特表2023-553941４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンの調製のための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-26
(54)【発明の名称】４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンの調製のための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20231219BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20231219BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231219BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 146
A61K31/506
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535379
(86)(22)【出願日】2021-12-08
(85)【翻訳文提出日】2023-08-04
(86)【国際出願番号】 EP2021084734
(87)【国際公開番号】W WO2022122800
(87)【国際公開日】2022-06-16
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/135294
(32)【優先日】2020-12-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ウェイチュン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，グオツァイ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB06
4C050CC05
4C050EE04
4C050FF01
4C050GG02
4C050HH01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086CB08
4C086MA03
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
(57)【要約】
本発明は、化合物（Ｉ）
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関し、化合物（Ｉ）は、脳へのβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の予防及び治療用の化合物を合成するための重要な中間体として有用である。
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関し、化合物（Ｉ）は、脳へのβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の予防及び治療用の化合物を合成するための重要な中間体として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物（ＶＩＩＩ）【化48】
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）
【化49】
の、化合物（ＩＩ）
【化50】
とＭＯＭクロリドとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）
【化51】
の、化合物（ＩＩＩ）と３，５－ジフルオロアニリンとのアルキル化反応を介した形成；
工程ｃ）化合物（ＶＩ）
【化52】
の、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
【化53】
との反応を介した形成；
工程ｄ）化合物（ＶＩＩ）
【化54】
の、化合物（ＶＩ）の脱保護反応を介した形成；
工程ｅ）化合物（ＶＩＩＩ）
【化55】
の、化合物（ＶＩＩ）の内部Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ環化反応を介した形成
を含む、方法。
【請求項2】
工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の前記形成が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒がＤＣＭ及びＴＨＦから選択され、好ましくは、前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ａ）における化合物（ＩＩＩ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ及びＮａＨから選択され、好ましくは、前記塩基がＮａＨであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の前記形成が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が２－ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ及びＴＨＦから選択され、好ましくは、前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＮａＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ及びＬｉＨＭＤＳから選択され、好ましくは、前記塩基がＬｉＨＭＤＳであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記塩基の当量が、１．０当量～２．５当量であり、好ましくは、前記当量が、約１．０当量、約１．２当量、約１．５当量、約２．０当量及び約２．５当量から選択され、より好ましくは、前記当量が約２．０当量であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
３，５－ジフルオロアニリンの当量が、１．０当量～２．５当量であり、好ましくは、前記当量が、約１．０当量、約１．２当量、約１．５当量、約２．０当量及び約２．５当量から選択され、より好ましくは、前記当量が約２．５当量であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｂ）における化合物（ＩＶ）の前記形成が、－２０～７０℃、好ましくは１０～７０℃、より好ましくは２５～３０℃で行われることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｃ）における化合物（ＶＩ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及び炭酸カリウムから選択され、好ましくは、前記塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
塩基の量が、２．０当量～３．０当量であり、好ましくは、前記量が約２．０６当量であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
化合物（Ｖ）の当量が、１．７当量～２．２６当量であり、好ましくは、前記当量が１．７当量であることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
工程ｄ）における化合物（ＶＩＩ）の前記形成が、酸の存在下で行われ、前記酸がＨＢｒ、ＴＦＡ及びＨＣｌから選択され、好ましくは、前記酸がＨＣｌであり、より好ましくは、前記酸がＨＣｌ（３６．５重量％）であることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
酸の体積が、１Ｖ～２Ｖであり、好ましくは、前記体積が約２Ｖであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
工程ｅ）における化合物（ＶＩＩＩ）の前記形成が、溶媒を用いてＤＥＡＤ、ＰＰｈ３の存在下で行われ、前記溶媒がＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びＤＭＦから選択され、好ましくは、前記溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
溶媒の体積が、５Ｖ～１０Ｖであり、好ましくは、前記体積が約５Ｖであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
化合物（ＶＩＩＩ）【化56】
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、以下の工程：
工程ｆ）化合物（ＩＸ）
【化57】
の、化合物（ＩＩ）
【化58】
と１－クロロ－３－ヨード－プロパンとの反応を介した形成、及び
工程ｇ）化合物（ＶＩＩＩ）
【化59】
の、化合物（ＩＸ）及び３，５－ジフルオロアニリンからのテレスコープアルキル化反応を介した形成
を含む、方法。
【請求項17】
工程ｆ）における化合物（ＩＸ）の前記形成が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒がＭｅＴＨＦ及びＴＨＦから選択され、好ましくは、前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
工程ｆ）における化合物（ＩＸ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３及びＮａ２ＣＯ３から選択され、好ましくは、前記塩基がＫ２ＣＯ３であることを特徴とする、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
【請求項19】
工程ｆ）における化合物（ＩＸ）の前記形成が、０～７０℃、好ましくは２０～３０℃、より好ましくは２０～２５℃で行われることを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
工程ｇ）における化合物（ＶＩＩＩ）の前記形成が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が２－ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ及びＴＨＦから選択され、好ましくは、前記溶媒が２－ＭｅＴＨＦであることを特徴とする、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
工程ｇ）における化合物（ＶＩＩＩ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＮａＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ及びＬｉＨＭＤＳから選択され、好ましくは、前記塩基がＬｉＨＭＤＳであることを特徴とする、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
塩基の量が、１．０当量～３．７５当量であり、好ましくは、前記当量が、１．０当量、１．２当量、１．５当量又は３．７５当量であり、より好ましくは、前記当量が３．７５当量であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
３，５－ジフルオロアニリンの当量が、１．０当量～１．５当量であり、好ましくは、前記当量が１．０当量、１．２当量及び１．５当量から選択され、好ましくは、前記当量が１．２当量であることを特徴とする、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
工程ｇ）における化合物（ＶＩＩＩ）の前記形成が、－２０～７０℃、好ましくは０～２５℃、より好ましくは最初に０℃～５℃、次いで２０℃～２５℃で行われることを特徴とする、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
化合物（Ｉ）【化60】
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、以下の工程：
工程ｈ）化合物（Ｉ）の、化合物（ＶＩＩＩ）
【化61】
と化合物（Ｘ）
【化62】
（Ｘ）とのＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介した形成
を含む、方法。
【請求項26】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒がＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦから選択され、好ましくは、前記溶媒が２－ＭｅＴＨＦであることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、塩基の存在下で行われ、前記塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯｔＢｕから選択され、好ましくは、前記塩基がＮａＯｔＢｕであることを特徴とする、請求項２５又は請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、触媒の存在下で行われ、前記触媒がＰｄ２（ｄｂａ３）・ＣＨＣｌ３及びＰｄ（ＯＡｃ）２から選択され、好ましくは、前記触媒がＰｄ２（ｄｂａ３）・ＣＨＣｌ３であることを特徴とする、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、２０℃～８０℃、好ましくは７０℃～７５℃で行われることを特徴とする、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、配位子の存在下で行われ、前記配位子がＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＣｙＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｏｃＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、Ｍｅ４ｔＢｕＸｐｈｏｓ及びＭｅ３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓから選択され、好ましくは、前記配位子がｔＢｕＸｐｈｏｓであることを特徴とする、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
工程ｈ）における化合物（Ｉ）の前記形成が、溶媒中での再結晶を更に含み、前記溶媒がヘプタン、ヘキサン及び石油エーテルから選択され、好ましくは、前記溶媒がヘプタンであり、より好ましくは、前記溶媒がｎ－ヘプタンであることを特徴とする、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記再結晶が、２０℃～８０℃、好ましくは７０℃～７５℃で行われることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
溶液のｐＨが、３～８に調節され、好ましくは前記溶液のｐＨが、最初に３～４に調節され、次いで７～８に調節されたことを特徴とする、請求項３１又は請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法又は請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、化合物（ＶＩＩＩ）を調製することを更に含む、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法に従って製造される場合の化合物（Ｉ）。
【請求項36】
請求項３５に記載の化合物（Ｉ）と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせと、を含む、薬学的組成物。
【請求項37】
脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための、請求項３５に記載の化合物（Ｉ）。
【請求項38】
脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための、請求項３５に記載の化合物（Ｉ）の使用。
【請求項39】
脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項３５に記載の化合物（Ｉ）又は請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項40】
脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群から選択される疾患を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項３５に記載の化合物（Ｉ）又は請求項３６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物（Ｉ）
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関し、化合物（Ｉ）は、γ－セクレターゼのモジュレーターであり、脳へのβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の予防及び治療用の化合物を合成するための重要な中間体として有用であり得る。
【化1】
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関し、化合物（Ｉ）は、γ－セクレターゼのモジュレーターであり、脳へのβアミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の予防及び治療用の化合物を合成するための重要な中間体として有用であり得る。
【背景技術】
【0002】
化合物（Ｉ）の合成アプローチは、国際公開第２０１８０６０３００号及び国際公開第２０１８０６５３４０号に開示された。しかしながら、現在のプロセスは、以下の問題：
（ａ）例えば、
の製造について１９．８％及び
の生産について６２％の非常に低い収率を有する７つの線形合成工程、
（ｂ）中間体
などの全ての中間体及び最終生成物のための面倒な後処理プロセスを用いたカラム精製、
（ｃ）ヒドラジンの毒性試薬に関する安全性の懸念、
（ｄ）大規模なＡＰＩ製造のためのより高いコスト及び触媒を除去するための複雑なプロセスをもたらし得る高価な触媒Ｐｄ（２０％）の高充填の使用、
（ｅ）ＨＰＬＣ分離による高コスト、
（ｆ）大規模生産中の新たに形成されたトリアゾール環の安全性、再現性、及びスケーラビリティの懸念
のために大規模生産には適していない。
（ａ）例えば、
【化2】
の製造について１９．８％及び
【化3】
の生産について６２％の非常に低い収率を有する７つの線形合成工程、
（ｂ）中間体
【化4】
などの全ての中間体及び最終生成物のための面倒な後処理プロセスを用いたカラム精製、
（ｃ）ヒドラジンの毒性試薬に関する安全性の懸念、
（ｄ）大規模なＡＰＩ製造のためのより高いコスト及び触媒を除去するための複雑なプロセスをもたらし得る高価な触媒Ｐｄ（２０％）の高充填の使用、
（ｅ）ＨＰＬＣ分離による高コスト、
（ｆ）大規模生産中の新たに形成されたトリアゾール環の安全性、再現性、及びスケーラビリティの懸念
のために大規模生産には適していない。
【発明の概要】
【0003】
以上のような課題を踏まえ、本発明の１つの目的は、上記の課題を一部又は全て解決し、技術的規模で適用できる効率的な合成法を見出すことである。
【0004】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関する。
【化5】
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法に関する。
【0005】
本発明の別の態様は、化合物（ＩＩＩ）
及び化合物（ＩＶ）
の調製のための新規な方法に関する。
【化6】
及び化合物（ＩＶ）
【化7】
の調製のための新規な方法に関する。
【0006】
本発明の方法の利点には、以下の１つ又は複数：
（ａ）工程の少ない全く新しいプロセス；
（ｂ）スケールアップのために安全で堅牢、トリアゾール環形成工程なし；
（ｃ）後処理プロセスを実施し、カラム精製はなし
が含まれるが、これらに限定されない。
（ａ）工程の少ない全く新しいプロセス；
（ｂ）スケールアップのために安全で堅牢、トリアゾール環形成工程なし；
（ｃ）後処理プロセスを実施し、カラム精製はなし
が含まれるが、これらに限定されない。
【0007】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）、及びその薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又は組み合わせを含む薬学的組成物が本明細書で提供される。
【0008】
別の実施形態では、脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための化合物（Ｉ）が本明細書で提供される。
【0009】
別の実施形態では、脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための化合物（Ｉ）の使用が本明細書で提供される。
【0010】
別の実施形態では、脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群から選択される疾患の治療又は予防のための医薬品を製造するための化合物（Ｉ）又は薬学的組成物の使用が本明細書で提供される。
【0011】
別の実施形態では、脳へのβ－アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、又は脳アミロイド血管症、Ｄｕｔｃｈ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）又は本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【発明を実施するための形態】
【0012】
定義
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。薬学的化合物の塩への化学的改変は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を得るための、薬学系化学者に周知の技法である。これは例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５；又はＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ら，Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ ｅｄ．（１９９５），ｐｐ．１９６ ａｎｄ １４５６－１４５７に記載されている。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。薬学的化合物の塩への化学的改変は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を得るための、薬学系化学者に周知の技法である。これは例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５；又はＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ら，Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ ｅｄ．（１９９５），ｐｐ．１９６ ａｎｄ １４５６－１４５７に記載されている。
【0013】
略語
ＡＰＩ 医薬品有効成分
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ．当量
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロパノール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＯＭ メトキシメチル
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ－ブタノール
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 体積比
ｗｔ．％ 重量パーセント
ＡＰＩ 医薬品有効成分
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ．当量
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロパノール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＯＭ メトキシメチル
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ－ブタノール
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 体積比
ｗｔ．％ 重量パーセント
【0014】
本発明は、スキーム１～３に概説されるような革新的なプロセスを提供する。
【化8】
【0015】
合成は、以下の工程：
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）
の、化合物（ＩＩ）
とＭＯＭクロリドとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）
の、化合物（ＩＩＩ）と３，５－ジフルオロアニリンのアルキル化反応を介した形成；
工程ｃ）化合物（ＶＩ）
の、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
との反応を介した形成；
工程ｄ）化合物（ＶＩＩ）
の、化合物（ＶＩ）の脱保護反応を介した形成；
工程ｅ）化合物（ＶＩＩＩ）
の、化合物（ＶＩＩ）の内部Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ環化反応を介した形成
を含む。
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）
【化9】
の、化合物（ＩＩ）
【化10】
とＭＯＭクロリドとの反応を介した形成；
工程ｂ）化合物（ＩＶ）
【化11】
の、化合物（ＩＩＩ）と３，５－ジフルオロアニリンのアルキル化反応を介した形成；
工程ｃ）化合物（ＶＩ）
【化12】
の、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
【化13】
との反応を介した形成；
工程ｄ）化合物（ＶＩＩ）
【化14】
の、化合物（ＶＩ）の脱保護反応を介した形成；
工程ｅ）化合物（ＶＩＩＩ）
【化15】
の、化合物（ＶＩＩ）の内部Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ環化反応を介した形成
を含む。
【0016】
工程ａ）～ｅ）の詳細な説明は以下の通りである。
【0017】
工程ａ）化合物（ＩＩＩ）
の、化合物（ＩＩ）
とＭＯＭクロリドとの反応を介した形成。
【化16】
の、化合物（ＩＩ）
【化17】
とＭＯＭクロリドとの反応を介した形成。
【0018】
化合物（ＩＩＩ）は、適切な溶媒及び適切な塩基の存在下で合成される。
【0019】
適切な溶媒は、ＤＣＭ及びＴＨＦから選択される。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。
【0020】
適切な塩基は、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ及びＮａＨから選択される。好ましくは、好適な塩基はＮａＨである。
【0021】
工程ｂ）化合物（ＩＶ）
の、化合物（ＩＩＩ）と３，５－ジフルオロアニリンとのアルキル化反応を介した形成。
【化18】
の、化合物（ＩＩＩ）と３，５－ジフルオロアニリンとのアルキル化反応を介した形成。
【0022】
化合物（ＩＶ）は、適切な塩基を含む適切な溶媒中で合成される。
【0023】
適切な溶媒は、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ及びＴＨＦから選択される。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。
【0024】
適切な塩基は、ＮａＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ及びＬｉＨＭＤＳから選択される。好ましくは、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
【0025】
適切な塩基の適切な当量は、１．０当量～２．５当量である。好ましくは、当量が、約１．０当量、約１．２当量、約１．５当量、約２．０当量及び約２．５当量から選択される。より好ましくは、当量が約２．０当量である。
【0026】
３，５－ジフルオロアニリンの当量が、１．０当量～２．５当量である。好ましくは、当量が、約１．０当量、約１．２当量、約１．５当量、約２．０当量及び約２．５当量から選択される。より好ましくは、当量が約２．５当量である。
【0027】
反応は、－２０～７０℃、１０～７０℃、好ましくは２５～３０℃で行われる。
【0028】
本発明で設計された温度システムは、高収率及び不純物に対して良好なパージ効果を与える。
【0029】
工程ｃ）化合物（ＶＩ）
の、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
との反応を介した形成。
【化19】
の、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）
【化20】
との反応を介した形成。
【0030】
化合物（ＶＩ）は、適切な量の塩基と共に化合物（Ｖ）の存在下で合成される。
【0031】
化合物（Ｖ）の適切な量は、１．７当量～約２．２６当量である。好ましくは、当量は約１．７当量である。
【0032】
適切な塩基は、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及び炭酸カリウムから選択される。好ましくは、塩基は炭酸カリウムである。
【0033】
塩基の適切な量は、２．０当量～３．０当量であり、好ましくは、量は約２．０６当量である。
【0034】
工程ｄ）化合物（ＶＩＩ）
の、化合物（ＶＩ）の脱保護反応を介した形成。
【化21】
の、化合物（ＶＩ）の脱保護反応を介した形成。
【0035】
この工程における化合物（ＶＩＩ）は、適切な体積の酸の存在下での脱保護反応を介して合成される。
【0036】
適切な酸は、ＨＢｒ、ＴＦＡ及びＨＣｌから選択される。好ましくは、酸はＨＣｌである。より好ましくは、酸は水中のＨＣｌ（３６．５重量％）である。
【0037】
脱保護反応に使用される酸の適切な体積は１Ｖ～２Ｖである。好ましくは、体積は約２Ｖである。
【0038】
工程ｅ）化合物（ＶＩＩＩ）
の、化合物（ＶＩＩ）の内部Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ環化反応を介した形成。
【化22】
の、化合物（ＶＩＩ）の内部Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ環化反応を介した形成。
【0039】
化合物（ＶＩＩＩ）は、適切な体積の溶媒を用いたＤＥＡＤ、ＰＰｈ３の存在下での環化である。
【0040】
適切な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びＤＭＦから選択される。好ましくは、溶媒はＤＭＦである。
【0041】
溶媒の適切な体積は、５Ｖ～１０Ｖである。好ましくは、体積は約５Ｖである。
【化23】
【0042】
合成は、以下の工程：
工程ｆ）化合物（ＩＸ）
の、化合物（ＩＩ）
と１－クロロ－３－ヨード－プロパン
との反応を介した形成；
工程ｇ）化合物（ＶＩＩＩ）
の、化合物（ＩＸ）及び３，５－ジフルオロアニリンからのテレスコープアルキル化反応を介した形成
を含む。
工程ｆ）化合物（ＩＸ）
【化24】
の、化合物（ＩＩ）
【化25】
と１－クロロ－３－ヨード－プロパン
との反応を介した形成；
工程ｇ）化合物（ＶＩＩＩ）
【化26】
の、化合物（ＩＸ）及び３，５－ジフルオロアニリンからのテレスコープアルキル化反応を介した形成
を含む。
【0043】
工程ｆ）～ｇ）の詳細な説明は以下の通りである。
【0044】
工程ｆ）化合物（ＩＸ）
の、化合物（ＩＩ）
と１－クロロ－３－ヨード－プロパン
との反応を介した形成。
【化27】
の、化合物（ＩＩ）
【化28】
と１－クロロ－３－ヨード－プロパン
【化29】
との反応を介した形成。
【0045】
式（ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒の存在下で適切な塩基を用いて合成される。
【0046】
適切な溶媒は、ＭｅＴＨＦ及びＴＨＦから選択される。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。
【0047】
適切な塩基は、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３及びＮａ２ＣＯ３から選択される。好ましくは、好適な塩基はＫ２ＣＯ３である。
【0048】
反応は、０℃～７０℃、好ましくは２０℃～３０℃、より好ましくは２０℃～２５℃で行われる。
【0049】
ジボロモプロパン又はジクロロプロパンをアルキル化試薬として使用している間に二量体
が検出されたが、これらは選択性が低いために大規模製造には適さない。本発明では、１－クロロ－３－ヨード－プロパンを使用して化合物（ＩＸ）を提供し、これは、大規模製造における二量体不純物を回避するために良好に制御することができる。
【化30】
が検出されたが、これらは選択性が低いために大規模製造には適さない。本発明では、１－クロロ－３－ヨード－プロパンを使用して化合物（ＩＸ）を提供し、これは、大規模製造における二量体不純物を回避するために良好に制御することができる。
【0050】
工程ｇ）化合物（ＶＩＩＩ）
の、化合物（ＩＸ）及び３，５－ジフルオロアニリンからのテレスコープアルキル化反応を介した形成。
【化31】
の、化合物（ＩＸ）及び３，５－ジフルオロアニリンからのテレスコープアルキル化反応を介した形成。
【0051】
化合物（ＶＩＩＩ）は、適切な塩基を含む適切な溶媒中で合成される。
【0052】
適切な溶媒は、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＣＭ及びＴＨＦから選択される。好ましくは、溶媒は２－ＭｅＴＨＦである。
【0053】
適切な塩基は、ＮａＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ及びＬｉＨＭＤＳから選択される。好ましくは、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
【0054】
塩基の適切な当量は、１．０当量～３．７５当量である。好ましくは、当量は、１．０当量、１．２当量、１．５当量又は３．７５当量である。より好ましくは、当量は３．７５当量である。
【0055】
３，５－ジフルオロアニリンの適切な当量は、１．０当量～１．５当量であり、好ましくは、当量は、１．０当量、１．２当量及び１．５当量から選択される。好ましくは、当量は１．２当量である。
【0056】
反応は、－２０℃～７０℃、好ましくは０℃～２５℃、より好ましくは最初に０℃～５℃、次いで２０℃～２５℃で行われる。
【0057】
温度は、環化に関してプロセス全体にとって重要である。本発明では、工程ｇ）は、２段階で実行することができ、これらは固体単離なしにテレスコープ式にされる。本発明の工程ｇ）の温度は、高収率及び不純物に対して良好なパージ効果を与える。
【化32】
【0058】
工程ｈ）化合物（Ｉ）
の、化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（Ｘ）（国際公開第２０１９１４１８３２号に記載されている方法に従って調製）のＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介した形成。
【化33】
の、化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（Ｘ）（国際公開第２０１９１４１８３２号に記載されている方法に従って調製）のＢｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介した形成。
【0059】
工程ｈ）の詳細な説明は以下の通りである。
【0060】
この工程における化合物（Ｉ）は、適切な溶媒中、適切な触媒、塩基及び配位子の存在下、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応を介して、合成される。化合物（Ｉ）を、適切な溶媒中で行った再結晶によって精製する。
【0061】
クロスカップリング反応に使用される適切な触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ３）・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２から選択される。好ましくは、前記触媒はＰｄ２（ｄｂａ３）・ＣＨＣｌ３である。
【0062】
クロスカップリング反応に使用される適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯｔＢｕから選択される。好ましくは、塩基はＮａＯｔＢｕである。
【0063】
クロスカップリング反応に使用される適切な溶媒は、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦから選択される。好ましくは、溶媒は２－ＭｅＴＨＦである。
【0064】
クロスカップリング反応は、適切な溶媒中、２０℃～８０℃、好ましくは７０℃～７５℃で行われる。
【0065】
配位子は、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＣｙＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｏｃＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、Ｍｅ４ｔＢｕＸｐｈｏｓ及びＭｅ３ＭｅＯｔＢｕＸｐｈｏｓから選択され、好ましくは、配位子はｔＢｕＸｐｈｏｓである。
【0066】
再結晶は、適切な溶媒中、２０℃～８０℃、好ましくは７０℃～７５℃で行われる。適切な溶媒は、ヘプタン、ヘキサン及び石油エーテルから選択される。好ましくは、溶媒はヘプタンである。より好ましくは、溶媒はｎ－ヘプタンである。
【0067】
再結晶のために、溶液のｐＨを３～８に調節した。好ましくは、溶液のｐＨを最初に３～４に調節して透明な溶液を得て、次いで７～８に調節した。
【0068】
本発明における再結晶条件は、不純物及び過剰の残留溶媒に対する良好なパージ効果を有する高収率生成物を生成することができる。
【実施例】
【0069】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0070】
実施例１
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物（ＩＩＩ））
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物（ＩＩＩ））
【化34】
【0071】
１０Ｌガラス内張反応器中のＮａＨ（１２５ｇ、３．１１ｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（３．５Ｌ）溶液に、３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６４１ｇ、２．８３ｍｏｌ）を、０～５℃でゆっくりと小分けにして投入した。０～５℃で１時間撹拌した後、その混合物にＭＯＭクロリド（２７５ｇ、３．４０ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。氷水（６．５ｋｇ、１０ｖ）を滴下して反応混合物を０～５℃でクエンチし、次いで、ＥＡ（６．５Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（６．５ｋｇ）及び２０重量％のＮａＣｌ水溶液（６．５ｋｇ）で洗浄し、次いで、濃縮して、化合物（ＩＩＩ）を得た（６１３ｋｇ、収率８０％、純度９９．４％）。
化合物（ＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．８
化合物（ＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．８
【0072】
実施例２
５－ブロモ－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（化合物（ＩＶ））
５－ブロモ－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（化合物（ＩＶ））
【化35】
【0073】
１０Ｌガラス内張反応器中の化合物（ＩＩＩ）（６１３ｇ、２．３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３Ｌ）溶液に、３，５－ジフルオロアニリン（７４１ｇ、５．７５ｍｏｌ、２．５当量）を、２０～２５℃で投入した。３０分間撹拌し、０～５℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６Ｌ、４．６ｍｏｌ、２．０当量）を、０～５℃で滴下した。反応混合物を、更に１６時間撹拌しながら２５～３０℃まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６．１ｋｇ、１０ｖ）を、反応混合物に滴下して、０～５℃で反応をクエンチし、次いで、ＥＡ（６．５Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水（６．５ｋｇ）及び２０重量％ＮａＣｌ水溶液（６．５ｋｇ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。石油（３．２ｋｇ）を反応混合物に添加し、次いで、２０～２５℃で１時間スラリー化した。固体を、ろ過によって分離し、石油（１ｋｇ）で洗浄した。ろ液を、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で３２時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）を得た（５４１ｇ、収率７５％、純度９８．８％）。
化合物（ＩＶ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．１４－７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ）．
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．８
化合物（ＩＶ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．１４－７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ）．
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．８
【0074】
反応温度の影響を実証するために一連の研究を実施したところ、２５～３０℃が、アルキル化反応の最良の条件であることが示された。更に、２．０当量のＬｉＨＭＤＳ及び２．５当量の３，５－ジフルオロアニリンは、より良好な結果を提供する。
【表1】
【0075】
実施例３
５－ブロモ－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－Ｎ－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（化合物（ＶＩ））
５－ブロモ－Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－Ｎ－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（化合物（ＶＩ））
【化36】
【0076】
１０Ｌガラス内張反応器中の化合物（ＩＶ）（８４３ｇ、２．６４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５０ｇ、５．４３ｍｏｌ、２．０６当量）及び２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（１０００ｇ、４．４８ｍｏｌ、１．７当量）を、２０～２５℃で投入し、１６時間撹拌した。得られた反応混合物を、０～５℃に冷却した。水（３ｋｇ）を、反応混合物に添加し、次いで、ＥＡ（６．５Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水（６．５ｋｇ）及び２０重量％ＮａＣｌ水溶液（６．５ｋｇ）で洗浄し、次いで、濃縮して、化合物（ＶＩ）を褐色油として得て（１．５１ｋｇ、収率１００％、純度９４．０％）、この油を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
化合物（ＶＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．５４－６．４７（ｄｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｄ，２Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．５６（ｍ，１３Ｈ）．
化合物（ＶＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．５４－６．４７（ｄｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｄ，２Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．５６（ｍ，１３Ｈ）．
【0077】
実施例４
３－（Ｎ－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３，５－ジフルオロアニリノ）プロパン－１－カルバメート（化合物（ＶＩＩ））
３－（Ｎ－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３，５－ジフルオロアニリノ）プロパン－１－カルバメート（化合物（ＶＩＩ））
【化37】
【0078】
２０Ｌガラス内張反応器に、化合物（ＶＩ）（１５１０ｇ）、メタノール（６０００ｍＬ）、塩酸（２．４Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を２０～２５℃で投入し、次いで混合物を７０～７５℃に加熱し、５時間撹拌した。得られた反応混合物を。２０～２５℃に冷却し、濃縮してメタノールを除去し、次いで、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６．９Ｌ）で残渣をｐＨ＝８～９に調節した。得られた反応混合物をＥＡ（１５Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で２０重量％ＮａＣｌ水溶液（２０Ｌ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して溶媒を除去した。得られた反応混合物にＥＡ（２Ｌ）を添加し、次いで、５０～５５℃に加熱し、次いで、ヘプタン（６Ｌ）を反応混合物に滴下し、次いで、６時間かけて２０～２５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。固体をフィルタによって分離し、ＥＡ／ヘプタン（１／３、５００ｍＬ）で洗浄し、真空中（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で１６時間乾燥させることにより、化合物（ＶＩＩ）を白色固体として得た（６２１ｇ、収率７０％、純度９９．０％）。
化合物（ＶＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．１７－１０．２２（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｄｄ，２Ｈ），６．６６－６．６０（ｔ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｔ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｄ，２Ｈ），１．８８－１．８５（ｔ，２Ｈ）．
化合物（ＶＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．１７－１０．２２（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｄｄ，２Ｈ），６．６６－６．６０（ｔ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｔ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｄ，２Ｈ），１．８８－１．８５（ｔ，２Ｈ）．
【0079】
実施例５
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（Ｉ）
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（Ｉ）
【化38】
【0080】
１０Ｌガラス内張反応器に、化合物（ＶＩＩ）（６２１ｇ、１．８６ｍｏｌ）、ＤＭＦ（４Ｌ）、ＰＰｈ３（８００ｇ、３．０５ｍｏｌ、１．６４当量）を、２０～２５℃で投入した。得られた混合物を－２０～１０℃に冷却し、次いで、ＤＥＡＤ（５００ｇ、２．８７ｍｏｌ）を－２０～－１０℃の混合物に滴下し、３時間撹拌した。水（６．２１ｋｇ、１０ｖ）を反応混合物に滴下して０～５℃で反応をクエンチし、次いで、ＥＡ（６．５Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１０Ｌ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を、２０～２５℃でＭｅＯＨ（６．２Ｌ、１０Ｖ）で希釈し、１時間撹拌し、次いで、固体をフィルタによって分離し、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）ですすいだ。得られた残留物を、２０～２５℃でＥＡ（６．２Ｌ、１０Ｖ）で希釈し、次いで、７０～７５℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた混合物を２０～２５℃に冷却し、次いで、固体をフィルタによって分離し、ＥＡ（６００ｍＬ）ですすいだ。得られたケーキを真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）を白色固体として得た（２８７ｇ、収率４８．０％、純度９８．０％）。
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【0081】
実施例６
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
【化39】
【0082】
２５０ｍＬ反応器に、３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、当量：１）、ＴＨＦ（８８ｇ、１００ｍｌ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８．２ｍｍｏｌ、当量：２．０）及び１－クロロ－３－ヨードプロパン（１１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、当量：１．２２）を投入した。混合物を２０℃～２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して溶媒を除去し、化合物（ＩＸ）を得た。粗製物を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
【0083】
実施例７
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
【化40】
【0084】
２５０ｍＬ反応器に、３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３５ｇ、１５４ｍｍｏｌ、当量：１）、ＴＨＦ（８８ｇ、３５０ｍｌ；炭酸カリウム（４２．６ｇ、３０９ｍｍｏｌ、当量：２．０）及び１－クロロ－３－ヨードプロパン（３１．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ、当量：１）を投入し、２０℃～２５℃で４８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して溶媒を除去し、化合物（ＩＸ）を得た（５４．５ｇ、純度７８．９４％ ＧＣ－ＭＳ、収率９１．９％）。粗製物を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
【0085】
実施例８
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４トリアゾール（化合物ＩＸ）
【化41】
【0086】
２Ｌ反応器に、３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１１０ｇ、４７５ｍｍｏｌ、当量：１）、ＴＨＦ（８８０ｇ、１Ｌ）、炭酸カリウム（１３４ｇ、９５０ｍｍｏｌ、当量：２．０）及び１－クロロ－３－ヨードプロパン（１２９ｇ、６１８ｍｍｏｌ、当量：１．３）をを投入し、２０℃～２５℃で４８時間撹拌した。水（５５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、分離し、次いで、有機層を２０重量％ＮａＣｌ水溶液（２２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して溶媒を除去し、化合物（ＩＸ）を得た（１６５ｇ、純度８１％（ＧＣ－ＭＳ）、収率９２．７％）。粗製物を、更なる精製なしで次の工程で使用した。
【0087】
実施例９
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（ＶＩＩＩ）
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（ＶＩＩＩ）
【化42】
【0088】
５００ｍＬガラス内張反応器に、３，５－ジフルオロアニリン（５．７９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、化合物（ＩＸ）（１４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（１４０ｍＬ）を、２０℃～２５℃で投入した。３０分間撹拌し、０～５℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、３．７５当量）を０℃～５℃で滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌しながら２０℃～２５℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ、１０ｖ）を反応混合物に滴下して２０～２５℃で反応をクエンチし、次いで、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を２０～２５℃で反応物に添加し、１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して溶媒を除去した。得られた反応混合物に、ＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、５０℃～５５℃に加熱し、次いで、ヘプタン（１５０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次いで、６時間かけて２０℃～２５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。固体をフィルタによって分離し、ＥＡ／ヘプタン（１／３、１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で３２時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）を灰色固体として得た（８ｇ、収率６７．２％、純度９９．０％）。
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【0089】
反応温度及びアニリン化合物（ＩＸａ）の当量の影響を実証するために一連の研究を実施したところ、０℃～２５℃及び１．２当量の化合物（ＩＸａ）が、この環化反応の最良の条件であることが示された：
【化43】
【表2】
【0090】
実施例１０
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（ＶＩＩＩ）
２－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５ Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物（ＶＩＩＩ）
【化44】
【0091】
３Ｌガラス内張反応器に、３，５－ジフルオロアニリン（６９．６ｇ、５２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、化合物（ＩＸ）（１６５ｇ、４４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（８２５ｍＬ）を、２０℃～２５℃で投入した。３０分間撹拌し、０～５℃に冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．９Ｍ、８３５ｍＬ、１．５９ｍｏｌ、３．６当量）を、０℃～５℃で滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌しながら２０℃～２５℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ、１０ｖ）を反応混合物に滴下して２０～２５℃で反応をクエンチし、次いで、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）を２０～２５℃で反応物に添加し、１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２０重量％ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して溶媒を除去した。得られた反応混合物にＥＡ（５００ｍＬ）を添加し、次いで、５０℃～５５℃に加熱し、次いで、ヘプタン（１．５Ｌ）を反応混合物に滴下し、次いで、６時間かけて２０℃～２５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。固体をフィルタによって分離し、ＥＡ／ヘプタン（１／１、１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で３２時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）を灰色固体として得た（９４ｇ、収率６７．７％、純度９８．８％）。
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
化合物（ＶＩＩＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【0092】
実施例１１
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
【化45】
【0093】
５０ｍＬの一ツ口フラスコに、ＮａＯｔＢｕ（１．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：４）、２－ＭｅＴＨＦ（１０．２ｇ、１２０ｍｌ、１０Ｖ）、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン二塩酸塩（１．０６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、当量：１．１）を、Ｎ２下、２０℃～２５℃で一度に投入した。次いで、得られた混合物に、化合物（ＶＩＩＩ）（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、当量：１）、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（３２．２ｍｇ、３１μｍｏｌ、当量：０．０１）及びｔＢｕＸｐｈｏｓ（２６．４ｍｇ、６２．２μｍｏｌ、当量：０．０２）を、２０℃～２５℃で投入した。得られた混合物を約７５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物を、２０℃～２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＭＣＣパッドを通してフィルタにかけ、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物に２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２０℃～２５℃に加熱した。Ｈｐｅｔａｎｅ（１５ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次いで、２０℃～２５℃に冷却し、更に１０時間撹拌した。生成物を、フィルタによって回収し、ヘプタン（２ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で１６時間乾燥させて、化合物（ＩＶ）を得た（１．１ｇ、収率７７．５％、純度９８．８％）。
【0094】
化合物（ＶＩ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５ ［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５ ［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0095】
実施例１２
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
【化46】
【0096】
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、ＮａＯｔＢｕ（１２ｇ、１２４ｍｍｏｌ、当量：４）、２－ＭｅＴＨＦ（１０２ｇ、１２０ｍｌ、１０Ｖ）、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン二塩酸塩（１０．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、当量：１．１）を、Ｎ２下、２０℃～２５℃で一度に投入した。次いで、得られた混合物に、化合物（ＶＩＩＩ）（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、当量：１）、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（３２２ｍｇ、３１１μｍｏｌ、当量：０．０１）及びｔＢｕＸｐｈｏｓ（２６４ｍｇ、６２２μｍｏｌ、当量：０．０２）を、２０℃～２５℃で投入した。得られた混合物を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物を２０℃～２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ＭＣＣ（微結晶セルロース）パッドを通してフィルタにかけ、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物に２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を２０℃～２５℃に加熱した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次いで、２０℃～２５℃に冷却し、更に１０時間撹拌した。生成物を、フィルタによって回収し、ヘプタン（２０）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）を得た（１２ｇ、収率８５％、純度９８．１％）。
【0097】
化合物（Ｉ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0098】
実施例１３
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））
【化47】
【0099】
５Ｌの３ツ口フラスコに、ＮａＯｔＢｕ（１９１ｇ、１．９９ｍｏｌ、当量：４）、２－ＭｅＴＨＦ（１．６Ｌ、１０Ｖ）、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン二塩酸塩（１７１ｇ、５４７ｍｍｏｌ、当量：１．１）を、Ｎ２下、２０℃～２５℃で一度に投入した。次いで、得られた混合物に、化合物（ＶＩＩＩ）（１６０ｇ、４９８ｍｍｏｌ、当量：１）、Ｐｄ２（ｄｂａ３）・ＣＨＣｌ３（４．５６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、当量：０．０１）及びｔＢｕＸｐｈｏｓ（４．２３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、当量：０．０２）を、２０℃～２５℃で投入した。得られた混合物を７０℃～７５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン（１．６Ｌ）を添加し、次いで、２０℃～２５℃に冷却した。粗固体をフィルタによって回収し、Ｈｅｐ／２－ＭｅＴＨＦ（１：１、１５０ｍＬ）ですすいだ。得られたケーキを水でスラリー化し、２０℃～２５℃で２時間撹拌した。粗固体をフィルタによって回収し、水（２００ｍＬ）ですすいだ。得られたケーキを、２Ｌ反応器内でＭｅＯＨ（４００ｍＬ）及びＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。木炭（２０ｇ）を懸濁液に添加し、２時間撹拌しながら６０℃～６５℃に加熱し、次いで２０℃～２５℃に冷却した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１０、１００ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮し、残留物を２－ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈し、６０℃～６５℃に加熱し、３０分間撹拌した。得られた混合物にヘプタン（１５００ｍＬ）を６０℃～６５℃で滴下し、次いで６０℃～６５℃に冷却し、１０時間撹拌した。粗製物をフィルタによって回収し、ヘプタン（２００ｍＬ）ですすぎ、次いで、ケーキを水（１６０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（３６．５重量％、１２９ｍＬ）でｐＨを３～４に調節した。得られた反応混合物にＮａＯＨ（１Ｍ、５６８ｍＬ）を添加し、ｐＨを７～８に調節し、得られた混合物を２０℃～２５℃で１時間撹拌した。生成物を、フィルタによって回収し、ヘプタン（２０）で洗浄し、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）（２００ｇ、収率８７．９％、純度９８．９８％）を得た。
【0100】
化合物（Ｉ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２１．８５（ｓ，１Ｃ），２４．２０（ｓ，１Ｃ），２５．７４（ｓ，２Ｃ），３８．７３（ｓ，２Ｃ），４３．８６（ｓ，１Ｃ），４５．６４（ｓ，１Ｃ），５０．６３（ｓ，２Ｃ），６２．０８（ｓ，１Ｃ），９７．２０（ｔ，Ｊ＝２６．４１Ｈｚ，１Ｃ），１０１．９２（ｓ，１Ｃ），１０２．８１（ｄ，Ｊ＝２９．３４Ｈｚ，２Ｃ），１４５．８０（ｔ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｃ），１４９．５１（ｓ，１Ｃ），１５７．６１（ｓ，１Ｃ），１６０．３９（ｓ，１Ｃ），１６２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２４２．０９，１６．１４Ｈｚ，２Ｃ），１６３．２０（ｓ，１Ｃ），１６４．７５（ｓ，１Ｃ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．００－１１１０．１３（ｍ，２Ｆ）
［α］Ｄ２５＝０．１９９ｏ
ＨＲＭＳ：計算値４５３．２２５［Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８＋Ｈ］＋，実測値４５３．２３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【国際調査報告】