡＬＡを取り込み、プロトポルフィリン－ＩＸを蓄積する程度に依存して変化し得る。一部の実施形態では、悪性組織は、例えば、腫瘍内の複数の点で、複数の点で超音波処理される。本明細書で使用される場合、「点」とは、ＦＵＳ焦点、及びＦＵＳによって影響される点を取り囲む組織を指す。悪性組織全体に分布する点を超音波処理することによって、腫瘍体積全体にわたってより一層一定の効果を達成することができる。これにより、より低い電力を使用することが可能になり、温度上昇の可能性（及び周囲の正常組織に対するリスクの可能性）を低減する。ある態様において、悪性組織は、悪性組織の全てをＦＵＳに一緒に曝露する個々の点で超音波処理される。いくつかの実施形態において、点は、重複する。ポイントは、同時に、個別に、又はグループで超音波処理することができる。例えば、１６点をターゲティングすることを含む治療においては、全ての１６点を同時に超音波処理することができ、又は、点を連続的に、又はランダムな順序で、又は、例えば、ペア若しくはトリプレット、又は他のサイズのグループのようなグループで超音波処理することができる。グループが超音波処理される場合、グループは物理的にグループ化され得るか、又は非隣接領域に分配され得る。一部の実施形態では、悪性組織は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２５、又は３０個の個々の点で、又は１～３０の任意の値で超音波処理される。一部の実施形態では、悪性組織は、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、又は１０個以下の個々の点で超音波処理される。
【0042】
一部の実施形態では、超音波処理期間は、少なくとも約２０秒、少なくとも約３０秒、少なくとも約４５秒、少なくとも約１分、少なくとも約２分、少なくとも約３分、少なくとも約４分、少なくとも約５分、少なくとも約６分、少なくとも約７分、少なくとも約８分、少なくとも約９分、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分であり、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分、少なくとも約１０５分、少なくとも約１２０分、少なくとも約１３５分、少なくとも約１５０分、少なくとも約１６５分、少なくとも約１８０分、少なくとも約１９５分、少なくとも約２１０分、少なくとも約２３０分、少なくとも約２４５分、少なくとも約２６０分、少なくとも約２７５分、少なくとも約３００分、少なくとも約３３０分、又は少なくとも約３６０分である。一部の実施形態では、超音波処理持続時間は、約３６０分未満、約３３０分未満、約３００分未満、約２９０分未満、約２８０分未満、約２７０分未満、約２６０分未満、約２５０分未満、約２４０分未満、約２３０分未満、約２２０分未満、約２１０分未満、約２００分未満、約１９５分未満、約１９０分未満、約１８５分未満、約１８０分未満、約１７０分未満であり、約１６０分未満、約１５０分未満、約１４０分未満、約１３０分未満、約１２０分未満、約１１０分未満、約１００分未満、約９０分未満、約８０分未満、約７０分未満、約６０分未満、約５０分未満、約４０分未満、約３０分未満、約２０分未満、又は約１０分未満である。
【0043】
超音波処理は、連続的であっても、又は周期的であってもよい。周期的な超音波処理では、集束超音波に曝される時間（「超音波処理時間」）は、超音波処理を行わずに、安静時間と散在する。いくつかの実施形態において、超音波処理は、少なくとも１つの休止期間を含む。一実施形態では、超音波処理期間及び休止期間は、それぞれ、少なくとも約５秒、少なくとも約１０秒、少なくとも約１５秒、少なくとも約２０秒、少なくとも約２５秒、少なくとも約３０秒、少なくとも約３５秒、少なくとも約４０秒、少なくとも約４５秒、少なくとも約５０秒、少なくとも約５５秒、少なくとも約６０秒、少なくとも約６５秒、少なくとも約７０秒、少なくとも約７５秒、少なくとも約８０秒、少なくとも約８５秒、少なくとも約９０秒、少なくとも約９５秒、少なくとも約１００秒、少なくとも約１０５秒、少なくとも約１１０秒、少なくとも約１１５秒、少なくとも約１２０秒、少なくとも約１２５秒、少なくとも約１３０秒、少なくとも約１４０秒、少なくとも約１５０秒、少なくとも約１６０秒、少なくとも約１６５秒、少なくとも約１７０秒、少なくとも約１７５秒、又は少なくとも約１８０秒である。一実施形態では、超音波処理期間及び休止期間は、それぞれ、約６００秒未満、約５００秒未満、約４００秒未満、約３００秒未満、約２５０秒未満、約２４０秒未満、約２２０秒未満、約２００秒未満、約１８０秒未満、約１７０秒未満、約１６０秒未満、約１５０秒未満、約１４０秒未満、約１３０秒未満、約１２０秒未満、約１１０秒未満、約１００秒未満、約９５秒未満、約９０秒未満、約８５秒未満、約８０秒未満、約７５秒未満、約７０秒未満、約６５秒未満、約６０秒未満、約５５秒未満、又は約５０秒未満である。
【0044】
本開示の方法において、悪性組織は、超音波焦点に存在する非悪性組織に影響を与えることなく選択的に破壊される。一部の実施形態において、超音波焦点に存在する非悪性組織の約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満が損傷される。一部の実施形態において、超音波焦点に存在する非悪性組織の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、又は約２５％が損傷される。組織損傷の量は、当業者に公知の方法、例えばＭＲＩを用いて決定することができる。一部の実施形態では、悪性組織の温度は、１５℃以下、１４℃以下、１３℃以下、１２℃以下、１１℃以下、１０℃以下、９℃以下、８℃以下、７℃以下、６℃以下、５℃以下、４℃以下、３℃以下、２℃以下、又は１℃以下で上昇する。
【0045】
超音波は、悪性組織に焦点を合わせることができ、又は悪性組織を含むより広い容積に焦点を合わせることができる。５－ＡＬＡによる治療は、悪性組織をＦＵＳに対してより感受性にし、焦点容積に含まれる非悪性組織に過度の損傷を与えることなく悪性組織を破壊することを可能にする。例えば、腫瘍とその周囲の容積を超音波処理することができる。さらに、例えば、側頭葉、頭頂葉、前頭葉、後頭葉、視床、下垂体、橋、脳梁、基底核、脳幹、半球全体、テント上領域、テント下領域などのような脳の完全な解剖学的領域を超音波処理することができる。さらに、脳のＦＬＡＩＲ領域の一部又は全部を超音波処理することもできる（液体減衰反転回復－脳内の液体から信号を除去するように設計されたＭＲＩ技術）。本開示の方法はまた、腫瘍の外科的切除と関連して、例えば、切除によって除去されない悪性細胞を除去するために、結果として生じる腫瘍腔を治療することもできる。
【0046】
いくつかの実施形態において、腫瘍の位置は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて位置決めされる。一部の実施形態では、腫瘍は、Ｘ線イメージングを用いて位置決めされる。一部の実施形態では、腫瘍は、超音波処理される。一部の実施形態では、腫瘍及び腫瘍の周囲の容積は、超音波処理される。一部の実施形態では、腫瘍及び腫瘍表面から０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、又は８ｃｍだけ広がる辺縁を超音波処理する。一部の実施形態では、脳の完全な解剖学的領域は、超音波処理を受ける。一部の実施形態では、側頭葉、頭頂葉、前頭葉、後頭葉、視床、下垂体、橋、脳梁、基底核、脳幹、半球全体、テント上領域、又はテント下領域を超音波処理する。一部の実施形態では、脳ＦＬＡＩＲ領域は、超音波処理される。一部の実施形態では、２つ以上の解剖学的領域を超音波処理する。ある態様において、腫瘍は切除され、腫瘍腔は、残存する悪性組織又は細胞を除去するために超音波処理される。ある態様において、腫瘍腔は、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、又は８ｃｍの深さまで超音波処理される。
【0047】
一部の実施形態では、本開示の方法は、５－ＡＬＡの投与及び悪性組織の超音波処理を含み、治療間隔で、又は少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、少なくとも約１０日、少なくとも約１２日、少なくとも約１４日、少なくとも約１５日、少なくとも約１６日、少なくとも約１８日間、少なくとも約２０日、少なくとも約２１日、少なくとも約２４日、少なくとも約２５日、少なくとも約２６日、少なくとも約２８日、少なくとも約３０日、少なくとも約３５日、少なくとも約４０日、少なくとも約４５日、少なくとも約５０日、少なくとも約５５日、少なくとも約６０日、少なくとも約６５日、少なくとも約７０日、少なくとも約７５日、少なくとも約８０日、少なくとも約８５日、又は少なくとも約９０日反復される。一部の実施形態では、治療反復間隔は、約１２０日未満、約１１０日未満、約１００日未満、約９０日未満、約８０日未満、約７０日未満、約６０日未満、約５０日未満、約４０日未満、約３０日未満、約２０日未満、約１４日未満、約１０日未満、約７日未満、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満である。又は約２日未満である。
【0048】
本開示の対象は哺乳動物であり、これはヒト又は非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ラットなどのコンパニオン動物、又はウマ、ロバ、ラバ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、又はウシなどの農場動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【0049】
別の態様は、上記の方法及びパラメータを用いて、有効量の５－アミノレブリン酸を悪性組織に提供し、約３Ｗ／ｃｍ２～約１００Ｗ／ｃｍ２の超音波ビーム焦点で約０．１ＭＨｚ～約３ＭＨｚの周波数で集束超音波デバイスを用いて組織を超音波処理することによって、対象内の悪性組織内のアポトーシスを選択的に誘導する方法である。
【0050】
剤型及びシステム
超音波検査は、治療を行っている医師以外の人が行うことがある。リスクを最小限に抑え、治療が適切に実施されることを保証するために、１つの態様は、集束超音波デバイス動作を治療対象物にキーイングするための投与形態である。一部の実施形態では、５－ＡＬＡ製剤は、機械読み取り可能な識別子を含む容器内に提供され、識別子は、容器の内容物、製剤の供給源、製剤の量、製剤が投与される対象物、対象物について規定された集束超音波治療（例えば、超音波周波数、電力、エネルギー、持続時間、又はそれらの組み合わせを特定する）、識別コード若しくはシリアル番号、又はそれらの組み合わせを識別する。機密の患者情報を保存するために、機械可読識別子を暗号化することができる。一部の実施形態では、容器は、有効量の５－アミノレブリン酸、有効量の増強剤、及び／又は有効量の微小気泡を含有するのに十分である。一部の実施形態では、機械可読識別子は、バーコード、ＱＲコード、又はＲＦＩＤデバイスである。一部の実施形態では、集束超音波デバイスは、機械可読識別子を読み取るためのデバイスを含む。一部の実施形態では、機械可読識別子は、暗号化される。一部の実施形態では、ＦＵＳデバイスは、適切な機械可読識別子がない状態でロックされる。一部の実施形態では、ＦＵＳデバイス治療パラメータは、機械可読識別子を介してプログラムされる。
超音波検査は、治療を行っている医師以外の人が行うことがある。リスクを最小限に抑え、治療が適切に実施されることを保証するために、１つの態様は、集束超音波デバイス動作を治療対象物にキーイングするための投与形態である。一部の実施形態では、５－ＡＬＡ製剤は、機械読み取り可能な識別子を含む容器内に提供され、識別子は、容器の内容物、製剤の供給源、製剤の量、製剤が投与される対象物、対象物について規定された集束超音波治療（例えば、超音波周波数、電力、エネルギー、持続時間、又はそれらの組み合わせを特定する）、識別コード若しくはシリアル番号、又はそれらの組み合わせを識別する。機密の患者情報を保存するために、機械可読識別子を暗号化することができる。一部の実施形態では、容器は、有効量の５－アミノレブリン酸、有効量の増強剤、及び／又は有効量の微小気泡を含有するのに十分である。一部の実施形態では、機械可読識別子は、バーコード、ＱＲコード、又はＲＦＩＤデバイスである。一部の実施形態では、集束超音波デバイスは、機械可読識別子を読み取るためのデバイスを含む。一部の実施形態では、機械可読識別子は、暗号化される。一部の実施形態では、ＦＵＳデバイスは、適切な機械可読識別子がない状態でロックされる。一部の実施形態では、ＦＵＳデバイス治療パラメータは、機械可読識別子を介してプログラムされる。
【0051】
特定の実施形態
一部の実施形態では、対象において、低悪性度の悪性組織を検出及び治療する方法が提供され、ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与すること；ｂ）対象における組織の蛍光を測定すること；及びｃ）低悪性度の悪性組織を治療することを含み、低悪性度の組織における蛍光が隣接組織における蛍光よりも高い。
一部の実施形態では、対象において、低悪性度の悪性組織を検出及び治療する方法が提供され、ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与すること；ｂ）対象における組織の蛍光を測定すること；及びｃ）低悪性度の悪性組織を治療することを含み、低悪性度の組織における蛍光が隣接組織における蛍光よりも高い。
【0052】
一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、以前、ＷＨＯ悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩ腫瘍として分類されている。一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、侵攻性、進行性、又は再発性になっている。一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、又は子宮の組織である。一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、乏突起膠腫、びまん性星細胞腫、視経路神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星細胞腫、又は多形性黄色星細胞腫を含む。
【0053】
一部の実施形態では、測定は、蛍光画像化用に修飾された外科用顕微鏡を含む。一部の実施形態では、測定は、約６１０ｎｍ～約７２０ｎｍの蛍光発光を測定することを含む。
【0054】
一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織を治療することは、音波力学療法を含む。
【0055】
一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織を治療することは、手術を含む。
【0056】
一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織を治療することは、放射線を含む。
【0057】
一部の実施形態では、５－アミノレブリン酸は、経口製剤の経口投与、又は静脈内製剤の静脈内投与によって、対象における低悪性度の悪性組織に提供される。一部の実施形態では、５－アミノレブリン酸は、静脈内投与によって提供される。
【0058】
一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、５－ＡＬＡの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～７５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【0059】
一部の実施形態では、キットは、対象における低悪性度の悪性組織を検出するためのキットであって、有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び使用説明書を含むキットが提供される。
【0060】
一部の実施形態では、対象における低悪性度組織を検出するためのシステムが提供され、該システムは、ａ）有効量の５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及びｂ）蛍光検出デバイスを含む。一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、以前にＷＨＯ悪性度Ｉ又は悪性度ＩＩ腫瘍として分類されている。一部の実施形態では、低悪性度の悪性組織は、侵攻性、進行性、又は再発性になっている。一部の実施形態では、蛍光検出デバイスは、蛍光画像化用に修飾された外科用顕微鏡を含む。
【実施例】
【0061】
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に例示的であり、その代表的なものであるとみなされるべきである。
【0062】
実施例例１：ＷＨＯ ＧＲＡＤＥ ｉ神経膠腫の検出
図１は、１年の経過以内に進行し、２回目の切除を必要とした、毛様細胞性星細胞腫（ＷＨＯ悪性度Ｉの腫瘍）である光学経路神経膠腫の外科的切除中に得られた蛍光画像を示す。ピンク色の腫瘍蛍光は、特殊な撮像デバイスを使用することなく観察された。
図１は、１年の経過以内に進行し、２回目の切除を必要とした、毛様細胞性星細胞腫（ＷＨＯ悪性度Ｉの腫瘍）である光学経路神経膠腫の外科的切除中に得られた蛍光画像を示す。ピンク色の腫瘍蛍光は、特殊な撮像デバイスを使用することなく観察された。
【0063】
本明細書に記載される一般的な方法の検討は、例示的な目的のためにのみ意図されている。他の代替的な方法及び代替物は、本開示を検討することにより当業者に明らかであり、本出願の精神及び範囲内に含まれるべきである。
【0064】
本明細書を通して、種々の特許、特許出願、及び他の種類の刊行物（例えば、ジャーナル記事、電子データベースエントリーなど）が参照される。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、及び他の刊行物の開示は、各個別の刊行物又は特許出願が、参照により援用されるように具体的かつ個別に指示された場合と同じ程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0065】
引用された文献が先行技術を構成することは認められず、引用文献の考察では、著者が主張するものを記載し、発明者は、引用文献の正確性及び適切性に異議を申し立てる権利を留保する。科学雑誌論文、特許文献、及び教科書を含む多くの情報源が本明細書において言及されるが、この言及は、これらの文献のいずれも当該技術分野における技術常識の一部を構成することを認めるものではないことが明確に理解されるであろう。
【図1】
【国際調査報告】