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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】固形腫瘍を治療する組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/337 20060101AFI20231220BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/30 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231220BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
A61K31/337
A61P25/00
A61P35/00
A61P35/04
A61K47/24
A61K47/30
A61K47/34
A61K9/16
A61K47/04
A61K47/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023532746
(86)(22)【出願日】2021-12-21
(85)【翻訳文提出日】2023-07-21
(86)【国際出願番号】 IB2021062116
(87)【国際公開番号】W WO2022137126
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】63/128,218
(32)【優先日】2020-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/231,662
(32)【優先日】2021-08-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/243,147
(32)【優先日】2021-09-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】515025424
【氏名又は名称】ポリピッド リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】エマニュエル，ノーム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA95
4C076CC27
4C076DD26
4C076DD63
4C076DD70
4C076EE01
4C076EE24
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086NA05
4C086NA12
4C086NA13
4C086ZA02
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、タキサン化学療法剤の局所持続性放出を提供するポリマー／脂質のマトリックスでコーティングした微粒子生分解性基質を含む医薬組成物を、直接腫瘍に投与することによって、もしくは腫瘍切除腔に投与することによって、固形腫瘍を治療する方法、局所腫瘍再発および腫瘍の転移性拡散を減少させる方法を提供する。本発明は、化学療法耐性腫瘍を治療する方法をさらに提供する。
【選択図】図９
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
脳腫瘍を治療する方法であって、脳腫瘍を有する対象に：（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキサン、
を含む医薬組成物を投与することを含む、
方法。
【請求項2】
請求項１の方法であって、ここで該脳腫瘍が原発脳腫瘍である、方法。
【請求項3】
請求項２の方法であって、ここで該原発脳腫瘍が多形性膠芽腫である、方法。
【請求項4】
請求項１の方法であって、ここで該脳腫瘍が転移性脳腫瘍である、方法。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物を腫瘍切除腔の内部表面に投与する、方法。
【請求項6】
請求項５の方法であって、ここで該医薬組成物を、表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～２６０ｍｇの範囲の用量で脳腫瘍切除腔の内部表面に適用する、方法。
【請求項7】
請求項６の方法であって、ここで該医薬組成物を、表面積１ｃｍ３当たり５０～１２０ｍｇの範囲の用量で適用する、方法。
【請求項8】
請求項６の方法であって、ここで該医薬組成物を、表面積１ｃｍ２当たり７５～１６０ｍｇの範囲の用量で適用する、方法。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載される方法であって：（ｉ）局所腫瘍再発を減少させること；
（ｉｉ）転移性腫瘍拡散を軽減すること；
（ｉｉｉ）腫瘍サイズを減少させること；
および
（ｉｖ）生存を増加させること、
のうちの少なくとも１種類にとって有用である、方法。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセルおよびカバジタキセルから成る群から選択される、方法。
【請求項11】
請求項１０の方法であって、ここで該タキサンがドセタキセルである、方法。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該ポリマーがポリエステルである、方法。
【請求項13】
請求項１２の方法であって、ここで該ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびポリ（乳酸－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から選択される、方法。
【請求項14】
請求項１０の方法であって、ここで該ポリマーがＰＬＧＡである、方法。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該リン脂質が、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＣから選択されるホスファチジルコリンである、方法。
【請求項16】
請求項１５の方法であって、ここで該ホスファチジルコリンがＤＭＰＣである、方法。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が、約２００μｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子から成る、方法。
【請求項18】
請求項１７の方法であって、ここで該生分解性基質の平均粒子サイズが約５０～１５０μｍである、方法。
【請求項19】
請求項１８の方法であって、ここで該生分解性基質の平均粒子サイズが約５０～１００μｍである、方法。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子基質がリン酸三カルシウムから成る、方法。
【請求項21】
請求項１～２０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８０～９３％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項22】
請求項２１の方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８５～９２％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項23】
請求項２２の方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８６～８９％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項24】
請求項１～２３のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約０．５～５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項25】
請求項２４の方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約１．０～４．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項26】
請求項２５の方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約２．０～３．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項27】
請求項１～２６のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約４．０～１５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項28】
請求項２７の方法であって、ここで該少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項29】
請求項２８の方法であって、ここで該少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約７．０～９．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項30】
請求項１～２９のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが最大で該医薬組成物の総重量の２．６％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項31】
請求項３０の方法であって、ここで該タキサンが該医薬組成物の総重量の約０．５～１．５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項32】
請求項３１の方法であって、ここで該タキサンが該医薬組成物の総重量の約０．６～１．３％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項33】
請求項１～３０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物がコレステロールをさらに含む、方法。
【請求項34】
請求項３３の方法であって、ここで該コレステロールが最大で該医薬組成物の総重量の２％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項35】
請求項３４の方法であって、ここで該コレステロールが該医薬組成物の総重量の約０．８～１．５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項36】
前記請求項のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該方法がｐＨ調整剤をさらに含む、方法。
【請求項37】
請求項３６の方法であって、ここで該該医薬組成物のｐＨが４．０～６．０である、方法。
【請求項38】
前記請求項のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも０．５ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項39】
請求項３８の方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも１．０ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項40】
請求項３９の方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも１．５ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項41】
脳腫瘍を治療する方法であって、該方法が脳腫瘍を有する対象に：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のβ－リン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）１．０～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；
（ｃ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；
（ｄ）０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
および
（ｄ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項42】
前記請求項のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該脳腫瘍が化学療法耐性腫瘍である、方法。
【請求項43】
前記請求項のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該脳腫瘍がドセタキセル耐性腫瘍である、方法。
【請求項44】
前記請求項のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が粉末として投与される、方法。
【請求項45】
請求項１～４３のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物がペーストとして製剤化される、方法。
【請求項46】
請求項１～４３のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が注射用懸濁液として製剤化される、方法。
【請求項47】
固形腫瘍を治療する方法であって、該方法が固形腫瘍を有する対象に：（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキサン、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項48】
請求項４７の方法であって、ここで該固形腫瘍が原発腫瘍である、方法。
【請求項49】
請求項４７の方法であって、ここで該腫瘍が転移性腫瘍である、方法。
【請求項50】
請求項４７～４９のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該固形腫瘍が結腸癌、前立腺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌および軟組織肉腫から成る群から選択される、方法。
【請求項51】
請求項４７～５０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が腫瘍切除腔の内部表面に投与される、方法。
【請求項52】
請求項５１の方法であって、ここで該医薬組成物が表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～２６０ｍｇの範囲の用量で固形腫瘍切除腔の内部表面に適用される、方法。
【請求項53】
請求項５２の方法であって、ここで該医薬組成物が表面積１ｃｍ３当たり５０～１２０ｍｇの範囲の用量で適用される、方法。
【請求項54】
請求項５２の方法であって、ここで該医薬組成物が表面積１ｃｍ２当たり７５～１６０ｍｇの範囲の用量で適用される、方法。
【請求項55】
請求項４７～５０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が非切除腫瘍に腫瘍内注入される、方法。
【請求項56】
請求項４７～５５のいずれか１項に記載される方法であって：（ｉ）局所腫瘍再発を減少させること；
（ｉｉ）転移性腫瘍拡散を軽減すること；
（ｉｉｉ）腫瘍サイズを減少させること；
および
（ｉｖ）対象の生存を増加させること、
のうちの少なくとも１種類について有用である、方法。
【請求項57】
請求項４７～５６のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンがドセタキセル、パクリタキセルおよびカバジタキセルから成る群から選択される、方法。
【請求項58】
請求項５７の方法であって、ここで該タキサンがドセタキセルである、方法。
【請求項59】
請求項４７～５８のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該ポリマーがポリエステルである、方法。
【請求項60】
請求項５９の方法であって、ここで該ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびポリ（乳酸－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から選択される、方法。
【請求項61】
請求項６０の方法であって、ここで該ポリマーがＰＬＧＡである、方法。
【請求項62】
請求項４７～６１のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該リン脂質がＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＣから選択されるホスファチジルコリンである、方法。
【請求項63】
請求項６２の方法であって、ここで該ホスファチジルコリンがＤＭＰＣである、方法。
【請求項64】
請求項４７～６２のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が約２００μｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子から成る、方法。
【請求項65】
請求項６３の方法であって、ここで該生分解性基質の平均粒子サイズが約５０～１５０μｍである、方法。
【請求項66】
請求項６４の方法であって、ここで該生分解性基質の平均粒子サイズが約５０～１００μｍである、方法。
【請求項67】
請求項４７～６５のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子基質がリン酸三カルシウムから成る、方法。
【請求項68】
請求項６７の方法であって、ここで該微粒子基質がβ－リン酸三カルシウムから成る、方法。
【請求項69】
請求項４７～６８のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８０～９３％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項70】
請求項６９の方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８５～９２％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項71】
請求項７０の方法であって、ここで該微粒子生分解性基質が該医薬組成物の総重量の約８６～８９％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項72】
請求項４７～７１のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約０．５～５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項73】
請求項７２の方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約１．０～４．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項74】
請求項７３の方法であって、ここで該ポリマーが該医薬組成物の総重量の約２．０～３．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項75】
請求項４７～７４のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約４．０～１５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項76】
請求項７５の方法であって、ここで該少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項77】
請求項７６の方法であって、ここで該少なくとも１種類のリン脂質が該医薬組成物の総重量の約７．０～９．０％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項78】
請求項４７～７７のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが最大で該医薬組成物の総重量の２．６％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項79】
請求項７８の方法であって、ここで該タキサンが該医薬組成物の総重量の約０．５～１．５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項80】
請求項７９の方法であって、ここで該タキサンが該医薬組成物の総重量の約０．６～１．３％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項81】
請求項４７～８０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物がコレステロールをさらに含む、方法。
【請求項82】
請求項８１の方法であって、ここで該コレステロールが最大で該医薬組成物の総重量の２％（ｗ／ｗ）を含む、方法。
【請求項83】
請求項８２の方法であって、ここで該コレステロールが該医薬組成物の総重量の約０．８～１．５％（ｗ／ｗ）を占める、方法。
【請求項84】
前記請求項のいずれか１項に記載される方法であって、ｐＨ調整剤をさらに含む、方法。
【請求項85】
請求項８４の方法であって、ここで該医薬組成物のｐＨが４．０～６．０である、方法。
【請求項86】
請求項４７～８５のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも０．５ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項87】
請求項４７～８５のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも１．０ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項88】
請求項８７の方法であって、ここで該タキサンが切除腫瘍表面から少なくとも１．５ｃｍ離れた距離に浸透する、方法。
【請求項89】
固形腫瘍を治療する方法であって、該方法が固形腫瘍を有する対象に：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のβ－リン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）１．０～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；
（ｃ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；
（ｄ）０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
および
（ｄ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項90】
請求項４７～８９のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該固形腫瘍が化学療法耐性腫瘍である、方法。
【請求項91】
請求項９０の方法であって、ここで該固形腫瘍がドセタキセル耐性腫瘍である、方法。
【請求項92】
請求項４７～９０のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が粉末として投与される、方法。
【請求項93】
請求項４７～９１のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物がペーストとして製剤化される、方法。
【請求項94】
請求項４７～９１のいずれか１項に記載される方法であって、ここで該医薬組成物が注射用懸濁液として製剤化される、方法。
【請求項95】
ドセタキセルを、それを必要とする対象の腫瘍細胞に送達および持続放出するための医薬組成物であって：（ａ）リン酸三カルシウム粉末；
（ｂ）ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）；
（ｃ）コレステロール；
（ｄ）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）；
および
（ｅ）ドセタキセル、
を含む、医薬組成物。
【請求項96】
ドセタキセルを、それを必要とする対象の腫瘍細胞に送達および持続放出するための医薬組成物であって：（ａ）リン酸三カルシウム粉末；
（ｂ）ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）；
（ｃ）コレステロール；
（ｄ）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）；
および
（ｅ）ドセタキセル、
を含むが；
ただし、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）も１，２－ジオクタデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）も含まない、
医薬組成物。
【請求項97】
請求項９５または９６の医薬組成物であって：（ａ）８６～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；
（ｂ）２．０％～３．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；
（ｃ）０．７～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
（ｄ）４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；
（ｅ）０．４～１．５％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、
を含む、医薬組成物。
【請求項98】
請求項９７の医薬組成物であって：（ａ）８６～８９％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；
（ｂ）２．４％～２．８％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；
（ｃ）１．０～１．５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
（ｄ）７．０～９．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；
（ｅ）０．６～０．９％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、
を含む、医薬組成物。
【請求項99】
請求項９５～９８のいずれか１項に記載される医薬組成物であって、乾燥粉末として製剤化される、医薬組成物。
【請求項100】
請求項９５～９８のいずれか１項に記載される医薬組成物であって、ペーストとして製剤化される、医薬組成物。
【請求項101】
請求項９５～９８のいずれか１項に記載される医薬組成物であって、注射用懸濁液として製剤化される、医薬組成物。
【請求項102】
請求項９５～１０１のいずれか１項に記載される医薬組成物であって、脳腫瘍を治療する方法において用いられる、医薬組成物。
【請求項103】
請求項１０２の用途の組成物であって、ここで該脳腫瘍が原発脳腫瘍である、組成物。
【請求項104】
請求項１０３の用途の組成物であって、ここで該原発脳腫瘍が多形性膠芽腫である、組成物。
【請求項105】
請求項１０２の用途の組成物であって、ここで脳腫瘍が転移性脳腫瘍である、組成物。
【請求項106】
請求項１０２～１０５のいずれか１項に記載される用途の組成物であって、ここで該医薬組成物が表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～２６０ｍｇ、表面積１ｃｍ３当たり５０～１２０ｍｇ、または表面積１ｃｍ２当たり７５～１６０ｍｇの範囲の用量で腫瘍切除腔の内部表面に投与される、組成物。
【請求項107】
請求項１０２～１０６のいずれか１項に記載される用途の組成物であって：（ｉ）局所腫瘍再発を減少させること；
（ｉｉ）転移性腫瘍拡散を軽減すること、
（ｉｉｉ）腫瘍サイズを減少させること；
および
（ｉｖ）生存を増加させること、
のうちの少なくとも１種類について有用である、組成物。
【請求項108】
請求項１０２～１０７のいずれか１項に記載される用途の組成物であって、ここで該リン酸三カルシウム粉末が約２００μｍ未満、約５０～１５０μｍ、または約５０～１００μｍの平均粒子サイズを有する粒子から成る、組成物。
【請求項109】
請求項１０２～１０８のいずれか１項に記載される用途の組成物であって、ここで該組成物がｐＨ調整剤をさらに含み、および／または該医薬組成物のｐＨが４．０～６．０である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０２０年１２月２１日付けで出願された米国仮出願第６３／１２８２１８号、２０２１年８月１０日付けで出願された米国仮出願第６３／２３１６６２号、および２０２１年９月１２日付けで出願された米国仮出願第６３／２４３１４７号に基づく優先権を主張するものである。その優先出願の内容全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0002】
本発明は一般に、化学療法剤の持続放出組成物、および固形腫瘍の局所治療のためのその用途、切除後の癌再発および転移の予防のためのその用途に関するものである。
【背景技術】
【0003】
全身性治療は、腫瘍およびその周囲において薬剤が効果的に悪性腫瘍を殺滅するのに充分な時間、継続して治療レベルに達することが困難であることが原因で失敗することも多いのである。用量を増加させることにより、この問題に対処することもできるのではあるが、その効力、漸増毒性およびそれに関連するコストの間の得失については意見の分かれるところである。
【0004】
全身性化学療法剤投与には本質的欠点が存在し、そのため効果を増強し副作用を軽減する解決策として局所薬剤送達基盤の開発が活発化しているのである。
【0005】
局所薬剤送達は全身性薬剤投与（経口投与または静脈内投与など）に複数の利点を与え、それらの薬剤を有望な癌治療薬にする。薬剤溶出デポ剤であれば、薬剤持続性放出で薬剤を供給することにより全身性ピークの低下を実現しながらも、疾患部位局所においては高濃度の薬剤を供給することができる。さらに、局所持続薬剤送達システムでは定常的に薬剤を供給し、疾患転帰および患者の薬剤服用順守を改善するのである。しかもさらに、局所薬剤送達は、全身性薬剤投与にしばしば認められる全身性副作用を軽減する、あるいはそれを防止することもある。これらの利点によって、デポ剤は腫瘍の再発と転移を予防する癌療法において、特に外科的切除後の取り残しのある手術縁において、特に有望なものとなるのである；このような場合に、デポ剤は、検出可能な全身性副作用が最少であるか、あるいは全く副作用を与えることなく、持続性薬剤供給によって、外科的切開部位に残存する癌細胞に対して効果を発揮し得るのである。重合体生分解性持続放出システムを含む局所送達の各種技術について積極的な取り組みが成されているのであるが、このようなシステムは、典型的には、バースト放出プロファイルおよび減衰放出プロファイルという欠点を有するマイクロ粒子またはナノ粒子の形態、および埋め込み可能フィルムまたはパッチの形態である。臨床的に認可された療法の一つであるＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）では、ポリ無水物担体（ポリフェプロザン）を利用するが、これはカルムスチンを脳の細胞外液へ持続性放出することが可能であり、そのため薬剤が血液脳関門を越える必要性がないのである。生分解性のポリエステルおよびポリ無水物を基盤とするデポ技術の欠点は、多くのシステムで用い得る薬剤放出の放出時間が比較的短いこと、ならびに用量ダンピング（バースト効果）および非定常的薬剤放出による潜在的毒性である。Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）は、例えば、その薬剤の大部分を５～１０日以内に放出し、また最初の１２時間でバースト放出を示す（Ｂｒｕｄｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１７８（２０１８）３７３－３８２）。初期バースト放出によって過剰な局所薬剤濃度または全身性薬剤濃度となるので、このバースト効果によって、デポ剤に搭載可能な薬剤総量がさらに限定的となる。もう一つの重大な欠点は、放出薬剤が脳組織においては浸透性が低いことである。Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）を用いた薬剤浸透では、切除腫瘍からの距離が最大で僅か５ｍｍ延長するのみであり、それも手術後１～２日の短い期間のみである（Ｄａｎ Ｂｕｎｉｓら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ＢＣＮＵ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ａｐＣＰＰ：ＳＡ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ、２０１２）。米国特許第９，９５６，１７２号には、生体組織に薬剤を送達する、特に、脳腫瘍切除後の脳に化学療法剤を送達するために、その近傍に配置する薬剤送達多層インプラントまたはウェハが開示されている。米国特許第９，９５６，１７２号に開示されたインプラントは薬剤含有層を含むが、この層は、薬剤、脂質および親水性ポリマーまたは孔形成剤、および疎水性物質を含む疎水性コーティング剤を含む。
【0006】
多形性膠芽腫（ＧＢＭ）は、脳腫瘍のうちで最も一般的なタイプの腫瘍の１つであり浸潤型である；ヒトでは全脳腫瘍の５０～６０％を占め、生存率中央値が低い。ＧＢＭは一般的に、高致死性、侵襲性、過剰増殖、および予後不良を特徴とする。脳腫瘍の患者に対する現在の標準的治療は、腫瘍切除外科手術およびその後の化学療法（典型的には経口テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ））および放射線治療であり、これら２種の療法は外科手術から約１か月後に実施される。この遅延措置によって創傷治癒プロセス開始が可能になる。しかし、外科的切除の難しさ、および放射線照射と化学療法による重度の有害作用が、これらアプローチの妨げとなるのである。それに加えて、上記のような遅延処置の欠点は、この期間にも癌細胞は増殖し続けることである。
【0007】
ドセタキセルは、脳腫瘍に対して最も有効な薬剤の１つであると見なされる細胞分裂抑制タキサン剤であり、典型的には静脈内点滴により全身性に投与される。しかし、高分子量であり親油性であるがために、その抗脳腫瘍活性が限定的となる；これは主に、血液脳関門を越える輸送が限定的であること、および血液脳腫瘍関門の透過性が不良であることに起因するものである。ドセタキセルは、感染、好中球減少症、過敏症、血小板減少症、神経障害などを含む重度の有害事象を引き起こすことが知られている。
【0008】
本発明の発明者らの一人、およびその他の発明者による国際特許出願ＷＯ２０１０／００７６２３では、生分解性ポリマーを含み、脂質を基盤とするマトリックスを含む薬剤送達組成物であって、有効成分を制御放出する薬剤送達組成物を開示している；この参考文献の内容は参照として本明細書に組み入れられる。これらの薬剤送達組成物によって、多様な１種類以上の生物学的に活性な分子を封入し、事前にプログラムされた速度で数日～数か月の範囲の期間それらを放出することが可能になる。
【0009】
一般的にタキサン類、特に全身毒性が軽減されたドセタキセルによる、安全かつ頑健な局所抗癌治療法の開発が必要となっている；そのような局所抗癌治療法とは、腫瘍部位においてそのペイロード濃度を高めることが可能であり、標的腫瘍細胞への浸透性が増強され、腫瘍細胞の根絶を促進し、その時点で腫瘍が耐性を獲得する確率を低下させて、薬剤耐性機構を克服する局所抗癌治療法である。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、持続放出抗癌組成物ならびに癌の局所治療、癌再発の予防および腫瘍転移の阻害にそのような組成物を利用する方法を提供する。
【0011】
本発明の第１の局面においては、固形腫瘍を治療する方法が提供されるが、該方法は、タキセンを含むポリマー／脂質マトリックスでコーティングした微粒子生分解性基質を含む医薬組成物を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。腫瘍部位に該医薬組成物を適用すると、事前設定された長期間にわたって、好ましくは最長で１０週間の間、腫瘍部位およびその周囲にタキセン薬剤の局所制御放出を起こすので、それによって薬剤の治療効果が改善されるのである。いくつかの実施態様にしたがえば、腫瘍切除後の腫瘍切除部位に該医薬組成物を投与し、それによって腫瘍切除腔または切除組織近傍の残存癌細胞を殺滅し、癌の局所再発を阻止する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、結腸癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫、高悪性度の内因性脳腫瘍および別の腫瘍の脳転移から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。
【0012】
本発明の第２の局面においては、局所持続放出組成物が提供されるが、該局所持続放出組成物は、ポリマー／脂質マトリックスであって、そこに封入タキセンを含むマトリックスでコーティングまたは包埋した微粒子生分解性基質を含に、該組成物はタキセンを安定化させ、保存中およびさらにその持続放出期間中に、タキサンが７－エピマー不純物に変わる変換を緩徐化するのである。
【0013】
本発明は部分的には、以下を示す実験結果に基づくものである；すなわち、ドセタキセル耐性結腸癌の固形腫瘍同系マウスモデルにおいて、本発明のいくつかの実施態様にしたがうドセタキセル含有持続性放出組成物を、腫瘍部分切除後に術中単回適用を行った結果、試験の終わり（手術後３９日目）に全体で７５％が腫瘍非担持生存であった；これについて比較を示せば、５サイクルの全身性ドセタキセル処置を実施した処置群ではたかだか全体の２５％が腫瘍非担持生存にすぎず、また非処置群では生存個体がまったく存在しなかった。さらに、該組成物で処置したマウスでは、試験の終わりに全体で２５％の腫瘍再発が認められたが、これに比較して、広範な全身性処置では７５％が再発し、非処置群では１００％再発が見られた。さらに、ドセタキセル持続放出組成物治療群では、腫瘍切除から３０日の腫瘍再発遅延を示したが、これに比較して、全身性処置群および非処置対照群の両方で腫瘍再発遅延はたったの９日に過ぎなかった；これらは、各群における最初の腫瘍に関する死亡率で判定した。
【0014】
さらに、本発明の特定の実施態様にしたがうドセタキセル持続放出組成物は、部分的切除ヒト膠芽細胞腫皮下マウスモデルにおいて、腫瘍の増殖および再発に対して強力な阻害を誘導した。該組成物の単回局所適用では、非処置対照（ｐ＜０．００１）と比較して、９８％の腫瘍増殖阻害を誘導した（手術後４１日目）；また、全身性化学療法処置群（ｐ＝０．０１６５）の複数回の注射と比較して、６６％の腫瘍増殖阻害を誘導した。ドセタキセル持続放出組成物についての４１日目の生存率は、全身処置マウスまたは未処置マウスよりもはるかに高かった（各生存率はそれぞれ、６０％、２０％、および１０％であった）。
【0015】
またさらに、ラットモデルにおいて非切除膠芽細胞腫脳腫瘍の近傍に適用したドセタキセル組成物では、処置開始後２３日目において生存率は４０％であったが、これに比べて、標準全身性処置群（テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）３３．５ｍｇ／ｋｇ、処置５日）、プラセボ群（ドセタキセル不含組成物）および非処置対照群では、生存率が０％であった。
【0016】
本発明のいくつかの実施態様にしたがえば、固形腫瘍を治療する方法は、固形腫瘍を有する対象に以下を含む医薬組成物を投与することを含む：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫および高悪性度の内因性脳腫瘍から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫および高悪性度の内因性脳腫瘍から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
【0017】
本発明のいくつかの実施態様にしたがえば、本発明は、固形腫瘍切除部位における腫瘍細胞再増殖を減少させる方法を提供するが、ここで該方法は、以下を含む医薬組成物を固形腫瘍切除部位に投与することを含む：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫および高悪性度の内因性脳腫瘍から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫および高悪性度の内因性脳腫瘍から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
【0018】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明は、腫瘍転移を阻害する方法を提供するが、ここで該方法は悪性固形腫瘍を有する対象に：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を投与することを含み、それによって腫瘍転移を阻害する。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、悪性腫瘍の少なくとも一部が外科的に除去された直後に、悪性腫瘍切除部位に、該医薬組成物を投与する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、結腸癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫、高悪性度の内因性脳腫瘍および他の腫瘍に由来する脳内転移から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を投与することを含み、それによって腫瘍転移を阻害する。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、悪性腫瘍の少なくとも一部が外科的に除去された直後に、悪性腫瘍切除部位に、該医薬組成物を投与する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、結腸癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。特定の実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、膠芽細胞腫または多形性膠芽腫、高悪性度の内因性脳腫瘍および他の腫瘍に由来する脳内転移から選択される脳腫瘍である。特定の実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
【0019】
本発明のいくつかの実施態様にしたがう、固形腫瘍を治療する方法は、アジュバント癌療法を提供する。本明細書に記載の医薬組成物は、癌患者の生存率を増加させる目的で、腫瘍切除外科手術後直後に腫瘍切除腔に局所投与することを意図するものである。本発明の医薬組成物は、腫瘍切除術中に、持続性制御性のタキセン薬剤局所曝露を提供するものであり、切除腫瘍部位の局所環境におけるタキサン剤の吸収と分布が可能となり、長期にわたり治療レベルでタキサンを供給するが、それによって腫瘍切除部位またはその近傍において切除され残った腫瘍細胞を殺滅し、局所腫瘍再発と腫瘍の転移性拡散とを減少させる。該医薬組成物からタキサンが放出されるが、それは腫瘍切除部位に適用直後に開始し、ゼロ次またはゼロ次に近い速度論にしたがう放出である。該タキサンは、初期バーストを起こさずに２～１０週間、持続的に放出される（最初の２４時間以内に、該組成物に封入したタキセンの１０％未満が放出される；典型的には、最初の２４時間以内に、該タキセンの８％、７％、６％、５％（ｗ／ｗ）未満が放出される）、それにより用量ダンピング（バースト効果）毒性の潜在的可能性を回避するのである。
【0020】
該タキセン薬剤は、２～１０週間；２～８週間；あるいは２～６週間、あるいは、２～５週間；あるいは２～４週間の範囲の期間局所で放出されるが、これは典型的には、腫瘍切除の外科手術とアジュバント放射線療法による処置、化学療法処置および／または生物学的処置の開始との間のタイムラグである；これらの処置はいずれも典型的には、手術創傷の治癒プロセス開始後にのみ開始されるのである。腫瘍除去手術後に実施するアジュバント治療の遅延の欠点は、この期間に癌細胞が増殖し拡散し続けることである。本発明の方法および医薬組成物は、この欠点を克服するのである。
【0021】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明は固形腫瘍を治療するネオアジュバント法を提供するが、該方法は：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を腫瘍内に注入することを含む。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。ネオアジュバント治療の目的は、腫瘍切除外科的処置前、あるいは放射線療法前の腫瘍サイズを減少させることであり、それによって外科的処置を簡素化し、外科処置中の癌細胞拡散リスクを減らすのである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を乾燥粉末形態で、乾燥粉末注入に好適な器具を用いて腫瘍に直接注入するのであってもよい。あるいは、該医薬組成物を液体懸濁液として注射するのであってもよい。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を腫瘍内に注入することを含む。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫のうちの少なくとも１種類である。ネオアジュバント治療の目的は、腫瘍切除外科的処置前、あるいは放射線療法前の腫瘍サイズを減少させることであり、それによって外科的処置を簡素化し、外科処置中の癌細胞拡散リスクを減らすのである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を乾燥粉末形態で、乾燥粉末注入に好適な器具を用いて腫瘍に直接注入するのであってもよい。あるいは、該医薬組成物を液体懸濁液として注射するのであってもよい。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍は化学療法耐性腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
【0022】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の医薬組成物および方法に用いる微粒子生分解性基質は、粒子で構成され、その粒子は典型的には球形または球状である。いくつかの実施態様においては、該粒子は、必ずしも球形および／またはステロイド性である必要はないが、好ましくは球形および／または球状であり、（レーザー回折で測定した場合に）その平均直径が、少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、少なくとも約８０μｍ、少なくとも約９０μｍ、少なくとも約１００μｍ、３０μｍ～１２０μｍ、３０μｍ～１００μｍ、５０μｍ～１００μｍ、約２００μｍ以下、約１８０μｍ以下、約１５０μｍ以下、約１４０μｍ以下、約１３０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１１０μｍ以下、約１００μｍ以下であってもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書に記載の組成物および方法に用いる微粒子基質は、生体適合性、生体吸収性親水性材料であり、その水への溶解性は低く、それが身体内で完全に除去される、または完全に溶解するのに要する期間は、４週間以上、５週間以上、６週間以上、７週間以上、８週間以上、９週間以上の期間、好ましくは１０週間以上の期間であり、さらに周囲温度で固形形状を有し、かつ成形性を有するものである。これらの特性を有する材料であれば、いずれも非限定的に用い得る。特定の実施態様にしたがえば、該微粒子基質は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、好ましくはβ－ＴＣＰで構成される。その他の実施態様にしたがえば、該微粒子基質は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくは少なくとも８８％の加水分解度を有するＰＶＡから成る。いくつかの実施態様にしたがえば、該微粒子生分解性基質は、硫酸カルシウムではなく、またカルシウム二水和物または硫酸カルシウム半水和物などの関連する水和物でもない。理論または作用機序によって限定されるものではないが、生分解性基質粒子の表面をコートする該ポリマー／脂質マトリックスは、溶解によって基質粒子を分解から保護することが示唆される。該基質粒子の徐々の溶出は、ポリマー／脂質マトリックスの分解後にその表面が体液に曝露されたときにのみ開始する。その粒子サイズは、少なくとも該薬剤の大部分、好ましくは該薬剤の全部が放出されるまでは、投与部位から移動することがない程度に充分大きい。該生分解性基質の大きさについては、本明細書に開示の医薬組成物が適用部位から移動しない程度に大きい必要がある。化学療法剤などの毒性薬剤が放出される場合には、このことが特に重要である。したがって、該薬剤の放出期間中には粒子の全体的形状が大きく変化しないことが重要となる。いくつかの実施態様にしたがえば、用いる医薬組成物は、タキサン剤放出期間中にその総重量が約１０～１５％減少する。該タキサン含有持続放出組成物は、時間とともに他の区画および臓器に偶発的に移動することを防ぐため、組織に固定されるように設計される。いくつかの実施態様にしたがえば、該微粒子生分解性基質は、医薬組成物の総重量の約８０～９３％（ｗ／ｗ）を占める。
【0023】
本発明の実施態様にしたがう医薬組成物中の生分解性ポリマーはポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）およびポリカプロラクトンおよびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体から成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ポリエステルはＰＬＧＡである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステル成分は、該医薬組成物の総重量の０．５～５％（ｗ／ｗ）を占める。
【0024】
いくつかの実施態様にしたがえば、該リン脂質は、それぞれ少なくとも１２個の炭素原子の脂肪酸鎖を含む。いくつかの実施態様においては、該リン脂質の脂肪酸鎖は、それぞれ１８個以下の炭素原子を含む。いくつかの実施態様においては、該リン脂質の脂肪酸鎖は完全飽和である。いくつかの実施態様においては、該リン脂質脂肪酸鎖の少なくとも一方は、不飽和である（例えば、少なくとも１つの二重結合を含む）。いくつかの実施態様においては、該リン脂質脂肪酸鎖の両方が不飽和である。いくつかの実施態様にしたがえば、少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有するリン脂質は、その相転移温度が、６０℃未満、５５℃未満、５０℃未満、４５℃未満、４２℃未満、４０℃未満、３８℃未満、３５℃未満、３２℃未満、３０℃未満、２８℃未満、２５℃未満である。いくつかの実施態様においては、該リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン混合物、ホスファチジルエタノールアミン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるリン脂質を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該第２の脂質は、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリン混合物を含む。いくつかの実施態様においては、該ホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該ホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該ホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該ホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＳＰＣおよびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンはＤＭＰＣである。いくつかの実施態様においては、該リン脂質成分は、該医薬組成物の総重量の２～１５％（ｗ／ｗ）を占める。
【0025】
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。いくつかの実施態様においては、該ステロールは植物ステロールである。いくつかの実施態様においては、該ステロールは動物ステロールである。特定の実施態様にしたがえば、該ステロールはコレステロールである。いくつかの実施態様においては、該ステロールは、該医薬組成物の総重量０～４％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの好ましい実施態様においては、該ステロールはコレステロールであり、最大で、該医薬組成物の総脂質含有量の５０％（ｗ／ｗ）を占める。総脂質含量は、該医薬組成物中に含まれる全脂質類の総重量を指す（例えば、該医薬組成物中に含まれるステロール、リン脂質および付加的脂質添加物）。いくつかの実施態様にしたがえば、該ステロールおよびポリマーは非共有結合的に結合している。
【0026】
いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンは、ポリマー／脂質を基盤とするマトリックスに取り込まれている。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキセンは、本明細書に記載の方法に用いる医薬組成物の総重量の０．２％～２．６％（ｗ／ｗ）を占める。あるいは、該タキサンは、該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該タキサンは、該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。様々な実施態様にしたがえば、該タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。本発明の方法のいくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を、固形腫瘍表面または腫瘍の外科的除去後の固形腫瘍切除腔表面に投与する。本発明の方法のいくつかの実施態様にしたがえば、固形腫瘍表面または切除腔内部表面に、該医薬組成物を、表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～２６０ｍｇの範囲の量で投与する。別の実施態様にしたがえば、該組成物は、５０ｍｇ／ｃｍ２～１６０ｍｇ／ｃｍ２；５０ｍｇ／ｃｍ２～１６０ｍｇ／ｃｍ２；５０ｍｇ／ｃｍ２～１５０ｍｇ／ｃｍ２；５０ｍｇ／ｃｍ２～１２０ｍｇ／ｃｍ２；５０ｍｇ／ｃｍ２～１００ｍｇ／ｃｍ２；５０ｍｇ／ｃｍ２～１００ｍｇ／ｃｍ２；７５ｍｇ／ｃｍ２～１６０ｍｇ／ｃｍ２；７５ｍｇ／ｃｍ２～１２０ｍｇ／ｃｍ２；７５ｍｇ／ｃｍ２～１００ｍｇ／ｃｍ２の範囲の量で適用される。
【0027】
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物は粉末形態である。いくつかの実施態様にしたがえば、該粉末を腫瘍表面に広げる、または腫瘍表面上に散布する、あるいは切除腔内部表面に適用する。該粉末は、付加的にあるいは代替的に、好適な粉末注入器を用いて腫瘍内注入するのであってもよい。本発明の特定の実施態様にしたがえば、該医薬組成物は、腫瘍部位または切除腔の腫瘍内部表面に適用する前にペーストとして処方する。いくつかの実施態様にしたがえば、該ペーストを腫瘍表面に広げる、あるいは切除腔の内部表面に、例えば、スパチュラで塗布する。別の実施態様にしたがえば、該医薬組成物は注射用懸濁液として製剤化するのであってもよい。
【0028】
本発明のいくつかの実施態様にしたがう固形腫瘍治療法は、固形腫瘍を有する対象に、以下を含む医薬組成物を投与することを含む：
（ａ）リン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）ポリエステル；
（ｃ）すくなくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリン；
および
（ｄ）タキサン、
ここで該組成物は、固形腫瘍表面または固形腫瘍切除腔の内部表面に局所投与することが意図される。
いくつかの実施態様にしたがえば、該組成物はコレステロールをさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルはＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンの炭化水素鎖は飽和している。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンは１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．２％～２．６％（ｗ／ｗ）を占める。あるいは、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で、固形腫瘍表面または切除腔表面に適用する。別の実施態様にしたがえば、１ｃｍ２当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２７５ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２２５ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ；５０ｍｇ～１６０ｍｇ；５０ｍｇ～１５０ｍｇ；５０ｍｇ～１２０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；７５ｍｇ～１６０ｍｇ；７５ｍｇ～１２０ｍｇ；７５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量で、該組成物を適用する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は脳腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
（ａ）リン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）ポリエステル；
（ｃ）すくなくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリン；
および
（ｄ）タキサン、
ここで該組成物は、固形腫瘍表面または固形腫瘍切除腔の内部表面に局所投与することが意図される。
いくつかの実施態様にしたがえば、該組成物はコレステロールをさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルはＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンの炭化水素鎖は飽和している。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンは１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．２％～２．６％（ｗ／ｗ）を占める。あるいは、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で、固形腫瘍表面または切除腔表面に適用する。別の実施態様にしたがえば、１ｃｍ２当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２７５ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２２５ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ；５０ｍｇ～１６０ｍｇ；５０ｍｇ～１５０ｍｇ；５０ｍｇ～１２０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；７５ｍｇ～１６０ｍｇ；７５ｍｇ～１２０ｍｇ；７５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量で、該組成物を適用する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は脳腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はタキサン耐性腫瘍である。
【0029】
特定の実施態様にしたがえば、本発明は、固形腫瘍を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、固形腫瘍表面または固形腫瘍切除腔表面に、以下を含む医薬組成物を局所投与することを含む：
（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のポリエステル；
（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリン；
（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。
いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルは、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリン炭化水素鎖は飽和している。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で固形腫瘍表面または切除腔表面に適用する。別の実施態様にしたがえば、１ｃｍ２当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２７５ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２２５ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ；５０ｍｇ～１６０ｍｇ；５０ｍｇ～１５０ｍｇ；５０ｍｇ～１２０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；７５ｍｇ～１６０ｍｇ；７５ｍｇ～１２０ｍｇ；７５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量で、該組成物を適用する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は脳腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はドセタキセル耐性腫瘍である。
（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム粒子；
（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のポリエステル；
（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；
（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリン；
（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。
いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは、該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルは、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリン炭化水素鎖は飽和している。いくつかの実施態様にしたがえば、該ホスファチジルコリンは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）である。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物を表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で固形腫瘍表面または切除腔表面に適用する。別の実施態様にしたがえば、１ｃｍ２当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２７５ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２２５ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ；５０ｍｇ～１６０ｍｇ；５０ｍｇ～１５０ｍｇ；５０ｍｇ～１２０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；７５ｍｇ～１６０ｍｇ；７５ｍｇ～１２０ｍｇ；７５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量で、該組成物を適用する。いくつかの実施態様にしたがえば、該固形腫瘍は脳腫瘍である。いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該腫瘍はドセタキセル耐性腫瘍である。
【0030】
本明細書に開示の医薬組成物のｐＨは、本質的に該医薬組成物中の添加剤によって決まる。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは、ｐＨ電極ＩｎＬａｂ（登録商標）Ｓｏｌｉｄｓ Ｇｏ－ＩＳＭで測定した場合に、７．０～９．０、好ましくは７．５～８．５である。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はｐＨ調整剤をさらに含む。該医薬組成物のｐＨを、３．５～７；３．５～６．５；４～６；４～５．５；４～５または４～４．５に維持するために、緩衝液または酸などのｐＨ調整剤を該医薬組成物に添加することができる。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨを７未満、好ましくは６未満、より好ましくは４～５に維持することによって、タキセンを安定化させて、保存中にタキサンがその７－エピマー不純物に変換されるのを緩徐化する。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルであり、該医薬組成物のｐＨは４～５．５である。該医薬組成物に含有させる好適な酸としては、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、およびその混合物など）ならびに無機酸（塩酸、リン酸、硝酸、および硫酸、またはそれらの組み合わせなど）が挙げられる。酢酸は好ましいｐＨ調整剤である。いくつかの実施態様にしたがう医薬組成物中のｐＨ調整剤の量は、該医薬組成物の総重量の０．１～５％（ｗ／ｗ）；０．１～４％（ｗ／ｗ）；０．１～３％（ｗ／ｗ）；０．１～２％（ｗ／ｗ）；０．２～２％（ｗ／ｗ）；０．３～２％（ｗ／ｗ）；０．５～２％（ｗ／ｗ）；０．５～１．８％（ｗ／ｗ）；０．５～１．７％（ｗ／ｗ）；０．５～１．６％（ｗ／ｗ）；０．５～１．５％（ｗ／ｗ）；０．５～１．４％（ｗ／ｗ）；０．５～１．３％（ｗ／ｗ）；０．５～１．２％（ｗ／ｗ）；０．５～１．１％（ｗ／ｗ）または０．５～１．０％（ｗ／ｗ）である。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0031】
切除腫瘍表面から深部の癌性組織へ化学療法剤を組織浸透させることは大きな課題である。標的薬剤による積極的または受動的な標的療法あるいは浸透性と滞留（ＥＰＲ）の増強によって、化学療法の治療効果を改善することが可能ではあるが、腫瘍間質におけるナノ医薬の浸透性という問題も存在するのである（Ｘｉａｏｑｉａｎら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１９、２０：２６３７－４８）。これまで、ほとんどの治療法において、活性物質の効率的な腫瘍組織内浸透が不成功であった。脳腫瘍の治療の場合には、この問題はさらに重大である。多形性膠芽腫は、脳実質ヘの高度浸潤を特徴とするびまん性脳腫瘍である。この過程は、局所（小神経膠細胞）と浸潤免疫細胞（マクロファージおよびＴｒｅｇ細胞（制御性Ｔ細胞））との間の相互作用によって強化されるが、これらの免疫細胞は、脳における腫瘍増殖および腫瘍拡大にとって重要なサイトカインとマトリックス分解酵素を産生するのである。そのため、患者に神経損傷の重大リスクを負わせることなしに神経外科手術でＧＢＭ腫瘍を完全に除去（切除）することは困難で、ほぼ不可能である。したがって、神経外科手術の不断の進歩にもかかわらず、ＧＢＭの浸潤挙動が腫瘍の完全切除を阻み、紛れもなく患者における臨床転帰不良の主要原因となっているのである。本発明は、切除表面から組織内への該薬剤の浸透を改善する３つの主要因子を提供する：すなわち、（１）腫瘍切除腔表面の直近傍における高い局所濃度；（２）該高濃度への長時間暴露；および（３）放出される化学療法剤の物理的保護、である。長期間にわたる局所高濃度では、放出薬剤の活性濃度をより高濃度にすることが可能であり、それによって薬剤曝露を延長するのみならず、組織内部のより深部へと浸透することを助け、表面から深くに浸潤している腫瘍細胞の根絶を可能にするのである。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書に開示の方法と組成物を用いることによって、定量的オートラジオグラフィーで測定した場合に、切除腫瘍表面（例えば、残存腫瘍縁の外側の境界部）から少なくとも０．５ｃｍ離れた距離までタキサン浸透が伸長するのである。いくつかの実施態様にしたがえば、薬剤浸透が、切除腫瘍表面から少なくとも０．６ｃｍ、０．７ｃｍ、０．８ｃｍ、０．９ｃｍ、１．０ｃｍ、１．２ｃｍ、１．３ｃｍ、１．４ｃｍ、１．５ｃｍ、１．６ｃｍ、１．７ｃｍ、１．８ｃｍ、１．９ｃｍ、２．０ｃｍ、２．１ｃｍ、２．２ｃｍ、２．３ｃｍ、２．４ｃｍ、２．５ｃｍ、２．６ｃｍ、２．７ｃｍ、２．８ｃｍ、２．９ｃｍ、３．０ｃｍ離れた距離に伸長する。いくつかの実施態様にしたがえば、薬剤浸透が、切除腫瘍表面から２．５ｃｍ以上、あるいは、２．４ｃｍ、２．３ｃｍ、２．２ｃｍ、２．１ｃｍ、２．０ｃｍ、１．９ｃｍ、１．８ｃｍ、１．７ｃｍ、１．６ｃｍ、１．５ｃｍ以上伸長する。
【0032】
タキサン類は、比較的大きく高度に疎水性であるが、その特性のために組織浸透が制限され、組織中１００μｍ超の深部に到達する薬剤はごく少ない（Ａｌａｓｔａｉｒ Ｈ．、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００７；１３（９）：２８０４－１０）。これは少なくとも部分的には、遊離のタキサン類が循環蛋白質に高度に（＞９８％）結合するようになり、このことが組織中への浸透能を限定的にするということによるのである。本明細書に開示の医薬組成物は、保存経過中にマトリックス内部でタキサンを保護するのみならず、放出時にも保護するのである。水性環境に置かれた場合には、ポリマー／脂質マトリックスが穏やかに分解され、その時点で開示の医薬組成物からタキサンが放出される。本明細書に開示の組成物から、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％のタキサン剤が放出されることは、水性環境（例えば、体液）への曝露時に、脂質／ポリマーを基盤とするマトリックスの外層の辺縁に形成される脂質のコロイド構造に関連していることが、明らかになっている。これら脂質のコロイド粒子は、該薬剤が循環蛋白質へ結合することから保護するのであるが、腫瘍細胞による薬剤取り込みには悪影響を及ぼすものではない。理論または作用機序によって限定されるものではないが、これら脂質コロイド粒子が、組織へのタキサンの浸透と浸潤を改善することが示唆されるのである。
【0033】
本明細書においてこれ以降に記載する詳細な説明によって、さらなる実施態様および本発明の適用可能性の全貌が明らかになるであろう。しかし、この詳細な記述から、当業者には本発明の趣旨および範囲内の様々な変形および変更が明らかであるので、その詳細な記述および具体例は、本発明の好ましい実施態様を示しているのであるが、具体的な例示としてのみ提供されるものであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】本発明の複数の実施態様にしたがう、コレステロール含有もしくはコレステロール不含の異なるリン脂質類を含む医薬組成物からのドセタキセル蓄積放出のプロファイルを示す。
【図2】本発明の複数の実施態様にしたがう、コレステロール含有もしくはコレステロール不含の異なるリン脂質類を含むドセタキセル持続放出組成物におけるドセタキセル７－エピマーの量を示す。
【図3】本発明の複数の実施態様にしたがう、異なる量のＤＭＰＣを含むドセタキセル持続放出組成物におけるドセタキセル７－エピマーの量を示す。
【図4A】ドセタキセルの蓄積放出プロファイルに対する、本発明の特定の実施態様にしたがう、ＤＭＰＣ（４Ａ）およびＤＰＰＣ（４Ｂ）を含むドセタキセル持続放出組成物へのＴｗｅｅｎ－８０添加の効果を示す。
【図4B】ドセタキセルの蓄積放出プロファイルに対する、本発明の特定の実施態様にしたがう、ＤＭＰＣ（４Ａ）およびＤＰＰＣ（４Ｂ）を含むドセタキセル持続放出組成物へのＴｗｅｅｎ－８０添加の効果を示す。
【図5】本発明の特定の実施態様にしたがう、様々な量のコレステロールを含むドセタキセル持続放出組成物中のドセタキセル７－エピマーの量を示す。
【図6】本発明の特定の実施態様にしたがう、異なるリン脂質類を含むパクリタキセル持続放出組成物からのパクリタキセル蓄積放出のプロファイルを示す。
【図7】ポリマー成分としてＰＬＧＡまたはＰＥＧのいずれかを含むドセタキセル持続放出組成物からのドセタキセル蓄積放出を示す。
【図8】本発明の特定の実施態様にしたがう各種のドセタキセル持続放出組成物によって局所処置されたＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＴ２６結腸癌の平均腫瘍容積を示す。
【図9】ドセタキセル全身性処置と比較した、本発明の特定の実施態様にしたがうドセタキセル持続放出組成物で局所処置されたＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＴ２６結腸癌の平均腫瘍容積を示す。
【図10】ヌードマウスにおけるＵ８７多形性膠芽腫（ＧＢＭ）腫瘍の平均腫瘍容積に反映される、０．８７％（ｗ／ｗ）のドセタキセルを含むドセタキセル持続放出組成物を用いた局所処置に対する用量応答を示す。ゲムシタビンによる反復全身性処置を陽性対照とした。
【発明を実施するための形態】
【0035】
上記のように、本発明は、癌局所処置、癌再発予防および腫瘍転移阻害のための方法および持続放出抗癌組成物を提供する。
【0036】
本発明の一局面においては、固形腫瘍を治療する方法を提供するが、該方法は、タキセンを含むポリマー／脂質を基盤とするマトリックスでコーティングした微粒子生分解性基質を含む有効量の医薬組成物を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含み、ここで該医薬組成物は、腫瘍を外科的に除去した後に、切除腫瘍腔の腫瘍壁に直接的に投与される。あるいは、該医薬組成物を、直接的に腫瘍（例えば、非切除腫瘍、または切除後の残存腫瘍）に注入してもよい。本発明の方法は、腫瘍切除外科手術後の固形腫瘍切除部位において、腫瘍細胞の再増殖を減少させるためにさらに有用である。特定の実施態様にしたがえば、本発明の方法は、脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫）の治療に有用である。いくつかの実施態様にしたがえば、タキセン持続放出組成物は、腫瘍切除外科手術中、または手術創傷縫合前のいずれかの時点で単回適用する本発明の方法に準拠することが意図される。
【0037】
本明細書中の「固形腫瘍」（あるいは「固形癌」とも称する）は、通常は嚢胞も液状領域も含まない組織の異常な腫瘤である。固形腫瘍は、悪性のことも良性のこともある。悪性固形腫瘍は、周囲組織に浸潤して新規の身体側に転移し得る。用語「固形腫瘍」は白血病（血液に影響を与える癌）を含まない。主要な３つのタイプの固形腫瘍は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。「肉腫」は、骨または筋肉などの結合組織または支持組織から起こる癌である。「癌腫」は、身体組織の壁を形成する腺細胞および上皮細胞から起こる癌である。「リンパ腫」は、リンパ節、脾臓、および胸腺などのリンパ系器官の癌である。固形腫瘍の例としては肉腫および癌腫（多形性膠芽腫、頭頸部癌、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、膵癌、食道癌、胃癌、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、膀胱癌、上皮癌、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫など）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【0038】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の方法は、脳腫瘍の治療に有用であり、また脳腫瘍切除の外科手術後の腫瘍切除部位における脳腫瘍細胞再増殖を低減することにおいて有用である。本明細書に記載の組成物および方法を利用して治療し得る脳腫瘍の代表的な例としては、以下が挙げられる：
神経膠腫（未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢乳頭腫など）；神経腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫、および髄芽細胞腫）；松果腺腫瘍（例えば、松果体芽細胞腫および松果体細胞腫）；髄膜腫瘍（例えば、髄膜腫、頭蓋内血管周皮腫、髄膜肉腫）；神経鞘細胞の腫瘍（例えば、神経鞘腫（Ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）（神経鞘腫（Ｎｅｕｒｏｌｅｍｍｏｍａ）および神経線維腫）；リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（数多くの亜種を含む、原発および２次性の両方）；奇形性腫瘍（Ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ）（例えば、頭蓋咽頭腫、類表皮嚢胞、皮様嚢腫およびコロイド嚢胞）；および転移性脳腫瘍（実質的に如何なる腫瘍にも由来し得るが、最も一般的には、肺、乳房、黒色腫、腎臓、および消化管の腫瘍に由来する）。
神経膠腫（未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脈絡叢乳頭腫など）；神経腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫、および髄芽細胞腫）；松果腺腫瘍（例えば、松果体芽細胞腫および松果体細胞腫）；髄膜腫瘍（例えば、髄膜腫、頭蓋内血管周皮腫、髄膜肉腫）；神経鞘細胞の腫瘍（例えば、神経鞘腫（Ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）（神経鞘腫（Ｎｅｕｒｏｌｅｍｍｏｍａ）および神経線維腫）；リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（数多くの亜種を含む、原発および２次性の両方）；奇形性腫瘍（Ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ）（例えば、頭蓋咽頭腫、類表皮嚢胞、皮様嚢腫およびコロイド嚢胞）；および転移性脳腫瘍（実質的に如何なる腫瘍にも由来し得るが、最も一般的には、肺、乳房、黒色腫、腎臓、および消化管の腫瘍に由来する）。
【0039】
本明細書中の用語「治療（処置）」または「治療する（処置する）」は、有益な結果または所望の結果を得るアプローチを指し、そのような結果としては、治療上の利点および／または予防的利点が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。治療上の利点は、以下のうちの少なくとも１種類を意味する：
（ａ）腫瘍サイズを減少させること；（ｂ）腫瘍増殖を抑制することまたは減少させること；（ｃ）転移の発生および／または拡散を低下させることまたは制限すること；（ｄ）生存または無進行生存を増進させること、および（ｅ）腫瘍除去手術から腫瘍再発までの時間を遅延させること。
（ａ）腫瘍サイズを減少させること；（ｂ）腫瘍増殖を抑制することまたは減少させること；（ｃ）転移の発生および／または拡散を低下させることまたは制限すること；（ｄ）生存または無進行生存を増進させること、および（ｅ）腫瘍除去手術から腫瘍再発までの時間を遅延させること。
【0040】
いくつかの実施態様にしたがえば、固形腫瘍を治療することは、腫瘍転移を阻害することを含む。「腫瘍細胞転移を阻害すること」は、非処置と比較して、如何なる程度の阻害をも含み得る。
【0041】
用語「腫瘍切除（ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）」または「腫瘍切除（ｔｕｍｏｒ ｅｘｃｉｓｉｏｎ）」は、その目的が腫瘍全体または腫瘍の可能な限り大部分を除去することにある外科的処置に関するものである。一部の腫瘍は容易に切除され得るが、他は到達困難な位置に存在することもある。典型的には、外科医が腫瘍を除去するが、その際、外科手術の成功率を上げるために、周囲の一部の正常で健常な組織（すなわち、「切除縁」）も除去する。外科手術による腫瘍全体の除去または切除が常に成功するとは限らないことは、当業者であれば理解するであろう。本明細書中の用語「腫瘍切除」は、腫瘍容積の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が外科手術によって除去されている状態を指す。
【0042】
本明細書中の用語「腫瘍切除腔」は、腫瘍切除外科手術後の術後欠損を指す。外科手術によって腫瘍完全除去が常に可能とは限らないので、腫瘍切除腔は残存腫瘍塊を含み得ることが理解される。
【0043】
本明細書中の用語「有効量」または「治療的有効量」は、意図する用途（上記に定義されるような癌治療が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない）に充分効果的である、本明細書に記載される医薬組成物の量を指す。いくつかの実施態様にしたがえば、該「有効量」は、用いるタキセンの最大耐性用量（全身投与した場合に、許容できない副作用を引き起こすことのない、遊離の薬剤の最大用量と定義される）を超えるものではない。いくつかの好ましい実施態様にしたがえば、本発明の方法における「有効用量」は、タキセンの最大耐性用量よりも低量である。当業者であれば理解することであるが、最大耐性用量は薬剤の忍容全身性毒性に基づくものである。しかし、該薬剤を全身投与した場合の曝露と比較して、局所投与した該薬剤への全身性曝露が有意に低いので、局所送達について定義されるようなその耐性用量は、全身性処置における最大耐性用量に比較して、有意に高いこともある。バースト効果を起こさずに該薬剤が局所に放出される場合には、これは特に妥当である。本発明のいくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物中のタキサンがドセタキセルの場合には、本発明の方法による治療において、体重６０Ｋｇの成人に投与するドセタキセルの総量は６００ｍｇを超えるものではなく、あるいは、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２９０ｍｇ、２８０ｍｇ、２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２３０ｍｇ、２２０ｍｇ、２１０ｍｇ、２００ｍｇ、１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、１５５ｍｇ、１５０ｍｇ、１４５ｍｇ、１４０ｍｇ、１３５ｍｇ、１３０ｍｇ、１２５ｍｇ、１２０ｍｇ、１１５ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇを超えるものではない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。特定の実施態様にしたがえば、本発明の方法による治療において投与するドセタキセルの総用量は、２０～６００ｍｇ、あるいは、２０～５５０ｍｇ；２０～５００ｍｇ、２０～４５０ｍｇ、２０～４００ｍｇ、２０～３５０ｍｇ、２０～３００ｍｇ、２０～２８０ｍｇ、２０～２６０ｍｇ、２０～２４０ｍｇ、２０～２２０ｍｇ、２０～２００ｍｇ、２０～１９０ｍｇ、２０～１８０ｍｇ、２０～１７０ｍｇ、２０～１６０ｍｇ、２０～１５０ｍｇ、２０～１４０ｍｇ、２０～１３０ｍｇ、２０～１２０ｍｇ、２０～１１０ｍｇ、２０～１００ｍｇ、５０～６００ｍｇ、５０-５５０ｍｇ；５０～５００ｍｇ、５０～４５０ｍｇ、５０～４００ｍｇ、５０～３５０ｍｇ、５０～３００ｍｇ、５０～２８０ｍｇ、５０～２６０ｍｇ、５０～２４０ｍｇ、５０～２２０ｍｇ、５０～２００ｍｇ、５０～１９０ｍｇ、５０～１８０ｍｇ、５０～１７５ｍｇ、５０～１７０ｍｇ、５０～１６５ｍｇ、５０～１６０ｍｇ、６０～１６０ｍｇ、６５～１６０ｍｇ、７０～１６０ｍｇ、７５～１６０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、８５～１６０ｍｇ、９０～１６０ｍｇ、９５～１６０ｍｇ、１００～１６０ｍｇ、８０～１５０ｍｇ、８０～１４０ｍｇ、８０～１３０ｍｇ、８０～１２０ｍｇである。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0044】
本発明のいくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物中のタキサンがパクリタキセルの場合には、本発明の方法による治療において、体重６０Ｋｇの成人に投与するパクリタキセルの総量は、８００ｍｇを超えるものではなく、あるいは、７５０、ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｇ、４５０ｍｇ、４２０ｍｇ、４００ｍｇ、３８０ｍｇ、３６０ｍｇ、３４０ｍｇ、３２０ｍｇ、３００ｍｇ、２８０ｍｇ、２６０ｍｇ、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２３０ｍｇ、２２０ｍｇ、２１０ｍｇ、２００ｍｇ、１９０ｍｇ、１８０ｍｇ、１７５ｍｇ、１７０ｍｇ、１６５ｍｇ、１６０ｍｇ、１５５ｍｇ、１５０ｍｇ、１４５ｍｇ、１４０ｍｇ、１３５ｍｇ、１３０ｍｇ、１２５ｍｇ、１２０ｍｇ、１１５ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇを超えるものではない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。特定の実施態様にしたがえば、本発明の方法による治療において投与するパクリタキセルの総用量は、６０～８００ｍｇ、あるいは、６０～７５０ｍｇ、６０～７００ｍｇ、６０～６５０ｍｇ、６０～６００ｍｇ、６０～５５０ｍｇ、６０～５００ｍｇ、６０～４５０ｍｇ、６０～４００ｍｇ、６０～３５０ｍｇ、６０～３２０ｍｇ、６０～３００ｍｇ、６０～２９５ｍｇ、６０～２９０ｍｇ、６０～２８５ｍｇ、６０～２８０ｍｇ、６０～２７５ｍｇ、６０～２７０ｍｇ、６０～２６５ｍｇ、６０～２６０ｍｇ、６０～２５０ｍｇ、６０～２４０ｍｇ、６０～２３０ｍｇ、６０～２２０ｍｇ、６０～２１０ｍｇ、６０～２００ｍｇ、６０～１９０ｍｇ、６０～１８５ｍｇ、６０～１８０ｍｇ、６０～１７５ｍｇ、６０～１７０ｍｇ、６０～１６５ｍｇ、６０～１６０ｍｇ、６０～１５５ｍｇ、６０～１５０ｍｇ、８０～３００ｍｇ、９０～３００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１１０～３００ｍｇ、１２０～３００ｍｇ、１３０～３００ｍｇ、１４０～３００ｍｇ、１５０～３００ｍｇ、１６０～３００ｍｇ、１７０～３００ｍｇ、１８０～３００ｍｇ、１９０～３００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、２００～２９０ｍｇ、２００～２８０ｍｇである。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0045】
本発明のいくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物中のタキサンがカバジタキセルである場合には、本発明の方法による治療において投与するカバジタキセルの総量は、６０ｍｇを超えるものではなく、あるいは、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４２ｍｇ、４０ｍｇ、３８ｍｇ、３７ｍｇ、３６ｍｇ、３５ｍｇ、３４ｍｇ、３３ｍｇ、３２ｍｇ、３１ｍｇ、３０ｍｇ、２９ｍｇ、２８ｍｇ、２７ｍｇ、２６ｍｇ、２５ｍｇ、２４ｍｇ、２３ｍｇ、２２ｍｇ、２１ｍｇ、２０ｍｇを超えるものではない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。特定の実施態様にしたがえば、本発明の方法による治療において投与するカバジタキセルの総用量は、１０～８０ｍｇ、あるいは、１０～７５ｍｇ、１０～７０ｍｇ、１０～６５ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５５ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４５ｍｇ、１０～４２ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３８ｍｇ、１０～３５ｍｇ、２０～５０ｍｇ、２０～４５ｍｇ、２０～４２ｍｇ、２０～４０ｍｇ、２０～３８ｍｇ、２０～３５ｍｇ、２５～５０ｍｇ、２５～４５ｍｇ、２５～４０ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３０～４５ｍｇ、３０～４０ｍｇである。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。用語「制御放出」は、本発明の医薬組成物によって送達されるタキサン剤の率および／または量の制御を指す。用語「持続放出」は、医薬活性物質が長期間にわたって放出されることを意味する。
【0046】
本明細書に開示される医薬組成物は、以下を含むマトリックス組成物でコーティングまたは包埋した微粒子生分解性基質によって構成される：（ａ）生分解性ポリマー、（ｂ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分；および（ｃ）タキサン化学療法剤。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックスはステロールをさらに含んでいてもよい。該マトリックス組成物は、それを必要とする対象の身体中の腫瘍部位または腫瘍切除部位において薬学的活性物質の持続性放出を提供する。
【0047】
特定の実施態様においては、該ポリマーおよび該脂質または脂質類は、実質的に水を含まない構造的に組織化された脂質飽和マトリックス組成物を形成する。いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、該ポリマーおよび脂質類が複数の交互層の形態で構造化されている高度に秩序立った多層構造を有する。いくつかの実施態様においては、該マトリックスは、重量で少なくとも約５０％の総脂質類を含む。
【0048】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の医薬組成物は、該医薬組成物の総重量に対して、約８０～９３％（ｗ／ｗ）の微粒子生分解性基質および７～２０（ｗ／ｗ）％のマトリックス組成物を含む。別の実施態様にしたがえば、該微粒子生分解性基質は、該医薬組成物の総重量の約８０～９２％（ｗ／ｗ）、８０～９１％（ｗ／ｗ）、８０～９０％（ｗ／ｗ）、８０～８９％（ｗ／ｗ）、８０～８８％（ｗ／ｗ）、８０～８７％（ｗ／ｗ）、８０～８６％（ｗ／ｗ）、８０～８５％（ｗ／ｗ）、８１～９３％（ｗ／ｗ）、８２～９３％（ｗ／ｗ）、８３～９３％（ｗ／ｗ）、８４～９３％（ｗ／ｗ）、８５～９３％（ｗ／ｗ）、８５～９２％（ｗ／ｗ）、８５～９１％（ｗ／ｗ）、８５～９０％（ｗ／ｗ）、８５～８９％（ｗ／ｗ）、８５～８８％（ｗ／ｗ）、８６～８９％（ｗ／ｗ）を占める。
【0049】
いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、該マトリックス組成物の重量で少なくとも１０％の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、該マトリックス組成物の重量で約１０～３０％のポリマーを含む。いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、該マトリックス組成物の重量で約１５～２５％のポリマーを含む。いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、該マトリックス組成物の重量で約２０％のポリマーを含む。いくつかの実施態様においては、該生体適合性ポリマーは、該マトリックス組成物の重量の少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、少なくとも１９％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２１％（ｗ／ｗ）、少なくとも２２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２３％（ｗ／ｗ）、少なくとも２４％（ｗ／ｗ）、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２６％（ｗ／ｗ）、少なくとも２７％（ｗ／ｗ）、少なくとも２８％（ｗ／ｗ）、少なくとも２９％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）を占める。
【0050】
本発明の特定の実施態様にしたがえば、該ポリマーは生分解性ポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリエステルは、ＰＬＡ（ポリ乳酸）から成る群から選択される。「ＰＬＡ」は、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、およびポリ（ＤＬ－ラクチド）を指す。別の一実施態様においては、該ポリマーはＰＧＡ（ ポリグリコール酸）である。別の一実施態様においては、該ポリマーはＰＬＧＡ（ポリ（乳酸－グリコール酸）である。ＰＬＧＡに含まれるＰＬＡは、当該技術分野において公知の如何なるＰＬＡであってもよく、例えば、光学異性体またはラセミ混合物のいずれかであってもよい。本発明の方法および組成物のＰＬＧＡについては、別の一実施態様において、乳酸／グリコール酸比が５０：５０である。別の一実施態様においては、該比は６０：４０である。別の一実施態様においては、該比は７５：２５である。別の一実施態様においては、該比は８５：１５である。別の一実施態様においては、該比は９０：１０である。別の一実施態様においては、該比は９５：５である。別の一実施態様においては、該比はインビボでの徐放または持続放出プロファイルに適する別の比である。該ＰＬＧＡは、ランダム共重合体またはブロック共重合体のいずれかであってもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。該ポリマーは、いずれのサイズまたは長さであってもよい（すなわち、任意の分子量）ことに留意されたい。
【0051】
別の一実施態様においては、該生分解性ポリエステルが水素結合受容体部分を含む場合には、該ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートから成る群から選択されるのであってもよい。別の一実施態様においては、該生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートから成る群から選択されるいずれかの２種類の単量体の組み合わせを含むブロック共重合体である。別の一実施態様においては、該生分解性ポリエステルは、上記に列挙される単量体のうちのいずれか２種類の組み合わせを含むランダム共重合体である。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0052】
用語「生分解性」は、ヒトの身体において、加水分解作用、酵素作用、および／またはその他の類似機構によって経時的に分解される物質を指す。「生分解性」は、治療剤の放出後、あるいは放出中に、物質が身体内で非毒性成分に分解または還元されることをさらに含む。
【0053】
いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも約３０％（マトリックス組成物の総重量のｗ／ｗ）の少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素、好ましくは１２～１８個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分を、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）含むが、好ましくはここで該炭化水素鎖は完全飽和している。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分を約４０～７５％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分を約５０～７０％（ｗ／ｗ）含む。特定の典型的な実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分を約６０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施態様においては、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分は、該マトリックス組成物の総重量の少なくとも４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６５％（ｗ／ｗ）、または少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様においては、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む脂質成分は、該マトリックス組成物の総重量の７５％（ｗ／ｗ）以下、７０％（ｗ／ｗ）以下、６５％（ｗ／ｗ）以下を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質分子を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、第２の脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のホスファチジルコリン分子を含む。いくつかの好ましい実施態様にしたがえば、該組成物のホスファチジルコリン分子はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該組成物のホスファチジルコリン分子はＤＰＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該組成物のホスファチジルコリン分子はＤＳＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物はＤＯＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する第２のリン脂質とＤＭＰＣとの混合物を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物はＤＭＰＣとＤＰＰＣとの混合物を含む。典型的には、該マトリックス製剤におけるＤＭＰＣとＤＰＰＣとの間の比は約１０：１～１：１０である。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、ＤＭＰＣまたはＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ混合物を約５０～７０％（ｗ／ｗ）含む。
【0054】
いくつかの実施態様にしたがえば、該持続放出マトリックス組成物はステロールをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施態様にしたがえば、該ステロールは、該マトリックス組成物の総重量に対して、最大で４０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該ステロールが存在する場合には、該生分解性ポリマーに非共有結合的に結合する。いくつかの実施態様にしたがえば、該ステロールは、該マトリックス組成物の総重量に対して、最大で約３０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該ステロールは、該マトリックス組成物の総重量に対して、約５～４０％（ｗ／ｗ）、約５～３０％（ｗ／ｗ）、約５～２０％（ｗ／ｗ）、約５～１５％（ｗ／ｗ）、約７～１３％（ｗ／ｗ）、約９～１１％（ｗ／ｗ）を占める。特定の典型的な実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、約１０％のステロール（該マトリックス組成物の総重量のｗ／ｗ）を含む。いくつかの実施態様においては、該ステロールは、該マトリックスの少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、または少なくとも１９％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様においては、ステロールは、該マトリックス組成物の２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、または５％（ｗ／ｗ）以下を占める。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。特定の好ましい実施態様にしたがえば、該ステロールはコレステロールである。
【0055】
いくつかの実施態様においては、本発明の医薬組成物における脂質：ポリマー重量比は１：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は２：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は３：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は４：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は５：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は６：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は７：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は８：１～９：１の範囲である。別の一実施態様においては、該比は１．５：１～９：１の範囲である。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0056】
本発明の組成物を用いる持続放出期間は、該ポリマーおよび脂質の生化学的および／または生物物理学的な特性を考慮してプログラムすることが可能であることに留意されたい。具体的には、該ポリマーの分解速度および該脂質の流動性を考慮に入れる必要がある。例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）ポリマーは、ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーよりもゆっくりと分解する。体温では、ホスファチジルコリン（１２：０）は、ホスファチジルコリン（１８：０）よりも流動性が高い（硬さの程度がより低く、またより不定型である）。したがって、例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）およびホスファチジルコリン（１８：０）を含むマトリックス組成物に取り込まれた薬剤の放出速度は、ＰＬＧＡ（５０：５０）およびホスファチジルコリン（１４：０）で構成されるマトリックスに取り込まれた薬剤よりも緩徐である。放出速度を決定するもう一つの局面は、封入薬剤または含浸薬剤の物理的特性である。加えて、マトリックス製剤に他の脂質類を添加することによって、薬剤放出速度をさらに制御することができる（脂質類の一部については後述する）。
【0057】
様々な実施態様においては、微粒子基質をコーティングするマトリックス組成物に封入したタキサン化学療法剤は、如何なる好適なタキサンであってもよく、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンＩＩ、タクスキニンＡ、ブレビフォリオール（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｏｌ）、タキススピンＤ、それらの組み合わせ、または薬学的に許容可能なその塩が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。様々な実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。様々な実施態様にしたがえば、該タキサンはパクリタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンは、該マトリックス組成物の総重量の約３～２０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンは、該マトリックス組成物の総重量の約３～１９％（ｗ／ｗ）、３～１８％（ｗ／ｗ）、３～１７％（ｗ／ｗ）、３～１６％（ｗ／ｗ）、３～１５％（ｗ／ｗ）、３～１４％（ｗ／ｗ）、３～１３％（ｗ／ｗ）、３～１２％（ｗ／ｗ）、３～１１％（ｗ／ｗ）、３～１０％（ｗ／ｗ）、３～９％（ｗ／ｗ）、３～８％（ｗ／ｗ）、４～１５％（ｗ／ｗ）、４～１４％（ｗ／ｗ）、４～１３％（ｗ／ｗ）、４～１２％（ｗ／ｗ）、４～１１％（ｗ／ｗ）、４～１０％（ｗ／ｗ）、４～９％（ｗ／ｗ）、４～８％（ｗ／ｗ）、５～１５％（ｗ／ｗ）、５～１４％（ｗ／ｗ）、５～１３％（ｗ／ｗ）、５～１２％（ｗ／ｗ）、５～１１％（ｗ／ｗ）、５～１０％（ｗ／ｗ）、５～９％（ｗ／ｗ）、５～８％（ｗ／ｗ）、６～１５％（ｗ／ｗ）、６～１４％（ｗ／ｗ）、６～１３％（ｗ／ｗ）、６～１２％（ｗ／ｗ）、６～１１％（ｗ／ｗ）、６～１０％（ｗ／ｗ）、６～９％（ｗ／ｗ）、６～８％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、タキサンは、該医薬組成物の総重量の約０．２％～２．６％（ｗ／ｗ）を占める。あるいは、該医薬組成物の総重量の約０．３～２．５％、０．３～２．４％、０．３～２．３％、０．３～２．２％、０．３～２．１％、０．３～２．０％、０．３～１．９％、０．３～１．８％、０．３～１．７％、０．３～１．６％、０．３～１．５％、０．３～１．４％、０．３～１．３％、０．３～１．２％、０．３～１．１％、０．３～１．０％、０．３～０．０％、０．５～２．５％、０．５～２．４％、０．５～２．３％、０．５～２．２％、０．５～２．１％、０．５～２．０％、０．５～１．９％、０．５～１．８％、０．５～１．７％、０．５～１．６％、０．５～１．５％、０．５～１．４％、０．５～１．３％、０．５～１．２％、０．５～１．１％、０．５～１．０％、０．６～２．５％、０．６～２．４％、０．６～２．３％、０．６～２．２％、０．６～２．１％、０．６～２．０％、０．６～１．９％、０．６～１．８％、０．６～１．７％、０．６～１．６％、０．６～１．５％、０．６～１．４％、０．６～１．３％、０．６～１．２％、０．６～１．１％、０．６～１．０％、０．６～０．９％、０．７～２．５％、０．７～２．４％、０．７～２．３％、０．７～２．２％、０．７～２．１％、０．７～２．０％、０．７～１．９％、０．７～１．８％、０．７～１．７％、０．７～１．６％、０．７～１．５％、０．７～１．４％、０．７～１．３％、０．７～１．２％、０．７～１．１％、０．７～１．０％、０．７～０．９％、０．８～１．０％、０．８～０．９％（ｗ／ｗ）を占める。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンはパクリタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。
【0058】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の医薬組成物および方法に用いる微粒子生分解性基質は、典型的には球形またはステロイド性の粒子で構成される。いくつかの実施態様においては、該粒子は、必ずしも球形および／またはステロイド性である必要はないが、好ましくは球形および／または球状であり、（例えば、ＭａｌｖｅｒｎのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００装置を用いたレーザー回折で測定した場合に）その平均直径が、少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、少なくとも約８０μｍ、少なくとも約９０μｍ、少なくとも約１００μｍ、３０μｍ～１２０μｍ、３０μｍ～１００μｍ、５０μｍ～１００μｍ、約１５０μｍ以下、約１４０μｍ以下、約１３０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１１０μｍ以下、約１００μｍ以下であってもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の組成物および方法に用いる微粒子基質は、生体適合性（すなわち、毒性が低く、生体において、低いレベルの異物反応しか示さず、身体組織に対して良好な親和性を有し得る）、生体吸収性（すなわち、生体内分解性）、および親水性を有するが、水には低溶解性の生体吸収性親水性材料である；この低溶解性のために、身体内で完全に消失する、あるいは溶解するに要する期間は、４週間以上、６週間以上、８週間以上、および好ましくは、１０週間以上の期間であり、該材料は周囲温度で固形形状を有し、また成形性を有する。これらの特性を有する材料はいずれも非限定的に用いられ得る。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性基質は、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムヒドロキシアパタイト、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）、不定形リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、無水リン酸二カルシウム、無水リン酸一カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸一水素二ナトリウム、およびリン酸塩を基盤とする他のバイオセラミックおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。いくつかの実施態様にしたがえば、該微粒子基質は、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、好ましくはβ－ＴＣＰで構成される。その他の実施態様にしたがえば、該微粒子基質は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくは少なくとも８８％の加水分解度を有するＰＶＡから成る。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性基質は、４０～８０％、４５～８０％、５０～８０％、５５～８０％、６０～８０％、６５～８０％、６５～７５％の範囲の間隙率を有する多孔質基質である。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0059】
本明細書中の用語「平均直径サイズ」は、レーザー回折によって測定した場合には、少なくとも約５０％の基質粒子が測定平均直径サイズ未満のサイズを有することを意味する。一例を挙げれば、１００μｍの平均粒子サイズを有する粒子は、少なくとも約５０％の粒子が１００μｍ未満の直径を有することを意味する。
【0060】
特定の実施態様においては、該医薬組成物は実質的に水を含まない。本明細書中の「実質的に水を含まない」は、一実施態様においては、該医薬組成物の総重量に基づいて、重量で２％未満の水を含む医薬組成物を意味する。別の一実施態様においては、上記の用語は、該医薬組成物の総重量にもとづいて、重量で１．５％未満の水、１．４％未満の水、１．３％未満の水、１．２％未満の水、１．１％未満の水、１．０％未満の水、０．９％未満の水、０．８％未満の水、０．７％未満の水、０．６％未満の水、０．５％未満の水を含むマトリックス組成物を指す。別の一実施態様においては、上記の用語は、該マトリックス組成物の耐水性特性に影響を与える量の水が存在しないことを意味する。別の一実施態様においては、上記の用語は、水性溶媒を全く用いずに製造した医薬組成物を指す。別の一実施態様においては、本明細書に記載のように、実質的に水を含まない処理を用いて該医薬組成物を製造することにより、脂質飽和が可能になる。脂質飽和は、インビボにおけるバルク分解抵抗能をマトリックス組成物に付与する；そのため、該マトリックス組成物は、数日～数週間（最長で約１０週間）のスケールで持続放出を媒介する能力を示すのである。該組成物中の水の総量は、カールフィッシャー法および乾燥による水分消失などの、当該技術分野において公知の方法で判定するのであってもよい。
【0061】
本発明の方法に用いる医薬組成物の技術基盤
いくつかの実施態様にしたがえば、微粒子生分解性基質をコーティングする、持続放出マトリックス組成物は該ポリマーが１層を形成し、該リン脂質類が第２の種類の層を形成し、これら２種の層が複数の交互層または準交互層の形態に構成される高度に秩序立った多層構造を有する。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、内部ギャップおよび／または自由体積のない連続的構造を含む。コーティングマトリックス組成物は脂質飽和しているが、この脂質飽和は、ポリマー層またはポリマーバックボーン間の空間が、タキサン剤と組み合わせたが脂質分子で充填されており、この充填がもはやマトリックスにさらなる脂質部分を大幅には取り込ませることができない程度であることを意味している。
いくつかの実施態様にしたがえば、微粒子生分解性基質をコーティングする、持続放出マトリックス組成物は該ポリマーが１層を形成し、該リン脂質類が第２の種類の層を形成し、これら２種の層が複数の交互層または準交互層の形態に構成される高度に秩序立った多層構造を有する。いくつかの実施態様にしたがえば、該マトリックス組成物は、内部ギャップおよび／または自由体積のない連続的構造を含む。コーティングマトリックス組成物は脂質飽和しているが、この脂質飽和は、ポリマー層またはポリマーバックボーン間の空間が、タキサン剤と組み合わせたが脂質分子で充填されており、この充填がもはやマトリックスにさらなる脂質部分を大幅には取り込ませることができない程度であることを意味している。
【0062】
本明細書に開示されるコーティングマトリックス組成物は脂質飽和している。本明細書中の「脂質飽和した」は、該マトリックス組成物のポリマーが、マトリックス中に存在するタキサン剤と組み合わせた脂質成分（例えば、リン脂質類、および任意選択的にステロール）および存在することもある他の任意の脂質類で飽和していることを指す。該マトリックス組成物には何らかの脂質類が存在し、その脂質類で飽和しているのである。別の一実施態様においては、「脂質飽和」は、該ポリマーバックボーンの外側縁を境界とするような脂質マトリックス内の内部ギャップ（自由体積）を充填していることを指す。該ギャップは、ホスファチジルコリンで充填され、また任意選択的にコレステロール、また場合によって他の種類の脂質類と組み合わせ、およびマトリックス中に存在するタキサン剤で充填されるが、もはや該マトリックスに付加的脂質部分を大幅には取り込ませることができない程度に充填されるのである。本発明の脂質飽和マトリックスは、ポリビニルアルコールなどの合成乳化剤も界面活性剤も不要であるというさらなる利点を示す；したがって、本発明のマトリックス組成物は典型的には実質的にポリビニルアルコールを含まない。
【0063】
いくつかの実施態様においては、水性媒体に曝露され、さらに水性媒体中に維持される場合には、該マトリックス組成物は、ゼロ次の速度過程で少なくとも４０％のタキサン剤を放出可能である。いくつかの実施態様において、水性媒体中に維持される場合には、ゼロ次の速度過程でマトリックス組成物から少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％のタキサンが放出される。特定の理論または作用機序によって限定されるものではないが、本発明のマトリックス組成物の秩序立った構造または下位構造が、水和後のマトリックス製剤から薬剤（単一薬剤または複数薬剤）が放出されるゼロ次放出速度の主要原因であることが示唆される。したがって、このゼロ次放出速度は、脂質類およびポリマーの高度に秩序立った層の水和表面層の緩徐で連続的な「剥離」に起因する可能性があり、その際、同時に該マトリックスから脱落した表面層の成分としてのタキサン剤も放出されるのである。このプロセスはゆっくりとそのプロセス自体を繰り返すので、マトリックスが完全に分解されてしまうまで、数日あるいは数週間かけて定常速度でタキサン剤を放出するのであろうと推論される。理論に基づくのではなくとも、該ポリマーが第１の種類の層を形成すること、および該リン脂質が第２の種類の層を形成すること、ならびにこれらの層が交互、すなわち、（ポリマー）－（リン脂質）－（ポリマー）－（リン脂質）に配置することが考えられるのである；本明細書中の用語「準交互」は、層の種類が２種類以上交互に存在する状態、例えば、（ポリマー）－（リン脂質）－（リン脂質）－（ポリマー）－（リン脂質）－（リン脂質）－（ポリマー）を指す。
【0064】
いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、上記のようにポリマーおよびリン脂質の複数の混合層を有するが、ミクロスフェア、ミセル、逆ミセル、およびリポソームの形態ではない。いくつかの実施態様においては、該マトリックス組成物は、ミセルも、逆ミセルも、リポソームをも含まない。
【0065】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明のマトリックスは耐水性である。したがって、仮に水が存在したとしても、水は容易に該マトリックスの内層中に拡散することができず、また内層間に封じ込められたタキサン剤は、仮に拡散することがあったとしても、容易に該マトリックスの外に拡散することはできない。より具体的には、組成物はその大部分が水に露出していない、あるいは浸透水の量は少なく、マトリックスバルクの崩壊または分解を引き起こすのには不充分である程度にしか水に露出していない（その大部分とは、例えば、周囲環境に露出している外表面に囲まれた組成物の部分である）ことを意味している。理論または作用機序に基づくまでもなく、該マトリックス組成物の耐水特性は、その固有の多層構造と共に、該マトリックスに持続性放出特性を付与する（例えば、該組成物が生理的温度で水性環境に維持される場合には、数日～数週間およびさらに数か月の範囲の期間にわたってゼロ次速度論で、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、または少なくとも７０％のタキサン化学療法剤を該組成物から放出する能力）。
【0066】
薬剤の効力は通常、その局所濃度で判定される。一方、局所濃度は、製剤から放出される薬剤の蓄積速度と周囲組織に物理的に拡散することによる、ならびに中和および／または分解による消失との間の比によって決定される。最適薬剤送達システムでは、生物学的必要性にしたがって薬剤を放出する必要があるが、その目的は、所望の生物学的効果を得るのに必要となる充分な期間を通じて、標的の近接域または直近域において有効濃度を創り出すことである。最小有効濃度より高い有効濃度が得られる速度で、かつ有効な治療効果に必要な所望の期間、標的部位において該薬剤を放出することによって、上記を達成できる。意外なことには、本発明のいくつかの実施態様にしたがう医薬組成物は、（該医薬組成物に封入された）薬剤（例えば、ドセタキセル）の投与総量が、該薬剤の処方情報に基づく該薬剤の最大耐性用量の３０％未満であった場合ですら、固形腫瘍の治療が可能であり、腫瘍切除外科手術後にそれが局所再発を阻止可能であることを見いだした。またさらに、腫瘍がタキサン耐性腫瘍である場合であっても、同様な結果が得られたのである。
【0067】
本発明の組成物および方法の利点の一つは、局所部位へのタキサン供給速度を制御することによる、該タキサン剤局所曝露を制御する制御能である。この供給速度は、（１）タキサン放出プロファイル；（２）放出速度；および（３）放出持続時間、によって決まるものである。これらのパラメータは密接に関連する；放出速度は特定の製剤に強く依存するものであるが、一方、持続時間は２種類の因子すなわち放出速度と薬剤リザーバーサイズの関数である。タキサン剤、好ましくはドセタキセルを搭載した特定の脂質類およびポリマーの組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、該タキサンの放出速度プロファイルを決定するのみならず、持続するゼロ次速度論相の経過中の放出速度に対する制御を可能にする。理論または作用機序に基づくまでもなく、化学療法剤の最も有効でかつ安全な放出プロファイルは、初期のバーストが起こらず、充分な持続時間にわたる、連続的なゼロ次速度論での放出であることが示唆され、その持続期間は、例えば、最長１４日、最長１５日、最長１６日、最長１７日、最長１８日、最長１９日、最長２０日、最長２１日、最長２２日、最長２３日、最長２４日、最長２５日、最長２６日、最長２７日、最長２８日、最長２９日、最長３０日、最長３１日、最長３２日、最長３３日、最長３４日、最長３５日、最長３６日、最長３７日、最長３８日、最長３９日、最長４０日、最長６週間、最長７週間、最長８週間、最長９週間、最長１０週間、好ましくは約１４～３５日である。
【0068】
「ゼロ次放出速度」または「ゼロ次放出速度論」は、該医薬組成物からのタキサンの定常的、線形性、連続的、持続性、および制御性の放出速度を意味し、すなわち、時間に対するタキサン放出量のプロットが直線である。いくつかの実施態様にしたがえば、該タキサンの少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、およびより好ましくは、少なくとも６０％が、ゼロ次速度論により約１～７％、１～６％、１～５％、１～４％、１～３％、２～７％、２～６％、２～５％、２～４％、２～３％（［１日当たりに放出されるタキサンの重量パーセント］／［該組成物において最初に封入されたタキサンの総重量］）の速度で該組成物から放出される。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
【0069】
いくつかの実施態様にしたがえば、生理的温度で水性媒体中に維持される場合には、第１日目の終わりまでに該組成物からタキサンの１～１０％が放出され；第１週の終わりまでに該組成物からタキサンの１０～５０％が放出され；最初の２週間の終わりまでに該組成物からタキサンの２０～１００％が放出され；最初の３週間の終わりまでに該組成物からタキサンの３０～１００％が放出される。いくつかの実施態様においては、生理的温度で水性媒体中に維持される場合には、第１週の終わりまでに該タキサンの少なくとも１０％～５０％以下が放出され；第２週の終わりまでに該タキサンの少なくとも２０％～８０％以下が放出され；第３週の終わりまでに該タキサンの少なくとも３０％が放出される。第３週の終わりまでに該タキサンの少なくとも４０％が放出される。第３週の終わりまでに該タキサンの少なくとも５０％が放出される。第３週の終わりまでに該タキサンの少なくとも６０％が放出される。現在好ましい実施態様にしたがえば、該タキサンはドセタキセルである。
【0070】
本発明の方法に用いる医薬組成物は、予測可能な長期持続放出によってタキサンを腫瘍部位または腫瘍切除部位に局所放出する。したがって、タキサン剤の全身性レベルを低くまたはゼロレベルに維持しながら、局所の腫瘍部位においては、タキサン剤のレベルを維持することができる。該タキサンの持続性局所放出により、安全用量の局所タキサンは、典型的には通常静注で投与される単回用量よりも低用量で、非常に効果的に腫瘍を治療し、その再発を予防する。一例を示せば、直径約５ｃｍの腫瘍切除腔の表面（約２５ｃｍ２の推定腔表面）に塗布するのに好適な、本発明の方法に用いる医薬組成物１０グラム中のドセタキセル量（ここでドセタキセルは該組成物の総重量の約０．７～１％を占める）は、３週間毎に１回の単回用量静注で通常投与される推奨ドセタキセル量の約５０％である。
【0071】
さらに、該医薬組成物は、封入タキサンを保護するリザーバーのように働く。ポリマーによる従来の送達システムとは対照的に、この特性により、酵素などの生物学的分解因子からのみならず、インビボ溶解性物質および水和に起因する化学的破壊からも、感受性薬剤リザーバーを保護することができる。持続的効果が必要な場合には、この特性が非常に重要となる。
【0072】
治療法
固形腫瘍を治療および腫瘍切除外科手術後の再発予防を対象とする本発明の方法は、現在、有効な解決策がなく医学界において懸案となっている医学的必要性に対処するものである。本発明の方法は、腫瘍切除外科手術中または手術直後に腫瘍切除部位の腔に直接適用する、あるいは腫瘍内注射により腫瘍内に直接実施するネオアジュバント療法として直接適用する、局所的腫瘍治療および腫瘍再発予防を提供する。本発明の方法は多様な固形腫瘍における癌治療、癌再発予防および癌転移予防に好適である。
固形腫瘍を治療および腫瘍切除外科手術後の再発予防を対象とする本発明の方法は、現在、有効な解決策がなく医学界において懸案となっている医学的必要性に対処するものである。本発明の方法は、腫瘍切除外科手術中または手術直後に腫瘍切除部位の腔に直接適用する、あるいは腫瘍内注射により腫瘍内に直接実施するネオアジュバント療法として直接適用する、局所的腫瘍治療および腫瘍再発予防を提供する。本発明の方法は多様な固形腫瘍における癌治療、癌再発予防および癌転移予防に好適である。
【0073】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明は、脳腫瘍を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、固形脳腫瘍表面または固形脳腫瘍切除後の切除腔表面に、以下を含む医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはＰＬＧＡである。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン脂質は、１２～１８個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリンである。特定の実施態様にしたがえば、該リン脂質成分はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する方法に用いる医薬組成物は以下を含む：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約７．５～８．５である。いくつかの実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する医薬組成物はｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約４～６である。いくつかの実施態様にしたがえば、４～６のｐＨは、該タキサン（例えば、ドセタキセル）を安定化し、その７－エピマーへの変換を軽減する。特定の実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する方法は、上記に開示の医薬組成物を固形脳腫瘍表面または固形脳腫瘍切除後の切除腔表面へ局所投与することを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書中の脳腫瘍切除は、腫瘍容積の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が外科手術によって除去されている状態を指す。脳腫瘍の外科手術ができない場合、および切除不可能な場合、もしくは腫瘍を有する患者がその病状によって手術不可能な場合には、該医薬組成物を直接的に腫瘍に注入するのであってもよい。特定の実施態様にしたがえば、該医薬製剤は：（ａ）８５～９２％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．０％～３．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの例示的な実施態様にしたがえば、該医薬組成物は：（ａ）８６～８９％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．４％～２．８％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．８～１．５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）７．０～９．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．６～１．３％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウムはβ－リン酸三カルシウムである。上記に開示の脳腫瘍治療法では、外科手術による腫瘍除去と放射線および全身化学療法などの現在実施されているアジュバント治療の開始（典型的には、外科手術から約４週間後であって、手術創傷治癒プロセスが始まった後にのみ実施される）との間の遅延を軽減、最小化、あるいは効果的に回避する。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の脳腫瘍治療法はさらに腫瘍転移の形成を阻害する。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は多形性膠芽腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはＰＬＧＡである。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン脂質は、１２～１８個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリンである。特定の実施態様にしたがえば、該リン脂質成分はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する方法に用いる医薬組成物は以下を含む：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約７．５～８．５である。いくつかの実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する医薬組成物はｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約４～６である。いくつかの実施態様にしたがえば、４～６のｐＨは、該タキサン（例えば、ドセタキセル）を安定化し、その７－エピマーへの変換を軽減する。特定の実施態様にしたがえば、脳腫瘍を治療する方法は、上記に開示の医薬組成物を固形脳腫瘍表面または固形脳腫瘍切除後の切除腔表面へ局所投与することを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書中の脳腫瘍切除は、腫瘍容積の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が外科手術によって除去されている状態を指す。脳腫瘍の外科手術ができない場合、および切除不可能な場合、もしくは腫瘍を有する患者がその病状によって手術不可能な場合には、該医薬組成物を直接的に腫瘍に注入するのであってもよい。特定の実施態様にしたがえば、該医薬製剤は：（ａ）８５～９２％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．０％～３．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの例示的な実施態様にしたがえば、該医薬組成物は：（ａ）８６～８９％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．４％～２．８％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．８～１．５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）７．０～９．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．６～１．３％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウムはβ－リン酸三カルシウムである。上記に開示の脳腫瘍治療法では、外科手術による腫瘍除去と放射線および全身化学療法などの現在実施されているアジュバント治療の開始（典型的には、外科手術から約４週間後であって、手術創傷治癒プロセスが始まった後にのみ実施される）との間の遅延を軽減、最小化、あるいは効果的に回避する。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の脳腫瘍治療法はさらに腫瘍転移の形成を阻害する。
【0074】
いくつかの実施態様にしたがえば、上記に開示の方法は、原発脳腫瘍の治療に好適である。原発脳腫瘍は、異なる種類の脳細胞、あるいは脳の周りの膜（髄膜）、神経または腺から起こり得る。脳における最も一般的な原発腫瘍の種類は神経膠腫であり、これは脳の神経膠組織から起こる。いくつかの実施態様にしたがえば、該神経膠腫は星状細胞腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、星状細胞腫はグレードＩ（毛様細胞）星状細胞腫、グレードＩＩ（線維性）星状細胞腫、グレードＩＩＩ（未分化）星状細胞腫およびグレードＩＶ多形性膠芽腫（ＧＢＭ）から成る群から選択される。その他の実施態様にしたがえば、該神経膠腫は希突起神経膠腫である。またさらなる実施態様にしたがえば、該神経膠腫は上衣腫である。いくつかの実施態様にしたがえば、該脳腫瘍は二次性または転移性の脳腫瘍である。二次性または転移性の脳腫瘍は、身体の他の部分で発生した腫瘍から遊走した癌細胞から生成する。最も一般的な脳転移は、肺癌細胞、乳癌細胞、黒色腫、結腸直腸癌細胞および腎臓癌細胞に由来する。
【0075】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明は結腸癌を治療する方法を提供するが、ここで該方法は、固形結腸癌腫瘍表面または固形癌腫瘍切除後の切除腔表面に、以下を含む医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはＰＬＧＡである。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン脂質は、１２～１８個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリンである。特定の実施態様にしたがえば、該リン脂質成分はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する方法に用いる医薬組成物は以下を含む：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約７．５～８．５である。いくつかの実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する医薬組成物はｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約４～６である。いくつかの実施態様にしたがえば、４～６のｐＨは、該タキサン（例えば、ドセタキセル）を安定化し、その７－エピマーへの変換を軽減する。特定の実施態様にしたがえば、結腸癌腫瘍を治療する方法は、上記に開示の医薬組成物の固形結腸腫瘍表面または結腸癌腫瘍切除後の切除腔表面へ局所投与することを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書中の結腸癌腫瘍切除は、腫瘍容積の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が外科手術によって除去されている状態を指す。腫瘍の外科手術ができない場合、および切除不可能な場合、もしくは腫瘍を有する患者がその病状によって手術不可能な場合には、該医薬組成物を直接的に結腸腫瘍に注入するのであってもよい。特定の実施態様にしたがえば、該医薬製剤は：（ａ）８５～９２％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．０％～３．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの例示的な実施態様にしたがえば、該医薬組成物は：（ａ）８６～８９％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．４％～２．８％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．８～１．５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）７．０～９．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．６～１．３％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウムはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の結腸癌治療法はさらに腫瘍転移の形成を阻害する。別の実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する上記に開示の処置法は、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫に関しても好適である。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはポリエステルである。いくつかの実施態様にしたがえば、該生分解性ポリマーはＰＬＧＡである。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン脂質は、１２～１８個の炭素の炭化水素鎖を有するホスファチジルコリンである。特定の実施態様にしたがえば、該リン脂質成分はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する方法に用いる医薬組成物は以下を含む：（ａ）８０～９３％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）１％～４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１５．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；（ｅ）０．２～２．６％（ｗ／ｗ）のドセタキセル。いくつかの実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．５％～１．５％（ｗ／ｗ）を占める。特定の実施態様にしたがえば、該ドセタキセルは該医薬組成物の総重量の０．７％～１．３％（ｗ／ｗ）、あるいは０．７％～１．０％（ｗ／ｗ）を占める。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）は、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウムおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該ＴＣＰはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約７．５～８．５である。いくつかの実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する医薬組成物はｐＨ調整剤をさらに含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物のｐＨは約４～６である。いくつかの実施態様にしたがえば、４～６のｐＨは、該タキサン（例えば、ドセタキセル）を安定化し、その７－エピマーへの変換を軽減する。特定の実施態様にしたがえば、結腸癌腫瘍を治療する方法は、上記に開示の医薬組成物の固形結腸腫瘍表面または結腸癌腫瘍切除後の切除腔表面へ局所投与することを含む。いくつかの実施態様にしたがえば、本明細書中の結腸癌腫瘍切除は、腫瘍容積の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％が外科手術によって除去されている状態を指す。腫瘍の外科手術ができない場合、および切除不可能な場合、もしくは腫瘍を有する患者がその病状によって手術不可能な場合には、該医薬組成物を直接的に結腸腫瘍に注入するのであってもよい。特定の実施態様にしたがえば、該医薬製剤は：（ａ）８５～９２％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．０％～３．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．０～２．０％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０～１０．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．５～１．５％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの例示的な実施態様にしたがえば、該医薬組成物は：（ａ）８６～８９％（ｗ／ｗ）のリン酸三カルシウム；（ｂ）２．４％～２．８％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．８～１．５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）７．０～９．０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣ；および（ｅ）０．６～１．３％（ｗ／ｗ）のドセタキセル、を含む。いくつかの実施態様にしたがえば、該リン酸三カルシウムはβ－リン酸三カルシウムである。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の結腸癌治療法はさらに腫瘍転移の形成を阻害する。別の実施態様にしたがえば、結腸癌を治療する上記に開示の処置法は、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌および軟組織肉腫に関しても好適である。
【0076】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明は、腫瘍転移を阻害する方法を提供するが、ここで該方法は、悪性固形腫瘍を有する対象に：
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を投与することを含み、それによって腫瘍転移を阻害する。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。
（ａ）微粒子生分解性基質；
（ｂ）生分解性ポリマー；
（ｃ）少なくとも１２個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１種類のリン脂質；
および
（ｄ）タキセン、
を含む医薬組成物を投与することを含み、それによって腫瘍転移を阻害する。
いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物はステロールをさらに含む。様々な実施態様にしたがえば、該タキセンは、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体、およびカバジタキセルから成る群から選択される。特定の実施態様にしたがえば、該タキセンはドセタキセルである。
【0077】
本発明の方法は、従来の化学療法に耐性である腫瘍細胞の治療にさらに有用である。化学療法耐性腫瘍細胞は：（ａ）Ｐ－糖蛋白質などの薬剤排出ポンプの過剰発現；（ｂ）チューブリンの薬剤結合部位における後天性突然変異；（ｃ）チューブリンイソ型の差異的発現；（ｄ）アポトーシス機構の変化；（ｅ）増殖因子経路の活性化；または（ｆ）その他の生化学変化、に起因し得る（Ｄｅｅｐａｋ Ｓａｍｐａｔｈら、 Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；１２（１１）：３４５９－６９）。これらの機構のそれぞれが臨床的耐性に与える寄与は不明であるが、一部の腫瘍型においてＰ－糖蛋白質の発現レベルには相関関係が認められている。意外なことに、本明細書に開示の医薬組成物が化学療法耐性腫瘍細胞を効果的に殺滅し得ることが見いだされている。特に、上記に開示されるようなドセタキセル持続放出医薬組成物がドセタキセル耐性癌細胞を効率的に殺滅することが明らかになっている。理論または作用機序に基づくまでもなく、局所濃高度と持続放出の組み合わせによって、排出（ＭＤＲ）ポンプによる耐性機構を効果的に克服する該薬剤への高濃度持続曝露が起こることを示唆している。化学療法耐性腫瘍細胞の非限定的なリストとしては以下が挙げられる：ＨＣＴ－８結腸直腸癌細胞（ＩＣ５０ドセタキセル－３０７０ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ３２９０ｎＭ）、ＧＸＦ－２０９胃癌細胞、ＵＩＳＯ ＢＣＡ－１乳癌細胞、Ｐ０２膵臓細胞、３ＬＬルイス肺癌、ＫＢ－８－５（ＩＣ５０ドセタキセル－８．８ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ７０．２ ｎＭ）、ＫＢ－Ｐ－１５（ＩＣ５０ドセタキセル－１７．６ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル １１７ｎＭ）、ＫＢ－Ｄ－１５（ＩＣ５０ドセタキセル－６８．２ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ５６５．５ｎＭ）、ＫＢ－Ｖ－１（ＩＣ５０ドセタキセル－４６７．５ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ３２０２ｎＭ）およびＫＢ－ＰＴＸ／０９９（ＩＣ５０ドセタキセル－８．８ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ７４．１ｎＭ）類表皮細胞、ＤＬＤ－１（ＩＣ５０ドセタキセル－１６．２ ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ３２．８ｎＭ）およびＨＣＴ－１５（ＩＣ５０ドセタキセル－５４．１ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル ４３４．６ｎＭ）結腸直腸癌細胞およびＡ５４９．ＥｐｏＢ４０非扁平上皮細胞肺癌（ＩＣ５０ドセタキセル－２８．５ｎＭ、ＩＣ５０パクリタキセル １２７．５ｎＭ）。いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の方法は、耐性が薬剤排出ポンプの過剰発現に起因する他の化学療法耐性腫瘍に対しても好適であり得る。
【0078】
薬剤効力は通常、腫瘍細胞の周りの間質液におけるその局所濃度によって判定される。一方、局所濃度は、医薬組成物から放出される薬剤の蓄積速度とその消失（例えば、周囲組織に物理的に拡散することによる）との間の比によって決定される。理論または作用機序によって限定されるものではないが、腫瘍内または外科手術による腫瘍除去後の切除部位の内部表面において生体可用性タキセン薬剤が充分な持続時間、局所高濃度を形成する能力は、本明細書に開示の医薬組成物が腫瘍細胞を有効に殺滅する能力、さらには用いようとする薬剤に対して耐性である腫瘍細胞（すなわち、ドセタキセルを含む医薬組成物でドセタキセル耐性腫瘍を治療する）であっても有効に殺滅する能力の主要な因子であることが示唆される。タキセン（例えば、ドセタキセル）の局所効果についてより良好な制御を得る方法の一つとしては：
（１）該医薬組成物から放出されるタキセンの放出プロファイル；
（２）その放出速度；
および
（３）その放出持続時間、
を制御することが挙げられる。
これらのパラメータは密接に関連する；放出速度は特定の製剤（すなわち、ポリマー、脂質類とタキサンとの間の比）に強く依存するものであるが、一方、持続時間は２種類の因子すなわち放出速度と薬剤リザーバーサイズの関数である（例えば、リン酸三カルシウム粒子と有機成分量との間の比を変化させることによって、達成し得る）。エネルギー依存性排出ポンプを介した、細胞内区画からの薬剤排出の増加が、細胞における自然のメカニズムであることは、当該技術分野において公知である。この機構はまた、化学療法耐性の起こる原因でもある。耐性細胞を克服する方法の一つとしては、長期間にわたる高濃度の薬剤によって排出ポンプを圧倒することである。したがって、腫瘍部位における生体可用性タキサンの濃度が充分であり、かつ腫瘍細胞の該タキセンへの曝露持続時間が適切である限り、該タキサンによってタキサン耐性腫瘍細胞の殺滅が可能であることが示唆される。
（１）該医薬組成物から放出されるタキセンの放出プロファイル；
（２）その放出速度；
および
（３）その放出持続時間、
を制御することが挙げられる。
これらのパラメータは密接に関連する；放出速度は特定の製剤（すなわち、ポリマー、脂質類とタキサンとの間の比）に強く依存するものであるが、一方、持続時間は２種類の因子すなわち放出速度と薬剤リザーバーサイズの関数である（例えば、リン酸三カルシウム粒子と有機成分量との間の比を変化させることによって、達成し得る）。エネルギー依存性排出ポンプを介した、細胞内区画からの薬剤排出の増加が、細胞における自然のメカニズムであることは、当該技術分野において公知である。この機構はまた、化学療法耐性の起こる原因でもある。耐性細胞を克服する方法の一つとしては、長期間にわたる高濃度の薬剤によって排出ポンプを圧倒することである。したがって、腫瘍部位における生体可用性タキサンの濃度が充分であり、かつ腫瘍細胞の該タキセンへの曝露持続時間が適切である限り、該タキサンによってタキサン耐性腫瘍細胞の殺滅が可能であることが示唆される。
【0079】
いくつかの実施態様にしたがえば、本発明の医薬組成物は粉末形態である。いくつかの実施態様にしたがえば、該粉末は実質的に水を含まない。その他の実施態様にしたがえば、該粉末は乾燥粉末である。いくつかの実施態様にしたがえば、該粉末の粒子サイズは、生分解性ミネラル基質の粒子サイズで決定される。該生分解性基質をコーティングするポリマー／脂質マトリックスは部分的には、多孔質生分解性基質の内部空間に含まれるものである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ポリマー－脂質の平均直径は、（レーザー回折によって測定した場合）少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、少なくとも約８０μｍ、少なくとも約９０μｍ、少なくとも約１００μｍ、３０μｍ～１２０μｍ、３０μｍ～１００μｍ、５０μｍ～１００μｍ、約１５０μｍ以下、約１４０μｍ以下、約１３０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１１０μｍ以下、約１００μｍ以下であってもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。いくつかの実施態様にしたがえば、該粉末を腫瘍表面に塗り広げる、または腫瘍表面上に散布する、もしくは切除腔の内部表面に適用する。いくつかの実施態様にしたがえば、該粉末を表面積１ｃｍ２当たり２０ｍｇ～５００ｍｇの範囲の量で、固形腫瘍表面または切除腔表面に塗り広げる、あるいは散布する。別の実施態様にしたがえば、該組成物を１ｃｍ２当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、５０ｍｇ～３５０ｍｇ、５０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２７５ｍｇ、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～２２５ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ；５０ｍｇ～１６０ｍｇ；５０ｍｇ～１５０ｍｇ；５０ｍｇ～１２０ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；５０ｍｇ～１００ｍｇ；７５ｍｇ～１６０ｍｇ；７５ｍｇ～１２０ｍｇ；７５ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量で適用する。
【0080】
本発明の特定の実施態様にしたがえば、該医薬組成物は、腫瘍部位、あるいは腫瘍切除後の切除腫瘍腔の腫瘍壁に適用する前にペーストとして処方する。いくつかの実施態様にしたがえば、該ペーストは、腫瘍表面に塗り広げる、あるいは切除腔の内部表面に適用する。典型的には、適用前に該微粒子医薬組成物を水性溶液、例えば、食塩水（０．９％生理食塩水）で水和させることにより、ペースト様構造が得られる。いくつかの実施態様にしたがえば、得られたペーストを腫瘍部位に適用する前の２時間以下のタイミングで、好ましくは、得られたペーストを腫瘍部位に適用する前の最長１時間前に、より好ましくは、腫瘍部位への適用前の３０分間以下のタイミングで、水和が実施される。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物と混合する水性溶液（例えば、食塩水）の量がそれぞれ０．１：１～１：１（ｗ／ｗ）；好ましくはそれぞれ０．３：１～０．６：１（ｗ／ｗ）の場合に、ペースト状になる。いくつかの実施態様にしたがえば、上記のようにペースト形成のために該乾燥医薬組成物粉末に添加する水性溶液が、水和している医薬組成物粉末の総容積を変化させることはなく、そのため総容積はほとんど不変化のままである。いくつかの実施態様にしたがえば、該ペーストを、最大５ｍｍ厚；あるいは最大４ｍｍ厚；あるいは最大３ｍｍ厚；好ましくは１～３ｍｍ厚の薄くて均一な層を形成するように、腫瘍表面または切除腔表面に塗り広げる。
【0081】
別の実施態様にしたがえば、本明細書に開示の医薬組成物は、ネオアジュバント療法として、典型的には外科手術前に、典型的には注射によって、腫瘍内投与してもよい。いくつかの実施態様にしたがえば、該医薬組成物は、乾燥粉末の注入に好適な器具を用いて乾燥粉末として直接的腫瘍に注入するのであってもよい（非限定的例としては、米国特許第８５７９８５５号に開示されたものを挙げることができるが、当該技術分野において公知の他の如何なる粉末送達に好適な医療器具も用いることができる）。あるいは、該医薬組成物を液体懸濁液として注入するのであってもよい。臨床的に用いられる標準的な注射筒、針、管挿入システムおよびカニューレを用いて該液体懸濁液を注入するのであってもよい。該液体懸濁液は、好ましくは、注射用懸濁液の作製に好適な医薬組成物粉末に、最小量の連続的液相が添加されるように調製し得る。いくつかの実施態様にしたがえば、医薬組成物粉末に混合した連続的液相（例えば、水相）の量がそれぞれ０．１：１～２：１（ｗ／ｗ）；好ましくはそれぞれ０．３：１～１：１（ｗ／ｗ）、より好ましくはそれぞれ０．３：１～０．６：１（ｗ／ｗ）の場合に、注射用懸濁液が得られる。注入する医薬懸濁液の容積は固形腫瘍容積の５０％を超えず、好ましくは腫瘍容積の４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満であってもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。該懸濁液の容積は、好ましくは１回以上の注射に分割するのであってもよく、好ましくは腫瘍全体、または実質的に腫瘍の容積全体にわたってその用量が広がるように、腫瘍の異なる部分に注入するのであってもよい。本発明の医薬組成物中に含まれる生分解性微粒子基質に固有の特性のため、該組成物は放射線不透過性であり標準的な臨床的Ｘ線透視法で観察可能である；したがって、例えば、超音波画像診断；磁気共鳴映像法；Ｘ線透過撮像；コンピューター断層撮影法；陽電子断層撮影法またはガンマカメラ／ＳＰＥＣＴを含む同位元素によるイメージング；磁気または電波による位置決定システムによって、注入中および治療期間経過中に、本明細書に開示の医薬組成物の位置をモニターすることができる。
【0082】
いくつかの実施態様においては、該注射用懸濁液は、水（例えば、食塩水）および任意選択的に、緩衝液、等張化剤、粘度調整剤、滑沢剤、浸透圧調節剤および界面活性剤から成る群から選択される１種類以上の添加剤を含み得る。例えば、該懸濁液は、該医薬組成物粒子、水、滑沢剤を含み得る。いくつかの実施態様においては、該懸濁液は、水、食塩水に懸濁した医薬組成物粒子、および界面活性剤から成る、もしくは本質的にそれらから成る。用いることのできる界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、およびポリソルベート１２０など）、ラウリル硫酸類、アセチル化モノグリセリド類、ジアセチル化モノグリセリド類、およびポロクサマー類が挙げられる。該懸濁液は１種類以上の等張化剤を含み得る。好適な等張化剤の例としては、１種類以上の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム、硫酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムおよびアルカリ土類金属塩（アルカリ土類金属無機塩など、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、およびその混合物が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。該懸濁液は１種類以上の鎮痛剤を含み得る。好適な鎮痛剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、およびプロピレングリコールが挙げられる。該懸濁液は、該懸濁液の粘度を増加または減少させる粘度調整剤を含み得る。好適な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。該懸濁液は、１種類以上の滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤としては、天然リン脂質類および合成リン脂質類（例えば、ＤＭＰＣなど）またはヒアルロン酸が挙げられる。
【0083】
実施例
実施例１：異なるリン脂質類を含むドセタキセル持続放出製剤
コレステロール含有または非含有の製剤であって、異なるホスファチジルコリンを含む製剤を調製した。試験した製剤成分間の比率は以下である：ＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＤＴＸの比が、１０００：９０：３０：１０；およびＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＣＨ：ＤＴＸの比が、１０００：９０：３０：１５：１０である。
実施例１：異なるリン脂質類を含むドセタキセル持続放出製剤
コレステロール含有または非含有の製剤であって、異なるホスファチジルコリンを含む製剤を調製した。試験した製剤成分間の比率は以下である：ＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＤＴＸの比が、１０００：９０：３０：１０；およびＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＣＨ：ＤＴＸの比が、１０００：９０：３０：１５：１０である。
【0084】
これらの製剤は、以下の例示的プロトコルにしたがって調製した：
（ａ）ＰＬＧＡ（１００ｍｇ）、ＣＨ（５０ｍｇ必要とした）、ドセタキセル（３３．３ｍｇ）およびホスファチジルコリン（３００ｍｇ）を８個の５ｍｌメスフラスコに添加した後、その固形物を溶解するためにＥＡ：ＥｔＯＨ混合液を添加した。
（ｂ）リン脂質類の溶解を助けるために必要であれば常に、混合物を４０℃～４５℃に加熱した。
（ｃ）８つの３０ｍｍのペトリ皿にそれぞれ１．５ｇのβ－ＴＣＰ粒子（５０～１００μｍ）を添加し、工程（ａ）で調製した８種類の有機溶液を２．２５ｍＬ、ＴＣＰの上に添加した。
（ｄ）４５℃に加熱した乾式加熱ブロック上に、そのペトリ皿を載せて、覆いをせずに約４５分間放置した後、溶媒を完全蒸発させるため覆いをしながら（室温）真空下で一晩置いた。
（ｅ）８種類の製剤全てを２０ｍｌのシンチレーションバイアルに移し、光から保護しながら４℃に置いた。
（ａ）ＰＬＧＡ（１００ｍｇ）、ＣＨ（５０ｍｇ必要とした）、ドセタキセル（３３．３ｍｇ）およびホスファチジルコリン（３００ｍｇ）を８個の５ｍｌメスフラスコに添加した後、その固形物を溶解するためにＥＡ：ＥｔＯＨ混合液を添加した。
（ｂ）リン脂質類の溶解を助けるために必要であれば常に、混合物を４０℃～４５℃に加熱した。
（ｃ）８つの３０ｍｍのペトリ皿にそれぞれ１．５ｇのβ－ＴＣＰ粒子（５０～１００μｍ）を添加し、工程（ａ）で調製した８種類の有機溶液を２．２５ｍＬ、ＴＣＰの上に添加した。
（ｄ）４５℃に加熱した乾式加熱ブロック上に、そのペトリ皿を載せて、覆いをせずに約４５分間放置した後、溶媒を完全蒸発させるため覆いをしながら（室温）真空下で一晩置いた。
（ｅ）８種類の製剤全てを２０ｍｌのシンチレーションバイアルに移し、光から保護しながら４℃に置いた。
【0085】
ドセタキセル放出
各被検製剤２５０ｍｇを２０ｍｌのバイアルに入れて、それに５ｍｌのＰＢＳをゆっくりと添加し、試料を３７℃の恒温器内に置いた。１日１回、ＰＢＳ媒体を採取して分析した。次いで、このバイアルに５ｍｌの新鮮ＰＢＳを添加した。ＨＰＬＣを用いて放出薬剤濃度を定量した。１３日後に放出分析を終了した。この製剤残存物を室温真空下に置き一晩乾燥させた。製剤残存物中のドセタキセルの量およびその７－エピ不純物を定量した。
各被検製剤２５０ｍｇを２０ｍｌのバイアルに入れて、それに５ｍｌのＰＢＳをゆっくりと添加し、試料を３７℃の恒温器内に置いた。１日１回、ＰＢＳ媒体を採取して分析した。次いで、このバイアルに５ｍｌの新鮮ＰＢＳを添加した。ＨＰＬＣを用いて放出薬剤濃度を定量した。１３日後に放出分析を終了した。この製剤残存物を室温真空下に置き一晩乾燥させた。製剤残存物中のドセタキセルの量およびその７－エピ不純物を定量した。
【0086】
図１から明らかなように、より長鎖の炭化水素鎖を有し、より高い相転移温度を有するリン脂質類（例えば、ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣ）を含む類似の組成物からのドセタキセル放出に比較して、ＤＭＰＣを含む組成物からはドセタキセルがより速くまたより効率的に放出される。１４個の炭素より長い飽和炭化水素鎖を有するリン脂質類を含む組成物は、６週間以内では完全放出の可能性には至らなかった；この６週間という期間は、腫瘍切除術とその後のアジュバント療法（典型的には腫瘍切除後の予防的処置として実施される放射線照射または全身性化学療法を含む）との間の、典型的には限定的な時間窓である。さらに、コレステロール不含の類似組成物に比べて、コレステロール含有組成物は、ドセタキセルの７－エピマー変換からドセタキセルリザーバーを良好に保護したことが分かる（図２）。
【0087】
実施例２：異なる量のＤＭＰＣを含むドセタキセル持続放出製剤
材料
ＰＬＧＡ（Ｃｏｒｂｉｏｎ、Ｐｕｒａｃ ７５０２）；ドセタキセル（ＤＴＸ）（ＴＡＰＩ）；ＤＭＰＣ（類脂質）；ＴＣＰ（Ｃａｍ ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ、５０～１００μｍ）
材料
ＰＬＧＡ（Ｃｏｒｂｉｏｎ、Ｐｕｒａｃ ７５０２）；ドセタキセル（ＤＴＸ）（ＴＡＰＩ）；ＤＭＰＣ（類脂質）；ＴＣＰ（Ｃａｍ ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ、５０～１００μｍ）
【0088】
製剤成分の比、ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸはそれぞれ１０００：（０、３０、６０、９０、１３５）：３０：１０であり、該製剤の総重量に基づけばＤＭＰＣは０、２．８％、５．５％、８％および１１．５％（ｗ／ｗ）に相当するものであった。製剤を調製し、その製剤からのドセタキセル放出については上記の実施例１の説明のように実施した。
【0089】
図３から明らかなように、ＤＭＰＣ不含製剤において７－エピの相対含量が最大であるが、他方、ＤＭＰＣ含有製剤においてはその相対量が著しく低下していることが分かった。
【0090】
実施例３：界面活性剤を含むドセタキセル持続性放製剤
界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０を含む製剤を調製し、上記実施例１の説明のように該製剤の放出プロファイルを作成した。
界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０を含む製剤を調製し、上記実施例１の説明のように該製剤の放出プロファイルを作成した。
【0091】
脂質成分としてＤＭＰＣまたはＤＰＰＣのいずれかを含み、さらにＴｗｅｅｎ８０を含む製剤を調製した。製剤成分間の比、ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ：Ｔｗｅｅｎ－８０は、それぞれ１０００：９０：３０：１０：（０、１５、４５）であった（図４Ａ）。脂質成分としてＤＰＰＣを含む製剤を調製したが、その製剤成分の比、ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ：Ｔｗｅｅｎ－８０は、それぞれ１０００：９０：３０：１０：（０、１５、４５、９０）であった（図４Ｂ）。
【0092】
持続放出組成物へのＴｗｅｅｎ－８０添加によって放出速度が増加したが、それは全体的な放出プロファイルに影響を与え、Ｔｗｅｅｎ－８０存在下では、重大な局所毒性および全身毒性を引き起こし得る望ましくないバースト放出を特徴とするものであることを、図４Ａおよび４Ｂは示している。
【0093】
実施例４：様々な量のコレステロールを含むドセタキセル持続放出製剤
異なる量のコレステロール（ＣＨ）を含む製剤を調製した。
異なる量のコレステロール（ＣＨ）を含む製剤を調製した。
【0094】
被検製剤の成分比は以下であった；ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ：ＣＨの比は、１０００：９０：３０：１０：（０、１５、３０）；該製剤の総重量に基づけば、該製剤のコレステロール（ｗ／ｗ）は０、１．３％および２．６％に相当する。
【0095】
ドセタキセルの７－エピマーへの変換が、コレステロール含有製剤では低下していることが明らかとなった（図１）。さらに、コレステロールの添加は保存中のドセタキセル保護に有効であることが明らかになった（表２を参照のこと）。
【0096】
図５は、コレステロール濃度が高いほど、該製剤におけるドセタキセルの７－エピマーの割合（％）が低下することを示している。しかし、該調製混合物中でのコレステロール溶解性が限定的なので、好ましくは、該製剤の総重量のｗ／ｗで２．６％未満の濃度でコレステロールを使用すべきである。
【0097】
表１には、各種のＴＣＰ／ＤＭＰＣ／ＰＬＧＡ／コレステロール／ＤＴＸを含むさらなる製剤を列挙し、コレステロール含有または不含の製剤を比較する。
【0098】
【表1】
【0099】
表２は、表１のリストに示されている製剤Ｉ～ＩＶについて実施した安定性アッセイの結果のまとめであり、コレステロールが存在することによって、該製剤中のドセタキセルの７－エピマー形成が低下、さらには完全停止することを示している。
【0100】
【表2】
【0101】
本発明の実施態様にしたがえば、ドセタキセルの持続放出組成物におけるコレステロールの存在は、ドセタキセルを化学的に安定化し、その結果、（例えば、室温で）９週間保存した後の７－エピ－ドセタキセル含量が０．５％である組成物が得られる。特に、好ましくは９週間の室温保存後に、７－エピ－ドセタキセル含量は０．４％未満（約０．３５％、約０．３％、約０．２５％、約０．２０％以下など）である。
【0102】
用語「化学的に安定な」は、本発明の医薬組成物を従来の条件下で保存した場合には、化学構造物ドセタキセルが安定であることを意味する。好ましくは、２～８℃で少なくとも２４か月保存後に、７－エピ－ドセタキセルの含量（％）が１％未満、好ましくは０．５％未満である。
【0103】
実施例５：持続放出パクリタキセル製剤
パクリタキセル（ＰＴＸ）持続放出組成物を、上記の実施例１のように調製した。被検製剤成分間の比は以下であった：ＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＣＨ：ＰＴＸの比が、１０００：９０：３０：１５：１０である。該組成物からのパクリタキセルの放出は、上記実施例１の説明の方法で追跡した；そのゼロ次放出プロファイルを図６に示す。
パクリタキセル（ＰＴＸ）持続放出組成物を、上記の実施例１のように調製した。被検製剤成分間の比は以下であった：ＴＣＰ：（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはＤＯＰＣ）：ＰＬＧＡ：ＣＨ：ＰＴＸの比が、１０００：９０：３０：１５：１０である。該組成物からのパクリタキセルの放出は、上記実施例１の説明の方法で追跡した；そのゼロ次放出プロファイルを図６に示す。
【0104】
実施例６：ポリエチレングリコールを含む持続放出ドセタキセル製剤（ＰＥＧ）
ポリマーとしてＰＥＧ４０００を含む製剤を、実施例１の説明のように調製した。製剤成分間の比、ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＥＧ：コレステロール：ドセタキセルは、１０００：９０：３０：１５：１０であった。
ポリマーとしてＰＥＧ４０００を含む製剤を、実施例１の説明のように調製した。製剤成分間の比、ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＥＧ：コレステロール：ドセタキセルは、１０００：９０：３０：１５：１０であった。
【0105】
ＰＥＧ４０００を含む製剤からのドセタキセル放出を、溶出分析（ＵＳＰ１溶出装置－Ｓｏｔａｘ ＡＴ７ ｓｍａｒｔ、バスケット、５０ＲＰＭ）を用いて追跡し、ポリマーとしてＰＬＧＡを含む類似の製剤からのドセタキセル放出と比較した。
【0106】
０．５％ＳＤＳを含むＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に製剤１ｇを溶解した（各容器に５００ｍｌの媒体）。サンプリングの時点は、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間であった。
【0107】
図７から分かるように、ＰＥＧ４０００が存在することによって、封入ドセタキセルのバースト放出が起こり、その薬剤の９０％超が５時間以内に放出された。対照的に、ＰＬＧＡを含む製剤からのドセタキセル放出では、著しく延長した持続性ゼロ次速度論を示し、２０時間以内に薬剤の９０％が放出された。
【0108】
実施例７：本発明のいくつかの実施態様にしたがう、異なる量のドセタキセル（ＤＴＸ）を含む医薬組成物の、ＣＴ２６細胞株同系腫瘍マウスモデルにおける再発に対するインビボ抗腫瘍効果の評価
本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤の抗腫瘍効果を、ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験開始時点で、７～８週齢、体重は１６～２０＋／－グラムであった）におけるＣＴ２６結腸癌細胞株腫瘍に対して異なるドセタキセル用量を用いて評価する目的で、本試験を実施した。
本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤の抗腫瘍効果を、ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験開始時点で、７～８週齢、体重は１６～２０＋／－グラムであった）におけるＣＴ２６結腸癌細胞株腫瘍に対して異なるドセタキセル用量を用いて評価する目的で、本試験を実施した。
【0109】
被検製剤
製剤Ｖ － ２．６％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：３０）
製剤ＶＩ － １．３％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：１５）
製剤Ｉ － ０．８８％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：１０）
製剤ＶＩＩ － ０．２７％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：３）
対照：生理食塩水
製剤Ｖ － ２．６％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：３０）
製剤ＶＩ － １．３％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：１５）
製剤Ｉ － ０．８８％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：１０）
製剤ＶＩＩ － ０．２７％のドセタキセルを含有するＰＬＥＸ－ＤＴＸ（ＴＣＰ：ＤＭＰＣ：ＰＬＧＡ：ＤＴＸ（ｗ／ｗ）＝１０００：９０：３０：３）
対照：生理食塩水
【0110】
疾患の誘導
ドセタキセル耐性細胞株（ＩＣ５０、２６０ｎＭ）であるＣＴ－２６皮下腫瘍の移植。比較目的のドセタキセル非耐性細胞株のＩＣ５０は数ｎＭの範囲である。例としては、ＮＳＣＬＣ：Ａ５４９細胞（１．９ｎＭ）、ＣＲＣ：ＨＣＴ－１１６細胞（５．４ｎＭ）、および類表皮ＫＢ－３－１細胞（１．１ｎＭ）が挙げられる［Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＳＴ－９９７， ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘａｎｅ ｗｉｔｈ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ ａｎｄ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ （Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、１２：３４５９－６９）］。
ドセタキセル耐性細胞株（ＩＣ５０、２６０ｎＭ）であるＣＴ－２６皮下腫瘍の移植。比較目的のドセタキセル非耐性細胞株のＩＣ５０は数ｎＭの範囲である。例としては、ＮＳＣＬＣ：Ａ５４９細胞（１．９ｎＭ）、ＣＲＣ：ＨＣＴ－１１６細胞（５．４ｎＭ）、および類表皮ＫＢ－３－１細胞（１．１ｎＭ）が挙げられる［Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＳＴ－９９７， ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘａｎｅ ｗｉｔｈ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ ｖｉｖｏ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ ａｎｄ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ （Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、１２：３４５９－６９）］。
【0111】
マウスの右殿部上部に５０万個のＣＴ－２６細胞を皮下注射した。１１日後に、腫瘍が所望の容積（約４００ｍｍ３）に達したので、動物を５群に分け、マウスを麻酔してから腫瘍の切除を行った。群１～４には、腫瘍床に被検製剤（２００ｍｇ）を皮下投与したが、このとき各群には異なる濃度のドセタキセル（２．６％、１．３％、０．８８％または０．２７％ｗ／ｗ（表３））を含む製剤を投与した；また、群５では食塩水を局所投与した。次いで、滅菌縫合糸を用いて皮膚切開部を縫合した。外科手術後、動物をケージに戻して回復させ観察した。４３日間にわたり、腫瘍サイズ、臨床的兆候、および体重についてモニターした。
【0112】
【表3】
【0113】
結果
本試験の終わり（４３日目）には、ＤＴＸ処置群間で腫瘍非担持動物の数に相違が認められた。最大ドセタキセル用量（５．２ｍｇ／マウス）では、４／８の動物が腫瘍非担持であり；群２（２．６ｍｇ／マウス）では、５／９の動物が腫瘍非担持であり；群３（１．７３ｍｇ／マウス）では、７／９の動物が腫瘍非担持であり；および群４（０．５２ｍｇ／マウス）では、３／８の動物が腫瘍非担持であった。群５には、腫瘍非担持動物が存在しなかった。平均腫瘍容積については、食塩水処置群（群５；２０９１ｍｍ３）に比べて、ＤＴＸ処置群（群１、群２、群３、および群４で、それぞれ５４８ｍｍ３、８１４ｍｍ３、２１８ｍｍ３および８７２ｍｍ３；図８）において有意に小さかった（ｐ＜０．０５）。大きな群内標準偏差は、群内で腫瘍サイズに大きな変動性があることを反映している。
本試験の終わり（４３日目）には、ＤＴＸ処置群間で腫瘍非担持動物の数に相違が認められた。最大ドセタキセル用量（５．２ｍｇ／マウス）では、４／８の動物が腫瘍非担持であり；群２（２．６ｍｇ／マウス）では、５／９の動物が腫瘍非担持であり；群３（１．７３ｍｇ／マウス）では、７／９の動物が腫瘍非担持であり；および群４（０．５２ｍｇ／マウス）では、３／８の動物が腫瘍非担持であった。群５には、腫瘍非担持動物が存在しなかった。平均腫瘍容積については、食塩水処置群（群５；２０９１ｍｍ３）に比べて、ＤＴＸ処置群（群１、群２、群３、および群４で、それぞれ５４８ｍｍ３、８１４ｍｍ３、２１８ｍｍ３および８７２ｍｍ３；図８）において有意に小さかった（ｐ＜０．０５）。大きな群内標準偏差は、群内で腫瘍サイズに大きな変動性があることを反映している。
【0114】
群１、群２、群３、および群４の生存率は、それぞれ、６３％（５／８）、５６％（５／９）、９０％（８／９）、および５０％（４／８）であり、群５（非処置）では０％（０／８）であった。群１（２．６％ドセタキセル）では、重度の体重減少のため、２個体の動物を安楽死させた（１９日目）；また、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、１個体の動物を屠殺した（４３日目）。群２（１．３％ドセタキセル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、３個体の動物を屠殺した（２２日目、３１日目および３６日目）；また、１個体の動物の死亡が確認された（３６日目）。群３（０．８８％ドセタキセル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、１個体の動物のみ早期殺処分した（１５日目）。群４（０．２７％ドセタキセル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、４個体の動物を早期殺処分した（１０日目、１２日目、および１７日目）。群５（非処置）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、２４日目に全動物を屠殺した。食塩水対照群では全動物が２４日目に殺処分となったが、本発明のいくつかの実施態様にしたがうドセタキセル製剤処置群では、動物のほとんどが試験終了まで生存した（４３日目）。
【0115】
体重
動物の総体重に対する腫瘍重量の影響を軽減するために、腫瘍容積に対する実際の腫瘍重量の較正曲線プロットを、切除腫瘍に基づいて作成した。このプロットによって、容積に基づく腫瘍重量の推定が可能となり、腫瘍担持動物の実際の体重からこの腫瘍重量を差し引いて、試験後の経過観察中の動物体重測定を可能とした。この試験経過中は、動物体重を週３回測定した。この体重を腫瘍切除の日および処置開始日の動物体重に対して正規化した。
動物の総体重に対する腫瘍重量の影響を軽減するために、腫瘍容積に対する実際の腫瘍重量の較正曲線プロットを、切除腫瘍に基づいて作成した。このプロットによって、容積に基づく腫瘍重量の推定が可能となり、腫瘍担持動物の実際の体重からこの腫瘍重量を差し引いて、試験後の経過観察中の動物体重測定を可能とした。この試験経過中は、動物体重を週３回測定した。この体重を腫瘍切除の日および処置開始日の動物体重に対して正規化した。
【0116】
群１および２（それぞれ、２．６％ドセタキセルおよび１．３％ドセタキセル）の動物では、体重減少が起こり、１７日目に最大減少でそれぞれ２０％および９％であった。群１および２両方の動物で、１７日目に体重増加が観察された；試験終了までに、これらの動物ではそのもともとの体重の１１５～１１６％となった。群３（０．８８％ドセタキセル）の動物では、投与から２週間後までで、軽度の体重減少（約２％）があったが、１７日目およびそれ以降には、体重増加が観察され、試験終了までにもともとの重量の１１３％に達した。群４（０．２７％ドセタキセル）および非処置群（群５）の動物では、外科手術後３日目に体重が増加し始めた。
【0117】
考察
本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう各種のドセタキセル製剤（それぞれ、異なる濃度のドセタキセルを含む）を用いた治療の抗腫瘍効果を、食塩水処置群と比較して示した。食塩水処置群に比較して、全ての製剤で動物生存が増加した。しかし、ドセタキセルの毒性に関連する症状は、最大濃度でドセタキセル（１．３％ドセタキセル（製剤ＶＩ）および２．６％ドセタキセル（製剤Ｖ））を含有するドセタキセル製剤においてより高頻度であった。
本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう各種のドセタキセル製剤（それぞれ、異なる濃度のドセタキセルを含む）を用いた治療の抗腫瘍効果を、食塩水処置群と比較して示した。食塩水処置群に比較して、全ての製剤で動物生存が増加した。しかし、ドセタキセルの毒性に関連する症状は、最大濃度でドセタキセル（１．３％ドセタキセル（製剤ＶＩ）および２．６％ドセタキセル（製剤Ｖ））を含有するドセタキセル製剤においてより高頻度であった。
【0118】
興味深いことに、ドセタキセルがより低濃度の製剤（０．８８％（製剤Ｉ）；１．７６ｍｇ／マウス）では、最小の体重減少しか示さず、より安全性が高いと結論付けられた。この用量の場合には、マウスにおいて腫瘍再発を減少させることにおいても、最小ドセタキセル濃度の製剤（０．２７％（製剤ＶＩＩ）；０．５４ｍｇ／マウス）よりも有効であった。
【0119】
実施例８：同系腫瘍マウスモデルにおける、本発明の実施態様にしたがう製剤の抗腫瘍効果の評価
本実験では、本発明のいくつかの実施態様にしたがう持続放出製剤の局所処置の効力を、全身性ドセタキセル処置と比較した。これを目的として、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験開始時に７～８週齢、体重が±１６～２０グラムであった）の皮下に結腸癌腫瘍を作成し、所望の容積（４００～６００ｍｍ３）に達した後に切除を行い、それらの容積の約９０％を除去してから、被検剤を投与した。腫瘍再発率を追跡し非処置対照群と比較した。
本実験では、本発明のいくつかの実施態様にしたがう持続放出製剤の局所処置の効力を、全身性ドセタキセル処置と比較した。これを目的として、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験開始時に７～８週齢、体重が±１６～２０グラムであった）の皮下に結腸癌腫瘍を作成し、所望の容積（４００～６００ｍｍ３）に達した後に切除を行い、それらの容積の約９０％を除去してから、被検剤を投与した。腫瘍再発率を追跡し非処置対照群と比較した。
【0120】
試験設計
動物の右殿部上部に５０万個のＣＴ－２６細胞を皮下注射した。約７日後に腫瘍が所望の容積（４００ｍｍ３）に達してから、動物を５群に分け、マウスを麻酔してから腫瘍を切除した。群１では、１．３％ドセタキセル（２．６ｍｇ／マウス）を含む製剤ＶＩを２００ｍｇ量で腫瘍床に投与し、群２では、０．８８％ドセタキセル（１．７２ｍｇ／マウス）を含む製剤Ｉを２００ｍｇ量で腫瘍床に投与した。群３および群４では、ドセタキセル溶液を反復静注することにより処置した。群３では、２０ｍｇ／ｋｇの静注投与後に、４日毎に１回１０ｍｇ／ｋｇの静注を５回行った。群４では、３０ｍｇ／ｋｇの静注投与後に、４日毎に１回１５ｍｇ／ｋｇの静注を５回行った。群５は食塩水処置対照であり、約１００μＬの食塩水を腫瘍床に局所投与した。次いで、滅菌縫合糸を用いて皮膚切開部を縫合した。外科手術後、動物をケージに戻して回復させ観察した。３９日間にわたり、腫瘍サイズ、臨床的兆候、および体重をモニターした。試験設計の全貌を表４に示す。
動物の右殿部上部に５０万個のＣＴ－２６細胞を皮下注射した。約７日後に腫瘍が所望の容積（４００ｍｍ３）に達してから、動物を５群に分け、マウスを麻酔してから腫瘍を切除した。群１では、１．３％ドセタキセル（２．６ｍｇ／マウス）を含む製剤ＶＩを２００ｍｇ量で腫瘍床に投与し、群２では、０．８８％ドセタキセル（１．７２ｍｇ／マウス）を含む製剤Ｉを２００ｍｇ量で腫瘍床に投与した。群３および群４では、ドセタキセル溶液を反復静注することにより処置した。群３では、２０ｍｇ／ｋｇの静注投与後に、４日毎に１回１０ｍｇ／ｋｇの静注を５回行った。群４では、３０ｍｇ／ｋｇの静注投与後に、４日毎に１回１５ｍｇ／ｋｇの静注を５回行った。群５は食塩水処置対照であり、約１００μＬの食塩水を腫瘍床に局所投与した。次いで、滅菌縫合糸を用いて皮膚切開部を縫合した。外科手術後、動物をケージに戻して回復させ観察した。３９日間にわたり、腫瘍サイズ、臨床的兆候、および体重をモニターした。試験設計の全貌を表４に示す。
【0121】
【表4】
【0122】
実験方法
試験結果
試験の終わり（３９日目）には、群１において、５／８の動物が腫瘍非担持であった。群２では、６／８の動物が腫瘍非担持であった。群３（静注ドセタキセル）では、２／８の動物が腫瘍非担持であった。群４（静注ドセタキセル）では、３／８の動物が腫瘍非担持であった。群５（食塩水処置）では、全動物が腫瘍を有していた。
試験結果
試験の終わり（３９日目）には、群１において、５／８の動物が腫瘍非担持であった。群２では、６／８の動物が腫瘍非担持であった。群３（静注ドセタキセル）では、２／８の動物が腫瘍非担持であった。群４（静注ドセタキセル）では、３／８の動物が腫瘍非担持であった。群５（食塩水処置）では、全動物が腫瘍を有していた。
【0123】
３９日後には、平均腫瘍容積は、処置群１～４（群１、群２、群３、および群４において、それぞれ５６３ｍｍ３、３７５ｍｍ３、９５５ｍｍ３および４８５ｍｍ３；図９）において、食塩水対照群（１５００ｍｍ３）よりも有意に小さかった（ｐ＜０．０５）。大きな群内標準偏差は、群内で腫瘍サイズに大きな変動性があることを反映している。
【0124】
本発明の実施態様にしたがう持続放出製剤による処置群の生存率は、群１および群２で、それぞれ６３％（５／８）および７５％（６／８）であった。ＩＶドセタキセル処置群の生存率は、群３および群４で、それぞれ５０％（４／８）および６３％（５／８）であった。群５（食塩水対照）では、生存率がたかだか１２．５％（１／８）であった。群１（製剤ＶＩ、１．３％ドセタキセル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、３個体の動物を早期に屠殺した（１８日目、３０日目および３７日目）。群２（製剤Ｉ、０．８８％ドセタキセル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、２個体の動物を早期に屠殺した（３０日目および３４日目）。群３（静注ドセタキセル１０ｍｇ／ｋｇ）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、４個体の動物を早期殺処分した（１０日目に３個体および２５日目に１個体）。群４（静注ドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ）では、重度の体重減少および身体状態不良のため、１個体の動物を早期殺処分し（２０日目）、また腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、２個体の動物を早期殺処分した（１０日目および３４日目）。食塩水対照群では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、８個体の動物を屠殺した（１０日目に４個体、および１６日目、２０日目、２３日目、および３７日目に各１個体）。
【0125】
本試験では、上記の実施例５に記載の方法で、動物の体重を週３回測定した。群１、群２、群３および群４の動物では体重減少が起こり、その最大減少は、それぞれ１２％（１６日目）、８％（１６日目）、８％（１６日目）および１７％（２０日目）であった。群５（食塩水対照）の動物では、マウス体重を増加させる初期の腫瘍発生のため、体重減少は認められなかった。全体的にみて、本明細書に開示される持続放出製剤による処置群および静注ドセタキセル処置群では、体重が１８日目、１８日目、２０日目および２３日目（それぞれ群１、群２、群３および群４）に増加し始めた。
【0126】
結論
製剤Ｉおよび製剤ＶＩは両方とも局所適用において、腫瘍再発低下および全体的な生存の増加に高効力を示した。両製剤は同程度の効力を示した。局所処置に比較して、１５ｍｇ／Ｋｇ（２．６ｍｇ／マウスの総用量）の全身性ドセタキセル処置では腫瘍非担持生存率に関して効力が弱かった；このことは、局所処置の優位性を示すものである。加えて、全身性処置は重度の全身性毒性を惹起し、このことは動物の体重減少に反映されるものであった。両群において投与したドセタキセルの総用量に対する曝露は同程度（約１．７ｍｇ）であったにもかかわらず、群２（製剤Ｉ、０．８８％ドセタキセル）では体重減少がさほど顕著ではなかった。
製剤Ｉおよび製剤ＶＩは両方とも局所適用において、腫瘍再発低下および全体的な生存の増加に高効力を示した。両製剤は同程度の効力を示した。局所処置に比較して、１５ｍｇ／Ｋｇ（２．６ｍｇ／マウスの総用量）の全身性ドセタキセル処置では腫瘍非担持生存率に関して効力が弱かった；このことは、局所処置の優位性を示すものである。加えて、全身性処置は重度の全身性毒性を惹起し、このことは動物の体重減少に反映されるものであった。両群において投与したドセタキセルの総用量に対する曝露は同程度（約１．７ｍｇ）であったにもかかわらず、群２（製剤Ｉ、０．８８％ドセタキセル）では体重減少がさほど顕著ではなかった。
【0127】
実施例９：本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤の、Ｕ８７ ＧＢＭ細胞株インビボマウス異種移植腫瘍モデルに対する抗腫瘍効果の評価
異なる量の、本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう持続放出組成物を、ヌードマウスにおけるＵ８７ヒトＧＢＭ細胞株腫瘍異種移植に対する抗腫瘍効果の効力に関して評価する目的で、本試験を実施した。
異なる量の、本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう持続放出組成物を、ヌードマウスにおけるＵ８７ヒトＧＢＭ細胞株腫瘍異種移植に対する抗腫瘍効果の効力に関して評価する目的で、本試験を実施した。
【0128】
試験設計
マウスの右殿部上部に３百万個のＵ８７細胞を皮下（ＳＣ）注射した。約９日後に、腫瘍容積が約４００ｍｍ３に達してから、動物を６群（ｎ＝１０／群）に分け、マウスを麻酔して腫瘍を切除した。腫瘍床サイズを測定し記録した。群１、群２および群３には、０．８７％ドセタキセルの製剤ＩＩをそれぞれ２０、５０、または１００ｍｇの量で腫瘍床に局所投与した。群４には、１００ｍｇの製剤ＩＩのビヒクル（ＤＴＸを含まない添加剤のみ）を腫瘍床に局所投与した。群５は食塩水対照であり、約１００μＬの食塩水を腫瘍床に局所投与した。群６は陽性対照であり、ゲムシタビン処置を行った（７日毎に３００ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射で投与した、４回）。次いで、滅菌縫合糸を用いて皮膚切開部を縫合した。外科手術後、動物をケージに戻して回復させ観察した。４３日間にわたり、腫瘍サイズ、臨床的兆候、および体重をモニターした。
マウスの右殿部上部に３百万個のＵ８７細胞を皮下（ＳＣ）注射した。約９日後に、腫瘍容積が約４００ｍｍ３に達してから、動物を６群（ｎ＝１０／群）に分け、マウスを麻酔して腫瘍を切除した。腫瘍床サイズを測定し記録した。群１、群２および群３には、０．８７％ドセタキセルの製剤ＩＩをそれぞれ２０、５０、または１００ｍｇの量で腫瘍床に局所投与した。群４には、１００ｍｇの製剤ＩＩのビヒクル（ＤＴＸを含まない添加剤のみ）を腫瘍床に局所投与した。群５は食塩水対照であり、約１００μＬの食塩水を腫瘍床に局所投与した。群６は陽性対照であり、ゲムシタビン処置を行った（７日毎に３００ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射で投与した、４回）。次いで、滅菌縫合糸を用いて皮膚切開部を縫合した。外科手術後、動物をケージに戻して回復させ観察した。４３日間にわたり、腫瘍サイズ、臨床的兆候、および体重をモニターした。
【0129】
試験結果
腫瘍切除後に、腫瘍床の面積を測定した。腫瘍床の平均面積は１３４±１７ｍｍであった。製剤ＩＩの適用を算出し、腫瘍床面積１ｃｍ２当たりの量に正規化した。この正規化適用率およびドセタキセル用量の詳細を表５に示す。
腫瘍切除後に、腫瘍床の面積を測定した。腫瘍床の平均面積は１３４±１７ｍｍであった。製剤ＩＩの適用を算出し、腫瘍床面積１ｃｍ２当たりの量に正規化した。この正規化適用率およびドセタキセル用量の詳細を表５に示す。
【0130】
【表5】
【0131】
本試験の終わり（４３日目）には、製剤ＩＩ処置群間で腫瘍非担持動物の数に相違が認められた。群１（１００ｍｇの製剤ＩＩ）では、２／１０の動物が腫瘍非担持であり；群２（５０ｍｇの製剤ＩＩ）では、１／１０の動物が腫瘍非担持であり；および群３（２０ｍｇの製剤ＩＩ）では、４／１０の動物が腫瘍非担持であった。群４（１００ｍｇの製剤ＩＩビヒクル）および群５（食塩水対照）では、全動物が腫瘍を有していた。群６（ゲムシタビン）では、２／１０の動物が腫瘍非担持であった。４３日後（図１０）に、平均腫瘍容積は、全ての製剤ＩＩ処置群およびゲムシタビン処置群（それぞれ、群１、群２、群３、および群６において、６９ｍｍ３、４５６ｍｍ３、４０３ｍｍ３および７８０ｍｍ３）において、製剤ＩＩのビヒクル処置群および食塩水処置群（それぞれ、群４および群５において、１８９８ｍｍ３および２０５９ｍｍ３）よりも有意に小さかった（ｐ＜０．００１）。
【0132】
群１、群２および群３（それぞれ、１００、５０、または２０ｍｇの製剤ＩＩを投与した）の生存率は、それぞれ、６０％（６／１０）、３０％（３／１０）、および５０％（５／１０）であった。群４（１００ｍｇの製剤ＩＩビヒクル）では、１０％（１／１０）の生存が記録されたに過ぎなかった。群５（食塩水対照）では、３１日目に記録された生存動物はいなかった。群６（ゲムシタビン）では、生存率は２０％（２／１０）であった。群１（１００ｍｇの製剤ＩＩ）では、４個体の動物の死亡が確認された（２０日目および３３日目に各１個体、および３４日目に２個体）。群２（５０ｍｇの製剤ＩＩ）では、６個体の動物の死亡が確認された（９日目、１８日目、２３日目、２５日目、３３日目および３９日目に各１個体）。２３日目に腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、１個体の動物を早期殺処分した。群３（２０ｍｇの製剤ＩＩ）では、５個体の動物の死亡が確認された（９日目、１８日目、２３日目、２５日目、３３日目、および３９日目に各１個体）。これらの動物は全て死亡が確認された前日に約２０％の体重減少を示していたので、その死の原因はおそらく全身性毒性であると考えられる。群４（１００ｍｇの製剤ＩＩビヒクル）では、腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、９個体の動物を早期殺処分した（９日目に２個体、１３日目に３個体、１８日目３個体、および２５日目に１個体）。群５（食塩水対照）では、２個体の動物の死亡が確認された（１３日目および２３日目に各１個体）。その死の原因については不明であった。腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、８個体の動物を早期殺処分した（９日目に３個体、１３日目に２個体、１７日目に１個体、２７日目に１個体、および３０日目に１個体）。群６（ゲムシタビン）では、４個体の動物の死亡が確認された（３０日目および４１日目に各１個体、および３４日目に２個体）。腫瘍容積が１５００ｍｍ３を超えたため、４個体の動物を殺処分した（２３日目、２７日目、３０日目、および３３日目に各１個体）。処置群（群１、群２、群３および群６）における大部分の動物の死亡原因は、おそらく全身毒性であろうと考えられた（これらの動物は全て、死亡が確認された日の前日に、約２０％の体重減少を示した）。
【0133】
製剤ＩＩを受容する群１および群２の動物（それぞれ、１００ｍｇまたは５０ｍｇ）では体重減少が起こったが、その最大平均減少は、それぞれ、９％（３４日目）および２％（１３日目）であった。群３（２０ｍｇの製剤ＩＩ）の動物には体重減少が認められなかった。群４（製剤Ｖのビヒクル）の動物には、２％の最大平均体重減少が認められた（６日目）。群５（食塩水対照）の動物には、５％の最大平均体重減少が認められた（２３日目）。群６（ゲムシタビン）の動物には、１３％の最大平均体重減少が認められた（３４日目）。最大体重減少時点から、全群において動物の体重が増加し始めた。４３日目には、製剤ＩＩ処置群における動物の体重が、群１、群２、および群３の試験開始時点の体重のそれぞれ９９％、１００．５％および１０５％であった。食塩水対照群（群４）、製剤ＩＩビヒクル群（群５）、およびゲムシタビン群（群６）では、生存動物の数は有意な平均を算出できないほど少なくなっていた。
【0134】
結論
異なる量の製剤ＩＩ（ｍｇ／ｃｍ２に反映される）による処置の抗腫瘍効果を、食塩水対照および製剤ＩＩビヒクル処置群と比較して示した。全ての製剤ＩＩ処置レベルにおいて、食塩水対照群と比較して動物生存が増加した。２０ｍｇまたは５０ｍｇの製剤ＩＩ（１５または３７ｍｇ／ｃｍ２）で処置した群では、平均腫瘍容積が食塩水対照群の１８９８ｍｍ３から、それぞれ、４０３ｍｍ３および４５６ｍｍ３に減少した。１００ｍｇの製剤ＩＩ／動物（７５ｍｇ／ｃｍ２）による処置では、外科的切除後のヒトＧＢＭ腫瘍再発に最大効果を発揮した（生存動物最大数および最少平均総腫瘍容積（６９ｍｍ３）に反映される）。
異なる量の製剤ＩＩ（ｍｇ／ｃｍ２に反映される）による処置の抗腫瘍効果を、食塩水対照および製剤ＩＩビヒクル処置群と比較して示した。全ての製剤ＩＩ処置レベルにおいて、食塩水対照群と比較して動物生存が増加した。２０ｍｇまたは５０ｍｇの製剤ＩＩ（１５または３７ｍｇ／ｃｍ２）で処置した群では、平均腫瘍容積が食塩水対照群の１８９８ｍｍ３から、それぞれ、４０３ｍｍ３および４５６ｍｍ３に減少した。１００ｍｇの製剤ＩＩ／動物（７５ｍｇ／ｃｍ２）による処置では、外科的切除後のヒトＧＢＭ腫瘍再発に最大効果を発揮した（生存動物最大数および最少平均総腫瘍容積（６９ｍｍ３）に反映される）。
【0135】
実施例１０：Ｆｉｓｃｈｅｒラットの脳における同系９Ｌ ＧＢＭ細胞株腫瘍に対する、本発明の実施態様にしたがう持続放出製剤の抗腫瘍効果の評価
異なる量の、本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤を、Ｆｉｓｃｈｅｒラットにおける同系脳腫瘍誘導後の動物生存に対する抗腫瘍効果に関して評価するために、本試験を実施した。
異なる量の、本発明のいくつかの例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤を、Ｆｉｓｃｈｅｒラットにおける同系脳腫瘍誘導後の動物生存に対する抗腫瘍効果に関して評価するために、本試験を実施した。
【0136】
試験設計
この試験では７５個体の動物を用いた。表６に記載するように、動物を９群に分けた。群１を非処置対照とした。群２および群３を陽性対照とし、それぞれ、低用量（３３．５ｍｇ／ｋｇ）および高用量（５０ｍｇ／ｋｇ）のテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（ＧＢＭ患者におけるＳＯＣ化学療法処置である）の強制経口投与による処置を行った。群４（ｎ＝１０）では、製剤ＩＩ高用量群と同一量を用いて、切除部位を製剤ＩＩのビヒクルで処置した。群５～８（ｎ＝１０／群）では、製剤ＩＩを５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ／欠損部位の用量で用い、切除部位を処置した。試験開始時に、全動物において、切開を加え頭蓋冠の骨を露出した後、頭蓋冠の骨にドリルで直径５ｍｍの孔（欠損）を穿った。硬膜を切り、脳を露出した。各動物において、定位固定装置を用い、脳内の約１ｍｍの深さに９Ｌ細胞（１０５細胞／２μＬ／動物）を注入した。細胞注入後に、切開部を縫合した。動物をケージに戻して回復させた。細胞注入から５日後に、処置（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）または製剤ＩＩ）を開始した。製剤ＩＩ／製剤ＩＩビヒクル処置に関しては、５日目に、群４～８の脳欠損部を再び開き、欠損部の内部にある注入部位の上に被験物質を投与した。動物をケージに戻して回復させた。本試験の経過中に、生存、臨床的兆候、体重、および認知行動評価を継続して調べた。
この試験では７５個体の動物を用いた。表６に記載するように、動物を９群に分けた。群１を非処置対照とした。群２および群３を陽性対照とし、それぞれ、低用量（３３．５ｍｇ／ｋｇ）および高用量（５０ｍｇ／ｋｇ）のテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（ＧＢＭ患者におけるＳＯＣ化学療法処置である）の強制経口投与による処置を行った。群４（ｎ＝１０）では、製剤ＩＩ高用量群と同一量を用いて、切除部位を製剤ＩＩのビヒクルで処置した。群５～８（ｎ＝１０／群）では、製剤ＩＩを５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ／欠損部位の用量で用い、切除部位を処置した。試験開始時に、全動物において、切開を加え頭蓋冠の骨を露出した後、頭蓋冠の骨にドリルで直径５ｍｍの孔（欠損）を穿った。硬膜を切り、脳を露出した。各動物において、定位固定装置を用い、脳内の約１ｍｍの深さに９Ｌ細胞（１０５細胞／２μＬ／動物）を注入した。細胞注入後に、切開部を縫合した。動物をケージに戻して回復させた。細胞注入から５日後に、処置（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）または製剤ＩＩ）を開始した。製剤ＩＩ／製剤ＩＩビヒクル処置に関しては、５日目に、群４～８の脳欠損部を再び開き、欠損部の内部にある注入部位の上に被験物質を投与した。動物をケージに戻して回復させた。本試験の経過中に、生存、臨床的兆候、体重、および認知行動評価を継続して調べた。
【0137】
【表6】
【0138】
試験結果
動物はすべて処置後５週間以内に死亡した。群１では、平均生存は１５．８±１．９日であった。群２（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）３３．５ｍｇ／ｋｇ）では、平均生存は１８．８±２．７日であった。群３（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）５０ｍｇ／ｋｇ）では、平均生存は２１．８±３．３日であった。群４（製剤ＩＩのビヒクル）では、平均生存は１７．９±２．２日であった。群５（製剤ＩＩ ５０ｍｇ／動物）では、平均生存は２２．８±５．８日であった。群６（製剤ＩＩ ２５ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．９±６．５日であった。群７（製剤ＩＩ １０ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．４±４．９日であった。群８（製剤ＩＩ ５ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．４±３．２日であった。
動物はすべて処置後５週間以内に死亡した。群１では、平均生存は１５．８±１．９日であった。群２（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）３３．５ｍｇ／ｋｇ）では、平均生存は１８．８±２．７日であった。群３（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）５０ｍｇ／ｋｇ）では、平均生存は２１．８±３．３日であった。群４（製剤ＩＩのビヒクル）では、平均生存は１７．９±２．２日であった。群５（製剤ＩＩ ５０ｍｇ／動物）では、平均生存は２２．８±５．８日であった。群６（製剤ＩＩ ２５ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．９±６．５日であった。群７（製剤ＩＩ １０ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．４±４．９日であった。群８（製剤ＩＩ ５ｍｇ／動物）では、平均生存は２０．４±３．２日であった。
【0139】
結論
脳ヘの腫瘍細胞注入から５日後の製剤ＩＩ頭蓋内投与により、試験用量全てにおいて、動物生存の改善が見られた。投与した製剤ＩＩの量に伴い抗腫瘍効果が増強した。全体で２５５ｍｇ／ｃｍ２の製剤ＩＩ（２．２ｍｇ／ｃｍ２のドセタキセル）に対応する部位（欠損直径５ｍｍ、欠損領域０．１９６ｃｍ２）当たり最大量の５０ｍｇ製剤ＩＩ（０．８７％ドセタキセルｗ／ｗ）で、最大効果が得られた。
脳ヘの腫瘍細胞注入から５日後の製剤ＩＩ頭蓋内投与により、試験用量全てにおいて、動物生存の改善が見られた。投与した製剤ＩＩの量に伴い抗腫瘍効果が増強した。全体で２５５ｍｇ／ｃｍ２の製剤ＩＩ（２．２ｍｇ／ｃｍ２のドセタキセル）に対応する部位（欠損直径５ｍｍ、欠損領域０．１９６ｃｍ２）当たり最大量の５０ｍｇ製剤ＩＩ（０．８７％ドセタキセルｗ／ｗ）で、最大効果が得られた。
【0140】
実施例１１：局所投与した、本発明の例示的な実施態様にしたがうドセタキセル（ＤＴＸ）持続放出組成物の、ラットにおける薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価
本試験では、ラットに投与した、本発明の複数の実施態様にしたがうドセタキセル持続放出組成物の薬物動態プロファイルを比較した。局所投与製剤から放出されたドセタキセルの全身ＰＫプロファイルを静注投与したドセタキセルのＰＫプロファイルと比較した。
本試験では、ラットに投与した、本発明の複数の実施態様にしたがうドセタキセル持続放出組成物の薬物動態プロファイルを比較した。局所投与製剤から放出されたドセタキセルの全身ＰＫプロファイルを静注投与したドセタキセルのＰＫプロファイルと比較した。
【0141】
動物
体重が＋／－２００グラムである３０個体の雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット
体重が＋／－２００グラムである３０個体の雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット
【0142】
実験設計
この試験には３つの試験群（ｎ＝１０）を含めた。動物を麻酔してから、右殿部上部の皮膚を切開（１ｃｍの長さ）して持ち上げ、皮下ポケットを作成した。このポケットを作成することにより、下部にある筋肉が僅かに傷害され、ラットモデルにおける皮下腫瘍移植片の切除の状態が模倣された。各動物は、表７に詳細を示すような処置を受けた。群１および群２においては、それぞれ製剤ＶＩおよびＩを皮下ポケット内の損傷筋肉の上に投与した。次いで、皮膚を縫合した。静注処置群（群３）では、創縫合直後に、投与処置を１回施した。投与後、所定の時点で血液試料を採取した。各処置群を２亜群（ｎ＝５／亜群）に分割して、異なる時点で各亜群の採取を行った。血液採取は、投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間後、ならびに２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後、および３０日後に実施した。臨床徴候および動物体重は試験の経過中を通じてモニターした。血漿試料の放出ドセタキセル濃度は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で評価した（定量の下限［ＬＬＯＱ］＝３ｎｇ／ｍＬ）。この結果を用いてドセタキセルのＰＫプロファイルを決定した。
この試験には３つの試験群（ｎ＝１０）を含めた。動物を麻酔してから、右殿部上部の皮膚を切開（１ｃｍの長さ）して持ち上げ、皮下ポケットを作成した。このポケットを作成することにより、下部にある筋肉が僅かに傷害され、ラットモデルにおける皮下腫瘍移植片の切除の状態が模倣された。各動物は、表７に詳細を示すような処置を受けた。群１および群２においては、それぞれ製剤ＶＩおよびＩを皮下ポケット内の損傷筋肉の上に投与した。次いで、皮膚を縫合した。静注処置群（群３）では、創縫合直後に、投与処置を１回施した。投与後、所定の時点で血液試料を採取した。各処置群を２亜群（ｎ＝５／亜群）に分割して、異なる時点で各亜群の採取を行った。血液採取は、投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間後、ならびに２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、１４日後、２１日後、および３０日後に実施した。臨床徴候および動物体重は試験の経過中を通じてモニターした。血漿試料の放出ドセタキセル濃度は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で評価した（定量の下限［ＬＬＯＱ］＝３ｎｇ／ｍＬ）。この結果を用いてドセタキセルのＰＫプロファイルを決定した。
【0143】
【表7】
【0144】
試験結果
血漿試料のＰＫ分析により、製剤ＶＩおよび製剤Ｉの全体的な曝露は、単回静注投与よりも長時間であることが示された（製剤ＶＩ、製剤Ｉおよび静注では、Ｔｌａｓｔがそれぞれ１６８、１２０および７２時間であった；表６）。放出ドセタキセル曝露時間は、徐放性製剤（ＶＩおよびＩ）中のドセタキセルの用量に相関した。高いドセタキセル用量（１．３％）では、低いドセタキセル用量（０．８８％）よりも血漿曝露が長かった。ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔ１／２に同一傾向が観察された。静注製剤のＣｍａｘは製剤ＶＩの最大曝露よりも１０倍超高かった（群３および群１で、それぞれ８８１および８０．４ｎｇ／ｍｌ；表４）。製剤Ｉおよび静注のドセタキセル総用量は同程度（それぞれ、１．７６および２ｍｇ／動物）であったので、２群のＡＵＣ値も同様に同程度であった（それぞれ、２３５１および２２７６時間＊ｍｇ／ｍｌ；表８）。この観察は、これら２群における重量変化の類似傾向を支持する。
血漿試料のＰＫ分析により、製剤ＶＩおよび製剤Ｉの全体的な曝露は、単回静注投与よりも長時間であることが示された（製剤ＶＩ、製剤Ｉおよび静注では、Ｔｌａｓｔがそれぞれ１６８、１２０および７２時間であった；表６）。放出ドセタキセル曝露時間は、徐放性製剤（ＶＩおよびＩ）中のドセタキセルの用量に相関した。高いドセタキセル用量（１．３％）では、低いドセタキセル用量（０．８８％）よりも血漿曝露が長かった。ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔ１／２に同一傾向が観察された。静注製剤のＣｍａｘは製剤ＶＩの最大曝露よりも１０倍超高かった（群３および群１で、それぞれ８８１および８０．４ｎｇ／ｍｌ；表４）。製剤Ｉおよび静注のドセタキセル総用量は同程度（それぞれ、１．７６および２ｍｇ／動物）であったので、２群のＡＵＣ値も同様に同程度であった（それぞれ、２３５１および２２７６時間＊ｍｇ／ｍｌ；表８）。この観察は、これら２群における重量変化の類似傾向を支持する。
【0145】
【表8】
【0146】
結論
ラットにおける徐放性製剤（製剤ＩおよびＶＩ）からのドセタキセルとドセタキセル静注投与との全身ＰＫプロファイルの比較によって、全曝露時間およびピーク曝露における相違が示された。全曝露持続時間については、単回静注投与よりも徐放性製剤（ＤＴＸ濃度の両方）でより長かった。ピーク血漿レベルはドセタキセル静注投与後のほうが高かった。これらの相違は、徐放性製剤からの穏やかに持続するドセタキセル放出に起因するもののである。製剤ＩおよびＶＩでは徐放ドセタキセルにより曝露期間が延長したが、ピーク血漿レベルも減少したので、細胞毒性濃度への潜在的曝露が限定的になった。Ｔｌａｓｔは、徐放性製剤中のドセタキセルの用量と共に増加した。同様の関係がＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔ１／２にも観察された。本試験では、本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤が、Ｃｍａｘを大幅に低下させながらも、静注処置の曝露と同程度の全身性曝露（ＡＵＣ）を保ちつつ長期間にわたりドセタキセルを放出することを実証した。
ラットにおける徐放性製剤（製剤ＩおよびＶＩ）からのドセタキセルとドセタキセル静注投与との全身ＰＫプロファイルの比較によって、全曝露時間およびピーク曝露における相違が示された。全曝露持続時間については、単回静注投与よりも徐放性製剤（ＤＴＸ濃度の両方）でより長かった。ピーク血漿レベルはドセタキセル静注投与後のほうが高かった。これらの相違は、徐放性製剤からの穏やかに持続するドセタキセル放出に起因するもののである。製剤ＩおよびＶＩでは徐放ドセタキセルにより曝露期間が延長したが、ピーク血漿レベルも減少したので、細胞毒性濃度への潜在的曝露が限定的になった。Ｔｌａｓｔは、徐放性製剤中のドセタキセルの用量と共に増加した。同様の関係がＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔ１／２にも観察された。本試験では、本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤が、Ｃｍａｘを大幅に低下させながらも、静注処置の曝露と同程度の全身性曝露（ＡＵＣ）を保ちつつ長期間にわたりドセタキセルを放出することを実証した。
【0147】
実施例１２：ＳＤラットにおける、本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤の頭蓋内（ＩＣ）投与後の局所安全性の評価
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、異なる量の、本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤をＩＣ投与した後の局所安全性および全身安全性を評価するために、本試験を実施した。
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、異なる量の、本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤をＩＣ投与した後の局所安全性および全身安全性を評価するために、本試験を実施した。
【0148】
試験設計
動物を７群（ｎ＝２０／群）に分けた。試験開始時に、動物の頭蓋冠の骨を露出して、頭蓋冠の骨にドリルで直径５ｍｍの孔（欠損）を穿って、脳を露出させた。群１～３では、製剤ＩＩ（５０ｍｇ、２５ｍｇおよび１０ｍｇ；それぞれ、０．４３５、０．２１８、および０．０８７ｍｇのドセタキセルに対応する；さらに２５５ｍｇ／ｃｍ２、１２７ｍｇ／ｃｍ２および５１ｍｇ／ｃｍ２の製剤ＩＩに対応する（（孔（欠損）サイズが直径０．５ｃｍでは、表面積が０．１９６ｃｍ２であることに基づいて算出された））を動物の脳に投与した。群４～６では、製剤ＩＩのビヒクル（ドセタキセル不含）（５０ｍｇ、２５ｍｇ、および１０ｍｇ）を動物の脳に投与した。群７をシャム対照とした。被験物質投与後に、欠損部を骨ろうで密閉し切開部を縫合した。動物をケージに戻して回復させた。本試験の経過中に、臨床的兆候、体重および認知行動（運動性、振戦、頭部傾動および毛回転）評価を継続して調べた。所定の各時点（１、４、８または１６週間）で、各群から５個体の動物を屠殺した後、剖検を行い、投与部位および重要臓器を回収して盲検的に組織病理的評価を行った。
動物を７群（ｎ＝２０／群）に分けた。試験開始時に、動物の頭蓋冠の骨を露出して、頭蓋冠の骨にドリルで直径５ｍｍの孔（欠損）を穿って、脳を露出させた。群１～３では、製剤ＩＩ（５０ｍｇ、２５ｍｇおよび１０ｍｇ；それぞれ、０．４３５、０．２１８、および０．０８７ｍｇのドセタキセルに対応する；さらに２５５ｍｇ／ｃｍ２、１２７ｍｇ／ｃｍ２および５１ｍｇ／ｃｍ２の製剤ＩＩに対応する（（孔（欠損）サイズが直径０．５ｃｍでは、表面積が０．１９６ｃｍ２であることに基づいて算出された））を動物の脳に投与した。群４～６では、製剤ＩＩのビヒクル（ドセタキセル不含）（５０ｍｇ、２５ｍｇ、および１０ｍｇ）を動物の脳に投与した。群７をシャム対照とした。被験物質投与後に、欠損部を骨ろうで密閉し切開部を縫合した。動物をケージに戻して回復させた。本試験の経過中に、臨床的兆候、体重および認知行動（運動性、振戦、頭部傾動および毛回転）評価を継続して調べた。所定の各時点（１、４、８または１６週間）で、各群から５個体の動物を屠殺した後、剖検を行い、投与部位および重要臓器を回収して盲検的に組織病理的評価を行った。
【0149】
本試験経過中に、８９日目に動物１個体のみ死亡が確認された（２５ｍｇ処置群から）。重度の体重減少のため、９０日目に動物１個体を早期殺処分した（５０ｍｇ処置群から）。両方の動物が、動物の早期殺処分または死亡の数日前に軽度～中等度に相当する行動変化を示した。死亡が認められた動物は、剖検も組織学的評価も実施しなかった；その理由は、死亡が確認時間まで、死亡してから長時間（約２４時間）が経過していたためである。早期殺処分となった動物の剖検および組織学的評価では、製剤ＩＩの投与と動物の状況との間に如何なる相関も示さなかったので、体重減少が被験物質には関連していなかったと結論付けた。
【0150】
重度の体重減少（上記）を起こしていた１個体の動物を除き、その他の動物は全群において全てが本試験経過中に体重増加した。
【0151】
製剤ＩＩの投与から１週間後に屠殺した動物の頭蓋骨および脳の組織病理学的分析では、頭蓋骨および皮質に平均グレードが類似する炎症（１．４～２．４）および壊死（１．２～３．２）が全群の全動物に存在することが示された。処置群の異なる用量の製剤ＩＩと製剤ＩＩのビヒクル（ドセタキセル不含）間に平均スコアの差異は認められなかった。
【0152】
投与から４週間後、シャムおよび製剤ＩＩビヒクル全群において、頭蓋骨および皮質の平均壊死および炎症のスコアは、第１週目スコアと比較して減少した。５０ｍｇおよび２５ｍｇ製剤ＩＩによる処置群の動物では、４週の時点で、平均壊死および炎症のスコアが第１週目終了時点と比較して一般的に増加した。１０ｍｇ製剤ＩＩ群のスコアは第１週目と第４週目の間で一定していた。
【0153】
第８週目終了時点では、２５ｍｇおよび５０ｍｇの製剤ＩＩを投与した群において、頭蓋骨および皮質の壊死の平均スコアが、第４週目終了時点と比較して重症度について減少した。皮質炎症スコアは軽度～中等度であった。他の全群において、炎症および壊死のスコアはゼロ～最小であった。
【0154】
第１６週目終了時点では、頭蓋骨の壊死スコアが最小～軽度である２５ｍｇ処置群を除き、全製剤ＩＩ処置群において、壊死および炎症の平均スコアが最小であった。シャム群および製剤ＩＩビヒクル処置群では、壊死スコアはゼロであり炎症スコアが最小であった。
【0155】
結論
製剤ＩＩの投与は可視的な全身性有害作用を全く惹起しなかった。投与した製剤ＩＩのドセタキセル総用量（すなわち、最大５０ｍｇの製剤ＩＩ、１～２ｍｇ／ｋｇのドセタキセルに相当する）は、報告されている（タキソテール（１０ｍｇ／ｋｇ静注）；ＮＤＡ０２０４４９）ならびにドセタキセル（ＮＤＡ２０５９２４）の最大耐性用量（ＭＴＤ）および非致死用量（ＮＬＤ）よりも低かった。
製剤ＩＩの投与は可視的な全身性有害作用を全く惹起しなかった。投与した製剤ＩＩのドセタキセル総用量（すなわち、最大５０ｍｇの製剤ＩＩ、１～２ｍｇ／ｋｇのドセタキセルに相当する）は、報告されている（タキソテール（１０ｍｇ／ｋｇ静注）；ＮＤＡ０２０４４９）ならびにドセタキセル（ＮＤＡ２０５９２４）の最大耐性用量（ＭＴＤ）および非致死用量（ＮＬＤ）よりも低かった。
【0156】
細胞毒性薬剤の局所放出は局所有害作用をもたらしたが、これらの効果は時間経過につれて消失した。本試験は、ラットにおいて最大で総用量５０ｍｇ／１９．６ｍｍ２までの製剤ＩＩの投与について安全性を支持するものである。
【0157】
実施例１３：本発明の例示的な実施態様にしたがう持続放出製剤の、ＬＬＣ１細胞株インビボマウス同系腫瘍モデルに対する抗腫瘍および抗転移性効果の評価
この試験の目的は、Ｃ５７ＢＬマウスにおいて、マウス同系ルイス肺癌（ＬＬＣ１）細胞株の腫瘍に対する、異なる量の製剤ＩＩの抗腫瘍および抗転移性効果の効力を評価することであった。選択した細胞株（ＬＬＣ１）は、自然発生的に原発腫瘍から肺転移することが知られている。
この試験の目的は、Ｃ５７ＢＬマウスにおいて、マウス同系ルイス肺癌（ＬＬＣ１）細胞株の腫瘍に対する、異なる量の製剤ＩＩの抗腫瘍および抗転移性効果の効力を評価することであった。選択した細胞株（ＬＬＣ１）は、自然発生的に原発腫瘍から肺転移することが知られている。
【0158】
上記の目的で、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験開始時に７～８週齢、体重が±１６～２０グラムであった）の皮下に結腸癌腫瘍を作成し、所望の容積（４００～６００ｍｍ３）に達した後に切除を行い、それらの容積の約９０％を除去してから、被検剤を投与した。腫瘍再発率を追跡し非処置対照群と比較した。
【0159】
７～８週齢の体重が１８～２１グラムである雄Ｃ５７ＢＬマウスをこの試験に用いた。ＬＬＣ１腫瘍細胞をマウスの背部皮下に注射した。腫瘍が約４００ｍｍ３の容積に達した後、切除を行った（少なくとも腫瘍容積の９０％を除去した；平均面積０．７ｃｍ２）。動物を６群（ｎ＝１０）に分けた。試験設計の詳細が表９のリストに示されている。群１～４には、異なる量の製剤ＩＩを直接的に腫瘍床に投与した。非処置群（群５）を陰性対照とし、全身性処置群（群６）を陽性対照とした。５個体の動物をシャム群とし、腫瘍細胞注射を行わなかったが外科的処置は施した（群７）。処置後、手術部位を縫合し動物をケージに戻して回復させた。１５００ｍｍ３を超える腫瘍を有する動物は安楽死させた。終了後に、各動物において肺転移数をカウントした。
【0160】
【表9】
【0161】
試験結果
群１では、２１日目に１個体の動物のみ早期殺処分した。腫瘍は早期殺処分と規定される最大容積には至らなかったが、この群の腫瘍担持動物に転移が発生したか否かを確認する目的で動物の屠殺を行った。群２では、１４日目に１個体の動物の死亡が確認された。３個体の動物を早期殺処分した；１８日目に１個体、および２１日目に２個体。腫瘍は早期殺処分と規定される最大容積には至らなかったが、この群の腫瘍担持動物に転移が発生したか否かを確認する目的で、２１日目に１個体の動物を殺処分した。第２の個体はその腫瘍サイズのため殺処分した。群３では、４個体の動物の死亡が確認された（１１日目、１８日目；ならびに２３日目に２個体）。２１日目に、腫瘍サイズのため４個体の動物を早期殺処分した。群４では、６個体の動物の死亡が確認された（１４日目、１６日目；ならびに２１日目に３個体；および２３日目）。腫瘍が早期殺処分と規定される最大容積値を超過したので、２３日目に、２個体の動物を早期殺処分した。群５（非処置）では、１６日目に１個体の動物の死亡が確認された。腫瘍サイズのため、１４日目に３個体、１６日目に２個体、および２３日目に１個体の動物（６個体）を早期殺処分した。群６では、２５日目に１個体の動物の死亡が確認された。腫瘍が早期殺処分と規定される最大容積値を超過したので、２３日目に１個体の動物を早期殺処分した。
群１では、２１日目に１個体の動物のみ早期殺処分した。腫瘍は早期殺処分と規定される最大容積には至らなかったが、この群の腫瘍担持動物に転移が発生したか否かを確認する目的で動物の屠殺を行った。群２では、１４日目に１個体の動物の死亡が確認された。３個体の動物を早期殺処分した；１８日目に１個体、および２１日目に２個体。腫瘍は早期殺処分と規定される最大容積には至らなかったが、この群の腫瘍担持動物に転移が発生したか否かを確認する目的で、２１日目に１個体の動物を殺処分した。第２の個体はその腫瘍サイズのため殺処分した。群３では、４個体の動物の死亡が確認された（１１日目、１８日目；ならびに２３日目に２個体）。２１日目に、腫瘍サイズのため４個体の動物を早期殺処分した。群４では、６個体の動物の死亡が確認された（１４日目、１６日目；ならびに２１日目に３個体；および２３日目）。腫瘍が早期殺処分と規定される最大容積値を超過したので、２３日目に、２個体の動物を早期殺処分した。群５（非処置）では、１６日目に１個体の動物の死亡が確認された。腫瘍サイズのため、１４日目に３個体、１６日目に２個体、および２３日目に１個体の動物（６個体）を早期殺処分した。群６では、２５日目に１個体の動物の死亡が確認された。腫瘍が早期殺処分と規定される最大容積値を超過したので、２３日目に１個体の動物を早期殺処分した。
【0162】
全群において、平均体重（％）の小変化が記録された。これらの変化は一般的に最小（約３％）であり、ほとんどが群５（非処置）および群６（タキセル）において認められるものであった；終了時における平均体重は、ｔ＝０での体重よりもそれぞれ６．５％および４％軽いものであった。
【0163】
群１では、６／１０の動物が平均腫瘍容積１５０ｍｍ３の腫瘍を有していた。群２では、８／１０の動物が平均腫瘍容積１３６３ｍｍ３の腫瘍を有していた。群３では、９／１０が平均腫瘍容積２０９７ｍｍ３の腫瘍を有していた。群４では、６／１０が平均腫瘍容積１５５９ｍｍ３の腫瘍を有していた。群５（非処置）では、７／１０が平均腫瘍容積２４６３ｍｍ３の腫瘍を有していた。群６では、４／１０が平均腫瘍容積４９０ｍｍ３の腫瘍を有していた。
【0164】
殺処分／死亡後に、転移数を計数した。一部の場合には、肺の状態により転移評価できないものもあった。高度の腐敗で肺の転移数を評価できなかった。小型転移（０．１～０．５ｍｍ）と大型転移（＞０．５ｍｍ）とは区別して計数した。転移が多数（＞１００）の場合には、計数不能（ＴＮＴＣ）と定義した。
【0165】
群１では、５／１０の動物が転移を有していなかった。３個体の動物が小型（０．１～０．５ｍｍ）転移（２、６および７転移）を有しており、また他の２個体の動物では、肺が腐敗し過ぎていて計数が不可能であった。平均肺重量は１９８±５５ｍｇであった。群２では、４／１０の動物が転移を有していなかった。５個体の動物が転移を有していた。２個体の動物が小型転移（３および５転移）を有しており、１個体の動物が小型転移（０．１～０．５ｍｍ）および大型転移（＞０．５ｍｍ）（それぞれ、１１および６）の両方を有しており、また、２個体の動物では転移が多すぎて（＞１００）計数不能であった（ＴＮＴＣ）。１個体の動物では、肺が腐敗し過ぎていて計数不能であった。平均肺重量は２５２±８７ｍｇであった。群３では、３／１０の動物が転移を有していなかった。３個体の動物が小型転移（５、５および４転移）を有しており、３個体の動物が小型および大型の転移の両方を有しており（それぞれ、６個、１０個および２２個の小型；１個、４個および４個の大型）、また、１個体の動物がＴＮＴＣ転移を有していた。平均肺重量は３２３±１１５ｍｇであった。群４では、２／１０の動物が転移を有していなかった。５個体の動物が転移を有していた。３個体の動物が小型転移（４、７および９転移）を有しており、２個体の動物がＴＮＴＣ転移を有していた。３個体の動物において、肺が腐敗し過ぎていて計数不能であった。平均肺重量は５８７±４８１ｍｇであった。群５（非処置）では、全動物に転移が認められた。８個体の動物が小型転移を有しており（２～２０で変動がある）、１個体の動物が小型転移および大型転移（それぞれ、５個および３個）の両方を有しており、また１個体の動物がＴＮＴＣ転移を有していた。平均肺重量は３３０±６４ｍｇであった。 群６では、５／１０の動物が転移を有していなかった。４個体の動物が転移を有していた。２個体の動物が小型転移（３および４転移）を有しており、１個体の動物が小型転移および大型転移（それぞれ、７および２）の両方を有しており、また１個体の動物がＴＮＴＣ転移を有していた。１個体の動物において、肺が腐敗し過ぎていて計数不能であった。平均肺重量は２２６±１１４ｍｇであった。
【0166】
結論
この試験では、原発腫瘍の外科的切除後の肺における腫瘍容積および転移数に基づいて治療効力を評価した。本試験の結果により、１００ｍｇ用量の製剤ＩＩの投与は、腫瘍外科的切除後の腫瘍再発予防ならびに腫瘍細胞遊走の阻止に有効であり、転移を有する動物の数および肺における転移総数を低下させることが明らかになった。これらの結果は、本発明の実施態様にしたがう医薬組成物による腫瘍床局所処置が、腫瘍再発および転移の両方の予防に利点を有することを示すものである。
この試験では、原発腫瘍の外科的切除後の肺における腫瘍容積および転移数に基づいて治療効力を評価した。本試験の結果により、１００ｍｇ用量の製剤ＩＩの投与は、腫瘍外科的切除後の腫瘍再発予防ならびに腫瘍細胞遊走の阻止に有効であり、転移を有する動物の数および肺における転移総数を低下させることが明らかになった。これらの結果は、本発明の実施態様にしたがう医薬組成物による腫瘍床局所処置が、腫瘍再発および転移の両方の予防に利点を有することを示すものである。
【0167】
実施例１４：本発明のいくつかの実施態様にしたがう医薬組成物から放出されたタキサンのラット脳への浸透に関する評価
本発明の特定の実施態様にしたがうタキサン持続放出組成物（例えば、製剤ＩＩ）をラットの脳の右半球において、５ｍｍの孔に投与する。異なる時点で、タキサン持続放出組成物処置群の動物を屠殺し、その脳を取り出してタキサンの存在に関して分析する。具体的には、採取した脳を水平および垂直に切断して製剤ＩＩの投与部位から始まる複数の２ｍｍ２立方体を作成する。立方状に切り出したそれぞれにおけるドセタキセル量を、ラット脳組織におけるドセタキセルの検証済み生物分析法を用いて決定する。ドセタキセルに曝露された脳の割合（％）、薬剤に曝露された部位の直径、およびこの領域内の薬剤平均濃度を決定する。
本発明の特定の実施態様にしたがうタキサン持続放出組成物（例えば、製剤ＩＩ）をラットの脳の右半球において、５ｍｍの孔に投与する。異なる時点で、タキサン持続放出組成物処置群の動物を屠殺し、その脳を取り出してタキサンの存在に関して分析する。具体的には、採取した脳を水平および垂直に切断して製剤ＩＩの投与部位から始まる複数の２ｍｍ２立方体を作成する。立方状に切り出したそれぞれにおけるドセタキセル量を、ラット脳組織におけるドセタキセルの検証済み生物分析法を用いて決定する。ドセタキセルに曝露された脳の割合（％）、薬剤に曝露された部位の直径、およびこの領域内の薬剤平均濃度を決定する。
【0168】
方法論
硬膜レベルに定常的な食塩水灌流を行いながら、トレフィンバー（冠状鋸ビット）用いて右半球上の頭蓋冠骨の中央部をドリルで深く貫通して５ｍｍの孔（１９．６ｍｍ２）を穿つ。硬膜損傷を回避するよう細心の注意を払う。切除縁に起子（ｅｌｅｖａｔｏｒ ｂｌａｄｅ）を差し込み、ドリル穿孔を行った頭蓋冠の骨片が持ち上がり外れるまで孔の円周上を移動させる。次いで、硬膜を切開して脳を露出させる。続いて、ペースト状に処方した製剤ＩＩを脳表面に塗布する。
硬膜レベルに定常的な食塩水灌流を行いながら、トレフィンバー（冠状鋸ビット）用いて右半球上の頭蓋冠骨の中央部をドリルで深く貫通して５ｍｍの孔（１９．６ｍｍ２）を穿つ。硬膜損傷を回避するよう細心の注意を払う。切除縁に起子（ｅｌｅｖａｔｏｒ ｂｌａｄｅ）を差し込み、ドリル穿孔を行った頭蓋冠の骨片が持ち上がり外れるまで孔の円周上を移動させる。次いで、硬膜を切開して脳を露出させる。続いて、ペースト状に処方した製剤ＩＩを脳表面に塗布する。
【0169】
本明細書に開示し特許請求する方法はいずれも、本開示を踏まえることによって、過度の実験を実施することなく構成し実施することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施態様について説明されているが、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法、その方法の工程、および工程の順序に変更を加え得ることは当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的および生理学的の両方において関連する特定薬剤は、同一または類似の結果を達成しながら本明細書に記載の薬剤の代替として用い得ることは、明らかであろう。当業者には明らかであるそのような類似の代替物はいずれも全て、付属の特許請求項によって規定されるような本発明の趣旨、範囲および概念に含まれるものと見なされる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】