(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-26
(54)【発明の名称】ポリペプチド及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 14/575 20060101AFI20231219BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20231219BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20231219BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231219BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20231219BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20231219BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20231219BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20231219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231219BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231219BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20231219BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20231219BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231219BHJP
【ＦＩ】
C07K14/575 ZNA
A61K38/16
A61P3/04
A61P3/10
A61P3/00
A61P3/06
A61P13/12
A61P9/10 101
A61P9/00
A61P9/12
A61P35/00
A61P1/16
A61P1/00
A61K47/64
A61K47/44
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536144
(86)(22)【出願日】2021-12-15
(85)【翻訳文提出日】2023-06-14
(86)【国際出願番号】 EP2021086034
(87)【国際公開番号】W WO2022129254
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】63/125,996
(32)【優先日】2020-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ベドナレック，マリア アレクサンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ジェナパシー，シバネスワリ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA94
4C076AA95
4C076BB16
4C076CC11
4C076CC19
4C076CC21
4C076CC27
4C084AA02
4C084AA06
4C084AA07
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084BA44
4C084CA59
4C084DB01
4C084MA66
4C084NA03
4C084NA14
4C084ZA05
4C084ZA36
4C084ZA42
4C084ZA44
4C084ZA45
4C084ZA66
4C084ZA75
4C084ZA81
4C084ZA94
4C084ZA96
4C084ZB26
4C084ZC21
4C084ZC33
4C084ZC35
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA19
4H045BA55
4H045CA40
4H045DA30
4H045EA30
4H045FA10
4H045FA20
4H045FA30
4H045FA33
4H045GA05
4H045GA25
(57)【要約】
プラムリンチド類似体であるポリペプチド及びその使用が開示される。特に、本発明は、アルブミン結合部などの半減期延長部に結合されたプラムリンチド類似体である配列番号２のポリペプチド及びその使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミノ酸配列：Ｘａａ（－４）－Ｘａａ（－３）－Ｘａａ（－２）－Ｘａａ（－１）－Ｘａａ１－Ｃｙｓ２－Ａｓｎ３－Ｘａａ４－Ａｌａ５－Ｔｈｒ６－Ｃｙｓ７－Ａｌａ８－Ｔｈｒ９－Ｇｌｎ１０－Ａｒｇ１１－Ｌｅｕ１２－Ａｌａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｈｉｓ１８－Ｓｅｒ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｔｈｒ３０－Ｘａａ３１－Ｘａａ３２－Ｘａａ３３－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－アミド［配列番号２］
（式中、
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ（－３）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－２）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、（アルブミン結合部）、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）、（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ４は、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ又はＡｌａであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）又はアルファメチルアミノ酸であり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕ又はＤ－Ｌｅｕ（ｄＬ）であり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、２－アミノ－２－メチルプロパン酸［Ａｉｂ］）であり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸［αＭｅＳｅｒ］）であり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ若しくはＧｌｕ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸［αＭｅＰｈｅ］）であり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、Ｄ－Ｉｌｅ（ｄＩ）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ（ｄＰ）、Ｓｅｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）である）
を含むポリペプチド又はその薬学的に許容される塩であって、前記ポリペプチドは、少なくとも１つのアルブミン結合部を含む、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記ポリペプチドは、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸を位置１４、１７又は２０～３７の少なくとも１つにおいて含み、任意選択的に、前記アルファメチルアミノ酸は、Ａｉｂ、αＭｅＰｈｅ又はαＭｅＳｅｒである、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｘａａ１４は、Ｄａｂである、請求項１又は２に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｘａａ１６は、ｄＬである、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｘａａ１７は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｘａａ２０は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にαＭｅＳである、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｘａａ２１は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｘａａ２１は、Ｄａｂである、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｘａａ２２は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｘａａ２３は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にαＭｅＰｈｅである、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｘａａ２４は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｘａａ２４は、Ｈｙｐである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｘａａ２５は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｘａａ２６は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｘａａ２６は、ｄＩである、請求項１～１３のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｘａａ２７は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｘａａ２７は、ｄＬである、請求項１～１５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｘａａ２８は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｘａａ２８は、ｄＰである、請求項１～１７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｘａａ２９は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～１９のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｘａａ３１は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｘａａ３１は、Ｄａｂである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項23】
Ｘａａ３２は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２２のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項24】
Ｘａａ３３は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２３のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項25】
Ｘａａ３４は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２４のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項26】
Ｘａａ３５は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項27】
Ｘａａ３５は、Ｄａｂである、請求項１～２５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項28】
Ｘａａ３６は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項29】
Ｘａａ３７は、アルファメチルアミノ酸、任意選択的にＡｉｂである、請求項１～２８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項30】
前記ポリペプチドは、以下のアミノ酸修飾の組合せ：－１Ｇ、－２Ｇ、１７Ａｉｂ
４Ａ、１５Ｗ、２１Ｐ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ
４Ｉ、２０Ｉ、２１Ａ、３５Ｒ
４Ｉ、２１Ｄａｂ、３５Ｒ
１４Ｄａｂ
１４Ｄａｂ、１７Ａｉｂ、３１Ｅ
１４Ｄａｂ、２３αＭｅＰｈｅ、２１Ｅ
１４Ｄａｂ、３１Ｅ
１４Ｅ、１７Ａｉｂ
１４Ｅ、１７Ａｉｂ、２１Ｈ
１４Ｅ、１７Ｒ
１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ
１４Ｅ、２１Ａｉｂ
１４Ｈ、１７Ａｉｂ
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ
１４Ｈ、２１Ａｉｂ
１４Ｈ、２１Ａｉｂ、３５Ｅ
１６ｄＬ、２１Ａｉｂ
１７Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３７Ｐ
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ
１７Ａｉｂ、２１Ｇ
１７Ａｉｂ、２１Ｈ
１７Ａｉｂ、２１Ｋ
１７Ａｉｂ、２１Ｐ
１７Ａｉｂ、２１Ｐ、３１Ｅ
１７Ａｉｂ、２１Ｐ、３５Ｅ
１７Ａｉｂ、２１Ｒ
１７Ａｉｂ、２１Ｓ
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ、３１Ｅ
１７Ａｉｂ、２２Ｈ
１７Ａｉｂ、２２Ｈ、３５Ｅ
１７Ａｉｂ、２３αＭｅＰｈｅ
１７Ａｉｂ、２６Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、２６Ｒ
１７Ａｉｂ、２７Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、２７ｄＬ
１７Ａｉｂ、２８Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、２９Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３１Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３１Ｅ
１７Ａｉｂ、３１Ｈ、３５Ｅ
１７Ａｉｂ、３１Ｐ
１７Ａｉｂ、３１Ｒ
１７Ａｉｂ、３２Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３３Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３４Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３４Ｈ
１７Ａｉｂ、３４Ｐ
１７Ａｉｂ、３５Ａｉｂ
１７Ａｉｂ、３５Ｅ
１７Ａｉｂ、３５Ｒ
１７Ｅ、２１Ａｉｂ
１７Ｒ、２１Ａｉｂ
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ
１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ
１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ
１７Ｒ、２６Ａｉｂ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｈ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｐ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３３Ｐ
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３５Ｐ
２０αＭｅＳｅｒ
２０Ｐ、２１Ｐ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ
２１Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３１Ｄａｂ
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３５Ｄａｂ
２１Ａｉｂ、２６ｄＩ
２１Ａｉｂ、２６Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、２７Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、２７ｄＬ
２１Ａｉｂ、２８Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、２８ｄＰ
２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３１Ｅ
２１Ａｉｂ、３１Ｈ
２１Ａｉｂ、３１Ｒ
２１Ａｉｂ、３３Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３４Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３５Ｅ
２１Ａｉｂ、３５Ｒ
２１Ａｉｂ、３６Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３７Ａｉｂ
２１Ａｉｂ、３７Ｐ
２１Ｄａｂ、２４Ｈｙｐ、２５Ａ、２８Ｓ
２１Ｄａｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ
２１Ｄａｂ、２５Ａｉｂ
２１Ｄａｂ、３１Ｅ
２１Ｐ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ
２２Ａｉｂ
２２Ｈ、３５Ｅ
２３αＭｅＰｈｅ
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｒ
２３αＭｅＰｈｅ、３５Ｒ
２４Ａｉｂ
２６Ａｉｂ
２７Ａｉｂ
２７ｄＬ
２８ｄＰ
３５Ｒ
Δ１Ｋ、４Ｉ、２１Ｄａｂ、３５Ｒ
Δ１Ｋ、１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ
のいずれか１つを含む、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項31】
Ｘａａ（－１）は、（アルブミン結合部）、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；Ｘａａ４は、Ｔｈｒであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＤａｂであり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ－であり、
Ｘａａ２２は、Ａｓｎであり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ又はαＭｅＰｈｅであり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙであり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅであり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｒｇであり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌであり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙであり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒであり；及び
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ又はＡｒｇであり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒであり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒである、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項32】
Ｘａａ２３は、αＭｅＰｈｅである、請求項３１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項33】
Ｘａａ１４は、Ｇｌｕである、請求項３１又は３２に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項34】
Ｘａａ１４は、Ｄａｂである、請求項３１又は３２に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項35】
Ｘａａ１７は、Ａｒｇである、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項36】
Ｘａａ１７は、Ａｉｂである、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項37】
Ｘａａ３１は、Ｇｌｕである、請求項３１～３６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項38】
Ｘａａ３１は、Ａｒｇである、請求項３１～３６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項39】
Ｘａａ３５は、Ａｒｇである、請求項３１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項40】
Ｘａａ（１）は、不在である、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の脂質化ポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項41】
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）又は（アルブミン結合部）であり；Ｘａａ４は、Ｔｈｒであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ又はＨｉｓであり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎであり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ又はαＭｅＰｈｅであり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙであり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ又はＡｉｂであり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ又はＡｉｂであり、
前記ポリペプチドは、少なくとも２つのＡｉｂ残基を含む、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項42】
Ｘａａ１７は、Ａｉｂである、請求項４１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項43】
Ｘａａ２１、２６、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４又は３５の少なくとも１つは、Ａｉｂである、請求項４２に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項44】
Ｘａａ２１は、Ａｉｂである、請求項４１～４３のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項45】
Ｘａａ２６、２７、２８、３１、３２、３３、３４、３５、３６又は３７の少なくとも１つは、Ａｉｂである、請求項４１～４４のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項46】
Ｘａａ１４は、Ｈｉｓである、請求項４１～４５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項47】
Ｘａａ１７は、Ａｒｇである、請求項４１又は４３～４６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項48】
Ｘａａ３１は、Ｇｌｕである、請求項４１～４７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項49】
Ｘａａ３１は、Ａｉｂである、請求項４１～４７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項50】
Ｘａａ３５は、Ａｉｂである、請求項４１～４９のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項51】
Ｘａａ３７は、Ｐｒｏである、請求項４１～５０のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項52】
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）又は（アルブミン結合部）であり；Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＨｉｓであり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅであり、
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎであり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅであり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ又はＰｒｏであり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ又はＡｌａであり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、ｄＩ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、ｄＰ、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏであり、
Ｘａａ３２は、Ｖａｌであり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ又はＡｉｂであり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ又はＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項53】
Ｘａａ２１は、Ａｉｂである、請求項５２に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項54】
Ｘａａ１７は、Ａｉｂである、請求項５２又は５３に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項55】
Ｘａａ１７は、Ａｒｇである、請求項５２又は５３に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項56】
Ｘａａ２４は、Ｐｒｏである、請求項５２～５５のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項57】
Ｘａａ２５は、Ａｌａである、請求項５２～５６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項58】
Ｘａａ２８は、Ｓｅｒである、請求項５２～５７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項59】
Ｘａａ３１は、Ｇｌｕである、請求項５２～５８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項60】
Ｘａａ３１は、Ａｒｇである、請求項５２～５８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項61】
Ｘａａ３１は、Ｈｉｓである、請求項５２～５８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項62】
Ｘａａ３１は、Ａｉｂである、請求項５２～５８のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項63】
Ｘａａ３５は、Ａｉｂである、請求項５２～６２のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項64】
Ｘａａ３５は、Ａｒｇである、請求項５２～６２のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項65】
Ｘａａ（－１）は、（アルブミン結合部）、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；Ｘａａ４は、Ｔｈｒであり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕであり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ又はＡｉｂであり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒであり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｌｙｓ又はＧｌｙであり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ又はＨｉｓであり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅであり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙであり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ又はＡｒｇであり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ又はｄＬであり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏであり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ又はＰｒｏであり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌであり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙであり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｒｇであり；Ｘａａ３６は、Ｔｈｒであり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒである、請求項１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項66】
Ｘａａ１７は、Ａｉｂである、請求項６５に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項67】
Ｘａａ１４は、Ｈｉｓである、請求項６５又は６６に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項68】
Ｘａａ２１は、Ｄａｂである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項69】
Ｘａａ３１は、Ｇｌｕである、請求項６５～７１のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項70】
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか、Ｘａａ（－１）は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）若しくは（アルブミン結合部）であるか、又はＸａａ１は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）である、請求項１～６９のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項71】
前記アルブミン結合部は、脂質を含み、任意選択的に、前記脂質は、Ｃ１２二酸、Ｃ１４二酸、Ｃ１６二酸、Ｃ１７二酸、Ｃ１８二酸、Ｃ１９二酸又はＣ２０二酸から選択される、請求項７０に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項72】
前記脂質は、Ｃ１８二酸又はＣ２０二酸である、請求項７１に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項73】
前記アルブミン結合部は、前記ポリペプチドのアミノ酸残基に結合されている、請求項１～７２のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項74】
前記アルブミン結合部は、リンカーによって前記アミノ酸残基に結合されている、請求項７３に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項75】
前記リンカーは、γ－Ｇｌｕの残基を含み、任意選択的に、前記リンカーは、γＧｌｕ、γＧｌｕ－γＧｌｕ、γＧｌｕ－（Ｏ２Ｏｃ）－（Ｏ２Ｏｃ）又はγＧｌｕ－（ＰＥＧ２）－（ＰＥＧ２）を含む、請求項７４に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩。
【請求項76】
Ｃ１８二酸－γＥ－Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミドＣ１８二酸－γＥ－γＥ－ＧＧＧ－Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（Ｏ２Ｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（Ｏ２Ｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－γＥ－Ｃ１８二酸）ＧＧＧＫ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｃ１８二酸－γＥ－［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（Ｏ２Ｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳ（αＭｅＳｅｒ）ＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＩＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧ（Ａｉｂ）ＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡ（Ｄａｂ）ＦＬＶＨＳＳＮＮ（αＭｅＰｈｅ）ＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡ（Ｄａｂ）ＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡ（Ｄａｂ）ＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＥＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＨＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（Ｏ２Ｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＨＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＨＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＨＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＰＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＰＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＳＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＰＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩ（ｄＬ）ＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬ（ｄＰ）ＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰ（ｄＩ）ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦ（ｄＬ）ＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
（Ｃ１８二酸－γＥ－［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｃ１８二酸－γＥ－Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰ（Ａｉｂ）ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩ（Ａｉｂ）ＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴ（Ａｉｂ）ＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶ（Ａｉｂ）ＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ（Ａｉｂ）ＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮ（Ａｉｂ）Ｙ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧ（Ａｉｂ）ＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴ（Ａｉｂ）－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＨＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬ（Ａｉｂ）ＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴ（Ａｉｂ）ＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴ（Ａｉｂ）ＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ（Ａｉｂ）ＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＲＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳ（Ａｉｂ）ＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧ（Ａｉｂ）ＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
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Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮ（Ａｉｂ）ＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
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Ｃ２０二酸－γＥ－Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｃ２０二酸－γＥ－Ｏ２Ｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＰＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＩＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＩＡＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＰＰＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＡＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＷＬＶＨＳＳＰＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
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Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳ（Ｄａｂ）ＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ２０二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＰＡＩＬＳＰＴＮＶＧＳ（Ｄａｂ）ＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＥＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＨＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＨＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＰＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＳＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＰＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＨＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＲＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＰＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＰＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＲＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）ＧＧＫ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＨＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＨＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＨＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＨＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＥＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＰＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳ（Ｄａｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩ（ｄＬ）ＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＲＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＫＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＧＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＲＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（γＥ－Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡ（Ｄａｂ）ＦＬ（Ａｉｂ）ＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＥＶＧＳＮＴＹ－アミド
（Ｃ１８二酸）Ｋ［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴ（Ａｉｂ）ＶＧＳＮＴＹ－アミド
Ｋ（Ｃ１８二酸）［ＣＮＴＡＴＣ］ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳ（Ａｉｂ）ＮＦＧＰＩＬＰＰＴ（Ａｉｂ）ＶＧＳＮＴＹ－アミド
からなる群から選択されるポリペプチド。
【請求項77】
請求項１～７６のいずれか一項に記載のポリペプチド又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項78】
対象における疾患又は障害を治療及び／又は予防する方法であって、請求項１～７６のいずれか一項に記載のポリペプチド若しくは薬学的に許容される塩又は請求項７７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項79】
前記疾患又は障害は、肥満、代謝性疾患、肥満に関連する症状、摂食障害、アルツハイマー病、肝脂肪変性（「脂肪肝」）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、心血管疾患、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病の心臓（糖尿病性合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患若しくは発作、癌、ダンピング症候群、高血圧症、例えば肺高血圧症又は脂質異常症、例えばアテローム性脂質異常症、胆嚢炎又は短腸症候群である、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記肥満に関連する症状は、太り過ぎ、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、睡眠時無呼吸及び呼吸障害、脂質異常症、軟骨の変性、変形性関節症又は不妊などの肥満若しくは太り過ぎのリプロダクティブヘルス合併症である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記代謝性疾患は、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常（ＩＧｌ）、血糖値の上昇に関連する病態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患又は高血糖、例えば異常な食後高血糖である、請求項７９に記載の方法。
【請求項82】
前記ポリペプチド、薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、皮下注射によって前記対象に投与される、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記ポリペプチド、薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、自己投与によって前記対象に投与される、請求項７８～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
請求項１～７６のいずれか一項に記載のポリペプチドを製造する方法。
【請求項85】
固相又は液相法によって前記ポリペプチドを合成することと、任意選択的に最終生成物を単離及び精製することとを含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
請求項１～７６のいずれか一項に記載のポリペプチド若しくは薬学的に許容される塩又は請求項７７に記載の医薬組成物を含む製品。
【請求項87】
請求項１～７６のいずれか一項に記載のポリペプチド若しくは薬学的に許容される塩又は請求項７７に記載の医薬組成物を含むキットであって、任意選択的に使用説明書を更に含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、プラムリンチド類似体であるポリペプチド及びその使用に関する。特に、本発明は、アルブミン結合部などの半減期延長部に結合されたプラムリンチド類似体であるポリペプチド及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
プラムリンチドは、位置２５、２８及び２９に３つのプロリン置換を有するヒトアミリンの合成類似体である。これらの置換の結果として、プラムリンチドは、アミロイドフィブリルを形成する傾向が低下し、それにより天然ヒトアミリンの物理化学的な不利点を克服する（非特許文献１）。
【0003】
プラムリンチドは、アミリン補充療法で臨床上使用されており、アミリンの重要な糖調節作用をシミュレーションする。これらの糖調節作用は、循環血液中のグルコースの出現の速度を調節することによってインスリンの糖調節作用を補完し、３つの一次機構：胃内容排出の速度の低下、食後のグルカゴン分泌の抑制及び食物摂取の抑制によって達成される（非特許文献２）。プラムリンチドは、最適なインスリン療法にも関わらず、所望のグルコース調節に達することができなかった糖尿病の患者でインスリンの付加物として使用されている（非特許文献３）。
【0004】
薬物動態学的研究は、ラットにおけるアミリンの終末相半減期が約１３分であり、ヒトにおけるプラムリンチドに関する半減期が約２０～４５分であることを示している（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｋｒｕｇｅｒ ＤＦ，Ｇｌｏｓｔｅｒ ＭＡ．Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；６４（１３）：１４１９－３２）
【非特許文献2】Ｒｏｔｈ ＪＤ ｅｔ．ａｌ．ＧＬＰ－１Ｒ ａｎｄ ａｍｙｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６（１）：１２１－１３６
【非特許文献3】Ｐｕｌｌｍａｎ Ｊ，ｅｔ．ａｌ．Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ ｉｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｕｓｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ａｎｄ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｖａｓｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２００６；２（３）：２０３－２１２
【非特許文献4】Ｒｏｔｈ ＪＤ ｅｔ．ａｌ．ＧＬＰ－１Ｒ ａｎｄ ａｍｙｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６（１）：１２１－１３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
アミリンアゴニスト活性を保持し、且つ延長された半減期及び低下したフィブリル化傾向などの利点を提供するプラムリンチド類似体が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、アルブミン結合部（例えば、脂質）に結合されたプラムリンチド類似体であるポリペプチドに関する。
【0008】
したがって、一態様において、アミノ酸配列：
Ｘａａ（－４）－Ｘａａ（－３）－Ｘａａ（－２）－Ｘａａ（－１）－Ｘａａ１－Ｃｙｓ２－Ａｓｎ３－Ｘａａ４－Ａｌａ５－Ｔｈｒ６－Ｃｙｓ７－Ａｌａ８－Ｔｈｒ９－Ｇｌｎ１０－Ａｒｇ１１－Ｌｅｕ１２－Ａｌａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｈｉｓ１８－Ｓｅｒ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｔｈｒ３０－Ｘａａ３１－Ｘａａ３２－Ｘａａ３３－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－アミド［配列番号２］
（式中、
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ（－３）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－２）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、（アルブミン結合部）、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）、（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ４は、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ又はＡｌａであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）又はアルファメチルアミノ酸であり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕ又はＤ－Ｌｅｕ（ｄＬ）であり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、２－アミノ－２－メチルプロパン酸［Ａｉｂ］）であり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸［αＭｅＳｅｒ］）であり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸［αＭｅＰｈｅ］）であり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、Ｄ－Ｉｌｅ（ｄＩ）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ（ｄＰ）、Ｓｅｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）である）
を含むポリペプチド又はその薬学的に許容される塩であって、ポリペプチドは、少なくとも１つのアルブミン結合部を含む、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Ｘａａ（－４）－Ｘａａ（－３）－Ｘａａ（－２）－Ｘａａ（－１）－Ｘａａ１－Ｃｙｓ２－Ａｓｎ３－Ｘａａ４－Ａｌａ５－Ｔｈｒ６－Ｃｙｓ７－Ａｌａ８－Ｔｈｒ９－Ｇｌｎ１０－Ａｒｇ１１－Ｌｅｕ１２－Ａｌａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｈｉｓ１８－Ｓｅｒ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｔｈｒ３０－Ｘａａ３１－Ｘａａ３２－Ｘａａ３３－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－アミド［配列番号２］
（式中、
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ（－３）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－２）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、（アルブミン結合部）、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（アルブミン結合部）、（アルブミン結合部）であるか又は不在であり；
Ｘａａ４は、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ又はＡｌａであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）又はアルファメチルアミノ酸であり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕ又はＤ－Ｌｅｕ（ｄＬ）であり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、２－アミノ－２－メチルプロパン酸［Ａｉｂ］）であり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸［αＭｅＳｅｒ］）であり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸［αＭｅＰｈｅ］）であり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、Ｄ－Ｉｌｅ（ｄＩ）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ（ｄＰ）、Ｓｅｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；及び
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）である）
を含むポリペプチド又はその薬学的に許容される塩であって、ポリペプチドは、少なくとも１つのアルブミン結合部を含む、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0009】
別の態様において、アミノ酸配列：
Ｘａａ（－４）－Ｘａａ（－３）－Ｘａａ（－２）－Ｘａａ（－１）－Ｘａａ１－Ｃｙｓ２－Ａｓｎ３－Ｘａａ４－Ａｌａ５－Ｔｈｒ６－Ｃｙｓ７－Ａｌａ８－Ｔｈｒ９－Ｇｌｎ１０－Ａｒｇ１１－Ｌｅｕ１２－Ａｌａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｈｉｓ１８－Ｓｅｒ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｔｈｒ３０－Ｘａａ３１－Ｘａａ３２－Ｘａａ３３－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－アミド［配列番号２］
（式中、
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ（－３）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－２）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、（リンカー－脂質）、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）、（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ４は、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ又はＡｌａであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）又はアルファメチルアミノ酸であり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕ又はＤ－Ｌｅｕ（ｄＬ）であり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、２－アミノ－２－メチルプロパン酸［Ａｉｂ］）であり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸［αＭｅＳｅｒ］）であり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＧｌｕ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸［αＭｅＰｈｅ］）であり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、Ｄ－Ｉｌｅ（ｄＩ）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ（ｄＰ）、Ｓｅｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）である）
を含む脂質化ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Ｘａａ（－４）－Ｘａａ（－３）－Ｘａａ（－２）－Ｘａａ（－１）－Ｘａａ１－Ｃｙｓ２－Ａｓｎ３－Ｘａａ４－Ａｌａ５－Ｔｈｒ６－Ｃｙｓ７－Ａｌａ８－Ｔｈｒ９－Ｇｌｎ１０－Ａｒｇ１１－Ｌｅｕ１２－Ａｌａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｈｉｓ１８－Ｓｅｒ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｔｈｒ３０－Ｘａａ３１－Ｘａａ３２－Ｘａａ３３－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－アミド［配列番号２］
（式中、
Ｘａａ（－４）は、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ（－３）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－２）は、Ｇｌｙであるか又は不在であり；
Ｘａａ（－１）は、Ｇｌｙ、（リンカー－脂質）、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（リンカー－脂質）、（リンカー－脂質）であるか又は不在であり；
Ｘａａ４は、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ又はＡｌａであり；
Ｘａａ１４は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）又はアルファメチルアミノ酸であり；
Ｘａａ１５は、Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
Ｘａａ１６は、Ｌｅｕ又はＤ－Ｌｅｕ（ｄＬ）であり；
Ｘａａ１７は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、２－アミノ－２－メチルプロパン酸［Ａｉｂ］）であり；
Ｘａａ２０は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸［αＭｅＳｅｒ］）であり；
Ｘａａ２１は、Ａｓｎ、Ｄａｂ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＧｌｕ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２２は、Ａｓｎ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２３は、Ｐｈｅ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸［αＭｅＰｈｅ］）であり；
Ｘａａ２４は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２５は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２６は、Ｉｌｅ、Ｄ－Ｉｌｅ（ｄＩ）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２７は、Ｌｅｕ、ｄＬ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２８は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ（ｄＰ）、Ｓｅｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ２９は、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３１は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３２は、Ｖａｌ、Ｈｙｐ、Ｄａｂ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３４は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３５は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３６は、Ｔｈｒ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）であり；
Ｘａａ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ又はアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）である）
を含む脂質化ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0010】
更に別の態様において、表４に示されるようなポリペプチドが提供される。
【0011】
更に別の態様において、本発明のポリペプチド、脂質化ポリペプチド又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【0012】
別の態様において、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、本発明のポリペプチド、脂質化ポリペプチド、薬学的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【0013】
更なる態様において、本明細書に記載されるポリペプチド又は脂質化ポリペプチドを製造する方法が提供される。
【0014】
更なる態様において、本発明のポリペプチド、脂質化ポリペプチド、薬学的に許容される塩又は医薬組成物を含む製品が提供される。
【0015】
更なる態様において、本発明のポリペプチド、脂質化ポリペプチド、薬学的に許容される塩又は医薬組成物を含むキットであって、任意選択的に使用説明書を更に含むキットが提供される。
【0016】
本発明の態様及び実施形態は、添付の特許請求の範囲で明確に述べられる。本発明のこれらの及び他の態様及び実施形態も本明細書に記載される。
【0017】
配列表の簡単な説明
【0018】
【表1】
【0019】
【表2】
【0020】
【表3】
【0021】
【表4】
【0022】
【表5】
【0023】
【表6】
【0024】
【表7】
【0025】
表１：２つのシステイン残基（ｃｙｓ２及びｃｙｓ７間の角括弧［］は、分子内ジスルフィド架橋の存在を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明者らは、脂質などのアルブミン結合部に結合されたプラムリンチドが、医薬品製剤のために必要とされる条件下で不十分な安定性を有する（例えば、プラムリンチドのフィブリル形成傾向が増加する）ことを観察した。本発明は、少なくとも一部分において、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が、そのようなプラムリンチド結合体と比べて改善された安定性（例えば、減少した又はゼロのフィブリル化傾向）を示し得るという研究結果に基づいている。
【0027】
例えば、本発明者らは、プラムリンチドが半減期を増やすために脂質に結合されている場合、フィブリル形成傾向も増加することを見出した。したがって、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比較して半減期の延長という利益を、代わりの脂質化プラムリンチド類似体のフィブリル形成傾向なしにもたらし得る。ここで開示されるペプチドは、例えば、タンパク質、ポリマー薬物担体又は事前薬物送達システムに配合するか又はそれらに化学的に結合させることができ、それは、治療部分の化学的安定性及び又は物理的安定性及び又は循環暴露を高める。本発明者らは、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が、ヒトアミリン又はプラムリンチドと比べて改善された物理的及び／又は化学的安定性を示し得ることを更に見出した。更に、本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比較してヒトアミリン（ｈＡＭＹＲ）に対する同様な又は改善された選択性を有し得る。
【0028】
本明細書の全体にわたり、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）のアミノ酸位置は、配列番号１に示される配列を有するプラムリンチドにおける対応する位置に従って番号付けされる。
【0029】
本明細書の全体にわたり、アミノ酸は、それらの慣習的な３文字又は１文字略語（例えば、アラニンに対してＡｌａ又はＡ、アルギニンに対してＡｒｇ又はＲ等）によって言及される。ある種のあまり一般的でない又は天然に存在しないアミノ酸（すなわち２０の標準的な哺乳動物遺伝コードによってエンコードされる以外のアミノ酸）の場合、それらがその完全な名称によって言及されない限り、αＭｅＳｅｒ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸）、αＭｅＰｈｅ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸）、Ａｉｂ（２－アミノ－２－メチルプロパン酸）、Ｄａｂ（２，４－ジアミノブタン酸）及びγ－Ｇｌｕ（γ－グルタミン酸）など、頻繁に用いられる３大文字又は４大文字コードがそれらの残基のために用いられる。
【0030】
本発明の任意の態様の実施形態において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、単離ポリペプチド（例えば、単離脂質化ポリペプチド）である。
【0031】
アルブミン結合部
本発明のポリペプチドは、少なくとも１つのアルブミン結合部を含む。理論に制約されることなく、アルブミン結合部は、ポリペプチドをクリアランス及び分解から保護し、それによりポリペプチドの半減期を延長すると考えられる。本明細書において用いられる場合、「アルブミン結合部」は、アルブミンに結合する化合物を指す。本発明のポリペプチドに使用するのに好適である例示的なアルブミン結合部には、脂質（例えば、脂肪酸誘導体）、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質又はアルブミンに結合する小分子配位子が含まれる。任意選択的に、アルブミン結合部は、脂質、例えば本明細書に記載される脂質である。
本発明のポリペプチドは、少なくとも１つのアルブミン結合部を含む。理論に制約されることなく、アルブミン結合部は、ポリペプチドをクリアランス及び分解から保護し、それによりポリペプチドの半減期を延長すると考えられる。本明細書において用いられる場合、「アルブミン結合部」は、アルブミンに結合する化合物を指す。本発明のポリペプチドに使用するのに好適である例示的なアルブミン結合部には、脂質（例えば、脂肪酸誘導体）、アルブミン結合ペプチド、アルブミン結合タンパク質又はアルブミンに結合する小分子配位子が含まれる。任意選択的に、アルブミン結合部は、脂質、例えば本明細書に記載される脂質である。
【0032】
本発明のポリペプチドは、１つ以上のアルブミン結合部（例えば、脂質）、例えば１、２又は３つのアルブミン結合部を含み得る。好ましい実施形態において、本発明のポリペプチドは、１つのみのアルブミン結合部（例えば、脂質）を含む。
【0033】
アルブミン結合部（例えば、脂質）は、ポリペプチドのアミノ酸残基に結合され得る。いくつかの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、リンカーを経由してアミノ酸残基に結合されている。代わりの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、介在リンカーなしにアミノ酸残基に直接結合している。アルブミン結合部（例えば、脂質）は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドを介してアミノ酸残基に結合され得る。したがって、アルブミン結合部（例えば、脂質）又はリンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドの部分を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むことが理解されるであろう。任意選択的に、アルブミン結合部（例えば、脂質）又はリンカー中のアシル基は、アミノ酸残基とアミド又はエステルの部分を形成する。したがって、好ましい実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、アミノ酸残基上のアシル化部位に結合されている。
【0034】
アルブミン結合部（例えば、脂質）は、ポリペプチドの位置Ｘａａ－４～Ｘａａ３７において任意の残基（例えば、リジン残基のεＮ）に結合され得る。いくつかの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、ポリペプチド中のアミノ酸残基の側鎖に、例えばリジン残基のεＮに結合されている。いくつかの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。
【0035】
いくつかの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。いくつかの実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてアミノ酸残基（例えば、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてリジン残基のεＮ）に結合されている。好ましい実施形態において、アルブミン結合部（例えば、脂質）は、Ｘａａ－４、Ｘａａ－１又はＸａａ１（Ｎ末端又はＸａａ－４、Ｘａａ－１若しくはＸａａ１の側鎖のいずれか）に結合されている。
【0036】
脂質
好ましい実施形態において、アルブミン結合部は、脂質である。したがって、本発明のポリペプチドは、少なくとも１つの脂質を含み得る（本明細書において「脂質化ポリペプチド」と言われる）。理論に制約されることなく、脂質は、アルブミン結合部として機能し、クリアランス及び分解からポリペプチドを保護し、それによりポリペプチドの半減期を延長すると考えられる。脂質は、アミリン（カルシトニン）受容体のアゴニストとしての化合物の有効性も調節する。
好ましい実施形態において、アルブミン結合部は、脂質である。したがって、本発明のポリペプチドは、少なくとも１つの脂質を含み得る（本明細書において「脂質化ポリペプチド」と言われる）。理論に制約されることなく、脂質は、アルブミン結合部として機能し、クリアランス及び分解からポリペプチドを保護し、それによりポリペプチドの半減期を延長すると考えられる。脂質は、アミリン（カルシトニン）受容体のアゴニストとしての化合物の有効性も調節する。
【0037】
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも１つの脂質化アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、少なくとも２つの脂質化アミノ酸残基を含む。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、１つのみの脂質化アミノ酸残基を含有する。脂質は、ポリペプチドのアミノ酸残基に結合され得る。いくつかの実施形態において、脂質は、リンカーを経由してアミノ酸残基に結合されている（本明細書において「リンカー－脂質」と言われる）。代わりの実施形態において、脂質は、介在リンカーなしにアミノ酸残基に直接結合している。脂質は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドを介してアミノ酸残基に結合され得る。したがって、脂質又はリンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドの部分を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むことが理解されるであろう。任意選択的に、脂質又はリンカーにおけるアシル基は、アミノ酸残基とアミド又はエステルの部分を形成する。したがって、好ましい実施形態において、脂質は、アミノ酸残基上のアシル化部位に結合されている。
【0038】
脂質は、ポリペプチドの位置Ｘａａ－４～Ｘａａ３７において任意の残基（例えば、リジン残基のεＮ）に結合され得る。いくつかの実施形態において、脂質は、ポリペプチド中のアミノ酸残基の側鎖に、例えばリジン残基のεＮに結合されている。いくつかの実施形態において、脂質は、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。
【0039】
いくつかの実施形態において、脂質は、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。いくつかの実施形態において、脂質は、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてアミノ酸残基（例えば、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてリジン残基のεＮ）に結合されている。好ましい実施形態において、脂質は、Ｘａａ－４、Ｘａａ－１又はＸａａ１（Ｎ末端又はＸａａ－４、Ｘａａ－１若しくはＸａａ１の側鎖のいずれか）に結合されている。
【0040】
本発明の任意の態様の実施形態において、脂質は、１０～２６個のＣ原子、例えば１４～２４個のＣ原子、例えば１６～２２個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含み得る。例えば、炭化水素鎖は、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４個のＣ原子を含有し得る。好ましい実施形態において、脂質は、１８～２０個のＣ原子を有する。特に、脂質は、１８個のＣ原子又は２０個のＣ原子を有し得る。炭化水素鎖は、線状若しくは分岐であり得、飽和若しくは不飽和であり得る。更に、それは、親油性鎖の末端に官能基、例えばカルボン酸基を含み得、その基は、合成中に保護されていても又はされていなくてもよい。
【0041】
任意選択的に、脂質は、ジカルボン酸を含む。例えば、脂質は、Ｃ１２二酸、Ｃ１４二酸、Ｃ１６二酸、Ｃ１７二酸、Ｃ１８二酸、Ｃ１９二酸又はＣ２０二酸を含み得る。好ましい実施形態において、脂質は、Ｃ１８二酸又はＣ２０二酸を含む。
【0042】
リンカー
アルブミン結合部（例えば、脂質）は、リンカーを経由してポリペプチドに結合され得る。本発明の任意の態様の実施形態において、リンカーは、任意の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸の１つ以上の残基を含み得る。リンカーは、単一の単位又は繰り返し単位として残基の組合せを含み得る。例えば、リンカーは、単一の単位又は繰り返し単位として残基の複数の組合せを含み得、それらのそれぞれは、独立して、Ｇｌｕ、ｙ－Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ε－Ｌｙｓ、Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、Ｇａｂａ、β－Ａｌａ（３－アミノプロパノイル）、Ｏ２Ｏｃ（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸）、ＰＥＧ２（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸）、ＰＥＧ４（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸）、ＰＥＧ８（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－酸、ＰＥＧ１２（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキアノナトリアコンタン－３９－酸）の残基であり得る。ｙ－Ｇｌｕ及びβ－Ａｓｐは、アルファ－アミノ基及び側鎖カルボキシル基がペプチド結合形成に関与しているアミノ酸を指す。ε－Ｌｙｓは、リジンのイプシロン－アミノ基及カルボキシル基がペプチド結合形成に関与しているアミノ酸を指す。
アルブミン結合部（例えば、脂質）は、リンカーを経由してポリペプチドに結合され得る。本発明の任意の態様の実施形態において、リンカーは、任意の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸の１つ以上の残基を含み得る。リンカーは、単一の単位又は繰り返し単位として残基の組合せを含み得る。例えば、リンカーは、単一の単位又は繰り返し単位として残基の複数の組合せを含み得、それらのそれぞれは、独立して、Ｇｌｕ、ｙ－Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ε－Ｌｙｓ、Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、Ｇａｂａ、β－Ａｌａ（３－アミノプロパノイル）、Ｏ２Ｏｃ（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸）、ＰＥＧ２（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸）、ＰＥＧ４（１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸）、ＰＥＧ８（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－酸、ＰＥＧ１２（１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキアノナトリアコンタン－３９－酸）の残基であり得る。ｙ－Ｇｌｕ及びβ－Ａｓｐは、アルファ－アミノ基及び側鎖カルボキシル基がペプチド結合形成に関与しているアミノ酸を指す。ε－Ｌｙｓは、リジンのイプシロン－アミノ基及カルボキシル基がペプチド結合形成に関与しているアミノ酸を指す。
【0043】
いくつかの実施形態において、リンカーは、γ－Ｇｌｕ、例えばγＧｌｕ、γＧｌｕ－γＧｌｕ、γＧｌｕ－（Ｏ２Ｏｃ）－（Ｏ２Ｏｃ）又はγＧｌｕ－（ＰＥＧ２）－（ＰＥＧ２）の残基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、γＧｌｕ、γＧｌｕ－γＧｌｕ、γＧｌｕ－（Ｏ２Ｏｃ）－（Ｏ２Ｏｃ）又はγＧｌｕ－（ＰＥＧ２）－（ＰＥＧ２）からなる。
【0044】
本発明の任意の態様のいくつかの実施形態において、ポリペプチドは、表２の列のいずれか１つに示されるリンカー及び脂質組合せのいずれか１つを含む。
【0045】
リンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドを介してアミノ酸残基に結合され得る。したがって、任意選択的にリンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドの部分を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むことが理解されるであろう。任意選択的に、リンカーにおけるアシル基は、アミノ酸残基とアミド又はエステルの部分を形成する。したがって、好ましい実施形態において、リンカーは、アミノ酸残基上のアシル化部位に結合されている。
【0046】
リンカーは、脂質化ポリペプチドのＮ末端において部位（例えば、アシル化部位）又は脂質化ポリペプチド中の残基のεアミノ基「εＮ」、例えばリジン残基のεＮに結合され得る。
【0047】
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、表２の列の任意の１つに示されるリンカーと、脂質と、アシル化部位との組合せを含む。
【0048】
【表8】
【0049】
【表9】
【0050】
【表10】
【0051】
リンカーは、ポリペプチドのＸａａ－４～Ｘａａ３７において任意の残基（例えば、リジン残基のεＮ）に結合され得る。いくつかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチド中のアミノ酸残基の側鎖に、例えばリジン残基のεＮに結合されている。いくつかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。
【0052】
いくつかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチドのＮ末端（例えば、ポリペプチドのＮ末端においてリジン）に結合されている。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてアミノ酸残基（例えば、Ｘａａ－４、Ｘａａ－３、Ｘａａ－２、Ｘａａ－１又はＸａａ１においてリジン残基のεＮ）に結合されている。好ましい実施形態において、リンカーは、Ｘａａ－４、Ｘａａ－１又はＸａａ１（Ｎ末端又はＸａａ－４、Ｘａａ－１若しくはＸａａ１の側鎖のいずれか）に結合されている。
【0053】
いくつかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチドのＮ末端、位置Ｘａａ（１）「１Ｋ」におけるリジンのεＮ、位置Ｘａａ（－１）「－１Ｋ」におけるリジンのεＮ又は位置Ｘａａ（－４）「－４Ｋ」におけるリジンのεＮから選択される部位（例えば、アシル化部位）に結合されている。
【0054】
アミノ酸置換及び修飾
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチド配列［配列番号１］と比較して１つ以上のアミノ酸修飾又は置換を含み得る。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチド配列［配列番号１］と比較して１つ以上のアミノ酸修飾又は置換を含み得る。
【0055】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、１つ以上のタンパク質を構成しないアミノ酸を含む。タンパク質を構成しないアミノ酸には、アルファメチルアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のＤ－鏡像異性体、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）が含まれ得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置１４～３７に、任意選択的に１４、１７又は２０～３７の１つ以上において１つ以上のタンパク質を構成しないアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置１４～３７に１つ以上のアルファメチルアミノ酸、任意選択的に位置１４、１７又は２０～３７において１つ以上のアルファメチルアミノ酸を含む。１つ以上のアルファメチルアミノ酸を位置１７、２１又は２３において含むポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が特に好ましい。アルファメチルアミノ酸の代表的な例としては、２－アミノ－２－メチルプロパン酸（Ａｉｂ）、アルファ－メチルグルタミン（αＭｅＧｌｕ）、アルファメチルフェニルアラニン（αＭｅＰｈｅ又はαＭｅＦ）、アルファ－メチルロイシン（αＭｅＬｅｕ）及びアルファ－メチルセリン（αＭｅＳｅｒ）が挙げられる。このように、ある種の実施形態において、アルファメチルアミノ酸は、Ａｉｂ、αＭｅＧｌｕ、αＭｅＰｈｅ、αＭｅＬｅｕ若しくはαＭｅＳｅｒ又はそれらの任意の組合せであり得る。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、任意選択的にＡｉｂ、αＭｅＰｈｅ及びαＭｅＳｅｒから選択される、少なくとも１つのアルファメチルアミノ酸を含む。本明細書におけるαＭｅＰｈｅ及びαＭｅＦへの言及は、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸を指す。本明細書におけるαＭｅＳｅｒへの言及は、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を指す。好ましい実施形態において、アルファメチルアミノ酸は、Ａｉｂ、αＭｅＰｈｅ又はαＭｅＳｅｒである。
【化1】
【0056】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｈｙｐ）、Ｄ－ロイシン（ｄＬ）、Ｄイソロイシン（ｄＩ）及びＤ－プロリン（ｄＰ）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を構成しないアミノ酸を位置１４～３７に含む。
【化2】
【0057】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、（２Ｓ）－２－アミノヘキサン二酸）（Ａａｄ）を含まない及び／又は位置１４～３７においてＡａｄを含まない。
【0058】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置１５、１６、１７、１９又は２０の１つ以上においてＡｉｂを含まない。代わりの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置１５、１６、１７、１９又は２０の１つ以上においてＡｉｂを、且つ位置１４～３７において少なくとも１つの異なるタンパク質を構成しないアミノ酸（例えば、Ａｉｂではないアルファメチルアミノ酸）を含む。
【0059】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチド配列［配列番号１］と比較して１つ以上の天然アミノ酸置換又は修飾を含む。
【0060】
好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、以下の天然アミノ酸置換又は修飾：欠失１Ｋ（Δ１Ｋ）、Ｉｌｅ４、Ａｌａ４、Ｇｌｕ１４、Ｈｉｓ１４、Ｔｒｐ１５、Ａｒｇ１７、Ｓｅｒ１７、Ｇｌｕ１７、Ｐｒｏ２０、Ｉｌｅ２０、Ｈｉｓ２１、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｙ２１、Ｌｙｓ２１、Ｐｒｏ２１、Ａｒｇ２１、Ｓｅｒ２１、Ｈｉｓ２２、Ｐｒｏ２４、Ａｌａ２５、Ａｒｇ２６、Ｓｅｒ２８、Ｈｉｓ３１、Ｇｌｕ３１、Ｐｒｏ３１、Ａｒｇ３１、Ｈｉｓ３４、Ｐｒｏ３３、Ｐｒｏ３４、Ｇｌｕ３５、Ａｒｇ３５、Ｐｒｏ３５及びＰｒｏ３７の１つ以上を含む。
【0061】
ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、タンパク質を構成しないアミノ酸と、プラムリンチド配列［配列番号１］と比較した天然アミノ酸置換又は修飾との組合せを含み得ることが理解されるであろう。
【0062】
いくつかの態様において、表３に示されるアミノ酸配列変更のいずれかを含む、プラムリンチド類似体であるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0063】
【表11】
【0064】
【表12】
【0065】
【表13】
【0066】
【表14】
【0067】
一態様において、位置２３においてアルファメチルアミノ酸を有する、プラムリンチド類似体であるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましい実施形態において、アルファメチルアミノ酸はαＭｅＰｈｅである。
【0068】
ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が位置２３においてアルファメチルアミノ酸（例えば、αＭｅＰｈｅ）を含む任意の態様の好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、修飾の以下の組合せ：
１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ；
Δ１Ｋ、１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ；
１４Ｄａｂ、２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２３αＭｅＰｈｅ；
１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｒ；又は
２３αＭｅＰｈｅ、３５Ｒ
のいずれか１つを含む。
１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ；
Δ１Ｋ、１４Ｅ、１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ；
１４Ｄａｂ、２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２３αＭｅＰｈｅ；
１７Ｒ、２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｅ；
２３αＭｅＰｈｅ、３１Ｒ；又は
２３αＭｅＰｈｅ、３５Ｒ
のいずれか１つを含む。
【0069】
一態様において、少なくとも２つのＡｉｂ残基を有する、プラムリンチド類似体であるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置１７及び２０～３７の少なくとも２つにおいてＡｉｂを含む。特に好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、位置２１、２６、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４及び３５においてＡｉｂを含む。
【0070】
ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が少なくとも２つのＡｉｂ残基を含む任意の態様の好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、修飾の以下の組合せ：
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２９Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３２Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３６Ａｉｂ；又は
２１Ａｉｂ、３７Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２９Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３２Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３６Ａｉｂ；又は
２１Ａｉｂ、３７Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
【0071】
一態様において、位置２１においてアルファメチルアミノ酸を有する、プラムリンチド類似体であるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましい実施形態において、アルファメチルアミノ酸はＡｉｂである。
【0072】
ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が位置２１においてアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）を含む任意の態様の好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、修飾の以下の組合せ：
１４Ｅ、２１Ａｉｂ；
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１４Ｈ、２１Ａｉｂ、３５Ｅ；
１４Ｈ、２１Ａｉｂ；
１６ｄＬ、２１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１７Ｅ、２１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｈ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３３Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３５Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２４Ｈｙｐ、２５Ａ、２８Ｓ、
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３１Ｄａｂ；
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３５Ｄａｂ、
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ；
２１Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２６ｄＩ；
２１Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２７ｄＬ；
２１Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２８ｄＰ；
２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
２１Ａｉｂ、３１Ｈ；
２１Ａｉｂ、３１Ｒ；Δ１Ｋ、
２１Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ｅ；
２１Ａｉｂ、３５Ｒ；
２１Ａｉｂ、３６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３７Ｐ；又は
２１Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
１４Ｅ、２１Ａｉｂ；
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１４Ｈ、２１Ａｉｂ、３５Ｅ；
１４Ｈ、２１Ａｉｂ；
１６ｄＬ、２１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１７Ｅ、２１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
１７Ｒ、２１Ａｉｂ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｈ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３１Ｒ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３３Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ、３５Ｐ；
１７Ｓ、２１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２４Ｈｙｐ、２５Ａ、２８Ｓ、
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３１Ｄａｂ；
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ、３５Ｄａｂ、
２１Ａｉｂ、２４Ｐ、２５Ａ、２８Ｓ；
２１Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２６ｄＩ；
２１Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２７ｄＬ；
２１Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、２８ｄＰ；
２１Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
２１Ａｉｂ、３１Ｈ；
２１Ａｉｂ、３１Ｒ；Δ１Ｋ、
２１Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３５Ｅ；
２１Ａｉｂ、３５Ｒ；
２１Ａｉｂ、３６Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３７Ａｉｂ；
２１Ａｉｂ、３７Ｐ；又は
２１Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
【0073】
一態様において、位置１７においてアルファメチルアミノ酸を有する、プラムリンチド類似体であるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその薬学的に許容される塩が提供される。好ましい実施形態において、アルファメチルアミノ酸はＡｉｂである。
【0074】
ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が位置１７においてアルファメチルアミノ酸（例えば、Ａｉｂ）を含む任意の態様の好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、修飾の以下の組合せ：
１４Ｈ、１７Ａｉｂ；
－１Ｇ、－２Ｇ、１７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２３αＭｅＰｈｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２９Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３２Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；又は
１７Ａｉｂ、３５Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
１４Ｈ、１７Ａｉｂ；
－１Ｇ、－２Ｇ、１７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２３αＭｅＰｈｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ｄａｂ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ；
１４Ｈ、１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３１Ｅ；
１７Ａｉｂ、２１Ａｉｂ、３７Ｐ；
１７Ａｉｂ、２６Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２７Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２８Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、２９Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３１Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３２Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３３Ａｉｂ；
１７Ａｉｂ、３４Ａｉｂ；又は
１７Ａｉｂ、３５Ａｉｂ
のいずれか１つを含む。
【0075】
薬物動態
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比べて有利な薬物動態特性を示し得る。例えば、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比べて延長された半減期を有し得る。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比べて有利な薬物動態特性を示し得る。例えば、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、プラムリンチドと比べて延長された半減期を有し得る。
【0076】
本明細書において用いられる場合、用語「半減期」は、血漿中の単離ポリペプチドの濃度がその最初のレベルの５０％まで低下するのに要する時間を指すために用いられる。タンパク質の半減期を決定する方法は、当技術分野で公知であり、実施例４に記載される。
【0077】
半減期の延長は、安全で都合のよい投薬スケジュール、例えばより少ない頻度で投与することができるより少ない用量に従って治療用タンパク質が投与されることを可能にするため、有利であることが認められるであろう。更に、より低い用量の達成は、改善された安全性プロファイルの提供などの更なる利点を提供し得る。それとは反対に、プラムリンチドは、頻繁な及び不都合な投与を必要とする。
【0078】
本発明者らは、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が、ラットモデルにおいて少なくとも４時間の半減期を有し得ることを示している（実施例４を参照されたい）。実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ラットモデルにおいて少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間又は少なくとも１４時間の半減期を有する。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、少なくとも１４時間の半減期を有する。
【0079】
フィブリル化の低下
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、脂質化プラムリンチドと比べて、薬学関連水媒体中において、とりわけ４～７の範囲のｐＨ値でフィブリル化を受ける傾向の低下を示し得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、同様な方法で脂質化されている、例えば同じ脂質が結合している、脂質が同じリンカーを経由して結合しており、且つ／又は脂質が同じ位置に結合されているプラムリンチドと比べて、薬学関連水媒体中において、とりわけ４～７の範囲のｐＨ値でフィブリル化を受ける傾向の低下を示す。例示的な脂質化プラムリンチド分子は、表１に与えられており、例えば配列番号３、４、５、６、７、１１２及び１１３である。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、脂質化プラムリンチドと比べて、薬学関連水媒体中において、とりわけ４～７の範囲のｐＨ値でフィブリル化を受ける傾向の低下を示し得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、同様な方法で脂質化されている、例えば同じ脂質が結合している、脂質が同じリンカーを経由して結合しており、且つ／又は脂質が同じ位置に結合されているプラムリンチドと比べて、薬学関連水媒体中において、とりわけ４～７の範囲のｐＨ値でフィブリル化を受ける傾向の低下を示す。例示的な脂質化プラムリンチド分子は、表１に与えられており、例えば配列番号３、４、５、６、７、１１２及び１１３である。
【0080】
したがって、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、酸性媒体（例えば、ｐＨ４）での及び中性又は中性に近い媒体（例えば、ｐＨ７又は７．４）での製剤に適している可能性がある。そのようなポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、例えば、中性又は中性に近い製剤ｐＨを必要とするインスリン、様々なインスリン類似体及び／又は他の治療薬（例えば、抗糖尿病薬又は抗肥満薬）との共製剤に好適であり得る。
【0081】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｐＨ４及び３７℃において、例えば実施例３に記載される条件下で約５時間後、約７時間後、約９時間後、約１１時間後、約１３時間後、約１５時間後、約１７時間後又は約２０時間後に検出できるフィブリル化を示さない。
【0082】
好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｐＨ４及び３７℃において、例えば実施例３に記載される条件下で約４８時間後、約７２時間後、約９６時間後、約１０８時間後、約１２０時間後、約１３２時間後又は約１４４時間後に検出できるフィブリル化を示さない。特に好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｐＨ４及び３７℃において、例えば実施例３に記載される条件下で１４４時間後に検出できるフィブリル化を示さない。
【0083】
いくつかの実施形態において、フィブリルの形成は、チオフラビンＴフィブリル化アッセイにおいて、例えば実施例３に記載されるように蛍光強度の増加によって検出される。
【0084】
好ましい実施形態において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、治療有効性のために必要とされる濃度で可溶性である。いくつかの実施形態において、本発明の脂質化ポリペプチドは、実施例３に記載される条件下で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で可溶性である。
【0085】
有効性
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、アミリン受容体アゴニストであり、すなわち、それらは、ヒトアミリンのための生理的受容体と見なされる１つ以上の受容体又は受容体複合体に結合することができ、且つ１つ以上の受容体又は受容体複合によるシグナル伝達を誘導することができる。これらには、ヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲ並びにヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲと、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３と称されるヒト受容体活性調節タンパク質の少なくとも１つとを含む複合体が含まれる。ｈＣＴＲと、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３との間の複合体は、それぞれｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３（すなわちヒトアミリン受容体１、２及び３）と称される。いくつかの実施形態において、化合物は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３の１つ以上でアゴニスト活性を有する場合、アミリン受容体アゴニストと考えられる。例えば、化合物は、ｈＡＭＹＲ３でアゴニスト活性を有する場合、アミリン受容体アゴニストと考えられる。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、アミリン受容体アゴニストであり、すなわち、それらは、ヒトアミリンのための生理的受容体と見なされる１つ以上の受容体又は受容体複合体に結合することができ、且つ１つ以上の受容体又は受容体複合によるシグナル伝達を誘導することができる。これらには、ヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲ並びにヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲと、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３と称されるヒト受容体活性調節タンパク質の少なくとも１つとを含む複合体が含まれる。ｈＣＴＲと、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３との間の複合体は、それぞれｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３（すなわちヒトアミリン受容体１、２及び３）と称される。いくつかの実施形態において、化合物は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３の１つ以上でアゴニスト活性を有する場合、アミリン受容体アゴニストと考えられる。例えば、化合物は、ｈＡＭＹＲ３でアゴニスト活性を有する場合、アミリン受容体アゴニストと考えられる。
【0086】
関連受容体又は受容体複合体に結合する結果としてｃＡＭＰ形成を誘導する能力は、典型的には、アゴニスト活性を示していると考えられる。他の細胞内シグナル伝達経路又は事象も、アミリン受容体アゴニスト活性に関する読取りとして使用され得る。これらには、カルシウム放出、アレスチン補充、受容体内部化、キナーゼ活性化若しくは不活性化、リパーゼ活性化、イノシトールホスフェート放出、ジアシルグリセロール放出又は核転写因子転座が含まれ得る。
【0087】
ＥＣ５０値は、所与の受容体でのアゴニスト有効性の尺度として使用され得る。ＥＣ５０値は、特定のアッセイ、例えば実施例２に記載されるようなｃＡＭＰアッセイにおいてその化合物の最大活性の半分を達成するために必要とされる化合物の濃度の尺度である。実施例２において、本発明者らは、本明細書に開示されるある種のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が、ｈＡＭＹＲ及びｈＣＴＲへの結合からのｃＡＭＰ放出を使用して測定されるように、プラムリンチドのようなｈＣＴＲよりも大きい又は類似のｈＡＭＹＲへの選択性を示すことを示している。プラムリンチドは、ｈＣＴＲと比べて少なくとも１０倍のｈＡＭＹＲへの選択性を示す。
【0088】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、脂質化プラムリンチドと比べて、例えばアミリン受容体アゴニストとして、改善された有効性を示し得る。
【0089】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｈＣＴＲよりも少なくとも約１倍のｈＡＭＹＲへの選択性、任意選択的にｈＣＴＲよりも少なくとも約２倍、少なくとも約４倍、少なくとも約６倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２倍、少なくとも約１４倍、少なくとも約１６倍、少なくとも約１８倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約７５倍又は少なくとも約１００倍のｈＡＭＹＲへの選択性を有する。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｈＣＴＲよりも少なくとも約１０倍のｈＡＭＹＲへの選択性を有する。
【0090】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、ｈＣＴＲよりも約１２～２０倍、約１４～１８倍、任意選択的に約１６倍のｈＡＭＹＲへの選択性を有する。
【0091】
いくつかの実施形態において、単離ポリペプチドは、約１．４ｎＭ未満、約１．２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．８ｎＭ未満、約０．６ｎＭ未満、約０．４ｎＭ未満、約０．３ｎＭ未満又は約０．２ｎＭ未満の実施例２に記載される（すなわち０．１％のウシ亜科動物血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する）条件下で測定されるＥＣ５０を有する。
【0092】
化学的安定性
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、化学的に安定であり得、例えば、それらは、脱アミド化、凝集又は酸化など、化学的経路により定義された期間にわたって生成する許容される百分率の分解生成物を調合物中に形成し得る。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、化学的に安定であり得、例えば、それらは、脱アミド化、凝集又は酸化など、化学的経路により定義された期間にわたって生成する許容される百分率の分解生成物を調合物中に形成し得る。
【0093】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、タンパク質若しくはポリマー薬物担体に化学的に結合され得るか、又は事前薬物送達システムで配合され得、それは、ポリペプチドの化学的安定性及び／又は物理的安定性及び／又は循環暴露を高める。
【0094】
いくつかの態様において、ポリペプチドが、表２に示されるような脂質リンカーのいずれか１つ及び表３に示されるような配列変更のいずれか１つを含む、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0095】
いくつかの態様において、ポリペプチドが、表４に示される脂質リンカー及びアミノ酸配列変更を含む、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0096】
【表15】
【0097】
【表16】
【0098】
【表17】
【0099】
【表18】
【0100】
【表19】
【0101】
プロセス
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、当技術分野で公知の任意の方法によって製造され得る。アミリン又はその類似体などのポリペプチドの製造は、当技術分野で周知である。このように、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、化学合成、例えばｔ－Ｂｏｃ若しくはＦｍｏｃ化学又は他の確立された技法を用いる固相ポリペプチド合成によって製造することができる。代わりに、それらは、ホスト細胞中で融合ポリペプチドをエンコードする核酸分子の組み換え発現によって製造され得る。合成後、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、任意選択的に、単離又は精製され得る。
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、当技術分野で公知の任意の方法によって製造され得る。アミリン又はその類似体などのポリペプチドの製造は、当技術分野で周知である。このように、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、化学合成、例えばｔ－Ｂｏｃ若しくはＦｍｏｃ化学又は他の確立された技法を用いる固相ポリペプチド合成によって製造することができる。代わりに、それらは、ホスト細胞中で融合ポリペプチドをエンコードする核酸分子の組み換え発現によって製造され得る。合成後、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、任意選択的に、単離又は精製され得る。
【0102】
治療方法
更なる態様において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、医薬組成物中で提供される。
更なる態様において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、医薬組成物中で提供される。
【0103】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野で公知であり、例えばその全体が本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｂｙ Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）を参照されたい。
【0104】
本発明は、疾患、障害又は感染に関連する症状を予防、治療又は改善するための、動物、特に哺乳動物、例えばヒトに本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）を投与することを含む療法を包含する。
【0105】
したがって、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物は、例えば、疾患又は障害を治療するための療法において使用され得る。疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象又は患者に治療有効量の本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。使用又は方法は、プラムリンチドの治療的に有効な投薬スケジュールよりも本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）の服用の頻度が少ない治療的に有効なスケジュールを行うことを含み得る。
【0106】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）が、肥満、糖尿病（例えば、１型若しくは２型糖尿病）などの代謝性疾患及び／又は肥満に関連する症状の治療及び／又は予防に使用され得ることが理解されるであろう。
【0107】
したがって、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、対象における肥満、太り過ぎ、病的肥満、術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢病、睡眠時無呼吸及び呼吸障害、脂質異常症、軟骨の変性、変形性関節症又は不妊などの肥満若しくは太り過ぎのリプロダクティブヘルス合併症を治療する方法であって、治療有効量のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）を対象に投与することを含む方法に使用され得る。
【0108】
これは、体重増加を抑制するか若しくは減少させ、体重減少を促進し、食物摂取を減少させ、且つ／又は過剰体重を減少させる方法であって、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）を対象に投与することを含む方法も提供される。
【0109】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）によって治療され得る代謝性疾患には、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常（ＩＧｌ）、血糖値の上昇に関連する病態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患又は高血糖、例えば異常な食後高血糖が含まれる。
【0110】
好ましい実施形態において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）は、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療のために使用される。
【0111】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物は、体重増加を治療するか、抑制するか若しくは減少させ、体重減少を促進し、食物摂取を減少させ、且つ／又は過剰体重を減少させるために使用され得る。
【0112】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物は、摂食障害、アルツハイマー病、肝脂肪変性（「脂肪肝」）、腎不全、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、心血管疾患、大血管疾患、微小血管疾患、糖尿病の心臓（糖尿病性合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患若しくは発作、癌、ダンピング症候群、高血圧症、例えば肺高血圧症又は脂質異常症、例えばアテローム性脂質異常症、胆嚢炎又は短腸症候群の治療及び／又は予防に使用され得る。
【0113】
本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はそれらの医薬組成物の投与のルートは、例えば、経口、非経口、吸入によるもの又は局所であり得る。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその医薬組成物は、対象又は患者への非経口投与によって投与される。用語「非経口」には、本明細書において用いられる場合、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸又は腟内投与が含まれる。好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉注射によるなどの注射によって対象又は患者に投与される。特に好ましい実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその医薬組成物は、皮下注射によって投与される。皮下注射によるなどの注射による投与は、対象又は患者にとってより快適であるという利点及び病院の外で対象又は患者に投与する好機を提供する。いくつかの実施形態において、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又はその医薬組成物は、自己投与によって投与される。
【0114】
いくつかの実施形態において、対象又は患者は、哺乳動物、特にヒトである。
【0115】
いくつかの実施形態において、ポリペプチド又は医薬組成物は、インスリンと組み合わせて対象に投与される。
【0116】
製品及びキット
他の態様において、本発明は、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物を含む製品を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物を含む製品を提供する。
【0117】
更に他の態様において、本発明は、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、任意選択的に、使用説明書と共に、ポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物を含有するパッケケージを含み得る。いくつかの実施形態において、本発明のポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）又は医薬組成物は、単一用量バイアル又は容器閉鎖系（例えば、あらかじめ充填されたシリンジ）において配合される。任意選択的に、そのような容器に、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定される形態での通知を添えることができ、その通知は、ヒト投与のための製造、使用又は販売についての機関による認可を反映している。
【0118】
別段定義されない限り、本明細書において用いられる全ての専門用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，２０ ＥＤ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ ＨＡＲＰＥＲ ＣＯＬＬＩＮＳ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＹ，Ｈａｒｐｅｒ Ｐｅｒｅｎｎｉａｌ，ＮＹ（１９９１）は、本開示で用いられる用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
【0119】
本開示は、本明細書に開示される例示的な方法及び材料によって限定されず、本明細書に記載されるものと類似の又は均等な任意の方法及び材料を本開示の実施形態の実施又は試験で使用することができる。
【0120】
別段示されない限り、それぞれ任意の核酸配列は、５’から３’方向に左から右に記述され；アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右に記述される。
【0121】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる場合、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「試剤」への言及は、複数のそのような試剤を含み、「試剤」への言及は、１つ以上の試剤及び当業者に公知のその均等物等への言及を含む。
【0122】
「約」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮すると、測定される量について誤差の許容される程度を意味し得る。誤差の例示的な程度は、与えられた値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。任意選択的に、用語「約」は、それが使用されている数の数値のプラスマイナス（±）５％、任意選択的に±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．１％として本明細書において理解されるものとする。
【0123】
１つ以上の特徴を「含む」として本明細書において記載される実施形態は、そのような特徴「からなる」対応する実施形態の開示とも考えられ得る。
【0124】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において用いられる場合、動物、より特にヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって認可されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に列記されていることを意味する。
【0125】
濃度、量、容積、パーセンテージ及び他の数値は、範囲形式で本明細書において示され得る。そのような範囲形式は、単に便宜上及び簡潔さのために使用され、範囲の限界として明示的に列挙される数値を含むだけでなく、あたかもそれぞれの数値及び部分範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される個々の数値又は部分範囲を全て含むと柔軟に解釈されるべきであることも理解されるべきである。
【0126】
上記の実施形態は、例示的な例として理解されるべきである。更なる実施形態が想定される。任意の１つの実施形態に関して記載されるいかなる特徴も、単独で又は記載される他の特徴と組み合わせて使用され得、且つまた実施形態のいかなる他のものの１つ以上の特徴と組み合わせて又は実施形態のいかなる他のものの任意の組合せで使用され得ることが理解されるべきである。更に、上に記載されない均等物及び修正形態も、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲から逸脱することなく用いられ得る。
【0127】
本開示に関連して、本明細書において記載されるポリペプチド（例えば、脂質化ポリペプチド）及び方法の他の例及び変形形態は、当業者に明らかであろう。
【0128】
他の例及び変形形態は、添付の特許請求の範囲で述べられるように本開示の範囲内である。
【0129】
本明細書において引用される全ての文献は、引用される文献に示される全てのデータ、表、図及び本文を含めて、それぞれ参照により本明細書に完全に援用される。
【実施例】
【0130】
実施例１：脂質化プラムリンチド類似体ペプチドの生成
脂質化プラムリンチド類似体ペプチドを、リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１００～２００メッシュ）を使用してＣ末端カルボキサミドとして合成した。全てのペプチドを、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕプロトコルを用いてＬｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（商標）マイクロ波固相ペプチド合成装置（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用する自動合成によって調製した。製造業者支給プロトコルを、ＤＭＦ中のアミノ酸のカップリング及びＤＭＦ中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ）を使用するＦｍｏｃ保護基の脱保護のために適用した。アスパラギン、システイン、グルタミン及びヒスチジンをそれらの側鎖トリチル（Ｔｒｔ）誘導体として組み込んだ。リジンを側鎖ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として組み込んだ。セリン、トレオニン及びチロシンを側鎖ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）エーテルとして、アスパルテート及びグルタメートをそれらの側鎖ＯｔＢｕエーテルとして組み込んだ。アルギニンを側鎖２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）誘導体として組み込んだ。
脂質化プラムリンチド類似体ペプチドを、リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（１００～２００メッシュ）を使用してＣ末端カルボキサミドとして合成した。全てのペプチドを、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕプロトコルを用いてＬｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（商標）マイクロ波固相ペプチド合成装置（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用する自動合成によって調製した。製造業者支給プロトコルを、ＤＭＦ中のアミノ酸のカップリング及びＤＭＦ中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ）を使用するＦｍｏｃ保護基の脱保護のために適用した。アスパラギン、システイン、グルタミン及びヒスチジンをそれらの側鎖トリチル（Ｔｒｔ）誘導体として組み込んだ。リジンを側鎖ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として組み込んだ。セリン、トレオニン及びチロシンを側鎖ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）エーテルとして、アスパルテート及びグルタメートをそれらの側鎖ＯｔＢｕエーテルとして組み込んだ。アルギニンを側鎖２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）誘導体として組み込んだ。
【0131】
Ｎ末端リジン側鎖のその後の化学修飾が必要とされる場合、Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）を組み込んだ。ペプチド鎖延長の完了時、脂質などのアルブミン結合部のカップリングを、ＤＩＰＥＡの存在下においてカップリン試薬としてＨＡＴＵを使用して手動で行った。
【0132】
ペプチドを、室温での撹拌を伴う４時間のＴＦＡ：ＴＩＳ：ＥＤＴ：チオアニソール：水（９０：２．５：２．５：２．５：２．５ｖ／ｖ）の混合物での処理によって固体担体から開裂させた。その後、開裂混合物を濾過し、真空で濃縮し、沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を遠心分離によって単離した。線状粗ペプチドを窒素の流れ下で乾燥させ、１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）入りの水中の２０％ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）に溶解させ、濾過した。粗線状ペプチドを、２５分にわたって水（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）中の２５～７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）の直線的溶媒勾配を溶出するＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８－Ａ固定相（１９．０×２５０ｍｍ、５ミクロン）カラムを使用する、２１０ｎｍにおけるＵＶ吸収でモニターするＶａｒｉａｎ ＳＤ－１ Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒバイナリポンプシステムでの分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。
【0133】
線状精製ペプチドを室温で１０分間ヨウ素（メタノール中の１％ｗ／ｖ）での処理によって環化させ、過剰のヨウ素をアスコルビン酸（水中１％ｗ／ｖ）での処理によって還元した。環状粗ペプチドを、上で記載されたように再精製した。精製した分画をプールし、凍結させ、凍結乾燥した。
【0134】
精製したペプチドのＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーションを、周囲温度において１．５ｍＬ／分で１０分にわたって水（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）中の１０～９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）の直線的な二成分勾配を溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８固定相（４．６×１００ｍｍ、３ミクロン）を使用するＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ３１００プラットフォームで行った。被検物質を、２１０ｎｍでのＵＶ吸収及びＷａｔｅｒｓ ３１００質量検出器（ＥＳＩ＋モード）を用いるイオン化の両方によって検出した。分析ＲＰ－ＨＰＬＣキャラクタリゼーションを、４０℃において１５分にわたって１．５ｍＬ／分で水（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）中の１０～９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡｖ／ｖ）の直線的な二成分勾配を溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ８－Ａ固定相（４．６×１００ｍｍ、３ミクロン）を使用するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムで行った。
【0135】
実施例２：ヒト又はラットアミリン又はカルシトニン受容体細胞における脂質化プラムリンチド類似体ペプチドのインビトロ有効性
ｃＡＭＰ産生など、脂質化プラムリンチド類似体ペプチドの機能活性を、ヒトカルシトニン受容体（ｈＣＴＲ）若しくはヒトアミリン受容体（受容体活性調節タンパク質、ＲＡＭＰ３と共発現されたカルシトニン受容体）（ｈＡＭＹＲ３）の安定した組み換え発現ありの１３２１Ｎ１細胞株又はラットカルシトニン受容体（ラットＣＴＲ）若しくはラットアミリン受容体（受容体活性調節タンパク質、ＲＡＭＰ３と共発現されたカルシトニン受容体）（ラットＡＭＹＲ３）の安定した組み換え発現ありのＨＥＫ細胞において試験した。
ｃＡＭＰ産生など、脂質化プラムリンチド類似体ペプチドの機能活性を、ヒトカルシトニン受容体（ｈＣＴＲ）若しくはヒトアミリン受容体（受容体活性調節タンパク質、ＲＡＭＰ３と共発現されたカルシトニン受容体）（ｈＡＭＹＲ３）の安定した組み換え発現ありの１３２１Ｎ１細胞株又はラットカルシトニン受容体（ラットＣＴＲ）若しくはラットアミリン受容体（受容体活性調節タンパク質、ＲＡＭＰ３と共発現されたカルシトニン受容体）（ラットＡＭＹＲ３）の安定した組み換え発現ありのＨＥＫ細胞において試験した。
【0136】
凍結保存細胞ストックを水浴中で急速解凍し、アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ入りのＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｈ８２６４）中の０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ３０５９）、ｐＨ７．４及び０．５ｍＭのＢ ＭＸ（Ｓｉｇｍａ ＃１７０１８）を含有する）に懸濁させ、５分間２４０×ｇで回転させた。細胞を、バッチに依存する最適化濃度で（例えば、ｈＣＴＲ細胞 ０．１２５×１０５細胞／ｍＬ、ｈＡＭＹＲ３細胞 ０．１２５×１０５細胞／ｍＬ、ラットＣＴＲ細胞 １×１０５細胞／ｍＬ、ラットＡＭＹＲ３ ２×１０５細胞／ｍＬにおいて）アッセイ緩衝液に再懸濁させた。
【0137】
被験ペプチドストックをＤＭＳＯ中で調製し、述べられる濃度に達するためにアッセイ緩衝液に希釈し、３８４の黒色の浅いウェルマイクロタイターアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３６７６）中に正副２通り移した。細胞をアッセイプレートに添加し、室温で３０分間インキュベートし、製造業者の推奨通りに２ステッププロトコルに従い、ｃＡＭＰダイナミック２ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ、カトログ＃６２ＡＭ４ＰＥＪ）を使用してｃＡＭＰレベルを測定した。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で３２０ｎｍの励起波長と６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの発光波長とを使用して読み取った。
【0138】
データを、製造業者のガイドラインに記載されているように％Ｄｅｌｔａ Ｆに変換し、ＥＣ５０値を決定するために４パラメーターロジスティックフィットによって最大アミリン又はカルシトニン効果のパーセント活性化として分析した。ｈＡＭＹＲ対ｈＣＴＲへのペプチドの選択性は、２つの受容体におけるＥＣ５０値に比として定義する。
【0139】
全ての試験された化合物は、ｈＡＭＹＲ及びｈＣＴＲで測定可能な有効性を示す。ｈＣＴＲに対してｈＡＭＹＲについて１０倍超の選択性を示す類似体が好ましい。
【0140】
【表20】
【0141】
【表21】
【0142】
【表22】
【0143】
【表23】
【0144】
【表24】
【0145】
実施例３：チオフラビンＴフィブリル化アッセイ
フィブリルを形成するペプチド凝集は、物理的不安定性の指標である。溶液におけるフィブリル形成は、注射可能なペプチド医薬品の安定性にとって重大なリスクを呈する。チオフラビンＴ（ＴｈＴ）フィブリル化アッセイは、溶液中の化合物の長期生存能力を予測するために使用することができる加速条件及び応力状態下でのペプチド又はタンパク質の凝集速度論を評価するための有用なツールである。
フィブリルを形成するペプチド凝集は、物理的不安定性の指標である。溶液におけるフィブリル形成は、注射可能なペプチド医薬品の安定性にとって重大なリスクを呈する。チオフラビンＴ（ＴｈＴ）フィブリル化アッセイは、溶液中の化合物の長期生存能力を予測するために使用することができる加速条件及び応力状態下でのペプチド又はタンパク質の凝集速度論を評価するための有用なツールである。
【0146】
ＴｈＴは、アミロイドフィブリルに選択的に結合することができ、得られた錯体は、４５０ｎｍで励起される場合に４８２ｎｍで強い蛍光シグナルを発する（Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９ Ｍａｒ；１７７（２）：２４４－９）。蛍光シグナルの変化のモニタリングは、ペプチド及びタンパク質のフィブリル形成ポテンシャルを研究するための確立された方法である。
【0147】
ＴｈＴ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）原液は、ＴｈＴ粉末をＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させ、濾過して０．２５ｍＭ溶液を得ることによって調製する。溶液の濃度は、３６ｍＭ－１ｃｍ－１の減衰係数を使用して４１２ｎｍで測定する。被験ペプチドを２５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４．０に１ｍｇ／ｍＬで溶解させた。
【0148】
ペプチド溶液の１００μＬアリコート及びＴｈＴ溶液の５μＬアリコートを清浄な底部黒色蛍光９６ウェルプレートに入れた。各試験サンプルの５反復試験物をプレートの同じ列に入れた。緩衝液を基準線補正のための対照ウェルに入れた。全ての空のウェルに、蒸発を防ぐための水を満たした。プレートをアルミニウムシールで密封し、蛍光プレート読取り装置に入れ、５００～７５０ｒｐｍでの間欠的なオービタルシェーキングを用いて３７℃で６日間インキュベートした。蛍光強度を、４４４ｎｍでの励起及び４８０ｎｍでの発光を用いて３０分ごとに測定した。
【0149】
被験ペプチドのフィブリル形成ポテンシャルは、基準線補正された蛍光強度の増加を検出するのに要する平均時間を測定することによって決定した。１４４ｈ超の時間は、実験の過程中に基準線に対して蛍光強度の増加がないことを示す。
【0150】
脂質へのプラムリンチドの結合は、（例えば、配列番号３、４、５、６、１１２、１１３におけるように、表７に見られるようにフィブリル形成傾向を増加させる。
【0151】
【表25】
【0152】
実施例４：Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにおけるＩＶ及びＳＣ投与による薬物動態測定
薬物動態（ＰＫ）研究の目的は、単一静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）投与後の絶食雄ＳＤラットにおける脂質化プラムリンチド類似体ペプチドの血漿薬物動態プロファイルを測定することであった。ＰＫ研究は、被験ペプチドの半減期（Ｔ１／２）を測定するために行った。Ｔ１／２は、被験物質の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が循環しているときにその定常状態濃度の半分になるのに要する時間を示す。
薬物動態（ＰＫ）研究の目的は、単一静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）投与後の絶食雄ＳＤラットにおける脂質化プラムリンチド類似体ペプチドの血漿薬物動態プロファイルを測定することであった。ＰＫ研究は、被験ペプチドの半減期（Ｔ１／２）を測定するために行った。Ｔ１／２は、被験物質の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が循環しているときにその定常状態濃度の半分になるのに要する時間を示す。
【0153】
雄ＳＤラットは、Ｓｉ Ｂｅｉ Ｆｕ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）から購入した。動物は、投薬日に２００～３００ｇの体重で生後６～８週であった。動物を１２時間明／１２時間暗サイクル環境で収容し、投薬前に一晩絶食させた。動物の体重を投薬前、投薬後２４ｈ及び４８ｈに記録した。動物は、餌及び飲み物に自由にアクセスでき、餌消費を毎日数値化した。
【0154】
被験物質を２０ｎｍｏｌ／ｋｇで投与した。血液サンプルを頸静脈によって各動物から集めた。サンプリング時点は、以下の通りである。
【0155】
被験物質当たりの血液サンプル
【0156】
【表26】
【0157】
血液サンプルを、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するエッペンドルフ低結合管に移した。０．１５０ｍＬ超の血液を各時点で集めた。血液サンプルを４℃で５分間４，０００ｇにおいて遠心分離して血漿を得た。血漿サンプルは、分析まで－７５±１５℃で冷凍貯蔵した。
【0158】
血漿サンプル中の被験物質の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。データ収集は、ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎバージョン５．８９ソフトウェア（島津、京都、日本）によって行った。データ統計学は、Ｅｘｃｅｌ ９７－２００３ソフトウェアを用いて行った。被験物質の薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．１でノンコンパートメントアプローチを用いて計算した。
【0159】
血漿濃度対時間データから可能であるときには常に、以下の薬物動態パラメーターを計算した。
・ＩＶ投与：Ｔ１／２、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｉｎｆ、Ｃｌ、Ｖｓｓ、回帰点の数。
・ＳＣ投与：Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｉｎｆ、Ｆ、回帰点の数。
・ＩＶ投与：Ｔ１／２、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｉｎｆ、Ｃｌ、Ｖｓｓ、回帰点の数。
・ＳＣ投与：Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴｉｎｆ、Ｆ、回帰点の数。
【0160】
【表27】
【0161】
薬物動態研究は、ラットにおけるアミリンの終末相半減期が約１３分であり、ヒトにおけるプラムリンチドについての半減期が約２０～４５分であることを示している（Ｒｏｔｈ ＪＤ ｅｔ．ａｌ．ＧＬＰ－１Ｒ ａｎｄ ａｍｙｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６（１）：１２１－１３６）。脂質化ポリペプチドは、プラムリンチドと比較して延命循環Ｔ１／２の際立った改善を示す。
【0162】
実施例６：ラット急性餌摂取研究
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをおよそ生後７週でＴａｃｏｎｉｃ Ｄｅｎｍａｒｋ，ＡｐＳから入手した。ラットに識別用のマイクロチップを埋め込み、エンリッチメント、餌及び水への自由なアクセスありで１ケージ当たり４匹を収容し、非侵襲性キャラクタリゼーションを行いながら１週順化をさせた。ラットは、１ｐｍ：１ａｍで切り替わる１２：１２明：暗サイクル上にあった。餌摂取を、ホームケージにおいてモニターすることを可能にするＨＭ２システム（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）によってモニターした。各ラットは、餌へのアクセストンネルに入るため、ＩＲビームが遮断され、埋め込まれたマイクロチップが読み取られる。次いで、結果として生じた餌重量への変化を特定の動物に割り当てる。社会秩序は、全体的な給餌パターン及び給餌量に影響を示さなかった。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをおよそ生後７週でＴａｃｏｎｉｃ Ｄｅｎｍａｒｋ，ＡｐＳから入手した。ラットに識別用のマイクロチップを埋め込み、エンリッチメント、餌及び水への自由なアクセスありで１ケージ当たり４匹を収容し、非侵襲性キャラクタリゼーションを行いながら１週順化をさせた。ラットは、１ｐｍ：１ａｍで切り替わる１２：１２明：暗サイクル上にあった。餌摂取を、ホームケージにおいてモニターすることを可能にするＨＭ２システム（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）によってモニターした。各ラットは、餌へのアクセストンネルに入るため、ＩＲビームが遮断され、埋め込まれたマイクロチップが読み取られる。次いで、結果として生じた餌重量への変化を特定の動物に割り当てる。社会秩序は、全体的な給餌パターン及び給餌量に影響を示さなかった。
【0163】
ラットを１日目体重及び２４時間蓄積餌摂取に基づいてグループに分類した（１グループ当たりｎ＝７）。ゼロ日にラットを秤量し、次いで６時間絶食させた。餌の再導入の３０分前に、適切なビヒクルに希釈された１ｋｇ当たり２０ｎｍｏｌの被験化合物又は１ｋｇ当たり６０ｎｍｏｌのペプチド１（プラムリンチド）でラットに皮下で（５ｍＬ／ｋｇ）投薬し、その後、餌を戻し、消灯した。その後、自動餌摂取を３日間モニターし、ラットを１日に１回秤量した。
【0164】
ラット当たりの餌摂取を１時間間隔に１回分にまとめ、Ｇｕｂｒａ’ｓ ＧｕｂｒａＶｉｅｗデータ管理システムに組み込んだ。個別の餌摂取データをＭＳ Ｅｘｃｅｌにエクスポートし、それから累積餌摂取データをもたらした。次いで、累積餌摂取データを暗期間供餌の解析のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ８．０．１）に移した。
【0165】
脂質化ポリペプチドは、プラムリンチドと比較して餌摂取の際立った抑制を示す。
【0166】
【表28】
【配列表】
【国際調査報告】