特表 2023-554370 注意欠陥多動性障害の治療のためのヒメハギ抽出物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-27

(54)【発明の名称】注意欠陥多動性障害の治療のためのヒメハギ抽出物

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/69 20060101AFI20231220BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20231220BHJP

【ＦＩ】

A61K36/69

A61P25/00

A61K47/12

A61K47/04

A61K9/48

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/28

A61K9/08

A61K9/10

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023536203

(86)(22)【出願日】2021-04-09

(85)【翻訳文提出日】2023-06-14

(86)【国際出願番号】 US2021026685

(87)【国際公開番号】W WO2022132214

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】17/120,965

(32)【優先日】2020-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523013411

【氏名又は名称】バイオライト インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢｉｏＬｉｔｅ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110003214

【氏名又は名称】弁理士法人服部国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チ－シン リチャード キング

(72)【発明者】

【氏名】シェン－ミン ウー

(72)【発明者】

【氏名】ハワード ドゥン

(72)【発明者】

【氏名】ツォン－シャン ジャン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA44

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD41

4C088AB54

4C088AC11

4C088BA09

4C088BA10

4C088BA11

4C088CA05

4C088CA06

4C088CA14

4C088MA16

4C088MA35

4C088MA37

4C088MA41

4C088MA43

4C088MA52

4C088NA14

4C088ZA02

(57)【要約】

【課題】本発明は注意欠陥多動性障害の治療のための植物抽出物を提供する。
【解決手段】本発明は、遠志（イトヒメハギ）抽出物（ＰＤＣ－１４２１など）を含有する組成物を対象に経口投与することによって注意欠陥多動性障害を治療する方法に関する。組成物の固体剤形は、ゼラチンカプセルに調製することができる。健康なボランティアにおける組成物の経口投与は３８０ｍｇ～３８００ｍｇの１日用量について安全であり、良好な耐容性を示した。組成物は少なくとも２５日間にわたって慢性的に投与することができ、１日用量が１日１回、１日２回、または１日３回投与され、各用量は３８０～７６０ｍｇの植物抽出物である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法であって、
有効量の植物抽出物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
植物抽出物は、
（ｉ） 極性溶媒が水または水とメタノールまたはエタノールとの混合物で、イトヒメハギの乾燥根からの極性溶媒抽出物、
（ｉｉ） （ｉ）の極性溶媒抽出物の有機溶媒抽出から得られる水性画分、
（ｉｉｉ） （ｉ）の極性溶媒抽出物または（ｉｉ）の水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、カラムを水および有機溶媒で溶出させることによって得られる有機溶離剤、
（ｉｖ） ３万ダルトン未満の分子量を有する有機溶離剤（ｉｉｉ）の濾液、
の（ｉ）から（ｉｖ）のうち、１つ或いは組み合わせたものである注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項2】

前記組成物は、３８０～３８００ｍｇの１日用量で経口剤形で投与される、請求項１に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項3】

前記組成物の１日用量は、３８０～７６０ｍｇの植物抽出物を含む、請求項２に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項4】

前記組成物は、賦形剤として二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項5】

前記組成物は、カプセル、錠剤、液体、粉末、顆粒またはフィルムコーティング錠の形態である、請求項１に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項6】

前記組成物は、ＡＤＨＤの症状の発症時に投与される、請求項１に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【請求項7】

前記症状は、不注意、記憶の問題、多動性、衝動性、および自己概念に関する問題を含む、請求項６に記載の注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、遠志（イトヒメハギ）抽出物を含む組成物を投与することによる注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。特に、本発明はＡＤＨＤ評価尺度研究者評価（ＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶ）および／またはコナーズの成人注意欠陥／多動性障害評価尺度自己報告：縮約版（ＣＡＡＲＳ－Ｓ：Ｓ）および／または臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）の性能を改善するために、それを必要とする対象に、遠志抽出物を含む組成物を経口投与する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）は、広範囲の神経心理学的機能の欠損を伴う早期発症の一般的な神経精神障害として認識されている。ＡＤＨＤの小児は、集中的注意、認知および行動抑制、持続的注意および警戒心に欠陥がある傾向がある。青年期および成人期において、多動性は減少し、不注意および衝動性は、特に社会的状況において最も損なわれるようになる。ＡＤＨＤと診断された４～１７歳の小児の割合は、２０１１年に１１．０％（６４０万）であった（Ｖｉｓｓｅｒ， Ｓ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４Ｊａｎ；５３（１）：３５－４６）。ＡＤＨＤの小児の３分の２が、成人のＡＤＨＤに起因する問題を引き続き有することが明らかになった。

【0003】

現在、ＡＤＨＤの有効性が証明されている薬物には、刺激薬と非刺激薬の２つの主な種類がある。アンフェタミン類（ＡＭＰＨ）やメチルフェニデート類（ＭＰＨ）のような刺激薬は、ＡＤＨＤ薬物療法の主流です。しかしながら、患者の約３０％は、刺激療法に応答しない。禁忌を有する患者、または刺激薬、非刺激薬に対して有害または非応答性である患者については、そのような選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＮＲＩ）が代替治療選択肢です。ＡＤＨＤ薬の副作用は一般に軽度ですが、心血管作用および有害な精神作用のリスクに関する相反するデータが過去１０年間にわたって出現している。したがって、より高い有効性および安全性を有する新しい抗ＡＤＨＤ薬に対する満たされていない必要性が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、上述に鑑みてなされたものであり、その目的は、有効量の植物抽出物を含む組成物を経口投与することを含む注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療する方法を提供することにある。ここで、植物抽出物は（ｉ）極性溶媒が水または水とメタノールまたはエタノールとの混合物で遠志（イトヒメハギ）の極性溶媒抽出物、（ｉｉ）極性溶媒抽出物の有機溶媒での抽出から得られる水性画分、（ｉｉｉ）極性溶媒抽出物または水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出することによって得られる有機溶離剤、および（ｉｖ）３万ダルトン未満の分子量を有する有機溶離剤の濾液の（ｉ）から（ｉｖ）うちの１つまたは組み合わせである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

いくつかの実施形態では、組成物が３８０～７６０ｍｇの植物抽出物を含む、３８０～３８００ｍｇの１日用量を有する経口剤形で投与される。

【0006】

いくつかの実施形態では、１日用量が組成物を１日１回、１日２回、または１日３回投与することによって達成される。

【0007】

いくつかの実施形態では、組成物が二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、組成物がカプセル、錠剤、またはフィルムコーティング錠剤の形態である。

【0009】

いくつかの実施形態では、組成物がうつ病性障害症状の発症時に投与される。

【0010】

他の実施形態では、組成物は慢性的に投与される。

【0011】

他の実施形態では、組成物が１日を通してスケジュールで投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、投与が少なくとも２５日間毎日である。

【0013】

いくつかの実施形態では必要とする対象が投与終了時およびその後少なくとも１ヶ月後に評価中であり、評価はＡＤＨＤ評価尺度研究者評価（ＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶ）および／またはコナーズの成人注意欠陥／多動性障害評価尺度自己報告、縮約版（ＣＡＡＲＳ－Ｓ：Ｓ）および／または臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）を含む。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】図１は、インビボでのテトラベナジン誘発低体温試験を示す。イミプラミン（陽性対照）、ＰＤＣ－１４２１、第１画分１０～１９、第１画分３３、第２画分１（主要成分はポリガラテノシドＡ／Ｂ／Ｃです）、第２画分３、ＴＭＣＡ、ポリガラキサントンＩＩＩ、オンジサポニンＢ、シビリコースＡ５、７－Ｏ－メチルマンギフェリンおよびシビリカキサントンＢを試験物質として投与し、温度回復（％）を図に示すように記録する。

【0015】

【図2A】インビボ注意欠陥／多動性障害動物モデルを示す。賦形剤およびＰＤＣ－１４２１（７５、２２５、６７５ｍｇ／ｋｇ）を試験物質として１日１回４日間投与し、総活性（カウント）を分析のために記録する。ＰＤＣ－１４２１の４日間の経口投与がラットの総活性を有意に阻害することを示す。

【図2B】インビボ注意欠陥／多動性障害動物モデルを示す。賦形剤およびＰＤＣ－１４２１（７５、２２５、６７５ｍｇ／ｋｇ）を試験物質として１日１回４日間投与し、総活性（カウント）を分析のために記録する。ＳＨＲラットの飼育が６７５ｍｇ／ｋｇの濃度であることを示す。アスタリスク（＊）は、対照群と処置群との間のＰ値＜０．０５を表す。ダブルアスタリスク（＊＊）は、対照群と処置群との間のＰ値＜０．０１を表す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明の実施形態による注意欠陥多動性障害の治療のためのヒメハギ抽出物を図面に基づいて説明する。
本明細書に開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。同じ、同等、または同様の目的を果たす代替的な特徴は、本明細書に開示される各特徴に置き換わることができる。したがって、明示的に別段の定めがない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴の一例にすぎない。

【0017】

実施例１：遠志（イトヒメハギ）抽出物ＰＤＣ－１４２１の調製

【0018】

イトヒメハギの乾燥全根を、還流下で１時間１００ｋｇ～８００ｋｇの比率で、還流下で別の１時間１００ｋｇ～７００ｋｇの比率で、水中で２回、加熱調理する。２つの調理された混合物を混合した後、水性抽出物が得られる。水性抽出物を真空中で蒸発させることによって４００ｋｇに濃縮し、遠心フィルターによって濾過する。次いで、得られた濃縮物をクロマトグラフィー用樹脂カラムで濾過する。特定の濾過溶離液を回収する。溶離液を真空中での蒸発によって濃縮し、噴霧乾燥機によって乾燥させて、粉末生成物ＰＤＣ－１４２１を得る。

【0019】

実施例２：インビボテトラベナジン誘発低体温試験

【0020】

実施例１におけるＰＤＣ－１４２１の約７０％は、スクロエステル（３４％）、サポニン（１８％）およびキサントン（１７％）から構成される。ポリガラテノシドＡ／Ｂ／Ｃ（第２画分１）、プロイガラキサントンＩＩＩ、シビリコースＡ５、および７－Ｏ－メチルマンギフェリンを含む、実施例１の粉末生成物中のいくつかの活性化合物も、インビボテトラベナジン誘発低体温試験（マウスにおける抗うつ剤様作用を評価するためのげっ歯類モデルの１つ）によって発見される。イミプラミン（陽性対照として）、ＰＤＣ－１４２１、第１画分１０～１９、第１画分３３、第２画分１（主要成分はポリガラテノシドＡ／Ｂ／Ｃである）、第２画分３、ＴＭＣＡ、ポリガラキサントンＩＩＩ、オンジサポニンＢ、シビリコースＡ５、７－Ｏ－メチルマンギフェリンおよびシビリカキサントンＢを注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、強制経口投与する。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。試験物質および賦形剤（ＷＦＩ）を、体重２３±３ｇの８匹のＩＣＲ雄マウスの群に６０分間強制経口投与し、次いでテトラベナジン（ＴＢＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。体温を、ＴＢＺチャレンジの前（０分）、ならびに６０、９０および１２０分後に記録する。被験物質の体温回復率（％）を図１に示すことから、薬物誘発性低体温（例えば、ＴＢＺおよびレセルピン）動物モデルは、鬱病に対するＮＲＩの活性を評価するための典型的な実験である。ＴＢＺ誘発低体温反応の温度回復は、抗うつ活性の指標と考えられる。図１は、ＰＤＣ－１４２１およびその画分の「第１画分３３」、「ポリガラクサントンＩＩＩ」、「シビリコースＡ５」および「７Ｏ－メチルマンギフェリン」がＴＢＺ攻撃後１２０分で体温回復を示したことを示している。

【0021】

実施例３：インビボ注意欠陥／多動性障害動物モデル

【0022】

雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）に、生理食塩水に溶解した実施例１のＰＤＣ－１４２１を７５、２２５または６７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、陰性対照群（生理食塩水）を１日１回、４日間経口投与する。局所運動活性試験は自動運動活性分析システムチャンバーにおいて１時間以内のＳＨＲの水平活性を記録することによって、投与の６０分後に、第１日目および第４日目の全ての動物に対して実施される。総活性、位相分析、中枢／末梢活動、および飼育は、局所運動活性試験で測定される。総活性は、ＡＤＨＤの最も有意義な指標である。

【0023】

結果から、ＰＤＣ－１４２１を４日間経口投与すると、図２に示すように、６７５ｍｇ／ｋｇの濃度でＳＨＲラットの総活性および飼育が有意に阻害されることが明らかである。

【0024】

実施例４：遠志（イトヒメハギ）抽出物ＰＤＣ－１４２１の臨床試験

【0025】

推奨用法・用量及び投与経路の前臨床試験

【0026】

ＦＤＡのガイダンス文書に基づいて、毒性試験からの観察可能な有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）は、開始用量を推定するために使用されない。表２は、ラットおよびイヌにおける７５倍の安全域を用いた２８日間反復投与試験のＮＯＡＥＬから算出した６０ｋｇヒト／日のＭＲＳＤをまとめたものである。

【表1】

【0027】

これらの計算に基づいて、ヒトに対するＰＤＣ－１４２１の開始用量は３８０ｍｇ／日である。本第Ｉ相試験では、健康被験者にＰＤＣ－１４２１（経口投与）を単回投与し、安全性を検討する。開始用量および投薬レジメンは、食後１日１回、３８０ｍｇのＰＤＣ－１４２１（ＰＤＣ－１４２１カプセル１カプセル）である。

【0028】

ＰＤＣ－１４２１カプセルの調製

【0029】

ＰＤＣ－１４２１などの遠志（イトヒメハギ）の植物抽出物の固体剤形は、当業者に公知の従来の技術によってゼラチンカプセルに調製することができる。本発明の好ましい実施形態では、マトリックスは２つの賦形剤を含む。第１の賦形剤は充填物の約２～１０％、より好ましくは５％を構成し得る流動促進剤として働く二酸化ケイ素であり、第２の賦形剤は、充填物の約２～１０％、より好ましくは５％を構成し得る滑沢剤として働くステアリン酸マグネシウムである。臨床試験のためのＰＤＣ－１４２１カプセルの実際の組成を表２に示す。

【表2】

【0030】

健康被験者を対象に安全性スクリーニングのための第Ｉ相試験

【0031】

第Ｉ相試験では、合計８５人の被験者が研究施設でスクリーニングされ、３０人の被験者が登録される。３０人の対象を、４つの群に分ける。９人の対象は、ＰＤＣ－１４２１（３８０ｍｇ）を投与されたコホートＡの７人の対象、およびプラセボを投与された２人の対象であり、７人のＰＤＣ－１４２を投与された対象のうちの１人は基準値で臨床検査データを有さなかった。８人の対象は、ＰＤＣ－１４２１（１１４０ｍｇ）を投与されたコホートＢの６人の対象、およびプラセボを投与された２人の対象である。４人の対象は、ＰＤＣ－１４２１（２２８０ｍｇ）を投与されたコホートＣの３人の対象、およびプラセボを投与された１人の対象である。そして、９人の対象は、ＰＤＣ－１４２１（３８００ｍｇ）を投与されたコホートＤの７人の対象であり、およびプラセボを投与された２人の対象であり、７人のＰＤＣ－１４２を投与された対象のうちの１人はスクリーニング来院時に異常な臨床検査データを有する。

【0032】

身体検査は、各コホートにおいて各身体系において「正常」であると決定され、用量制限毒性（ＤＬＴ）および毒性グレードを有する対象はいない。

【0033】

ＰＤＣ－１４２１およびプラセボ群の基準値からのバイタルサインの変化は全て軽度であり、正常範囲の限界を超えない。さらに、バイタルサインの毒性グレードの全ては、グレード１において最低の収縮期血圧であり、４時間で基準値よりも＞２０ｍｍ／Ｈｇ増加する。医学的介入／治療は必要ない。ＰＤＣ－１４２１の用量間で、基準値からの変化またはバイタルサインの毒性グレードの変化の相関はない。プラセボ群ではグレード２の毒性（コホートＡではグルコース２４時間、コホートＢではグルコース４時間）が２つしか起こらず、これらの症例には医学的介入／治療は必要とされなかった。

【0034】

心電図（ＥＣＧ）は、各時点および各コホートにおいて「正常」であると決定される。ＤＬＴおよび毒性グレードの被験者はいなかった。コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、各コホートにおける自殺念慮、念慮の強さ、自殺行動のすべての０点である。

【0035】

重篤な有害事象を有する被験者はなく、有害事象のために中止される被験者もなく、理学的検査、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、またはＣ－ＳＳＲＳにおける臨床的に有意な所見は、治療期間を通して観察されない。健康な志願者にＰＤＣ－１４２１を経口投与することは安全であり、３８０ｍｇ～３８００ｍｇの用量で忍容性が良好である。投与期間中、５例に表３に示す８件の軽度の有害事象が報告されている。これら５件の有害事象の重症度は全て軽度であり、医学的処置は必要とされない。ＰＤＣ－１４２１の用量とプラセボとの間には、有害事象の数、重症度、関係および転帰の相関は認められなかった。さらに、臨床試験において、モニタリングの間、電解質レベルの偏差はなく、有意な胃腸不快感もない。心拍数の低下および収縮期血圧の上昇などの２つの軽度の有害事象がある。より低い心拍数はイヌ遠隔測定研究に結合されるが、より高い収縮期血圧には結合されない。

【表3】

【0036】

要約すると、重篤な有害事象を有する被験体はなく、有害事象のために中止される被験体はない。理学的検査、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、およびＣ－ＳＳＲＳにおける臨床的に重要な所見は、治療期間を通して観察されない。健康な志願者におけるＰＤＣ－１４２１の経口投与は３８０ｍｇ～３８００ｍｇの用量について安全であり、十分に許容される。

【0037】

注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）患者における第ＩＩ相

【0038】

第ＩＩ相臨床試験は、ＡＤＨＤの成人におけるＰＤＣ－１４２１の安全性および有効性を評価することを目的とする。試験は、６人の対象における２つの用量レベルを有する単一施設、オープンラベル、用量漸増評価である。６人の対象は、低用量（ＰＤＣ－１４２１の１カプセル、１日３回（ＴＩＤ））で２８日間、安全性および有効性評価について最初に評価される。安全性チェックポイントに合格した対象を、高用量（ＰＤＣ－１４２１ＴＩＤの２カプセル）で次の２８日間、安全性および有効性評価についてさらに評価する。

【0039】

主要目的は、ＡＤＨＤ評価尺度－ＩＶ（ＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶ）を用いたＡＤＨＤにおけるＰＤＣ－１４２１カプセルの有効性プロファイルを決定することである。副次的目的は、様々な用量レベルでＰＤＣ－１４２１を投与された被験者におけるＰＤＣ－１４２１カプセルの安全性を評価することである。

【0040】

計６例が本試験に組み入れられた。登録された全ての被験者は４週間、低用量のＰＤＣ－１４２１カプセルを受け、全ての被験者は安全チェックポイントを通過した後、次の４週間、高用量のＰＤＣ－１４２１カプセルを受けた。安全性解析対象集団は６例、ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）解析対象集団は６例、ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）解析対象集団は５例だった。１例の被験者は、８０％未満の服薬遵守のためＰＰ集団から除外された。

【0041】

有効性の結果

【0042】

主要評価項目について、表４に示すように、ＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶスコアの基準値から８週間の治療までの４０％以上の改善率はＩＴＴ集団では８３．３％（Ｎ＝５）、ＰＰ集団では８０．０％（Ｎ＝４）だった。表５に示すように、基準値から８週間の治療までのＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶスコアの正味の平均変化は、ＩＴＴ集団では－２５．７であり、ＰＰ集団では－２４．６である。

【表4】

【表5】

【0043】

副次評価項目については、８週目のＣＡＡＲＳ－Ｓ：ＳのＡＤＨＤ指標サブスケール及びインパルス性サブスケールが基準値と比較して統計学的に有意な改善が認められた。表６に示すように、ＡＤＨＤ指標サブスケールおよびインパルス性サブスケールのＣＡＡＲＳ－Ｓ：Ｓの基準値から８週間治療までの平均変化は、ＩＴＴ集団で－１０．８（Ｐ＝０．０３１３）および－１５．２（Ｐ＝０．０３１３）、ＰＰ集団で１０．６（Ｐ＝０．０６２５）および－１４．０（Ｐ＝０．０６２５）であった。加えて、ＡＤＨＤ指数サブスケールの有意な改善が、３週間の低用量ＰＤＣ－１４２１処置後に観察された（平均変化＝－８．７、Ｐ＝０．０３１３）。不注意／記憶サブスケール、多動性サブスケールおよび自己概念サブスケールを含む他のサブスケールについてのＣＡＡＲＳ－Ｓ：Ｓの偏差値もまた、基準値と比較して８週目で改善を示すが、統計的有意性は示さない。

【表6】

【0044】

ＩＴＴ集団およびＰＰ集団の両方について、表７に示すように、８週目における２以下のＣＧＩ－ＡＤＨＤ改善スコアのパーセンテージは、１００％である（ＩＴＴについてＮ＝６、ＰＰについてＮ＝５）。ＩＴＴ集団について、基準値および８週目のＣＧＩ－ＡＤＨＤ－Ｓの平均スコアは、それぞれ５．３（ＳＤ＝０．５）および２．７（ＳＤ＝１．０）である。基準値から８週目までのＣＧＩ－ＡＤＨＤ重症度スコアの正味の平均変化は２．６ポイントである。

【表7】

【0045】

安全性の結果

【0046】

安全性評価はＩＴＴ集団に基づいており、ＩＴＴ集団は少なくとも１用量のＩＰを服用し、基準値後の安全性データのいずれかを収集している。

【0047】

有害事象（ＡＥ）の発生に関して、合計４人の対象（６６．７％）が少なくとも１つのＡＥを経験し、合計２３のＡＥが研究の期間中に観察される。有害事象による治験中止例はない。

【0048】

より一般的なＡＥについて、研究において最も頻繁に報告されたＡＥは、「胃腸障害」（全体：Ｎ＝３［５０．０％］；可能性なし：Ｎ＝１；可能性あり：Ｎ＝２）および「呼吸器、胸郭および縦隔障害」（全体：Ｎ＝３［５０．０％］；無関係：Ｎ＝３）を含む。

【0049】

生命を脅かす有害事象および死亡は認められない。重症度のレベルについては、ほとんどのＡＥのグレードは中等度である（Ｎ＝１３）。重度の有害事象は１例、軽度の有害事象は９例である。重度と評価された１件の事象（「めまい」）は、治験責任医師により治験薬に対して「可能性あり」と判断される。

【0050】

予定された各来院時の臨床検査値に関しては、臨床的に有意でない異常値はほとんど観察されない。結果は、ＰＤＣ－１４２１の処置が実験室データの異常を増加させなかったことを示唆する。

【0051】

バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）については、異常な体温およびＥＣＧは観察されず、臨床的に有意でないいくらかの異常な血圧および心拍数が研究において観察される。結果は、ＰＤＣ－１４２１の処置がバイタルサインの異常を増加させないことを示唆する。

【0052】

身体診察のために、試験における予定された全ての来院（来院１回および来院８回）について、異常と評価される被験者はいない。治療期間および追跡期間中、身体的評価は悪化しない。

【0053】

Ｃ－ＳＳＲＳの評価では、自殺関連の治療緊急事象は本試験では発生しない。結果は、ＰＤＣ－１４２１の治療が自殺念慮または自殺行動のリスクを増加させないことを示唆する。

【0054】

要約すると、本発明は、遠志抽出物を含む組成物を投与することによって、より安全でより有効な方法でＡＤＨＤを治療する方法を提供する。臨床試験において、組成物の治療を与えられた被験体は、多くのＡＤＨＤ関連スケール評価において有意な改善を有する。また、現行のＡＤＨＤ治療薬と比較して、本法は心血管系や精神状態に副作用を示さない。全ての場合において、本発明の方法はＡＤＨＤのためのより良好な治療であり、比較的安全であることが示される。

【0055】

以上、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を行って、それを様々な使用及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲内である。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【手続補正書】

【提出日】2023-06-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に用いられ、植物抽出物を含む組成物であって、
前記植物抽出物は、
（ｉ） 極性溶媒が、水、または、水とメタノールまたはエタノールとの混合物で、イトヒメハギの乾燥根からの極性溶媒抽出物であること、
（ｉｉ） （ｉ）の極性溶媒抽出物の有機溶媒抽出から得られる水性画分であること、
（ｉｉｉ） （ｉ）の極性溶媒抽出物または（ｉｉ）の水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、カラムを水および有機溶媒で溶出させることによって得られる有機溶離剤であること、
（ｉｖ） ３万ダルトン未満の分子量を有する有機溶離剤（ｉｉｉ）の濾液であること、
の（ｉ）から（ｉｖ）のうち、１つまたは２つ以上を組み合わせたものである、注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【請求項2】

１日用量は、３８０～７６０ｍｇの植物抽出物を含む、請求項１に記載の注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【請求項3】

賦形剤として二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【請求項4】

カプセル、錠剤、液体、粉末、顆粒またはフィルムコーティング錠の形態である、請求項１に記載の注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【請求項5】

ＡＤＨＤの症状の発症時に投与される、請求項１に記載の注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【請求項6】

前記症状は、不注意、記憶の問題、多動性、衝動性、および自己概念に関する問題を含む、請求項５に記載の注意欠陥多動性障害治療用組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0004】

本発明は、上述に鑑みてなされたものであり、その目的は、有効量の植物抽出物を含む組成物を経口投与することを含む注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）治療用組成物を提供することにある。ここで、植物抽出物は（ｉ）極性溶媒が水または水とメタノールまたはエタノールとの混合物で遠志（イトヒメハギ）の極性溶媒抽出物、（ｉｉ）極性溶媒抽出物の有機溶媒での抽出から得られる水性画分、（ｉｉｉ）極性溶媒抽出物または水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出することによって得られる有機溶離剤、および（ｉｖ）３万ダルトン未満の分子量を有する有機溶離剤の濾液の（ｉ）から（ｉｖ）うちの１つまたは組み合わせです。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0054】

要約すると、本発明は、遠志抽出物を含む組成物を投与することによって、より安全でより有効な方法でＡＤＨＤ治療用組成物を提供する。臨床試験において、組成物の治療を与えられた被験体は、多くのＡＤＨＤ関連スケール評価において有意な改善を有する。また、現行のＡＤＨＤ治療薬と比較して、本法は心血管系や精神状態に副作用を示しません。全ての場合において、本発明の方法はＡＤＨＤのためのより良好な治療であり、比較的安全であることが示される。

【国際調査報告】