特表 2023-554079 リガンド及びそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-26

(54)【発明の名称】リガンド及びそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 257/02 20060101AFI20231219BHJP

   C07D 255/02 20060101ALI20231219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231219BHJP

   A61K 49/10 20060101ALI20231219BHJP

【ＦＩ】

C07D257/02

C07D255/02 CSP

A61P35/00

A61K49/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023536918

(86)(22)【出願日】2021-12-22

(85)【翻訳文提出日】2023-08-16

(86)【国際出願番号】 AU2021051542

(87)【国際公開番号】W WO2022133537

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】2020904791

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503293178

【氏名又は名称】ザ ユニバーシティー オブ シドニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コッド，レイチェル

(72)【発明者】

【氏名】ウッド，ジェイムズ リアム

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，クリストファー ジョン マコーマック

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085HH01

4C085KB56

(57)【要約】

本開示は、リンカー基によって^８９Ｚｒ 以外の放射性核種に選択的な第２のキレートリガンドに結合した^８９Ｚｒに選択的な第１のキレートリガンドを含む化合物に関する。また、この化合物を含む錯体、医薬品及び組成物も開示する。本開示はまた、この化合物、錯体、医薬品及び組成物の使用及び製造方法も提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物であって、
^８９Ｚｒに選択的な第１のキレートリガンド、及び
^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的な第２のキレートリガンドを含み、
前記第１及び第２のキレートリガンドは、リンカー基によって共有結合される、
化合物。

【請求項2】

前記第２のキレートリガンドは、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃ又はこれらの組み合わせに選択的である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記キレートリガンドは、^８９Ｚｒに選択的であり、^９０Ｎｂにも選択的である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

前記化合物は、式（Ｉ）

【化1】

の化合物であり、
Ａは、第１のキレートリガンドであり、
Ｂは、第２のキレートリガンドであり、
Ｌは、リンカー基である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記第１のキレートリガンドは、ヒドロキサム酸基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

前記第１のキレートリガンドは、六座キレートリガンドである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

前記第１のキレートリガンドは、八座キレートリガンドである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

前記第１のキレートリガンドは、

【化2】

であり、
Ｒ^１は、

【化3】

であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
各Ｚは、ＣＨ_２及びＯから独立して選択され、
ｎは、０又は１であり、そして
ｍは、０又は１である、
請求項１～５、または請求項７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記第１のキレートリガンドは、

【化4】

及び

【化5】

から成る群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

前記第２のキレートリガンドは、ポリアミノカルボン酸基を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

前記第２のキレートリガンドは、

【化6】

及び

【化7】

から成る群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

式（ＩＩ）

【化8】

の化合物であって、
Ｃｈ^１は、デスフェリオキサミンＢの基であり、
Ｃｈ^２は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、又は７－［２－［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４，７－トリアゾニン－１，４（５Ｈ）－ジ酢酸（ＮＥＴＡ）から成る群から選択される基であり、そして
Ｌは、リンカー基である、
化合物。

【請求項13】

前記リンカー基は、共有結合である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記リンカー基は、最大約３０原子までの最短直鎖を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

前記リンカー基は、ヘテロ原子、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミド、エステル、ケトン、標的部分又は標的部分と安定な結合体を形成することができる基及びこれらの組み合わせから選択される１つ又は複数の基により任意選択的に挟み込まれた、任意選択的に置換されたＣ_１－２０アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

前記リンカー基は、１つ又は複数のアミノ酸を含む、請求項１４又は１５に記載の化合物。

【請求項17】

前記リンカー基は、Ｌ－リジン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アスパラギン酸又はこれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記リンカー基は、標的部分又は標的部分に結合することができる置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。

【請求項19】

前記標的部分は、ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、及び１つの医薬としての可能性のある核種又は２個の異なる医薬としての可能性のある核種を含む錯体。

【請求項21】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、及び１つの医薬としての可能性のある核種を含む、請求項２０に記載の錯体。

【請求項22】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２０若しくは２１に記載の錯体、及び
薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。

【請求項23】

前記第１のキレートリガンドを前記第２のキレートリガンドと結合することを含む、請
求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。

【請求項24】

腫瘍性疾患の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項２０又は２１の錯体を投与して、これにより前記腫瘍性疾患を治療することを含む、前記腫瘍性疾患の治療方法。

【請求項25】

疾患又は状態の診断及び／又は予後診断を必要とする対象に、有効量の請求項２０又は２１の錯体を投与すること、及び前記対象に画像化法を受けさせることを含む、疾患又は状態の診断及び／又は予後診断方法。

【請求項26】

投与するステップの前に、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の組成物を治療又は診断上の可能性のある１つ又は２個の核種と接触させて請求項２０又は２１に記載の錯体を形成させるステップをさらに含む、請求項２４又は２５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医薬としての可能性のある一つの核種若しくは複数の核種用のキレートリガンド及びこの核種又は複数の核種とこのリガンドとの錯体に関する。本開示はまた、このリガンド及び錯体を含む医薬品、組成物及びキット、並びに使用及び製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

治療及び画像化において、特定の金属は、特に腫瘍性疾患に関して、ますます重要である。関心のある金属は典型的には、体内から放射性崩壊により放射線を放出して画像化法の感度を改善する造影剤として働くか又は治療目的で働くかのいずれかである。

【0003】

いくつかの画像化手法については、特定の非放射性核種も有用であってよい。画像化又は治療に用いられる放射性核種は、同位体によって放出される放射線の種類及び同位体の半減期を含む様々な特性に基づいて選択される。

【0004】

薬学的な使用については、放射性核種は典型的には、普通４箇所以上の結合部位を介したキレート化により、高い親和性で放射性核種と配位又は結合する有機リガンドとの錯体として製剤化される。この高い親和性で結合する援助があると、放射性核種及び放射性核種と多座配位のリガンドとの間の錯体の全体の安定性が高まり、投与時に錯体から放射性核種が浸出すること（錯体の解離による金属の損失）又はキレート交換（金属が異なるリガンド又は分子に移ること）を低減することができる。

【0005】

複数の結合相互作用を形成することができるにもかかわらず、キレート化できるリガンドの全てが錯体としての薬学的な使用のための与えられた放射性核種との結合に適しているわけではない。異なるリガンドは、異なる放射性核種に対して異なる親和性及び選択性を有する。したがって、所望の放射性核種と組み合わせて適切なリガンドを利用しなければならない。

【0006】

例えば、放射性核種ジルコニウム８９（^８９Ｚｒ）の薬学的な応用に対する関心が高まっている。^８９Ｚｒ（ベータポジティブのエミッタ（ａｖ），０．３９６ＭｅＶ）は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化法の利用可能性を有する。^８９Ｚｒは、３．３日の長い半減期のため免疫学的ＰＥＴ（イムノ－ＰＥＴ）画像化法に特に関心があり、この半減期は、抗体の循環半減期に匹敵する。イムノ－ＰＥＴ画像化法では、腫瘍は、腫瘍細胞上の腫瘍関連抗原の発現に基づいて、適切な抗体と結合体を形成した放射性核種錯体の使用により画像化される。しかしながら、イムノ－ＰＥＴ画像化法では、標的組織に放射性核種―抗体結合体が蓄積するのが遅い欠点を伴うことが多い。このことは、^８９Ｚｒ以外のＰＥＴ画像化法で用いることができる放射性核種は、イムノ－ＰＥＴ画像化法に適した半減期を有さないものが多いことを表す。

【0007】

与えられた放射性核種との錯体形成用の１つの化合物又は組成物中に異なるキレートリガンドが存在することでの起こりうる問題は、リガンド－放射性核種相互作用が競合する可能性である。放射性核種及び異なるキレートリガンドの間の競合相互作用は、複数の錯体の形成（例えば、放射性核種及び１つのキレートリガンドの間の１つの錯体並びに放射性核種及び異なるキレートリガンドの間のさらなる錯体）が、特にさらなる錯体が中間の親和性である場合、心配されるおそれがあることを表す。このような中間の親和性がある錯体は、投与時に放射性核種が錯体から浸出しやすい。多くの場合において、このような中間の親和性がある錯体の濃度は、投与前に化学量論及び平衡時間を注意深く調節することにより適切なレベルに低減することができる。しかしながら、薬学的な使用に適した放
射性核種の半減期は、投与前の平衡時間を理想的に最小化すべきということを表す。

【0008】

薬学的、診断上の、及び／又は予後診断の可能性がある核種用のリガンドを開発する継続的な必要性がある。^８９Ｚｒとキレート化することができる、好ましくは^８９Ｚｒ又は治療的な可能性のある１つ又は複数のさらなる核種と選択的にキレート化することができる薬学的に許容される化合物を開発する必要性もある。

【0009】

本明細書中のいかなる先行技術に対する参照も、この先行技術がいずれの司法権でも共通の一般知識の一部を形成する又はこの先行技術が当業者によって関連するものとみなされる、と理解される、及び／又は先行技術の他の一部と組み合わせられると合理的に予測されることもあるという承認又は示唆ではない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一つの態様において、化合物であって、
^８９Ｚｒに選択的な第１のキレートリガンド（キレートリガンド１）、及び
^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的な第２のキレートリガンド（（キレートリガンド２））を含み、
この第１及び第２のキレートリガンドは、リンカー基によって共有結合される、
化合物を提供する。

【0011】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、
式（Ｉ）

【化1】

の化合物であり、
Ａは、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドであり、
Ｂは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドであり、
Ｌは、リンカー基である。

【0012】

別の態様において、式（ＩＩ）

【化2】

の化合物であって、
Ｃｈ^１は、デスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯＢ）のラジカルを含み、
Ｃｈ^２は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のラジカルを含み、
Ｌは、リンカー基である、
化合物を提供する。

【0013】

さらなる態様において、本発明の化合物及び金属を含む錯体を提供する。いくつかの実施形態において、この錯体は、２種類の異なる金属を含む。

【0014】

さらなる態様において、本発明の化合物及び医薬としての可能性のある放射性核種を含む医薬品を提供する。いくつかの実施形態において、医薬品は、化合物及び医薬としての可能性のある２種類の異なる放射性核種を含む。

【0015】

さらなる態様において、本発明の化合物、錯体又は医薬品並びに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。

【0016】

さらなる態様において、別々の構成要素、
本発明の化合物、錯体、医薬品又は組成物、及び
本発明の方法のいずれかの使用のための説明書
を含む、
構成要素のキットを提供する。

【0017】

本発明はさらに、このような錯体、作用薬、組成物及びキットの疾患の治療、診断及び／又は予後診断における使用に関する。したがって、本発明の化合物、錯体、治療薬又は組成物を、治療薬、診断薬又は予後診断薬など様々に用いてよい。

【0018】

本発明の化合物、錯体、医薬品又は組成物の製造方法も提供する。

【0019】

本明細書の全ての実施形態は、特に具体的に明記しない限り、任意の他の実施形態に準用されるとみなされるべきである。

【0020】

本開示の範囲は、本明細書に記載される特定の実施形態によって制限されるものではなく、特定の実施形態は、例示の目的のみを意図する。機能的に等価な製品、組成物及び方法は、本明細書に記載される場合、明らかに本発明の範囲内にある。

【0021】

本明細書を通して、特に別段の定めがない限り又は文脈上別段の解釈が必要でない限り、問題の単一のステップ、組成物、問題の一群のステップ又は一群の組成物は、問題のこれらのステップ、組成物、問題の一群のステップ又は一群の組成物の１つ及び複数（すなわち１つ又は複数）を包含するとみなすものとする。

【0022】

定義
本明細書において別段の定めがない限り、以下の用語は、用語が従う一般的な意味を有するものと理解される。

【0023】

用語「Ｃ_１～６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、イソブチル（ｉ－Ｂｕ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及び同種のものが挙げられる。文脈上別段の解釈が必要でない限り、用語「Ｃ_１～６アルキル」はまた、アルキル基が２個の位置により結合したような、すなわち２価の、含有する水素原子が１個少ないアルキル基を包含する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソーブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含む「Ｃ_１～４アルキル基」及び「Ｃ_１～３アルキル基」が好ましく、メチルは特に好ましい。

【0024】

用語「Ｃ_２～６アルケニル」とは、該当する場合Ｅ又はＺ立体化学のいずれかの少なくとも１つの二重結合及び２～６個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例としては、ビニル、１－プロペニル、１－及び２－ブテニル並びに２－メチル－２－プロペニルが挙げられる。文脈上別段の解釈が必要でない限り、用語「Ｃ_２～６アルケニル」はまた、アルケニル基が２個の位置により結合したような、すなわち２価の、含有する水素原子が１個少ないアルケニル基を含有する。エテニル、プロペニル及びブテニルを含む「Ｃ_２～４アルケニル」及び「Ｃ_２～３アルケニル」が好ましく、エテニルが特に好ましい。

【0025】

用語「Ｃ_２～６アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合及び２～６個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例としては、エチニル、１－プロピニル、１－及び２－ブチニル、２－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニル及び同種のものが挙げられる。文脈上特に明記されていない限り、用語「Ｃ_２～６アルキニル」はまた、アルキニル基が２個の位置により結合したような、すなわち２価の、含有する水素原子が１個少ないアルキニル基を含有する。Ｃ_２～３アルキニルが好ましい。

【0026】

用語「Ｃ_３～１０シクロアルキル」とは、３～１０個の炭素原子を有する非芳香族環状基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルを含む。シクロアルキル基は、シクロヘキシルのように飽和しても、又はシクロヘキセニルのように不飽和でもよいと理解される。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのＣ_３～６シクロアルキルが好ましい。シクロアルキル基はまた、多環式炭素環も含み、縮合、架橋及びスピロ環系も含む。

【0027】

用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」とは、基－ＯＨを指す。

【0028】

用語「オキソ」とは、基＝Ｏを指す。

【0029】

用語「Ｃ_１～６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏｐｒｏｘｙ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びペントキシなどの、１～６個の炭素原子を含有し、Ｏ結合を介して共有結合した上述のアルキル基を指す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含む「Ｃ_１～４アルコキシ」及び「Ｃ_１～３アルコキシ」が好ましく、メトキシが特に好ましい。

【0030】

用語「ハロＣ_１～６アルキル」及び「Ｃ_１～６アルキルハロ」とは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～６アルキルを指す。例えば、－ＣＨ_２ＣＦ_３、及び－ＣＦ_３などの、ハロＣ_１～３アルキルが好ましい。

【0031】

用語「ハロＣ_１～６アルコキシ基」及び「Ｃ_１～６アルコキシハロ」とは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～６アルコキシを指す。例えば、－ＯＣＦ_３などの、Ｃ_１～３アルコキシハロが好ましい。

【0032】

用語「カルボン酸」又は「カルボキシル」とは、基－ＣＯＯ－又は－ＣＯＯＨを指す。

【0033】

用語「エステル」とは、カルボキシル基の水素を、例えば、Ｃ_１～６アルキル基（「カルボキシルＣ_１～６アルキル」又は「アルキルエステル」）、アリール又はアラルキル基（「アリールエステル」又は「アラルキルエステル」）などで置換したカルボキシル基を指す。例えば、メチルエステル（ＣＯ_２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ_２Ｅｔ）及びプロ
ピルエステル（ＣＯ_２Ｐｒ）などのＣＯ_２Ｃ_１～３アルキル基が好ましく、これらの逆エステル（例えば－ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｅｔ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｐｒなど）も含まれる。

【0034】

用語「シアノ」及び「ニトリル」とは、基－ＣＮを指す。

【0035】

用語「ニトロ」とは、基－ＮＯ_２を指す。

【0036】

用語「アミノ」とは、基－ＮＨ_２を指す。

【0037】

用語「置換アミノ」とは、少なくとも１つの水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアミノ」）、アリール又はアラルキル基（「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」）などで置換したアミノ基を指す。置換アミノ基には、「一置換アミノ」（又は「第２級アミノ」）基が含まれ、この基は、ただ一つの水素を、例えばＣ_１～６アルキル基、アリール又はアラルキル基などで置換したアミノ基を指す。好ましい第２級アミノ基としては、例えばメチルアミノ（ＮＨＭｅ）、エチルアミノ（ＮＨＥｔ）及びプロピルアミノ（ＮＨＰｒ）などのＣ_１～３アルキルアミノ基が含まれる。置換アミノ基には、「二置換アミノ」（又は「第３級アミノ」）基も含まれ、この基は、２つの水素を、例えば同一でも異なってもよい、Ｃ_１～６アルキル基（ジアルキルアミノ）、アリール及びアルキル基（「アリール（アルキル）アミノ」）などで置換したアミノ基を指す。好ましい第３級アミノ基としては、例えばジメチルアミノ（ＮＭｅ_２）、ジエチルアミノ（ＮＥｔ_２）、ジプロピルアミノ（ＮＰｒ_２）及びこれらの変形物（例えばＮ（Ｍｅ）（Ｅｔ）など）などの、ジ（Ｃ_１～３アルキル）アミノ基が挙げられる。

【0038】

用語「アルデヒド」とは、基－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを指す。

【0039】

用語「アシル」及び「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

【0040】

用語「ケトン」とは、－Ｃ（Ｏ）－で表すことができるカルボニル基を指す。

【0041】

用語「置換ケトン」とは、例えばＣ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアシル」又は「アルキルケトン」又は「ケトアルキル」）、アリール基（「アリールケトン」）、アラルキル基（「アラルキルケトン」）などの、少なくとも１つの追加の基に共有結合したケトン基を指す。Ｃ_１～３アルキルアシル基が好ましい。

【0042】

用語「アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「アミド（ａｍｉｄｅ）」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を指す。

【0043】

用語「置換アミド（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｄｏ）」又は「置換アミド（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｄｅ）」とは、水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルアミド（Ｃ_１－６ａｌｋｙｌａｍｉｄｏ）」又は「Ｃ_１～６アルキルアミド（Ｃ_１－６ａｌｋｙｌａｍｉｄｅ）」）、アリール（「アリールアミド」）、アラルキル基（「アラルキルアミド」）などで置換したアミド基を指す。例えばメチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ）、エチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ）及びプロピルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ）などの、Ｃ_１～３アルキルアミド基が好ましく、これらの逆アミド（例えば－ＮＨＭｅＣ（Ｏ）－、－ＮＨＥｔＣ（Ｏ）－及び－ＮＨＰｒＣ（Ｏ）－）も含まれる。

【0044】

用語「二置換アミド（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｄｏ）」又は「二置換アミド（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｄｅ）」とは、アミノ基の２個の水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミド」（ｄｉ（Ｃ_１－６ａｌｋｙｌ
）ａｍｉｄｏ）又は「ジ（Ｃ_１～６アルキル）アミド」（ｄｉ（Ｃ_１－６ａｌｋｙｌ）ａｍｉｄｅ））、アラルキル及びアルキル基（「アルキル（アラルキル）アミド」）などで置換したアミド基を指す。例えばジメチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２），ジエチルアミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ_２）及びジプロピルアミド（（－Ｃ（Ｏ）ＮＰｒ_２）及びこれらの変形物（例えば－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなどの）、ジ（Ｃ_１～３アルキル）アミド基が好ましく、これらの逆アミドも含まれる。

【0045】

用語「チオール」とは、基－ＳＨを指す。

【0046】

用語「Ｃ_１～６アルキルチオ」とは、チオール基の水素をＣ_１～６アルキル基で置換したチオール基を指す。例えばチオメチル（ｔｈｉｏｌｍｅｔｈｙｌ）、チオエチル（ｔｈｉｏｌｅｔｈｙｌ）及びｔｈｉｏｐｒｏｐｙｌなどの、Ｃ_１～３アルキルチオ基が好ましい。

【0047】

用語「チオキソ」とは、基＝Ｓを指す。

【0048】

用語「スルフィニル」とは、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｈを指す。

【0049】

用語「置換スルフィニル」又は「スルホキシド」とは、スルフィニル基の水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「Ｃ_１～６アルキルスルフィニル」又は「Ｃ_１～６アルキルスルホキシド」）、アリール（「アリールスルフィニル」）、アラルキル（「アラルキルスルフィニル」）などで置換したスルフィニル基を指す。例えば－ＳＯメチル、－ＳＯエチル及び－ＳＯプロピルなどの、Ｃ_１～３アルキルスルフィニル基が好ましい。

【0050】

用語「スルホニル」とは、基－ＳＯ_２Ｈを指す。

【0051】

用語「置換スルホニル」とは、スルホニル基の水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「スルホニルＣ_１～６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル基」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などで置換したスルホニル基を指す。例えば－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＳＯ_２Ｅｔ及び－ＳＯ_２ＰｒなどのスルホニルＣ_１～３アルキル基が好ましい。

【0052】

用語「スルホニルアミド」又は「スルホンアミド」とは、基－ＳＯ_２ＮＨ_２を指す。

【0053】

用語「置換スルホンアミド（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「置換スルホンアミド（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」とは、水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「スルホニルアミドＣ_１～６アルキル基」）、アリール（「アリールスルホンアミド」）、アラルキル（「アラルキルスルホンアミド」）などで置換したスルホンアミド基を指す。例えばＳＯ_２ＮＨＭｅ、－ＳＯ_２ＮＨＥｔ及び－ＳＯ_２ＮＨＰｒなどのスルホンアミドＣ_１～３アルキル基が好ましく、これらの逆スルホンアミド（例えば－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ_２Ｅｔ及び－ＮＨＳＯ_２Ｐｒ）も含まれる。

【0054】

用語「二置換スルホンアミド（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｆｏｎａｍｉｄｏ）」又は「二置換スルホンアミド（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｌｐｈｏｎａｍｉｄｅ）」とは、スルホニルアミド基の２個の水素を、例えば同一でも異なってもよい、Ｃ_１～－６アルキル基（「スルホニルアミドジ（Ｃ_１～６アルキル）」）、アラルキル及びアルキル基（「スルホンアミド（アラルキル）アルキル」）などで置換したスルホニルアミド基を指す。例えば－ＳＯ_２ＮＭｅ_２、－ＳＯ_２ＮＥｔ_２及び－ＳＯ_２ＮＰｒ_２並びにこれらの変形物（例えば－ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）などのスルホニルアミドジ（Ｃ_１～３アルキル）基が好ましく、これらの逆スルホンアミド（例えば－Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ_２Ｍｅ
など）も含まれる。

【0055】

用語「硫酸」とは、基ＯＳ（Ｏ）_２ＯＨを指し、基の水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「アルキル硫酸」（ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｔｅｓ））、アリール（「アリール硫酸」（ａｒｙｌｓｕｌｆａｔｅ））、アラルキル（「アラルキル硫酸」（ａｒａｌｋｙｌｓｕｌｆａｔｅ））などで置換した基を含む。例えばＯＳ（Ｏ）_２ＯＭｅ、ＯＳ（Ｏ）_２ＯＥｔ及びＯＳ（Ｏ）_２ＯＰｒなどの、Ｃ_１～３硫酸が好ましい。

【0056】

用語「スルホン酸」とは、基ＳＯ_３Ｈを指し、基の水素を、例えばＣ_１～６アルキル基（「アルキルスルホン酸」（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、アリール（「アリールスルホン酸」（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、アラルキル（「アラルキルスルホン酸」（ａｒａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ））などで置換した基を含む。例えばＳＯ_３Ｍｅ、ＳＯ_３Ｅｔ及びＳＯ_３ＰｒなどのＣ_１～３スルホン酸が好ましい。

【0057】

用語「アリール」とは、炭素環式（複素環でない）芳香環又は単環式、二環式、若しくは三環式環系を指す。芳香環又は環系は一般的に、６～１０個の炭素原子から成る。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。フェニルなどの６員環アリールが好ましい。用語「アラルキル」とは、ベンジルなどのＣ_１～６アルキルアリールを指す。

【0058】

用語「アルコキシアリール」とは、ベンジルオキシなどのＣ_１～６アルキルオキシアリールを指す。

【0059】

用語「ヘテロシクリル」とは、３～１０個の環原子を有する（別段の定めがない限り）複素環化合物の１つの環原子から１つの水素原子を取り除くことにより得られる部分を指し、環原子のうち１、２、３又は４個は環のヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される。ヘテロシクリル基は、環系の複数の環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子を含むならば、単環式並びに、縮合、架橋及びスピロ環系などの、多環式（二環式など）環系を含む。

【0060】

この文脈において、接頭語３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－及び１０－員環とは、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の範囲を示す。例えば、本明細書において用いる場合、用語「３～１０員環ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の例には、５～６員環単環式ヘテロシクリル及び９～１０員環縮合二環式ヘテロシクリルが含まれる。

【0061】

単環式ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン（３員環）、アゼチジン（４員環）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）、２Ｈ－ピロール若しくは３Ｈ－ピロール（イソピロール（ｉｓｏｐｙｒｒｏｌｅ）、イソアゾール（ｉｓｏａｚｏｌｅ））又はピロリジノン（５員環）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン（６員環）、及びアゼピン（７員環）などの１つの窒素原子を含有するもの、イミダゾリン、ピラゾリジン（ジアゾリジン（ｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ））、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（５員環）、ピペラジン（６員環）などの２個の窒素原子を含有するもの、オキシラン（３員環）、オキセタン（４員環）、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）（５員環）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピラン、ピラン（６員環）、オキセピン（７員環）などの１つの酸素原子を含有するもの、ジオキソラン（５員環）、ジオキサン（６員環）、及びジオキセパン（７員環）などの２個の酸素原子を含有するもの、トリオキサン（６員環）などの３個の酸素原子を含有するもの、チイラン（３員
環）、チエタン（４員環）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（５員環）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（６員環）、チエパン（７員環）などの１つの硫黄原子を含有するもの、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール（５員環）、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン（６員環）などの１つの窒素原子及び１つの酸素原子を含有するもの、チアゾリン、チアゾリジン（５員環）、チオモルホリン（６員環）などの１つの窒素及び１つの硫黄原子を含有するもの、オキサジアジン（６員環）などの２個の窒素及び１つの酸素原子を含有するもの、オキサチオール（５員環）及びオキサチアン（チオキサン）（６員環）などの１つの酸素及び１つの硫黄原子を含有するもの、並びにオキサチアジン（６員環）などの１つの窒素、１つの酸素、及び１つの硫黄原子を含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル及び非芳香族ヘテロシクリルを包含する。このような基は、置換されても非置換でもよい。

【0063】

用語「芳香族ヘテロシクリル」は、用語「複素環式芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」又は用語「ヘテロアリール」若しくは「ヘタリール」と互換的に用いられてよい。芳香族ヘテロシクリル基中のヘテロ原子を、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択してよい。芳香族ヘテロシクリル基は、１、２、３、４又はそれ以上の環ヘテロ原子を含んでよい。縮合芳香族ヘテロシクリル基の場合、複数の環のうち１つのみがヘテロ原子を含んでよく、全ての環が芳香族である必要はない。

【0064】

「ヘテロアリール」は本明細書において用いられる場合、芳香族性を有する複素環基を示し、単環式芳香環系及び１つ又は複数の芳香環を含有する多環式（例えば二環式）環系を包含する。用語芳香族ヘテロシクリルはまた、疑芳香族ヘテロシクリルも包含する。用語「疑芳香族」とは、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化され、芳香環と同様にふるまう環系を指す。用語「芳香族ヘテロシクリル」はしたがって、縮合環の全てが芳香環である多環式環系及び少なくとも１つの環が芳香族である条件で、１つ又は複数の環が非芳香族である環系も包含する。互いに縮合した芳香環及び非芳香環の両方を含有する多環式の環系においては、この基を芳香環により又は非芳香環により別の部分に結合することができる。

【0065】

ヘテロアリール基の例は、５～１０員環を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は例えば、５員環若しくは６員環の単環又は縮合した５員環及び６員環若しくは縮合した２個の６員環若しくは縮合した２個の５員環から形成される二環式構造であってよい。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される最大約４個のヘテロ原子を含有してよい。ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より一般的には最大３個のヘテロ原子、より一般的には最大２個、例えば、ただ１つのヘテロ原子を含有する。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように、塩基性であってよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってよい。概して、環のいずれのアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満になる。

【0066】

芳香族ヘテロシクリル基は、５員環又は６員環の単環式芳香環系であってよい。

【0067】

５員環の単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３及び１，２，４オキサジアゾリル並びにフラザニル、すなわち１，２，５－オキサジアゾリル）、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４及び１
，３，４トリアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３及び１，３，４チアジアゾリルを含む）、及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

６員環の単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、チアジアジニル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。窒素を含有する６員環の芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピリジル（１個の窒素）、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニル（２個の窒素）が挙げられる。

【0069】

芳香族ヘテロシクリル基はまた、縮合環系（プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、１Ｈチエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３－ｂ］フリル及び同種のもの）又は結合した環系（オリゴチオフェン、ポリピロール及び同種のものなど）などの二環式又は多環式複素環式芳香族環系であってよい。縮合環系はまた、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル及び同種のものなどの、炭素環式芳香環に縮合した５員環又は６員環の芳香族ヘテロシクリルを含んでよく、例えばフェニル環に縮合した窒素を含有する５員環芳香族ヘテロシクリル、フェニル環に縮合した１個又は２個の窒素を含有する５員環芳香族ヘテロシクリルなどである。

【0070】

二環式ヘテロアリール基は、例えばａ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したベンゼン環、ｂ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したピリジン環、ｃ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したピリミジン環、ｄ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したピロール環、ｅ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したピラゾール環、ｆ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したイミダゾール環、ｇ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したオキサゾール環、ｈ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したイソオキサゾール環、ｉ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したチアゾール環、ｊ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したイソチアゾール環、ｋ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したチオフェン環、Ｉ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したフラン環、ｍ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したシクロヘキシル環、及びｎ）１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５－又は６－員環と縮合したシクロペンチル環から選択される基であってよい。

【0071】

別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール（例えばイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾール（例えばイミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えばアデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えばピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン（例えばピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。５員環に縮合した６員環のさらなる例は、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン基などのピロロピリジン基である。

【0073】

縮合した２個の６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

芳香環及び非芳香環を含有するヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン、インドリン（ｉｎｄｏｉｉｎｅ）、イソインドリン及びインダン基が挙げられる。

【0075】

したがって、炭素環式芳香環に縮合した芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｘａｚｏｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された飽和及び不飽和の環を包含する。この環は、１、２又は３個のヘテロ原子を含有してよい。この環は、単環又は多環式環系の一部であってよい。多環式環系には、縮合環及びスピロ環が含まれる。少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含有することを条件として、非芳香族ヘテロシクリル多環式環系の全ての環がヘテロ原子を含有する必要があるわけではない。

【0077】

非芳香族ヘテロシクリルは、３～７員環の単環であってよい。

【0078】

５－員環の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、２Ｈ－ピロリル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、ピロリジニル、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、３－ジオキソラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、２－イミダゾリニル及び同種のものが挙げられる。

【0079】

６員環の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈピラニル、４Ｈピラニル、チアニル、チアニルオキシド（ｔｈｉａｎｙｌ ｏｘｉｄｅ）、チアニルジオキシド（ｔｈｉａｎｙｌ ｄｉｏｘｉｄｅ）、ピペラジニル、ｄｉｏｚａｎｙｌ、１，４－ジオキシニル、１，４－ジチアニル、１，３，５－ｔｒｉｏｚａｌａｎｙｌ、１，３，５－トリチアニル、１，４－モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－オキサチアニル、トリアジニル、１，４－チアジニル及び同種のものが挙げられる。

【0080】

７員環の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル及び同種のものが挙げられる。

【0081】

非芳香族ヘテロシクリル環はまた、結合した環系（例えばウリジニル及び同種のもの）又は縮合環系などの、二環式ヘテロシクリル環であってよい。縮合環系には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル及び同種のものなど
の炭素環式芳香環に縮合した５－員環、６員環又は７員環の非芳香族ヘテロシクリルが含まれる。炭素環式芳香環に縮合した５－員環、６員環又は７員環の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンザゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル及び同種のもの．が挙げられる。

【0082】

用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

【0083】

別段の定めがない限り、本明細書において用いられる用語「任意選択的に置換された」又は「任意の置換基」とは、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１－６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ_１－６アルキルハロ（ＣＦ_３など），Ｃ_１－６アルコキシハロ（ＯＣＦ_３など）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、置換ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、硫酸、スルホン酸、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アリールＣ_１～６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから成る群から選択される１個、２個、３個、４個又はそれ以上の基で、好ましくは１個、２個又は３個の、より好ましくは１個又は２個の基でさらに置換されてもされなくてよい基を指し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル並びにこれらを含有する基は、任意選択的にさらに置換されてよい。Ｎを含有する複素環の場合における任意の置換基はまた、Ｃ_１－６アルキルすなわちＮ－Ｃ_１－３アルキル、より好ましくはメチル特にＮ－メチルを含んでよいが、これらに限定されない。

【0084】

任意選択的に置換された「Ｃ_１－６アルキル」、「Ｃ_２－６アルケニル」及び「Ｃ_２－６アルキニル」について、任意の置換基又は複数の置換基は好ましくは、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アリールオキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ及びカルボキシルから選択される。これらの任意の置換基の各々は、上述した任意の置換基のいずれかで任意選択的に置換されてよく、ニトロ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヘテロシクリル（非芳香族ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む）、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシル、ハロＣ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びカルボキシルが好ましい。

【0085】

ハロアルキル及びアルキルアリールなど、置換基が混合の命名法の場合、基の順番に方向の意図はないと理解されるべきであり、したがって結合点は、混合基に含まれる部分のいずれに対するものであってよい。例えば、用語「アルキルアリール」及び「アリールアルキル」は、同一の基を指すよう意図され、結合点は、アルキル又はアリール部分（又は二価の化学種の場合は両方）を介してよい。

【0086】

「キレートリガンド」は、金属原子と結合して多座配位錯体を形成するのに適した官能基又は官能基の集団を表す。キレートリガンドは、金属原子と２、３、４又はそれ以上の配位結合を形成してよく、したがって２、３、４又はそれ以上のリガンド部分を含んでよい。キレートリガンド中の官能基の集団は、１つの集団内に異なる官能基を含んでよい（例えば、カルボン酸及びヒドロキシル官能基が１つのキレートリガンド中に存在してよい）。

【0087】

【化3】

のようなヒドロキサム酸部分の描写は、正及び逆（又はレトロ）ヒドロキサム酸を両方含むと理解される。したがって、構造

【化4】

は、Ｒ^１が

【化5】

であり、

【化6】

及び

【化7】

を両方含むと理解される。

【0088】

「核種」は、金属の同位体を表し、放射性崩壊や何かを受けてよい。

【0089】

「放射性核種」は、放射性崩壊を受ける金属の同位体を表す。

【0090】

本明細書において用いられる場合、「医薬としての可能性」には、治療的な、診断上の、及び／又は予後診断の可能性が含まれる。本明細書において言及される医薬としての可能性のある核種は、薬学的な使用のために、及び化合物と安定な錯体を形成するための任
意の適した酸化状態であってよい。

【0091】

本明細書において用いられる場合、文脈上別段の解釈が必要でない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などのこの用語の変形は、追加の添加物、成分、整数又はステップを除外することを意図するものではない。

【0092】

本明細書において用いられる場合、及び添付の特許請求の範囲において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「１つの（ｔｈｅ）」は、文脈上明確な別段の指示がない限り複数形を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「１つの塩（ａ ｓａｌｔ）」に対する言及は、複数の塩を含んでよく、「少なくとも１つのヘテロ原子」に対する言及は、１つ又は複数のヘテロ原子を含んでよいなどの例がある。

【0093】

用語「及び／又は」は、「及び」又は「又は」を表すことができる。

【0094】

ある名詞の後の用語「（複数含む）（ｓ）」は、単数形若しくは複数形、又は両方を想定する。

【0095】

本発明の様々な特徴を、特定の値、又は値の範囲を参照して記載する。これらの値は、様々な適切な測定技術の結果を指すよう意図され、したがって全ての特定の測定技術に固有の誤差範囲を含むと解釈すべきである。本明細書において言及される値のいくつかは、この変動性を少なくとも部分的に説明するためにこの用語「約」で示される。値を記載するために用いられる場合、用語「約」は、その値の±２５％、±１０％、±５％、±１％又は±０．１％以内の量を表すことができる。

【0096】

「金属」は、任意の酸化状態の金属を表す。当業者は、例えば金属が本発明の化合物と錯体形成するのに適する、及び／又は混合物に溶解することができるような、使用に適した酸化状態の金属を指してよいと理解する。

【0097】

本発明のさらなる態様及び先述する段落に記載された態様のさらなる実施形態は、以下の説明を例として考慮し、添付の図面を参照して、明らかになる。

【図面の簡単な説明】

【0098】

本発明の実施形態を、以下の非限定的な図面を参照してさらに説明する。

【0099】

図１は、本発明の様々な形態の化合物の一般的な特徴及びそれらの一般的な特徴の特定の実施形態を示す。具体的には、

【0100】

【図1a】図１ａは、本発明の２成分系型の化合物を示し、成分の一方は^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドであり、他方の化合物は、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドである。図１ａはまた、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドがＤＦＯＢに基づき、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドがＤＯＴＡに基づく２成分系の実施形態も示す。この２成分系の実施形態は、実施例１及び実施例２でさらに論じる。

【0101】

【図1b】図１ｂは、本発明の３成分系型の化合物を示し、成分の１つは、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドであり、成分の１つは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドである。図１ｂに示される３成分系の追加の成分は、リンカーである。リンカーは任意選択的に、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基を含んでよい。リンカーが存在する場合、このような特徴により化合物を生物学的に標的化することができる。図１ｂはまた、３成分系の実施形態を示し、この場合リンカーが存在し、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドはＤＦＯＢに基づき、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドはＤＯＴＡに基づき、リンカーはリジンに基づく。リジンに基づくリンカーは、遊離型のアミノ基を含み、この基は標的部分と結合体を形成することができる、又は標的部分の結合体形成を可能とする目的で化合物の骨格からより遠くに官能基を取り付けるようさらに修飾される置換基である。この３成分系の実施形態は、実施例３及び実施例４でさらに論じる。

【0102】

【図1c】図１ｃは、本発明の３成分系型の化合物を示し、成分の１つは、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドであり、成分の１つは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドである。図１ｃに示される３成分系の追加の成分は、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高める部分である。

【0103】

【図1d】図１ｄは、本発明の４成分系型の化合物を示し、成分の１つは、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドであり、成分の１つは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドであり、成分の１つは、リンカーであり、他の成分は^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高める部分である。リンカーは任意選択的に、標的部分、又は標的部分と結合体を形成することができる、若しくは標的部分の結合体形成を可能とする目的で化合物の骨格からより遠くに官能基を取り付けるようさらに修飾される置換基を含んでよい。リンカーが存在する場合、このような特徴により化合物を生物学的に標的化することができる。図１ｄはまた、４成分系の実施形態を示し、この場合^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドはＤＦＯＢに基づき、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドはＤＯＴＡに基づき、リンカーはリジンに基づき、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高める部分は、５－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＰＰＨ）に基づく。リジンに基づくリンカーは、遊離型のアミノ基を含み、この基は標的部分と結合体を形成することができる、又は標的部分の結合体形成を可能とする目的で化合物の骨格からより遠くに官能基を取り付けるようさらに修飾される置換基である。この３成分系の実施形態は、実施例５でさらに論じる。

【0104】

【図2a】図２ａは、半精製した実施例１及び実施例２の２成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例１のＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を全イオン電流（上）として又はＥＩＣ痕跡（下）（黒）として示す。

【0105】

【図2b】図２ｂは、半精製した実施例２の２成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例２ａのＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－２を形成したＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を全イオン電流（上）として又はＥＩＣ痕跡（下）（黒）として示す。ＥＩＣ痕跡（黒）は、１：１金属：リガンド化学量論量の錯体としてのＺｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ（ＩＶ）－２）に対応する。ＥＩＣ値がＺｒ（ＩＶ）２－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（［Ｍ］２＋）（灰色）に対応するシグナルはベースラインであり、このシグナルは１：１化学量論量を支持する。

【0106】

【図2c】図２ｃは、半精製した実施例２の２成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例２ｂのＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－２を形成したＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を、全イオン電流（上）として又はＥＩＣ痕跡（下）（黒）として示す。ＥＩＣ痕跡（黒）は、１：１金属：リガンド化学量論量の錯体としてのＬｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ（ＩＩＩ）－２）に対応する。ＥＩＣ値がＬｕ（ＩＩＩ）２－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）（灰色）に対応するシグナルはベースラインであり、このシグナルは１：１化学量論量を支持する。

【0107】

【図3a】図３ａは、実施例１のＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の２成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【0108】

【図3b】図３ｂは、実施例２の２成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。具体的にはＺｒ（ＩＶ）をロードして実施例２ａのＺｒ（ＩＶ）－２を形成したＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【0109】

【図3c】図３ｃは、実施例２の２成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。具体的にはＬｕ（ＩＩＩ）をロードして実施例２ｂのＬｕ（ＩＩＩ）－２を形成したＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を、実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【0110】

【図4a】図４ａ～ｃは、ＨＰＬＣで精製した実施例３及び実施例４の３成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例３（図４ａ）のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ａ（図４ｂ）のＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ｂ（図４ｃ）のＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）を、全イオン電流として（上）又はＥＩＣトレース（下）として示す。ＥＩＣ痕跡は、１：１金属：リガンド化学量論量の錯体としてのＺｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ（ＩＶ）－３）又はＬｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ（ＩＩＩ）－３）に対応する。ＥＩＣ値がＺｒ（ＩＶ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ］２＋）又はＬｕ（ＩＩＩ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）（それぞれのパネルで灰色）に対応するシグナルはベースラインであり、このシグナルは１：１化学量論量を支持する。

【図4b】図４ａ～ｃは、ＨＰＬＣで精製した実施例３及び実施例４の３成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例３（図４ａ）のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ａ（図４ｂ）のＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ｂ（図４ｃ）のＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）を、全イオン電流として（上）又はＥＩＣトレース（下）として示す。ＥＩＣ痕跡は、１：１金属：リガンド化学量論量の錯体としてのＺｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ（ＩＶ）－３）又はＬｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ（ＩＩＩ）－３）に対応する。ＥＩＣ値がＺｒ（ＩＶ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ］２＋）又はＬｕ（ＩＩＩ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）（それぞれのパネルで灰色）に対応するシグナルはベースラインであり、このシグナルは１：１化学量論量を支持する。

【図4c】図４ａ～ｃは、ＨＰＬＣで精製した実施例３及び実施例４の３成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、実施例３（図４ａ）のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ａ（図４ｂ）のＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）又は実施例４ｂ（図４ｃ）のＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）を、全イオン電流として（上）又はＥＩＣトレース（下）として示す。ＥＩＣ痕跡は、１：１金属：リガンド化学量論量の錯体としてのＺｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ（ＩＶ）－３）又はＬｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ（ＩＩＩ）－３）に対応する。ＥＩＣ値がＺｒ（ＩＶ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ］２＋）又はＬｕ（ＩＩＩ）２－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（［Ｍ＋２Ｈ］２＋）（それぞれのパネルで灰色）に対応するシグナルはベースラインであり、このシグナルは１：１化学量論量を支持する。

【0111】

【図5a】図５ａ～ｃは、実施例３及び実施例４の３成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを示し、具体的には、実施例３のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ａ）又は実施例４ａのＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｂ）又は実施例４ｂのＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｃ）を、実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【図5b】図５ａ～ｃは、実施例３及び実施例４の３成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを示し、具体的には、実施例３のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ａ）又は実施例４ａのＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｂ）又は実施例４ｂのＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｃ）を、実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【図5c】図５ａ～ｃは、実施例３及び実施例４の３成分系の最大ピークの質量分析スペクトルを示し、具体的には、実施例３のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ａ）又は実施例４ａのＺｒ（ＩＶ）をロードしてＺｒ（ＩＶ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｂ）又は実施例４ｂのＬｕ（ＩＩＩ）をロードしてＬｕ（ＩＩＩ）－３を形成したＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）（図５ｃ）を、実験データ（上）又は計算（理論）データ（下）として示す。

【0112】

【図6】図６は、半精製した実施例５の４成分系の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルを示す。具体的には、ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）を全イオン電流（上）又は［Ｍ＋３Ｈ］３＋（黒）若しくは［Ｍ＋４Ｈ］４＋（灰色）付加体のＥＩＣトレース（下）として示す。この錯体は、２成分系及び３成分系と同様に金属イオンで標識化されると予想される。

【0113】

【図7】図７は、正のヒドロキサム酸５－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＰＰＨ）の構造を示し、対応する系ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）を、相当する逆ヒドロキサム酸４－（６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシヘキサンアミド）ブタン酸（レトロ－ＰＰＨ）及び関連する４成分系ＤＦＯＢ－（レトロ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（（レトロ－４）と共に図７に示す。

【0114】

【図8】図８は、実施例９の半精製生成物の溶液の液体クロマトグラフィー質量分析スペクトル及び実施例９の半精製生成物の最大ピークの質量分析を示す。

【0115】

【図9】図９は、実施例１０のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡを含有する半精製した反応混合物の液体クロマトグラフィー質量分析（ＴＩＣ）スペクトルを示す。

【0116】

【図10】図１０は、実施例１０のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡに対応する、７．５２分のＬＣシグナル（図９）由来のＭＳ同位体パターンを示す。

【0117】

【図11】図１１は、実施例１０のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡの［Ｍ＋２Ｈ］^２＋付加体に対応する選択イオンモニタリング（ＥＩＣ、ｍ／ｚ＝６６１．８８５）を示す。

【0118】

【図12】図１２は、実施例１０のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡの［Ｍ＋３Ｈ］^３＋付加体に対応する選択イオンモニタリング（ＥＩＣ、ｍ／ｚ＝４４１．５９）を示す。

【0119】

【図13】図１３は、実施例１１のＮＣＳ活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２）を含有する反応混合物の液体クロマトグラフィー質量分析（ＴＩＣ）スペクトルを示す。

【0120】

【図14】図１４は、実施例１１のＮＣＳ活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２）に対応する、１１．１７１～１２．０３２分のＬＣシグナル（図１３）のＭＳ同位体パターンを示す。

【0121】

【図15】図１５は、実施例１１のＮＣＳ活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２）の［Ｍ＋２Ｈ］^２＋付加体に対応する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ、ｍ／ｚ＝７５７．９）を示す。

【0122】

【図16】図１６は、実施例１１のＮＣＳ－活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２）の［Ｍ＋３Ｈ］^３＋付加体に対応する選択イオンモニタリング（ＳＩＭ、ｍ／ｚ＝５０５．６）を示す。

【0123】

【図17】図１７は、３０分、１時間及び２時間でのＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］の相対細胞結合画分比率を示す。

【0124】

【図18】図１８は、３０分、１時間及び２時間での化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］の相対細胞結合画分比率を示す。

【0125】

【図19】図１９は、３０分、１時間及び２時間でのＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］の相対細胞結合分画比率を示す。

【0126】

【図20】図２０は、３０分、１時間及び２時間での化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］の相対細胞結合分画比率を示す。

【0127】

【図21】図２１は、４時間、２４時間又は４８時間での化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］（上列）又はＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］（下列）の冠状ＰＥＴ断像を示す。

【0128】

【図22】図２２は、ＰＥＴ断像のＲＯＩ分析により決定した、注射後４８時間でのＤＦＯ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］の生体内体内分布を示す。

【0129】

【図23】図２３は、生体外γ線計数により決定した、注射後４８時間での腫瘍内でのＤＦＯ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］、ＤＦＯ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］の生体外体内分布を示す。

【発明を実施するための形態】

【0130】

本発明は、２個の異なるキレートリガンドを含む化合物に関し、各キレートリガンドは、異なる核種と薬学的な使用に充分な親和性及び／又は選択性を示す錯体を形成するよう選択される。

【0131】

発明者らは、２種類の異なるキレートリガンドを含む化合物を開発し、すぐに医薬としての可能性のある適した放射性核種を曝露すると単一な安定錯体を形成した。驚くべきことに、この錯体は、化合物に複数の可能性のある結合部位があるにも関わらず、異なる金属結合様式を有する配位異性体の混合物として生じない。さらに、医薬としての可能性のある適した異なる放射性核種に曝露すると、異なるキレートリガンドにより異なる単一の安定錯体を形成する。驚くべきことに、この異なる錯体は、化合物に複数の可能な結合部
位があるにも関わらず、複数の結合様式の混合物として生じない。さらに、この化合物は、２種類の異なる金属と錯体を形成することができ、各金属は、異なるキレートリガンドにより結合する。驚くべきことに、この錯体もまた、化合物に複数の可能性のある結合部位の混合があるにも関わらず、複数の結合様式の混合物として生じない。

【0132】

本発明以前は、与えられた核種と錯体形成するための異なるキレートリガンドを備える化合物又は組成物が抱える潜在的な問題は、異なるキレートリガンドが存在する結果として性能が損なわれる可能性があることだと思われていた。与えられた放射性核種はもしかすると、両方のキレートリガンドと様々な程度で結合することもでき、これによりしっかりした放射標識法を確実に行うことに困難をもたらすこともできると考えられた。例えば、特に異なるキレートリガンドが、他のキレートリガンドの局所濃度の方が高いような、同一の化合物に含まれる場合、このような相互作用はキレートリガンドの与えられた核種に対する通常の親和性を妨害することもあると考えられた。有利なことに、少なくとも本発明の好ましい実施形態においては、各キレートリガンドは、同一の化合物中に別の可能性のあるキレーターが存在するにも関わらず、充分な親和性及び選択性で標的核種と結合することができる。

【0133】

いくつかの状況においては、１つ超の医薬としての可能性のある放射性核種を含む、１つ超の医薬としての可能性のある金属を、同時に又はほとんど同時に対象に投与することが有利である。しかしながら、本発明以前は、１つ超の医薬としての可能性のある核種を同時投与すると、複数の適したリガンドの異なる薬物動態から起こる問題が生じ、投与を複雑にするとも考えられていた。有利なことに、本発明の化合物は、医薬としての可能性のある、放射性核種を含む、１つ超の金属と錯体形成することができる。この戦略により、１つ超の医薬としての可能性のある金属を同時に又はほとんど同時に投与する際の薬物動態が単純になる。しかしながら、放射性核種を含む、薬学的な使用に適した、核種のリガンドは、医薬としての可能性のある核種に対する薬物動態及び錯体形成の両方を最適化する必要がある。このような最適化されたリガンド構造にいかなる構造的変化があっても、リガンド錯体の薬物動態及び／又は親和性が妨害されることができ、もしかすると錯体が医薬品としてあまり適さなくなる可能性がある。驚くべきことに、リガンド及び化合物の構造に変化があるにも関わらず、本発明の化合物と医薬としての可能性のある金属との錯体は、医薬品として適している。このことは、化合物に異なるリガンドが存在するにも関わらず成り立ち、化合物が医薬としての可能性のある１つ超の金属（例えば、診断上の可能性のある、放射性核種を含む、金属及び治療的可能性のある、放射性核種を含む、金属など）と錯体を形成する場合も含まれる。

【0134】

本発明の一つの態様において、
^８９Ｚｒに選択的な第１のキレートリガンド、及び
^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的な第２のキレートリガンドを含み、
この第１及び第２のキレートリガンドは、リンカー基によって共有結合される、
化合物が提供される。

【0135】

この第１及び第２のキレートリガンドは、任意の適した手段により結合してよい。いくつかの実施形態において、このリンカーは、共有結合性のリンカーである。

【0136】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）

【化8】

の化合物であって、
Ａは、^８９Ｚｒに選択的な第１のキレートリガンドであり、
Ｂは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある放射性核種に選択的な第２のキレートリガンドであり、そして
Ｌはリンカー基である、
化合物である。

【0137】

いくつかの実施形態において、２種類の異なるキレートリガンドは、適切な平衡時間後に核種が実質的に化合物の単一のキレートリガンドと安定な錯体を形成するのみのような医薬としての可能性のある核種に対する親和性及び／又は選択性が異なる。

【0138】

この文脈において、「実質的に」とは、化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９０％が^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドを介して結合するか又は化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９０％が^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドを介して結合することを表す。

【0139】

「平衡時間」とは、核種が化合物に導入されてからの時間を表す。典型的には、核種及び化合物はともに、核種を化合物に導入する前に溶液に溶解される。当業者は、平衡が、濃度、温度、ｐＨ、競合イオンの存在、追加の溶媒の存在などの因子によって影響されることができることを理解する。

【0140】

「安定な錯体」とは、核種及びキレートリガンドの間の錯体が薬学的な使用に適さない解離で害されないことを表す。錯体の安定性は、Ｋ_ｄなどの解離定数により定量化してよい。

【0141】

いくつかの実施形態において、適切な平衡時間の後、化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９５％が^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドを介して結合する又は化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９５％が^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドを介して結合する。いくつかの実施形態において、適切な平衡時間の後、化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９９％が^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドを介して結合する又は化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９９％が^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドを介して結合する。いくつかの実施形態において、適切な平衡時間の後、化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９９．９％が^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドを介して結合する又は化合物と錯体を形成する核種の少なくとも９９．９％が^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的なキレートリガンドを介して結合する。

【0142】

核種が放射性核種である、いくつかの実施形態において、適切な平衡時間は、キレートリガンドの１つが選択的な放射性核種の１０半減期未満、５半減期未満、２．５半減期未満、１半減期未満、０．７５半減期未満、０．５半減期未満、０．２５半減期未満、０．１半減期未満、０．０５半減期未満又は０．０１半減期未満である。

【0143】

いくつかの実施形態において、適切な平衡時間は、１秒、５秒、１０秒、３０秒、１分
、２分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間又は１日である。好ましくは、適切な平衡時間は、２時間未満である。好ましくは、適切な平衡時間は、３時間未満である。

【0144】

いくつかの実施形態において、核種キレートリガンド錯体の安定性は、錯体の安定度定数（ｌｏｇβ）が１０以上、１５以上、２０以上、２５以上、２５．４以上、３０以上、３５以上、４０以上、４１以上、４５以上、５０以上又は６０以上などである。

【0145】

いくつかの実施形態において、キレートリガンドが選択的な核種の間の親和性並びに核種及び放射性核種が選択的でないキレートリガンドの間の親和性は、核種及び２種類の異なるキレートリガンドの間の錯体の安定度定数（ｌｏｇβ）が少なくとも１０、１５、２０、２５、２５．４、３０、３５、４０、４１、４５、５０又は６０の値分異なるように異なる。選択性は好ましくは、２５、２５．４、４０又は４１の値分異なる。

【0146】

いくつかの実施形態において、選択性及び／又は親和性は、全ての成分が溶解できるような混合物中で評価される。いくつかの実施形態において、選択性及び／又は親和性は、投与に適した組成物中で評価される。いくつかの実施形態において、選択性及び／又は親和性は、対象から抜き取られた混合物で投与後に評価される。いくつかの実施形態において、選択性及び／又は親和性は、対象から抜き取られた投与後の混合物を模倣するよう設計された組成物で評価される。

【0147】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドには、第２のキレートリガンドが選択的な金属と結合する親和性は、実質的にない。いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドには、第１のキレートリガンドが選択的な金属と結合する親和性は、実質的にない。

【0148】

第１のキレートリガンド
第１のキレートリガンドは、^８９Ｚｒに選択的である。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドは、^８９Ｚｒ（ＩＶ）に選択的である。

【0149】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドはまた、^９０Ｎｂなどの、医薬としての可能性のあるさらなる核種にも選択的である。

【0150】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドはまた、^８９Ｚｒ以外の１つ又は複数の医薬としての可能性のあるさらなる核種にも選択的である。

【0151】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドは、１つ又は複数のヒドロキサム酸又はヒドロキシピリドン基を含む。ヒドロキサム酸又はヒドロキシピリドン官能基は、^８９Ｚｒに適したリガンドである。

【0152】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドは、六座である。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドは、八座である。

【0153】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドは、デスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯＢ）の基である。

【0154】

いくつかの実施形態において、この化合物はさらに、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高める部分を含む。好ましくは、化合物中に^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高める部分が存在することは、化合物と錯体を形成する^８９Ｚｒの実質的に全てが八配位、すなわちキレートリガンドの８個の原子が原子と
の錯体形成に共同して働く（配位数は８である）ことを表す。好ましくは、化合物と錯体を形成する^８９Ｚｒの実質的に全ては、ヒドロキサム酸官能基に存在するドナー酸素原子を介して八配位である。

【0155】

いくつかの実施形態において、^８９Ｚｒ親和性を高める部分を、５－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＰＰＨ）、５－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（ヒドロキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＰＰＨ－^ＮＯ）、２－（２－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（ＰＰＨ－^ＣＯ）、２－（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（ヒドロキシ）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（ＰＰＨ－^ＮＯ^ＣＯ）、２－（（２－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（ＰＰＨ－^ＣＳ）及び２－（（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）（ヒドロキシ）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸（ＰＰＨ－^ＮＯ^ＣＳ）から選択してよい。

【0156】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、

【化9】

であり、
Ｒ^１は、

【化10】

であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
各Ｚは、ＣＨ_２又はＯから独立して選択され、
Ｎは、０又は１であり、そして
Ｍは、０又は１である。

【0157】

いくつかの実施形態において、全ての例のＺは、ＣＨ_２である。

【0158】

いくつかの実施形態において、全ての例のＺは、Ｏである。ＺがＯである化合物の合成方法は、例えば国際公開第２０１７／０９６４３０号パンフレットなどにおいて、当該技術分野において既知である。

【0159】

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２又はＯである。

【0160】

いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

【0161】

いくつかの実施形態において、ｎは、０である。

【0162】

いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、

【0163】

Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、

【0164】

Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、そして

【0165】

ｍは、０又は１である。

【0166】

いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、

【0167】

Ｙは、ＣＨ_２又はＯであり、

【0168】

Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり、そして

【0169】

Ｍは、０又は１である。

【0170】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ＸはＣＨ_２であり、そしてｍは１である。

【0171】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ＸはＣＨ_２であり、そしてｍは０である。

【0172】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ＸはＯであり、そしてｍは０である。

【0173】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＣＨ_２であり、ＸはＯであり、そしてｍは１である。

【0174】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＯであり、ＸはＣＨ_２であり、そしてｍは１である。

【0175】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＯであり、ＸはＯであり、そしてｍは１である。

【0176】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＳであり、ＸはＣＨ_２であり、そしてｍは１である。

【0177】

いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ＹはＳであり、ＸはＯであり、そしてｍは１である。

【0178】

いくつかの実施形態において、Ａは、

【化11】

及び

【化12】

から成る群から選択される。

【0179】

第２のキレートリガンド
第２のキレートリガンドは、^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある核種に選択的である。

【0180】

いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドは、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃから成る群の１つ又は複数の核種に選択的である。いくつかの実施形態において、^９０Ｙは、^９０Ｙ（ＩＩＩ）であってよい。いくつかの実施形態において、^１５３Ｓｍは、^１５３Ｓｍ（ＩＩＩ）であってよい。いくつかの実施形態において、^１６１Ｔｂは、^１６１Ｔｂ（ＩＩＩ）であってよい。いくつかの実施形態において、^２１３Ｂｉは、^２１３Ｂｉ（ＩＩＩ）であってよい。いくつかの実施
形態において、^２２５Ａｃは、^２２５Ａｃ（ＩＩＩ）であってよい。第２のキレートリガンドは、文献［Ｍｉｓｈｉｒｏ， Ｋ．； Ｈａｎａｏｋａ， Ｈ．； Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ａ．； Ｏｇａｗａ， Ｋ． Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ｗｉｔｈ
ｒａｄｉｏｌａｎｔｈａｎｉｄｅｓ： Ｄｅｓｉｇｎ， ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｃｏｏｒｄ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１９， ３８３， １０４－１３１］に既知のものなどの、様々な３価の金属に選択的であってよい。

【0181】

いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドは、ポリアミノカルボン酸基を含む。ポリアミノカルボン酸基は、^９０Ｙ（ＩＩＩ）、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）、^２１３Ｂｉ（ＩＩＩ）及び^２２５Ａｃ（ＩＩＩ）に適したキレートリガンドである。さらに、ポリアミノカルボン酸基はまた、これらの錯体を形成するのに、高温（９９℃）及び長期の反応時間（２時間）を要してほどほどの放射化学的収率（６５％）にしかならず、^８９Ｚｒの比較的劣ったキレーターでもある。これらの高温及び長期の反応時間は、多くの官能基及び、免疫学用途の化合物に存在することができる抗体などの感受性がある生体分子を含む、分子とあまり両立しない。

【0182】

いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）又はＮＥＴＡ（７－［２－［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４，７－トリアゾニン－１，４（５Ｈ）－ジ酢酸）の基である。

【0183】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、

【化13】

及び

【化14】

から成る群から選択される。

【0184】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、

【化15】

である。

【0185】

リンカー基
第１及び第２のキレートリガンドは、リンカー基を介して結合される。

【0186】

リンカー基は、２個のキレートリガンド間に任意の適した結合を規定してよい。

【0187】

いくつかの実施形態において、リンカー基は、共有結合である。

【0188】

いくつかの実施形態において、リンカー基は、第１のキレートリガンドとの共有結合及び第２のキレートリガンドへの共有結合を形成するよう機能をもたせた任意の適した二価の化学種であってよい。

【0189】

任意のリンカー基において、第１のキレート基から第２のキレート基への経路は、最小数の原子を通る最短経路によって規定してよい。リンカー基はしたがって、２個のキレートリガンド間の最短直鎖の共有結合原子によって規定してよい。例えば、図１ａに示す構造において、リンカー基は、第１及び第２のキレートリガンド間に０個の原子がある共有結合である一方、図１ｂに示す構造においては、リンカー基は、最短経路の７個の原子を有する（ＤＦＯＢ部分のＮ原子に共有結合したアミドカルボニル及びＤＯＴＡ部分カルボニルに共有結合したアミド窒素原子を含む。）。

【0190】

リンカー基の最短の鎖は、最大３０個、２５個、２０個、１５個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個又は０個の原子であってよい。いくつかの実施形態において、最短の鎖は、１～３０個の原子又は４～１０個の原子などの、これらの値にいずれかからいずれかの他の値までであってよい。

【0191】

リンカーは、第１のキレートリガンドに及び第２のキレートリガンドに共有結合した直鎖の原子であってよく、任意の程度の分岐又は置換を含んでよい。いくつかの実施形態において、リンカー基は、１つ又は複数の環状構造を含んでよく、この環状構造は、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたヘテロシクリル基から選択されてよく、これらの構造は、任意選択的に縮合、架橋又はスピロ環系に含まれてよい。

【0192】

適したリンカー基原子としては、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）が挙げられる。リンカー基原子は、原子価の通常の法則を満たすようＨ（水素）などの他の原子に結合する。リンカー基は、飽和でも不飽和でもよい。

【0193】

いくつかの実施形態において、リンカー基は、ヘテロ原子、アルケン、アルキン、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アミド、エステル、ケトン及び標的部分から選択される１つ又は複数の官能基により中断される任意選択的に置換されたＣ_１～２０アルキル鎖である。いくつかの実施形態において、リンカーのアルキル鎖は、１０個以下の基、８個以下の基、６個以下の基、４個以下の基、３個以下の基、２個以下の基、又は１個の基により中断される。

【0194】

いくつかの実施形態において、リンカー基は、１０個以下のアミノ酸残基、８個以下のアミノ酸残基、６個以下のアミノ酸残基、４個以下のアミノ酸残基、３個以下のアミノ酸残基、又は２個以下のアミノ酸残基を含むオリゴペプチドである。いくつかの実施形態において、リンカー基は、１つのアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は、通常３文字の記号により示される２０個の天然起源のアミノ酸から選択され、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン及びオルニチンも含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は、通常３文字の記号により示される２０個の天然起源のアミノ酸から選択される。好ましくは、リンカー基は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの組み合わせ．を含む。好ましくは、リンカーは、リジンを含む。好ましくは、リンカーは、グルタミン酸を含む。好ましくは、リンカーは、アスパラギン酸を含む。

【0195】

いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｌ－グルタミン酸の結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｄ－グルタミン酸の結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、グルタミン酸のαカルボン酸を介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、グルタミン酸のγカルボン酸を介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。

【0196】

いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｌ－アスパラギン酸の結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｄ－アスパラギン酸の結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、アスパラギン酸のαカルボン酸を介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、アスパラギン酸のβカルボン酸を介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。

【0197】

いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｌ－リジンの結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、Ｄ－リジンの結合体である。いくつかの実施形態において
、リンカーは、リジンのαアミンを介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。いくつかの実施形態において、リンカーは、リジンのεアミンを介してキレートリガンドの１つに結合する結合体である。いくつかの実施形態において、リンカー基は、１つ又は複数のエチレングリコール繰り返し単位を含む。

【0198】

リンカーは、１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される。任意選択的な置換基としては、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ_１～６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ_１～６アルキルハロ（ＣＦ_３など）、Ｃ_１～６アルコキシハロ（ＯＣＦ_３など）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、置換ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、Ｃ_１－６アルキルチオ、チオキソ、硫酸、スルホン酸、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アリールＣ_１～６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル並びにこれらを含む基はさらに任意選択的に置換されてよい。任意選択的な置換基はさらに、上で規定された基から選択される１個、２個、３個、４個又はそれ以上の基、好ましくは１個、２個又は３個、それ以上の、より好ましくは１個又は２個の基で置換されてよい。

【0199】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

【化16】

の化合物であって、
Ｃｈ^１は、ＤＦＯＢの基を含み、
Ｃｈ^２は、ＤＯＴＡの基を含み、そして
Ｌは、リンカー基である、
化合物を提供する。

【0200】

Ｃｈ^１は、リンカー基と共有結合を形成するのに適したＤＦＯＢの任意の基であってよい。Ｃｈ^１は、第１のキレートリガンド用の本明細書に記載のＤＦＯＢの任意の基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｃｈ^１は、ＤＦＯＢの^８９Ｚｒに対する親和性を高める部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｃｈ^１は、以下の部分構造

【化17】

を有し、
Ｒ^１は、

【化18】

であり、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ又はＳであり、
Ｎは、０又は１であり、そして
Ｍは、０又は１である。

【0201】

いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ＹはＣＨ_２である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、ＹはＣＨ_２、Ｏ又はＳである。

【0202】

Ｃｈ^２は、リンカー基と共有結合を形成するのに適したＤＯＴＡの任意の基の構造を有してよい。Ｃｈ^１は、第２のキレートリガンド用の本明細書に記載のＤＯＴＡの任意の基であってよい。例えば、Ｃｈ^２は、部分構造、

【化19】

を有してよい。

【0203】

Ｃｈ^２は、リンカー基と共有結合を形成するのに適したＤＯＴＡＧＡの任意の基の構造を有してよい。Ｃｈ^１は、第２のキレートリガンド用の本明細書に記載のＤＯＴＡＧＡの任意の基であってよい。例えば、Ｃｈ^２は、部分構造

【化20】

を有してよい。

【0204】

Ｃｈ^２は、リンカー基と共有結合を形成するのに適したＮＥＴＡの任意の基の構造を有してよい。Ｃｈ^１は、第２のキレートリガンド用の本明細書に記載のＮＥＴＡの任意の基であってよい。例えば、Ｃｈ^２は、部分構造

【化21】

を有してよい。

【0205】

式（ＩＩ）の化合物のリンカー基は、本明細書に記載の任意の共有結合リンカー基と同一であってよい。

【0206】

標的部分
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる基を含む。典型的には標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる基をリンカー基に組み入れてよい。いくつかの実施形態において、リンカー基は、リンカーから標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる基まで延びるスペーサー部分を含む。スペーサーは、典型的には通常Ｃ、Ｏ及びＮから選択される１～２０個の原子（最長の直鎖）分リンカーから延びてよい。いくつかの実施形態において、スペーサー部分は、エーテル、ヒドロキシル基、アミン及びカルボン酸、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される１～１０個の官能基によって任意選択的に中断される任意選択的に置換されたＣ_１～２０アルキル基である。有利なことに、スペーサー部分は、化合物の水性環境中の溶解度を高めるのに役立つ１つ又は複数のこれらの親水性部分を含んでよい。いくつかの実施形態において、スペーサー部分は、スペーサー内部にポリエチレングリコール部分を形成するよう１つ又は複数のエーテルを含む。ポリエチレングリコールは、スペーサー部分の一部を規定してよく、又はスペーサー部分は、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる官能基で終わるポリエチレングリコール基から成ってよい。ポリエチレングリコール基は、２～２０個の－（ＣＨ_２）_２Ｏ－繰り返し単位、好ましくは２～１０個の単位を含んでよい。しかしながら、いくつかの実施形態において、第１及び／又は第２のキレートリガンドを標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる基を含むよう官能基をもたせてよい。標的部分と結合体を形成することができる基は、代わりに固体担体と結合体を形成することもある。

【0207】

標的部分は、この化合物を標的の組織、器官、受容体又は他の生物学的に発現された組成物に向ける。いくつかの実施形態において、標的部分は、標的の器官又は組織に選択的又は特異的である。本発明の化合物に含めてよい適した標的部分及び標的部分と結合体を形成することができる基は、国際公開第２０１７１６１３５６号パンフレット（Ｗａｄｄａｓ）及び国際公開第２０１５１４０２１２号パンフレット（Ｇａｓｓｅｒ）に記載され
る。

【0208】

いくつかの実施形態において、標的部分は、イムノＰＥＴ画像化法に適している。いくつかの実施形態において、標的部分は、腫瘍性疾患の治療に適している。

【0209】

概して、標的部分は、抗体、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アプタマー、タンパク質、抗原、ペプチド、核酸、酵素、脂質、アルブミン、細胞、糖、ビタミン、ホルモン、ナノ粒子、無機担体、ポリマー、単一分子又は薬物であってよい。標的部分の特定の例としては、乳房及び前立腺病変の治療用のステロイドホルモン、ソマトスタチン、ボンベシン、ＣＣＫ、及び神経内分泌腫瘍の治療用のニューロテンシン受容体結合分子、肺癌の治療用のＣＣＫ受容体結合分子、結腸直腸癌の治療用のＳＴ受容体及び癌胎児抗原（ＣＥＡ）結合分子、黒色腫の治療用のジヒドロキシインドールカルボン酸及び他のメラニン産生生合成中間体、インテグリン受容体、線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）及び血管性疾患の治療用の動脈硬化プラーク結合分子、及び脳病変の治療用のアミロイドプラーク結合分子が挙げられる。標的部分の例にはまた、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、ａｂｏｒｏｌｓ、デンドリマー及びアプタマーなどの合成ポリマーも含まれる。

【0210】

いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子、抗体（例えばテクネチウム（９９ｍＴｃ）、ファノレソマブ（ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃｔ（登録商標））、ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ（Ｒｅｎｃａｒｅｘ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））及びアダリムマブ（ハーセプチン（登録商標））、タンパク質（例えばＴＣＩＩ、ＨＳＡ、アネキシン及びＨｂ）、ペプチド（例えばオクトレオチド、ボンベシン、ニューロテンシン及びアンジオテンシン）、窒素含有単純又は複合糖質（例えばグルコサミン及びグルコース）、窒素含有ビタミン（例えばビタミンＡ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_１２、Ｃ、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｅ、Ｈ及びＫ）、窒素含有ホルモン（例えばエストラジオール、プロゲステロン及びテストステロン）、窒素含有有効活性成分（例えばセレコキシブ又は他の窒素含有ＮＳＡＩＤ、ＡＭＤ３１００、ＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５拮抗薬）並びに窒素含有ステロイドの中から選択されてよい標的部分の組み入れに関する。いくつかの実施形態において、本発明は、標的部分ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂの組み入れに関する。

【0211】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物を標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基で置換してよい。

【0212】

いくつかの実施形態において、本発明は、複数の標的部分を有する本発明の化合物、錯体、医薬品又は組成物の結合体を含んでよい。例えば、特定の標的組織、器官、受容体又は他の生物学的に発現された組成物に対する特異性を高めるために、複数の生理活性物質又は化学的活性物質を利用してよい。このような例において、標的部分は、同一であっても異なってもよい。例えば、単一の結合体は、複数の抗体又は抗体断片を持ってよく、これらの抗体又は抗体断片は、所望の抗原又はハプテンに向けられる。典型的には、結合体に用いられる抗体は、所望の抗体又はハプテンに向けられるモノクローナル抗体又は抗体断片である。したがって、例えば、結合体は、所望のエピトープに対する特異性を有する２個以上のモノクローナル抗体を含んでよく、これにより所望の部位での結合体の濃度を高める。同様に、そして独立に、結合体は、各々が同一の標的組織又は器官の異なる部位に向けられる２個以上の異なる生理活性物質又は化学的活性物質を含んでよい。このように複数の標的部分を利用することにより、結合体は標的組織又は器官の複数の領域に有利に濃縮され、もしかすると治療処置又は診断の有効性を高める。ある実施形態において、標的部分は、ペプチド、タンパク質、ペプチド又はタンパク質の二量体、三量体及び多量体を含んでよい。さらに、結合体は、結合体を標的組織又は器官に濃縮し、最も有利には所望の治療的及び／又は診断的結果を実現しながら非標的堆積を最小限にするよう設計さ
れた、生理活性物質又は化学的活性物質の比率を有してよい。あるいは、及び／又はその上、本発明は、２段階のプレターゲティング法に関する。

【0213】

本発明の化合物、錯体、医薬品及び組成物を、特異的な受容体又はがん細胞を標的するよう修飾することができる又は様々な生体内環境で存続することができるよう修飾することができると想定され、したがって、本発明の範囲内である。変形物において、本発明の結合体、組成物及び方法は、ヌクレオチド除去修復の増加及び他の抵抗メカニズムの増加を示す固形腫瘍、細胞株及び細胞株の組織に対して用いることができる。

【0214】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物、錯体、医薬品又は組成物は、がん型特異受容体及び／又は特定のがん型に過剰発現した受容体を標的とする抗体、オリゴペプチド、ポリペプチド又は１つ若しくは複数の小分子化合物を含む１つ若しくは複数の受容体特異的分子と結合体を形成する。

【0215】

いくつかの実施形態において、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基は、１つ又は複数のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）群の１つ又は複数の構成物から選択され、
ａ）群は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ_３、ＳＣＮ、ＣＨ_２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、活性化エステル（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、テトラ又はペンタフルオロフェノール誘導体など）、エンーオン系（α―β不飽和カルボニル、又はマレイミドなどのマイケルアクセプター系など）、ディールス・アルダー反応に適したジエン又はジエノフィル、アルケン、及びアルキンから成り、
ｂ）群は、天然起源のポリペプチド、特にタンパク質と第１又は第２のクリック部分が共有結合反応を行わない反応条件下で第２のクリック部分と選択的に共有結合を形成することができる第１のクリック部分から成り、
ｃ）群は、抗体、オリゴペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、リポソーム、ポリマーソーム、リン脂質、ビタミン、単糖、オリゴ糖、ナノ粒子若しくは又は細胞及び／又は組織の標的部位と１０^－６ｍｏｌ／Ｌ未満（＜）、１０^－７ｍｏｌ／Ｌ、＜１０^－８ｍｏｌ／Ｌ又は＜１０^－９ｍｏｌ／Ｌの結合定数で特異的に結合する部分から成り、
ｄ）群は、抗体、オリゴペプチド、ポリペプチド若しくはタンパク質、ポリヌクレオチド、リポソーム、ポリマーソーム、リン脂質、ビタミン、単糖、オリゴ糖、ナノ粒子、又は分子量が３０００Ｕ未満（＜）の薬らしい分子から成り、これらのいずれも疾患特異的リガンド、細胞特異的リガンド、又は組織特異的リガンドに選択的であり、そして
ｅ）群は、固体担体から成る。

【0216】

いくつかの実施形態において、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、ＳＣＮ、活性化エステル、マレイミド及びアルキンから成る群から選択される。好ましくは、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、Ｎ_３、マレイミド及びアルキン。より好ましくは、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ_３、及びアルキン。より好ましくは、ＯＨ及びＮＨ_２。最も好ましくは、ＮＨ_２。

【0217】

いくつかの実施形態において、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基は、いわゆるクリック反応対を形成する２個のパートナーの一方のパートナーを含む又はである。このような実施形態において、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基は、天然起源のポリペプチド、特にタンパク質と第１又は第２の部分が共有結合反応を行わない反応条件下で第２のクリック部分と選択的に共有結合を形成することができる第１のクリック部分である。クリック反応基とは、キレートリガンドを関心のある分子と結合体を形成することを表し、同時に新規なプレターゲティング法の可能性を提供する。いくつかの実施形態において、標的部分又は標的部分と結合体を形成することができる置換基は、アジド、アルキン、テトラジン、シクロオクチン及びｔｒａｎｓ
－シクロオクテンから成る群から選択される。適したクリック反応パートナーは、当該技術分野において周知である。

【0218】

本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、多形体及び／又はプロドラッグの形態で提供してよい。

【0219】

用語「薬学的に許容される」は、化合物の任意の塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、多形体及び／若しくは、プロドラッグ、又は対象への投与時に、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を（直接的に又は間接的に）提供でき、典型的には対象に容認しがたく有害ではない任意の他の化合物を記載するために用いられてよい。

【0220】

本発明の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩も、例えば薬学的に許容される塩の調製における中間体として又は対象に対する投与を必要としない方法において有用であってよいので、本開示の範囲に含まれると理解される。

【0221】

適した薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0222】

塩基の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などの薬学的に許容されるカチオンと形成されるもの、アンモニウム、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンと形成されるものなどのアルコキシアンモニウム、及びエチレンジアミン、コリン又は、アルギニン、リシン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の種類及び塩の形成に関する一般的な情報は、当業者に既知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ” Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ， Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ， １ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般的なテキストに記載されるとおりである。

【0223】

固体の化合物の場合、当業者は、本発明の化合物、作用薬及び塩は、様々な結晶又は多型形態で存在してよく、これらの全ては本発明及び特定の式の範囲にあるよう意図されることを理解する。

【0224】

本発明には、無水結晶形態、水和物、溶媒和物及び溶媒和物の混合物を含む、本発明の化合物の全ての結晶形態が含まれる。これらの結晶形態のいずれかが多形を示す場合、全ての多形は本発明の範囲内にある。

【0225】

本発明の化合物は、該当する場合、化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態を包含するよう意図される。したがって、本発明の化合物には、水和形態又は溶媒和形態、並びに非水和形態及び非溶媒和形態を含む、示される構造を有する化合物が含まれる。

【0226】

本発明の化合物又はその塩、互変異性体、多形体又はプロドラッグを、溶媒和物の形態で提供してよい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、水、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールなどのアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸、及び同種のものなどの非共有結合又は結
晶格子の空孔を占めることのいずれかにより結晶格子の一部を形成する薬学的に許容される溶媒を用いて結晶化プロセス中に形成されてよい。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。本発明の化合物の溶媒和物を、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製される又は形成されることができる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態に等しいとみなされる。

【0227】

塩基性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロミド及びヨウ化物などのＣ_１～６アルキルハライド、ジメチル及びジエチル硫酸などのジアルキル硫酸並びに他のものなどの薬品で四級化してよい。

【0228】

結晶性固体を形成する本発明の化合物、又はその塩、互変異性体、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグは、多形を示してよい。化合物、塩、互変異性体、溶媒和物及び／又はプロドラッグの全ての多形形態は、本発明の範囲内にある。

【0229】

本発明の化合物は、互変異性を示してよい。互変異性体とは、典型的には平衡状態で存在する分子の２個の互換的な形態である。本発明の化合物の任意の互変異性は、本発明の範囲内にあると理解されるべきである。

【0230】

「プロドラッグ」は、本明細書において提供される化合物の構造要件を完全には満たさなくてよいが、対象又は患者への投与後に、本明細書において提供される本発明の化合物を生成するよう生体内で修飾される、化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書において提供される化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグには、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与した場合、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する任意の基と結合する化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、本明細書において提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル及び安息香酸エステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物のプロドラッグを、修飾を生体内で開裂させて親化合物を生成するように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製してよい。

【0231】

プロドラッグには、１つのアミノ酸残基、又は２個以上の（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ、及びアミド基と共有結合する化合物が含まれる。このアミノ酸残基は、通常３文字の記号により示される２０個の天然起源のアミノ酸を含み、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン及び、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。

【0232】

本発明の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含有してよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内にある。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体（Ｅ及びＺオレフィン形並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ置換パターン）及びアトロプ異性体が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物は、任意の立体中心で立体異性体が多い本発明の化合物の形態である。化合物は、一方の立体異性体が別のものより少なくとも約６０、７０、８０、９０、９５、９８又は９９％多くてよい。

【0233】

本発明の化合物は、化合物に存在する原子の１つ又は複数の同位体が同位体的に濃縮されてよい。例えば、化合物は、以下の微量の同位体、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ及び／又は^１７Ｏの１つ又は複数が濃縮されてよい。同位体の存在量が、自然の存在量より多い場合、同位体が濃縮されているとみなすことができる。

【0234】

錯体
さらなる態様において、本発明の化合物及び金属を含む錯体が提供される。

【0235】

いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、医薬としての可能性のある放射性核種（複数含む）である。いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、天然起源の、無毒の、金属の同位体である。

【0236】

いくつかの実施形態において、錯体は、１つの金属を含む。いくつかの実施形態において、錯体は、２種類の異なる金属を含み、好ましくは一つの金属は医薬としての可能性があり、第２の金属は、診断上の可能性がある。

【0237】

本発明の１つ又は複数の態様及び実施形態において、本発明はまた、１つの金属又は２種類の異なる金属との錯体にある本発明の化合物に関する。いくつかの実施形態において、１つの金属は、化合物中の第１のキレートリガンドの結合部分と配位結合する。いくつかの実施形態において、１つの金属は、化合物中の第２のキレートリガンドの結合部分と配位結合する。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドと結合した金属と異なる１つの金属が、第２のキレートリガンドの結合部分と配位結合する。いくつかの実施形態において、錯体は、２種類の異なる金属を含む。いくつかの実施形態において、複数の金属の一方又は両方は、イオンである。いくつかの実施形態において、２種類の異なる金属の一方又は両方は、八配位、例えば第１のキレートリガンドの８個の原子が金属との錯体形成に共同して働き（配位数は８である）、具体的には金属はＺｒであるか又はより具体的には金属は^８９Ｚｒである。

【0238】

いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドの金属イオンは、六配位であり、すなわち第１のキレートリガンドの６個の原子が金属イオンとの錯体形成に共同して働き、具体的には金属はＺｒであり、より具体的には金属は^８９Ｚｒである。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドの金属原子は、四配位である。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドの金属原子は、五配位である。

【0239】

いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドの金属イオンは、八配位であり、すなわち第２のキレートリガンドの８個の原子が金属イオン、特に^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある放射性核種との錯体形成に共同して働く（配位数は８である）。いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドの金属イオンは、七配位であり、すなわち第２のキレートリガンドの７個の原子が金蔵イオン、特に^８９Ｚｒ以外の医薬としての可能性のある放射性核種との錯体形成に共同して働く（配位数は７である）。いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドの金属イオンは、六配位である。いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドの金属イオンは、五配位である。いくつかの実施形態において、第２のキレートリガンドの金属イオンは、四配位である。

【0240】

金属がキレートリガンド系により提供される全ての配位部位を必要としない場合でも、キレートリガンドは金属近傍に高「濃度」の配位基を提供するだけのことにより錯体の安定性を高め、これにより錯体をキレート交換から保護する。

【0241】

いくつかの実施形態において、錯体の金属（複数含む）は、酸化数＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、又は＋７を有する。いくつかの実施形態において、錯体の金属（複数含む）は、酸化数＋３、＋４、＋５又は＋６を有する。いくつかの実施形態において、錯体の金属（複数含む）は、４～８の配位数を有する。

【0242】

いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、元素の周期表の３族、４族、６族、７族、９族、１０族、１１族、１３族、１５族、ランタノイド元素、又はアクチノイド元素のいずれか１つである。族は、現在のＩＵＰＡＣ慣例に従って割り当てられ、古い名
称では３族は「スカンジウム族」（ｌｌｌＡ）、４族は「チタン族」（ＩＶＡ）、６族は「アクチノイド族」、７族は「マンガン族」、９族、１０族及び１１族を含む「ランタノイド族」、１３族は「ホウ素族」、及び１５族は「窒素族」を指す。

【0243】

いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、金属性放射性核種である。放射性核種、すなわち放射性のある核種は、不安定な原子核を有する原子であり、放射性崩壊を経て、γ線又は陽電子、α若しくはβ粒子、又はオージェ電子などの亜原子粒子を放出する。これらの放出物は、電離放射線を構成する。放射性核種は、天然に生じるか、又は人工的に作ることもできる。放射性核種は、放射性の同位体又は放射性同位体と呼ばれることが多い。

【0244】

いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、^８９Ｚｒ（診断）、^９０Ｎｂ（診断）、^９０Ｙ（治療）、^１５３Ｓｍ（治療）、^１６１Ｔｂ（治療）、^１７７Ｌｕ（治療）、^２１３Ｂｉ（治療）及び^２２５Ａｃ（治療）から選択される。いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、^８９Ｚｒ及び^９０Ｎｂから選択される。いくつかの実施形態において、金属（複数含む）は、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃから選択される。

【0245】

錯体が２種類の異なる金属を含むいくつかの実施形態において、複数の金属の１つは、^８９Ｚｒであり、第２の金属は、^２２５Ａｃ又は^１７７Ｌｕ、好ましくは^１７７Ｌｕであることが好ましい。

【0246】

典型的には、第１のキレートリガンドと配位する金属は、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ又はＮＥＴＡなどの、ポリアミノカルボン酸型のリガンドと結合する親和性が実質的にない金属である。いくつかの実施形態において、錯体は、第１のキレートリガンドと配位する、Ｚｒ（例えば^８９Ｚｒ）及びＮｂ（例えば^９０Ｎｂ）から選択される金属、好ましくはＺｒを含む。

【0247】

典型的には、第２のキレートリガンドと配位する金属は、ＤＦＯＢなどの、ポリヒドロキサム酸型のリガンドと結合する親和性が実質的にない金属である。いくつかの実施形態において、錯体は、第２のキレートリガンドと配位する、Ｙ（例えば^９０Ｙ）、Ｓｍ（例えば^１５３Ｓｍ）、Ｔｂ（例えば^１６１Ｔｂ）、Ｌｕ（例えば^１７７Ｌｕ）、Ｂｉ（例えば^２１３Ｂｉ）及びＡｃ（例えば^２２５Ａｃ）から選択される金属、好ましくはＬｕを含む。

【0248】

錯体が２種類の異なる金属を含むいくつかの実施形態において、金属の一方は放射性核種であり、他方は天然起源の、無毒の、金属の同位体であることが好ましい。いくつかの実施形態において、ある放射性核種は、化合物中の第１のキレートリガンドの結合部分と配位結合し、ある天然起源の、無毒の、金属の同位体は、化合物中の第２のキレートリガンドの結合部分と配位結合する。いくつかの実施形態において、ある天然起源の、無毒の、金属の同位体は、化合物中の第１のキレートリガンドの結合部分と配位結合し、ある放射性核種は、化合物中の第２のキレートリガンドの結合部分と配位結合する。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドと配位結合する金属は、^８９Ｚｒであり、第２のキレートリガンドと配位結合する金属は、無毒の、天然のＬｕ（ＩＩＩ）、すなわち^ｎａｔＬｕである。いくつかの実施形態において、第１のキレートリガンドと配位結合する金属は、無毒の、天然のＺｒ（ＩＶ）、すなわち^ｎａｔＺｒであり、第２のキレートリガンドと配位結合する金属は、^１７７Ｌｕである。両方が１つの化合物に結合する天然又は放射性核種形態（^ｎａｔＺｒ（ＩＶ）及び^ｎａｔＬｕ（ＩＩＩ）、又は^８９Ｚｒ及び^１７７Ｌｕ、又は^８９Ｚｒ及び^ｎａｔＬｕ（ＩＩＩ）、又は^ｎａｔＺｒ（ＩＶ）及び^１７７Ｌｕ）の任意の組み合わせの一対の異なる金属は、^ｎａｔＺｒ（ＩＶ）又は^８９Ｚｒが第
１のキレートリガンドと結合し、^ｎａｔＬｕ（ＩＩＩ）又は^１７７Ｌｕが第２のキレートリガンドと結合し、同一の薬物動態及び体内分布特性を有し、このことは、捜索法に有用である。^ｎａｔＺｒ（ＩＶ）及び^ｎａｔＬｕ（ＩＩＩ）はヒトに無毒なので、この例は有用だろう。

【0249】

錯体形成方法
本発明の別の態様において、本発明の錯体の作成方法を提供する。

【0250】

いくつかの実施形態において、化合物又は化合物を含む組成物を金属と錯体形成させる。好ましくは、金属は放射性核種である。いくつかの実施形態において、化合物又は化合物を含む組成物を２種類の異なる金属と錯体形成させる。好ましくは、異なる金属の一方又は両方は、放射性核種である。本発明の化合物又は組成物のいずれかを錯体形成するために、当業者に既知の任意の錯体形成方法を用いることができる。

【0251】

いくつかの実施形態において、化合物又は化合物を含有する組成物を単一の金属と錯体形成させる。いくつかの実施形態において、化合物又は化合物を含有する組成物を、２種類の異なる金属と錯体形成させる。

【0252】

いくつかの実施形態において、化合物又は組成物を水に溶解し、^８９Ｚｒ（ＩＶ）及び／又は^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）などの放射性核種（複数含む）の溶液を加える。いくつかの実施形態において、加える放射性核種（複数含む）は、^８９Ｚｒ（ＩＶ）（ａｃａｃ）_４及び／又は^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）Ｃｌ_３などの放射性核種の塩である。

【0253】

いくつかの実施形態において、化合物又は組成物及び放射性核種（複数含む）を含む混合物を、化合物及び放射性核種の混合時に加熱する。いくつかの実施形態において、混合物を約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約３７℃超、約４０℃超、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、又は約８０℃超に加熱する。いくつかの実施形態において、混合物を約３７℃に加熱する。いくつかの実施形態において、混合物を約８０℃未満、約７０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約４０℃未満、約３７℃未満、約３５℃未満、又は約３０℃未満に加熱する。

【0254】

いくつかの実施形態において、化合物及び放射性核種（複数含む）を含む混合物を、化合物及び放射性核種（複数含む）の混合時に環境温度（約２５℃）のままにする。

【0255】

いくつかの実施形態において、化合物及び放射性核種（複数含む）を含む混合物は、抗体、ａｆｆｉｂｏｄｙ、タンパク質、ペプチド又は等価物中などで、熱に敏感な官能性を備える。これらの実施形態において、混合物を好ましくは、化合物及び放射性核種（複数含む）の混合時に、約３７℃、少なくとも３７℃未満又は環境温度（約２５℃）のままにする。

【0256】

いくつかの実施形態において、化合物及び放射性核種（複数含む）を含む混合物を、化合物及び放射性核種（複数含む）の混合時に冷却する。いくつかの実施形態において、混合物を約２５℃未満、約２０℃未満、約１５℃未満、又は約１０℃未満に冷却する。

【0257】

いくつかの実施形態において、１つ又は複数の、化合物を含む溶液及び放射性核種（複数含む）を含む溶液を緩衝する。

【0258】

放射化学的純度を測定するために、当業者に既知の任意の方法を用いることができる。例えば、適した溶媒系での放射性薄層クロマトグラフィー（ｒ－ＴＬＣ）を用いて放射化学的純度を測定してよい。溶媒系は、調べる特定の化合物に依存する。例えば、オースト
ラリア特許出願第２０１１２００１３２号に記載のｒ－ＴＬＣの条件を本発明の化合物に適用してよい。

【0259】

溶液から放射標識した化合物を分離するために、当業者に既知の任意の方法を用いることができる。例えば、樹脂を用いて不必要な成分を除去し、精製済の放射標識した化合物を含有する溶液を用いて、蒸発させて乾燥させ、その後使用用の水又は緩衝水で元に戻す。いくつかの実施形態において、放射標識した化合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離する。いくつかの実施形態において、放射標識した化合物を溶媒抽出又はトリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により分離する。

【0260】

医薬品
さらなる態様において、本発明の化合物及び医薬としての可能性のある１つの核種の錯体を含む医薬品が提供される。

【0261】

いくつかの実施形態において、医薬品は、医薬としての可能性のある２種類の核種を含む。

【0262】

いくつかの実施形態において、医薬品は、本発明の化合物及び医薬としての可能性の１つの核種の錯体を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、本発明の化合物及び医薬としての可能性のある２種類の異なる核種の錯体を含み、好ましくは一つの核種は医薬としての可能性があり、第２の核種は診断上の可能性がある。

【0263】

いくつかの実施形態において、医薬品は、治療薬であり、複数の核種の少なくとも１つは、医薬としての可能性がある。いくつかの実施形態において、複数の核種の少なくとも１つは、医薬としての可能性のある放射性核種である。好ましくは、医薬としての可能性のある複数の放射性核種の少なくとも１つは、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃから成る群から選択される。より好ましくは、医薬としての可能性のある複数の放射性核種の少なくとも１つは、^１７７Ｌｕ及び^２２５Ａｃから成る群から選択される。さらにずっと好ましくは、医薬としての可能性のある複数の放射性核種の少なくとも１つは、^１７７Ｌｕである。

【0264】

いくつかの実施形態において、治療薬は、診断薬であり、複数の核種の少なくとも１つは、診断上の可能性がある。いくつかの実施形態において、複数の核種の少なくとも１つは、診断上の可能性がある放射性核種である。好ましくは、診断上の可能性がある複数の核種の少なくとも１つは、^８９Ｚｒ及び^９０Ｎｂから成る群から選択される。より好ましくは、診断上の可能性がある複数の核種の少なくとも１つは、^８９Ｚｒから成る群から選択される。

【0265】

いくつかの実施形態において、医薬品は、セラノスティック薬であり、セラノスティック薬は、本発明の化合物及び医薬としての可能性のある核種及び診断上の可能性がある異なる核種の錯体を含む。

【0266】

いくつかの実施形態において、医薬品は、予後診断の可能性がある核種である。

【0267】

本明細書において用いられる場合、本発明の化合物、錯体、治療薬又は組成物は、治療薬、診断薬、セラノスティック薬又は予後診断薬など多様に用いてよい。

【0268】

組成物
さらなる態様において、本発明の化合物、錯体又は医薬品及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物が提供される。

【0269】

薬学的に許容される賦形剤は典型的には、薬剤的に不活性で、組成物に適した一過性又は形態を与え、化合物、錯体又は医薬品の治療又は診断の有効性を減少させない物質である。添加物は、対象に投与した時、容認できない有害な（ａｄｖｅｒｓｅ）、アレルギー性の又は他の有害な（ｕｎｔｏｗａｒｄ）反応を引き起こさない場合、概して「薬学的に許容される」とみなされる。用語「添加物」には、担体又は希釈剤が含まれる。

【0270】

薬学的に許容される賦形剤の選択は、少なくとも部分的に、望ましい投与経路に依存する傾向がある。概して、本開示の組成物は、標的組織がその投与経路を介して利用できる限り、いかなる投与経路用に処方することもできる。組成物を、例えば非経口（皮下、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑膜内及び腹腔内投与（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、大槽内投与及び任意の他の類似する投与又は注入手法を含む）、点滴又は留置技術（例えば無菌で注射可能な水溶液又は非水溶液又は懸濁液）を含むが、これらに限定されない任意の適した投与経路用に本発明による化合物、錯体又は医薬品から処方してよい。

【0271】

成分の例は、マーチンデール（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）すなわちＴｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， ２００５， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載される。全ての方法は、活性成分、例えば本発明の化合物、医薬品又は錯体を１つ又は複数の副成分を構成する薬学的に許容される賦形剤と関連させるステップを含む。概して、組成物は、活性成分、例えば本発明の化合物、医薬品又は錯体を溶解した添加物若しくは液体添加物又は両方と均一に及び親密に関連させることにより調製される。組成物には、活性対象化合物、医薬品又は錯体が所望の効果を生み出すのに充分な量で含まれる。いくつかの実施形態において、組成物を静脈内用に処方する。

【0272】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物を注射剤として用いてよい。注射を意図する組成物は、任意の公知の方法により調製してよく、このような組成物は、溶媒、共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、増粘剤、キレート化剤、酸化防止剤、還元剤、抗菌防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、増量剤、保護剤、浸透圧調整剤、及び特殊添加剤から成る群から選択される１つ又は複数の薬剤を含んでよい。さらに、注射剤の製造に適した他の無毒の薬学的に許容される賦形剤を用いてよい。

【0273】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加物との混合物中に、活性化合物を含んでよい。このような添加物は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤であり、そして分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然起源のホスファチド、又は例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシエタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又は例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁剤はまた、１つ又は複数の着色料を含んでよい。

【0274】

医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤
は、適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の方法により処方してよい。無菌の注射製剤はまた、例えば１、３－ブタンジオールの溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌の注射溶液又は懸濁液であってよい。利用することができる許容される希釈剤又は溶媒の中には、水、注射用水（ＳＷＦＩ）、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒として好都合に利用する。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを用いて任意のマイルドな固定油を利用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用する。

【0275】

本明細書の文脈において、用語「投与すること」、及び「投与する」及び「投与」を含むこの用語の変形物は、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を生物又は面に任意の適切な手段により接触、適用、送達又は提供することを含む。

【0276】

腫瘍性疾患などの、疾患又は障害の治療又は診断用に、本発明による生物活性化合物、医薬品又は錯体の投与量を広範囲に変えてよく、個人の必要量に調整してよい。本発明による活性化合物、医薬品又は錯体は概して、治療又は診断有効量で投与される。常用量を、単一用量又は複数の用量で投与してよい。添加物材料と組み合わせて単一剤形を作製することができる活性成分の量は、治療される対象及び特定の投与方法に応じて変わる。

【0277】

しかしながら、任意の特定の対象用の特定の投与量は、利用する特定の化合物、医薬品又は錯体の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時刻、投与経路、及び排せつ率、合剤（すなわち対象を治療又は診断するために他の薬剤を用いること）、及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存すると理解される。この様な治療は、必要なだけ多く、治療する医師が必要と判断した期間投与してよい。当業者は、本発明の投与すべき化合物、医薬品又は錯体の投与計画又は治療若しくは診断有効量が、各個人に対して最適化される必要があってよいことを理解する。異なる疾患を治療又は診断するためには異なる投与量が必要とされてよいことも理解する。

【0278】

用語「治療すること」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は本明細書で、根治療法及び予防療法を指すために用いられる。したがって、本開示の文脈において、用語「治療すること」は、腫瘍性疾患及び／又は関連する疾患又は疾患の症状などの疾患又は障害の重症度を治療する、寛解させる又は和らげることを包含する。

【0279】

「予防すること」又は「予防」とは、腫瘍性疾患などの疾患又は障害の発症を予防すること又は本発明の化合物又は医薬組成物の投与後に腫瘍性疾患が発生した場合、腫瘍性疾患の重症度を和らげることを表す。

【0280】

「対象」は、全てのヒト又は非ヒト動物を含む。したがって、ヒトの治療に有用であるのに加え、本発明の化合物はまた、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ及びブタなどの、これらに限定されないコンパニオンアニマル及び家畜を含む、哺乳類の獣医学的治療にも有用であってよい。

【0281】

本発明の化合物、医薬品又は錯体を、上述した添加物と共に投与してよい。

【0282】

本発明の医薬品は、１つ又は複数の放射標識したシンチグラフィー又はＰＥＴ造影剤であってよい。適した量の放射能を有する放射標識したシンチグラフィー又はＰＥＴ造影剤も、本開示によって提供する。診断用の放射活性錯体を形成する際、濃度約０．０１ミリキュリー（ｍＣｉ）／ｍＬ～１００ｍＣｉ／ｍＬの放射能を含む溶液中の放射活性錯体を形成するのが一般的に好ましい。概して、投与される単位用量は、約０．０１ｍＣｉ～約１００ｍＣｉ、具体的には約１ｍＣｉ～約３０ｍＣｉの放射活性を有する。注射される単
位用量の溶液の体積は、約０．０１ｍＬ～約１０ｍＬである。投与に適切な放射標識された結合体の量は、迅速に排出される結合体は、迅速に排出されないものより高用量で投与される必要があってよいという意味で、選択した結合体の分布プロファイルに依存する。生体内分布及び局在化は、投与後の適切な時点、典型的には３０分（ｍｉｎ）～１８０分、非標的組織でのクリアランス率に対する標的部位での蓄積率に応じて３～４日などの長期間で標準的なシンチグラフィー／ＰＥＴ造影法により、追跡することができる。生体内分布及び局在化は、投与後４日未満、３日未満、２日未満、１日未満、１８時間未満、１２時間未満、１０時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３．５時間未満、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、１時間未満、又は４５分未満の時点で標準的な手法により追跡することができる。生体内分布及び局在化は、投与後３０分超、４５分超、１時間超、１．５時間超、２時間超、２．５時間超、３時間超、３．５時間超、４時間超、６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１８時間超、１日超、２日超又は３日超の時点で標準的な手法により追跡することができる。生体内分布及び局在化は、投与後３０分～４日、３０分～３日、３０分～２日、３０分～１日、３０分～１８時間、３０分～１２時間、３０分～１０時間、３０分～８時間、３０分～６時間、３０分～４時間、又は３０分～３時間の時点で標準的な手法により追跡することができる。

【0283】

変形において、本発明は、医薬組成物に関する。医薬組成物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物及びそれらのプロドラッグを含んでよく、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める又は寿命を延ばすのに必要な添加物又は他の物質を含んでよい。

【0284】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、医薬組成物自身によりあるいは、リポソーム（ｍＣｉ）ミセル、及び／又はナノ粒子を用いることのいずれかによる注射に適した形態であってよい。

【0285】

本発明の溶液を、密封容器、特にガラス製のものの中に、単位剤形又は複数剤形のいずれかで提供してよい。

【0286】

本明細書に記載の化合物、錯体又は医薬品のいずれの薬学的に許容される塩も、本発明の溶液を調製するために用いてよい。適した塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同種の物などのミネラル入りの無機酸との塩、並びに酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及び同種のものなどの特定の有機酸との塩であってよい。

【0287】

薬学的に許容され、本明細書に記載の化合物、錯体若しくは医薬品又はその薬学的に許容される塩を溶解することができる任意の溶媒を用いてよい。本発明の溶液はまた、共可溶化剤（ｃｏ－ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（溶媒と同一であってもよい）、浸透圧調整剤、安定化剤、保存剤又はこれらの混合物などの、１つ又は複数の追加成分も含んでよい。溶液製剤に適してよい溶媒、共可溶化剤（ｃｏ－ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、浸透圧調整剤、安定化剤及び保存剤の例を以下に記載する。

【0288】

適した溶媒及び共可溶化剤（ｃｏ－ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、水、注射用水（ＳＷＦＩ）、生理食塩水、例えばエタノール、ベンジルアルコール及び同種のものなどのアルコール、例えばプロピレングリコール、グリセリン及び同種のものなどのグリコール及びポリアルコール、例えばジアセチン、トリアセチン及び同種のものなどのポリアルコールのエステル、例えばポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコールメチルエーテル及び同種のものなどのポリグリコール及びポリエーテル、例えばイソプロピリデングリセリン及び同種のものなどのジオキソラン、ジメチルイソソルビド、例えば２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ポリビニルピロリドン（共可
溶化剤のみ）及び同種のものなどのピロリドン誘導体；ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸のエステル、ツイーン（商標）などのポリソルベート例えばプルロニック（商標）などのポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0289】

適した浸透圧調整剤としては、例えば塩化ナトリウム、などの薬学的に許容される無機塩化物、ブドウ糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール及び同種のものなどを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0290】

生理的投与に適した保存剤は、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルエステル、又はこれらの混合物）、クロロクレゾール及び同種のものであってよい。

【0291】

ある実施形態において、製剤中には放射線防護剤も含めることができる。これらの添加物としては、ゲンチシン酸及びＬ－アスコルビン酸又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0292】

適した安定化剤としては、単糖類（例えばガラクトース、フルクトース及びフコース）、二糖類（例えばラクトース）、多糖類（例えばデキストラン）、環状オリゴ糖（例えばα－、β－、γ－シクロデキストリン）、脂肪族ポリオール（例えばマンニトール、ソルビトール及びチオグリセロール）、環状ポリオール（例えばイノシトール）及び有機溶媒（例えばエチルアルコール及びグリセロール）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0293】

上述した溶媒及び共可溶化剤、浸透圧調整剤、安定化剤及び保存剤を、溶液製剤中で単独で又はこれらの２個以上の混合物として用いてよい。

【0294】

ある実施形態において、薬学的な溶媒製剤は、本明細書に記載の化合物、錯体若しくは医薬品又はこれの薬学的に許容される塩、及び塩化ナトリウム溶液（すなわち生理食塩水）、ブドウ糖、マンニトール、又はソルビトールから成る群から選択される薬剤を含んでよく、この薬剤の量は、５％以下である。このような製剤のｐＨをまた、薬学的に許容される塩又は塩基を用いて貯蔵安定性を改善するよう調整してよい。

【0295】

本発明の溶液において、本明細書に記載の化合物、錯体若しくは医薬品又はこの薬学的に許容される塩の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ未満、又は５０ｍｇ／ｍＬ未満、又は１０ｍｇ／ｍＬ未満、又は５ｍｇ／ｍＬ未満で０．０１ｍｇ／ｍＬ超、又は０．５ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ～３ｍｇ／ｍＬであってよい。ある実施形態において、用いられる濃度は、がん細胞に対しては充分細胞傷害性だが、他の細胞に対する毒性は制限されている理想濃度である。

【0296】

薬学的な溶液製剤の適した包装は、プラスチック及びガラス製の容器、すぐに使えるシリンジ及び同種のものなどの、非経口的使用を意図する全ての認可された容器であってよい。ある実施形態において、容器は、例えばバイアル又はアンプルなどの密封（ｓｅａｌｅｄ）ガラス容器である。密封（ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ ｓｅａｌｅｄ）されたガラスバイアルが特に好ましい。

【0297】

ある実施形態において、包装は、ｐａｃｋａｇｉｎｇとしてｃＧＭＰ／ｃＧＬＰ／ｃＧＣＰ／ｃＧＰｖＰを含んでよい。

【0298】

本発明の実施形態によると、密封したガラス容器に、生理学的に許容される溶媒中に本明細書に記載の錯体、医薬品及び組成物又はこの薬学的に許容される塩を含む無菌で注射
可能な溶液であって、この溶液は、２．５～３．５のｐＨを有する、溶液が提供される。いくつかの実施形態において、本発明の錯体、医薬品又は組成物は、２種類の異なる放射性核種を含み、好ましくは一方の放射性核種は医薬としての可能性があり、他方の放射性核種は、診断上の可能性がある。１つの放射性核種を含む錯体、医薬品及び組成物は、第１のキレートリガンド又は第２のキレートリガンドのいずれかと結合すると好ましい。^８９Ｚｒを含む錯体、医薬品及び組成物は、第１のキレートリガンドと結合すると好ましい。^８９Ｚｒ以外の放射性核種を含む錯体、医薬品及び組成物は、第２のキレートリガンドと結合すると好ましい。２種類の異なる放射性核種を含む錯体、医薬品及び組成物は、^８９Ｚｒが第１のキレートリガンドと結合し、^８９Ｚｒ以外の放射性核種が第２のキレートリガンドと結合すると好ましくてよい。１つの放射性核種又は２種類の異なる放射性核種及び１つ又は複数のタンパク質、ペプチド、抗体及びナノ粒子を含む錯体、医薬品及び組成物が好ましい。第１のキレートリガンドと結合した^８９Ｚｒなどの１つの放射性核種又は^８９Ｚｒ以外の第２のキレートリガンドと結合した放射性核種及び１つ又は複数のタンパク質、ペプチド、抗体及びナノ粒子を含む錯体、医薬品及び組成物が好ましい。第１のキレートリガンドと結合した^８９Ｚｒ及び第２のキレートリガンドと結合した^８９Ｚｒ以外の放射性核種などの２種類の異なる放射性核種及び１つ又は複数のタンパク質、ペプチド、抗体及びナノ粒子を含む錯体、医薬品及び組成物が好ましい。溶液製剤については、本発明の核種化合物は、ｐＨ６未満の溶液中でより溶解性があり、長期間安定であってよい。１つの実施形態において、放射性核種と結合体を形成した生体分子（タンパク質、ペプチド又は抗体）のｐＨは、個人（例えばヒト）に生体分子を注射するのに適するように、６．５～７の範囲であるべきである。さらに、本発明の化合物の酸塩は、遊離塩基の対応物より水溶液に溶けやすくてよいが、酸塩を水溶液に加える場合、溶液のｐＨが低すぎて投与に適さないことができる。したがって、ｐＨ４．５を超えるｐＨを有する溶液製剤は、投与される組み合わせた製剤のｐＨがｐＨ４．５以上になるようなｐＨ７超の希釈溶液と投与前に組み合わせることができる。１つの実施形態において、この希釈溶液は、水酸化ナトリウムなどの薬学的に許容される塩基を含む。別の実施形態において、この希釈溶液は、ｐＨ１０～１２である。別の実施形態において、投与される組み合わせた製剤のｐＨは、５．０より大きい。別の実施形態において、投与される組み合わせた製剤のｐＨは、ｐＨ５．０～７．０である。

【0299】

本発明はまた、ｐＨ２．５～３．５の無菌溶液を作製するプロセスも提供し、このプロセスは、本明細書に記載の化合物、錯体、医薬品若しくは組成物又はこの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される溶媒に溶解することを含む。本明細書に記載の化合物、錯体、医薬品又は組成物の薬学的に許容される酸塩を用いる場合、生理学的に許容される酸又はｐＨを所望の範囲に調整する緩衝液を加えた薬学的に許容される塩基又は塩基性溶液を用いて、溶液のｐＨを調整してよい。この方法はさらに、生じた溶液を滅菌フィルターに通過させることを含んでよい。

【0300】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を、追加の有効活性成分（ＡＰＩ）と併せて投与してよい。ＡＰＩは、医薬としての可能性のある放射性核種が治療又は診断するのに適した、腫瘍性疾患などの、疾患、状態及び／又は障害のいずれかを治療又は診断するのに適したいずれのものでもよい。本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を、追加のＡＰＩと本明細書に記載の医薬組成物のいずれかに同時に製剤化してよく、又は本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を、同時に、連続的に又は個別に投与してよい。同時投与には、同時に製剤化した又は別々の剤形を同一の又は異なる経路で投与しても、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を他のＡＰＩと同時に投与することが含まれる。連続投与には、同一又は異なる経路により、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物及び他のＡＰＩを、他のものの約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間以内などの、分離した投与計画にしたがって投与することが含まれる。連続的に投与する場合、本発明の化合物、医薬品、錯体又
は組成物を、他のＡＰＩの投与の前又は後に投与してよい。個別投与には、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物及び他のＡＰＩを互いに別個の投与計画にしたがって、同一又は異なってもよい、いずれの活性成分にも適した任意の経路により投与することが含まれる。

【0301】

この方法は、本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を任意の薬学的に許容される形態で投与することを含んでよい。医薬組成物は、任意の薬学的に許容される本明細書に記載の賦形剤を含んでよい。

【0302】

本発明の化合物、医薬品、錯体又は組成物を、任意の適した方法により、例えば皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内又は大槽内投与、注入又は留置技術（例えば無菌で注射可能な水溶液又は非水溶液又は懸濁液など）．など、非経口的に、投与してよい。

【0303】

本発明の化合物、医薬品又は錯体を、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかとして提供してよい。

【0304】

治療方法
本明細書に記載の化合物、錯体、組成物及び薬剤のいずれかを、投与前にこの化合物と錯体形成した医薬としての可能性のある核種で治療可能任意の疾患又は状態を治療するために用いてよい。

【0305】

放射性核種は典型的には、がんを含む腫瘍性疾患の治療に用いられ、放射性核種での治療を内部放射線療法とみなしてよい。

【0306】

したがって、腫瘍性疾患の治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の錯体を投与することを含む、腫瘍性疾患の治療方法が提供される。錯体を、医薬品又は医薬組成物の形態で投与してよい。本明細書に記載の任意の適した薬剤又は組成物を用いてよい。

【0307】

本発明の錯体は、本明細書に記載の錯体のいずれであってもよく、この核種は、医薬としての可能性がある。錯体は、本発明の医薬品又は医薬組成物の形態であってよい。錯体はさらに、治療方法が診断方法でもあるような、診断上の可能性がある核種を含んでよい。

【0308】

この方法はさらに、本発明の化合物又は組成物を治療的な可能性のある金属と接触させて本発明の錯体を形成するステップを含んでよい。

【0309】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の治療用の薬物の製造における本発明の錯体の使用が提供される。

【0310】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の治療用の薬物の製造における本発明の化合物の使用が提供され、この薬物は、医薬としての可能性のある核種と錯体形成した化合物を含む。

【0311】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の治療用の薬物の製造における医薬としての可能性のある核種の使用が提供され、薬物は、医薬としての可能性のある核種と錯体形成した化合物を含む。

【0312】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の治療における本発明の錯体の使用が提供される。

【0313】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の治療において使用するための本発明の錯体が提供
される。

【0314】

本発明のいくつかの実施形態において、この錯体は、核種のがんへの標的送達を可能とするようこの化合物を標的組織、器官、受容体又は他の生物学的に発現された組成物に向ける標的部分を組み入れる。本発明のいくつかの実施形態において、この錯体は、標的部分ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂを組み入れる。

【0315】

いくつかの実施形態において、医薬としての可能性のある核種は、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ及び^２２５Ａｃ、好ましくは^１７７Ｌｕ及び^２２５Ａｃ、より好ましくは^１７７Ｌｕから選択される。

【0316】

錯体がさらに診断上の可能性のある核種を含むいくつかの実施形態において、診断上の可能性のある核種は、^８９Ｚｒであり、治療的可能性のある核種は、^２２５Ａｃ又は^１７７Ｌｕ、好ましくは^１７７Ｌｕである。

【0317】

腫瘍性疾患には、悪性及び良性のがん性増殖が含まれる。いくつかの実施形態において、治療は、がん用である。いくつかの実施形態において、治療は、同種抗原を有するがん用である。いくつかの実施形態において、治療は、去勢抵抗性転移性前立腺癌を含む前立腺癌、乳癌、転移性淡明細胞型腎細胞癌を含む腎癌、膵癌、肺癌、胃癌又は転移性骨疾患から成る群から選択されるがん用である。いくつかの実施形態において、治療は、去勢抵抗性転移性前立腺癌などの前立腺癌用である。いくつかの実施形態において、治療は、乳癌用である。いくつかの実施形態において、治療は、膵癌用である。いくつかの実施形態において、同種抗原を有するがんは、ＰＳＭＡであり、がんは、前立腺腫瘍又は細胞、転移した前立腺腫瘍又は細胞、肺腫瘍又は細胞、腎腫瘍又は細胞、神経膠芽腫、膵腫瘍又は細胞、膀胱腫瘍又は細胞、肉腫、黒色腫、乳腺腫瘍又は細胞、結腸腫瘍又は細胞、生殖細胞、褐色細胞腫、食道腫瘍又は細胞、胃腫瘍又は細胞、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、同種抗原を有するがんは、炭酸脱水酵素ＩＸであり、がんは、転移性淡明細胞型腎細胞癌である。

【0318】

いくつかの実施形態において、がんは、試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）又は生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）である。特定の実施形態において、がんは、対象に存在する。

【0319】

動物の「がん」とは、例えば制御されない増殖、特殊機能の減少、不死性、著しい転移能、抗アポトーシス活性の著しい増加、速い成長及び増殖速度、及び特定の特徴的な形態及び細胞マーカーなどの、がん発症性細胞を代表する特徴を持つ細胞が存在することである。いくつかの状況において、がん細胞は、腫瘍の形態となり、このような細胞は、動物体内に局所的に存在してよく、又は独立細胞のように血流を循環してよい。

【0320】

本明細書において用いられる場合、用語「有効量」とは、例えば研究者又は臨床医が探している、組織、系、動物又はヒトの生物学的、物理的又は医学的応答を誘発する薬剤又は医薬品の量を表す。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を受けたことがない対応する対象と比較して、疾患の治療、治癒、予防若しくは寛解又は副作用の改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下を引き起こす任意の量を表す。この用語にはまた、用語の範囲に正常な生理学的機能を高めるのに効果的な量も含まれる。さらに、用語「診断上の有効量」とは、そのような量を受けたことがない対応する対象と比較して、健康状態の診断、画像化法又は評価の改善又は対象、器官又は組織の起こりそうな性能を引き起こす任意の量を表す。

【0321】

診断法
さらなる態様において、診断を必要とする対象における診断方法であって、この方法は、この対象に本発明の化合物及び診断上の可能性のある核種を含む診断有効量の錯体を投与することを含む、診断方法を提供する。

【0322】

この錯体は、本発明の化合物及び本明細書に記載の診断上の可能性のある核種のいずれかの錯体であってよい。この錯体はさらに、この診断方法が治療方法でもあるような、治療的な可能性のある核種を含んでよい。

【0323】

この方法はさらに、本発明の化合物及び組成物を診断上の可能性のある金属と接触させて本発明の錯体を形成するステップを含んでよい。

【0324】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の診断用の薬物の製造における本発明の錯体の使用を提供する。

【0325】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の診断用の薬物の製造における本発明の化合物の使用であって、この薬物は、この化合物及び診断上の可能性のある核種の錯体を含む、使用を提供する。

【0326】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の診断用の薬物の製造における診断上の可能性のある核種の使用であって、この薬物は、この化合物及び診断上の可能性のある核種の錯体を含む、使用を提供する。

【0327】

さらなる態様において、腫瘍性疾患の診断に使用する本発明の錯体を提供する。

【0328】

本発明のいくつかの実施形態において、この錯体は、この核種をがんに標的送達することを可能とするようこの化合物を標的組織、器官、受容体又は他の生物学的に発現された組成物に向ける標的部分を組み入れる。本発明のいくつかの実施形態において、この錯体は、標的部分ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂを組み入れる。

【0329】

いくつかの実施形態において、診断上の可能性のある核種は、ＰＥＴ造影法に適した核種であり、好ましくは^８９Ｚｒ及び^９０Ｎｂから選択され、最も好ましくは^８９Ｚｒである。いくつかの実施形態において、診断上の可能性のある核種は、ＭＲＩに適した核種であり、好ましくはＧｄである。

【0330】

錯体がさらに治療的な可能性のある核種を含むいくつかの実施形態において、診断上の可能性のある核種は、^８９Ｚｒであり、治療的な可能性のある核種は、^２２５Ａｃ又は^１７７Ｌｕ、好ましくは^１７７Ｌｕであることが好ましい。

【0331】

いくつかの実施形態において、この診断方法は、この対象をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影法、好ましくはイムノＰＥＴイメージング法にかけることを含む。ＰＥＴイメージング法は、核医学において適用される機能イメージング技術であり、これにより生体の三次元画像（例えば機能プロセスの）を作成する。このシステムは、ポジトロン放出放射性核種によって間接的に放出されるγ線の対を検出し、ポジトロン放出放射性核種は、薬学的な化合物の形態で体内に導入される。

【0332】

いくつかの実施形態において、この診断方法は、この対象を磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）にかけることを含み、診断上の可能性のある核種は、Ｇｄである。

【0333】

いくつかの実施形態において、この診断は、腫瘍性疾患用である。いくつかの実施形態において、この診断は、がん用である。診断方法を、本明細書に記載のがんのいずれかに
治療用に適用してよい。本発明の化合物及び組成物を、錯体形成する選択された金属の選択により治療又は診断用に適用してよい。

【0334】

いくつかの実施形態において、本発明の診断方法を、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線撮影、超音波イメージング、エラストグラフィー、光音響イメージング、断層撮影（コンピュータ断層撮影を含む）及び心エコー好ましくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び断層撮影（コンピュータ断層撮影を含む）などの別の診断方法と組み合わせて用いてよい。

【0335】

製造方法
さらなる態様において、本発明の化合物又は組成物の製造方法を提供する。

【0336】

典型的には、本発明の化合物又は組成物を当該技術分野において既知の技術により調製してよい。これらのステップの各々を引き起こすための特定の試薬及び条件は、各反応相手について選択される特定の置換基に依存する。当業者なら、これらの試薬及び条件を決定及び／又は最適化する方法を容易に理解するだろう。同様に、出発物質が市販されていない場合、当業者なら、前述した技術及び反応に基づいて出発物質の調製法を設計及び実行することができるだろう。これらのステップの実施形態を、本明細書に記載の特定の化合物を参照して実施例で提供する。

【0337】

本発明の化合物を調製するための試薬は、任意の供給源から入手することができる。様々な供給源が当業者に知られている。試薬は、合成品であっても、天然供給源から得てもよい。試薬は、いかなる純度であってもよく、例えば当業者に既知の任意の技術を用いて試薬を分離し、精製してもよい。

【0338】

キレートリガンド部分、リンカー部分、標的部分、標的部分と結合体を形成することができる置換基、又は置換基部分を化合物の適切な部分と結合体を形成するために、当業者に既知の任意の方法を用いることができる。反応は、水媒体又は非水媒体中で実行してよい。反応混合物には、任意の比率の試薬を用いることができる。反応の生成物をすぐに用いる、保管する又は保管前に凍結乾燥法などのプロセスにより安定性を高めるようさらに処理することができる。

【0339】

いくつかの実施形態において、キレートリガンドの１つ若しくは複数及びリンカー基の間の、又はリンカーが結合である場合、２種類の異なるキレートリガンドの間の結合は、アミド結合である。アミド結合を形成するために、当該技術分野において既知の任意の方法を用いることができる。好ましいアミド結合形成試薬としては、カルボン酸及び炭酸の無水物の混合物により進行するもの（ＰｉｖＣｌ、Ｂｏｃ_２Ｏ及びＥＥＤＱなど）、スルホン酸系無水物により進行するもの（ＴｓＣｌなど）、リン酸系無水物により進行するもの（Ｔ３Ｐなど）、活性化エステル（ＮＨＳなど）、カルボジイミド（ＤＣＣ及びＥＤＣなど）、グアニジン及びウラン塩（ＨＢＴＵ及びＴＰＴＵなど）により進行するもの、トリアジン系試薬（塩化シアヌルなど）並びにホウ素化学種（ホウ酸など）が挙げられる。活性化エステル（ＮＨＳなど）、カルボジイミド（ＤＣＣ及びＥＤＣなど）及びグアニジン及びウラン塩（ＨＢＴＵ及びＴＰＴＵなど）により進行するアミド結合形成試薬が特に好ましい。ＮＨＳ、ＥＤＣ及びＨＢＴＵは、特に好ましいアミド結合形成試薬である。

【0340】

ある実施形態において、アミド結合形成条件下Ａ－ＣＯＯＨ及びＨ_２ＮＬ^１－ＣＯＯＨの間の反応、その後アミド結合形成反応条件下生じた生成物とＨ_２Ｎ－Ｂとの反応により本発明の化合物を形成し、
Ｌ^１は、Ｌ^１に示されたアミン及びカルボン酸基を含まないリンカーＬの部分である。

【0341】

ある実施形態において、アミド結合形成条件下Ｈ_２Ｎ－Ｂ及びＨ_２ＮＬ^１－ＣＯＯＨの
間の反応、その後アミド結合形成反応条件下生じた生成物とＡ－ＣＯＯＨとの反応により本発明の化合物を形成し、
Ｌ^１は、Ｌ^１に示されたアミン及びカルボン酸基を含まないリンカーＬの部分である。

【0342】

ある実施形態において、アミド結合形成条件下ＨＯＯＣ－Ｂ及びＨ_２ＮＬ^１－ＣＯＯＨの間の反応、その後アミド結合形成反応条件下生じた生成物とＡ－ＮＨ_２との反応により本発明の化合物を形成し、
Ｌ^１は、Ｌ^１に示されたアミン及びカルボン酸基を含まないリンカーＬの部分である。

【0343】

ある実施形態において、アミド結合形成条件下Ａ－ＮＨ及びＨ_２ＮＬ^１－ＣＯＯＨの間の反応、その後アミド結合形成反応条件下生じた生成物とＨＯＯＣ－Ｂとの反応により本発明の化合物を形成し、
Ｌ^１は、Ｌ^１に示されたアミン及びカルボン酸基を含まないリンカーＬの部分である。

【0344】

ある実施形態において、本発明の化合物をＡ－ＮＨ及びＨＯＯＣ－Ｂの間の反応により形成する。

【0345】

ある実施形態において、本発明の化合物をＡ－ＣＯＯＨ及びＨＮ－Ｂの間の反応により形成する。

【0346】

本発明の化合物又は組成物を精製するために当業者に既知の任意の方法を用いることができる。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物を、溶媒抽出又はトリチュレーションにより精製する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物を、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分子ふるいクロマトグラフィー（ゲル浸透クロマトグラフィー）、アフィニティークロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィーにより精製する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離する。

【0347】

本明細書に記載の化合物、組成物、キット及び方法を、以下の例示的な及び非限定的な例により説明する。

【0348】

本明細書に開示され、定義された発明は、本文又は図面から言及された又は明らかな２個以上の個々の特徴の全ての代わりの組み合わせに及ぶと理解される。これらの異なる組み合わせの全ては、本発明の様々な代わりの態様を構成する。

【0349】

本明細書に記載の方法及び化合物を、以下の例示的な及び非限定的な例により説明する。

【実施例】

【0350】

合成に関する一般的なコメント
２成分系（ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２））、３成分系（ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３））、及び４成分系（ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４））の合成には、それぞれ１個、２個又は３個のアミド結合の形成が必要とされる。アミド結合形成化学は、種々の手法を用いて行うことができる。１つの手法においては、カルボン酸含有モチーフは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化し、塩基の存在下アミン含有フラグメントと反応させることができる。この化学では、次の反応の前にＮＨＳで活性化した成分をまず分離する必要がある。別の経路においては、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロ
ホスファート（ＨＢＴＵ）を用いてカルボン酸基をその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）活性化し、続けて塩基存在下アミン含有フラグメントをこの混合物に直接導入することができる。このことは、この反応を１ステップで行うことができるので（すなわち、「ワンポット」反応）、有利である。ＮＨＳ経路は、２成分系（ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２））を調製するために用いた。ＨＢＴＵ経路は、３成分系（ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３））、及び４成分系（ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４））を調製するために用いた。

【0351】

器具使用
質量スペクトルは、自動注入装置（１００μＬループ）、アジレント１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙデガッサ、クォータナリポンプ及びアジレント６１２０シリーズ四重極エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計を備えた逆相液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて取得した。全ての実験でアジレントＣ１８カラム逆相充填カラム（内径４．６×１５０ｍｍ、０．５ｍＬ ｍｉｎ^‐１，粒子径５μｍ）を用いた。以下の器具条件を用いた。５μＬ注入量、４ｋＶスプレー電圧、３ｋＶキャピラリー電圧、２５０℃キャピラリー温度、及び１０Ｖチューブレンズオフセット。移動相は、アセトニトリル：ギ酸（９９．９：０．１）（ＡＣＮ：ＦＡ）及びＨ_２Ｏ：ギ酸（９９．９：０．１）を混合することにより調製した。この方法では、要求に応じて、４０分にわたり流速０．５ｍＬ ｍｉｎ^‐１又は２５分にわたり流速０．８ｍＬ ｍｉｎ^‐１の５～９５％ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ勾配を用いた。スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬＡＢ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｅｄｉｔｉｏｎを用いて取得及び加工した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、２個のＬＣ－２０ＡＰポンプ、ＳＩＬ－１０ＡＰオートサンプラー、ＳＰＤ－２０ＡＵＶ／ＶＩＳ検出器、及びＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクターを備えた島津ＬＣ－２０シリーズＬＣシステムで行った。セミ分取精製については、流速２０ｍＬ ｍｉｎ^‐１の島津Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＧＩＳカラムｃｏｌｕｍｎ（内径１５０×２０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用いた。有機相（Ｂ）は、ＡＣＮ：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）から構成された。水相（Ａ）は、Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）から構成された。スペクトルデータを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ （ｖｅｒｓｉｏｎ ５．７３）を用いて取得し、加工した。

【0352】

材料
ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステル（１ｂ）（９７％）は、Ａｒｃｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（９９％）は、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘから入手した。アセトニトリル－１９０，トルエン（≧９９．５％）、アンモニア水（２８％）及びジエチルエーテルは、Ａｊａｘ Ｆｉｎｅｃｈｅｍから入手した。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（９８％）、デスフェリオキサミンＢメシル酸塩（≧９２．５％）（１ａ）、トリエチルアミン（≧９９％）、トリフルオロ酢酸（９９％）、トリイソプロピルシラン（９８％）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（≧９８％）（ＨＢＴＵ）、１，４－フェニレンジイソチオシアナート（９８％）、炭酸水素ナトリウム（≧９９．７％）、硫酸ナトリウム（無水物、≧９９％）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９９．８％）、ピペリジン（９９％）、水酸化ナトリウム（無水物、≧９８％）、塩酸（３７％）、塩化ルテチウム（９９．９％）、塩化ジルコニウム（≧９９．９％）、及びジルコニウムアセチルアセトネート（９８％）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｑ－ｐｏｄシステムを用いて調製した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３（１ｃ）は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓから入手した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（９９．５％）及びＭｅｒｃｋ（９８％）から入手した。ジクロロメタンは、Ａｊａｘ Ｆｉｎｅｃｈｅｍ及びＭｅｒｃｋから入手し
た。メタノールは、Ａｊａｘ Ｆｉｎｅｃｈｅｍ及びＣｈｅｍ－ｓｕｐｐｌｙ （≧９９．９％）から入手した。酢酸アンモニウム（≧９７％）は、ＡＰＳ Ｆｉｎｅｃｈｅｍから入手した。Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂは、Ｔｅｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄから入手した。

【0353】

実施例１
ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の合成
ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の合成を以下に詳述する。

【化22】

【0354】

ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステル（２－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）（３５９．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（１ｂ）をＤＣＭ（３５．８ｍＬ）に溶解し、そこにＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（１０８．３ｍｇ，
０．９４ｍｍｏｌ）を加え、直後にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４８８．７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間攪拌したままにした。反応溶液に水（３５ｍＬ）を加え、攪拌後、有機層を集めた。水層をさらにＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。溶媒を真空下で除去して（外部浴（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂａｔｈ）４５℃）、ＮＨＳ－活性化ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステル（トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－ｔｒｉｙｌ）トリアセテート）を黄色い油状物質として得た。ＥＳＩ－ＭＳＣ_３２Ｈ_５５Ｎ_５Ｏ_１０について計算した陽イオン：［Ｍ＋Ｈ］^＋６７０．３９。

【0355】

デスフェリオキサミンＢメシル酸塩（１３４．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（１ａ）のメタノール溶液（５ｍＬ）をＮＨＳ－活性化ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステル（２１２．８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に加えた。生じた溶液を７０℃で３時間還流下攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を冷ジエチルエーテルで洗浄し（３×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え、スラリーを５０－ｍＬファルコンチューブに移した。この固体を遠心分離により分離し、丸底フラスコに移した後で全ての残存溶媒を真空下で除去（外部浴（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂａｔｈ）４５℃）し、これによりＤＦＯＢ－ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステルを白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ_５３Ｈ_９８Ｎ_１０Ｏ_１５について計算したポジティブイオン：［Ｍ＋Ｈ］^＋１１１５．７２。

【0356】

ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡトリ（ｔｅｒｔ－ブチル）エステル（１７９．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＴＦＡ：ＴＩＰＳ、１．４７ｍＬ：５．１３ｍＬ：８７μＬの混合物に溶解し、この溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した（外浴４５℃）。冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を残留物に加え、これにより生成物を溶媒相に抽出した。スラリーを丸底フラスコに移した後で残存溶媒を真空下で除去して（外浴４５℃）粗生成物を白色固体として得た。この生成物を以下のように、流速２０ｍＬｍｉｎ^‐１で、０～７．５分は０～１２％、７．５～１７．５分は１２～２２％Ｂ及び１７．５～２０分は２２～４０％Ｂで、移動相Ａ中での移動相Ｂの段階的勾配を用いたＨＰＬＣにより精製した。生成物を１４．４３分で集め、これらの画分をプールし、溶媒を凍結乾燥により除去してＤＯＴＡ－ＤＦＯＢを白色固体として得た（４．０８ｍｇ，２．１６％）。注記：正確な収率は計算することができなかった。凍結乾燥中に、凍結乾燥装置が正常に作動しなくなり、これによりかなりの量の物質がなくなった。分析装置に充分な物質は得た。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ_４１Ｈ_７４Ｎ_１０Ｏ_１５について計算したポジティブイオン：［Ｍ＋Ｈ］^＋９４７．５３。図２ａ及び図３ａを参照する。

【0357】

実施例２
ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を色々な金属イオンに曝露した際の選択的錯体形成
ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の実施形態の単独キレートリガンドの選択的金属錯体形成を以下に詳述する。

【化23】

【0358】

ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）を、Ｚｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）を含む溶液と別々に混合した。両方の場合において、ＥＳＩ－ＭＳ分析は、ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の２種類のキレートリガンドの１つのみが金属イオンと錯体を形成したことと一致した。Ｚｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）に対する既知のキレートリガンド親和性は、２種類の金属がＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の異なるキレートリガンドと錯体を形成したことと一致する。発明者らは、^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法実験を行えば金属―化合物錯体のキレートリガンド選択性をさらに確認できると予測した。図２及び図３は、実施例２ａ及び実施例２ｂのＬＣＭＳ及び質量分析の結果を提供する。

【0359】

実施例２ａ：Ｚｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ－２）の形成
ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡのメタノール：水（１：１）溶液にＺｒ（ａｃａｃ）_４のメタノール水（１：１）溶液を加えた（８．６５等量）。混合物を周囲温度で２２時間攪拌したま
まにし、ＬＣＭＳを用いて溶液を分析した。ＥＳＩ－ＭＳＣ_４１Ｈ_７１Ｎ_１０Ｏ_１５Ｚｒについて計算したポジティブイオン：［Ｍ］^＋１０３３．４。図２ｂ及び図３ｂを参照する。

【0360】

実施例２ｂ：Ｌｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ－２）の形成
ＤＯＴＡ－ＤＦＯＢ（２．５ｍＭ）の酢酸アンモニウム溶液２４９μＬにＬｕＣｌ_３（５０ｍＭ）の水溶液６２μＬを加えた。生じたＬｕ（ＩＩＩ）：ＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）の５：１溶液を３７℃で２時間、周囲温度で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳを用いて溶液を分析した。ＥＳＩ－ＭＳＣ_４１Ｈ_７１Ｎ_１０Ｏ_１５Ｌｕについて計算したポジティブイオン：［Ｍ＋Ｈ］^＋１１１９．５。図２ｃ及び図３ｃを参照する。

【0361】

実施例３
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の合成

【化24】

ＤＦＯＢ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３（３ａ）
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ－モノ－アミド－ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－Ｂｕエステル）（９２．１ｍｇ，８６．１μｍｏｌ）のサンプルをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３５μＬ，２００．９μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温（ｒ．ｔ．）で１０分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（４５．３ｍｇ，１１９．４μｍｏｌ）を加え、これを室温で３０分間攪拌した。この溶液にデスフェリオキサミンメシル酸塩（７８．３ｍｇ，１１９．２μｍｏｌ）を加え、これを５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。ある体積のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を５０ｍＬアリコートの飽和炭酸水素ナトリウムで３回及び５０ｍＬアリコートのブラインで１回抽出した。生成物を含有する有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空ろ過後、溶媒を真空下で除去して半精製した生成物トリス（ｔＢｕ）ＤＯＴＡ－（Ｆｍｏｃ）Ｌｙｓ－ＤＦＯＢを黄色い油状物質として得た。粗収率＝１０２．７％。コメント：Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（１ｃ）骨格は、当該技術分野において既知の方法に基づいて研究室内で調製した（例えばＤｅ Ｌｅｏｎ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＤＯＴＡ－ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍ． － Ｅｕｒ． Ｊ． １０， １１４９－１１５を参照する）。

【0362】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）
ＤＦＯＢ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ－モノ－アミド－ＤＯＴＡ－トリス（ｔ－Ｂｕエステル）（１３４．６ｍｇ，９１．９μｍｏｌ）のサンプルをピペリジン：ＤＭＦ（１：４，０．４ｍＬ：１．６ｍＬ）溶液に懸濁し、これを室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、室温で１６．５時間攪拌しながら残留物をＴＦＡ：ＤＣＭ（９：１，９００μＬ：１００μＬ）に溶解した。溶媒を真空下で除去し、残りのＴＦＡをメタノール及びその後のトルエンでの連続的処理（溶解／真空下除去）により除去した。油状残留物を最小アリコートの水に懸濁し、溶液のｐＨをアリコートの１Ｍ ＮａＯＨ又はＨＣｌで７に調整した。溶媒を真空下で除去して油状残留物を与え、これをＨＰＬＣ精製用にＨ_２Ｏ：アセトニトリル（ＡＣＮ）７：３に溶解した。ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＤＦＯＢを含有する画分を集め、溶媒を高真空凍結乾燥装置を用いて除去して白色粉末を与えた。最終収率（ＨＰＬＣ精製後）：４０．５％。

【0363】

Ｃ_４７Ｈ_８６Ｎ_１２Ｏ_１６［Ｍ］について計算したｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１０７５．６、［Ｍ＋２Ｈ］^２＋５３８．３、［Ｍ＋３Ｈ］^３＋３５９．２；測定値１０７５．５，５３８．４，３５９．３。図４ａ及び図５ａを参照する。

【0364】

実施例４
３成分系ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）色々な金属イオンに曝露した時の選択的錯体形成
単独のキレートリガンドＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の選択的金属錯体形成を以下に詳述する。

【化25】

【0365】

上述したように、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）を、別々の実験でＺｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）を含む溶液と混合した。両方の場合において、ＥＳＩ－ＭＳ分析は、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の２種類のキレートリガンドの１つのみが金属イオンと錯体を形成したことと一致した。Ｚｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）に対する既知のキレートリガンド親和性は、２種類の金属がＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の異なるキレートリガンドと錯体を形成したことと一致した。図４及び図５は、実施例４ａ及び実施例４ｂのＬＣＭＳ及び質量分析の結果を提供する。

【0366】

実施例４ａ：Ｚｒ（ＩＶ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｚｒ－３）の形成
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の２．５ｍＭ酢酸アンモニウム溶液（０．２Ｍ，ｐＨ８）２４９μＬに、ＺｒＣｌ_４の５０ｍＭ水溶液６２μＬを加えた。生じたＺｒ（ＩＶ）：ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の５：１溶液を３７℃で２時間、ついで
室温で２０時間攪拌させたままにした。生成物をＬＣ－ＭＳにより分析した。ＥＳＩ－ＭＳ Ｃ_４７Ｈ_８３Ｎ_１２Ｏ_１６Ｚｒ^＋［Ｍ］^＋について計算したポジティブイオン：ｍ／ｚ＝１１６１．５１。図４ｂ及び図５ｂを参照する。

【0367】

実施例４ｂ：Ｌｕ（ＩＩＩ）－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（Ｌｕ－３）の形成
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の２．５ｍＭ酢酸アンモニウム溶液（０．２Ｍ，ｐＨ８）２４９μＬにＬｕＣｌ_３の５０ｍＭ水溶液６２μＬを加えた。生じたＬｕ（ＩＩＩ）：ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）の５：１溶液を３７℃で２時間、その後室温で２０時間攪拌したままにした。生成物をＬＣ－ＭＳにより分析した。ＥＳＩ－ＭＳＣ_４７Ｈ_８３Ｎ_１２Ｏ_１６Ｌｕ［Ｍ］について計算したポジティブイオン：［Ｍ＋Ｈ］^＋１２４７．５５。図４ｃ及び図５ｃを参照する。

【0368】

実施例５
４成分系ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）の合成
ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）の実施形態の合成を以下に詳述する。

【化26】

【0369】

ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ
（４ａ）
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（１ｃ）（Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ，ＣＡＳ：４７９０８１－０６－６）（１０２．３ｍｇ，１１０．９μｍｏｌ）のサンプルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（４９．３ｍｇ，１３０μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間攪拌し、その後ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３８．６μＬ，２２１．６μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌した。５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＣＡＳ：２３３４２４２－４２－９）をＴＦＡで処理することにより（１：９）調製した５－（（５－アミノペンチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）（３９．３ｍｇ，１３６．４μｍｏｌ）のサンプルをこの溶液に加え、この溶液を室温で２０時間攪拌した。ある体積のＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を１０ｍＬアリコートの飽和炭酸水素ナトリウムで３回抽出した。生成物を含有する有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空ろ過後、溶媒を真空下で除去して残留物を得て、これをＤＣＭに溶解し、自動フラッシュクロマトグラフィーを用いて半精製した（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｒｌｅｒｉｓ Ｘ２，３０ｍＬ／分、１２ｇカートリッジ、０～０．４分は５：９５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０．４～７．７分は、５～２８％ＤＣＭ、７．３～１２．６８分は２８％ＤＣＭ、１２．６８～１３．４１分は２８～１００％ＤＣＭ、１３．４１～１５．６０分は１００％ＤＣＭ）。集めた画分から溶媒を真空下で除去して半精製ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（４ａ）を得た。

【0370】

ＤＦＯＢ－ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（４ｂ）
ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（４ａ）（１６７．４ｍｇ，１４０．３μｍｏｌ）のサンプルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（６９．５ｍｇ，１８３．３μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間攪拌し、その後ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４９μＬ，２８１．３μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌し、その後デスフェリオキサミンＢメシル酸塩（１ａ）（１１７．８ｍｇ，１７９．４μｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。ある体積のＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を１０ｍＬアリコートの飽和炭酸水素ナトリウムで３回抽出した。生成物を含有する有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空ろ過後、溶媒を真空下で除去して、反応条件のためＤＦＯＢ－ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（４ｂ）のＦｍｏｃが脱保護された類縁体であることが分かった生成物を得た。

【0371】

ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）
ＤＦＯＢ－ＰＰＨ（Ｎ－Ｏ^ｔＢｕ）－Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＬＹＳ－（ＤＯＴＡ（Ｏ^ｔＢｕ）_３）－ＯＨ（４ｂ）のＦｍｏｃが脱保護された類縁体（３４．９ｍｇ，２３．１ｍｇ）のサンプルを室温で２４時間攪拌しながらＴＦＡ：ＤＣＭ（９：１，４５０μＬ：５０μＬ）に溶解した。溶媒を真空下で除去し、残りのＴＦＡをメタノール及びその後のトルエンでの連続的処理（溶解／真空下除去）により除去した。油状残留物を水２００μＬに懸濁し、溶液のｐＨをアリコートの１ＭＮａＯＨ又はＨＣｌで７に調整した。溶媒を真空下で除去してＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）を淡黄色固体として与えた。図６を参照する。

【0372】

ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）の金属錯体形成
発明者らは、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）及びＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）で観測された結果に基づいて、ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）がＺｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）などの金属イオンを選択的にロードすると予想した（実施例２及び実施例４を参照する）。

【0373】

実施例６
^８９Ｚｒ結合を高める各種部分を含む化合物の合成
発明者らは、ＰＰＨ－^ＮＯ、ＰＰＨ－^ＣＳ及びＰＰＨ－^ＮＯ^ＣＳなどのモノマーは、４成分系のＰＰＨを実施例５に記載された合成経路を用いて置き換えるために用いることもあると予想する。ＰＰＨ－^ＣＯ、ＰＰＨ－^ＮＯ^ＣＯなどのモノマーは、実施例５に記載された合成経路から修正され、ステップ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に加えて還元的脱保護ステップをさらに含む合成経路でＰＰＨを置き換えるのに用いることもある。これは、ＰＰＨ－^ＣＯ、ＰＰＨ－^ＮＯ^ＣＯでは、Ｎ－Ｏ－Ｂｎ付加物のような保護が必要となるからである。保護基の据え付け及び除去方法は、当該技術分野において周知である。

【0374】

発明者らはさらに、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）及びＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）で観測された結果に基づいて、以下に示す化合物４ａ～ｃなどの代わりの４成分系が、Ｚｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）などの金属イオンを選択的にロードすると予想する（実施例２及び実施例４を参照する）

【化27】

【0375】

実施例７
逆ヒドロキサム酸を含む系の合成
実施例６に詳述した系では、^８９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高めるための部分として「正の」ヒドロキサム酸モノマーに注目した。代わりの系は、^８
９Ｚｒに選択的なキレートリガンドの^８９Ｚｒ親和性を高めるための部分として逆ヒドロキサム酸を利用することもある。逆ヒドロキサム酸はまた、当該技術分野においてレトロヒドロキサム酸としても知られている。逆ヒドロキサム酸の調製方法は、当該技術分野において公知である（例えば、Ｌｉｆａら（２０１５） Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４， ３５７３－３５８３， Ｔｉｅｕら（２０１７） Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５６， ３７１９－３７２８及びＳｒｅｓｕｔｈａｒｓａｎら（２０１７） Ｊ． Ｉｎｏｒｇ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １７７， ３４４－３５１を参照する）。逆ヒドロキサム酸を、実施例５及び実施例６に記載されるものと同一又は類似する条件により本発明の化合物に組み入れることもある。正のヒドロキサム酸５－（（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ）－５－オキソペンタン酸（ＰＰＨ）及び対応する系ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）の構造を、相当する逆ヒドロキサム酸４－（６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシヘキサンアミド）ブタン酸（レトロ－ＰＰＨ）及び関連する４成分系ＤＦＯＢ－レトロ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（レトロ－４）と共に図７に示す。

【0376】

実施例８
ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－ＤＯＴＡの合成
ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－ＤＯＴＡを、当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば、ＤＦＯＢ－ＰＰＨ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（４）について実施例５で上述したものの類似経路にしたがって、調製してよい。したがって、ＤＦＯＢ－ＰＨＢ－ＤＯＴＡを以下の図式にしたがって調製してよい。

【化28】

【0377】

実施例９
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ（ＮＣＳ）－ＤＯＴＡの合成

【化29】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（５ｍｇ，４．６５μｍｏｌ）のサンプルをイソプロパノール：水（３．８：１，３１６μＬ：１０４μＬ）の溶液に溶解し、その後クロロホルム（５００μＬ）及びトリエチルアミン（８．２８μＬ，４６．５μｍｏｌ）中のｐ－フェニレン－ジイソチオシアナート（９．２ｍｇ，４７．９μｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２１．５時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去した後に上清を分離するために残りの溶液を遠心分離した。上清を真空下で除去して半精製の生成物を白色粉末として得た。図８を参照する。

【0378】

発明者らは、この化合物は、抗体などの標的部分に対する結合体形成に適すると予想した。発明者らはさらに、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＤＯＴＡ（３）及びＤＦＯＢ－ＤＯＴＡ（２）で観測された結果に基づいて、この化合物は、標的部分に結合体を形成してもしなくても、Ｚｒ（ＩＶ）及びＬｕ（ＩＩＩ）などの金属イオンを選択的にロードすると予想
した（実施例２及び実施例４を参照する）。

【0379】

実施例１０
化合物（ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ）を、以下に詳述するように調製した。発明者らはさらに、本発明のＰＥＧ基の遊離アミン基は、標的部分に対する結合体形成を可能にするさらなる化学に適すると予想する。

【0380】

Ｎ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４の合成
Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４（１２１．５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２３．４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（２：１，８６６：４３４μＬ）．の混合物中に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、ジオキサン：水（２：１，１７６．９：８８．６μＬ）の混合物中にＢｏｃ_２Ｏ（１６６．１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温で２１時間攪拌した。完了時、溶媒を真空下で除去した後残留物を水に溶解した（２０ｍＬ）。残留物を酢酸エチル（３ｘ１２ｍＬ）で洗浄してから水相を１ＭＨＣｌでｐＨ１～２に調整し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機画分を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後溶媒を真空下で除去してＮ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４を無色油状物質として得た。

【0381】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３の合成
Ｎ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４（約１４．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１０．４μＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１０分間攪拌した。この溶液にＨＢＴＵ（１５．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（約４４．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。完了時、反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ２５ｍＬ）及びブライン（１ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去してＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３を黄色の油状物質として与えた（２８．５ｍｇ，４６．９％）。

【0382】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡの合成
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（２８．５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（９：１，２ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で１８時間攪拌した。完了時、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶媒を真空下で除去した後、トルエン（５ｍＬ）で繰り返した。１ＭＮａＯＨ及び１ＭＨＣｌを用いて残留物をｐＨ７に中和してＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡを淡黄色固体として与えた。

【化30】

【0383】

実施例１１
化合物（ＮＣＳ－活性化－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ－化合物Ｄ２）を、以下に詳述するとおり調製した。

【化31】

【0384】

Ｌ－Ｆｍｏｃ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３の合成
ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（１．７６７７ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ，２０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ついでＨＢＴＵ（１．１７２８ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。次にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨ ＨＣｌ（１．２６４３ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温でさらに２時間攪拌した。完了時、溶媒を真空下で除去した。残留物を固相抽出により精製した（方法Ａ）。集めた画分を合わせて、凍結乾燥してＬ－Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（１）を黄色／白色固体（１．７４０２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，５２．８％）として得た。

【0385】

ＤＦＯＢ－Ｌ－Ｆｍｏｃ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３の合成
Ｌ－Ｆｍｏｃ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（５９５．３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（１９４μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＨＢＴＵ（２５８．２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をついで加え、生じた混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。次にデスフェリオキサミンＢメシル酸塩（４４４．１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５０℃でさらに１時間攪拌した。完了時、反応溶液を真空下で除去した。生じた残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ２５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去してＤＦＯＢ－Ｌ－Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３を黄色／緑色の油状物質として与えた（６９８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，７０．６％）。

【0386】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３の合成
ＤＦＯＢ－Ｌ－Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（６９８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をピペリジンｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ：ＤＭＦ（１：４）（１ｍＬ：４ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間攪拌したままにした。完了時、溶媒を真空下で除去した。ついで生じた残留物にジエチルエーテルを加え、１０分間攪拌した後、エーテルをデカントした。溶媒を真空下で除去してＤＦＯＢ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３を黄色／白色結晶生成物として得た（５３９．４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，９０％）。

【0387】

Ｎ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４の合成
Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４（３９５．３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８４．７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（２：１，４ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を０℃まで冷却した後、ジオキサン：水（２：１，１ｍＬ）の混合物中のＢｏｃ_２Ｏ（６１３．９ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。完了時、溶媒を真空下で除去した後、残留物を（２０ｍＬ）に溶解した。残留物を酢酸エチル（３ｘ１２ｍＬ）で洗浄した後、水相を１ＭＨＣｌでｐＨ１～２に調整し、酢酸エチルでさらに抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機画分を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空下で除去してＮ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４を淡黄色の油状物質として得た（３８７．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，７１．１％）。

【0388】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３の合成
Ｎ－Ｂｏｃ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄ－ＰＥＧ４（１１８．８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１１３．４μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１０分間攪拌した。この溶液にＨＢＴＵ（１４９．５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で３０分間攪拌した。ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（５３９．４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で約１８．５時間攪拌した。完了時、反応溶液を真空下で除去した。生じた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空下で除去してＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３を黄色い油状物質として与えた（４６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，８７．９％）。

【0389】

ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡの合成
ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（ＯｔＢｕ）_３（４６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（９：１，５ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で約１９時間攪拌した。完了時、溶媒を真空下で除去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、最小量のメタノールですすいでバイアルから移し、その後溶媒を真空下で
除去した。生じた残留物をＳＰＥ（方法Ｂ）により精製してＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡを黄色い油状物質として得た（１１５．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，３１．０％）。

【0390】

ＮＣＳ－活性化－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡの合成
この合成ステップでは、２個の反応を並行して行った。エッペンドルフチューブの中で、ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（１３．２ｍｇ，１０．２ｍｇ，合計０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ，１ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（２８μＬ，２２μＬ，合計０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。別のエッペンドルフチューブの中で、１，４－フェニレンジイソチオシアナート（２２．３ｍｇ，１７．７ｍｇ，合計０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９２０μＬ，４８４μＬ）を調製した。１，４－フェニレンジイソチオシアナート溶液にＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ溶液を５アリコート（５ｘ２０６μＬ，５ｘ２０４μＬ）で加え、添加の間にパルスにして合わせた。各反応を追加のエッペンドルフチューブに分けた（合計４本）。生じた混合物を８００ｒｐｍで１．５時間遠心分離した。完了時、生じた溶液をさらなる５個のエッペンドルフチューブに分け（チューブ当たり１６２μＬ，１２６μＬ，合計２４チューブ）、ジエチルエーテル（各々約５０８μＬ，３９２μＬ）を加え、生じた溶液を冷蔵庫で２時間保管した。生じた溶液をついで１２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、エーテルをデカントした。ペレットを冷ジエチルエーテルで洗浄し（各々約５６４μＬ，４３６μＬ）、風乾した。ペレットをＤＭＦ（各々約２２．５μＬ，１７．４μＬ）及びＭｅＯＨ（各々約１６９μＬ，１３１μＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル（各々約５０８μＬ，３９２μＬ）を加え、さらに約２３時間冷蔵した。完了時、生じた溶液を１２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、エーテルをデカントした。ペレットをさらに冷ジエチルエーテルで洗浄し（各々約５６４μＬ，４３６μＬ）、風乾した。ついでペレットをメタノール入りのバイアルに移し、真空下で乾燥させて粗ＮＣＳ－活性化－ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２）を黄色／白色油状物質として得た。粗物質に対してＨＰＬＣ精製を実行し、集めた画分を凍結乾燥して純粋な化合物Ｄ２を白色固体（２．９ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，１１．１％）として得た。この化合物を、ＬＣ－ＭＳを用いて特徴づけ（図１３～１６）、この方法に基づいて＞９５％純度だった（図１３）。

【0391】

高速液体クロマトグラフィー
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、２個のＬＣ－２０ＡＰポンプ、ＳＩＬ－１０ＡＰオートサンプラー、ＳＰＤ－２０ＡＵＶ／ＶＩＳ検出器、及びＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクターを備えた島津ＬＣ－２０シリーズＬＣシステムで行った。セミ分取精製については、流速２０ｍＬ ｍｉｎ^－１の島津Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＧＩＳカラム（内径１５０ｘ１０ｍｍ、５ｍＬｍｉｎ^－１，粒子径５μｍ）を用いた。有機相（Ｂ）は、ＡＣＮ：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）から成った。水相（Ａ）は、Ｈ_２Ｏ：ＴＦＡ（９９．９５：０．０５）から成った。スペクトルデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ （ｖｅｒｓｉｏｎ ５．９８）を用いて取得し、加工した。この方法では、流速５ｍＬ ｍｉｎ^－１で２０～２５％溶媒Ｂで５分間、２５～４５％溶媒Ｂで３５分間、２０％溶媒Ｂで５分間の勾配を用いた。

【0392】

固相抽出
固相抽出法（ＳＰＥ）を、手動真空マニホールド上でＷａｔｅｒｓ ＳＥＰ－ＰＡＫ Ｃ１８ ５ｇ及び２ｇの真空カートリッジを用いて行った。

【0393】

方法Ａ
カートリッジを、１カラム容積のＣＡＮ、その後１カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で条件付けした。サンプルを１００％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水にロードし、反応容器から全ての残り
の残留物を最小量のＣＡＮですすいだ。ついでカートリッジを１カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で洗浄した。カートリッジを２カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水の２０～５５％ＣＡＮにかけて、４５～５５％画分を集めた。

【0394】

方法Ｂ
カートリッジを１カラム容積のＣＡＮ、その後１カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で条件付けした。サンプルを１００％Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水にロードした。ついでカートリッジを１カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水で洗浄した。カートリッジを４カラム容積のＭｉｌｌｉ－Ｑ水中８０％ＣＡＮにかけて、これらの画分を集めた。

【0395】

実施例１２
ＮＣＳ－活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２又はＤ２）のＧｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂへの結合体形成
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，２．５ｍｇ／ｍＬ）に溶解した１ｍｇのＮＣＳ－活性化ＤＦＯＢ－Ｌ－ＬＹＳ－ＥＰＳ－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ（化合物Ｄ２又はＤ２）（～２０－倍モル過剰）を１ｘリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ，１０ｍｇ／ｍＬ）中６ｍｇのＧｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂに加えた。この混合物に６％ｖ／ｖの１ＭＮａ_２ＣＯ_３を最終反応ｐＨ８．５～９．０で加えた。反応混合物を３７℃で１時間反応させながら、５５０ｒｐｍで穏やかに攪拌した。生じた混合物をＡｍｉｃｏｎＳｐｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ，０．５ｍＬ）を用いて、８～１０回精製した。結合体形成した化合物の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ検出２８０ｎｍ）を用いて分析し、キレーター対抗体の比率を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ）により本研究の各抗体について１～２であると決定した。

【0396】

実施例１３
化合物Ｄ２－ｍＡｂの放射標識
化合物Ｄ２－ｍＡｂ（この場合ｍＡｂ＝Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）を緩衝液中過剰な抗体濃度で^８９Ｚｒと、５５０ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で６０分間インキュベーションした。放射性ｒａｄｉｏＴＬＣにより、未結合の^８９Ｚｒはないと確認した。化合物をＺｅｂａＳｐｉｎ脱塩カラム（４０ｋＤａＭＷＣＯ，２ｍＬ）を用いて回転させ、物質の放射化学収率が＞９５％であると決定され、物質をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影法用にマウスＨＴ－２９異種移植モデルに注射した。ＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］対照は、定量的放射化学収率を与える。化合物Ｄ２－ｍＡｂを過剰な抗体濃度で^１７７Ｌｕと、４００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃で６０分間インキュベーションしたＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］対照は、定量的放射化学収率を与える。

【0397】

実施例１４
それぞれの対照化合物ＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及びＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］と比較した、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］のインビトロ試験
細胞結合アッセイ
播種及びインキュベーション
ＨＴ－２９細胞を２４ウェルプレートに濃度７．５ｘ１０^２細胞／ウェルで播種し、最終数をウェル当たり約２．５ｘ１０^５細胞にした。放射標識したｍＡｂｓ（化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］、ＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］、ＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］）を無血清（ＳＦ）細胞増殖培地（０．０２μｇ，１５ｍＣｉ）に希釈し、各溶液の１００μＬを各ウェルに加えた。細胞を加湿インキュベーター中５％ＣＯ_２雰囲気下３７℃で０．５、１、及び２時間の三通りでインキュベーションした。

【0398】

膜結合画分の決定
各時点で、増殖培地を除去し、細胞を氷冷ＰＢＳ（１ｘ，ｐＨ７．４，２００μＬ）で２回洗浄することにより内部移行を停止した。受容体結合放射標識ｍＡｂをついで４Ｍ尿素（０．２Ｍ，ｐＨ２．０，２００μＬ）を含有する氷冷グリシン緩衝液を５分間用いて除去した。各ウェルから緩衝液を集めて放射能をガンマカウンターで測定して膜結合画分を決定した。細胞をついで同一のグリシン緩衝液で１回洗浄した。

【0399】

内部移行した画分の決定
細胞を水酸化ナトリウム（１Ｎ，２００μＬ）で３０分間処理して細胞をすすぎ、内部移行した画分を集め、集めた後の画分の放射能をガンマカウンターで測定した。

【0400】

非特異的結合
アッセイ後に４個の非実験ウェルの細胞を計数し、細胞数を平均してウェル当たりの細胞数の推定値を取得した。各ウェルで細胞を非放射標識（２μｇ，５０μＬ）及び放射標識（０．０２μｇ，５０μＬ）とともに共インキュベーションし、上の手順を膜結合及び内部移行画分について繰り返すことにより非特異的結合及び内部移行を決定した。

【0401】

これらのデータから、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］及びＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］の膜結合した又は内部移行した放射標識ｍＡｂの画分は、１時間及び２時間で同様であり（図１７及び１８）、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及びＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］の膜結合した又は内部移行した放射標識ｍＡｂの画分は、１時間及び２時間で同様だった（図１９及び２０）。

【0402】

実施例１５
それぞれの対照化合物ＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及びＤＯＴＡ－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］と比較した、化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］のインビボ及びエクスビボ試験
８週齢のオスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスに５０：５０マトリゲル５０μＬ中のＨＴ－２９（１０ｘ１０^６）細胞及びリン酸緩衝食塩水中の細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射した。標識したｍＡｂｓ（化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］又はＤＦＯＢ－ｍＡｂ［^８９Ｚｒ］）を尾静脈から注射し（２９Ｇｎｅｅｄｌｅ；～１－４ＭＢｑ）、その後マウスの^８９ＺｒをＳｉｅｍｅｎｓＩｎｖｅｏｎＰＥＴ－ＣＴ装置を用いて各種時点で画像化し、４８時間で屠殺し、回収した器官をガンマ計数により計数した。

【0403】

インビボ及びエクスビボ体内分布
^８９Ｚｒ標識したｍＡｂｓを注射したマウスを、注射後４時間、２４時間及び４８時間で画像化し（図２１）、体内分布を４８時間で測定した（図２２）。注射後４８時間で、ガンマ計数し、^８９Ｚｒ及び^１７７Ｌｕを注射したマウスの器官分布を定量化するために器官を回収した（図２３）。

【0404】

実施例１６
化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］［^ｎａｔＺｒ］の調製
以下の図式に示す通り、化合物Ｄ２を、化合物Ｄ２［^ｎａｔＬｕ］を作成するために無毒の天然のＬｕ（ＩＩＩ）にロードすることができ、化合物Ｄ２［^ｎａｔＬｕ］は続けてｍＡｂと結合体を形成して、^８９Ｚｒで放射標識して免疫学的ＰＥＴ造影法用の化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］［^８９Ｚｒ］を作成するための化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］を作成する。

【化32】

【0405】

化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］［^８９Ｚｒ］であれば、化合物Ｄ２のＤＯＴＡ領域と結合する天然のＬｕ（ＩＩＩ）と化合物Ｄ２をインキュベーションすることにより調製する。化合物Ｄ２［^ｎａｔＬｕ］であれば、ｍＡｂと結合体を形成して化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］を作成し、この化合物であれば、免疫学的ＰＥＴ造影法に有用な化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］［^８９Ｚｒ］を作成するよう８９Ｚｒで放射標識する。

【0406】

同様に、以下の図式に示す通り、化合物Ｄ２を、化合物Ｄ２［^ｎａｔＺｒ］を作成するために無毒の天然のＺｒ（ＩＶ）にロードすることができ、化合物Ｄ２［^ｎａｔＺｒ］は続けてｍＡｂと結合体を形成して、^１７７Ｌｕで放射標識して治療用の化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］［^ｎａｔＺｒ］を作成するためのＤ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＺｒ］を作成する。

【化33】

【0407】

化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］［^ｎａｔＺｒ］であれば、化合物Ｄ２のＤＦＯＢ領域と結合する天然のＺｒ（ＩＶ）と化合物Ｄ２をインキュベーションすることにより調製する。化合物Ｄ２［^ｎａｔＺｒ］であれば、ｍＡｂと結合体を形成して化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＺｒ］を作成し、この化合物であれば治療に有用な化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］［^ｎａｔＺｒ］を作成するよう１７７Ｌｕで放射標識する。

【0408】

化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^ｎａｔＬｕ］［^８９Ｚｒ］及び化合物Ｄ２－ｍＡｂ［^１７７Ｌｕ］［^ｎａｔＺｒ］は、同一の薬物動態及び体内分布特性を有することになり、これは捜索法に有用である。この手法は、天然のＬｕ（ＩＩＩ）及び天然のＺｒ（ＩＶ）を使用し、両者とも無毒の金属イオンである。

【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図1d】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図3a】

【図3b】

【図3c】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図5a】

【図5b】

【図5c】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【国際調査報告】