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特表2023-554377Ｎ－１分岐イミダゾキノリン、そのコンジュゲート、及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】Ｎ－１分岐イミダゾキノリン、そのコンジュゲート、及び方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20231220BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20231220BHJP
A61K 47/55 20170101ALI20231220BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231220BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231220BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 105C
C07D471/04 CSP
A61K31/4745
A61K47/54
A61K47/55
A61P37/02
A61P31/12
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K47/60
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536338
(86)(22)【出願日】2021-10-15
(85)【翻訳文提出日】2023-06-15
(86)【国際出願番号】 IB2021059522
(87)【国際公開番号】W WO2022130046
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】63/199,252
(32)【優先日】2020-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/203,379
(32)【優先日】2021-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】505005049
【氏名又は名称】スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100130339
【弁理士】
【氏名又は名称】藤井 憲
(74)【代理人】
【識別番号】100135909
【弁理士】
【氏名又は名称】野村 和歌子
(74)【代理人】
【識別番号】100133042
【弁理士】
【氏名又は名称】佃 誠玄
(74)【代理人】
【識別番号】100171701
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 敬一
(72)【発明者】
【氏名】グリースグラバー，ジョージ ダブリュ．
(72)【発明者】
【氏名】トゥーメイ，マーク エー．
(72)【発明者】
【氏名】コーエン，ハンナ シー．
(72)【発明者】
【氏名】ハナードーズ，デヴォン エム．
【テーマコード（参考）】
4C065
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065AA18
4C065BB06
4C065CC09
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ07
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C065QQ04
4C076AA95
4C076CC07
4C076CC27
4C076CC29
4C076CC35
4C076CC41
4C076DD60
4C076EE23
4C076EE59
4C076FF02
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA05
4C086NA05
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC02
(57)【要約】
イミダゾキノリン化合物、その塩、そのコンジュゲート、当該化合物及びコンジュゲートを含有する医薬組成物、並びにヒト及び動物においてサイトカイン生合成を誘導するための免疫応答調節剤としてのそのような化合物の使用方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む］
の化合物、又はその塩。
【請求項2】
【化2】
【請求項3】
ｎが０である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項4】
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項5】
Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項6】
式（ＩＩ）：【化3】
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；
Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、ここで、
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン（－ＮＨ２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で終端されており；
前記アリール又は前記アラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている］
の化合物、又はその塩。
【請求項7】
【化4】
【請求項8】
ｎが０である、請求項６又は７に記載の化合物又は塩。
【請求項9】
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項10】
Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項11】
Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ２０）アラ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；
前記アリール又は前記アラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、
請求項６～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項12】
式（ＩＩＩ）：【化5】
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；
Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；
ｍは、０又は１の整数であり；
Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である］
の化合物、又はその塩。
【請求項13】
【化6】
【請求項14】
前記Ｌｉｎｋｅｒが、アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、アミン基（－ＮＨ－）、エステル基、アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、ジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）、カーボネート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１２又は１３に記載の化合物又は塩。
【請求項15】
Ｑが、アミン（－ＮＨ２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル【化7】
【化8】
【化9】
【請求項16】
式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、又はその塩：【化10】
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；
Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；
ｍは、０又は１の整数であり；
Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり；
前記コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む］。
【請求項17】
【化11】
【請求項18】
ｍが１である、請求項１６又は１７に記載のコンジュゲート又は塩。
【請求項19】
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項１６～１８のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有コンジュゲート若しくは塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項20】
ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法であって、有効量の請求項１９に記載の医薬組成物を前記ヒト又は動物に投与することを含む、方法。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの特定の重要な側面を刺激することによって、及び特定の他の側面を抑制することによって、作用する。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤（immune response modifier、ＩＲＭ）と呼ばれる。いくつかのＩＲＭ化合物は、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びＴＨ２媒介性疾患を処置するのに有用である。いくつかのＩＲＭ化合物は、ワクチンアジュバントとして有用である。
【0002】
ＩＲＭ化合物は、以下の二環式及び三環式環系に基づいて報告されている：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン（naphthyidin）－４－アミン；チアゾロ［４，５－ｃ］キノロン－４－アミン及びオキサゾロ［４，５－ｃ］キノロン－４－アミン；６，７，８，９－１Ｈ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノロン－４－アミン；並びにＮ－１及び２－置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン。ＩＲＭ化合物とポリマー材料又は他の活性化合物とのコンジュゲーションが知られているが、異なる活性を有する新しいＩＲＭ化合物を使用する他のコンジュゲートが望まれている。
【発明の概要】
【0003】
ヒト及び動物におけるサイトカイン生合成の誘導に有用となり得る新規化合物、及びそのコンジュゲート、並びに該化合物及びコンジュゲートを使用する方法が開示される。
【0004】
特定の実施形態では、本開示は、以下の式（Ｉ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む］の化合物（又はその塩）を提供する。
【化1】
【0005】
特定の実施形態では、本開示は、以下の式（ＩＩ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン（－ＮＨ２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている］の化合物（又はその塩）を提供する。
【化2】
【0006】
特定の実施形態では、本開示は、以下の式（ＩＩＩ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり；Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である］の化合物（又はその塩）を提供する。
【化3】
【0007】
上記化合物、及びこれらの化合物の、製薬上許容される塩などの塩は、ヒト又は動物に投与された場合に、サイトカイン生合成を誘導する（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導する）それらの能力、又はさもなければ免疫応答を調節するそれらの能力のために、免疫応答調節剤として使用することができる。したがって、上記化合物は、こうした免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の処置に使用され得る。
【0008】
上記化合物はまた、ポリマー材料又は二次活性物質とのコンジュゲートで使用され得る。このようなコンジュゲートとしては、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート（又はその塩）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり：Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり：コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む］が挙げられる。
【化4】
【0009】
有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物（又は製薬上許容されるその塩を含む、その塩）、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート（又は製薬上許容されるその塩を含む、その塩）、又はこれらの組み合わせを含有する、医薬組成物（すなわち、製剤）が開示される。また、このような製剤をヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、ヒト又は動物においてウイルス性疾患を処置する方法、及びヒト又は動物において腫瘍性疾患を処置する方法も開示される。
【0010】
用語「アルキル」は、アルカンの基である一価の基を指し、直鎖（straight-chain）、分岐鎖、環状、及び二環式のアルキル基、並びにこれらの組み合わせを含む。別段の指示がない限り、アルキル基は、典型的には、１～３０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～９個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を含有する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソブチル、ｔ－ブチル、イソプロピル、ｎ－オクチル、ｎ－ヘプチル、エチルヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0011】
用語「アルキレン」は、アルカンの基である二価の基を指し、直鎖状（linear）、分岐鎖、環状、二環式、又はこれらの組み合わせである基を含む。別段の指示がない限り、アルキレン基は、典型的には、１～１００個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～３０個の炭素原子、１～２０個の炭素原子、１～１８個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１４個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、１～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子、１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する。「アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、１，３－プロピレン、１，２－プロピレン、１，４－ブチレン、１，４－シクロヘキシレン、及び１，４－シクロヘキシルジメチレンが挙げられる。
【0012】
用語「アルケニレン」は、アルケンの基である二価の基を指し、直鎖状、分岐鎖、環状、二環式、又はこれらの組み合わせである基を含む。別段の指示がない限り、アルケニレン基は、典型的には、２～３０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニレン基は、２～２０個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１４個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。「アルケニレン」基の例としては、エテニレン、プロペニレン、１，４－ブテニレン、１，４－シクロヘキセニレン、及び１，４－シクロヘキセニルジメチレンが挙げられる。
【0013】
例えば、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む炭素原子を有するアルキル、アルキレン、又はアルケニレン基とは、基が－Ｏ－の両側に炭素原子を有することを意味する。例としては、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２＝ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２＝ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
【0014】
用語「アルコキシ」は、アルキル基に直接結合しているオキシ基を有する一価の基を指す。
【0015】
用語「アリール」は、芳香族の、及び任意に炭素環である、一価の基を指す。アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する。任意の更なる環は、不飽和、部分飽和、飽和、又は芳香族であってもよい。任意に、芳香環は、芳香環に縮合された１つ以上の更なる炭素環を有し得る。別段の指示がない限り、アリール基は、典型的には、６～３０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６～２０個、６～１８個、６～１６個、６～１２個、又は６～１０個の炭素原子を含有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルが挙げられる。
【0016】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である一価の基（例えば、ベンジル基など）を指す。別段の指示がない限り、どちらの基においても、アルキル部分は多くの場合１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有し、アリール部分は多くの場合６～２０個の炭素原子、６～１８個の炭素原子、６～１６個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、６～１２個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有する。
【0017】
用語「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキル」、「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルコキシ」、及び「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキレン」は、Ｘ～Ｙ個の炭素原子を有する直鎖基、分岐鎖基、環状基、及びこれらの組み合わせを含む。例えば、「（Ｃ１～Ｃ５）アルキル」は、１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、４個の炭素、及び５個の炭素のアルキル基を含む。「（Ｃ１～Ｃ５）アルキル」のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、異性体ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、及び－ＣＨ２－シクロプロピルが挙げられる。
【0018】
「ＩＲＭ含有コンジュゲート」及びその変形は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物に由来する少なくとも１つの免疫応答調節剤（ＩＲＭ）部分と、少なくとも１つのポリマー部分（例えば、ＰＥＧ部分）又は第２の活性部分とを含む任意のコンジュゲート（すなわち、複合体）を指す。
【0019】
「部分」及びその変形は、例えば、特定の生物学的若しくは化学的機能（例えば、免疫調節及び／若しくは標的特異性）、又は物理的特性（例えば、サイズ、親水性若しくは疎水性）などの特定の特徴を示す化学化合物又はポリマーの一部分を指す。
【0020】
「架橋基」は、ＩＲＭ化合物の官能基と反応して第１の結合を形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ２）、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はスルフヒドリル（－ＳＨ）基）と反応して第２の結合を形成するヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。ヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、ヘテロ二官能性架橋剤）は、両末端に２つの異なる反応性基、並びに種々の長さ及び組成の有機架橋を含む。より具体的には、「架橋基」は、ＩＲＭ化合物のアルキン基と反応してトリアゾールを形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ２）、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はスルフヒドリル（－ＳＨ）基）と反応して第２の結合を形成するヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。
【0021】
「不安定な結合」は、ＩＲＭ部分とポリマー部分又は第２の活性部分との間の連結が破壊され、それによって免疫細胞と接触して免疫応答を誘導することができる式（ＩＩ）の遊離及び活性ＩＲＭ化合物が放出されるように、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断される結合を指す。
【0022】
化合物又はコンジュゲートの「塩」としては、製薬上許容される塩、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ １～１９に記載されている塩が挙げられる。例えば、塩は、遊離塩基化合物（すなわち、塩形態でない化合物）を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、シュウ酸などと反応させることによって調製され得る。
【0023】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される担体」としては、治療有効量又は予防有効量の本開示の化合物、塩又はコンジュゲートのうちの１つ以上を、選択した投与経路によって対象に送達することができ、対象によって概ね耐容され、かつ許容される毒性プロファイル（好ましくは、投与用量で微毒～無毒）を有する担体が挙げられる。いくつかの好適な製薬上許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載されており、当業者であれば容易に選択することができる。典型的な製薬上許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。
【0024】
「有効量」（「治療有効量」及び「予防有効量」を含む）は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの治療的又は予防的効果を誘導するのに十分な化合物、塩又はコンジュゲートの量であると定義される。疾患又は状態に応じて、所望のサイトカインプロファイル、及び／又は許容されるレベルの副作用、有効量は、変化し得る。例えば、少量の非常に活性な化合物若しくは塩、又は多量の低活性の化合物若しくは塩を、望ましくない副作用を回避するために使用することができる。
【0025】
「処置する」及び「処置」、並びにこれらの変形は、進行を低減する、制限する、状態に関連する症状又は徴候を任意の程度まで寛解させる、予防する、又は解決することを指す。「寛解させる」及び「寛解している」は、特定の疾患又は状態の症状又は臨床的特徴の程度、重症度、頻度、及び／又は可能性の任意の減少を指す。
【0026】
本明細書では、用語「を含む」及びその変形は、これらの用語が明細書及び特許請求の範囲に記載されている場合、限定的な意味を有するものではない。このような用語は、記述される１つの工程若しくは要素、又は複数の工程若しくは要素の群が含まれることを示唆するが、いかなる他の１つの工程若しくは要素、又は複数の工程若しくは要素の群も除外されないことを示唆すると理解される。「からなる」は、この語句「からなる」の前のあらゆるものを含み、これらに限定することを意味する。したがって、語句「からなる」は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。「から本質的になる」は、この語句の前に列挙されたあらゆる要素、及びこれらの列挙された要素に関して本開示で特定した活性又は作用に干渉も寄与もしない他の要素に限定されるあらゆる要素を含むことを意味する。したがって、語句「から本質的になる」は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活性又は作用に実質的に影響を及ぼすか否かに応じて存在してもよい、又は、しなくてもよいことを示す。オープンエンド言語（例えば、「を含む」とその派生語）で本明細書に記載される、要素のいずれか又は要素の組み合わせは、クローズドエンド言語（例えば、「からなる」とその派生語）及び部分的クローズドエンド言語（例えば、「から本質的になる」とその派生語）で更に記載されると考えられる。
【0027】
「好ましい（preferred）」及び「好ましくは（preferably）」という言葉は、特定の状況下で特定の利益を提供できる、本開示の実施形態を指す。ただし、同一又は他の状況下において、他の請求項もまた好ましい場合がある。更に、１つ以上の好ましい請求項についての記載は、他の請求項が有用でないことを示唆するものではなく、かつ他の請求項を本開示の範囲から除外することを意図するものでもない。
【0028】
本出願において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、１つの実体のみを指すことを意図したものではなく、その説明のために具体的な例が使用され得る一般的な部類を含む。用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、用語「少なくとも１つ」と互換的に用いられる。列挙に後続する「～のうちの少なくとも１つ」及び「～のうちの少なくとも１つを含む」という語句は、列挙内の項目のうちのいずれか１つ、及び、列挙内の２つ以上の項目の任意の組み合わせを指す。
【0029】
本明細書で使用される場合、用語「又は」は、内容がそうでない旨を特に明示しない限り、概して「及び／又は」を含む通常の意味で使用される。
【0030】
用語「及び／又は」は、列挙された要素のうちの１つ若しくは全て、又は列挙された要素のうちの任意の２つ以上の組み合わせを意味する。
【0031】
更に本明細書では、全ての数は用語「約」によって修飾されるものとみなされ、特定の実施形態では、好ましくは、用語「精密に」によって修飾されるものとみなされる。本明細書で使用される場合、測定した量との関連において、用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び使用される測定機器の精度に見合う水準の注意を払う当業者によって予測されるような測定量の変動を指す。本明細書では、「最大」数字（例えば、最大５０）は、その数（例えば、５０）を含む。
【0032】
更に本明細書では、端点による数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数及びその端点を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【0033】
本明細書で使用される場合、用語「周囲温度」又は「室温」は、２０℃～２５℃、又は２２℃～２５℃の温度を指す。
【0034】
用語「の範囲（in the range）」又は「の範囲内（within a range）」（及び類似の記載）は、その記載された範囲の端点を含む。
【0035】
本明細書に開示の代替要素又は実施形態の群分けは、限定として解釈するべきではない。各群のメンバーは、個々に、又は、その群の他のメンバー若しくはその群の中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及及び特許請求することができる。便宜上及び／又は特許性の理由から、群の１つ以上のメンバーが群に含まれ得るか、又は、群から削除され得ることが見込まれる。任意のこのような包含又は削除が生じた場合、本明細書は、ここにおいて、改変された群を含むものとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で用いられた全てのマーカッシュ群の記載内容を実現する。
【0036】
ある基が本明細書に記載の式中に複数存在する場合、具体的に記載されているか否かにかかわらず、各基は「独立して」選択される。例えば、式中に２つ以上のＲ基が存在するとき、各Ｒ基は独立して選択される。
【0037】
本明細書を通しての「一実施形態（one embodiment）」、「ある実施形態（an embodiment）」、「特定の実施形態（certain embodiments）」、又は「いくつかの実施形態（some embodiments）」などへの言及は、実施形態に関して記載された特定の機能、構成、組成、又は特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所にこのような語句が記載されている場合、必ずしも、本発明の同一の実施形態を指しているわけではない。更に、特定の機能、構成、組成、又は特徴は、１つ以上の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせてもよい。
【0038】
本開示の上記の「発明の概要」は、本発明の各開示された実施形態又は全ての実施態様の記載を意図するものではない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。本出願にわたり数箇所において、例の列挙を通して指針が提供されており、これらの例は、様々な組み合わせで用いることができる。それぞれの事例において、記載された列挙項目は、代表的な群としての役割のみを果たすものであり、排他的な列挙として解釈されるべきではない。したがって、本開示の範囲は、本明細書に記載の特定の例示的な構造に限定されるべきではなく、少なくとも特許請求の範囲の文言によって説明される構造、及びこれらの構造の同等物にまで拡大する。本明細書において選択肢として明確に記載されている要素はいずれも、所望に応じた任意の組み合わせで、特許請求の範囲に明示的に含めてもよい、又は特許請求の範囲から除外してもよい。様々な理論及び可能な機構が本明細書で検討され得るが、いかなる場合であっても、このような検討は、特許請求可能な主題を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【0039】
ＩＲＭ化合物
本開示は、以下の式（Ｉ）：
の化合物（又はその塩）を提供する。
本開示は、以下の式（Ｉ）：
【化5】
【0040】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、ｎは、０又は１の整数である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、ｎは０である。
【0041】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
【0042】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【0043】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１２）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン基であって、任意に１つのカテナリー－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ－ＣＨ２－［式中、ｘは１～８の整数である］である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－である。
【0044】
式（Ｉ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）の鏡像異性体（又はその塩）：
［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）について記載したとおりである］である。
【化6】
【0045】
本開示は、以下の式（ＩＩ）：
の化合物（又はその塩）を提供する。
【化7】
【0046】
式（ＩＩ）の開示において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書で式（Ｉ）について記載したとおりである。
【0047】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン（－ＮＨ２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0048】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ２０）アラ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル（-(C6-C20)ar-(C1-C10)alkyl）からなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0049】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１８）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１８）アラ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0050】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１６）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１６）アラ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0051】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１２）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１２）アラ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0052】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ６～Ｃ１２）アラ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基であり、ここで、アラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている。
【0053】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、ベンジル基である。
【0054】
式（ＩＩ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の鏡像異性体（又はその塩）：
［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（ＩＩ）について記載したとおりである］である。
【化8】
【0055】
本開示は、以下の式（ＩＩＩ）：
の化合物（又はその塩）を提供する。
【化9】
【0056】
式（ＩＩＩ）の開示において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書で式（Ｉ）について記載したとおりである。
【0057】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ｍは、０又は１の整数である。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ｍは１である。
【0058】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基である。
【0059】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌｉｎｋｅｒは、アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、アミン基（－ＮＨ－）、エステル基、アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、ジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）、カーボネート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、又はこれらの組み合わせを含む。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌｉｎｋｅｒは、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カーボネート基、カルバメート基、又はこれらの組み合わせを含む。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌｉｎｋｅｒは、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－部分、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分、－Ｓ－Ｓ－部分、又はこれらの組み合わせを含む。
【0060】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌｉｎｋｅｒは、－（ＣＨ２）ｙ－；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－；及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－［式中、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される。
【0061】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、活性化カルボン酸エステル若しくは活性化炭酸エステル、アミン（－ＮＨ２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、又はマレイミド
である。この文脈において、「活性化」は、カルボン酸又は炭酸が、求核攻撃を特に受けやすくするように修飾されていることを意味する。
【化10】
【0062】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、アミン（－ＮＨ２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル
、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドカーボネート
、マレイミド
、及びペンタフルオロフェニルエステル
からなる群から選択される。
【化11】
【化12】
【化13】
、及びペンタフルオロフェニルエステル
【化14】
【0063】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のトリアゾール－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｑ部分は、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物とアジドとの間の反応から誘導される。特定の実施形態では、アジドは、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－ペンタフルオロフェニルエステル、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－カルボン酸、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アミン、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アミノオキシ、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－ヒドラジド、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－マレイミド、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アルコール、又はアジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アルデヒドであり、ここで、Ｌｉｎｋｅｒは本明細書で定義される。
【0064】
特定の実施形態では、アジドは、
アジド酢酸ＮＨＳエステル
３－アジドプロピオン酸ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ＮＨＳ
アジド－ＰＥＧｙ－ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－スクシンイミジルカーボネート
３－アジドプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジドプロピオン酸
アジド－ＰＥＧｙ－酸
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
アジド－ＰＥＧｙ－アミン
アミノオキシ－ＰＥＧｙ－アジド
アジド－ＰＥＧ１－ヒドラジド
アジド－ＰＥＧｙ－マレイミド
アジド－ＰＥＧｙ－アルコール
Ａｌｄ－ＣＨ２－ＰＥＧｙ－アジド
アジドエチル－ＳＳ－ＮＨＳエステル
アジドエチル－ＳＳ－プロピオン酸
アジドエチル－ＳＳ－エチルアルコール
アジドエチル－ＳＳ－エチルアミン
［ここで、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
［ここで、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される。
【0065】
式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、アジドは、
アジド酢酸ＮＨＳエステル
３－アジドプロピオン酸ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ＮＨＳ（ｙ＝１、２、３、４、５、８）
アジド－ＰＥＧｙ－ＮＨＳエステル（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１２、１６、２４）
アジド－ＰＥＧｙ－スクシンイミジルカーボネート（ｙ＝３）
３－アジドプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝５、８）
３－アジド－ＰＥＧｙ－ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８）
３－アジドプロピオン酸
アジド－ＰＥＧｙ－酸（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１２、２４、３６）
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ｙ＝１、２、３、４、５、８）
アジド－ＰＥＧｙ－アミン（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、２３、３５）
アミノオキシ－ＰＥＧｙ－アジド（ｙ＝１、２、３、４、５）
アジド－ＰＥＧ１－ヒドラジド（ｙ＝１、４、８）
アジド－ＰＥＧｙ－マレイミド（ｙ＝３）
アジド－ＰＥＧｙ－アルコール（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１９、２３、３５）
Ａｌｄ－ＣＨ２－ＰＥＧｙ－アジド（ｙ＝３、５、８）
アジドエチル－ＳＳ－ＮＨＳエステル
アジドエチル－ＳＳ－プロピオン酸
アジドエチル－ＳＳ－エチルアルコール
アジドエチル－ＳＳ－エチルアミン
からなる群から選択される。
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
からなる群から選択される。
【0066】
式（ＩＩＩ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）の鏡像異性体（又はその塩）：
［式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌｉｎｋｅｒ、及びＱは、式（ＩＩＩ）について記載したとおりである］である。
【化57】
【0067】
ＩＲＭ化合物の調製
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。
【0068】
本開示の化合物は、例えば、反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｑ、ｍ、及びｎは、上記のとおりである］に従って調製することができる。反応スキームＩの工程（１）において、式（Ｖ）の（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシフェニル）プロパン酸（チロシンのジ保護体）を、クロロギ酸イソブチル及びＮ－メチルモルホリンと反応させ、続いて工程（２）において水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、式（ＶＩ）のアルコールを得ることができる。工程（３）における式（ＶＩ）のアルコールの、例えば硫酸ジアルキル又はハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤によるアルキル化により、式（ＶＩＩ）のアルキルエーテルを得ることができる。反応スキームＩの工程（４）において、保護基は、エタノール中濃塩酸を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物から加熱により除去され、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【0069】
反応スキームＩ
反応スキームＩＩにおいて、式（ＩＸ）の４－クロロ－３－ニトロキノリンを、工程（５）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の３－ニトロキノリン－４－アミンを得る。反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）のアミンを式（ＩＸ）の溶液に添加することによって行うことができる。式（ＩＸ）の４－クロロ－３－ニトロキノリン化合物及び置換類似体は、既知の化合物である（例えば、米国特許第３，７００，６７４号（Ｄｉｅｈｌら）、同第５，３８９，６４０号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第７，９２３，５６０号（Ｗｉｇｈｔｍａｎら）、及びそれらに引用されている参照文献を参照されたい）。多くの場合、式（ＩＸ）の置換類似体（例えば、ｎ＝１であり、Ｒは、ハロゲン、アルコキシ又はベンジルオキシ基である）は、市販の置換アニリンから出発して調製することができる。
【化58】
【0070】
反応スキームＩＩの工程（６）において、式（Ｘ）のフェノキシ基は、従来の合成方法を使用して式（ＸＩ）のエーテルに変換することができる。例えば、式（ＸＩ）の化合物を、式ＬＧ－Ｒ２－Ｃ≡ＣＨの好適なアルキル化剤及び塩基（炭酸セシウムなど）と、不活性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中で反応させることができ、式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒ２は上で定義したとおりである。好適な脱離基としては、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ及びｐ－トルエンスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式（Ｘ）の化合物をプロパルギルブロミドでアルキル化して、式（ＸＩ）［式中、Ｒ２は－ＣＨ２－である］の化合物を得ることができる。他の好適なアルキル化剤は、市販されている（例えば、４－ブロモ－１－ブチン、５－ブロモ－１－ペンチン、６－ブロモ－１－ヘキシン）か、又は従来の合成方法を用いて調製することができる。ポリエチレングリコールセグメントを含有する他のアルキル化剤も市販されている。例えば、式（Ｘ）の化合物を、ＢｒＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ（プロパルギル－ＰＥＧ－３－ブロミド、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）でアルキル化して、式（ＸＩ）［式中、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－である］の化合物を得ることができる。
【0071】
反応スキームＩＩの工程（７）において、式（ＸＩ）のニトロ基をアミノ基に還元して式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。この還元は、亜ジチオン酸ナトリウムを、電子移動触媒としての触媒量の１，１’－ジ－ｎ－オクチル－４，４’－ビピリジニウムジブロミドと共に用いて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．３４．Ｎｏ．４６，ｐｐ．７４４５－１４４６，１９９３）、ジクロロメタン－水二相系において実施できる。
【0072】
反応スキームＩＩの工程（８）において、式（ＸＩＩ）の３，４－ジアミンをオルトギ酸トリエチルと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを得ることができる。反応は、酢酸プロピル又はトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含ませることができる。
【0073】
反応スキームＩＩの工程（９）において、Ｎ－オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用して、式（ＸＩＩＩ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを酸化して１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－５Ｎ－オキシドを得ることができる。好ましくは、クロロホルム又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、周囲温度において、３－クロロ過安息香酸と反応させる。
【0074】
反応スキームＩＩの工程（１０）において、Ｎ－オキシド化合物をアミノ化して、式（ＸＩＶ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを得ることができる。工程（１０）は、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性溶媒中で、Ｎ－オキシド化合物を、スルホニル化剤及びアミノ化剤と反応させることを含む。好適なスルホニル化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、又はパラ－トルエンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルクロリド又はアリールスルホニルクロリドが挙げられる。水酸化アンモニウムは、好適なアミノ化剤である。式（ＸＩＶ）は、式（Ｉ）の実施形態である。
【0075】
反応スキームＩＩ
反応スキームＩＩＩにおいて、式（ＸＩＶ）のアセチレン基を式（ＸＶ）のアジドと反応させて、式（ＸＶＩ）のトリアゾールを形成することができる。反応は、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下で硫酸銅などの銅（ＩＩ）塩から生成できる銅（Ｉ）によって触媒され得る。反応は、反応混合物の均一性を高めるために、水溶液中で、又はジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて、実施できる。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物をベンジルアジドと反応させて、式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ３は－ＣＨ２－Ｐｈ（－ＣＨ２－フェニル）である］の化合物を得ることができる。他の好適なアジドは、市販されているか、又は従来の合成方法を用いて調製することができる。式（ＸＶＩ）は、式（ＩＩ）の実施形態である。
【化59】
【0076】
反応スキームＩＩＩ
反応スキームＩＶにおいて、式（ＸＩＶ）のアセチレン基を式（ＸＶＩＩ）のアジドと反応させて、式（ＸＶＩ）のトリアゾールを形成することができる。反応は、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下で硫酸銅などの銅（ＩＩ）塩から生成できる銅（Ｉ）によって触媒され得る。反応は、反応混合物の均一性を高めるために、水溶液中で、又はジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて、実施できる。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物を３－アジドプロピオン酸Ｎ－スクシンイミジルエステルと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｌｉｎｋｅｒは－ＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｑは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－スクシンイミジルである］の化合物を得ることができ；式（ＸＩＶ）の化合物を２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－アミンと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｌｉｎｋｅｒは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｑは－ＮＨ２である］の化合物を得ることができ；式（ＸＩＶ）の化合物を（２－（２－アジドエトキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｌｉｎｋｅｒは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｑは－Ｏ－ＮＨ２である］の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ）の実施形態である。
【化60】
【0077】
反応スキームＩＶ
本開示の化合物は、反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶＩに従って、式（Ｖ）の出発化合物を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタン酸及び（Ｓ）－４－アミノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）ペンタン酸の同様のジ保護体で置き換えて、調製することができる。
【化61】
【0078】
本開示の化合物の調製において、中間体化合物の特定の官能基を保護しながら、他の官能基を反応させることが必要となり得ることは、当業者に理解される。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応工程の条件に応じて変動することになる。官能基の保護及び脱保護のための反応のレビューは、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，２０１４に見ることができる。
【0079】
分離及び精製の従来の方法及び技法を用いて、本開示の組成物中で使用されるＩＲＭ化合物を単離することができる。このような技法としては、例えば、あらゆる方式のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及び分別（すなわち、液－液）抽出法を挙げることができる。
【0080】
本開示の化合物又はその塩の鏡像異性体過剰率は、キラル固定相（ＣＳＰ）を有するカラムでのガスクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの標準的分析アッセイを用いて決定され得る。ＣＳＰを有する好適なカラムは、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡから入手可能である。
【0081】
鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）は、式１に従って算出される。
【数1】
【0082】
鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）は、式２に従って、多量の鏡像異性体シグナルのピーク面積と、少量の鏡像異性体シグナルのピーク面積とを比較することによって、キラルＨＰＬＣクロマトグラムから算出することができる。
【数2】
【0083】
ＩＲＭ含有コンジュゲート
本開示は、以下の式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート（又はその塩）：
を提供する。
本開示は、以下の式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート（又はその塩）：
【化62】
【0084】
式（ＩＶ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＬｉｎｋｅｒは、本明細書で式（ＩＩＩ）について記載したとおりである。
【0085】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分である。
【0086】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む。
【0087】
式（ＩＶ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－Ａ）の鏡像異性体（又はその塩）：
［式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌｉｎｋｅｒ、及びＺは、式（ＩＶ）について記載したとおりである］である。
【化63】
【0088】
ＩＲＭ含有コンジュゲートのＬｉｎｋｅｒ
Ｌｉｎｋｅｒは、ｍ＝１の場合に存在し、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される架橋基である。ヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、ヘテロ二官能性架橋剤）は、両末端に２つの異なる反応性基、並びに種々の長さ及び組成の有機架橋を含む。
Ｌｉｎｋｅｒは、ｍ＝１の場合に存在し、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される架橋基である。ヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、ヘテロ二官能性架橋剤）は、両末端に２つの異なる反応性基、並びに種々の長さ及び組成の有機架橋を含む。
【0089】
より具体的には、「架橋基」は、ＩＲＭ化合物のアルキン基と反応してトリアゾールを形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ２）、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はスルフヒドリル（－ＳＨ）基）と反応して第２の結合を形成するヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。
【0090】
特定の実施形態では、ヘテロ二官能性架橋化合物は、一端にアジドを有し、他端に第２の官能基を有する。アジドを式（Ｉ）のアルキン部分と反応させて、式（ＩＩＩ）の構造が得られる。第２の官能基（Ｑ）は、ポリマー部分又は第２の活性部分（Ｚ）上の官能基と反応させて式（ＩＶ）の構造を得ることができるように選択される。式（ＩＶ）のＩＲＭ含有複合体のＺ基を形成する構成成分上に多くの場合見出される有用な官能基としては、アミン反応性基、チオール反応性基、及びアルデヒド反応性基をそれぞれ含有する架橋剤で誘導体化できるアミン（－ＮＨ２）、チオール（－ＳＨ）、及びアルデヒド（－ＣＨＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0091】
有用なアジド含有ヘテロ二官能性架橋剤の例としては、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）から入手可能な材料が挙げられる（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ．ｃｏｍ／ｗｅｂ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｐｈｐ？ｃａｔｅｇｏｒｙ１＝Ｃｌｉｃｋ＋Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｃａｔｅｇｏｒｙ２＝ａｚｉｄｅを参照されたい）。
【0092】
ＩＲＭ含有コンジュゲートにおける任意の不安定な結合
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む。「不安定な結合」は、ＩＲＭ部分とポリマー部分又は第２の活性部分との間の連結が破壊され、それによって免疫細胞と接触して免疫応答を誘導することができる式（ＩＩ）の遊離及び活性ＩＲＭ化合物、並びに特定の実施形態では第２の活性物質が放出されるように、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断される結合を指す。
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む。「不安定な結合」は、ＩＲＭ部分とポリマー部分又は第２の活性部分との間の連結が破壊され、それによって免疫細胞と接触して免疫応答を誘導することができる式（ＩＩ）の遊離及び活性ＩＲＭ化合物、並びに特定の実施形態では第２の活性物質が放出されるように、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断される結合を指す。
【0093】
不安定な結合は、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断され、ＩＲＭ部分の免疫調節活性の実質的な低下を引き起こすＩＲＭ部分上の位置で第２の活性部分又はポリマー部分をＩＲＭ部分に連結する任意の共有結合であってもよい。不安定な結合が無傷である場合、すなわち、ＩＲＭ部分が第２の活性部分又はポリマー部分に連結されている場合、ＩＲＭ部分は、実質的に低下した免疫調節活性を有し得る。しかしながら、不安定な結合が切断されると、遊離及び活性ＩＲＭ部分、ここでは遊離ＩＲＭ化合物が放出され、免疫応答を誘導することができる。
【0094】
いくつかの場合において、免疫調節活性の低下は、置換の同一性及び性質、例えば、サイズ及び／又は立体的性質に主に起因し得る。これらの場合、置換は、例えば、ＩＲＭ部分のうちの、受容体に結合し、免疫応答をもたらす細胞シグナル伝達カスケードを開始する部分を覆うことによって、ＩＲＭ部分の免疫調節活性を低下させ得る。
【0095】
好適な不安定な結合の例としては、アミド結合、カルバメート結合、アミジン結合、エステル結合、ジスルフィド結合、又は自壊性スペーサーと共に若しくはそれなしで使用されるペプチド単位のアミド結合、例えば、文献（Ｔｏｋｉ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１８６６－１８７２；Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，１３４４－１３５８；Ｓｕｎ，Ｍ．Ｍ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００５，１６，１２８２－１２９０）、Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ，Ｋ．及びＡｎ，Ｚ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ２０１８，９，３３－４６、並びに国際公開第２００５／０８２０２３号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0096】
いくつかの実施形態では、不安定な結合は、アミド結合、カルバメート結合、アミジン結合、エステル結合、及びジスルフィド結合からなる群から選択される。他の実施形態では、不安定な結合は、アミド結合、カルバメート結合、及びアミジン結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、不安定な結合は、アミド結合である。
【0097】
不安定な結合は、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断される。切断は、化学的（例えば、生理学的ｐＨでの加水分解若しくは特定の腫瘍内で見出されるより低いｐＨ環境での加水分解）又は酵素的（例えば、エステラーゼとの反応）生体内変換など、様々な機構によって起こり得る。
【0098】
例えば、腫瘍の処置に使用するために設計されたコンジュゲートは、腫瘍特異的標的化部分と、切断が全身環境よりも腫瘍環境においてより可能性が高いこと、より迅速であること、又はより効率的であることから選択される不安定な結合と、を含んでもよい。腫瘍の微小環境は、低酸素分圧、低細胞外ｐＨ、及び低グルコース濃度を有することを特徴とすることが多い。これらの微小環境条件の１つ以上、例えば、低ｐＨを利用し得る不安定な結合は、不安定な結合を、腫瘍を処置するために設計されたコンジュゲートにおける使用に特に良好に適したものにし得る。
【0099】
ＩＲＭ含有コンジュゲートのポリマー部分
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分である（すなわち、ＩＲＭ含有コンジュゲートはＩＲＭポリマーコンジュゲートである）。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、ポリマー部分は、多種多様なポリマーに由来する。
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分である（すなわち、ＩＲＭ含有コンジュゲートはＩＲＭポリマーコンジュゲートである）。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、ポリマー部分は、多種多様なポリマーに由来する。
【0100】
好適なポリマーは、バイオポリマー又は天然に存在するモノマー及びこれらの組み合わせに基づき得る。天然バイオポリマーは、ヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミジン）から構成される一本鎖又は二本鎖のＲＮＡ又はＤＮＡを含み得る。天然バイオポリマーは、アミノ酸から構成されるペプチドであり得る。これの具体例は、ポリ（リジン）である。バイオポリマーは多糖類であってもよく、グリコーゲン、セルロース、及びデキストランを挙げることができるが、これらに限定されない。更なる例としては、アルギネート及びキトサンを含む、天然に存在する多糖類が挙げられる。好適なポリマーはまた、天然に存在する低分子、例えば、乳酸若しくはグリコール酸から構成され得るか、又はこの２つのコポリマー（すなわち、ＰＬＧＡ）であり得る。好適な予め形成された粒子はまた、製剤（例えば、安定化エマルジョン、リポソーム及びポリマーソーム）に基づき得るか、又はアルミニウム系塩を含み得る、粒子の表面上でのコンジュゲーション若しくはイオン交換に好適な粒子を形成する無機塩であり得る。
【0101】
特定の実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコーゲン、セルロース、デキストラン、アルギネート、キトサン、ポリラクチド、及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、ポリマーは、ＰＥＧである。
【0102】
ＰＥＧの以下の説明は、ＩＲＭ含有コンジュゲートのポリマー部分を形成する他のポリマーに当てはまる。
【0103】
ＰＥＧ部分は、任意の好適なＰＥＧポリマーであり得るか、又はそれに由来し得る。いくつかの場合において、得られたＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、少なくとも１６キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する。いくつかの実施形態では、得られたＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、少なくとも２０ｋＤａの分子量を有し得る。他の実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、少なくとも３０ｋＤａの分子量を有する。
【0104】
多くの実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、５００キロダルトン（ｋＤａ）以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、２００ｋＤａ以下の分子量を有する。特定の実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、１００ｋＤａ以下、多くの場合５０ｋＤａ以下の分子量を有する。
【0105】
様々な可能なＰＥＧポリマー、及びＰＥＧポリマーをＩＲＭ化合物に結合させるための方法は、例えば、国際公開第２００５／１１００１３号（３Ｍ）に記載されている。
【0106】
いくつかのＰＥＧポリマーは、ＩＲＭ部分が結合され得る複数の部位を含み得る。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、複数のＩＲＭ部分を含んでもよい。そのような場合、複数のＩＲＭ部分は、同種（すなわち、同じＩＲＭ化合物に由来する）であってもよく、異種（すなわち、異なるＩＲＭ化合物に由来する）であってもよい。
【0107】
ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、ＩＲＭの全体的な全身活性を低下させながら、活性な又は潜在的に活性なＩＲＭ化合物を局所組織領域及び／又は組織型に提供することができる。いくつかの場合において、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、固形腫瘍などの組織（例えば、特定の組織型又は局所組織領域）への優先的な沈着を可能にするサイズ及び化学的性質のものであってもよい。これは、例えば、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートに対する組織の血管透過性の増大及び腫瘍組織のリンパ排液の減少の結果として起こり得る。
【0108】
１つ以上のＩＲＭ部分は、共有結合又は非共有結合のいずれかを介してＰＥＧ部分に結合され得る。高分子部分へのＩＲＭ部分の非共有結合としては、例えば、親和性結合（例えば、アビジン－ビオチン）が挙げられる。
【0109】
ＩＲＭ部分をＰＥＧ部分に共有結合させるための代表的な方法としては、免疫応答調節剤中の反応性基（ヒドロキシル、アミノ、アミド、又はスルフヒドリル基など）とＰＥＧ中の他の反応性基（同様の性質のもの）との間に結合を形成するように反応するヘテロ二官能性架橋化合物などの化学架橋剤が挙げられる。この結合は、例えば、ペプチド結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、アミド結合、チオエーテル結合などであり得る。ＩＲＭ化合物はまた、反応性基を含有するＩＲＭを、反応性基を含有するポリマーと直接反応させることによって、ＰＥＧに共有結合させることもできる。ＩＲＭ部分をＰＥＧ部分に結合させるための方法は、例えば、国際公開第２００５／１１００１３号（３Ｍ）に詳細に記載されている。
【0110】
ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分とをカップリングさせるために使用される特定の方法にかかわらず、連結は、例えば、加水分解又は酵素活性によって切断されて、遊離ＩＲＭ化合物が生じ得る。
【0111】
ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートがＩＲＭプロドラッグを提供する実施形態では、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結の切断は、ある程度制御され得る。例えば、連結は、特定の生物学的微小環境において加水分解されるように設計され得る。腫瘍の細胞外環境は、正常組織の細胞外環境よりも酸性であることが知られている。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートは、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結が正常組織細胞外ｐＨ（７．４～７．５）では無傷のままであるが、固形腫瘍細胞外ｐＨ（７．２未満）では加水分解されるプロドラッグとして設計されてもよい。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲート及び抗腫瘍抗原を含む医薬組成物は、固形腫瘍の近傍に投与されてもよい。ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲート及び抗原は、腫瘍環境に入り込むことができ（例えば、熱応答性ゲル担体からの拡散によって）、腫瘍環境において、ＩＲＭ－ＰＥＧコンジュゲートが切断されて遊離ＩＲＭが生じる。これは、抗腫瘍抗原と遊離ＩＲＭとの共局在化をもたらすものであり、これらは、腫瘍近傍の免疫細胞に共送達され、それによって抗原特異的、ひいては腫瘍特異的な免疫応答を生成することができる。
【0112】
他の実施形態では、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結は、コンジュゲートが免疫細胞（例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞）のエンドソームに到達しない限り及び到達するまで連結が切断されないように設計されてもよい。
【0113】
ＰＥＧ部分のサイズ及び構造は、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結が切断される反応速度（kinetics）に影響を及ぼし得る。例えば、ＰＥＧ部分は、ポリアームＰＥＧを含み得る。ＰＥＧアームの数及びサイズは、ＩＲＭ－ＰＥＧ連結の酵素的切断の反応速度に影響を及ぼし得、その酵素的切断によって遊離ＩＲＭが放出される。別の例として、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結の性質は、連結が加水分解によって切断される速度に影響を与え得る。アミド連結は、カルバメート連結よりも容易に加水分解される傾向がある。
【0114】
ＩＲＭ含有コンジュゲートの第２の活性部分
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、第２の活性部分（second active moiety、ＳＡＭ）である（すなわち、ＩＲＭ含有コンジュゲートはＩＲＭ－ＳＡＭコンジュゲートである）。
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、第２の活性部分（second active moiety、ＳＡＭ）である（すなわち、ＩＲＭ含有コンジュゲートはＩＲＭ－ＳＡＭコンジュゲートである）。
【0115】
第２の活性部分は、生物活性を有する第２のＩＲＭ部分以外の任意の部分であってもよい。例えば、第２の活性部分は、抗原又は標的化部分を含み得る。
【0116】
抗原及び活性ＩＲＭ部分を含むコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第２００４／０９１４９１号（Ｋｅｄｌら）に記載されている。これらのコンジュゲートは、抗原提示細胞へのＩＲＭ化合物及び抗原の共送達を促進することによって、抗原に対する免疫応答を増大させることができる。
【0117】
本開示のいくつかの実施形態は、抗原及びＩＲＭ部分を含むコンジュゲートを含み、ＩＲＭ部分は、不安定な結合が切断されて活性ＩＲＭ部分を放出するまで不活性である。このようなコンジュゲートは、投与されたコンジュゲートが免疫応答を誘導する前に標的組織に到達することを可能にするのに有用であり得る。これは、より高度に局在化された抗原特異的免疫応答を誘導することによって治療的利益を提供し得る。ＩＲＭ部分は、抗原特異的免疫療法が必要とされる標的化組織にコンジュゲートが到達するまで不活性に保たれ得、それによって、コンジュゲートがその標的組織に到達することが可能になる前に活性ＩＲＭ部分によって誘導され得る抗原に対する全身性免疫応答を減少させ、更には防止する。
【0118】
特定の実施形態では、第２の活性部分は、標的化部分、すなわち、特定の組織又は細胞集団へのコンジュゲートの送達を標的化するように作用するか、又はコンジュゲートの選択的保持を引き起こすように作用する部分であり得る。標的化部分の特定の性質は、ある程度、意図される標的の同一性及び性質によって決定され得る。例えば、好適な標的化部分は、腫瘍、標的細胞、標的組織、又は標的器官の抗原性部分を指向する抗体と同様に、標的への指向された結合を能動的に提供し得る。能動的標的化はまた、受容体－リガンド親和性を利用することによって達成され得る。他の場合において、標的化部分は、標的におけるコンジュゲートの受動的な保持を提供し得る。受動的な保持は、標的環境と非標的環境との疎水性／親水性、血管多孔性などの差異を利用することによって達成され得る。
【0119】
標的化部分は、コンジュゲートの標的化送達を提供し得る任意の材料であり得る。多くの実施形態では、標的化する部分は、免疫特異的に標的化する部分を提供し得る、すなわち、標的抗原への組成物の免疫特異的結合を促進するのに十分な免疫グロブリン（すなわち、抗体）の部分であり得る。しかしながら、本開示の態様は、例えば、ホルモン（天然又は合成）、脂質などの受容体リガンドなどの非免疫グロブリン標的化材料を使用して同様に実施されてもよい。
【0120】
いくつかの場合において、標的化部分は、抗体（すなわち、ある程度の免疫特異性を提供するのに少なくとも十分な抗体の免疫特異的部分、例えば、十分な軽鎖）であり得るか、又は抗体に由来し得る。しかしながら、他の場合において、標的化部分は、例えば、標的細胞集団によってある程度特異的に発現される受容体に結合するリガンドなどの腫瘍特異的マーカーの少なくとも一部分を認識する薬剤であってもよく、又はそれに由来してもよい。そのような場合、受容体は、腫瘍特異的マーカーとみなすことができる。
【0121】
腫瘍の処置に使用するために設計されたコンジュゲートは、腫瘍特異的標的化部分と、切断が全身環境よりも腫瘍環境においてより可能性が高いこと、より迅速であること、又はより効率的であることから選択される不安定な結合と、を含んでもよい。腫瘍の微小環境は、低酸素分圧、低細胞外ｐＨ、及び低グルコース濃度を有することを特徴とすることが多い。これらの微小環境条件の１つ以上、例えば、低ｐＨを利用し得る不安定な結合は、不安定な結合を、腫瘍を処置するために設計されたコンジュゲートにおける使用に特に良好に適したものにし得る。
【0122】
黄体形成ホルモン放出ホルモン（Leuteinizing hormone releasing hormone、ＬＨＲＨ）受容体は、乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び黒色腫細胞上で有意に上昇する。したがって、ＬＨＲＨ受容体のリガンドは、腫瘍部位へのＩＲＭ部分の腫瘍特異的標的化送達を提供するために、コンジュゲート中の標的化部分として使用され得る。上記のヒト癌についての動物モデルにおいて、ＬＨＲＨ指向治療剤は、罹患組織に選択的にホーミングする。ＩＲＭをＬＨＲＨ受容体のリガンド（例えば、ＬＨＲＨ又は合成類似体）にカップリングさせることにより、これらの癌の腫瘍細胞へのＩＲＭの標的化送達を提供することができ、それによって、ＩＲＭを腫瘍部位に濃縮し、ＩＲＭ化合物単独で観察される治療指数よりも治療指数を増加させる。遊離ＤｏｘをＬＨＲＨコンジュゲート化Ｄｏｘと比較する試験において、およそ２００倍多い遊離Ｄｏｘが、ＬＨＲＨコンジュゲートに等しい抗腫瘍活性を示すために必要とされた。好適なＬＨＲＨ受容体リガンドとしては、ＬＨＲＨデカペプチド、アゴニスト活性若しくはアンタゴニスト活性を有する類似体、又は低分子受容体リガンドを挙げることができる。
【0123】
ＬＨＲＨ受容体は、正常な器官組織と比較して多くの腫瘍細胞（例えば、乳房、前立腺、黒色腫）上で過剰発現することが知られている。したがって、単一のＩＲＭ－ＬＨＲＨ受容体リガンドコンジュゲートは、２つ以上の型の癌を処置するために有用であり得る。
【0124】
葉酸受容体リガンドもまた、ＩＲＭ部分の腫瘍特異的標的化送達を提供する標的化部分として有用であり得る。葉酸受容体の発現は、多くの腫瘍細胞の表面上で増加する。繰り返しになるが、ＩＲＭ部分への葉酸受容体リガンドのカップリングは、腫瘍部位でのＩＲＭの選択的蓄積をもたらし、ＩＲＭ部分の全身的アベイラビリティを低下させ、ＩＲＭ部分の治療指数を増加させ得る。好適な葉酸受容体リガンドとしては、葉酸、アゴニスト活性若しくはアンタゴニスト活性を有する類似体、又は低分子受容体リガンドが挙げられる。
【0125】
いくつかの代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、樹状細胞標的化部分にコンジュゲートされ得る。標的化部分は、ＤＣ特異的マーカーを認識する抗体（例えば、抗ＤＣ抗体）又は非抗体リガンドであり得る。
【0126】
好適なＤＣ特異的マーカーとしては、例えば、共刺激マーカー、例えば、ＴＮＦＲスーパーファミリーの任意のメンバー（例えば、ＣＤ４０）、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－ＣＤ、Ｂ７．１、Ｂ７．２などを挙げることができる。共刺激マーカーを認識する標的化部分を含むコンジュゲートは、単一の化学的実体に２つのＤＣ活性化刺激（すなわち、ＩＲＭ部分及び共刺激）を送達するために使用され得る。
【0127】
本明細書で使用される場合、抗ＤＣ抗体は、樹状細胞抗原を認識する抗体を指す。好適な樹状細胞標的化部分は、樹状細胞によって定性的又は定量的のいずれかで差次的に発現される任意の抗原に結合し得る。好適な樹状細胞標的化部分は、例えば、ＤＥＣ２０５、ＢＤＣＡ－１、ＢＤＣＡ－２、ＢＤＣＡ－３、ＢＤＣＡ－４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、Ｌ－ＳＩＧＮ、ＨＬＲ－ＤＲ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ２１、ＣＤ３３、ＣＤ３５、ＣＤ１２３、Ｃ型レクチン、インテグリン（例えば、α４、α６、α１β１）、及び／又はＴｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）のいずれか１つなどのような抗原に結合し得る。
【0128】
標的化部分がＤＣ特異的マーカー又は抗原を認識したかどうかにかかわらず、ＩＲＭ部分を標的化部分にコンジュゲートすることは、全身送達経路を介して投与された場合であっても、ＩＲＭ部分の全身的アベイラビリティを制限し得る。更に、コンジュゲート、したがってＩＲＭ部分は、樹状細胞の近傍に濃縮され、それによって樹状細胞をより効果的に成熟及び活性化することができる。腫瘍の部位で、又は更には腫瘍塊の内部で活性化された樹状細胞は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍抗原を利用して、腫瘍に対する免疫応答を開始することが可能であり得る。この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とせずに、全身的抗腫瘍療法を提供することができる。
【0129】
他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、抗マクロファージ標的化部分にコンジュゲートされ得る。マクロファージは、腫瘍細胞の近傍に局在することが多い。したがって、この場合もまた、ＩＲＭ部分の全身的アベイラビリティは制限され得、ＩＲＭ部分は、標的細胞（すなわち、マクロファージ）の近傍に濃縮され、それによってマクロファージをより効率的に活性化することができる。活性化マクロファージは、抗腫瘍活性を有することが知られている。したがって、この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とせずに、全身的腫瘍療法を提供することができる。
【0130】
他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、例えば、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はＮＫＴ細胞などの腫瘍細胞を直接殺傷することができる細胞型上の表面抗原を認識する標的特異的部分にコンジュゲートされ得る。繰り返しになるが、コンジュゲートが全身投与される場合であっても、ＩＲＭ部分は、腫瘍殺傷細胞の近傍に濃縮され、それによって、（ａ）腫瘍殺傷細胞をより効果的に活性化する、及び／又は（ｂ）ＩＲＭ部分の全身的アベイラビリティを制限することができる。腫瘍の部位で、又は更には腫瘍塊の内部で活性化された腫瘍殺傷細胞は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍抗原を利用して、腫瘍に対する免疫応答を開始することが可能であり得る。この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とせずに、全身的腫瘍療法を提供することができる。
【0131】
他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、例えば、内皮標的を認識する標的化部分にコンジュゲートされ得る。正常な毛細血管床と比較して、腫瘍塊の内皮環境に有意差が存在する。差異は、例えば、特定の内皮表面タンパク質、接着分子（例えば、インテグリン）、細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子受容体などが発現される同一性及び程度において存在する。これらの差異を利用して、腫瘍関連内皮へのＩＲＭ部分の送達を標的化することができる。このような差異を特異的に標的化するいくつかの試薬は、血管新生阻害療法として有用であることが実証されている。このような薬剤を標的化部分としてＩＲＭ部分にコンジュゲートすることにより、２つの効果的な抗腫瘍療法、すなわち免疫療法及び抗血管新生療法を組み合わせることができる。
【0132】
好適な抗血管新生試薬としては、例えば、抗ＣＤ１０５抗体（ＣＤ１０５は、腫瘍内皮において過剰発現する）、抗ＥＤ－Ｂ抗体（ＥＤ－Ｂは、腫瘍塊において見出されるフィブロネクチンアイソフォームである）、腫瘍に関連する内皮インテグリンによって認識されるペプチド、及びその受容体が腫瘍内皮上でアップレギュレートされる増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子）が挙げられる。
【0133】
この方法における血管新生阻害試薬の使用は、抗血管新生と免疫療法との組み合わせの有望性をもたらし得る。更に、概して内皮は腫瘍塊よりも変異原性の低い組織であるので、腫瘍自体ではなく腫瘍内皮へのＩＲＭの標的化送達は、より効果的な長期処置を提供し得る。したがって、内皮に対する療法は、薬剤耐性を引き起こす可能性がはるかに低くなり得る。また、内皮に対する療法は、腫瘍特異的試薬を必要とせずに、実質的に任意の血管新生された腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌）に対して効果的であり得る。
【0134】
いくつかの実施形態では、標的化部分は、免疫グロブリン又は少なくとも免疫グロブリンの機能的部分を含み得る。免疫グロブリンはタンパク質であることから、修飾された免疫グロブリンを標的化部分としての使用に不適切にすることなく、特定の免疫グロブリンに修飾を行うことができることが理解される。例えば、免疫グロブリンアミノ酸配列の１つ以上の部分が欠失若しくは置換され得るか、又は更なるアミノ酸が免疫グロブリンに付加され得、この免疫グロブリンは、標的化部分としての使用に好適であるために十分な免疫特異的特徴をなお保持し得る。好適な抗体の例は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１４２２０２号（Ａｌｋａｎら）に記載されている。
【0135】
医薬組成物及び生物活性
本開示の医薬組成物も企図される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩又はコンジュゲート（すなわち、複合体）を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
本開示の医薬組成物も企図される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩又はコンジュゲート（すなわち、複合体）を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
【0136】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物、若しくは式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、対象（ヒト又は動物）への投与に好適な任意の医薬組成物中に提供されてもよく、任意の好適な形態で（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は任意の形態の混合物として）、医薬組成物中に存在してもよい。医薬組成物は、任意の製薬上許容される担体（例えば、賦形剤又はビヒクル）と共に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水）を含む。いくつかの実施形態では、製薬上、担体は、油（例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、又はベニバナ油）を含む。医薬組成物は、懸濁化剤、界面活性剤、分散剤、及び防腐剤（酸化防止剤など）を含む１つ以上の添加剤を更に含んでもよい。
【0137】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、均一に分散した製剤中に組み込まれ得る。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、乳化製剤中に組み込まれ得る。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、水中油型製剤中に組み込まれ得る。水中油型製剤は、油成分、水性成分、及び１つ以上の界面活性剤（例えば、ダイズ油、ＴＷＥＥＮ８０、ＳＰＡＮ８５、及びリン酸緩衝生理食塩水を含む配合物）を含み得る。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、リポソーム製剤中に組み込まれ得る。
【0138】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗原に対する免疫応答を生成するのに有効な量で、抗原を更に含み得る。いくつかの実施形態では、抗原はワクチンである。
【0139】
医薬組成物は、任意の好適な方法（非経口又は非経口以外）で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射によって投与されてもよい。
【0140】
本開示の医薬組成物中で使用される化合物、塩又はＩＲＭ含有コンジュゲートの精密な量は、化合物、塩又はＩＲＭ含有コンジュゲートの物理的及び化学的性質、担体の性質、並びに意図される投与レジメンなどの当業者に既知の要因に応じて変動することになる。
【0141】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせの濃度は、少なくとも０．０００５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも０．０５ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、これらの塩、又はこれらの組み合わせの濃度は、最大２．４ｍｇ／ｍＬ、最大０．０６ｍｇ／ｍＬ、最大０．０１ｍｇ／ｍＬ、又は最大０．００５ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0142】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、１キログラム当たり少なくとも１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）、又は１キログラム当たり少なくとも１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の用量の化合物、塩又はコンジュゲートを対象に提供するのに十分な有効成分又はプロドラッグを含有し得る。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、１キログラム当たり最大５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、又は最大５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物、塩又はコンジュゲートを、対象に提供するのに十分な有効成分又はプロドラッグを含有し得る。
【0143】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算して０．０１ｍｇ／ｍ２～５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な有効成分又はプロドラッグを含有し得る（この方法では、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を用いて計算する：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）が、いくつかの実施形態では、本方法は、この範囲外の用量で化合物、塩又はコンジュゲートを投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２～１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩又はコンジュゲートを投与することを含む。
【0144】
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、それぞれ、組成物中に、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９６％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９６％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９７％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９８％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９９．５％の鏡像異性体、又は少なくとも９９．８％の鏡像異性体過剰率で存在する。
【0145】
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、その化合物と反対の鏡像異性体は、組成物中に、１０％未満、５％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満０．２５％未満、又は０．１％未満で存在する。
【0146】
種々の剤形を、本開示の化合物、塩又はコンジュゲートをヒト又は動物に投与するために使用することができる。使用され得る剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、クリーム剤、軟膏剤、局所ゲル剤、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、経皮パッチなどが挙げられる。これらの剤形は、従来の製薬上許容される担体及び添加剤と共に、従来方法を用いて調製することができ、この方法は、概して、有効成分を担体と会合させる工程を含む。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解された本開示の化合物、塩又はコンジュゲートのうちの１つ以上を有する。
【0147】
本明細書に開示の化合物、塩又はコンジュゲートは、「実施例」の記載に従って実施した実験において、特定のサイトカインの産生を誘導する。これらの結果は、この化合物、塩又はコンジュゲートが、いくつかの異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、それらを、様々な障害の処置に有用なものとすることを示す。
【0148】
本明細書に記載の化合物、塩若しくはコンジュゲートは、処置レジメンにおいて単一の治療剤として投与することができるか、又は本明細書に記載の化合物、塩若しくはコンジュゲートは、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などの他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【0149】
本明細書に記載の化合物、塩又はコンジュゲートは、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＰ－１０）の産生を誘導する。これらの結果は、本開示の化合物、塩又はコンジュゲートが、いくつかの異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、それらを、様々な障害の処置に有用なものにすることを示す。それ故、本開示の化合物、塩又はコンジュゲートは、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特にＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＰ－１０のサイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。
【0150】
本開示の化合物、塩又はコンジュゲートがサイトカイン産生を誘導する１つの方法は、免疫システムにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ－７及び／又はＴＬＲ－８の活性化によるものと考えられるが、他の機構も関与し得る。サイトカイン誘導の免疫システム経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物、塩又はコンジュゲートは、主にＴＬＲ－７及び／又はＴＬＲ－８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与し得る。
【0151】
本明細書に記載の化合物、塩又はコンジュゲートの投与は、細胞において、インターフェロン－α（ＩＦＮ－α）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、及びＩＰ－１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物、塩又はコンジュゲートによって生合成が誘導され得るサイトカインとしては、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＰ－１０、及びその他の種々のサイトカインが挙げられる。他の効果の中でも、これらのサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、この化合物又は塩を、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の処置に有用であるようにする。したがって、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩又はコンジュゲートをヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物、塩又はコンジュゲートが投与されるヒト又は動物は、下記の１つ以上の疾患、障害、又は状態、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有してもよく、化合物、塩又はコンジュゲートの投与は、治療処置を提供し得る。あるいは、化合物、塩又はコンジュゲートの投与が予防処置を提供し得るように、ヒト又は動物が疾患を獲得する前に化合物、塩又はコンジュゲートがヒト又は動物に投与されてもよい。
【0152】
サイトカインの産生を誘導できることに加え、本明細書に記載の化合物、塩又はコンジュゲートは、自然免疫応答の他の側面にも影響し得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導による効果と考えられる。化合物、塩又はコンジュゲートは、マクロファージも活性化する場合があり、これは次に一酸化窒素の分泌及び追加のサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物、塩又はコンジュゲートは、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【0153】
本明細書で同定される化合物、塩又はコンジュゲートが処置剤として使用され得る状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頸部異形成、子宮頸癌、日光角化症、基底細胞癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性口腔咽頭扁平上皮癌腫）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌腫、腎細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
ＴＨ２媒介性アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）；並びに
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫疾患。
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頸部異形成、子宮頸癌、日光角化症、基底細胞癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性口腔咽頭扁平上皮癌腫）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌腫、腎細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
ＴＨ２媒介性アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）；並びに
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫疾患。
【0154】
更に、本明細書に記載の化合物、塩、コンジュゲート又は医薬組成物は、液性免疫応答及び／又は細胞性免疫応答のいずれかを増大させる任意の物質、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ－３、ＮＹ－ＥＳＯ－１）；生ウイルスイムノゲン、細菌イムノゲン、又は寄生虫イムノゲン；不活化ウイルスイムノゲン、原生動物イムノゲン、真菌イムノゲン、又は細菌イムノゲン；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用して、ワクチンアジュバントとして使用されてもよい。
【0155】
本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は組成物のワクチンアジュバントとしての使用が有益となり得るワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、マラリアワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルスインフルエンザｂ型ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、コロナウイルスワクチン、ＨＩＶワクチン、水痘ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デングワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ－１ワクチン及びＨＳＶ－２ワクチン、豚コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、ＲＳウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。
【0156】
本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は医薬組成物は、大腸癌（colorectal cancer）、頭頸部癌、乳癌、肺癌及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併用された場合に、ワクチンアジュバントとして特に有用となり得る。
【0157】
本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は医薬組成物は、免疫機能が低下した個体に特に有用となり得る。例えば、化合物、塩、コンジュゲート又は組成物は、例えば、臓器移植患者、癌患者、及びＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑制後に発症する日和見感染症及び腫瘍の処置に使用されてもよい。
【0158】
上記疾患又は疾患の種類のうちの１つ以上、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、それを必要とする（その疾患を有する）ヒト又は動物において、治療有効量の化合物、塩、コンジュゲート又は組成物をヒト又は動物に投与することによって処置され得る。
【0159】
ヒト又は動物はまた、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、コンジュゲート又は組成物を、ワクチンアジュバントとして投与することによって予防接種されてもよい。一実施形態では、ヒト又は動物を予防接種する方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、コンジュゲート又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとしてヒト又は動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、１つ以上の液性免疫応答及び細胞性免疫応答を増大させる物質と共投与されてもよく、それは、同じ組成物中にそれぞれを含むことによる。あるいは、ワクチンアジュバントと、液性免疫応答及び／又は細胞性免疫応答のいずれかを増大させる物質とは、別々の組成物中にあってもよい。
【0160】
本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は組成物は、獣医学用途において予防又は治療のワクチンアジュバントとして使用することができる。本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は組成物は、例えば、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、家禽（鶏又は七面鳥など）などに投与することができる。
【0161】
本明細書で同定される化合物、塩、コンジュゲート又は組成物は、膀胱癌、子宮頸部異形成、日光角化症、基底細胞癌腫、性器疣贅、ヘルペスウイルス感染症、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置するための有効量がヒト又は動物に投与された場合に、特に有用となり得る。これらの状態の場合、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所投与（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染した組織などの表面への直接適用）である。
【0162】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、コンジュゲート又は組成物、例えば、水性組成物は、少なくとも１つの膀胱腫瘍を有するヒト又は動物の膀胱に、膀胱内注入（例えば、カテーテルを用いた投与）によって投与される。
【0163】
サイトカイン生合成の誘導に有効な化合物、塩又はコンジュゲートの量は、典型的には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞などの１つ以上の細胞種に、１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＰ－１０を、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増大（誘導）された量で産生させることになる。正確な用量は、当該技術分野で既知の要因に応じて変動することになるが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量である。他の実施形態では、この量は、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ２～５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であり得るが、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲外の用量で化合物又は塩を投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２～１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩、コンジュゲート又は組成物を投与することを含む。
【0164】
ヒト又は動物においてウイルス感染症を処置する方法、及びヒト又は動物において腫瘍性疾患を処置する方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、塩又はコンジュゲートをヒト又は動物に投与することを含み得る。
【0165】
ウイルス感染症を処置又は阻害するための有効量は、未処置のヒト又は動物と比較して、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の症状のうちの１つ以上の低減を引き起こす量であることができる。こうした処置に有効な正確な量は、当該技術分野で既知の要因に応じて変動することになるが、通常、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量である。
【0166】
腫瘍性状態を処置するために有効な化合物、塩又はコンジュゲートの量は、腫瘍のサイズの低減、又は腫瘍病巣の数の低減を引き起こす量であることができる。正確な量は、当該技術分野で既知の要因に応じて変動することになるが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は、典型的には、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ２～５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）であるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲外の用量で化合物、塩又はコンジュゲートを投与することによって実施されてもよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２～１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩、コンジュゲート又は組成物を投与することを含む。
【0167】
例示的な実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む］の化合物、又はその塩である。
実施形態１は、式（Ｉ）：
【化64】
【0168】
実施形態２は、式（Ｉ－Ａ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む］の化合物、又はその塩である。
【化65】
【0169】
実施形態３は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。
【0170】
実施形態４は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態３に記載の化合物又は塩である。
【0171】
実施形態５は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態４に記載の化合物又は塩である。
【0172】
実施形態６は、ｎが０である、実施形態１又は２に記載の化合物又は塩である。
【0173】
実施形態７は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0174】
実施形態８は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態７に記載の化合物又は塩である。
【0175】
実施形態９は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0176】
実施形態１０は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１２）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態９に記載の化合物又は塩である。
【0177】
実施形態１１は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１０に記載の化合物又は塩である。
【0178】
実施形態１２は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１１に記載の化合物又は塩である。
【0179】
実施形態１３は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１２に記載の化合物又は塩である。
【0180】
実施形態１４は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン基であって、任意に１つのカテナリー－Ｏ－原子を含む、実施形態１３に記載の化合物又は塩である。
【0181】
実施形態１５は、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ－ＣＨ２－［式中、ｘは１～８の整数である］である、実施形態９に記載の化合物又は塩である。
【0182】
実施形態１６は、Ｒ２が－ＣＨ２である、実施形態１５に記載の化合物又は塩である。
【0183】
実施形態１７は、式（ＩＩ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン（－ＮＨ２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている］の化合物、又はその塩である。
【化66】
【0184】
実施形態１８は、式（ＩＩ－Ａ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン（－ＮＨ２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている］の化合物、又はその塩である。
【化67】
【0185】
実施形態１９は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、実施形態１７又は１８に記載の化合物又は塩である。
【0186】
実施形態２０は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態１９に記載の化合物又は塩である。
【0187】
実施形態２１は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態２０に記載の化合物又は塩である。
【0188】
実施形態２２は、ｎが０である、実施形態１７又は１８に記載の化合物又は塩である。
【0189】
実施形態２３は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１７～２２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0190】
実施形態２４は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２３に記載の化合物又は塩である。
【0191】
実施形態２５は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１７～２４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0192】
実施形態２６は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１２）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態２５に記載の化合物又は塩である。
【0193】
実施形態２７は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態２６に記載の化合物又は塩である。
【0194】
実施形態２８は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態２７に記載の化合物又は塩である。
【0195】
実施形態２９は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。
【0196】
実施形態３０は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン基であって、任意に１つのカテナリー－Ｏ－原子を含む、実施形態２９に記載の化合物又は塩である。
【0197】
実施形態３１は、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ－ＣＨ２－［式中、ｘは１～８の整数である］である、実施形態２５に記載の化合物又は塩である。
【0198】
実施形態３２は、Ｒ２が、－ＣＨ２－である、実施形態３１に記載の化合物又は塩である。
【0199】
実施形態３３は、Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ２０）アラ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、実施形態１７～３２のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0200】
実施形態３４は、Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１８）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１８）アラ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、実施形態３３に記載の化合物又は塩である。
【0201】
実施形態３５は、Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１６）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１６）アラ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、実施形態３４に記載の化合物又は塩である。
【0202】
実施形態３６は、Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ１２）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ１２）アラ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、実施形態３５に記載の化合物又は塩である。
【0203】
実施形態３７は、Ｒ３が、－（Ｃ６～Ｃ１２）アラ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基であり、ここで、アラルキルのアルキル部分は、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；アラルキルのアルキル部分は、任意に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で終端されており；アラルキルのアリール部分は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせで置換されている、実施形態３６に記載の化合物又は塩である。
【0204】
実施形態３８は、Ｒ３がベンジル基である、実施形態３７に記載の化合物又は塩である。
【0205】
実施形態３９は、式（ＩＩＩ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり；Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である］の化合物、又はその塩である。
【化68】
【0206】
実施形態４０は、式（ＩＩＩ－Ａ）：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり；Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である］の化合物、又はその塩である。
【化69】
【0207】
実施形態４１は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、実施形態３９又は４０に記載の化合物又は塩である。実施形態４２は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態４１に記載の化合物又は塩である。実施形態４３は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態４２に記載の化合物又は塩である。
【0208】
実施形態４４は、ｎが０である、実施形態３９又は４０に記載の化合物又は塩である。
【0209】
実施形態４５は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0210】
実施形態４６は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態４５に記載の化合物又は塩である。
【0211】
実施形態４７は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態３９～４６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0212】
実施形態４８は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１２）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態４７に記載の化合物又は塩である。
【0213】
実施形態４９は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態４８に記載の化合物又は塩である。
【0214】
実施形態５０は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態４９に記載の化合物又は塩である。
【0215】
実施形態５１は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態５０に記載の化合物又は塩である。
【0216】
実施形態５２は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン基であって、任意に１つの－Ｏ－原子を含む、実施形態５１に記載の化合物又は塩である。
【0217】
実施形態５３は、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ－ＣＨ２－［式中、ｘは１～８の整数である］である、実施形態４７に記載の化合物又は塩である。
【0218】
実施形態５４は、Ｒ２が、－ＣＨ２－である、実施形態５３に記載の化合物又は塩である。
【0219】
実施形態５５は、ｍが１である、実施形態３９～５４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0220】
実施形態５６は、Ｌｉｎｋｅｒが、アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、アミン基（－ＮＨ－）、エステル基、アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、ジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）、カーボネート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態３９～５５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0221】
実施形態５７は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カーボネート基、カルバメート基、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５６に記載の化合物又は塩である。
【0222】
実施形態５８は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－部分、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分、－Ｓ－Ｓ－部分、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態５７に記載の化合物又は塩である。
【0223】
実施形態５９は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（ＣＨ２）ｙ－；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－；及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－［式中、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される、実施形態５８に記載の化合物又は塩である。
【0224】
実施形態６０は、Ｑが、活性化カルボン酸エステル若しくは活性化炭酸エステル、アミン（－ＮＨ２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、又はマレイミド
である、実施形態３９～５９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。特定の実施形態では、Ｑは、アミン（－ＮＨ２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル
、マレイミド
、及びペンタフルオロフェニルエステル
からなる群から選択される。
【化70】
【化71】
、マレイミド
【化72】
【化73】
【0225】
実施形態６１は、トリアゾール－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｑが、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物（実施形態１～１６のいずれか１つに記載）とアジドとの間の反応から誘導される、実施形態３９～６０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【0226】
実施形態６２は、アジドが、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－ペンタフルオロフェニルエステル、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－カルボン酸、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アミン、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アミノオキシ、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－ヒドラジド、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－マレイミド、アジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アルコール、又はアジド－Ｌｉｎｋｅｒ－アルデヒドであり、ここで、Ｌｉｎｋｅｒは本明細書で定義される、実施形態６１に記載の化合物又は塩である。
【0227】
実施形態６３は、アジドが、
アジド酢酸ＮＨＳエステル
３－アジドプロピオン酸ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ＮＨＳ
アジド－ＰＥＧｙ－ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－スクシンイミジルカーボネート
３－アジドプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジドプロピオン酸
アジド－ＰＥＧｙ－酸
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
アジド－ＰＥＧｙ－アミン
アミノオキシ－ＰＥＧｙ－アジド
アジド－ＰＥＧ１－ヒドラジド
アジド－ＰＥＧｙ－マレイミド
アジド－ＰＥＧｙ－アルコール
Ａｌｄ－ＣＨ２－ＰＥＧｙ－アジド
アジドエチル－ＳＳ－ＮＨＳエステル
アジドエチル－ＳＳ－プロピオン酸
アジドエチル－ＳＳ－エチルアルコール
アジドエチル－ＳＳ－エチルアミン
［ここで、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される、実施形態６２に記載の化合物又は塩である。
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
【化89】
【化90】
【化91】
【化92】
【化93】
【化94】
［ここで、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される、実施形態６２に記載の化合物又は塩である。
【0228】
実施形態６４は、アジドが、
アジド酢酸ＮＨＳエステル
３－アジドプロピオン酸ＮＨＳエステル
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ＮＨＳ（ｙ＝１、２、３、４、５、８）
アジド－ＰＥＧｙ－ＮＨＳエステル（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１２、１６、２４）
アジド－ＰＥＧｙ－スクシンイミジルカーボネート（ｙ＝３）
３－アジドプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル
３－アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２－ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝５、８）
３－アジド－ＰＥＧｙ－ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８）
３－アジドプロピオン酸
アジド－ＰＥＧｙ－酸（ｙ＝１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１２、２４、３６）
アジド－ＰＥＧｙ－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ｙ＝１、２、３、４、５、８）
アジド－ＰＥＧｙ－アミン（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、２３、３５）
アミノオキシ－ＰＥＧｙ－アジド（ｙ＝１、２、３、４、５）
アジド－ＰＥＧ１－ヒドラジド（ｙ＝１、４、８）
アジド－ＰＥＧｙ－マレイミド（ｙ＝３）
アジド－ＰＥＧｙ－アルコール（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１９、２３、３５）
Ａｌｄ－ＣＨ２－ＰＥＧｙ－アジド（ｙ＝３、５、８）
アジドエチル－ＳＳ－ＮＨＳエステル
アジドエチル－ＳＳ－プロピオン酸
アジドエチル－ＳＳ－エチルアルコール
アジドエチル－ＳＳ－エチルアミン
からなる群から選択される、実施形態６３に記載の化合物又は塩である。
【化95】
【化96】
【化97】
【化98】
【化99】
【化100】
【化101】
【化102】
【化103】
【化104】
【化105】
【化106】
【化107】
【化108】
【化109】
【化110】
【化111】
【化112】
【化113】
【化114】
【化115】
からなる群から選択される、実施形態６３に記載の化合物又は塩である。
【0229】
実施形態６５は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、又はその塩：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり：Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり：コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む］である。
【化116】
【0230】
実施形態６６は、式（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有コンジュゲート、又はその塩：
［式中、ｎは、０又は１の整数であり；Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され；Ｒ１は、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基又は－（Ｃ２～Ｃ１８）アルケニレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含み；Ｌｉｎｋｅｒは、架橋基であり；ｍは、０又は１の整数であり：Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり：コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分は、リンカーを有するか又は有しておらず、任意に不安定な結合を含む］である。
【化117】
【0231】
実施形態６７は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、実施形態６５又は６６に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0232】
実施形態６８は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態６７に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0233】
実施形態６９は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態６８に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0234】
実施形態７０は、ｎが０である、実施形態６５又は６６に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0235】
実施形態７１は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ３又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態６６～７０のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0236】
実施形態７２は、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態７１に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0237】
実施形態７３は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0238】
実施形態７４は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１２）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態７３に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0239】
実施形態７５は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態７４に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0240】
実施形態７６は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態７５に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0241】
実施形態７７は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態７６に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0242】
実施形態７８は、Ｒ２が、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン基であって、任意に１つの－Ｏ－原子を含む、実施形態７７に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0243】
実施形態７９は、Ｒ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、又は－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｘ－ＣＨ２－［式中、ｘは１～８の整数である］である、実施形態７３に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0244】
実施形態８０は、Ｒ２が、－ＣＨ２－である、実施形態７９に記載の化合物又は塩である。
【0245】
実施形態８１は、ｍが１である、実施形態６５～８０のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0246】
実施形態８２は、Ｌｉｎｋｅｒが、アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カーボネート基又はカルバメート基、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態６５～８１のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0247】
実施形態８３は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、任意に１つ以上のカテナリー非過酸化－Ｏ－原子、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カーボネート基、カルバメート基、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態８２に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0248】
実施形態８４は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であって、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－部分、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分、－Ｓ－Ｓ－部分、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態８３に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0249】
実施形態８５は、Ｌｉｎｋｅｒが、－（ＣＨ２）ｙ－；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２－；－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－；－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－；及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－［式中、ｙは１～３６の整数である］からなる群から選択される、実施形態８４に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0250】
実施形態８６は、Ｚがポリマー部分である、実施形態６５～８５のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0251】
実施形態８７は、ポリマー部分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコーゲン、セルロース、デキストラン、アルギネート、キトサン、ポリラクチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーに由来する、実施形態８６に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0252】
実施形態８８は、ポリマーがＰＥＧである、実施形態８７に記載のコンジュゲート又は塩である。
【0253】
実施形態８９は、Ｚが第２の活性部分（ＳＡＭ）である、実施形態６５～８８のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0254】
実施形態９０は、コンジュゲートの－Ｌｉｎｋｅｒｍ－Ｚ部分が、リンカーを有するか又は有しておらず、不安定な結合を含む、実施形態６５～８９のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は塩である。
【0255】
実施形態９１は、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の化合物又は塩と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。
【0256】
実施形態９２は、実施形態６５～９０のいずれか１つに記載のＩＲＭ含有コンジュゲート又は塩と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。
【0257】
実施形態９３は、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、方法である。
【0258】
実施形態９４は、ヒト又は動物においてＩＦＮ－αの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、方法である。
【0259】
実施形態９５は、ヒト又は動物においてＩＦＮ－γの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、方法である。
【0260】
実施形態９６は、ヒト又は動物においてＴＮＦ－αの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、方法である。
【0261】
実施形態９７は、ヒト又は動物においてＩＰ－１０の生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態９１又は９２に記載の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、方法である。
【実施例】
【0262】
本開示の目的及び利点を、本明細書に記載の実施例によって更に例示する。これらの実施例に記載される特定の物質及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、単なる例示にすぎず、本開示を制限することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を注意深く検討した後で、実施例に具体的に記載されたものに追加して、物質及び条件を使用できるであろう。
【0263】
化合物のカラムクロマトグラフィー精製は、ＩＳＯＬＡＲＡ ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）から入手可能な自動高性能フラッシュクロマトグラフィー精製器具）を用いて実施した。各精製に使用した溶離剤は、実施例中に記載する。
【0264】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分析は、ＢＲＵＫＥＲ Ａ５００ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を用いて行った。
【0265】
炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）及び塩化ベンゼンスルホニルは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手した。
【0266】
オルトギ酸トリエチル、プロパルギルブロミド（８０％トルエン溶液）、硫酸銅五水和物、アスコルビン酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム及びピリジン塩酸塩は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡから入手した。
【0267】
炭酸カリウム及び３－クロロ過安息香酸（約７０％ＭＣＰＢＡ、Ｂｒａｕｎ，Ｇ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ １９３２，１，４３１に従ってヨウ素還元法で決定した）は、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣから入手した。
【0268】
１，１’－ジ－ｎ－オクチル－４，４’－ビピリジニウムジブロミドは、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲから入手した。
【0269】
ベンジルアジドは、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００９），２１３９－２１４１に記載の方法により調製した
【0270】
実施例１
（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
【化118】
【0271】
Ａ剤
２０ミリリットル（ｍＬ）の無水ＤＭＦに溶解した４－［（２Ｓ）－３－エトキシ－２－［（３－ニトロ－４－キノリル）アミノ］プロピル］フェノール（国際公開第２０１９／１６６９３７号（３Ｍ）に記載の調製物）（２．４５グラム（ｇ）、６．６８ミリモル（ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いてプロパルギルブロミド（８０％トルエン溶液、０．７８ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で６５℃まで加熱した。２時間（ｈ）後、反応混合物を７５ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機部分を水（３×２５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、２．２８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミンを褐色の油として得た。
２０ミリリットル（ｍＬ）の無水ＤＭＦに溶解した４－［（２Ｓ）－３－エトキシ－２－［（３－ニトロ－４－キノリル）アミノ］プロピル］フェノール（国際公開第２０１９／１６６９３７号（３Ｍ）に記載の調製物）（２．４５グラム（ｇ）、６．６８ミリモル（ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いてプロパルギルブロミド（８０％トルエン溶液、０．７８ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で６５℃まで加熱した。２時間（ｈ）後、反応混合物を７５ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機部分を水（３×２５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、２．２８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミンを褐色の油として得た。
【0272】
Ｂ剤
４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミン（２．２８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素流で脱気し、続いて１，１’－ジ－ｎ－オクチル－４，４’－ビピリジニウムジブロミド（１５０ミリグラム（ｍｇ）、０．２８ｍｍｏｌ）と１ｍＬの水とを添加した。次いで、２０ｍＬの脱イオン水に溶解した亜ジチオン酸ナトリウム（４．８１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．２７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌反応混合物に添加し、濃い青緑色の溶液を窒素雰囲気下で３５℃まで加熱した。一晩撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．６２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の追加部分を反応混合物に添加し、撹拌を５時間続けた。次いで、反応混合物を６０ｍＬのジクロロメタン及び４０ｍＬの脱イオン水で希釈した。層を分離し、有機部分を更に２つの水部分で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２～５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、１．１８ｇの（Ｓ）－Ｎ４－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）キノリン－３，４－ジアミンを明橙色のシロップとして得た。
４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－Ｎ－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－ニトロキノリン－４－アミン（２．２８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素流で脱気し、続いて１，１’－ジ－ｎ－オクチル－４，４’－ビピリジニウムジブロミド（１５０ミリグラム（ｍｇ）、０．２８ｍｍｏｌ）と１ｍＬの水とを添加した。次いで、２０ｍＬの脱イオン水に溶解した亜ジチオン酸ナトリウム（４．８１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．２７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌反応混合物に添加し、濃い青緑色の溶液を窒素雰囲気下で３５℃まで加熱した。一晩撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．６２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の追加部分を反応混合物に添加し、撹拌を５時間続けた。次いで、反応混合物を６０ｍＬのジクロロメタン及び４０ｍＬの脱イオン水で希釈した。層を分離し、有機部分を更に２つの水部分で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２～５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、１．１８ｇの（Ｓ）－Ｎ４－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）キノリン－３，４－ジアミンを明橙色のシロップとして得た。
【0273】
Ｃ剤
３０ｍＬの酢酸ｎ－プロピルに溶解した（Ｓ）－Ｎ４－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）キノリン－３，４－ジアミン（１．１８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．０５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩２５ｍｇを添加し、混合物を１０５℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル－５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）による精製によって、８６７ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを琥珀色のシロップとして得た。
３０ｍＬの酢酸ｎ－プロピルに溶解した（Ｓ）－Ｎ４－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）キノリン－３，４－ジアミン（１．１８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（１．０５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩２５ｍｇを添加し、混合物を１０５℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル－５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）による精製によって、８６７ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを琥珀色のシロップとして得た。
【0274】
Ｄ剤
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（８６７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０９ｍｇのＭＣＰＢＡ（７０％）と合わせ、５０分（ｍｉｎ）間撹拌した。反応混合物を－１０℃まで冷却し、続いて１０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。混合物を急速撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル（０．３４５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度まで４５分かけて加温した。２０ｍＬの水の添加によって反応をクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、層を分離し、有機部分をＨ２Ｏ、６．５％Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ４ＯＨで飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、７７５ｍｇの褐色のシロップを得た。褐色のシロップを１５ｍＬのエタノール及び０．７５ｍＬの濃塩酸に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノールから、最後にアセトニトリルから濃縮して、淡褐色の固体を得た。固体を５ｍＬの熱アセトニトリルに溶解し、冷却すると淡褐色の固体が形成された。得られた固体を濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、一晩真空乾燥して、２７５ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩を黄褐色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（８６７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０９ｍｇのＭＣＰＢＡ（７０％）と合わせ、５０分（ｍｉｎ）間撹拌した。反応混合物を－１０℃まで冷却し、続いて１０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。混合物を急速撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル（０．３４５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度まで４５分かけて加温した。２０ｍＬの水の添加によって反応をクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。次いで、層を分離し、有機部分をＨ２Ｏ、６．５％Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ４ＯＨで飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、７７５ｍｇの褐色のシロップを得た。褐色のシロップを１５ｍＬのエタノール及び０．７５ｍＬの濃塩酸に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノールから、最後にアセトニトリルから濃縮して、淡褐色の固体を得た。固体を５ｍＬの熱アセトニトリルに溶解し、冷却すると淡褐色の固体が形成された。得られた固体を濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、一晩真空乾燥して、２７５ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩を黄褐色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0275】
実施例２
（Ｓ）－１－（１－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
（Ｓ）－１－（１－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
【化119】
【0276】
実施例１のＤ剤の濾液を濃縮し、残渣を２０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３の６．２５％水溶液との混合物中で激しく撹拌した。有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３～１０％２－プロパノール／ＣＨＣｌ３）による精製によって、淡褐色のシロップを得て、次いでこれをトルエンから濃縮して、３３４ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン遊離塩基を琥珀色のガラス状物として得た。
【0277】
５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（３３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びベンジルアジド（１１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、３ｍＬの脱イオン水に溶解した硫酸銅五水和物（４２ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（６６ｍｇ）の溶液を添加した。更に５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、混合物が均一になるまで混合物を６０℃まで加熱した。４５分後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を２０ｍＬの水及び４０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性部分を２つの追加の２０ｍＬのジクロロメタン部分で抽出した。合わせた有機部分を、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、３２９ｍｇの琥珀色の固体を得た。この固体を１０ｍＬのエタノール及び０．５ｍＬの濃塩酸に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（２×）から、最後にアセトニトリルから濃縮して、淡褐色の固体を得た。固体を５ｍＬの熱アセトニトリルに溶解し、冷却すると淡黄色の固体が形成された。固体を濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、一晩真空乾燥して、１５０ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩を淡黄色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0278】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
全血を健康なヒト供与者から入手し、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を全血から精製した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレン製円錐管に移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で１：２に希釈した１５～２５ｍＬの血液を重層した。次いで、これらの管を、１３７０ｒｐｍ、３０分、２０℃、中断なしで遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ ３．８Ａ Ｒｏｔｏｒ）。
全血を健康なヒト供与者から入手し、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を全血から精製した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレン製円錐管に移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で１：２に希釈した１５～２５ｍＬの血液を重層した。次いで、これらの管を、１３７０ｒｐｍ、３０分、２０℃、中断なしで遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ ３．８Ａ Ｒｏｔｏｒ）。
【0279】
ＰＢＭＣを含有する境界面（バフィーコート）を回収し、新たな滅菌５０ｍＬポリプロピレン製円錐遠心管に入れた。ＰＢＭＣを等量のＨＢＳＳと混合し（境界面から約２０ｍＬ、及びＨＢＳＳ約２０ｍＬ）、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分、２０℃、中断ありで遠心分離した（２７０×ｇ、ＧＨ ３．８Ａ Ｒｏｔｏｒ）。遠心分離を完了した後、細胞を、２～３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解バッファー（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁し、２０℃で２～５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に添加し、この試料を、２７０×ｇ、１０分、２０℃で遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを５ｍＬのＡＩＭ Ｖ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁した。細胞溶液をＢＤ Ｆａｌｃｏｎ７０ミクロンナイロンセルストレーナ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を通して濾過することによって、細胞凝集体及び破片を除去した。
【0280】
生存細胞数を、Ｍｏｘｉ Ｚ装置（ＯＲＦＬＯ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｋｅｔｃｈｕｍ，ＩＤ）で計数することによって、又は血球計を用いることによって、決定した。血球計を用いて細胞生存率を決定するために、細胞を、０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳ中で１／１０に希釈した（具体的には、５０マイクロリットルのトリパンブルー＋４０マイクロリットルのＨＢＳＳ＋１０マイクロリットルの細胞溶液をマイクロチューブに添加して混合した）。次いで、１０マイクロリットルの希釈した細胞を血球計に適用し、生存ＰＢＭＣの数を、顕微鏡により決定した。
【0281】
次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレート内で、８×１０５細胞／ウェルの濃度で、０．１ｍＬのＡＩＭ－Ｖ培地に再懸濁した。各化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、３ｍＭの原液を作製した。次いで、原液をＡＩＭ－Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈した化合物（１００マイクロリットル）をＰＢＭＣに移し、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１マイクロモルの最終化合物濃度で試験セットを作製した。プレートは、陽性対照と陰性対照との両方も有した。陰性対照のウェルには、実施例の化合物なしで、ＡＩＭ－Ｖ培地のみを含有させた。陽性対照のウェルには、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１マイクロモルの濃度に段階希釈したイミキモドの対照セットを含有させた。対照セットにおいて用いた濃度は、試験セットにおいて用いた濃度と一致するように選択した。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で２１～２４時間培養した。９６ウェルプレートを２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞の上清を回収した。次いで、およそ１６０マイクロリットルの上清をＮＵＮＣ９６ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン解析を実施するまで－８０℃で保存した。
【0282】
サイトカインレベル（ヒトＩＦＮ－αマルチサブタイプ、ヒトＩＦＮ－γ、及びヒトＴＮＦ－α）を、Ｅｌｌａ Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｌｅｘ ＥＬＩＳＡ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を製造業者の説明書に従って用いてピコグラム／ｍＬ単位で測定した。
【0283】
データを解析し、各化合物について、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された最小有効濃度（minimum effective concentration、ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（マイクロモル）は、測定されたサイトカイン応答を、陰性対照のウェルで観察されたレベルよりも少なくとも２倍高いレベル（ピコグラム／ｍＬ）で誘導した化合物の最低濃度として決定した。結果を表１に報告する。表記「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価された化合物の最低濃度でサイトカイン誘導が観察されたことを示す。
【0284】
【表1】
【0285】
ＴＬＲ活性化及び特異性
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ７又はｈＴＬＲ８レポーター細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手した。製造業者の説明書に従って、これらのレポーター細胞を、誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（secreted embryonic alkaline phosphatase、ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びヒトＴＬＲ７又はＴＬＲ８遺伝子のいずれかのＨＥＫ２９３細胞への共トランスフェクションによって調製した。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＴＬＲリガンドの存在下では、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１の活性化が起こり、ＳＥＡＰレベルの対応する増加をもたらす。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ７又はｈＴＬＲ８レポーター細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手した。製造業者の説明書に従って、これらのレポーター細胞を、誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（secreted embryonic alkaline phosphatase、ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びヒトＴＬＲ７又はＴＬＲ８遺伝子のいずれかのＨＥＫ２９３細胞への共トランスフェクションによって調製した。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＴＬＲリガンドの存在下では、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１の活性化が起こり、ＳＥＡＰレベルの対応する増加をもたらす。
【0286】
誘導性ＳＥＡＰレポーターを発現するが、ＴＬＲ７もＴＬＲ８も発現しない親ＨＥＫ２９３細胞（ヌル）を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手し、アッセイにおける陰性対照として役立てた。
【0287】
アッセイにおいて、ＨＥＫ細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％熱不活性化Ｇｉｂｃｏウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を含有する増殖培地中で、標準的な細胞培養技術を使用して増殖させ、維持した。各化合物をＤＭＳＯに可溶化し、３ｍＭの原液を作製した。次いで、原液を増殖培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。各試験化合物を、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、及び０．０１マイクロモルの濃度で、９６ウェルフォーマットを用いて、１ウェル当たり５×１０４個の細胞及び２００マイクロリットルの増殖培地で試験した。
【0288】
各化合物について、ｈＴＬＲ７、ｈＴＬＲ８、及びそれらのそれぞれのヌル対照ＨＥＫ細胞をスクリーニングした。増殖培地中に段階希釈したＤＭＳＯをビヒクル対照として役立てた。ＳＥＡＰレポーターを含有する細胞培養上清を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中での１６～２０時間のインキュベーション期間後に採取し、直ちに解析するか、又は－８０℃で保存するかのいずれかとした。ＳＥＡＰレベルを、比色酵素アッセイ（ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を製造業者の説明書に従って使用して測定した。
【0289】
データを解析し、各化合物について、アッセイにおいて活性化が観察された最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（マイクロモル）は、ビヒクル対照のウェルで観察された応答よりも少なくとも２倍高いＳＥＡＰ発現応答を生じさせた化合物の最低濃度として決定した。結果を表２に報告する。表記「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価された化合物の最低濃度でＴＬＲ活性化が観察されたことを示す。
【0290】
【表2】
【0291】
本明細書に引用した特許、特許文献、及び刊行物の全開示は、それぞれが個別に組み込まれたかのごとく、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明に対する様々な改変及び変更は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかとなるであろう。本発明が本明細書で説明されている例示的な実施形態及び例によって不当に限定されることは意図されておらず、このような例及び実施形態は例としてのみ提示されており、本発明の範囲は、本明細書で以下に記載されている特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されていると理解されたい。
【国際調査報告】