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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】シクロペンテノン誘導体及び抗生物質としてのその使用
(51)【国際特許分類】
C07C 49/707 20060101AFI20231220BHJP
C07D 317/54 20060101ALI20231220BHJP
A61K 31/36 20060101ALI20231220BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20231220BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20231220BHJP
C07C 223/04 20060101ALI20231220BHJP
C07C 255/56 20060101ALI20231220BHJP
C07C 69/157 20060101ALI20231220BHJP
C07C 49/753 20060101ALI20231220BHJP
C07C 69/00 20060101ALI20231220BHJP
C07C 69/78 20060101ALI20231220BHJP
C07C 69/92 20060101ALI20231220BHJP
C07C 229/60 20060101ALI20231220BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20231220BHJP
C07C 45/59 20060101ALI20231220BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20231220BHJP
【ＦＩ】
C07C49/707
C07D317/54 CSP
A61K31/36
A61P31/04
A61K31/122
C07C223/04
C07C255/56
C07C69/157
C07C49/753 C
C07C69/00
C07C69/78
C07C69/92
C07C229/60
C07F7/18 H
C07C45/59
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535375
(86)(22)【出願日】2021-12-09
(85)【翻訳文提出日】2023-08-07
(86)【国際出願番号】 EP2021085082
(87)【国際公開番号】W WO2022122975
(87)【国際公開日】2022-06-16
(31)【優先権主張番号】20306525.5
(32)【優先日】2020-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506316557
【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100136249
【弁理士】
【氏名又は名称】星野 貴光
(72)【発明者】
【氏名】ウアッツァーニ シャディ ジャマル－エディン
(72)【発明者】
【氏名】ル ゴフ ジェラルディン
(72)【発明者】
【氏名】ダレリー ジャン－フェリックス
(72)【発明者】
【氏名】ベッツァー ジャン－フランソワ
(72)【発明者】
【氏名】ヴォワチュリエ アルノー
(72)【発明者】
【氏名】マリネッティ アンジェラ
(72)【発明者】
【氏名】カシュー ファニー
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
4H039
4H049
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB35
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206AA04
4C206CB21
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZB35
4H006AA01
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB20
4H006AC29
4H006AC41
4H006AC44
4H006AC48
4H006BA08
4H006BA37
4H006BA52
4H006BA66
4H006BA67
4H006BA91
4H006BJ20
4H006BJ50
4H006BN10
4H006BN20
4H006BR70
4H006BS30
4H006BU42
4H006BU46
4H039CA40
4H039CA60
4H039CA62
4H039CH90
4H049VN01
4H049VP01
4H049VQ24
4H049VR23
4H049VR41
4H049VU06
4H049VW02
(57)【要約】
本発明は、薬物として、とりわけ抗生物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物に関する。本発明は、前記式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。本発明は更に式（Ｉ’）の化合物の調製方法に関する。
【化１】
(I)
【化２】
(I’)
【化１】
【化２】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物としての使用のための、以下の式（Ｉ）：【化1】
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル若しくはＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に置換されていてもよい複素環を表し、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にある、化合物。
【請求項2】
Ｒ2がＨ又はＣＨ2ＯＨである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
ＸがＯである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
Ｒ1がＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチル、より好ましくはＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
以下の式（Ｉ’）：【化2】
に対応する、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項6】
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＣＮから選択される１個若しくは複数、好ましくは１～３個の基で、又は複素環、例えば１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよいアリール、好ましくはフェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
以下：【化3】
【請求項8】
【化4】
【化5】
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に定義される少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項10】
細菌感染、例えば泌尿生殖器、呼吸器、消化器、ニューロン及び皮膚感染を処置するための使用のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための化合物及び請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
以下の式（Ｉ）：【化6】
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル又はＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール又はＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環であり、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にあり、但し、前記化合物が以下：
【化7】
【請求項12】
Ｒ2がＣＨ2ＯＨであり、且つ／又はＸがＯであり、且つ／又はＲ1がＨ若しくはＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、且つ／又はＲ3が、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＣＮから選択される１個若しくは複数の基で置換されていてもよいアリールであり、好ましくは、以下：【化8】
【化9】
【請求項13】
以下の式：【化10】
【請求項14】
請求項５又は６に定義される式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程（ａ）式（ＩＩ－Ｂ）
【化11】
（式中、Ｒ3は請求項１～６のいずれか１項に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び場合によりルイス酸の存在下、マイクロ波加熱下で反応させる工程、
（ｂ）必要に応じて、式（Ｉ’）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法。
【請求項15】
工程（ａ）が、ルイス酸の存在下で、好ましくはＤｙＣｌ3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＣｌ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3及びこれらの組合せからなる群から選択されるルイス酸の存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物、特に抗生物質としてのシクロペンテノン誘導体の使用に関する。本発明は、新しいシクロペンタノン誘導体及びその調製方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
感染性疾患は、世界の罹患率及び死亡率の主因である。特に、多くの病原菌は、公知の広範に用いられる抗生物質にますます耐性を持つようになり、公衆衛生上の大きな問題となっている。ＷＨＯは、利用可能な抗生物質に対する耐性が、２０５０年までに１０００万人の死亡をもたらすと指摘している。このタイプの耐性菌の一つの代表例は、ＭＲＳＡ（メチリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ））である。
したがって、広範囲の細菌に対して有効な新しいクラスの抗生物質が必要とされている。とりわけ、グラム陰性菌に対して選択性を示す抗生物質が求められる。
したがって、本発明者らは、広範囲の生物活性を有する薬物としての使用のためのシクロペンタノン誘導体を調査した。新しいクラスの抗生物質を探求したところ、本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）のシクロペンタノン誘導体が、細菌、とりわけグラム陰性菌に対して強い活性を示すことを発見した。
本明細書に開示されるシクロペンテノン誘導体は、単純な化学構造を有し、クリニックで用いられる伝統的な抗生物質のカタログに存在しない。これらの分子へのアクセスは容易であり、費用効果が高い。その構造を通じて、分子は、様々な構造類似体及び抗生物質の組合せへのアクセスを可能にし、これは処置が困難な感染症例において解決策を提供することができる。
したがって、広範囲の細菌に対して有効な新しいクラスの抗生物質が必要とされている。とりわけ、グラム陰性菌に対して選択性を示す抗生物質が求められる。
したがって、本発明者らは、広範囲の生物活性を有する薬物としての使用のためのシクロペンタノン誘導体を調査した。新しいクラスの抗生物質を探求したところ、本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）のシクロペンタノン誘導体が、細菌、とりわけグラム陰性菌に対して強い活性を示すことを発見した。
本明細書に開示されるシクロペンテノン誘導体は、単純な化学構造を有し、クリニックで用いられる伝統的な抗生物質のカタログに存在しない。これらの分子へのアクセスは容易であり、費用効果が高い。その構造を通じて、分子は、様々な構造類似体及び抗生物質の組合せへのアクセスを可能にし、これは処置が困難な感染症例において解決策を提供することができる。
【発明の概要】
【0003】
第１の態様において、本発明は、薬物としての使用のための以下の式（Ｉ）：
(I)
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル若しくはＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に置換されていてもよい複素環を表し、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にある、化合物に関する。
【化1】
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル若しくはＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に置換されていてもよい複素環を表し、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にある、化合物に関する。
【0004】
第２の態様において、本発明は、請求項１１、１２及び１３に列挙される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物に関する。
第３の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
第４の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤並びに少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、薬物としての使用のための上記の医薬組成物にも関する。
第３の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
第４の態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤並びに少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、薬物としての使用のための上記の医薬組成物にも関する。
【0005】
定義
本明細書で使用する用語「立体異性体」は、配置立体異性体及びより特に光学異性体を指す。
本発明において、光学異性体は、特にキラル炭素原子の置換基の空間における位置の違いから生じる。互いの鏡像ではない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と称される。
キラル化合物の２種の鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称される。
本明細書で使用する用語「立体異性体」は、配置立体異性体及びより特に光学異性体を指す。
本発明において、光学異性体は、特にキラル炭素原子の置換基の空間における位置の違いから生じる。互いの鏡像ではない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と称される。
キラル化合物の２種の鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称される。
【0006】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物の調製に有用であり、一般に安全で無毒である、医薬使用のための化合物又は材料を意味することが意図される。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物」は、上に定義したように薬学的に許容され、対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩及び／又は溶媒和物を称する。
薬学的に許容される塩は：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等と形成されるか；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ２５酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及びトリフルオロ酢酸等と形成される酸付加塩、並びに
（２）化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えられているか；又は有機若しくは無機塩基と配位している場合に形成される塩基付加塩を含む。許容される有機塩基はジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
本発明の化合物の治療使用のための許容される溶媒和物としては、従来の溶媒和物、例えば溶媒の存在による本発明の化合物の調製の最終段階で形成されるものが挙げられる。例として、水（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）又はエタノールの存在による溶媒和物を挙げることができる。
本発明で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物」は、上に定義したように薬学的に許容され、対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩及び／又は溶媒和物を称する。
薬学的に許容される塩は：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等と形成されるか；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ２５酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及びトリフルオロ酢酸等と形成される酸付加塩、並びに
（２）化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えられているか；又は有機若しくは無機塩基と配位している場合に形成される塩基付加塩を含む。許容される有機塩基はジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
本発明の化合物の治療使用のための許容される溶媒和物としては、従来の溶媒和物、例えば溶媒の存在による本発明の化合物の調製の最終段階で形成されるものが挙げられる。例として、水（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）又はエタノールの存在による溶媒和物を挙げることができる。
本発明で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。
【0007】
本明細書で使用する用語「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等を含むが、これらに限定されない１～６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和炭化水素鎖を指す。
本明細書で使用する用語「複素環」は、環に好ましくは５～１０個、とりわけ５又は６個の原子を含む、非芳香族の、飽和又は不飽和の、単環又は多環（縮合、架橋又はスピロ環を含む）を指し、環の原子は炭素原子及び１個又は複数、有利には１～４個の、より有利には１又は２個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子で構成され、残りは炭素原子である。複素環はとりわけピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、チアゼパニル、ベンズイミダゾロニル又は式：
のクマリンであってよい。
本明細書で使用する用語「複素環」は、環に好ましくは５～１０個、とりわけ５又は６個の原子を含む、非芳香族の、飽和又は不飽和の、単環又は多環（縮合、架橋又はスピロ環を含む）を指し、環の原子は炭素原子及び１個又は複数、有利には１～４個の、より有利には１又は２個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子で構成され、残りは炭素原子である。複素環はとりわけピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、チアゼパニル、ベンズイミダゾロニル又は式：
【化2】
【0008】
本明細書で使用する用語「アリール」は、好ましくは６～１４個の炭素原子を含み、１個又は複数の縮合環、例えばフェニル、ナフチル又はフェナントリル基等を含む芳香族炭化水素基を指す。有利には、これはフェニル基である。
本明細書で使用する用語「Ｃ1－Ｃ6アルキルアリール」は、上に定義したアリール基で置換されている上に定義したアルキルを指す。「Ｃ1－Ｃ6アルキルアリール」の例としてはベンジル基がある。
本明細書で使用する用語「Ｃ1－Ｃ6アルキルアリール」は、上に定義したアリール基で置換されている上に定義したアルキルを指す。「Ｃ1－Ｃ6アルキルアリール」の例としてはベンジル基がある。
【0009】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、１又は数個、とりわけ１又は２個の縮合炭化水素環を含む芳香族基を指し、１又は数個、とりわけ１～４個、有利には１又は２個の炭素原子はそれぞれ、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選択され、好ましくは酸素原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。これは、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル又はインドリルであってよい。好ましくは、これはチエニル、チアゾリル又はインドリルである。
【0010】
基が「置換されていてもよい」といわれる場合、基が、１個又は複数の置換基、典型的には１～３個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、これはハロゲン、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、オキソ、ＮＲaＲb、ＣＯＲc、ＣＯ2Ｒd、ＣＯＮＲeＲf、ＯＲg及びＣＮから選択されてもよく、Ｒa～Ｒgは互いに独立してＨ又はＣ1－Ｃ6アルキルである。一部の実施形態において、２個の置換基は一緒に複素環を形成してもよい。例えば、フェニル基は、複素環、例えば１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用する用語「Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む、３～７個の炭素を含む、飽和炭化水素環を指す。
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、細菌感染に対して予防及び治療特性を有する組成物を称する。
表現「処置」は、あらゆるタイプの動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを対象とすることが意図される。人間ではない動物の処置の場合、獣医学的処置を指す。
本明細書で使用する用語「Ｃ3－Ｃ7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む、３～７個の炭素を含む、飽和炭化水素環を指す。
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、細菌感染に対して予防及び治療特性を有する組成物を称する。
表現「処置」は、あらゆるタイプの動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを対象とすることが意図される。人間ではない動物の処置の場合、獣医学的処置を指す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
(I)
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル若しくはＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に置換されていてもよい複素環を表し、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にある、化合物を示す。
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【化3】
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル若しくはＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＨ若しくはＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール若しくはＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒に置換されていてもよい複素環を表し、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にある、化合物を示す。
【0012】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物、特にそのラセミ混合物の形態であってよい。
式（Ｉ）の化合物は立体異性体又は立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態であってよい。好ましくは、化合物は、本出願に例示される１種のジアステレオ異性体のラセミ混合物の形態である。
式（Ｉ）の化合物は特定の立体異性体として以下で本明細書に表され得るが、該表現は、そのあらゆる立体異性体を包含し、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にあることが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物は立体異性体又は立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態であってよい。好ましくは、化合物は、本出願に例示される１種のジアステレオ異性体のラセミ混合物の形態である。
式（Ｉ）の化合物は特定の立体異性体として以下で本明細書に表され得るが、該表現は、そのあらゆる立体異性体を包含し、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にあることが理解されるべきである。
【0013】
一部の実施形態において、置換基Ｒ2はＣＨ2ＯＲ4を表し、Ｒ4はＨ、Ｃ1－Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール又はＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環である。一部の実施形態において、Ｒ4はＨ、置換されていてもよいベンジル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいフェニル又はクマリン基である。したがって、例えば、Ｒ4はＨ又は以下の基
のうちの１つを表してもよい。
【化4】
【0014】
一部の好ましい実施形態において、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＨを表す。
一部の好ましい実施形態において、Ｒ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（＝Ｏ）－メチル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、Ｒ1はＨ、Ｃ（＝Ｏ）－メチル又はアリールであり、前記アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＣ1－Ｃ6アルキルから選択される１個又は複数の基で置換されている。特に、Ｒ1がアリールである場合、これは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ3基及びＯＭｅ基から独立して選択される１又は２個の基で置換されている。
一部の好ましい実施形態において、Ｒ1はＨ、置換されていてもよいフェニル、Ｃ（＝Ｏ）－メチル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、Ｒ1はＨ、Ｃ（＝Ｏ）－メチル又はアリールであり、前記アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＣ1－Ｃ6アルキルから選択される１個又は複数の基で置換されている。特に、Ｒ1がアリールである場合、これは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＦ3基及びＯＭｅ基から独立して選択される１又は２個の基で置換されている。
【0015】
一部の実施形態において、ＸはＮＨである。ＸがＮＨ基である場合、Ｒ1は好ましくは上に定義したアリールである。
一部の実施形態において、Ｘは酸素原子である。Ｘが酸素原子である場合、Ｒ1は好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチル、より好ましくはＨである。
有利には、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチル、より好ましくはＨである。
一部の他の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、一緒に複素環、例えば酸化エチレン又は１，３ジオキソランを表し、これは置換されていないか、又は１個のオキソ若しくはＣ3－Ｃ7シクロアルキル、例えばシクロヘキシルで置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチルであり、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＨであり、ＸはＯであり、Ｒ3は、ハロゲン、フッ素、特にＣｌ、Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＯ－Ｃ1－Ｃ6アルキル、特にメチルから選択される１若しくは２個の基で、又は１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよいアリール、好ましくはフェニルである。
一部の実施形態において、Ｘは酸素原子である。Ｘが酸素原子である場合、Ｒ1は好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチル、より好ましくはＨである。
有利には、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチル、より好ましくはＨである。
一部の他の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、一緒に複素環、例えば酸化エチレン又は１，３ジオキソランを表し、これは置換されていないか、又は１個のオキソ若しくはＣ3－Ｃ7シクロアルキル、例えばシクロヘキシルで置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、好ましくはＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチルであり、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＨであり、ＸはＯであり、Ｒ3は、ハロゲン、フッ素、特にＣｌ、Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＯ－Ｃ1－Ｃ6アルキル、特にメチルから選択される１若しくは２個の基で、又は１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよいアリール、好ましくはフェニルである。
【0016】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＨであり、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が本明細書に開示される通りである化合物である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ’）：
(I’)
（式中、Ｒ3は上又は下に開示される通りである）
に対応する。
式（Ｉ’）の化合物は、グラム陰性菌に対して効果が高いことが見出された。式（Ｉ’）の化合物は有利にはグラム陰性菌に選択性であり得る。
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ3は、特にチエニル、チアゾリル又はインドリルから選択されるヘテロアリールであり、前記インドリルは、アルキル基、例えばメチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ’）：
【化5】
（式中、Ｒ3は上又は下に開示される通りである）
に対応する。
式（Ｉ’）の化合物は、グラム陰性菌に対して効果が高いことが見出された。式（Ｉ’）の化合物は有利にはグラム陰性菌に選択性であり得る。
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ3は、特にチエニル、チアゾリル又はインドリルから選択されるヘテロアリールであり、前記インドリルは、アルキル基、例えばメチルで置換されていてもよい。
【0017】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の一部の好ましい実施形態において、Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＣＮから独立して選択される１個若しくは複数、好ましくは１～３個の基で、又は複素環、例えば１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。有利には、Ｒ3は、ハロゲン、特にＦ又はＣｌ、Ｃ1－Ｃ6アルキル及びＯ－Ｃ1－Ｃ6アルキル、特にメチルから選択される１個若しくは２個の基で、又は１，３－ジオキソランを一緒に形成する２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【0018】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択される。
【化6】
【0019】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択される。
【化7】
【0020】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択される。
【化8】
【0021】
更により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択される。
【化9】
【0022】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物は、好ましくは以下：
の化合物のうちの一つではない。
【化10】
【0023】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物は、実施例の節に開示される化合物のいずれか、即ち化合物（Ｉａ）～（Ｉｍ）のいずれかである。
本発明は、式（Ｉ）：
(I)
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル又はＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール又はＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環であり、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にあり、但し、前記化合物が以下：
ではない化合物、に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
【化11】
（式中、
ＸはＯ又はＮＨであり、
Ｒ1はＨ、置換されていてもよいアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ1－Ｃ6アルキル又はＳｉ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）3であり、
Ｒ2はＣＨ2ＯＲ4であり、Ｒ4はＨ、置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキルアリール又はＣ（＝Ｏ）Ｒ5であり、Ｒ5は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環であり、
Ｒ3は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）
の化合物、並びにそのあらゆる立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及び混合物、並びにそのあらゆる薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であって、但し、Ｒ3及びＸ－Ｒ1基がトランス位にあり、但し、前記化合物が以下：
【化12】
【0024】
特に、本発明は、実施例の節に開示される化合物Ｉｆ、Ｉｈ、Ｉｇ及びＩｉに関する。
本発明は、実施例の節に開示される化合物（Ｉｃ）にも関する。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明は、Ｘが酸素原子である上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）：
(II)
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び任意にルイス酸の存在下、加熱下で反応させる工程、
（ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
本発明は、実施例の節に開示される化合物（Ｉｃ）にも関する。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明は、Ｘが酸素原子である上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化13】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び任意にルイス酸の存在下、加熱下で反応させる工程、
（ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
【0025】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、以下：
から選択される。
【化14】
【0026】
式（ＩＩ）の化合物は、文献に記載される方法に従って好適な置換基を用いて得られ得る。例えば、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、Wang, H.-Y.;Yang, K.;Bennett, S. R.;Guo, S.-r.;Tang, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8756-8759に記載される方法に従って、フラン又は２－フルアルデヒドから出発して得ることができ、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、Rajmohan, R.;Gayathri, S.;Vairaprakash, P. RSC Adv. 2015, 5, 100401-100407に記載される方法に従って、ヒドロキシメチルフルフラールから出発して得られ得る。
任意に、当業者に周知の保護／脱保護及び／又は官能化の追加の工程は、上記の置換基Ｒ2及びＲ3を用いて式（ＩＩ）の化合物を得るために、工程（ｉ）の前に行われてもよい。
任意に、当業者に周知の保護／脱保護及び／又は官能化の追加の工程は、上記の置換基Ｒ2及びＲ3を用いて式（ＩＩ）の化合物を得るために、工程（ｉ）の前に行われてもよい。
【0027】
工程（ｉ）の反応は、Ｃ1－Ｃ6アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はこれらの混合物、好ましくはｔｅｒｔ－ブタノールの存在下で行われる。有利には、Ｃ1－Ｃ6アルコールは水と混合される。例えば、工程（ｉ）は、１：１～１０：１の比、好ましくは５：１の比のｔｅｒｔ－ブタノール／水の混合物の存在下で行われる。
反応は、好ましくは不活性雰囲気、例えば窒素（Ｎ2）又はアルゴン（Ａｒ）雰囲気下で行われる。
反応は、好ましくは、１８℃～２５０℃、好ましくは８０℃～１００℃の温度で行われる。加熱は、従来の条件で又はマイクロ波を用いて達成され得る。好ましくは、反応はマイクロ波で行われ、これにより反応時間を１０分の１にすることができる。
反応は、好ましくは不活性雰囲気、例えば窒素（Ｎ2）又はアルゴン（Ａｒ）雰囲気下で行われる。
反応は、好ましくは、１８℃～２５０℃、好ましくは８０℃～１００℃の温度で行われる。加熱は、従来の条件で又はマイクロ波を用いて達成され得る。好ましくは、反応はマイクロ波で行われ、これにより反応時間を１０分の１にすることができる。
【0028】
有利には、工程（ｉ）は、ルイス酸の存在下で、好ましくはＤｙＣｌ3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＣｌ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3及びこれらの組合せからなる群から選択されるルイス酸の存在下で行われる。より好ましくは、ルイス酸はＤｙＣｌ3である。
工程（ｉ）により、Ｘが酸素原子であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2及びＲ3が上に定義した通りである式（Ｉ）の化合物が得られる。
したがって、調製方法は、Ｒ1の位置でＨを上に定義した別の基に置き換えるために、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）の間に当業者に周知の官能化の追加の工程を含んでもよい。
工程（ｉ）により、Ｘが酸素原子であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2及びＲ3が上に定義した通りである式（Ｉ）の化合物が得られる。
したがって、調製方法は、Ｒ1の位置でＨを上に定義した別の基に置き換えるために、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）の間に当業者に周知の官能化の追加の工程を含んでもよい。
【0029】
得られた最終化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば抽出、溶媒の蒸発によって又は沈殿若しくは結晶化（次いで濾過）によって工程（ｉｉ）において反応媒体から単離する、即ち分離され得る。
化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば再結晶化によって、蒸留によって、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって必要に応じて精製もされ得る。
別の実施形態によれば、本発明は、ＸがＮＨ基である上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）
(II)
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び任意にルイス酸の存在下、加熱下で反応させる工程、
（ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば再結晶化によって、蒸留によって、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって必要に応じて精製もされ得る。
別の実施形態によれば、本発明は、ＸがＮＨ基である上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化15】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び任意にルイス酸の存在下、加熱下で反応させる工程、
（ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
【0030】
工程（Ｉ’）及び（ｉｉ’）の条件は、工程（ｉ）及び（ｉｉ）について上に定義した通りである。
【0031】
好ましい実施形態によれば、本発明は上記の式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の調製方法であって、以下の工程
（ａ）式（ＩＩ－Ｂ）
(II-B)
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び場合によりルイス酸の存在下、マイクロ波加熱下で反応させる工程、
（ｂ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
好ましくは、工程（ａ）の反応は、１：１～１０：１の比、好ましくは５：１の比のｔｅｒｔ－ブタノール／水の混合物の存在下で行われる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素（Ｎ2）又はアルゴン（Ａｒ）雰囲気下で行われる。
反応は好ましくは８０℃～１００℃、より好ましくは１００℃の温度で行われる。
有利には、工程（ａ）は、ルイス酸の存在下で、好ましくはＤｙＣｌ3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＣｌ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3及びこれらの組合せからなる群から選択されるルイス酸の存在下で行われる。より好ましくは、ルイス酸はＤｙＣｌ3である。
（ａ）式（ＩＩ－Ｂ）
【化16】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上に定義した通りである）
の化合物をＣ1－Ｃ6アルコール及び場合によりルイス酸の存在下、マイクロ波加熱下で反応させる工程、
（ｂ）必要に応じて、式（Ｉ）のジアステレオ異性体を単離する工程
を含む方法に関する。
好ましくは、工程（ａ）の反応は、１：１～１０：１の比、好ましくは５：１の比のｔｅｒｔ－ブタノール／水の混合物の存在下で行われる。反応は、好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素（Ｎ2）又はアルゴン（Ａｒ）雰囲気下で行われる。
反応は好ましくは８０℃～１００℃、より好ましくは１００℃の温度で行われる。
有利には、工程（ａ）は、ルイス酸の存在下で、好ましくはＤｙＣｌ3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＣｕＣｌ2、Ｓｃ（ＯＴｆ）3及びこれらの組合せからなる群から選択されるルイス酸の存在下で行われる。より好ましくは、ルイス酸はＤｙＣｌ3である。
【0032】
得られた式（Ｉ’）の最終化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば抽出、溶媒の蒸発によって又は沈殿若しくは結晶化（次いで濾過）によって工程（ｂ）において反応媒体から分離され得る。化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば再結晶化によって、蒸留によって、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって必要に応じて精製もされ得る。
【0033】
医薬組成物
本発明は、上で本明細書に開示される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、経口又は非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内）投与、好ましくは経口又は静脈内投与を意図することができる。有効成分は、従来の医薬担体と混合した投与の単位形態で動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は固体又は液体（液剤又は懸濁剤）形態であってよい。
本発明は、上で本明細書に開示される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、経口又は非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内）投与、好ましくは経口又は静脈内投与を意図することができる。有効成分は、従来の医薬担体と混合した投与の単位形態で動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は固体又は液体（液剤又は懸濁剤）形態であってよい。
【0034】
固体組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤等の形態であってよい。錠剤において、有効成分は、圧縮される前に医薬ビヒクル、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合され得る。錠剤は、とりわけスクロースで若しくは他の好適な材料で更に被覆されてもよく、又は延長若しくは遅延活性を有するような方法で処理されてもよい。粉末又は顆粒において、有効成分は、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤と及び風味補正剤又は甘味料と混合又は顆粒化され得る。ゼラチンカプセル剤において、有効成分は、前述したように散剤若しくは顆粒剤の形態で又は後述するように液体組成物の形態で軟又は硬ゼラチンカプセルに導入され得る。
液体組成物は、溶媒、例えば水中に、有効成分を甘味料、味覚増強剤又は好適な着色剤と一緒に含有することができる。液体組成物は、上述したように散剤又は顆粒剤を、液体、例えば水、ジュース、ミルク等に懸濁又は溶解することによっても得られ得る。これは、例えばシロップ又はエリキシルであってよい。
非経口投与のために、組成物は、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含有し得る水性懸濁剤又は液剤の形態であってよい。組成物は有利には滅菌である。これは（特に血液と比較した場合）等張液の形態であってよい。
本発明の化合物は、１日１回用量のみで又は１日を通じて数回用量、例えば１日２回等用量で投与される１日０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の用量で医薬組成物中で使用され得る。１日に投与される用量は、有利には５ｍｇ～５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ～２００ｍｇで構成される。しかし、これらの範囲以外の用量を使用する必要がある場合があり、これは当業者によって認識されるであろう。
液体組成物は、溶媒、例えば水中に、有効成分を甘味料、味覚増強剤又は好適な着色剤と一緒に含有することができる。液体組成物は、上述したように散剤又は顆粒剤を、液体、例えば水、ジュース、ミルク等に懸濁又は溶解することによっても得られ得る。これは、例えばシロップ又はエリキシルであってよい。
非経口投与のために、組成物は、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含有し得る水性懸濁剤又は液剤の形態であってよい。組成物は有利には滅菌である。これは（特に血液と比較した場合）等張液の形態であってよい。
本発明の化合物は、１日１回用量のみで又は１日を通じて数回用量、例えば１日２回等用量で投与される１日０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の用量で医薬組成物中で使用され得る。１日に投与される用量は、有利には５ｍｇ～５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ～２００ｍｇで構成される。しかし、これらの範囲以外の用量を使用する必要がある場合があり、これは当業者によって認識されるであろう。
【0035】
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物は、カプセル形態の医薬組成物中に存在する。これは、高分子界面活性剤ミセル又はリポソーム内にカプセル化され得、高分子界面活性剤は、例えばポリソルベート、例えばポリソルベート８０である。このようなカプセル化は、当業者に周知の方法、特にGasser, G. et al., J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6066-6084に記載される方法に従って実施され得る。カプセル化は、それを必要とする対象の体内における式（Ｉ）の化合物の制御、標的及び／又は延長放出に特に有用である。特に、カプセル化は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物の見かけの水溶解度を上昇させることによって、そのバイオアベイラビリティーを改善することができる。したがって、非経口注射が促進される。
【0036】
処置
本発明は、薬物としての使用のための、特に細菌感染の処置のための、上で本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物に関する。
本発明は、薬物の製造のための、とりわけ細菌感染の処置のための、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物の使用に関する。
本発明は、細菌感染の処置のための、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いはこれらを含む医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、細菌感染を処置する方法であって、有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物のそれを必要とする人への投与を含む方法にも関する。
本発明は、薬物としての使用のための、特に細菌感染の処置のための、上で本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物に関する。
本発明は、薬物の製造のための、とりわけ細菌感染の処置のための、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物の使用に関する。
本発明は、細菌感染の処置のための、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いはこれらを含む医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、細菌感染を処置する方法であって、有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは本発明による医薬組成物のそれを必要とする人への投与を含む方法にも関する。
【0037】
好ましい実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物は、細菌感染、例えば耐性病原性グラム陰性菌又はグラム陽性菌に関連する細菌感染の処置に有用である。他の点では、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物は、抗生物質、とりわけ広域スペクトル抗生物質として、特に耐性病原性グラム陰性菌又はグラム陽性菌に対する抗生物質として有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物は、泌尿生殖器、呼吸器、消化器、ニューロン及び皮膚感染に関与する耐性病原性細菌に関連する細菌感染の処置に有用であり得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、或いは医薬組成物は、泌尿生殖器、呼吸器、消化器、ニューロン及び皮膚感染に関与する耐性病原性細菌に関連する細菌感染の処置に有用であり得る。
【0038】
したがって、本実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは以下
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶解和物から、より好ましくは以下
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶解和物から選択されてもよい。
【化17】
【化18】
【0039】
例えば、細菌感染は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈａ ｃｏｌｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）から選択される耐性病原性グラム陰性菌によって、又は耐性病原性グラム陽性菌、例えば黄色ブドウ球菌によって誘発され得る。
【0040】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、耐性病原性グラム陰性菌に関連する細菌感染の処置に用いられる場合、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＲ4を表し、Ｒ4は好ましくはＨ又はＣ1－Ｃ6アルキルであり、Ｘ及びＲ3は上に定義した通りである。より好ましくは、Ｒ1はＨを表し、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＨを表し、ＸはＯを表し、Ｒ3は上に定義した通りである。更により好ましくは、本実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶解和物から、特に以下
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶解和物から選択される。
【化19】
【化20】
【0041】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、耐性病原性グラム陽性菌に関連する細菌感染の処置に用いられる場合、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－Ｃ1－Ｃ6アルキルを表し、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＲ4を表し、Ｒ4は好ましくはＨ又はＣ1－Ｃ6アルキルであり、Ｘは酸素原子であり、Ｒ3は上に定義した通りである。より好ましくは、Ｒ1はＨ又はＣ（＝Ｏ）－メチルを表し、Ｒ2はＨ又はＣＨ2ＯＨを表し、Ｘは酸素原子であり、Ｒ3は上に定義した通りである。更により好ましくは、本実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下：
並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶解和物から選択される。
【化21】
【0042】
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、耐性病原性グラム陰性菌に選択性であり得る。他の点では、式（Ｉ）の化合物は、耐性病原性グラム陽性菌又は他の病原性微生物に対して不活性でありながら、耐性病原性グラム陰性菌に対して活性であり得ることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃ １２．５、２５、５０及び１００μｇ並びに参照ゲンタマイシン１０μｇによる黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３に対するＫｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験；左：各試料の関数としての阻害ゾーンの直径を表すグラフである；右：Ｉｃ １２．５、２５、５０及び１００μｇによる阻害ゾーンを例示するペトリ皿の写真である。
【図2】化合物Ｉａ及びＩｂ １２．５、２５、５０及び１００μｇ並びに参照ゲンタマイシン１０μｇによるエンテロバクター・クロアカＡＴＣＣ１３０４７に対するＫｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験；左：各試料の関数としての阻害ゾーンの直径を表すグラフである；右：Ｉａ １２．５、２５、５０及び１００μｇによる阻害ゾーンを例示するペトリ皿の写真である。
【図3】化合物Ｉｂ及びＩｃ １２．５、２５、５０及び１００μｇ並びに参照ゲンタマイシン１０μｇによるアシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１９６０６に対するＫｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験；左：各試料の関数としての阻害ゾーンの直径を表すグラフである；右：Ｉｂ及びＩｃ １２．５、２５、５０及び１００μｇによる阻害ゾーンを例示するペトリ皿の写真である。
【図4】化合物Ｉａ及びＩｂ １２．５、２５、５０及び１００μｇ並びに参照ゲンタマイシン１０μｇによる大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２に対するＫｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験；左：各試料の関数としての阻害ゾーンの直径を表すグラフである；右：Ｉａ １２．５、２５、５０及び１００μｇによる阻害ゾーンを例示するペトリ皿の写真である。
【実施例】
【0044】
１）合成
材料、装置及び方法
反応を、オーブン乾燥したガラス器具を用いてアルゴン雰囲気下で実施した。分離は全て、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いた中圧（２０ｐｓｉ）でのシリカゲル（Ｒｅｄｉ Ｓｅｐプレパックカラム、２３０～４００メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィー条件下で又は分取ＨＰＬＣによって行った。反応は、紫外線によって及びＥｔＯＨ中のバニリン（１５％）＋硫酸（２．５％）をスプレーし、続いて加熱することによって可視化したＭｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０ Ｆ２５４アルミニウムシート）上の薄層クロマトグラフィーによって監視した。試薬グレードの化学物質を、様々な商業的供給者から得、受け取ったまま使用した。
マイクロ波補助反応を、ホウケイ酸ガラス標準バイアルＧ１０を用いてマイクロ波３００マイクロ波反応器で実施した。密閉反応容器を使用した。反応温度を外面センサーで監視し、該温度を各実験で維持した。
材料、装置及び方法
反応を、オーブン乾燥したガラス器具を用いてアルゴン雰囲気下で実施した。分離は全て、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いた中圧（２０ｐｓｉ）でのシリカゲル（Ｒｅｄｉ Ｓｅｐプレパックカラム、２３０～４００メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィー条件下で又は分取ＨＰＬＣによって行った。反応は、紫外線によって及びＥｔＯＨ中のバニリン（１５％）＋硫酸（２．５％）をスプレーし、続いて加熱することによって可視化したＭｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０ Ｆ２５４アルミニウムシート）上の薄層クロマトグラフィーによって監視した。試薬グレードの化学物質を、様々な商業的供給者から得、受け取ったまま使用した。
マイクロ波補助反応を、ホウケイ酸ガラス標準バイアルＧ１０を用いてマイクロ波３００マイクロ波反応器で実施した。密閉反応容器を使用した。反応温度を外面センサーで監視し、該温度を各実験で維持した。
【0045】
1Ｈ ＮＭＲ（５００又は３００ＭＨｚ）及び１３Ｃ ＮＭＲ（１２５又は７５ＭＨｚ）スペクトルを、別段明記されない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅスペクトロメーターに２９８Ｋで記録した。化学シフトはｐｐｍ（δ）で示され、内部溶媒シグナルを参照する。多重度は以下のように示される：ｓ（シングレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドラプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｍ（マルチプレット）。結合定数ＪはＨｚで示される。炭素多重度をＤＥＰＴ１３５実験によって決定した。
【0046】
赤外線スペクトル（ＩＲ）を、ダイヤモンド窓Ｄｕｒａ ＳａｍｐｌＩＲ ＩＩを用いたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＦＴ－ＩＲシステムに記録した。データを逆数センチメートル（ｃｍ－１）で報告する。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、正イオン又は負イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）及び飛行時間（ＴＯＦ）分析器を用いて実施した。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、正イオン又は負イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）及び飛行時間（ＴＯＦ）分析器を用いて実施した。
【0047】
中間体の合成
（フラン－２－イル）フェニルメタノール
無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中の２－フルアルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、０℃、アルゴン下で臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液、６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～７０：３０）によって精製して、所望のカルビノール（９００ｍｇ、定量）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０）：０．４２。
（フラン－２－イル）フェニルメタノール
【化22】
【0048】
スペクトルデータは、文献(D'Auria, M. Heterocycles 2000, 52, 185-194)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［６０９０７－９１－７］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.45 (bd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.33 (bt, J = 7.8 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 2.38 (bs, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 156.1 (C), 142.7 (CH), 140.9 (C), 128.6 (CH), 128.2 (CH), 126.7 (CH), 110.4 (CH), 107.6 (CH), 70.3 (CH).
（４－クロロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール
無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中の２－フルアルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃、アルゴン下で臭化４－クロロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液、６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～７０：３０）によって精製して、所望のカルビノール（１．０８ｇ、定量）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０）：０．４８。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.45 (bd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.33 (bt, J = 7.8 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 2.38 (bs, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 156.1 (C), 142.7 (CH), 140.9 (C), 128.6 (CH), 128.2 (CH), 126.7 (CH), 110.4 (CH), 107.6 (CH), 70.3 (CH).
（４－クロロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール
【化23】
【0049】
スペクトルデータは、文献(E. Riva, S. Gagliardi, M. Martinelli, D. Passarella, D. Vigo, A. Rencurosi, Tetrahedron 2010, 66, 3242-3247)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［１４３７４７－６６－４］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 300.2 MHz) δ 7.39 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 3.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 5.81 (bd, J = 3.3 Hz, 1H), 2.44 (bd, J = 3.3 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 155.6 (C), 142.9 (CH), 139.3 (C), 134.0 (C), 128.8 (CH), 128.1 (CH), 110.4 (CH), 107.7 (CH), 69.6 (CH). IR (n/cm-1) 3343, 1596, 1491, 1407, 1225, 1186, 1141, 1089, 1010, 813, 765, 738. HRMS (ESI+) C12H8OCl [M+H-H2O]+の計算値: 191.0264, 実測値: 191.0263.
1H NMR (CDCl3, 300.2 MHz) δ 7.39 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 3.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 5.81 (bd, J = 3.3 Hz, 1H), 2.44 (bd, J = 3.3 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 155.6 (C), 142.9 (CH), 139.3 (C), 134.0 (C), 128.8 (CH), 128.1 (CH), 110.4 (CH), 107.7 (CH), 69.6 (CH). IR (n/cm-1) 3343, 1596, 1491, 1407, 1225, 1186, 1141, 1089, 1010, 813, 765, 738. HRMS (ESI+) C12H8OCl [M+H-H2O]+の計算値: 191.0264, 実測値: 191.0263.
【0050】
（２－クロロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール
無水Ｅｔ2Ｏ（６０ｍＬ）中のフラン（２．２０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液に、０℃、アルゴン下でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、７．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を、０℃で１時間及び室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃で冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロベンズアルデヒド（２．１０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり添加し、反応混合物を－７８℃で２時間及び室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固して、粗カルビノール（２．９９ｇ、９６％）を得、これを更なる精製なしで使用した。
【化24】
【0051】
スペクトルデータは、文献(M. B. Plutschack, P. H. Seeberger, K. Gilmore, Organic Letters 2017, 19, 30-33.)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［６０９０７－９７－３］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.68 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (bd, J = 3.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.59 (bd, J = 3.1 Hz, 1H).
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.68 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (bd, J = 3.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.59 (bd, J = 3.1 Hz, 1H).
【0052】
（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）（フェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の５－（ヒドロキシメチル）フルフラール（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、０℃で臭化フェニルマグネシウム溶液（Ｅｔ2Ｏ中の１．０Ｍ溶液、１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。次いで、混合物を、０．１Ｍ塩化水素溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の化合物（１．２５ｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ０．２４（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【化25】
【0053】
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz) δ 7.48 -7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.16 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 13C-NMR (アセトン-d6, 75 MHz) δ 157.8 (C), 156.0 (C), 143.5 (C), 128.9 (CH), 128.2 (CH), 127.5 (CH), 108.2 (CH), 108.0 (CH), 70.3 (CH), 57.4 (CH2); IR (ν/cm-1) 3351, 2866, 1494, 1452, 1365, 1189, 1012, 791, 745, 699; HRMS (ESI) m/z = 187.0757, C12H11O2 [M-H2O+H]+の計算値: 187.0759.
【0054】
（４－フルオロフェニル）（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）メタノール
無水ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の５－（ヒドロキシメチル）フルフラール（４５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、０℃で臭化４－フルオロフェニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。次いで、混合物を、０．１Ｍ塩化水素溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の化合物（７６６ｍｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ０．４６（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。Ｍｐ：９５～９８℃。
【化26】
【0055】
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 13C-NMR (アセトン-d6, 75 MHz) δ 163.0 (d, JCF = 240 Hz, C), 157.5 (C), 156.0 (CH), 139.6 (CH) , 129.4 (d, JCF = 9 Hz, CH), 115.5 (d, JCF = 21 Hz, CH), 108.2 (CH), 108.1 (CH), 69.6 (CH), 57.3 (CH2); 19F-NMR (アセトン-d6, 282 MHz) 60.4; IR (ν/cm-1) 3324, 1604, 1508, 1414, 1221, 1185, 1157, 1011, 843, 800, 777; HRMS (ESI): m/z = 205.0655, C12H10O2F [M-H2O+H]+の計算値: 205.0665.
【0056】
（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の５－（ヒドロキシメチル）フルフラール（６００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、０℃で臭化４－メトキシフェニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。次いで、混合物を、０．１Ｍ塩化水素溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の化合物（１．１１ｇ、９９％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ０．４７（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【化27】
【0057】
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); 13C-NMR (アセトン-d6, 75 MHz) δ160.0 (C), 158.1 (C), 155.8 (C), 135.6 (C), 128.7 (CH), 114.2 (CH), 108.1 (CH), 107.7 (CH), 70.0 (CH), 57.4 (CH2), 55.5 (CH3); IR (ν/cm-1) 3356, 1611, 1512, 1463, 1303, 1247, 1173, 1012, 838, 800, 781; HRMS (ESI): m/z = 217.0863, C13H13O3 [M-H2O+H]+の計算値: 217.0865.
【0058】
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）メタノール
無水ＴＨＦ（０．２０Ｍ）中のマグネシウム（４６２ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ、６．０当量）懸濁液に、アルゴン下で５－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール及び１，２－ジブロモエタンを数滴添加した。反応混合物を２分間昇温して、反応を開始し、５－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール（２．５５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。アルゴン下で２時間還流した後、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の５－（ヒドロキシメチル）フルフラール（４００ｍｇ、３．１７ｍｏｌ、１．０当量）溶液を滴下した。０℃から室温まで２時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の化合物（２６２ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ０．２４（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。Ｍｐ：９０～９２℃。
【化28】
【0059】
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz) δ 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 13C-NMR (アセトン-d6, 75 MHz) δ 157.8 (C), 155.9 (C), 148.5 (C), 147.8 (C), 137.6 (C), 120.9 (CH), 108.5 (CH), 108.2 (CH), 108.0 (CH), 107.7 (CH), 101.9 (CH2), 70.1 (CH), 57.3 (CH2); IR (ν/cm-1) 3329, 1502, 1488, 1443, 1242, 1095, 1036, 1011, 928, 868, 776; HRMS (ESI): m/z = 231.0665, C13H11O4 [M-H2O+H]+の計算値: 231.0657.
【0060】
（４－クロロフェニル）（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）メタノール
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、０℃、アルゴン下で臭化４－フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液、９．９０ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。次いで、混合物を、１Ｍ ＨＣＬ水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望のビスカルビノール（７７３ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．３１。
1H-NMR (アセトン-d6, 300.2 MHz) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H). 13C-NMR (アセトン-d6, 75.5 MHz) δ157.2 (C), 156.2 (C), 142.4 (C), 133.4 (C), 129.2 (CH), 129.0 (CH), 108.3 (CH), 108.2 (CH), 69.6 (CH), 57.3 (CH2). IR (ν/cm-1) 3350, 2871, 1666, 1490, 1408, 1189, 1089, 1013, 843, 799, 774. HRMS (ESI+): m/z = 221.0364, C12H10O2Cl [M+H-H2O]+の計算値: 221.0369.
【化29】
1H-NMR (アセトン-d6, 300.2 MHz) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H). 13C-NMR (アセトン-d6, 75.5 MHz) δ157.2 (C), 156.2 (C), 142.4 (C), 133.4 (C), 129.2 (CH), 129.0 (CH), 108.3 (CH), 108.2 (CH), 69.6 (CH), 57.3 (CH2). IR (ν/cm-1) 3350, 2871, 1666, 1490, 1408, 1189, 1089, 1013, 843, 799, 774. HRMS (ESI+): m/z = 221.0364, C12H10O2Cl [M+H-H2O]+の計算値: 221.0369.
【0061】
（フラン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモアニソール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、－７８℃、アルゴン下でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１．８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、フルアルデヒド（０．２３ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を、－７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～６０：４０）によって精製して、所望の化合物（４４３ｍｇ、８１％）を淡橙色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０）：０．２７。
【化30】
【0062】
スペクトルデータは、文献(Nandy, S. K.;Liu, J.;Padmapriya, A. A. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2469-2471)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［１００５１８－８６－３］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.39 (bs, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32-6.31 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). IR (ν/cm-1): 1739, 1610, 1511, 1463, 1303, 1248, 1175, 1032, 838, 742. HRMS (ESI): m/z = 187.0751, C12H11O2 [M-H2O+H]+の計算値: 187.0759.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.39 (bs, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32-6.31 (m, 1H), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). IR (ν/cm-1): 1739, 1610, 1511, 1463, 1303, 1248, 1175, 1032, 838, 742. HRMS (ESI): m/z = 187.0751, C12H11O2 [M-H2O+H]+の計算値: 187.0759.
【0063】
（フラン－２－イル）（３－メトキシフェニル）メタノール
フルフラール（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メトキシベンゼンホウ酸（４７４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、アセチルアセトナートジカルボニルロジウム(I)（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を、アルゴン下でＤＭＥ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～４０：６０）によって精製して、所望の化合物（２７８ｍｇ、８７％）を淡橙色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０）：０．２７。
【化31】
【0064】
スペクトルデータは、文献(DeBerardinis, A. M.;Turlington, M.;Ko, J.;Sole, L.;Pu, L. J. Org. Chem. 2010, 75, 2836-2850)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［９４４５２３－０２－８］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.9 (C), 155.9 (C), 142.7 (CH), 142.6 (C), 129.6 (CH), 119.0 (CH), 113.8 (CH), 112.0 (CH), 110.4 (CH), 107.6 (CH), 70.2 (CH), 55.4 (CH3). IR (ν/cm-1): 3419, 1585, 1489, 1464, 1454, 1434, 1255, 1143, 1037, 1009, 882, 748, 694. HRMS (ESI): m/z = 187.0737, C12H11O2 [M-H2O+H]+の計算値: 187.0759.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.9 (C), 155.9 (C), 142.7 (CH), 142.6 (C), 129.6 (CH), 119.0 (CH), 113.8 (CH), 112.0 (CH), 110.4 (CH), 107.6 (CH), 70.2 (CH), 55.4 (CH3). IR (ν/cm-1): 3419, 1585, 1489, 1464, 1454, 1434, 1255, 1143, 1037, 1009, 882, 748, 694. HRMS (ESI): m/z = 187.0737, C12H11O2 [M-H2O+H]+の計算値: 187.0759.
【0065】
（フラン－２－イル）（ナフタレン－２－イル）メタノール
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－ブロモナフタレン（６００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、－７８℃、アルゴン下でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、４．０ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下した。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、フルアルデヒド（０．３１ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を、－７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～３０：７０）によって精製して、所望の化合物（３０９ｍｇ、４８％）を淡橙色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．３９。
【化32】
【0066】
スペクトルデータは、文献(Kuriyama, M.;Shimazawa, R.;Shirai, R. J. Org. Chem. 2008, 73, 1597-1600)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［９４４６４９－３８－１］）と一致する。
1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (アセトン-d6, 75 MHz): δ 158.3 (C), 143.0 (CH), 141.0 (C), 134.2 (C), 133.9 (C), 128.8 (CH), 128.5 (CH), 128.3 (CH), 126.9 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 125.8 (CH), 110.9 (CH), 107.4 (CH), 70.3 (CH). IR (ν/cm-1): 3371, 1738, 1602, 1508, 1365, 1217, 1142, 1122, 1010, 782, 742. HRMS (ESI): m/z = 207.0814, C15H11O [M-H2O+H]+の計算値: 207.0810.
1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (アセトン-d6, 75 MHz): δ 158.3 (C), 143.0 (CH), 141.0 (C), 134.2 (C), 133.9 (C), 128.8 (CH), 128.5 (CH), 128.3 (CH), 126.9 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 125.8 (CH), 110.9 (CH), 107.4 (CH), 70.3 (CH). IR (ν/cm-1): 3371, 1738, 1602, 1508, 1365, 1217, 1142, 1122, 1010, 782, 742. HRMS (ESI): m/z = 207.0814, C15H11O [M-H2O+H]+の計算値: 207.0810.
【0067】
（フラン－２－イル）（ナフタレン－１－イル）メタノール
フルフラール（２５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ナフタレンホウ酸（８９５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、アセチルアセトナートジカルボニルロジウム(I)（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を、アルゴン下でＤＭＥ（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望の化合物（４５０ｍｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．４８。
【化33】
【0068】
スペクトルデータは、文献(Duan, W.;Ma, Y.;He, F.;Zhao, L.;Chen, J.;Song, C. Tetrahedron Asym. 2013, 24, 241-248)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［８７３９７４－７１－１］）と一致する。
1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (アセトン-d6, 75 MHz): δ 158.2 (C), 142.8 (CH), 138.8 (C), 134.8 (C), 131.7 (C), 129.4 (CH), 128.9 (CH), 126.6 (CH), 126.3 (CH), 126.2 (CH), 125.2 (CH), 124.9 (CH), 111.0 (CH), 107.8 (CH), 67.7 (CH). IR (ν/cm-1): 3379, 3051, 1757, 1687, 1598, 1510, 1220, 1173, 1141, 1054, 1010, 783. HRMS (ESI): m/z = 207.0815, C15H11O [M-H2O+H]+の計算値: 207.0810.
1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (アセトン-d6, 75 MHz): δ 158.2 (C), 142.8 (CH), 138.8 (C), 134.8 (C), 131.7 (C), 129.4 (CH), 128.9 (CH), 126.6 (CH), 126.3 (CH), 126.2 (CH), 125.2 (CH), 124.9 (CH), 111.0 (CH), 107.8 (CH), 67.7 (CH). IR (ν/cm-1): 3379, 3051, 1757, 1687, 1598, 1510, 1220, 1173, 1141, 1054, 1010, 783. HRMS (ESI): m/z = 207.0815, C15H11O [M-H2O+H]+の計算値: 207.0810.
【0069】
式（Ｉ）の化合物の合成
一般的手段Ａ
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ ５：１（０．１Ｍ）混合物中の好適な中間体（１等量）溶液に、ＤｙＣｌ３（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、ＭＷ放射下、１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。
一般的手段Ａ
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ ５：１（０．１Ｍ）混合物中の好適な中間体（１等量）溶液に、ＤｙＣｌ３（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、ＭＷ放射下、１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。
【0070】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－フェニル－シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉａ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０７７Ｍ溶液、各々６５ｍＬ及び１３ｍＬ）中の（フラン－２－イル）フェニルメタノール（１．０６ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、Ｄｙ（ＯＴｆ）3（３７１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酸化ジエチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノンＩａ（８５０ｍｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０）：０．１７。
【化34】
【0071】
スペクトルデータは、文献(Ulbrich, K.;Kreitmeier, P.;Reiser, O. Synlett 2010, 2037-2040.)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［７０９５１－３６－９］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.61 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 3.45 (bd, J = 2.8 Hz, 1H), 2.57 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 206.3 (CO), 162.7 (CH), 136.9 (C), 134.0 (CH), 128.9 (CH), 128.4 (CH), 127.5 (CH), 78.7 (CH), 62.0 (CH).
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.61 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 3.45 (bd, J = 2.8 Hz, 1H), 2.57 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 206.3 (CO), 162.7 (CH), 136.9 (C), 134.0 (CH), 128.9 (CH), 128.4 (CH), 127.5 (CH), 78.7 (CH), 62.0 (CH).
【0072】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｂ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０７７Ｍ溶液、各々１８ｍＬ及び３．６ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール（３４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、Ｄｙ（ＯＴｆ）3（９９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酸化ジエチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノンＩｂ（２４２ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．２５。
【化35】
【0073】
スペクトルデータは、文献(Schober, L.;Sako, M.;Takizawa, S.;Groger, H.;Sasai, H. Chem. Comm. 2020, 56, 10151-10154.)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［２４７０７９８－２６－４］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.63 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.45 (bd, J = 3.0 Hz, 1H), 2.26 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.8 (CO), 161.8 (CH), 135.3 (C), 134.5 (CH), 133.6 (C), 129.8 (CH), 129.2 (CH), 78.9 (CH), 61.5 (CH). IR (ν/cm-1) 3395, 1698, 1590, 1492, 1409, 1338, 1182, 1161, 1091, 1033, 1014, 878, 814, 775. HRMS (ESI+): m/z = 209.0361, C11H10O2Cl [M+H]+の計算値: 209.0369.
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.63 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.45 (bd, J = 3.0 Hz, 1H), 2.26 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.8 (CO), 161.8 (CH), 135.3 (C), 134.5 (CH), 133.6 (C), 129.8 (CH), 129.2 (CH), 78.9 (CH), 61.5 (CH). IR (ν/cm-1) 3395, 1698, 1590, 1492, 1409, 1338, 1182, 1161, 1091, 1033, 1014, 878, 814, 775. HRMS (ESI+): m/z = 209.0361, C11H10O2Cl [M+H]+の計算値: 209.0369.
【0074】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｃ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０７７Ｍ溶液、各々１８ｍＬ及び３．６ｍＬ）中の（２－クロロフェニル）（フラン－２－イル）メタノール（３４２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、Ｄｙ（ＯＴｆ）3（９９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酸化ジエチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノンＩｃ（２３６ｍｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．３０。
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.60 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.77 (bd, J = 3.0 Hz, 1H), 2.39 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.0 (CO), 160.8 (CH), 134.9 (C), 134.7 (CH), 134.2 (C), 131.6 (CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 127.4 (CH), 78.1 (CH), 61.4 (CH). IR (ν/cm-1) 3404, 1705, 1475, 1444, 1338, 1161, 1107, 1055, 753. HRMS (ESI+): m/z = 209.0375, C11H10O2Cl [M+H]+の計算値: 209.0369.
【化36】
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.60 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.77 (bd, J = 3.0 Hz, 1H), 2.39 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.0 (CO), 160.8 (CH), 134.9 (C), 134.7 (CH), 134.2 (C), 131.6 (CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 127.4 (CH), 78.1 (CH), 61.4 (CH). IR (ν/cm-1) 3404, 1705, 1475, 1444, 1338, 1161, 1107, 1055, 753. HRMS (ESI+): m/z = 209.0375, C11H10O2Cl [M+H]+の計算値: 209.0369.
【0075】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－５－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｄ）
この化合物を、ビスカルビノール（４－クロロフェニル）［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般的手段Ａに従って調製した。
1H NMR (CDCl3, 300.2 MHz) δ 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.67 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.7 (CO), 162.6 (CH), 134.5 (CH), 134.0 (C), 132.5 (C), 131.1 (CH), 129.2 (CH), 82.0 (C), 66.8 (CH2), 62.6 (CH). IR (ν/cm-1) 3404, 2926, 1702, 1592, 1493, 1409, 1339, 1217, 1170, 1091, 1034, 1016, 880. HRMS (ESI+): m/z = 239.0479, C12H12O3Cl [M+H]+の計算値: 239.0475.
【化37】
1H NMR (CDCl3, 300.2 MHz) δ 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.67 (bs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.7 (CO), 162.6 (CH), 134.5 (CH), 134.0 (C), 132.5 (C), 131.1 (CH), 129.2 (CH), 82.0 (C), 66.8 (CH2), 62.6 (CH). IR (ν/cm-1) 3404, 2926, 1702, 1592, 1493, 1409, 1339, 1217, 1170, 1091, 1034, 1016, 880. HRMS (ESI+): m/z = 239.0479, C12H12O3Cl [M+H]+の計算値: 239.0475.
【0076】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－アセトキシ－５－フェニル－シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｅ）
無水酢酸（１．５ｍＬ）中の（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－フェニル－シクロペンタ－２－エン－１－オン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、０℃でトルエン－４－スルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、混合物を室温まで４時間昇温させた。次いで、シリカゲル（５００ｍｇ）を添加し、無水酢酸を減圧除去して、固体試料を得、カラムクロマトグラフィーに充填した。粗生成物をシリカゲル（溶離液：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０：１００～３：７）上で精製して、表題化合物Ｉｅ（３８ｍｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０）：０．３８。
【化38】
【0077】
1H NMR (CDCl3, 500.2 MHz) δ 7.69 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.93 (bs, 1H), 3.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 75.5 MHz) δ 204.0 (CO), 170.3 (CO2), 158.3 (CH), 136.2 (C), 136.1 (CH), 128.9 (CH), 128.1 (CH), 127.6 (CH), 79.4 (CH), 57.6 (CH), 20.8 (CH3). IR (ν/cm-1) 3062, 3039, 2943, 1739, 1721, 1498, 1454, 1373, 1325, 1229, 1111, 1078, 1027, 977, 931, 910. HRMS (ESI+): m/z = 217.0855, C13H13O3 [M+H]+の計算値: 217.0865.
【0078】
４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－５－フェニルシクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｆ）
この化合物を、５０ｍｇの（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）（フェニル）メタノール（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般的手段Ａに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン：８０：２０～７０：３０）後、Ｉｆ（２６ｍｇ、収率５１％、ｄｒ９５：５超）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ０．３９（４０％ アセトン／トルエン）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 205.2 (C), 162.2 (CH), 134.9 (CH), 134.2 (C), 129.7 (CH), 129.3 (CH), 128.1 (CH), 82.1 (C), 66.9 (CH2), 63.6 (CH); IR (ν/cm-1) 3401, 2924, 1699, 1497, 1453, 1338, 1170, 1079, 1033, 925, 814, 739, 699; HRMS (ESI): m/z = 205.0876, C12H13O3 [M+H]+の計算値: 205.0865.
【化39】
【0079】
（５－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｇ）
この化合物を、６０ｍｇの（４－フルオロフェニル）（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）メタノール（０．３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般的手段Ａに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００：０～２０：８０）後、Ｉｇ（３４ｍｇ、収率５９％、ｄｒ＝９０：１０）を白色固体として得た。Ｒｆ０．３１（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。ＭＰ：１１１～１１３℃ 1H-NMR (アセトン-d6300 MHz)δ7.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H); 13C-NMR(アセトン-d6, 75 MHz) δ 204.3 (C), 163.7 (CH), 162.7 (d, JCF = 241 Hz, C), 134.1 (CH), 133.1 (d, JCF = 9 Hz, CH), 132.0 (C), 115.3 (d, JCF = 21 Hz, CH), 83.3 (C), 66.1 (CH2), 63.8 (CH); 19F-NMR (アセトン-d6, 282 MHz) 60.0; IR (ν/cm-1) 3418, 2919, 1704, 1606, 1510, 1225, 1162, 1035, 841, 812; HRMS (ESI): m/z = 223.0764, C12H12FO3 [M+H]+の計算値: 223.0770.
【化40】
【0080】
４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｈ）
この化合物を、７０ｍｇの（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノール（０．３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般的手段Ａに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００：０～２０：８０）後、Ｉｈ（２５ｍｇ、収率３５％、ｄｒ９５：５超）を淡黄色固体として得た。ＭＰ：１３４～１３６℃ 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 205.7 (C), 162.4 (CH), 159.3 (C), 134.7 (CH), 130.8 (CH), 125.9 (C), 114.7 (CH), 82.1 (C), 66.9 (CH2), 62.8 (CH), 55.4 (CH3); IR (ν/cm-1) 3411, 2934, 1703, 1612, 1514, 1250, 1180, 1087, 1033, 836; HRMS (ESI): m/z = 235.0972, C13H15O4 [M+H]+の計算値: 235.0970.
【化41】
【0081】
５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｉ）
この化合物を、７４．４ｍｇのベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）メタノール（０．３０ｍｍｏｌ）を用いて一般的手段Ａに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：４０：６０～３０：７０）後、Ｉｉ（４０．４ｍｇ、収率５４％、ｄｒ＞９５：５）を茶色油状物として得た。Ｒｆ０．２９（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 205.5 (C), 162.8 (CH), 148.1 (C), 147.3 (C), 134.3 (CH), 127.4 (C), 123.3 (CH), 109.8 (CH), 108.8 (CH), 101.3 (CH2), 82.0 (C), 66.9 (CH2), 63.0 (CH); IR (ν/cm-1) 3411, 2898, 1700, 1504, 1489, 1442, 1234, 1035, 929, 806, 733; HRMS (ESI): m/z = 249.0759, C13H13O5 [M+H]+の計算値: 249.0763.
【化42】
【0082】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｊ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０６８Ｍ溶液、各々５ｍＬ及び０．８ｍＬ）中の（フラン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＤｙＣｌ3（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：７０：３０～５０：５０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノン（１８ｍｇ、２３％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．２０。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H,), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.6 (C), 161.5 (CH), 159.1 (C), 134.7 (CH), 129.5 (CH), 114.6 (CH), 79.3 (CH), 61.7 (CH), 55.5 (CH3). IR (ν/cm-1): 3409, 1705, 1613, 1582, 1514, 1302, 1251, 1179, 1033, 825, 762. HRMS (ESI): m/z = 205.0865, C12H13O3 [M+H]+の計算値: 205.0865.
【化43】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H,), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.96-4.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.6 (C), 161.5 (CH), 159.1 (C), 134.7 (CH), 129.5 (CH), 114.6 (CH), 79.3 (CH), 61.7 (CH), 55.5 (CH3). IR (ν/cm-1): 3409, 1705, 1613, 1582, 1514, 1302, 1251, 1179, 1033, 825, 762. HRMS (ESI): m/z = 205.0865, C12H13O3 [M+H]+の計算値: 205.0865.
【0083】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－（３－メトキシフェニル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｋ）
【化44】
【0084】
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０８２Ｍ溶液、各々３ｍＬ及び０．６ｍＬ）中の（フラン－２－イル）（３－メトキシフェニル）メタノール（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＤｙＣｌ3（７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～６０：４０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノン（４２ｍｇ、７０％）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．３３。
【0085】
スペクトルデータは、文献(Schober, L.;Sako, M.;Takizawa, S.;Groger, H.;Sasai, H. Chem. Comm. 2020, 56, 10151-10154)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［２４７０７９８－３１－１］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J =8.0, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.2 (C), 161.8 (CH), 160.1 (C), 138.4 (C), 134.6 (CH), 130.1 (CH), 120.7 (CH), 114.4 (CH), 112.9 (CH), 79.1 (CH), 62.2 (CH), 55.4 (CH3). IR (ν/cm-1): 3419, 2940, 1705, 1601, 1584, 1491, 1454, 1437, 1340, 1260, 1157, 1041, 782. HRMS (ESI): m/z = 205.0860, C12H13O3 [M+H]+の計算値: 205.0865.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J =8.0, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.2 (C), 161.8 (CH), 160.1 (C), 138.4 (C), 134.6 (CH), 130.1 (CH), 120.7 (CH), 114.4 (CH), 112.9 (CH), 79.1 (CH), 62.2 (CH), 55.4 (CH3). IR (ν/cm-1): 3419, 2940, 1705, 1601, 1584, 1491, 1454, 1437, 1340, 1260, 1157, 1041, 782. HRMS (ESI): m/z = 205.0860, C12H13O3 [M+H]+の計算値: 205.0865.
【0086】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－（ナフタレン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｌ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０５０Ｍ溶液、各々６ｍＬ及び１．２ｍＬ）中の（フラン－２－イル）（ナフタレン－２－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＤｙＣｌ3（９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～４０：６０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノン（３２ｍｇ、４０％）を淡橙色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．２５。
【化45】
【0087】
スペクトルデータは、文献(Schober, L.;Sako, M.;Takizawa, S.;Groger, H.;Sasai, H. Chem. Comm. 2020, 56, 10151-10154)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［１６１２７６５－１８－０］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 3.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.8 (C), 162.2 (CH), 138.4 (C), 134.3 (CH), 134.2 (C), 133.5 (C), 132.7 (C), 128.9 (CH), 127.8 (CH), 126.5 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 78.8 (CH), 62.3 (CH). IR (ν/cm-1): 3387, 3054, 2919, 1696, 1633, 1599, 1508, 1336, 1156, 1106, 1032, 907, 813. HRMS (ESI): m/z = 225.0920, C15H13O2 [M+H]+の計算値: 225.0916.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 3.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.8 (C), 162.2 (CH), 138.4 (C), 134.3 (CH), 134.2 (C), 133.5 (C), 132.7 (C), 128.9 (CH), 127.8 (CH), 126.5 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 78.8 (CH), 62.3 (CH). IR (ν/cm-1): 3387, 3054, 2919, 1696, 1633, 1599, 1508, 1336, 1156, 1106, 1032, 907, 813. HRMS (ESI): m/z = 225.0920, C15H13O2 [M+H]+の計算値: 225.0916.
【0088】
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－ヒドロキシ－５－（ナフタレン－１－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（Ｉｍ）
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：１（０．０６３Ｍ溶液、各々６ｍＬ及び１．２ｍＬ）中の（フラン－２－イル）（ナフタレン－１－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＤｙＣｌ3（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を８０℃に予熱した油浴に直ちに入れた。得られた反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入した。この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００：０～５０：５０）によって精製して、所望の置換されたシクロペンテノン（９９ｍｇ、９９％）を淡橙色油状物として得た。Ｒｆ（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０）：０．２５。
【化46】
【0089】
スペクトルデータは、文献(Schober, L.;Sako, M.;Takizawa, S.;Groger, H.;Sasai, H. Chem. Comm. 2020, 56, 10151-10154)中の先に記載の化合物（ＣＡＳ番号［２４７０７９８－３５－５］）と一致する。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.41 (bs, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.8 (C), 162.1 (CH), 135.0 (CH), 134.4 (C), 133.5 (C), 132.1 (C), 129.3 (CH), 128.5 (CH), 127.3 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 125.7 (CH), 123.6 (CH), 79.0 (CH), 60.5 (CH). IR (ν/cm-1): 3405, 3051, 2920, 1699, 1595, 1510, 1397, 1337, 1158, 1106, 1026, 797, 776, 731. HRMS (ESI): m/z = 225.0913, C15H13O2 [M+H]+の計算値: 225.0916.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.41 (bs, 1H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 205.8 (C), 162.1 (CH), 135.0 (CH), 134.4 (C), 133.5 (C), 132.1 (C), 129.3 (CH), 128.5 (CH), 127.3 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 125.7 (CH), 123.6 (CH), 79.0 (CH), 60.5 (CH). IR (ν/cm-1): 3405, 3051, 2920, 1699, 1595, 1510, 1397, 1337, 1158, 1106, 1026, 797, 776, 731. HRMS (ESI): m/z = 225.0913, C15H13O2 [M+H]+の計算値: 225.0916.
【0090】
抗生物質活性
トランス配置のラセミ分子に対する抗生物質活性を、病原性微生物パネルに対して評価した。
Ａ．阻害ゾーン技術（Ｋｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験）
前接種材料の調製
細菌を、ＡＴＣＣプロトコルで推奨される好適な培地：２％寒天（顆粒状寒天、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を補足したルリア－ベルターニブロス（ＬＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、栄養ブロス（ＮＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を含有する１００ｍｍペトリ皿で３０～３７℃で終夜画線することによって病原性細菌を復活させた。
トランス配置のラセミ分子に対する抗生物質活性を、病原性微生物パネルに対して評価した。
Ａ．阻害ゾーン技術（Ｋｉｒｂｙ－Ｂａｕｅｒディスク拡散感受性試験）
前接種材料の調製
細菌を、ＡＴＣＣプロトコルで推奨される好適な培地：２％寒天（顆粒状寒天、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を補足したルリア－ベルターニブロス（ＬＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、栄養ブロス（ＮＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を含有する１００ｍｍペトリ皿で３０～３７℃で終夜画線することによって病原性細菌を復活させた。
【0091】
接種材料の調製
各病原体について、幾つかのコロニーをループで収集し、５ｍｌの滅菌ＮＢ培地に移し、ロータリーシェーカー（１３０ｒｐｍ）上で３０～３７℃で終夜インキュベートした。
各病原体について、幾つかのコロニーをループで収集し、５ｍｌの滅菌ＮＢ培地に移し、ロータリーシェーカー（１３０ｒｐｍ）上で３０～３７℃で終夜インキュベートした。
【0092】
アッセイ
１５０ｍｍの栄養ブロス寒天プレートを、接種材料でスワブし、１５分間保持して吸収させた。滅菌済みの６ｍｍのＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１ディスクをペトリ皿に入れ、ＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍｌ）中の１２．５、２５、５０及び１００μｇの被験化合物を滅菌ディスクペーパーに塗布した。標準薬であるゲンタマイシン（１０μｇ）を、陽性参照基準として使用して、各細菌種の感受性を決定し、ＤＭＳＯを陰性対照とした。次いで、プレートを３０℃又は３７℃で２４時間インキュベートし、阻害直径を測定した。
化合物Ｉａ～Ｉｃは、ペトリ皿阻害ゾーン法により、これらの阻害有効性を評価するために以下の病原性細菌についても試験した：
－ 黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ２５９２３－グラム陽性（被験化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃ）
－ エンテロバクター・クロアカＡＴＣＣ１３０４７－グラム陰性（被験化合物Ｉａ及びＩｂ）
－ アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１９６０６－グラム陰性（被験化合物Ｉｂ及びＩｃ）
－ 大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２－グラム陰性（被験化合物Ｉａ及びＩｂ）。
この技術は、標的病原性細菌の増殖を阻害する可能性を可視化することができる。
１５０ｍｍの栄養ブロス寒天プレートを、接種材料でスワブし、１５分間保持して吸収させた。滅菌済みの６ｍｍのＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１ディスクをペトリ皿に入れ、ＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍｌ）中の１２．５、２５、５０及び１００μｇの被験化合物を滅菌ディスクペーパーに塗布した。標準薬であるゲンタマイシン（１０μｇ）を、陽性参照基準として使用して、各細菌種の感受性を決定し、ＤＭＳＯを陰性対照とした。次いで、プレートを３０℃又は３７℃で２４時間インキュベートし、阻害直径を測定した。
化合物Ｉａ～Ｉｃは、ペトリ皿阻害ゾーン法により、これらの阻害有効性を評価するために以下の病原性細菌についても試験した：
－ 黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ２５９２３－グラム陽性（被験化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃ）
－ エンテロバクター・クロアカＡＴＣＣ１３０４７－グラム陰性（被験化合物Ｉａ及びＩｂ）
－ アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１９６０６－グラム陰性（被験化合物Ｉｂ及びＩｃ）
－ 大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２－グラム陰性（被験化合物Ｉａ及びＩｂ）。
この技術は、標的病原性細菌の増殖を阻害する可能性を可視化することができる。
【0093】
１２．５、２５、５０及び１００μｇの各化合物での用量応答研究を、１０μｇのゲンタマイシンと阻害ゾーンを比較して行った。結果を、図１～４に示す。被験生成物Ｉａ、Ｉｂ及び／又はＩｃは全て、各被験病原性細菌に対して阻害活性を示す。最善の結果は、図２に表されるように、グラム陰性菌、とりわけエンテロバクター・クロアカに対して得られた。
化合物Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｈ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｄ及びＩｆは、ペトリ皿阻害ゾーン法により、これらの阻害有効性を評価するために以下の病原性細菌についても試験した：
－ マイクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＡＴＣＣ１０２４０；
－ バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ６６３３；
－ 大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２。
１００μｇの各被験化合物での阻害増殖％を決定した。結果を以下の表に示す。
化合物Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｈ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｄ及びＩｆは、ペトリ皿阻害ゾーン法により、これらの阻害有効性を評価するために以下の病原性細菌についても試験した：
－ マイクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）ＡＴＣＣ１０２４０；
－ バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ６６３３；
－ 大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２。
１００μｇの各被験化合物での阻害増殖％を決定した。結果を以下の表に示す。
【0094】
【表1】
Ｂ．最小阻害濃度（ＭＩＣ）技術
前接種材料
細菌を、ＡＴＣＣプロトコルで推奨される好適な培地：２％寒天（顆粒状寒天、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を補足したルリア－ベルターニブロス（ＬＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、栄養ブロス（ＮＢ、Ｄｉｆｃｏ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）を含有する１００ｍｍペトリ皿で３０～３７℃で終夜画線することによって病原性細菌を復活させた。
【0095】
接種材料の調製
各病原体について、幾つかのコロニーをループで収集し、１０ｍｌの滅菌ミューラーヒントンブロス（Ｓｉｇｍａ）培地に移し、ロータリーシェーカー（１３０ｒｐｍ）上で３０～３７℃で数時間インキュベートした。６００ｎｍでのＯＤを測定し、０．５ＯＤに調整し、次いで溶液を４００倍希釈して、適当な接種材料にした。
各病原体について、幾つかのコロニーをループで収集し、１０ｍｌの滅菌ミューラーヒントンブロス（Ｓｉｇｍａ）培地に移し、ロータリーシェーカー（１３０ｒｐｍ）上で３０～３７℃で数時間インキュベートした。６００ｎｍでのＯＤを測定し、０．５ＯＤに調整し、次いで溶液を４００倍希釈して、適当な接種材料にした。
【0096】
アッセイ
抗微生物感受性を、ブロス微量希釈法で行った。試験を、１００μＬのミューラーヒントンブロス（Ｓｉｇｍａ）培地最終量及び５．１０5ＣＵＦ／ｍｌの最終細菌濃度で９６－ウェルプレートで実施した。被験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化して、１０ｍｇ／ｍＬ（次いで、μＭで表す）の原液を得た。原液を１００μｇ／ｍＬから０．１９５μｇ／ｍＬに希釈して試験した。
化合物Ｉａ～Ｉｅは、ＭＩＣ（最小阻害濃度）測定のスクリーニング法を使用することによって、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３株及び黄色ブドウ球菌ＢＡＡ－１７６６（ＭＲＳＡ）株（いずれもグラム陽性）についても試験した。
抗微生物感受性を、ブロス微量希釈法で行った。試験を、１００μＬのミューラーヒントンブロス（Ｓｉｇｍａ）培地最終量及び５．１０5ＣＵＦ／ｍｌの最終細菌濃度で９６－ウェルプレートで実施した。被験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化して、１０ｍｇ／ｍＬ（次いで、μＭで表す）の原液を得た。原液を１００μｇ／ｍＬから０．１９５μｇ／ｍＬに希釈して試験した。
化合物Ｉａ～Ｉｅは、ＭＩＣ（最小阻害濃度）測定のスクリーニング法を使用することによって、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３株及び黄色ブドウ球菌ＢＡＡ－１７６６（ＭＲＳＡ）株（いずれもグラム陽性）についても試験した。
【0097】
この技術は、標的病原体の増殖を完全に阻害する最小濃度を決定することを可能にする。以下の表は、生成物Ｉａ～Ｉｅ全てが良好な抗生物質活性を示すことを示す。良好な抗生物質活性は分子Ｉｃ～Ｉｅで得られ、ＭＩＣは６．２５μｇ／ｍＬである。
【表2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】