▶ フェリング ベスローテン フェンノートシャップの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-26
(54)【発明の名称】調節卵巣刺激のための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/24 20060101AFI20231219BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
A61K38/24
A61P15/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023534924
(86)(22)【出願日】2021-12-09
(85)【翻訳文提出日】2023-08-03
(86)【国際出願番号】 EP2021084958
(87)【国際公開番号】W WO2022122899
(87)【国際公開日】2022-06-16
(31)【優先権主張番号】20212885.6
(32)【優先日】2020-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21150909.6
(32)【優先日】2021-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21156870.4
(32)【優先日】2021-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500297535
【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
(74)【代理人】
【識別番号】230104019
【弁護士】
【氏名又は名称】大野 聖二
(74)【代理人】
【識別番号】100119183
【弁理士】
【氏名又は名称】松任谷 優子
(74)【代理人】
【識別番号】100149076
【弁理士】
【氏名又は名称】梅田 慎介
(74)【代理人】
【識別番号】100173185
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 裕
(74)【代理人】
【識別番号】100162503
【弁理士】
【氏名又は名称】今野 智介
(74)【代理人】
【識別番号】100144794
【弁理士】
【氏名又は名称】大木 信人
(74)【代理人】
【識別番号】100204582
【弁理士】
【氏名又は名称】大栗 由美
(72)【発明者】
【氏名】アルセ，ジョアン－カルレス
【テーマコード（参考）】
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA44
4C084DB26
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZA812
(57)【要約】
不妊症の処置での使用のための、使用方法及びＦＳＨを含む組成物が記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
出生の確率を向上させるための３０～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項2】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３０～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項3】
出生の確率を向上させるための３０～３７歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項4】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３０～３７歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項5】
出生の確率を向上させための３６～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項6】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３６～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項7】
前記患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、請求項１～６の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項8】
前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に前記用量を投与するステップと、を含む、請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項9】
前記患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、請求項１～６の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項10】
前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に前記用量を投与するステップと、を含む、請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項11】
出生の確率を向上させるための３５～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、前記患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、前記患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、組成物。
【請求項12】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３５～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項13】
前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、指定される血清ＡＭＨレベルを有する患者に指定される用量を投与するステップと、を含む、請求項１２又は１３に記載の使用のための組成物。
【請求項14】
前記患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、請求項１～１３の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項15】
前記患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、請求項１～１４の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項16】
出生の確率を向上させるための、３５歳以上、例えば３６歳以上の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、前記患者が日本民族又はアジア民族である、組成物。
【請求項17】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項18】
前記ＦＳＨの全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、前記ＦＳＨの全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば前記全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、前記全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）、請求項１～１７の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項19】
前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、前記全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、前記全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、請求項１～１８の何れかに記載の使用のための組成物。
【請求項20】
前記組み換えＦＳＨがヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、請求項１～１９の何れかに記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、不妊の処置のための方法、組成物及び医薬品に関する。
【背景技術】
【0002】
体外受精（ＩＶＦ）及び顕微授精などの生殖補助技術（ＡＲＴ）はよく知られている。ＡＲＴは一般に調節卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップを必要とし、そのステップでは卵胞のコホートが完全な成熟に至るまで刺激される。標準的なＣＯＳレジメンには、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンの単独投与又は複数の卵胞発育を刺激する黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性との組み合わせ投与が含まれる。通常、ＣＯＳには、予定された卵母細胞の採取前に排卵を誘発し得る早発ＬＨサージを予防するために、刺激前及び／又は刺激中にＧｎＲＨ類似体（ＧｎＲＨアゴニスト）又はＧｎＲＨアンタゴニストの投与が必要である。ＣＯＳに一般に使用される医薬組成物には、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）及びＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）を含む組み換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）、尿由来ＦＳＨ、組み換えＦＳＨ＋ＬＨ製剤、尿由来メノトロピン［ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）］及び高度に精製されたヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）が含まれる。
【0003】
卵巣応答が高すぎる場合、ＣＯＳは卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクが付随し得、これは、ＣＯＳ周期のキャンセルにつながり得、重症例では生命を脅かし得る。ＣＯＳに対する女性の卵巣応答の可能性を予測する能力によって、個人化又は個別化されたＣＯＳプロトコールの開発が可能になり得る。このような個別化プロトコールは、例えば、ＣＯＳに対する過剰な卵巣応答を有すると予測される女性においてＯＨＳＳのリスクを低下させ、ＣＯＳ周期のキャンセルを予防し得る。抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）のレベルは、ＣＯＳ中のゴナドトロピンに対する卵巣応答と直接相関する。従って、高レベルのＡＭＨは過剰な卵巣応答の良好な予測因子であり、ＯＨＳＳのリスクの指標であるが、一方で低レベルのＡＭＨはＣＯＳに対する卵巣応答の不良を予測する。
【0004】
臨床研究では、ＣＯＳに対する個別化された投与計画の開発にここ数年焦点が当てられているが、最初はＡＭＨを使用せず、卵巣応答の他の予測因子に基づいていた。これらの予測因子には、年齢、体型指数（ＢＭＩ）、ＦＳＨ及び胞状卵胞数（ＡＦＣ）が含まれる。
【0005】
上述したように、標準的なＣＯＳプロトコールでは、ＩＶＦに十分な卵母細胞を得るべく複数の卵胞成長を誘導するために、ＦＳＨを毎日投与する必要がある。ＦＳＨは下垂体前葉により分泌される天然ホルモンである。健康な女性では、ＦＳＨは、各自然周期中に排卵する単一の優勢卵胞の成長を毎月誘導する。閉経後の女性の尿から精製されたＦＳＨは、自然繁殖における排卵を促進すること、及びＡＲＴのため、十分な卵母細胞を得るために複数の卵胞成長を誘導することの両方のために、不妊症の処置において長年使用されてきた。
【0006】
最近まで、ホリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）及びホリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯＮ（登録商標）／ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（登録商標）、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）などの、卵巣刺激に唯一承認されたｒＦＳＨ製品は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に由来するものであった。本出願人らは、国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号パンフレットの主題であるヒト細胞株由来ｒＦＳＨを開発した。２０１６年１２月１３日に、欧州委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）（ＥＣ）は、体外受精（ＩＶＦ）周期などの生殖補助技術（ＡＲＴ）を受けている女性における複数の卵胞の発生のための調節卵巣刺激に使用するための、ヒト細胞株由来の組み換え卵胞刺激ホルモン（ヒトｒＦＳＨ）であるＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ＦＥ９９９０４９としても知られる、ホリトロピンデルタ）に市販承認を与えた。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、ヒト細胞株に由来する最初のＲＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ）製品は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号パンフレットに開示されている方法によって製造される。
【0007】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の用法用量は、各患者のために、及び好ましい安全性／有効性プロファイルと関連する卵巣応答を得るための目的、即ち、回収される卵母細胞の適切な数を達成し、ＯＨＳＳを予防するための介入を減らすための目的ために、個別化される。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）はマイクログラム（μｇ）で投与される。最初の治療周期では、個々の１日用量は、女性の血清ＡＭＨ濃度に基づき、血清ＡＭＨ濃度、女性の体重に依存して決定される。用量は、ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ）によって測定されたＡＭＨの最近の測定（即ち、過去１２カ月以内）に基づく。刺激期間を通じて個々の１日用量を維持する。ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである女性では、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量は、体重に関係なく１２μｇである。ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである女性では、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量はより低く、１５～≧４０ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨ濃度にわたって、０．１９μｇ／ｋｇ～０．１０μｇ／ｋｇの範囲である。初回サイクルの最大用量は１２μｇである。その後の処置サイクルでは、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の１日用量は、前のサイクルでの患者の卵巣応答に応じて維持されるか又は変更され得る。患者が、ＯＨＳＳを発症せず、前のサイクルで適切な卵巣応答を示した場合、同じ１日用量が使用される。前のサイクルで低い卵巣応答を示した場合、その後のサイクルの１日用量を、観察された反応の程度に応じて、２５％又は５０％増加させる。前のサイクルで過多な卵巣応答を示した場合、その後のサイクルの１日用量を、観察された反応の程度に応じて、２０％又は３３％減少させる。ＯＨＳＳを発症したか、又は前のサイクルでＯＨＳＳのリスクがあった患者では、その後のサイクルに対する１日用量を、ＯＨＳＳ又はＯＨＳＳのリスクが生じたサイクルの用量より３３％減少させる。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の最大１日用量は２４μｇである。
【0008】
今もなお、妊娠アウトカムの改善をもたらす個別化されたＣＯＳプロトコールが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨとＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）を比較する治験において、出願人らは、予想外に、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨで処置したβｈＣＧ検査陽性の対象では早期妊娠喪失が３４．６％であったことと比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で処置したβｈＣＧ検査陽性の対象の２０％に対して早期妊娠喪失が報告されたことを見出した（実施例１）。同様に、実施例は、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨでの処置と比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）での処置によって出生の確率が向上することを示した。一例では、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で見られる出生率の向上は、年齢層が高い（例えば２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３８歳以上の患者）ほど大きい。
【0010】
いくつかの態様によれば、調節卵巣刺激により不妊症について処置されている患者において早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様によれば、調節卵巣刺激による不妊症のための処置後の出生の確率の向上における使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与する（それにより出生の確率を向上させるため）ステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。態様では、患者の血清ＡＭＨレベルは＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様では、この患者の血清ＡＭＨレベルは≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、この組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。
【0011】
いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための３０～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３０～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための３０～３７歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３０～３７歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための３６～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３６～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。態様では、患者の血清ＡＭＨレベルは＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、この組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様では、患者の血清ＡＭＨレベルは≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、この組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための３５～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、この患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、この組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、この患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３５～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様では、この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、指定される血清ＡＭＨレベルを有する患者に指定される用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるものとして同定され得る）。いくつかの態様では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者であり得る（例えばそうであるものとして同定され得る）。いくつかの態様によれば、出生の確率を向上させるための３５歳以上、例えば３６歳以上の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、患者は、日本民族又はアジア民族である。いくつかの態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む。態様では、本組み換えＦＳＨは、ＦＳＨの全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、ＦＳＨの全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）ＦＳＨである。態様では、本組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である。態様では、本組み換えＦＳＨは、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである。
【0012】
いくつかの態様によれば、調節卵巣刺激によって不妊症について処置されている患者において早期妊娠喪失の可能性を低下させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様によれば、調節卵巣刺激による不妊症のための患者の処置後の出生の確率を向上させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様によれば、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様では、本方法は、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者において、（例えば出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法が提供され、この方法は、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様によれば、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。いくつかの態様では、本方法は、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様によれば、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における（例えば出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法が提供され、この方法は、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。態様では、患者の血清ＡＭＨレベルは＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。本方法は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの態様では、患者の血清ＡＭＨレベルは≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。本方法は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。
【発明を実施するための形態】
【0013】
出願人らは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含むＦＳＨが、ＣＨＯ細胞由来の生成物での処置と比較して、不妊症に対して処置される患者において、早期妊娠喪失を減少させる、及び／又は出生の確率を向上させるために使用され得ることを見出した。これらの結果は、注目すべきであり、予想外である。
【0014】
従って、不妊症について処置される患者において早期妊娠喪失を減少させる、及び／又は出生の確率を向上させるために構築された処置及び投与計画が本明細書中で提供される。
【0015】
定義
本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は、別途定義されない限り、本発明が関連する補助生殖技術の分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者にとって公知の様々な方法論が参照される。当業者にとって公知の何らかの適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に使用され得る。しかし、具体的な材料及び方法を記載する。下記の説明及び実施例で言及される材料、試薬などは、別途注記されない限り、商業的供給源から入手可能である。
本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は、別途定義されない限り、本発明が関連する補助生殖技術の分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者にとって公知の様々な方法論が参照される。当業者にとって公知の何らかの適切な材料及び／又は方法が、本発明を実施する際に使用され得る。しかし、具体的な材料及び方法を記載する。下記の説明及び実施例で言及される材料、試薬などは、別途注記されない限り、商業的供給源から入手可能である。
【0016】
本明細書中で定義される定義及び用語は何れも、明確な別段の記載がない限り、本発明の全ての態様及び実施形態において同じ意味及び目的を有することを意味すると理解されたい。
【0017】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、単数形のみを示すと明確に述べられない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
【0018】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、数又は範囲が使用される文脈に応じて当業者により理解されるように、数又は範囲が、明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の範囲を包含することを意味する。別途文脈又は当技術分野の慣例から明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
【0019】
本明細書中で、「患者」及び「対象」及び「女性」及び「婦人」という用語は、交換可能に使用される。
【0020】
対象は、初期卵胞期において、１～１６ＩＵ／Ｌの正常な血清ＦＳＨレベル、例えば、１～１５ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１２ＩＵ／Ｌを有し得る。従って、本明細書中に記載の組成物又は薬剤は、初期卵胞期に、１～１６ＩＵ／Ｌの正常な血清ＦＳＨレベル、例えば、１～１５ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１２ＩＵ／Ｌを有する（又は有すると特定される）対象における不妊症の処置（及び／又は調節卵巣刺激）（における使用）のためであり得る。血清ＦＳＨは、処置のために患者を同定するための当技術分野で周知の方法によって測定され得る。
【0021】
対象はＢＭＩ＞１５及びＢＭＩ＜４０ｋｇ／ｍ２、例えば、ＢＭＩ＞１７．５及びＢＭＩ＜３８ｋｇ／ｍ２、例えば、ＢＭＩ＞１８及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２、例えば、ＢＭＩ＞２０及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有し得る。従って、本明細書中に記載の組成物又は方法は、ＢＭＩ＞１及びＢＭＩ＜４０ｋｇ／ｍ２を有する不妊に対して処置される患者、例えば、ＢＭＩ＞１７．５及びＢＭＩ＜３８ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１８及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞２０及びＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象において早期妊娠喪失を減少させ得、及び／又は出生の確率を向上させ得る。従って、本明細書中に記載のような組成物又は方法は、ＢＭＩ＞１７．５及びＢＭＩ＜３２ｋｇ／ｍ２を有する不妊症について処置される患者において早期妊娠喪失を減少させ得、及び／又は出生の確率を向上させ得る。ＢＭＩは、処置のために患者を同定するために当技術分野で周知の方法により測定され得る。
【0022】
本明細書中では、「不妊症の処置」という用語には、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）による不妊症の処置、又は調節卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップ若しくはステージを含む方法、例えば、体外受精（ＩＶＦ）若しくは顕微授精（ＩＣＳＩ）による不妊症の処置が含まれる。「不妊症の処置」という用語には、卵管性又は原因不明の不妊症を有する対象における不妊症の処置、例えば、子宮内膜症、例えばステージＩ若しくはステージＩＩの子宮内膜症を有する対象における不妊症の処置、及び／又は男性因子の不妊症のパートナーを有する対象の不妊症の処置が含まれる。本組成物は、子宮内膜症を有する対象、例えば、子宮内膜症の様々なステージに対するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＡＳＲＭ）の分類システム（ステージＩＶは最も重症度が高く；ステージＩは最も重症度が低い）［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：１９９６．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ １９９７；６７，８１７ ８２１．］によって定義されるようなステージＩ若しくはステージＩＩの子宮内膜症を有する対象における不妊症の処置（での使用）のため（及び／又は調節卵巣刺激のため）であり得る。
【0023】
本明細書中では、「ＧｎＲＨアゴニスト」という用語は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを意味する。ＧｎＲＨアゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモンの生物学的標的である、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）のアゴニストとして作用する薬物のクラスである。
【0024】
本明細書中では、「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを意味する。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）、ひいてはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に拮抗する薬物のクラスである。
【0025】
抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清濃度は現在、卵巣予備能の信頼できるマーカーとして確立されている。ＡＭＨのレベル低下は、ＣＯＳ中のゴナドトロピン対する卵巣の応答の低下と相関する。さらに、高レベルのＡＭＨは、過剰な卵巣応答の良好な予測因子及びＯＨＳＳのリスクの指標である。最初の（及びいくつかのケースではその後の）処置サイクルに対して、個々の１日用量は、女性の血清ＡＭＨ濃度に基づき、血清ＡＭＨ濃度によっては、その女性の体重に基づき、決定され得る。この用量は、ＡＭＨの最新の判断（即ち直近１２カ月以内）に基づき、例えばＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓ免疫アッセイ（Ｒｏｃｈｅ）又はＢｅｃｋｍａｎ ＣｏｕｌｔｅｒからのＡＣＣＥＳＳ ＡＭＨ Ａｄｖａｎｃｅｄ又はＦｕｊｉｒｅｂｉｏからのＵＭＩＰＵＬＳＥ Ｇ ＡＭＨなどの同様のアッセイにより測定される。
【0026】
本明細書中の「卵胞」という用語は、未成熟卵又は卵母細胞を含有する流体で満たされた嚢である卵胞を意味する。
【0027】
胚盤胞は、ヒト（又は他の哺乳動物）の初期発生において形成される。ヒトでは、受精の約５日後に胚盤胞の形成が始まる。（ＩＶＦ）における胚盤胞の使用は、一般に、調節卵巣刺激サイクルから生じた多数の卵母細胞を女性から回収する（採取する）、１個以上の卵母細胞の受精（精子注入）及び受精卵（卵母細胞）を５日間培養して胚盤胞を形成させる（即ち、受精卵母細胞を胚盤胞期まで発生させる）；及び胚盤胞を子宮内に移植することを含む。
【0028】
胚は、ヒト（又は他の哺乳動物）の初期発生において形成される。（ＩＶＦ）における胚の使用は一般に、調節卵巣刺激サイクルから生じた多数の卵母細胞を女性から回収する（採取する）、１個以上の卵母細胞の受精（精子注入）及び受精卵（卵母細胞）を例えば３日間培養して胚を形成させる（即ち、受精卵母細胞を胚期まで発生させる）；及び胚を子宮に移植することを含む。
【0029】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の不妊症の処置は、ＣＯＳのステップであるか、又はＣＯＳのステップを含むことが好ましい。不妊の原因は、男性不妊症に罹患している女性のパートナーであり得るが、本発明によれば、ＣＯＳによって処置されるのは婦人（女性）であることが理解されよう。
【0030】
本明細書中に記載のような不妊症の処置は、補助生殖技術（ＡＲＴ）を受けている排卵女性における新鮮及び／又は凍結保存胚移植後の複数の卵胞の発生及び妊娠のためであり得、またそのために有効であり得る。
【0031】
本明細書中に記載のような不妊症の処置は、良質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞、例えば、卵母細胞回収後５日目のカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）を促進し、及び／又は胚着床を改善するためであり得、またそのために有効であり得る。不妊症の処置は、卵母細胞回収後、第５日でのカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）による処置と比較した場合）増加させるための不妊症の処置であり得る。不妊症の処置は、受精（２ＰＮ）卵母細胞の数を（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ（登録商標）による処置と比較して）増加させるための不妊症の処置であり得る。
【0032】
本明細書中で使用される場合、「処置第１日」は「刺激第１日」とも呼ばれ、（例えば組み換え）ＦＳＨの用量が患者に投与される最初の日を指す。処置（刺激）の第１日は、患者の月経周期の第１日、第２日又は第３日、例えば第２日又は第３日に行われ得る。言い換えれば、処置（刺激）第１日は、患者の月経出血開始から１日後、２日後又は３日後、例えば２日後又は３日後であり得、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はＧｎＲＨアゴニストプロトコールを用いる臨床現場でのこの用語の使用と一致する。「処置中」という用語は、ＦＳＨが患者に投与されている日を意味する。
【0033】
本明細書中に記載の処置、方法及び使用において、組み換えＦＳＨの投与は処置第１日に開始し、２～２０日間継続し得、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０日間継続し得る。第１日に投与される用量は、本明細書中で「開始用量」と呼ばれる。組み換えＦＳＨの投与は、処置の第１日に開始し、４～２０日間、例えば７～１３日間、例えば９～１３日間、例えば１０～１３日間、例えば１０～１１日間継続し得る。用量は毎日同じであり得る。しかし、（例えば、超音波検査により測定されるような）患者の卵巣応答に応じて用量が変動する可能性がより高い。
【0034】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、組み換えＦＳＨは以下により詳細に記載されるように、ヒト細胞株由来の組み換えＦＳＨであり得る。全ての態様では、組み換えＦＳＨは、商標ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｂ．Ｖ．）の下で販売されているものであり得る。全ての態様では、組み換えＦＳＨは、注射、例えば皮下注射によって投与され得る。
【0035】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、ｒＦＳＨによる処置の第１日の前に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する、本明細書中で「組成物Ａ」と呼ばれる（異なる）医薬組成物で患者を前処置した後に投与され得る。言い換えれば、本組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、対象が組成物Ａで（前）処置された後に投与され得、ここで、組成物Ａはステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストなどである。本明細書中で、「前処置された」又は「前処置」という用語は、ｒＦＳＨによる処置の第１日の前（即ち、処置の第１日の前）に内因性ゴナドトロピンの産生を抑制する医薬組成物を投与することを指し、長期ＧｎＲＨアゴニストプロトコールでの臨床診療におけるこの用語の使用と一致する。
【0036】
従って、本明細書中に記載の使用のための組成物（例えば、医薬組成物）又は薬剤は、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（登録商標）、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ（登録商標））の投与（例えば、投与の開始、例えば、連日投与の開始）から１２～１６日後、例えば、１３～１５日後、例えば１４日後に、投与するためのものであり得る。さらに、又は或いは、本明細書中に記載の使用のための組み換えＦＳＨ組成物は、ＧｎＲＨアゴニストとの投与のためであり得る。
【0037】
或いは、組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（登録商標）、ＣＥＴＲＯＲＥＬＩＸ（登録商標））の投与の前に投与されるか、又は投与されるためのもの、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５日前又は６日前に投与されるためのもの（即ち、刺激の第１日がＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５日前又は６日前であるように投与されるためのもの）であり得る。さらに、又は或いは、本明細書中に記載の使用のための組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）は、ＧｎＲＨアゴニストとの投与のためであり得る。
【0038】
一般的に、本明細書中に記載の全ての態様によれば、組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、最終的な卵胞成熟を誘導するために高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧなど；又は１５０～５００μｇの組み換えｈＣＧ、例えば、２５０μｇの組み換えｈＣＧ）を投与する前に投与されるか、又は投与するためのものである。従って、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の投与をさらに含む。
【0039】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の（不妊症の）処置及び使用は、卵母細胞を回収し（例えば採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば精子注入し）；受精した卵母細胞を胚／胚盤胞期まで発生させることをさらに含み得る。受精（例えば精子注入）は、体外受精、任意選択に顕微授精（ＩＣＳＩ）であり得る。
【0040】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の（不妊症の処置の）処置及び使用は、採取した卵母細胞の受精後に得られる胚／胚盤胞の質を［例えば、１つ以上の良好な質（即ちグレード３ＢＢ以上）の胚盤胞を特定するために］評価することをさらに含み得る。胚盤胞の質の評価は、卵母細胞回収後第５日に行われ得、３つのパラメーターを試験し得る：当技術分野で周知であるような、胚盤胞の拡大及び孵化状態（グレード１～６）、胚盤胞内細胞塊の類別（グレードＡ～Ｄ）及び栄養外胚葉の類別（グレードＡ～Ｄ）。胚盤胞は、当技術分野で周知のような、Ｇａｒｄｎｅｒ及びＳｃｈｏｏｌｃｒａｆｔの系を使用し、内細胞塊及び栄養外胚葉についてＤカテゴリーを加えることによって、数値スコアを与えることができる。
【0041】
早期妊娠喪失は一般に、継続妊娠前に起こる妊娠喪失として定義される。本明細書中で、「早期妊娠喪失」という用語は、胚／胚盤胞移植から１３～１５日後に行われる妊娠検査陽性と胚／胚盤胞移植から１０～１１週間後のその後の妊娠の評価（例えば経腟超音波）との間に起こる妊娠喪失として定義される。
【0042】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の不妊症の処置及び使用は、胚／胚盤胞の質の評価によって特定された１個以上の胚／胚盤胞を移植（例えば、新鮮胚／胚盤胞移植）することをさらに含み得る。特定の実施形態では、単一の胚／胚盤胞が移植される。特定の実施形態では、単一の胚を、又は２個の胚を移植する。
【0043】
本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の（不妊症の）処置及び使用は、胚／胚盤胞の質の評価によって特定された１個以上の胚／胚盤胞を（後の移植のために）凍結することをさらに含み得る。
【0044】
従って、本明細書中に記載の全ての態様によれば、本明細書中に記載の（不妊症の）処置及び使用は、任意選択によるＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニストの投与、組み換えＦＳＨの投与及び排卵用量のｈＣＧの投与、卵母細胞の回収（例えば採取）、卵母細胞の受精（例えば精子注入）に加えて－受精卵母細胞を胚／胚盤胞期まで発生させ、１個以上の胚／胚盤胞（例えば、後の移植のための、胚／胚盤胞の質の評価によって特定された胚／胚盤胞）を凍結保存することをさらに含み得る。
【0045】
本明細書中に記載の本組成物、使用及び方法は、不妊症のために処置されている患者において、早期妊娠喪失を減少させ、及び／又は出生の確率を向上させるためであり得、そのために有効であり得る。
【0046】
本明細書中で列挙される組み換えＦＳＨの用量は、本明細書中に記載の方法及び治療プロトコールによる、患者（対象）の最初の刺激プロトコール（最初の刺激「サイクル」）における不妊症の処置のためのものであり得る。従って、本組成物は、調節卵巣刺激による不妊症に対する処置歴のない患者（対象）の不妊症の処置における使用；調節卵巣刺激による不妊症に対する処置を以前に完了していない患者（対象）の不妊症の処置における使用、又は過去６カ月の間に調節卵巣刺激による不妊症に対する処置を受けていない患者（対象）、より好ましくは過去１２カ月の間に調節卵巣刺激による不妊症に対する処置を受けていない患者（対象）の不妊症の処置における使用のためのものであり得る。本明細書中に記載の方法及び治療プロトコールによるさらなる刺激サイクル（即ち、調節卵巣刺激による不妊症の処置）のために、用量は、本明細書中に記載の方法及び治療プロトコールによる最初のサイクルにおける実際の卵巣応答に応じて調節され得ることは理解されるであろう。
【0047】
処置
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）をＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨと比較する治験において、出願人は予想外に、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨで処置したβｈＣＧ検査陽性の対象では早期妊娠喪失が３４．６％であったことと比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で処置されたβｈＣＧ検査陽性の対象の２０％について早期妊娠喪失が報告されたことを見出した（実施例１）。同様に、この実施例は、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨでの処置と比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）処置によって出生の確率が向上することを示した。第１の態様では、調節卵巣刺激により不妊症について処置されている患者での早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための、組み換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供し、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。例えば、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップ（例えばＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの自動化Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨアッセイ又は類似物を使用）と、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとしてパテント（ｐａｔｅｎｔ）を特定するための、民族に関する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）をＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨと比較する治験において、出願人は予想外に、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨで処置したβｈＣＧ検査陽性の対象では早期妊娠喪失が３４．６％であったことと比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で処置されたβｈＣＧ検査陽性の対象の２０％について早期妊娠喪失が報告されたことを見出した（実施例１）。同様に、この実施例は、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨでの処置と比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）処置によって出生の確率が向上することを示した。第１の態様では、調節卵巣刺激により不妊症について処置されている患者での早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための、組み換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供し、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。例えば、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップ（例えばＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの自動化Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨアッセイ又は類似物を使用）と、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとしてパテント（ｐａｔｅｎｔ）を特定するための、民族に関する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。
【0048】
本組成物（及び方法）は、高応答者として予想される（又は高応答者であると同定される）患者／対照での使用のためであり得る。本明細書中で使用される場合、「調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答を有すると予想される」又は「予想される高応答者」であるものとして分類される対象は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコール後に多数の卵胞又は卵母細胞を発生させる可能性が高い女性、例えば、１５個以上の卵母細胞を産生する平均超の可能性を有する女性などを指す。女性が過去のＡＲＴ周期（例えば、過去のＣＯＳ処置）で１５個以上の卵母細胞を産生している場合、その女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性がＯＨＳＳを発症するリスクがあるとみなされる場合、その女性を予想高応答者であるものとして同定し得る。さらに又は或いは、女性は、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）に記載のようなＢｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇｅｎ ２アッセイを使用して測定した場合の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば血清ＡＭＨレベルが≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）であるか又は異なる方法により評価される同等のＡＭＨレベルである場合に予想高応答者であると同定され得る。この使用／方法は、処置前に患者を高応答者であると同定するステップを含み得る。２，３－及び２，６－シアル酸付加を含むＦＳＨ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）など）での高応答者の処置は、過剰応答ゆえにＣＯＳ周期のキャンセルにつながる可能性はあまりなく、出生率を向上させ得ると考えられる。
【0049】
さらなる態様では、調節卵巣刺激による不妊症のための処置後の出生の確率を向上させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。例えば、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、この組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。最小用量は、６μｇの組み換えＦＳＨ／日であり得る。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとして患者を特定するための、民族に関する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。
【0050】
本組成物（及び方法）は、高応答者として予想される（又は高応答者であると同定される）患者／対象での使用のためであり得る。本明細書中で使用される場合、「調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答を有すると予想される」又は「予想される高応答者」として分類される対象は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコール後に多数の卵胞又は卵母細胞を発生させる可能性が高い女性、例えば、１５個以上の卵母細胞を産生する平均超の可能性を有する女性などを指す。女性が過去のＡＲＴ周期、例えば過去のＣＯＳ処置、で１５個以上の卵母細胞を産生している場合、女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性がＯＨＳＳを発症するリスクがあるとみなされる場合、女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性は、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）に記載のようなＢｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇｅｎ ２アッセイを使用して測定した場合の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば血清ＡＭＨレベルが≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）であるか又は異なる方法により評価される同等のＡＭＨレベルである場合に予想高応答者であると同定され得る。この使用／方法は、処置前に患者を高応答者として同定するステップを含み得る。２，３－及び２，６－シアル酸付加を含むＦＳＨ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）など）での高応答者の処置は、過剰応答ゆえにＣＯＳ周期のキャンセルにつながる可能性はあまりなく、出生率を向上させ得る。
【0051】
さらなる態様では、出生の確率を向上させるための３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。この処置は、患者の年齢を判定するステップと、（出生の確率をそれにより向上させるために）３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。熟練者は、例えば、依頼、質問などによるなど、患者の年齢の決定方法を容易に理解するであろう。好ましくは、患者は、３８歳以上であるか又はそうであると判断されるか、例えば３８～４０歳であるか又はそうであると判断される女性患者である。例えば、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。最小用量は、６μｇの組み換えＦＳＨ／日であり得る。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとして患者を同定するための、民族に関する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。
【0052】
本組成物（及び方法）は、高応答者として予想される（又は高応答者として同定される）患者／対象での使用のためであり得る。本明細書中で使用される場合、「調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答を有すると予想される」ものとして又は「予想高応答者」として分類される対象は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコール後に多数の卵胞又は卵母細胞を発生させる可能性が高い女性、例えば、１５個以上の卵母細胞を産生する平均超の可能性を有する女性などを指す。女性が過去のＡＲＴ周期、例えば過去のＣＯＳ処置で、１５個以上の卵母細胞を生成している場合、その女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性がＯＨＳＳを発症するリスクがあるとみなされる場合、その女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性は、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）に記載のようなＢｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇｅｎ ２アッセイを使用して測定した場合の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば血清ＡＭＨレベルが≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）であるか又は異なる方法により評価される同等のＡＭＨレベルである場合に、予想される高応答者であると同定され得る。この使用／方法は、処置前に患者を高応答者であると同定するステップを含み得る。２，３－及び２，６－シアル酸付加を含むＦＳＨ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）など）での高応答者の処置は、過剰応答ゆえにＣＯＳ周期のキャンセルにつながる可能性はあまりなく、出生率を向上させ得ると考えられる。
【0053】
さらなる態様では、出生の確率を向上させるための、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。この処置は、患者の年齢を決定するステップと、（出生の確率を組み換えＦＳＨの投与により向上させるために）２８歳以上、例えば３０歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。熟練者は、例えば、依頼、質問などによる、患者の年齢の決定方法を容易に理解するであろう。好ましくは、患者は、２８歳以上であるか又はそうであると判断されるか、例えば２８～４０歳であるか又はそうであると判断される女性患者である。より好ましくは、患者は、３０歳以上であるか又はそうであると判断される者、例えば３０～４０歳であるか又はそうであると判断される女性患者である。例えば、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、本組成物は、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者への投与のためであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。最小用量は、６μｇの組み換えＦＳＨ／日であり得る。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとして患者を同定するための、民族に関する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。
【0054】
さらなる態様では、出生の確率を向上させるための、３０～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。本処置は、患者の年齢を決定するステップと、３０～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。さらなる態様では、出生の確率を向上させるための３０～３７歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。この処置は、患者の年齢を決定するステップと、３０～３７歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。さらなる態様では、出生の確率を向上させるための３６～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む。この処置は、患者の年齢を決定するステップと、３６～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。例えば、患者の血清ＡＭＨレベルは＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この例では、この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。別の例では、患者の血清ＡＭＨレベルは≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり得、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この例では、この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含み得る。さらなる態様では、出生の確率を向上させるための、３５～４０歳の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、本組成物は、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、本組成物は、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである。この態様では、この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３５～４０歳の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。この使用は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、指定される血清ＡＭＨレベルを有する患者に指定される用量を投与するステップと、を含み得る。いくつかの例では、患者は、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）日本民族の患者を同定するステップをさらに含み得る。いくつかの例では、患者は、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性であり得る（例えばそうであるとして同定される）。この使用は、（例えば処置前に）アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の患者を同定するステップをさらに含み得る。熟練者は、処置前に日本民族又はアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）であるものとして患者を同定するための、民族に対する情報の収集方法（例えば外観及び／又は質問による）を容易に理解するであろう。さらなる態様では、出生の確率を向上させるための３５歳以上、例えば３６歳以上の女性患者における（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供され、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、患者は日本民族又はアジア民族である。この使用は、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上の患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含み得る。態様では、組み換えＦＳＨは、ＦＳＨの全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、ＦＳＨの全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、組み換えＦＳＨであり得る。従って、この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み得、ここで全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である。本組み換えＦＳＨは、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨであり得る。
【0055】
本組成物（及び方法）は、高応答者として予想される（又は高応答者として同定される）患者／対象での使用のためであり得る。本明細書中で使用される場合、「調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答を有すると予想される」又は「予想される高応答者」として分類される対象は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコール後に多数の卵胞又は卵母細胞を発生させる可能性が高い女性、例えば、１５個以上の卵母細胞を産生する平均超の可能性を有する女性などを指す。女性が過去のＡＲＴ周期、例えば過去のＣＯＳ処置で、１５個以上の卵母細胞を産生している場合、その女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性がＯＨＳＳを発症するリスクがあるとみなされる場合、その女性を予想高応答者であると同定し得る。さらに又は或いは、女性は、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）に記載のようなＢｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇｅｎ ２アッセイを使用して測定した場合の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば血清ＡＭＨレベルが≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）であるか又は異なる方法により評価される同等のＡＭＨレベルである場合に、予想される高応答者であると同定され得る。この使用／方法は、処置前に患者を高応答者として同定するステップを含み得る。２，３－及び２，６－シアル酸付加を含むＦＳＨ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）など）での高応答者の処置は、過剰応答ゆえにＣＯＳ周期のキャンセルにつながる可能性はあまりなく、出生率を向上させ得ると考えられる。
【0056】
調節卵巣刺激により不妊症について処置されている患者において早期妊娠喪失の可能性を低下させる方法も提供され、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；この組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含み、調節卵巣刺激による不妊症のための患者の処置後の出生の確率を向上させる方法も提供し、この方法は、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨはα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む。
【0057】
上述したように、組み換えＦＳＨの投与は処置の第１日に開始され、２～２０日間継続し得る。用量は毎日同じであり得る。しかし、患者の卵巣応答（例えば、超音波検査により測定される場合）に応じて用量が変動する可能性が高い。
【0058】
上述したように、組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストなどの、ｒＦＳＨによる処置の第１日の前に内因性ゴナドトロピン産生を抑制する、本明細書中で「組成物Ａ」と呼ばれる（異なる）医薬組成物で患者を前治療した後に投与され得る。
【0059】
上述したように、一般的には、組み換えＦＳＨ組成物（例えば医薬組成物）又は薬剤は、最終的な卵胞成熟を誘導するために、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧなど；又は１５０～５００μｇの組み換えｈＣＧ、例えば、２５０μｇの組み換えｈＣＧ）を投与する前に投与されるか、又は投与するためのものである。従って、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の投与をさらに含む。
【0060】
上述したように、（不妊症の）処置及び使用は、卵母細胞を回収し（例えば採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば精子注入し）；受精した卵母細胞を胚／胚盤胞期に発生させることをさらに含み得る。上述したように、不妊症の処置は、胚／胚盤胞の質を評価し、胚／胚盤胞の新鮮な移植又は後の移植のための胚／胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。
【0061】
上述した第１の態様と同様に、この態様による処置は、高（排卵）用量のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を投与し、任意選択により、卵母細胞を回収し（例えば採取し）；卵母細胞を受精させ（例えば精子注入し）；受精した卵母細胞を胚／胚盤胞期に発生させ、さらに任意選択により、胚／胚盤胞の質を評価し、胚／胚盤胞の新鮮移植又は後の移植のための胚／胚盤胞の凍結を行うことをさらに含み得る。さらに、又は或いは、処置は、処置に対する過剰反応（例えばＯＨＳＳ）を監視及び／又は制御することをさらに含み得る。
【0062】
組み換えＦＳＨ及びｒＦＳＨ組成物
上述したように、本明細書中に記載の方法及び組成物は、組み換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）を使用する。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンであるＬＨ及び絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）にも共通である、９２個のアミノ酸からなるアルファサブユニットと、ホルモンの生物学的特異性を付与するＦＳＨに固有の１１１個のアミノ酸ベータサブユニットと、を含む（Ｐｉｅｒｃｅ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，１９８１）。各サブユニットは、複合糖質残基の付加によって翻訳後修飾される。両サブユニットは、Ｎ結合型グリカン付着のための２つの部位、アミノ酸５２及び７８のアルファサブユニット、並びにアミノ酸残基７及び２４のベータサブユニットを有する（Ｒａｔｈｎａｍ ａｎｄ Ｓａｘｅｎａ，１９７５，Ｓａｘｅｎａ ａｎｄ Ｒａｔｈｎａｍ，１９７６）。従って、ＦＳＨは約３０質量％までグリコシル化される（Ｄｉａｓ ａｎｄ Ｖａｎ Ｒｏｅｙ．２００１．Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．２００１）。
上述したように、本明細書中に記載の方法及び組成物は、組み換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）を使用する。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンであるＬＨ及び絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）にも共通である、９２個のアミノ酸からなるアルファサブユニットと、ホルモンの生物学的特異性を付与するＦＳＨに固有の１１１個のアミノ酸ベータサブユニットと、を含む（Ｐｉｅｒｃｅ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，１９８１）。各サブユニットは、複合糖質残基の付加によって翻訳後修飾される。両サブユニットは、Ｎ結合型グリカン付着のための２つの部位、アミノ酸５２及び７８のアルファサブユニット、並びにアミノ酸残基７及び２４のベータサブユニットを有する（Ｒａｔｈｎａｍ ａｎｄ Ｓａｘｅｎａ，１９７５，Ｓａｘｅｎａ ａｎｄ Ｒａｔｈｎａｍ，１９７６）。従って、ＦＳＨは約３０質量％までグリコシル化される（Ｄｉａｓ ａｎｄ Ｖａｎ Ｒｏｅｙ．２００１．Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．２００１）。
【0063】
ｒＦＳＨ産物のグリコシル化は、宿主細胞系に存在するグリコシルトランスフェラーゼの範囲を反映する。改変されたＣＨＯ細胞に由来する市販のｒＦＳＨ産物は、天然産物で見られるものよりも、より限定された範囲のグリカン修飾を有する。ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨにおいて見出される減少したグリカン不均一性の例には、バイセクト型グルコサミンの欠如、並びにコアフコシル化及びアセチルラクトサミン伸長の含有量の減少が含まれる（Ｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。さらに、ＣＨＯ細胞は、α２，３結合を使用してのみシアル酸を付加し得（Ｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ，１９８８，Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ，１９８８，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）；ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨは、α２，３結合シアル酸のみを含み、α２，６結合シアル酸を含まない。従って、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨは、α２，３結合型シアル酸が優勢な、α２，３結合型シアル酸及びα２，６結合型シアル酸の混合物を有するグリカンを含有する天然に産生されるＦＳＨ（例えば、ヒト下垂体／血清／尿中ＦＳＨ）とは異なる。
【0064】
上述したように、出願人らは国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号パンフレット（国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開）の主題であり、またＥＣによってＲＥＶＯＫＥＬＬＥ（登録商標）（ホリトロピンデルタ、ＦＥ９９９０４９としても知られている）として承認もされているヒト細胞株由来のｒＦＳＨを開発した。ｒＦＳＨとα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を改変することによって、α２，３結合シアル酸及びα２，６結合シアル酸の両方が混合した組み換えＦＳＨを作製した。国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットとして公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号パンフレットの主題であるヒト細胞株由来組み換えＦＳＨ（例えば、ＦＥ９９９０４９）のアミノ酸配列は天然のヒトＦＳＨ配列であるが、産物は異なるグリコシル化パターンを有する。発現された産物は酸性度が高く、α２，３結合シアル酸及びα２，６結合シアル酸の両方の混合物を有し、後者は、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供される。シアル酸結合型のα２，３－又はα２，６－は、ＦＳＨの生物学的クリアランスに劇的な影響を及ぼし得ることが分かった。従って、ＲＥＶＯＫＥＬＬＥ（登録商標）（例えばＦＥ９９９０４９）はα２，３結合シアル酸のみを有するＣＨＯ細胞由来組み換え産物と比較してより生物学的に適切であり（Ｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）、シアル酸含量が減少し得る（Ｕｌｌｏａ－Ａｇｕｉｒｒｅ ｅｔ ａｌ．１９９５．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。
【0065】
従って、本明細書中に記載の方法及び組成物に従って使用される組み換えＦＳＨは、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株などのヒト細胞株で産生又は発現され得る。組み換えＦＳＨは、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）由来細胞株、又は改変ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株で産生又は発現され得る。ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株で産生又は発現される組み換えＦＳＨには、（細胞株の）内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるいくつかのα２，６結合シアル酸（α２，６シアル酸付加）が含まれ、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるいくつかのα２，３結合シアル酸（α２，３シアル酸付加）が含まれるであろう。α２，３シアリルトランスフェラーゼを用いて細胞株を改変し得る。α２，６シアリルトランスフェラーゼを用いて細胞株を改変し得る。或いは又はさらに、組み換えＦＳＨは、（細胞株の）内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされるα２，６結合シアル酸（α２，６シアル酸付加）を含み得る。本明細書中で、「ヒト由来組み換えＦＳＨ」という用語は、ヒト細胞株において産生又は発現される組み換えＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株を遺伝子操作することによって作製される組み換えＦＳＨ）を意味する。
【0066】
本明細書中に記載の方法及び組成物において使用される組み換えＦＳＨは、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み得る。本発明による使用のための組み換えＦＳＨの全シアル酸付加の１％～９９％がα２，３－シアル酸付加であり得る。本発明による使用のための組み換えＦＳＨの全シアル酸付加の１％～９９％がα２，６－シアル酸付加であり得る。組み換えＦＳＨは、全シアル酸付加の１％～５０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の５０％～９９％が２，３－シアル酸付加であり得る。例えば、全シアル酸付加の、８０％～９５％、例えば８０％～９０％、例えば８２％～８９％、例えば８５％～８９％が、α２，３－シアル酸付加であり得る。例えば、全シアル酸付加の、５％～２０％、例えば１０％～２０％、例えば１１％～１８％、例えば１１％～１５％が、α２，６－シアル酸付加であり得る。一例では、組み換えＦＳＨは、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％が２，３－シアル酸付加である。別の例では、組み換えＦＳＨは、全シアル酸付加の５０％～８０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の２０％～５０％が２，３－シアル酸付加である。
【0067】
本明細書中で、「シアル酸付加」は、組み換えＦＳＨ糖質構造に存在するシアル残基の量を意味する。当技術分野での使用と一致して、α２，３－シアル酸付加は、２，３位でのシアル酸付加を意味し、α２，６シアル酸付加は、２，６位でのシアル酸付加を意味する。従って、「全シアル酸付加の％がα２，３シアル酸付加であり得る」は、２，３位でシアル酸付加されているＦＳＨ（又はｈＣＧ）中に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。「α２，６－シアル酸付加である全シアル酸付加の％」という用語は、２，６位でシアル酸付加されているＦＳＨ（又はｈＣＧ）中に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。
【0068】
全ての態様において、ｒＦＳＨは、単一のアイソフォームとして、又はアイソフォームの混合物として存在し得る。
【0069】
本組成物は、医薬組成物であり得る。本医薬組成物は、不妊症の処置のためである。不妊症の処置は、ＡＲＴの前にＣＯＳを含み得る。本医薬組成物は、例えば、本明細書中で開示される方法及び処置プロトコールに従って、既知のＦＳＨ製剤が使用される医学的適応において使用され得る。
【0070】
組み換えＦＳＨ、組成物又は医薬組成物は、薬物投与の何れかの経路、例えば、経口、直腸、非経口、経皮（例えば、パッチ技術）、静脈内、筋肉内、皮下（例えば、皮下注射用）、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏若しくは点滴剤）のため又は口腔若しくは鼻腔スプレーとしてのよく知られた組成物に製剤化され得る。典型的な組成物は、特に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９７５）の１４０５～１４１２頁及び１４６１～８７頁、並びにｎａｔｉｏｎａｌ ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９７５）に記載されているように、薬学的に許容可能な担体、例えば水溶液、無毒性賦形剤、例えば塩及び保存剤、緩衝剤などを含む。例えば、組み換えＦＳＨ、組成物又は医薬組成物は、皮下注射などの注射用に製剤化され得る。
【0071】
適切な水性及び非水性の医薬担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。
【0072】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤及び分散剤などであるが限定されない添加剤も含み得る。抗菌剤及び抗真菌剤は、微生物の増殖を防ぐために含まれ得、例えば、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。保存剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール及び／又はｍ－クレゾールが好ましいが；保存剤は決してこれらの例に限定されない。さらに、糖、塩化ナトリウム、アミノ酸などの等張剤を含むことが所望され得る。
【0073】
例えば、組成物又は薬剤は、組み換えＦＳＨ、並びにポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、フェノール、及び塩酸アルギニンのうちの１種以上を含み得る。このような組成物は、皮下注射などの注射用に製剤化され得る。例えば、本組成物又は薬剤は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）製剤（賦形剤フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、硫酸ナトリウム・十水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、リン酸［濃縮、ｐＨ調整用］、水酸化ナトリウム［ｐＨ調整用］及び注射用水を伴うｒＦＳＨ）であり得る。
【0074】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。注射製剤は、何れかの適切な容器、例えば、バイアル、プレフィルドシリンジ、注射カートリッジなどで供給され得る。
【0075】
組み換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、単回使用又は複数回使用（複数回投与）用に製剤化され得る。組み換えＦＳＨ、組成物又は薬剤が複数回使用用に製剤化される場合、通常、１種以上の保存剤が含まれる。保存剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール又はｍ－クレゾールが好ましいが；保存剤は決してこれらの例に限定されない。単回使用又は複数回使用の製剤化された組成物又は薬剤は、アミノ酸又はアミノ酸の組み合わせをさらに含み得る。一般的に、アミノ酸はアルギニンであり、例えば、アルギニンとして、又はより一般的には塩酸アルギニンとして添加される。
【0076】
組み換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、バイアル、プレフィルドカートリッジ（例えば、単回投与用若しくは複数回使用用）、又は、例えば、複数回投与用の「ペン」などの注射器具などの容器に含まれ得る。
【0077】
組み換えＦＳＨ、組成物又は医薬組成物は、ｒＦＳＨを含む製剤（例えば注射製剤）であり得る。
【0078】
組み換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、何らかの適切なパッケージ中で供給され得る。例えば、組成物又は薬剤は、ＦＳＨを含有する多数の容器（例えばプレフィルドシリンジ又はバイアル）を含み得る。シリンジ又はバイアルは、ブリスターパッケージ又は無菌性を維持する他の手段で包装され得る。何れの組成物又は薬剤も、任意選択により、ＦＳＨ製剤を使用するための説明書を含み得る。
【0079】
本医薬組成物の種々の成分のｐＨ及び正確な濃度は、この分野における日常的な業務に従って調整される。ＧＯＯＤＭＡＮ ａｎｄ ＧＩＬＭＡＮ’ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＥＳ，７ｔｈｅｄ．を参照されたい。典型的な実施形態では、組み換えＦＳＨ、組成物又は薬剤は、非経口投与用組成物として供給される。非経口製剤の一般的な調製方法は、当技術分野で公知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ；ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、前掲、７８０～８２０頁に記載されている。非経口組成物は、液体製剤で、又は投与の直前に滅菌注射媒体と混合される固体として供給され得る。非経口組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で供給され得る。
【0080】
さらなる態様では、本明細書中に記載のような使用のための薬剤の製造における組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の使用が提供される。
【0081】
さらなる態様を以下の実施例において説明するが、これらはいかなる点においても限定的ではない。
【実施例】
【0082】
次の実施例は、国際公開第２０１３／０２０９９６号パンフレット及び国際公開第２００９／１２７８２６Ａ号パンフレットで開示される方法によって改変されたＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株において発現される組み換えＦＳＨである、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）、ホリトロピンデルタを使用する。
【0083】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）の市販承認取得者は、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓ ｏｆ Ｋａｙ Ｆｉｓｋｅｒｓ Ｐｌａｄｓ １１，２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋであり、ＵＫでは、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｏｆ Ｄｒａｙｔｏｎ Ｈａｌｌ，Ｃｈｕｒｃｈ Ｒｏａｄ，Ｗｅｓｔ Ｄｒａｙｔｏｎ，ＵＢ７ ７ＰＳ，ＵＫから入手可能である。
【0084】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）中の活性物質は、ホリトロピンデルタ（ＦＥ９９９０４９）である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、高度にシアル酸付加されており、α２，３－シアル酸付加及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の約８５～９０％がα２，３－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の約１０～１５％がα２，６－シアル酸付加である。
【0085】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、注射用（注射）の無色透明の溶液である。１ミリリットルの溶液は、各１ミリリットルの溶液中に３３．３マイクログラムのホリトロピンデルタを含有する。他の成分は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、硫酸ナトリウム十水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、濃リン酸、水酸化ナトリウム及び注射用水である。
【0086】
実施例１：生殖補助医療プログラムを受けている日本人女性での調節卵巣刺激法におけるＦＥ９９９０４９（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標））の有効性及び安全性を評価する、ランダム化比較、評価者盲検、多施設試験
材料及び方法
試験計画
この試験は、臨床試験登録番号：ＮＣＴ０３２２８６８０（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）を有する。
材料及び方法
試験計画
この試験は、臨床試験登録番号：ＮＣＴ０３２２８６８０（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）を有する。
【0087】
これは、日本の１７カ所の治験実施医療機関で行われた、個別化ホリトロピンデルタ投薬と従来からのホリトロピンベータ投薬とのランダム化比較、評価者盲検、多施設、非劣性試験であった。治験実施計画書（第０００２７３番）が医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）に通知され、全ての参加施設をカバーする治験審査委員会により承認された。治験は、ヘルシンキ宣言の原則、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、日本の優良臨床試験基準及び現地の規制要件に従い行われた。参加者は全て、書面のインフォームドコンセントを提出した。
【0088】
集団
本治験に適格であるのは、初回ＩＶＦ／ＩＣＳＩ周期を受けている、卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩに関連する不妊症と診断されているか、又はパートナーが男性要因の不妊症と診断されている２０～４０歳の日本人女性であった。さらなる主要な組み入れ基準は、体格指数が１７．５～３２．０ｋｇ／ｍ２であり、通常の月経周期が２４～３５日であり、両卵巣があり、卵胞期前期卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）血清濃度が１～１５ＩＵ／Ｌであることであった。主要な除外基準は、子宮内膜症ステージがＩＩＩ／ＩＶであること、反復性の流産の病歴及びランダム化の前の最終月経周期中のホルモン製剤の使用（甲状腺投薬を除く）であった。スクリーニング時に血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを限定する適格性基準はなかった。全ての組み入れ／除外基準を下記の補足表１で挙げる。
本治験に適格であるのは、初回ＩＶＦ／ＩＣＳＩ周期を受けている、卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩに関連する不妊症と診断されているか、又はパートナーが男性要因の不妊症と診断されている２０～４０歳の日本人女性であった。さらなる主要な組み入れ基準は、体格指数が１７．５～３２．０ｋｇ／ｍ２であり、通常の月経周期が２４～３５日であり、両卵巣があり、卵胞期前期卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）血清濃度が１～１５ＩＵ／Ｌであることであった。主要な除外基準は、子宮内膜症ステージがＩＩＩ／ＩＶであること、反復性の流産の病歴及びランダム化の前の最終月経周期中のホルモン製剤の使用（甲状腺投薬を除く）であった。スクリーニング時に血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを限定する適格性基準はなかった。全ての組み入れ／除外基準を下記の補足表１で挙げる。
【0089】
独立した統計学者により準備された中央コンピュータ生成ランダム化シークエンスを介して、女性を１：１の比でランダムに割り当てた。スクリーニング時のＡＭＨレベル（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ及び≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ）に従って、ランダム化は、施設により層別化され、治験実施施設内で４つのブロックにおいて行われた。全ての治験責任医師、エンブリオロジスト及び中央検査機関の職員は、本治験全体を通じて処置の割り付けについて盲検化された。
【0090】
ホリトロピンデルタ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ、７２μｇ／２．１６ｍＬ，Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）にランダムに割り付けられた女性に、スクリーニング時の血清ＡＭＨレベル及びランダム化時の体重により決定された固定１日皮下（ＳＣ）用量を与えた（ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ：１２μｇ；ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ：０．１０～０．１９μｇ／ｋｇ；最小１日用量は６μｇであり；最大１日用量は１２μｇであった）。電子ケースレポートフォームにおいてホリトロピンデルタ投薬アルゴリズム（捕捉表２で詳述）をプログラム化し、それにより用量を計算した。刺激期間全体を通じて、割り当てられた１日用量を固定した（即ち、刺激中に用量調整なし）。
【0091】
ホリトロピンベータ（Ｆｏｌｌｉｓｔｉｍ、９００ＩＵ／１．０８ｍＬ、ＭＳＤ Ｋ．Ｋ．）にランダムに割り付けられた女性に、ラベル表記（２０）及び国際推奨（２１）と合致して、１５０ＩＵの１日ＳＣ標準用量（１５μｇのホリトロピンベータ（１９）とも表現される）を最初の５日間投与し；その後、治験責任医師の判断で、刺激中の個々の応答に基づいて、その用量を７５ＩＵ、上下に調整し得、最大１日用量として３７５ＩＵが可能であった。
【0092】
月経周期の第２～３日に、ホリトロピンデルタ又はホリトロピンベータの何れかを用いたＣＯＳに女性をランダムに割り付けた。早期の黄体ホルモン（ＬＨ）サージを防ぐために、０．２５ｍｇの１日用量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト（Ｇａｎｉｒｅｓｔ，ＭＳＤ Ｋ．Ｋ．）を第６日に開始し、刺激期間全体を通じて継続した。直径≧１７ｍｍの≧３個の卵胞が観察されたとき、５，０００ＩＵの尿中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ ＦＵＪＩ，Ｆｕｊｉ Ｐｈａｒｍａ）を用いて最後の卵胞成熟の誘発を行った。卵巣応答が乏しい場合（直径≧１７ｍｍの≧３個の卵胞が第２０日までに達成され得なかった）、この周期をキャンセルした。卵巣応答が過剰であった場合（≧２５個の卵胞が直径≧１２ｍｍ）、２５～３５個の卵胞の直径が≧１２ｍｍであった女性には、ＧｎＲＨアゴニスト（地元の入手可能性に従い、施設の特定の手順に従う用量で、６００μｇのスプレキュア、６００μｇのブセレキュア及び８００μｇのナファレリル）を投与し得るか、又は治験責任医師の判断に従ってサイクルをキャンセルし得、一方で＞３５個の卵胞の直径が≧１２ｍｍである場合はサイクルをキャンセルすべきとした。
【0093】
ＡＭＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、エストラジオール、インヒビンＢ、インヒビンＡ及びプロゲステロンの評価のために治験中に血液試料を回収した。適格性を評価し、ランダム化階層を決定するためにスクリーニング時にＡＭＨの血清濃度を測定した。Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからの自動Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨアッセイを使用して、中央検査室でＡＭＨを測定した。内分泌パラメーター（ＦＳＨ、ＬＨ、エストラジオール、インヒビンＢ、インヒビンＡ及びプロゲステロン）の評価のための血清試料を刺激開始時、刺激第６日及び刺激終了時に回収し、中央検査室で分析した。
【0094】
最終卵胞成熟の誘発後３６ｈ（±２ｈ）で卵母細胞を回収し、パートナーからの射精された精子を使用してＩＶＦ又はＩＣＳＩにより受精させた。質が最も良好な胚盤胞を卵母細胞回収後第５日に移植し、一方で残った胚盤胞を凍結保存し得た。ＧｎＲＨアゴニストでの誘発を受けた女性に対して、移植は行わず、全ての胚盤胞を凍結保存した。
【0095】
必要に応じて、卵母細胞回収の翌日から臨床妊娠来院の日まで、黄体期サポートのために膣プロゲステロン錠（Ｌｕｔｉｎｕｓ，Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇを１日３回提供した。胚盤胞移植後１３～１５日にβｈＣＧ検査を行った（月経があった女性に対してはより早期の評価を受け入れた）。臨床妊娠（少なくとも１個の子宮内又は異所性胎嚢として定義）及びバイタルな妊娠（ｖｉｔａｌ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）（胎児心拍がある少なくとも１個の子宮内胎嚢として定義）を評価するために、「臨床妊娠来院」時に胚盤胞移植後５～６週間で経腟超音波検査を行った。継続妊娠（胚盤胞移植後１０～１１週間での少なくとも１個の子宮内の生存胎児として定義）及び新生児の健康を含む妊娠アウトカムについての情報のために、出生後４週間まで全ての妊娠を追跡した。治験終了来院まで署名があるインフォームドコンセントから有害事象を記録した。１日３回、即ち、各注射後すぐ、３０分後、２４時間後に、ＳＣ投与後のホリトロピンデルタ及びホリトロピンベータの局所的忍容性を女性が評価し、日記に記録した。注射部位の反応（発赤、かゆみ、疼痛、腫脹及び皮下出血）を、なし、軽度、中程度及び重度として評価した。
【0096】
治験アウトカム
主要エンドポイントは、ＦＳＨ作用の直接的薬力学パラメーターとして回収された卵母細胞の数であった。事前指定された有効性副次エンドポイントには、とりわけ、リスク集団（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの女性に対して回収された卵母細胞が＜４個及び≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの女性に対して回収された卵母細胞が≧１５個又は≧２０個として定義）における、刺激持続時間、総ゴナドトロピン用量、回収された卵母細胞の数の分布、極度の卵巣応答、重要な副次エンドポイントとしての臨床妊娠を含む妊娠アウトカム及び出生率が含まれた。安全性評価には、有害事象、早期及び後期ＯＨＳＳ、早期ＯＨＳＳに対する予防的な介入、過剰な卵巣応答／ＯＨＳＳリスクによる周期キャンセル又は胚盤胞移植キャンセル及び局所的な忍容性が含まれた。Ｇｏｌａｎ’ｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（２２）に従い、グレード（１、２、３、４又は５）及びレベル（軽度、中程度又は重度ＯＨＳＳ）によってＯＨＳＳの全てのケースを分類した。早期ＯＨＳＳは、最終卵胞成熟の誘発後≦９日での発症として定義され、後期ＯＨＳＳは、最終卵胞成熟の誘発後＞９日での発症として定義された。予防的介入には、ＧｎＲＨアゴニストでの最終卵胞成熟を誘発する過剰卵巣応答による周期キャンセル又は≧２０個の卵胞が≧１２ｍｍである女性におけるドーパミンアゴニストの投与が含まれた。
主要エンドポイントは、ＦＳＨ作用の直接的薬力学パラメーターとして回収された卵母細胞の数であった。事前指定された有効性副次エンドポイントには、とりわけ、リスク集団（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの女性に対して回収された卵母細胞が＜４個及び≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの女性に対して回収された卵母細胞が≧１５個又は≧２０個として定義）における、刺激持続時間、総ゴナドトロピン用量、回収された卵母細胞の数の分布、極度の卵巣応答、重要な副次エンドポイントとしての臨床妊娠を含む妊娠アウトカム及び出生率が含まれた。安全性評価には、有害事象、早期及び後期ＯＨＳＳ、早期ＯＨＳＳに対する予防的な介入、過剰な卵巣応答／ＯＨＳＳリスクによる周期キャンセル又は胚盤胞移植キャンセル及び局所的な忍容性が含まれた。Ｇｏｌａｎ’ｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（２２）に従い、グレード（１、２、３、４又は５）及びレベル（軽度、中程度又は重度ＯＨＳＳ）によってＯＨＳＳの全てのケースを分類した。早期ＯＨＳＳは、最終卵胞成熟の誘発後≦９日での発症として定義され、後期ＯＨＳＳは、最終卵胞成熟の誘発後＞９日での発症として定義された。予防的介入には、ＧｎＲＨアゴニストでの最終卵胞成熟を誘発する過剰卵巣応答による周期キャンセル又は≧２０個の卵胞が≧１２ｍｍである女性におけるドーパミンアゴニストの投与が含まれた。
【0097】
結果
総数３４７名の日本人女性をランダムに割り付け、曝露し、そのうち１７０名を個別化ホリトロピンデルタ投薬で処置し、１７７名を従来のホリトロピンベータ投薬で処置した。
総数３４７名の日本人女性をランダムに割り付け、曝露し、そのうち１７０名を個別化ホリトロピンデルタ投薬で処置し、１７７名を従来のホリトロピンベータ投薬で処置した。
【0098】
個別化ホリトロピンデルタ投薬は、回収された卵母細胞の数に関して、従来のホリトロピンベータに対して非劣性であった。全体的に、８～１４個の卵母細胞が回収された女性の割合において処置群間で差はなかった（４０．８％個別化ホリトロピンデルタ対４２．８％ホリトロピンベータ）。
【0099】
ＯＨＳＳの発生率は、ＯＨＳＳ（早期及び後期を合わせて、１１．２％対１９．８％）、中程度／重度ＯＨＳＳ（７．１％対１４．１％）、ＯＨＳＳ及び／又は予防的介入（１１．８％対２２．０％）及び中程度／重度ＯＨＳＳ及び／又は予防的介入（８．２％対１７．５％）を含め、個別化されたホリトロピンデルタの場合の方が、ホリトロピンベータの場合よりも低かった（全てＰ＜．０５）。早期ＯＨＳＳ及び／又は早期ＯＨＳＳに対する予防的介入の発生率は、ホリトロピンベータでの２０．９％から、ホリトロピンデルタによって１０．６％まで顕著に低下した（ｐ＜０．０１）。
【0100】
早期妊娠喪失
早期妊娠喪失は一般に、継続妊娠前に起こった妊娠喪失として定義される。本明細書中で、早期妊娠喪失は、胚盤胞移植後１３～１５日に行われる妊娠検査陽性と胚盤胞移植後１０～１１週間での妊娠のその後の評価（例えば経腟超音波による）との間に起こる妊娠喪失として定義される。治験におけるβｈＣＧ来院と胚盤胞移植後１０～１１週間での（例えば経腟超音波による）その後の妊娠評価との間の早期妊娠喪失を次の表で示す：
早期妊娠喪失は一般に、継続妊娠前に起こった妊娠喪失として定義される。本明細書中で、早期妊娠喪失は、胚盤胞移植後１３～１５日に行われる妊娠検査陽性と胚盤胞移植後１０～１１週間での妊娠のその後の評価（例えば経腟超音波による）との間に起こる妊娠喪失として定義される。治験におけるβｈＣＧ来院と胚盤胞移植後１０～１１週間での（例えば経腟超音波による）その後の妊娠評価との間の早期妊娠喪失を次の表で示す：
【0101】
【表1】
【0102】
βｈＣＧ来院から臨床妊娠来院までの早期妊娠喪失は、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ及びＦｏｌｌｉｓｔｉｍ群においてβｈＣＧ検査陽性の対象のそれぞれ２０．０％及び３４．６％で報告された。
【0103】
出生率
出生は、本明細書中で「少なくとも１名の生存新生児の誕生」として定義される。本治験の２つのアームに対する出生率を次の表で示す：
出生は、本明細書中で「少なくとも１名の生存新生児の誕生」として定義される。本治験の２つのアームに対する出生率を次の表で示す：
【0104】
【表2】
【0105】
従って、ホリトロピンデルタの投薬には、この集団において、ホリトロピンベータと比較して、顕著な出生率の改善が付随する。実施例１の治験に対するＲｅｋｏｖｅｌｌｅでの出生率の改善（Ｇｏｎａｌ Ｆを凌ぐ）（上記の表を参照）は２６．３４％である。
【0106】
結論
従って、日本人ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における個別化されたホリトロピンデルタの投薬は、早期妊娠喪失及び出生率に関してホリトロピンベータよりも優れており、ゴナドトロピンの微調整の結果、リスクがある患者における卵巣応答が調整され、臨床アウトカムに良い影響を与え得ることを示した。
従って、日本人ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における個別化されたホリトロピンデルタの投薬は、早期妊娠喪失及び出生率に関してホリトロピンベータよりも優れており、ゴナドトロピンの微調整の結果、リスクがある患者における卵巣応答が調整され、臨床アウトカムに良い影響を与え得ることを示した。
【0107】
実施例２
ホリトロピンデルタをホリトロピンアルファ（ＣＨＯ細胞由来のＧｏｎａｌ Ｆ）と比較する、中国人患者を含む汎アジア人（中国、韓国、台湾、ベトナム）の患者集団（１１０９名の患者）における同様の治験は、同様の結果となった。
ホリトロピンデルタをホリトロピンアルファ（ＣＨＯ細胞由来のＧｏｎａｌ Ｆ）と比較する、中国人患者を含む汎アジア人（中国、韓国、台湾、ベトナム）の患者集団（１１０９名の患者）における同様の治験は、同様の結果となった。
【0108】
これは、初回ＩＶＦ／ＩＣＳＩ周期を受けている、中国大陸、韓国、ベトナム及び台湾からのアジア人患者において行われた、ランダム化比較評価者盲検試験であった。ランダム化を年齢により層別化した（＜３５、３５～３７、３８～４０歳）。主要エンドポイントは、移植後１０～１１週間での継続妊娠の評価であった（非劣性限界－１０．０％；年齢層に対して分析を調整）。＜３５歳の患者に対しては、質が良好な胚が利用可能な場合は単一胚移植を行い、そうでない場合は、２個胚移植を行った。≧３５歳の患者に対しては２個胚移植を行った。
【0109】
本治験の主目的は、調節卵巣刺激を受けている女性での継続妊娠率に関して、ＧＯＮＡＬ－Ｆの場合と比較して、ＦＥ９９９０４９の非劣性を明らかにすることであった。
【0110】
これは、活性比較剤としての承認済みのゴナドトロピン製剤であるＧＯＮＡＬ－Ｆを使用した、ランダム化比較試験であった。これは、単回治療サイクルに限定された並行群計画であった。この治験は、オープンラベルであったが、評価者盲検であった。この治験は、多施設汎アジア試験であった。この設定によって、合理的な時間内に求められる対象数を動員し得、また、それが結果のその後の一般化を促進することにおいて長所があることが確実となった。
【0111】
この治験は、継続妊娠率に関する、ＧＯＮＡＬ－Ｆに対するＦＥ９９９０４９の非劣性を明らかにするために設計された。
【0112】
ＧｎＲＨアンタゴニストプロトコール後、対象のＡＭＨレベル及び体重に基づくＦＥ９９９０４９の個別化された投与計画を用いて、又はＧＯＮＡＬ－Ｆのラベル表示で推奨される投薬計画により、対象が調節卵巣刺激を受けた。この治験における刺激期間全体を通じて１日のＦＥ９９９０４９（ホリトロピンデルタ）用量を固定し、実施例１と同一であった。最初の５日の刺激日にわたり１日ＧＯＮＡＬ－Ｆ用量を固定し、その後、個々の応答に基づき、これを７５ＩＵ／日、調整し得、これは、表示における推奨内であった。いくつかの内分泌パラメーターの評価のための経腟超音波及び血液試料採取による卵巣応答の監視を刺激中に定期的に行った。
【0113】
提案される指示に対して標的集団で使用される手順を反映するＩＶＦ又はＩＣＳＩの何れかによって卵母細胞に受精させた。胚を３日間培養し、卵母細胞回収から移植日まで胚発生を評価し、卵割期まで胚発生の評価を可能にした。この治験における培養時間は、卵母細胞回収後第３日に移植が行われることが最も一般的であるアジアでの臨床診療に適応させた。
【0114】
このプロトコールは、年齢に応じて、少なくとも１個の良質な胚が利用可能である全女性に対して第３日に単一胚移植又は２個胚移植を求めた。
【0115】
子宮内膜の黄体期サポートは、膣プロゲステロンを介してもたらされた。
【0116】
妊娠アウトカムに関する情報を収集するために、出生まで継続妊娠を達成した対象を追跡した。さらに、出生時及び出生後４週間での新生児健康データを集める。
【0117】
本治験の２つのアームに対する出生率を次の表で示す：
【0118】
【表3】
【0119】
従って、ホリトロピンデルタでの投薬は、この集団において、ホリトロピンアルファと比較して、出生率の顕著な改善及び早期妊娠喪失の低下と関連づけられる。実施例２の治験での全集団に対するＲｅｋｏｖｅｌｌｅでの（Ｇｏｎａｌ Ｆを凌ぐ）出生率の改善（上記の表を参照）は２６．７２％である。
【0120】
継続妊娠率は、ホリトロピンデルタ（Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ）で３１．３％であり、ホリトロピンアルファ（Ｇｏｎａｌ Ｆ）で２５．７％であった（調整後の差５．４％［９５％ＣＩ：－０．２％；１１．０％］）。出生率は、ホリトロピンアルファの場合の２４．７％と比較して、ホリトロピンデルタでは、顕著により高く３１．３％であった（調整後の差６．４％［９５％ＣＩ：０．９％；１１．９％］；ｐ＜０．０５）。出生率／年齢層別は、ホリトロピンデルタ及びホリトロピンアルファに対してそれぞれ次の通り；＜３５歳：３１．０％対２５．０％、３５～３７歳：３５．３％対２６．７％、３８～４０歳：２０．０％対１４．３％であった。３８～４０歳群は、ホリトロピンデルタでは出生の３９．８％の改善があり（２０％対１４．３％）、一方で３５～３７歳群は、３２．２％の改善（３５．３％対２６．７％）があり、＜３５歳では２４％の改善（３１．０％対２５．０％）がある。従って、ホリトロピンデルタで見られる出生率の改善は、年齢層が高いほど大きい。
【0121】
実施例２の汎アジア治験に対する、年齢により層別化したＲｅｋｏｖｅｌｌｅ（ホリトロピンデルタ）及びＧｏｎａｌ Ｆ（ホリトロピンアルファ）で処置した患者に対する出生率。実施例１及び実施例２の治験における集団全体に対するＲｅｋｏｖｅｌｌｅとＧｏｎａｌ－Ｆとの間の相対的な差（即ち、Ｇｏｎａｌ Ｆと比較してＲｅｋｏｖｅｌｌｅで出生率が改善）は、それぞれ２６．３４％及び２６．７２％である。出願人は、実施例２の汎アジア治験において、ＲｅｋｏｖｅｌｌｅとＧｏｎａｌ－Ｆとの間の相対的な差は、２８歳以上の患者において集団全体に対する値（２６．７２％）を上回って顕著に上昇し始め（２６．７２％と比較して、相対的な差３１．４％）、３０歳以上の患者で特に顕著である（２６．７２％と比較して、５１．２％）ことを見出し、これにより、ホリトロピンデルタで見られる出生率の改善が２８歳以上の患者でより大きく、３０歳以上の患者でさらにより改善されるという主張が裏付けられる。
【0122】
早期ＯＨＳＳ及び／又は早期ＯＨＳＳに対する予防的介入の発生率は、ホリトロピンアルファでの９．６％からホリトロピンデルタでの５．０％に有意に（ｐ＜０．０１）低下した。
【0123】
採取された卵母細胞の数は、ホリトロピンデルタでは１０．０±６．１個であり、ホリトロピンアルファでは１２．４±７．３個であった。個別化されたホリトロピンデルタの投薬の結果、従来のホリトロピンアルファ投薬と比較して、潜在的な低応答者（ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ）においては卵母細胞が２個多くなり（９．６±５．３個対７．６±３．５個）、潜在的な高応答者（ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ）では卵母細胞が３個少なくなった（１０．１±６．３個対１３．８±７．５個）。ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの患者の中で、従来の投薬よりも個別化された投薬では過剰な応答が起こる頻度は少なかった（≧１５個の卵母細胞：２０．２％対３９．１％；≧２０個の卵母細胞：６．７％対１８．５％）。
【0124】
総ゴナドトロピン用量は、ホリトロピンアルファでの１０９．９±３２．９μｇからホリトロピンデルタでの７７．５±２４．４μｇに低下した。
【0125】
要約
ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨとＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）を比較する治験において、出願人らは、予想外に、ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨ（実施例１）で処置したβｈＣＧ検査陽性の対象では早期妊娠喪失が３４．６％であったことと比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で処置されたβｈＣＧ検査陽性の対象の２０％について早期妊娠喪失が報告されたことを見出した。アジア人（中国人、台湾人、ベトナム人及び韓国人）患者集団での同様の汎アジア治験（実施例２）において同様の結果が見られ、これらの大規模第ＩＩＩ相臨床試験で示される効果が全ての患者集団で示されるであろうと考えられる。同様に、これらの日本人及び汎アジア人治験は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）処置により、ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨでの処置と比較して、出生の確率が向上し、この効果は患者の年齢が高いほど顕著であることを示した。
ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨとＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）を比較する治験において、出願人らは、予想外に、ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨ（実施例１）で処置したβｈＣＧ検査陽性の対象では早期妊娠喪失が３４．６％であったことと比較して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）で処置されたβｈＣＧ検査陽性の対象の２０％について早期妊娠喪失が報告されたことを見出した。アジア人（中国人、台湾人、ベトナム人及び韓国人）患者集団での同様の汎アジア治験（実施例２）において同様の結果が見られ、これらの大規模第ＩＩＩ相臨床試験で示される効果が全ての患者集団で示されるであろうと考えられる。同様に、これらの日本人及び汎アジア人治験は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）処置により、ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨでの処置と比較して、出生の確率が向上し、この効果は患者の年齢が高いほど顕著であることを示した。
【0126】
【表4】
【0127】
【表5】
【0128】
【表6】
【0129】
本明細書中、上記で、以下の番号付けされた段落によって定義される組成物、使用のための組成物、使用及び方法を開示してきた。
１．調節卵巣刺激により不妊症のために処置される患者での早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
２．調節卵巣刺激による不妊症のための処置後の出生の確率を向上させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量又はこれと同等の用量で投与されるべきである、段落１又は２に記載の使用のための組成物。
４．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３に記載の使用のための組成物。
５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１又は２に記載の使用のための組成物。
６．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落５に記載の使用のための組成物。
７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～６の何れかに記載の使用のための組成物。
８．患者がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～７の何れかに記載の使用のための組成物。
９．組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１～８の何れかに記載の使用のための組成物。
１０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において作製されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１～９の何れかに記載の使用のための組成物。
１１．調節卵巣刺激により不妊症のために処置される患者における早期妊娠喪失の可能性を低下させる方法であって、組み換えＦＳＨを含む薬学的有効量の組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
１２．調節卵巣刺激による不妊症のための患者の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
１３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１１又は１２に記載の方法。
１４．患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１３に記載の方法。
１５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇ組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１１又は１２に記載の方法。
１６．患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１５に記載の方法。
１７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１１～１６に記載の方法。
１８．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落１１～１６の何れかに記載の方法。
１９．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１１～１８の何れかに記載の方法。
２０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１１～１９の何れかに記載の方法。
２１．出生の確率を向上させるための、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
２２．使用が、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、段落２１に記載の使用のための組成物。
２３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落２１又は２２に記載の使用のための組成物。
２４．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落２３に記載の使用のための組成物。
２５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落２１又は２２に記載の使用のための組成物。
２６．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落２５に記載の使用のための組成物。
２７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～２６の何れかに記載の使用のための組成物。
２８．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～２７の何れかに記載の使用のための組成物。
２９．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１～２８の何れかに記載の使用のための組成物。
３０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１～２９の何れかに記載の使用のための組成物。
３１．３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
３２．患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含む、段落３１に記載の方法。
３３．３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における（例えば出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法であって、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
３４．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３１、３２又は３３に記載の方法；又は、患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇ組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３１、３２又は３３の何れかに記載の方法。
３５．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）か；又は患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者であり（例えばそうであるとして同定され）；
及び／又は組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加であり；及び／又は組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落３１～３４の何れかに記載の方法。
３６．出生の確率を向上させるための、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
３７．使用が、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、段落３６に記載の使用のための組成物。
３８．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落３６又は３７に記載の使用のための組成物。
３９．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３８に記載の使用のための組成物。
４０．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落３６又は３７に記載の使用のための組成物。
４１．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落４０に記載の使用のための組成物。
４２．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落３６～４１の何れかに記載の使用のための組成物。
４３．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落３６～４２の何れかに記載の使用のための組成物。
４４．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落３６～４３の何れかに記載の使用のための組成物。
４５．組み換えＦＳＨがヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落３６～４４の何れかに記載の使用のための組成物。
４６．２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
４７．患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含む、段落４６に記載の方法。
４８．２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における（例えば、出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法であって、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
４９．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落４６、４７又は４８に記載の方法；又は患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１１～１３の何れかに記載の方法。
５０．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）か；又は患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者であり（例えばそうであるとして同定される）；及び／又は
組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加であり；及び／又は組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落４６～４９の何れかに記載の方法。
１．調節卵巣刺激により不妊症のために処置される患者での早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
２．調節卵巣刺激による不妊症のための処置後の出生の確率を向上させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば、全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量又はこれと同等の用量で投与されるべきである、段落１又は２に記載の使用のための組成物。
４．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３に記載の使用のための組成物。
５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１又は２に記載の使用のための組成物。
６．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落５に記載の使用のための組成物。
７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～６の何れかに記載の使用のための組成物。
８．患者がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～７の何れかに記載の使用のための組成物。
９．組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１～８の何れかに記載の使用のための組成物。
１０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において作製されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１～９の何れかに記載の使用のための組成物。
１１．調節卵巣刺激により不妊症のために処置される患者における早期妊娠喪失の可能性を低下させる方法であって、組み換えＦＳＨを含む薬学的有効量の組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
１２．調節卵巣刺激による不妊症のための患者の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み、組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
１３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１１又は１２に記載の方法。
１４．患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１３に記載の方法。
１５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇ組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落１１又は１２に記載の方法。
１６．患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１５に記載の方法。
１７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１１～１６に記載の方法。
１８．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落１１～１６の何れかに記載の方法。
１９．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１１～１８の何れかに記載の方法。
２０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１１～１９の何れかに記載の方法。
２１．出生の確率を向上させるための、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
２２．使用が、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、段落２１に記載の使用のための組成物。
２３．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落２１又は２２に記載の使用のための組成物。
２４．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落２３に記載の使用のための組成物。
２５．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落２１又は２２に記載の使用のための組成物。
２６．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落２５に記載の使用のための組成物。
２７．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～２６の何れかに記載の使用のための組成物。
２８．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落１～２７の何れかに記載の使用のための組成物。
２９．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落１～２８の何れかに記載の使用のための組成物。
３０．組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落１～２９の何れかに記載の使用のための組成物。
３１．３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
３２．患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含む、段落３１に記載の方法。
３３．３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば３８～４０歳の女性患者における（例えば出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法であって、患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば３８～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
３４．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３１、３２又は３３に記載の方法；又は、患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇ組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３１、３２又は３３の何れかに記載の方法。
３５．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）か；又は患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者であり（例えばそうであるとして同定され）；
及び／又は組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加であり；及び／又は組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落３１～３４の何れかに記載の方法。
３６．出生の確率を向上させるための、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加である、例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、組成物。
３７．使用が、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、段落３６に記載の使用のための組成物。
３８．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落３６又は３７に記載の使用のための組成物。
３９．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落３８に記載の使用のための組成物。
４０．患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、段落３６又は３７に記載の使用のための組成物。
４１．使用が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落４０に記載の使用のための組成物。
４２．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、段落３６～４１の何れかに記載の使用のための組成物。
４３．患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、段落３６～４２の何れかに記載の使用のための組成物。
４４．組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である、段落３６～４３の何れかに記載の使用のための組成物。
４５．組み換えＦＳＨがヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落３６～４４の何れかに記載の使用のための組成物。
４６．２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者の（例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置後の出生の確率を向上させる方法であって、薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を患者に投与することを含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
４７．患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含む、段落４６に記載の方法。
４８．２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の女性患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者における（例えば、出生の確率を向上させるための、例えば調節卵巣刺激による）不妊症の処置の方法であって、患者の年齢を決定するステップと、２８歳以上、例えば３０歳以上、例えば３１歳以上、例えば３２歳以上、例えば３３歳以上、例えば３５歳以上、例えば３６歳以上、例えば３７歳以上、例えば３８歳以上の患者、例えば２８～４０歳の女性患者、例えば３０～４０歳の女性患者に薬学的有効量の組み換えＦＳＨを含む組成物を投与するステップと、を含み；組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加（例えば全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）を含む、方法。
４９．患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落４６、４７又は４８に記載の方法；又は患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、組成物が、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に用量を投与するステップと、を含む、段落１１～１３の何れかに記載の方法。
５０．患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）か；又は患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者であり（例えばそうであるとして同定される）；及び／又は
組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加であり；及び／又は組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生されたか又は発現された組み換えＦＳＨである、段落４６～４９の何れかに記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】2023-08-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
出生の確率を向上させるための３０～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項2】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３０～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項3】
出生の確率を向上させるための３０～３７歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項4】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３０～３７歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項5】
出生の確率を向上させための３６～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項6】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３６～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項7】
前記患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に前記用量を投与するステップと、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項8】
前記患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、任意選択により、前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである患者に前記用量を投与するステップと、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項9】
出生の確率を向上させるための３５～４０歳の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、前記患者の血清ＡＭＨレベルが＜１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、１１～１３μｇの組み換えＦＳＨ／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきであり、前記患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌである場合、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量で、又はそれと同等の用量で投与されるべきである、組成物。
【請求項10】
前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３５～４０歳の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、及び／または、
前記使用が、前記患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、指定される血清ＡＭＨレベルを有する患者に指定される用量を投与するステップと、を含む、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項11】
前記患者が、日本民族の女性、例えば両親が日本民族である女性である（例えばそうであるとして同定される）、か、又は
前記患者が、アジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）の女性、例えば両親がアジア民族（例えば中国人、台湾人、ベトナム人又は韓国人）である患者である（例えばそうであるとして同定される）、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項12】
出生の確率を向上させるための、３５歳以上、例えば３６歳以上の女性患者における不妊症の処置での使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨがα２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み、前記患者が日本民族又はアジア民族であり、任意選択により、前記使用が、前記患者の年齢を決定するステップと、３５歳以上、例えば３６歳以上の患者に前記組み換えＦＳＨを投与するステップと、を含む、組成物。
【請求項13】
調節卵巣刺激により不妊のために処置される患者での早期妊娠喪失の可能性を低下させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含む、組成物。
【請求項14】
調節卵巣刺激による不妊のための処置後の出生の確率を向上させることにおける使用のための組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物であって、前記組み換えＦＳＨが、α２，３－及びα２，６－シアル酸付加を含み；前記患者の血清ＡＭＨレベルが≧１５ｐｍｏｌ／Ｌであり、前記組成物が、０．０９～０．１９μｇの組み換えＦＳＨ／ｋｇ患者体重／日の用量又はそれと同等の用量で投与されるべきである、組成物。
【請求項15】
前記ＦＳＨの全シアル酸付加の１％～６０％がα２，６－シアル酸付加であり、前記ＦＳＨの全シアル酸付加の４０％～９９％がα２，３－シアル酸付加であり、例えば、前記全シアル酸付加の５％～２０％がα２，６－シアル酸付加であり、前記全シアル酸付加の８０％～９５％がα２，３－シアル酸付加である）及び／又は前記組み換えＦＳＨが、ヒト細胞株において産生又は発現された組み換えＦＳＨである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【国際調査報告】