▶ アミカス セラピューティックス インコーポレイテッドの特許一覧
特表2023-554394医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の高度精製バッチ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の高度精製バッチ
(51)【国際特許分類】
C07D 211/46 20060101AFI20231220BHJP
【ＦＩ】
C07D211/46
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536402
(86)(22)【出願日】2021-12-16
(85)【翻訳文提出日】2023-08-14
(86)【国際出願番号】 US2021063653
(87)【国際公開番号】W WO2022132992
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】63/126,264
(32)【優先日】2020-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】17/148,817
(32)【優先日】2021-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507170099
【氏名又は名称】アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】シェス， カムレッシュ
(72)【発明者】
【氏名】テスラー， セルゲイ
(57)【要約】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩酸塩を生成する方法、及び中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を精製する方法が提供される。さらに、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール塩酸塩（ルセラスタット塩酸塩）及び他の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を生成する方法、並びに中間グレードのルセラスタット塩酸塩及び他の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法であって、ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉ）前記第１の混合物から前記第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに
ｉｖ）前記第２の混合物から前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項2】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記第１の結晶化が、前記中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールを前記第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；及び
前記第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第１の混合物を提供すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
ｉｉ）における単離が、前記第１の混合物を濾過して、前記第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；
前記第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；及び
任意選択により、前記洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記第２の結晶化が、前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を前記第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
保持時間の後に、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；及び
前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第２の混合物を提供すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
ｉｖ）における単離が、前記第２の混合物を濾過して、前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
洗浄された前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、前記ＡＰＩグレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、又は前記第１及び前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、又はその両方が、対応する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．０～約１．６倍の量の水と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記第１の結晶化温度、前記第２の結晶化温度、又はその両方が、約３０℃～約７０℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、前記中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で前記第１の混合物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で前記第２の混合物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの前記第１の部分が、前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する前記１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．８～約２．０倍である、請求項８に記載の方法。
【請求項16】
前記Ｃ１～Ｃ４アルコールの前記第２の部分が、前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する前記１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約６．７～約８．４倍である、請求項８に記載の方法。
【請求項17】
前記第１の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項18】
前記第２の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項19】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、約０分～約６５分かけて、前記中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で、前記第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に添加される、請求項６に記載の方法。
【請求項20】
Ｃ１～Ｃ４アルコールの前記第１の部分が、前記第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される、請求項１５に記載の方法。
【請求項21】
前記保持時間が約５分～約６０分である、請求項８に記載の方法。
【請求項22】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を生成する方法であって、ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉ）前記第１の混合物から前記第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項23】
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法であって、ｉ）前記中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で前記第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）前記第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）前記第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｖ）前記単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、前記洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させること；
ｖｉｉ）前記洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に溶解して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を前記第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）前記第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）前記第２の混合物を濾過して、前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｘｉｉ）前記第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）前記洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項28】
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法であって、ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）前記第１の混合物から前記第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）前記第２の混合物から前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【請求項33】
前記第１の結晶化が、前記中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールを前記第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；及び
前記第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第１の混合物を提供すること
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ｉｉ）における単離が、前記第１の混合物を濾過して、前記第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
前記第１の結晶化ミガーラスタット塩を前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；及び
任意選択により、前記洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記第２の結晶化が、前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を前記第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
保持時間の後に、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を前記第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；及び
前記第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第２の混合物を提供すること
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
ｉｖ）における単離が、前記第２の混合物を濾過して、前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
前記洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、前記ＡＰＩグレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項37】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、又は前記第１及び前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項38】
前記中間グレードのミガーラスタット塩、前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩、又はその両方が、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．０～約１．６倍の量の水と混合される、請求項３２に記載の方法。
【請求項39】
前記水の量が、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．１～約１．４倍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記水の量が、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．３倍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
前記第１の結晶化温度、前記第２の結晶化温度、又はその両方が、約３０℃～約７０℃の範囲内である、請求項３２に記載の方法。
【請求項42】
前記第１の結晶化温度、前記第２の結晶化温度、又はその両方が、約４０℃～約６０℃の範囲内である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記第１の結晶化温度、前記第２の結晶化温度、又はその両方が、約５０℃である、請求項４１に記載の方法。
【請求項44】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、前記中間ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で前記第１の混合物中に存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項45】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍の量で存在する、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍の量で存在する、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約９．５倍の総量で存在する、請求項４５に記載の方法。
【請求項48】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で前記第２の混合物中に存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項49】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍の量で存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍の量で存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約９．５倍の総量で存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項52】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの前記第１の部分が、前記第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在する前記ミガーラスタット塩の重量の約１．８～約２．０倍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項53】
前記Ｃ１～Ｃ４アルコールの前記第１の部分が、前記第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在する前記ミガーラスタット塩の重量の約１．９倍である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記Ｃ１～Ｃ４アルコールの前記第２の部分が、前記第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在する前記ミガーラスタット塩の重量の約６．７～約８．４倍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項55】
前記第１の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、請求項３３に記載の方法。
【請求項56】
前記第２の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、請求項３５に記載の方法。
【請求項57】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、約０分～約６５分かけて、前記中間ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で、前記第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に添加される、請求項３３に記載の方法。
【請求項58】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、前記第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約６０分かけて添加される、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの前記第１の部分が、前記第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される、請求項３５に記載の方法。
【請求項60】
前記保持時間が約５分～約６０分である、請求項３５に記載の方法。
【請求項61】
前記ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項62】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を生成する方法であって、ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）前記第１の混合物から前記第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）前記第２の混合物から前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【請求項63】
前記ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法であって、ｉ）前記中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で前記第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を得、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）前記第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化ミガーラスタット塩を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）前記第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｖ）前記単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、前記洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させること；
ｖｉｉ）前記洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を前記第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を前記第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）前記第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化ミガーラスタット塩を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）前記第２の混合物を濾過して、前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｘｉｉ）前記第２の結晶化ミガーラスタット塩を前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）前記洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【請求項65】
前記ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
中間グレードのルセラスタット塩を精製する方法であって、ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのルセラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること；
ｉｉ）前記第１の混合物から前記第１の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で前記第１の結晶化ルセラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ルセラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）前記第２の混合物から前記第２の結晶化ルセラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【請求項67】
前記第１の結晶化が、前記中間グレードのルセラスタット塩を水に混合して、第１のルセラスタット塩の溶液又はスラリーを生成すること；
前記Ｃ１～Ｃ４アルコールを前記第１のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；及び
前記第２のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第１の混合物を提供すること
を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
ｉｉ）における単離が、前記第１の混合物を濾過して、前記第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；
前記第１の結晶化ルセラスタット塩を前記第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；及び
任意選択により、前記洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、前記単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること
を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項69】
前記第２の結晶化が、前記単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を水に混合して、第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を前記第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
保持時間の後に、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を前記第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；及び
前記第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、前記第２の混合物を提供すること
を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項70】
ｉｖ）における単離が、前記第２の混合物を濾過して、単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
前記単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を前記第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
前記洗浄された第２の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、前記ＡＰＩグレードのルセラスタット塩を得ること
を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項71】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコール、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は前記第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項６６に記載の方法。
【請求項72】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコール、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は前記第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項73】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコール、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は前記第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項６８に記載の方法。
【請求項74】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコール、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は前記第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項75】
前記第１のＣ１～Ｃ４アルコール、前記第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は前記第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、請求項７０に記載の方法。
【請求項76】
前記ルセラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、請求項６６に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ミガーラスタットはファブリー病の処置のために開発された。より高い純度を有するミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成する方法、及び中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを精製する方法を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0002】
１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチを生成する方法が提供され、方法は、Ｄ－（＋）－ガラクトースをピバロイルイミダゾールと反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄを生成することを含み、ここで、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、３％面積以下の化合物Ｂを含有する。
【0003】
また、Ｄ－（＋）－ガラクトースをピバロイルイミダゾールと反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄを生成することによって生成される１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチの純度を決定する方法も提供され、方法は、＊バッチにクロマトグラフィー試験を実施して、バッチが３％未満の化合物Ｂを有することを決定することを含む。
【0004】
いくつかの実施形態は、バッチに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施して、化合物Ｂに関連するピークを特定すること、及び第２のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の３％以下であることを決定することを含む。いくつかの実施形態では、バッチは、２．９％面積以下の化合物Ｂを有する。いくつかの実施形態では、バッチは１．５～２．５％面積の化合物Ｂを有する。
【0005】
また、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｂの量を測定する方法も提供され、方法は、化合物Ｂを合成すること、及び合成された化合物Ｂを、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｂの量を決定するために実施される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験の標準物質として使用することを含む。
【0006】
また、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチを生成する方法が提供され、方法は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化すること；活性化された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを水と反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドを生成すること；１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化すること；活性化された１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドをアジ化ナトリウムと反応させて、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを生成すること；及び５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを単離することを含み、ここで、単離された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、０．６％面積以下の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、０．３％面積以下の化合物Ｅ、０．３％面積以下の化合物Ｇ、３％面積以下の化合物Ｊ、０．６％面積以下の化合物Ｉ、０．３％面積以下の化合物Ｋ、１％面積以下の化合物Ｎ、及び０．３％面積以下の化合物Ｏを含有する。
【0007】
また、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチの純度を決定する方法も提供され、方法は、バッチにクロマトグラフィー試験を実施して、バッチが０．６％以下の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、０．３％以下の化合物Ｅ、０．３％以下の化合物Ｇ、３％以下の化合物Ｊ、０．６％以下の化合物Ｉ、０．３％以下の化合物Ｋ、１％以下の化合物Ｎ、及び０．３％以下の化合物Ｏを有することを決定することを含む。
【0008】
いくつかの実施形態は、バッチに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施して、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドに関連する第１のピーク、化合物Ｅに関連する第２のピーク、化合物Ｇに関連する第３のピーク、化合物Ｊに関連する第４のピーク、化合物Ｉに関連する第５のピーク、化合物Ｋに関連する第６のピーク、化合物Ｎに関連する第７のピーク、及び化合物Ｏに関連する第８のピークのうちの１つ以上を特定すること、並びに、第１のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．６％以下であること、第２のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．３％以下であること、第３のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．３％以下であること、第４のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の３％以下であること、第５のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．６％以下であること、第６のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．３％以下であること、第７のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の１％以下であること、及び第８のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．３％以下であることのうちの１つを決定することを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、バッチは、０．１６～０．３６％面積の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、０．０６％面積以下の化合物Ｅ、０．０３％面積以下の化合物Ｇ、０．８６～１．６７％面積の化合物Ｊ、０．３５％面積以下の化合物Ｉ、０．０８～０．１１％面積の化合物Ｋ、０．０６～０．２８％面積の化合物Ｎ、及び０．１２～０．１７％面積の化合物Ｏを有する。いくつかの実施形態では、バッチは、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド１ｇ当たり１２μｇ未満の化合物Ｆを有する。
【0010】
いくつかの実施形態では、アジ化ナトリウムはＤＭＳＯ中に存在し、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをメタノールで洗浄すること、及び５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを真空化で乾燥させることによって単離され、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、０．０１％ｗ／ｗ以下のＤＭＳＯを有する。
【0011】
また、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｅ、化合物Ｇ、化合物Ｊ、化合物Ｉ、化合物Ｋ、化合物Ｎ、及び化合物Ｏのうちの１つ以上の量を決定するための方法も提供され、方法は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを合成し、合成された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの量を決定するために実施される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験の標準物質として使用すること１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから化合物Ｅを調製し、化合物Ｅを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｅの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから化合物Ｇを合成し、合成された化合物Ｇを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｇの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチから化合物Ｊを単離し、単離した化合物Ｊを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｊの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；化合物Ｄから化合物Ｉを合成し、次いでヘプタン中で化合物Ｉを再結晶し、再結晶された化合物Ｉを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｉの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；化合物Ｆから化合物Ｋを合成し、次いで合成された化合物Ｋを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｋの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；化合物Ｆから化合物Ｎを合成し、次いで合成された化合物Ｎを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｎの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；及び１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチから化合物Ｏを単離し、単離した化合物Ｏを、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドサンプル中の化合物Ｏの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用することのうちの１つ以上を含む。
【0012】
また、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成する方法も提供され、方法は、水素及びパラジウム触媒を使用して、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元すること；還元された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを転位及び水素化させて、化合物Ｓを生成すること；ナトリウムメトキシドを化合物Ｓに加えて、ミガーラスタットを生成すること；ミガーラスタットを塩酸で処理して、塩酸中のミガーラスタット塩酸塩水溶液を生成すること；及びミガーラスタット塩酸塩水溶液から中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を単離することを含み；ここで、単離された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、０．４％面積以下の化合物Ｕ、０．４％面積以下の化合物Ｖ、０．２５％面積以下の化合物Ｙ、０．１５％面積以下の化合物Ｗ、及び０．３％面積以下の化合物ＢＢを含有する。
【0013】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、０．６７％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．４２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．４１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、及び０．３９％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、０．２５％面積以下の化合物Ｚ及び０．１５％面積以下の化合物ＡＡを含有する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｚ及び０．４１％ｗ／ｗ以下の化合物ＡＡを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、単離された中間グレードのミガーラスタット１グラム当たり、化合物Ｑ及び化合物Ｐのそれぞれを１．０μｇ以下含有する。
【0014】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、単離された中間グレードのミガーラスタット１グラム当たり、２．０μｇ以下の化合物Ｘを含有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、検出不能な化合物Ｕ、０．１３％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．０４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢ、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｚ、及び０．０９％ｗ／ｗ以下の化合物ＡＡのうちの１つ以上を有する。
【0016】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、７％ｗ／ｗ以下の強熱残分を有する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、１．２％～２．１％ｗ／ｗの強熱残分を有する。
【0017】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、３５℃～５５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、４０℃～５０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、４５℃の温度で実施される。
【0018】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、０．５モル％～２．５モル％の量のパラジウム触媒を用いて実施される。
【0019】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、０．００７～０．０１３モル当量のパラジウム触媒を用いて実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、０．０１３モル当量のパラジウム触媒を用いて実施される。
【0020】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、６～１０体積部のメタノール中で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、７～９体積部のメタノール中で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、９体積部のメタノール中で実施される。
【0021】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、６～１０ｂａｒゲージ（絶対圧力５～９ｂａｒ）の水素圧力で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、７～９ｂａｒゲージ（絶対圧力８～１０ｂａｒ）の水素圧力で実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、８ｂａｒゲージの水素圧力で実施される。
【0022】
いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、４４時間以上実施される。いくつかの実施形態では、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元するステップは、６８時間実施される。
【0023】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ナトリウムメトキシドを加える前に除去される。
【0024】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタットを塩酸で処理するステップは、塩酸をミガーラスタットに加えてミガーラスタット／塩酸混合物を生成すること、ミガーラスタット／塩酸混合物をエイジング時間で加熱して、混合物から塩化ナトリウムを沈殿させること、混合物を冷却すること、及び塩化ナトリウムを濾別することを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、濾過は、２５℃～４０℃の濾過温度で行われる。
【0026】
いくつかの実施形態では、塩酸は、３５％～３７％の塩酸の濃度を有する。いくつかの実施形態では、塩酸は、３７％の塩酸の濃度を有する。
【0027】
いくつかの実施形態では、エイジング時間は１～１０時間である。
【0028】
いくつかの実施形態では、加熱は４０℃～５５℃である。
【0029】
いくつかの実施形態では、化合物Ｓにナトリウムメトキシドを加えてミガーラスタットを生成するステップは、化合物Ｓにメタノールを加えることをさらに含み、ここで、方法は、塩酸を加える前に蒸留によりメタノールを除去することをさらに含み、蒸留後のミガーラスタットの残留重量は、０．５～０．９重量部である。
【0030】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩水溶液から中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を単離するステップは、ミガーラスタット塩酸塩水溶液を木炭で処理し、次いで中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をエタノールで結晶化させることを含み、ここで、エタノールは１５℃以上の温度であり、エタノールは１２分以上かけて添加される。
【0031】
いくつかの実施形態では、エタノールは、１５℃～２５℃の温度である。
【0032】
いくつかの実施形態では、エタノールは、１２分～５０分かけて添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、３０分以上かけて添加される。
【0033】
また、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチの純度を決定する方法も提供され、方法は、バッチにクロマトグラフィー試験を実施して、バッチが、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、及び０．３％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有することを決定することを含む。
【0034】
いくつかの実施形態は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチが、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の重量に基づき、０．２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｚ及び０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＡＡを有することを決定することを含む。
【0035】
いくつかの実施形態は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施して、化合物Ｕに関連する第１のピーク、化合物Ｖに関連する第２のピーク、化合物Ｙに関連する第３のピーク、化合物Ｗに関連する第４のピーク、化合物ＢＢに関連する第５のピーク、化合物Ｚに関連する第６のピーク、及び化合物ＡＡに関連する第７のピークのうちの１つ以上を特定すること、並びに、第１のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．４％以下であること、第２のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．４％以下であること、第３のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．２５％以下であること、第４のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．１５％以下であること、第５のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．３％以下であること、第６のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．２５％以下であること、及び第７のピーク下面積が、特定されたＨＰＬＣピーク下総面積の０．１５％以下であることのうちの１つを決定することを含む。
【0036】
また、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物Ｗ、化合物ＢＢ、化合物Ｚ、及び化合物ＡＡのうちの１つ以上の量を決定するための方法も提供され、方法は、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを水素化し、次いでナトリウムメトキシドで処理することにより化合物Ｕを調製し、次いで調製された化合物Ｕを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｕの量を決定するために実施される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験の標準物質として使用すること；ミガーラスタット塩酸塩とホルムアルデヒドの間の水素化により化合物Ｖを調製し、次いで調製された化合物Ｖを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｖの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを再結晶した後に得られる濾液から化合物Ｙを単離し、親水性相互作用液体クロマトグラフィーを使用し、次いで単離された化合物Ｙを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｙの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；ナトリウムメトキシドの存在下でミガーラスタット塩酸塩を水素化することにより化合物Ｗを調製し、単離された粗生成物を再結晶し、次いで調製された化合物Ｗを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｗの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを再結晶した後に得られる濾液から化合物ＢＢを単離し、親水性相互作用液体クロマトグラフィーを使用し、次いで単離された化合物ＢＢを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物ＢＢの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを再結晶した後に得られる濾液から化合物Ｚを単離し、親水性相互作用液体クロマトグラフィーを使用し、次いで単離された化合物Ｚを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物Ｚの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用すること；及び中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを再結晶した後に得られる濾液から化合物ＡＡを単離し、親水性相互作用液体クロマトグラフィーを使用し、次いで単離された化合物ＡＡを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩サンプル中の化合物ＡＡの量を決定するために実施されるＨＰＬＣ試験の標準物質として使用することのうちの１つ以上を含む。
【0037】
また、ミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成する方法も提供され、方法は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を水とエタノールの混合物中で２回結晶化させてミガーラスタット塩酸塩を得ること、及びミガーラスタット塩酸塩のバッチを単離することを含み、ここで、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢ、０．３％ｗ／ｗ以下のメタノール、０．５％ｗ／ｗ以下のエタノール、０．２％ｗ／ｗ以下の水、及び０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分（それぞれミガーラスタット塩酸塩の重量に基づく）、並びに０．１５ｐｐｍ以下のヒ素、０．５ｐｐｍ以下のカドミウム、１．５ｐｐｍ以下の水銀、０．５ｐｐｍ以下の鉛、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有する。
【0038】
また、ミガーラスタット塩酸塩のバッチの純度を決定する方法も提供され、方法は、ミガーラスタット塩酸塩のバッチ中の化合物Ｗ、化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物ＢＢ、メタノール、エタノール、水、強熱残分、ヒ素、カドミウム、水銀、鉛、及びパラジウムの量を測定することを含み、ここで、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢ、０．３％ｗ／ｗ以下のメタノール、０．５％ｗ／ｗ以下のエタノール、０．２％ｗ／ｗ以下の水、及び０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分（それぞれミガーラスタット塩酸塩の重量に基づく）、並びに０．１５ｐｐｍ以下のヒ素、０．５ｐｐｍ以下のカドミウム、１．５ｐｐｍ以下の水銀、０．５ｐｐｍ以下の鉛、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有する。
【0039】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、０．１０％ｗ／ｗ以下の他の特定の不純物を含有する。
【0040】
いくつかの実施形態では、化合物Ｗ及び化合物Ｕは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定され、化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢは親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して測定される。
【0041】
いくつかの実施形態では、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して測定される総不純物は、０．５％ｗ／ｗ以下である。
【0042】
いくつかの実施形態では、水は、カールフィッシャー滴定によって測定される。
【0043】
いくつかの実施形態では、メタノール及びエタノールは、ガスクロマトグラフィーによって測定される。
【0044】
いくつかの実施形態では、ヒ素、カドミウム、水銀、鉛、及びパラジウムは、誘導結合プラズマ質量分析法によって測定される。
【0045】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩は、（ｉ）ミガーラスタット塩酸塩基準物質のスペクトルと一致する赤外分光スペクトル、及び（ｉｉ）ミガーラスタット塩酸塩標準物質と一致する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）保持時間によって同定される。
【0046】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩は、０．２％面積以下の化合物ＣＣ、１．４％面積以下の化合物Ａ、０．６％面積以下の化合物ＥＥ、及び４．１％面積以下の化合物ＤＤを含有する。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩は、化合物ＣＣ、化合物Ａ、化合物ＥＥ、及び化合物ＤＤのそれぞれを０．１％ｗ／ｗ未満有する。
【0047】
いくつかの実施形態では、単離されたミガーラスタット塩酸塩は、１グラム当たり、化合物Ｄ、化合物Ｆ、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｎ、化合物Ｑ、化合物Ｐ、化合物Ｘ、塩化エチル、及び塩化メチルのそれぞれを１２μｇ未満含有する。
【0048】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を第１の結晶化温度で水に混合して、第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を生成すること；第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液にエタノールを加えて、第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を誘導すること；第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して、第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を単離すること；第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を濾過すること；濾過された第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩をエタノールで洗浄すること；及び洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を乾燥させることを含む、第１の結晶化ステップで生成される。
【0049】
いくつかの実施形態は、乾燥させた第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を第２の結晶化温度で水に溶解して、第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を生成すること；エタノールの第１の部分を第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に加えて、第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を誘導すること；保持時間の後、エタノールの第２の部分を第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に加えること；次いで第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して、第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を単離すること；第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を濾過すること；濾過された第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩をエタノールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を乾燥させて、ミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成することを含む、第２の結晶化ステップを含む、ミガーラスタット塩酸塩の生成方法を含む。
【0050】
また、ミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成する方法も提供され、方法は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を第１の結晶化温度で水に溶解して、第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を生成すること；第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液にエタノールを加えて、第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を誘導すること；第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して、第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を単離すること；第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を濾過すること；濾過された第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩をエタノールで洗浄すること；洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を乾燥させること；乾燥させた第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を第２の結晶化温度で水に溶解して、第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を生成すること；エタノールの第１の部分を第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に加えて、第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を誘導すること；保持時間の後、エタノールの第２の部分を第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に加えること；第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して、第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を単離すること；第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を濾過すること；濾過された第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩をエタノールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩酸塩を乾燥させて、ミガーラスタット塩酸塩のバッチを生成することを含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩及び／又は乾燥させた第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩は、１．０～１．６重量部の水に溶解される。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩及び／又は乾燥させた第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩は、１．１～１．４重量部の水に溶解される。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩及び／又は乾燥させた第１の結晶化ミガーラスタット塩酸塩は、１．３重量部の水に溶解される。
【0052】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度及び／又は第２の結晶化温度は、３０℃～６０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度及び／又は第２の結晶化温度は、４０℃～６０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度及び／又は第２の結晶化温度は、約５０℃である。
【0053】
いくつかの実施形態では、第１のミガーラスタット塩酸塩スラリー若しくは溶液に添加されるエタノール、及び／又はエタノールの第１の部分と第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー若しくは溶液に添加されるエタノールの第２の部分との組み合わせは、１～１１．４重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、第１のミガーラスタット塩酸塩スラリー若しくは溶液に添加されるエタノール、及び／又はエタノールの第１の部分と第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー若しくは溶液に添加されるエタノールの第２の部分との組み合わせは、４．８～１１．４重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、第１のミガーラスタット塩酸塩スラリー若しくは溶液に添加されるエタノール、及び／又はエタノールの第１の部分と第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー若しくは溶液に添加されるエタノールの第２の部分との組み合わせは、８．４～１０．６重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、第１のミガーラスタット塩酸塩スラリー若しくは溶液に添加されるエタノール、及び／又はエタノールの第１の部分と第２のミガーラスタット塩酸塩のスラリー若しくは溶液に添加されるエタノールの第２の部分との組み合わせは、９．５重量部のエタノールである。
【0054】
いくつかの実施形態では、第１の単離温度及び／又は第２の単離温度は、５℃～３５℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の単離温度及び／又は第２の単離温度は、約２０℃である。
【0055】
いくつかの実施形態では、エタノールの第１の部分とエタノールの第２の部分との組み合わせは、１．０～１１．４重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、エタノールの第１の部分は、１．８～２．０重量部のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、エタノールの第１の部分は、１．９重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、エタノールの第２の部分は、６．７～８．４重量部のエタノールを含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、エタノールは、第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に０～６５分かけて添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、第１のミガーラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液に６０分かけて添加される。
【0057】
いくつかの実施形態では、エタノールの第１の部分は、５分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、エタノールの第１の部分は、５分～６０分かけて添加される。
【0058】
いくつかの実施形態では、保持時間は５分以上である。いくつかの実施形態では、保持時間は５分～６０分である。
【0059】
いくつかの実施形態では、エタノールの第２の部分は、１５分～６０分かけて添加される。
【0060】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、０．６ｋｇ以上のミガーラスタット塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩酸塩のバッチは、２３ｋｇ以上のミガーラスタット塩酸塩を含む。
【0061】
本開示の別の態様は、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法を記載する。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；（ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；（ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに（ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、又はその両方は、対応する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．０～約１．６倍の量の水と混合される。
【0064】
いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、第２のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである。いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールは、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で第１の混合物中に存在する。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールは、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で第２の混合物中に存在する。
【0065】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化を実施することは、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；及び第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールは、約０分～約６５分かけて、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、第１の単離温度は、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である。いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方は、約３０℃～約７０℃の範囲内である。
【0066】
いくつかの実施形態では、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、第１の混合物を濾過して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；及び任意選択により、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化を実施することは、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；及び第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、保持時間は約５分～約６０分である。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分は、第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．８～約２．０倍である。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコールの第１の部分は、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコールの第２の部分は、第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約６．７～約８．４倍である。いくつかの実施形態では、第２の単離温度は、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である。
【0068】
いくつかの実施形態では、単離された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、第２の混合物を濾過して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、ＡＰＩグレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。
【0069】
本開示の別の態様は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードを生成する方法を記載する。いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；（ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；（ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに（ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体又はその塩を含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0071】
本開示の別の態様は、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法を記載する。特定の実施形態では、方法は、（ｉ）中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；（ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導すること；（ｉｉｉ）第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第１の混合物を提供すること；（ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；（ｖ）単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；（ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させること；（ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に溶解して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；（ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；（ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；（ｘ）第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第２の混合物を提供すること；（ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；（ｘｉｉ）第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び（ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0072】
中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法も提供され、方法は、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化は、中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；及び第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、ｉｉ）における単離は、第１の混合物を濾過して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；及び任意選択により、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させることを含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化は、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；Ｃ１～Ｃ４アルコールの一部を第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、Ｃ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；次いで第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、ｉｖ）における単離は、第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、ＡＰＩグレードのミガーラスタット塩を得ることを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールは、いずれもエタノールである。
【0078】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩、第１の結晶化ミガーラスタット塩、又はその両方は、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．０～約１．６倍の量の水と混合される。いくつかの実施形態では、水の量は、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．１～約１．４倍である。いくつかの実施形態では、水の量は、対応するミガーラスタット塩の重量の約１．３倍である。
【0079】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方は、約３０℃～約７０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方は、約４０℃～約６０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方は、約５０℃である。
【0080】
いくつかの実施形態では、第１の混合物中に存在する第１のＣ１～Ｃ４アルコールの量は、第１の混合物中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍である。いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールの量は、ミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍である。いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールの量は、ミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍であるか、又はミガーラスタット塩の重量の約９．５倍である。
【0081】
いくつかの実施形態では、第２の混合物中に存在する第２のＣ１～Ｃ４アルコールの総量は、第２の混合物中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍である。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの総量は、ミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍である。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの総量は、対応するミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍である。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの総量は、ミガーラスタット塩の重量の約９．５倍である。
【0082】
いくつかの実施形態では、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１．８～約２．０倍である第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が添加される。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分は、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１．９倍である。
【0083】
いくつかの実施形態では、第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約６．７～約８．４倍である第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分が添加される。
【0084】
いくつかの実施形態では、第１の単離温度、第２の単離温度、又はその両方は、約５℃～約３５℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、第１の単離温度、第２の単離温度、又はその両方は、約２０℃である。
【0085】
いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールは、約０分～約６５分かけて、中間ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールは、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約６０分かけて添加される。
【0086】
いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分は、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される。
【0087】
いくつかの実施形態では、保持時間は約５分～約６０分である。
【0088】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0089】
別の態様では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を生成する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む方法が提供される。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む方法が提供される。
【0090】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0091】
別の態様では、中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法が提供され、この方法は、
ｉ）中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を得、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化ミガーラスタット塩を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化ミガーラスタット塩を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む。
ｉ）中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を得、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化ミガーラスタット塩を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化ミガーラスタット塩を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0093】
いくつかの実施形態は、商業的販売のために、ミガーラスタット塩のバッチ又はその一部を調製することを含む。
【0094】
いくつかの実施形態は、ミガーラスタット塩のバッチ又はその一部を包装することを含む。いくつかの実施形態は、ミガーラスタット塩の一部を、アルミニウム箔の蓋を備えたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）／ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）／ＰＶＣラミネートフィルムのブリスターパックで包装することを含む。
【0095】
いくつかの実施形態は、包装されたミガーラスタット塩に対して完全性試験を実施することを含む。いくつかの実施形態では、完全性試験は、水蒸気透過試験を含む。
【0096】
いくつかの実施形態は、ミガーラスタット塩のバッチ又はその一部を頒布することを含む。
【0097】
また、ミガーラスタット塩の商用バッチを配布する方法も提供され、方法は、（ｉ）ミガーラスタット塩のバッチを生成すること；（ｉｉ）バッチが０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢ、０．３％ｗ／ｗ以下のメタノール、０．５％ｗ／ｗ以下のエタノール、０．２％ｗ／ｗ以下の水、及び０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分（それぞれミガーラスタット塩の重量に基づく）、並びに０．１５ｐｐｍ以下のヒ素、０．５ｐｐｍ以下のカドミウム、１．５ｐｐｍ以下の水銀、０．５ｐｐｍ以下の鉛、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有することを決定することにより、ミガーラスタット塩のバッチを検証すること；及び（ｉｉｉ）検証済み商用バッチ又はその一部を、ヒト対象における医療用途のために頒布することを含む。
【0098】
いくつかの実施形態は、頒布されたミガーラスタット塩又はその一部をトラッキングすることを含む。いくつかの実施形態では、トラッキングは、ミガーラスタット塩又はその一部に関連するバーコードをスキャンすることを含む。いくつかの実施形態では、バーコードは、製品の名称、製品の強度及び剤形、製品のＮＤＣ番号、容器のサイズ、容器の数、製品のロット番号、取引日、出荷日、並びにミガーラスタット塩又はその一部の所有権の譲渡元及び譲渡先の人物の商号及び住所のうちの１つ以上を含む情報をコード化する。
【0099】
いくつかの実施形態は、ミガーラスタット塩又はその一部を２０℃～２５℃の保管温度で保管することを含む。
【0100】
ヒト対象における医療用途に対するミガーラスタット塩の適合性を評価する方法も提供され、方法は、（ｉ）ミガーラスタット塩に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施して、ミガーラスタット塩が０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ及び０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕを含有することを決定すること；（ｉｉ）ミガーラスタット塩に親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を実施して、ミガーラスタット塩が０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、及び０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを含有することを決定すること；（ｉｉｉ）ミガーラスタット塩にカールフィッシャー滴定を実施して、ミガーラスタット塩が０．２％ｗ／ｗ以下の水を含有することを決定すること；（ｉｖ）ミガーラスタット塩にガスクロマトグラフィーを実施して、ミガーラスタット塩が０．３％ｗ／ｗ以下のメタノール及び０．５％ｗ／ｗ以下のエタノールを含有することを決定すること；並びに（ｖ）ミガーラスタット塩に誘導結合プラズマ質量分析を実施して、ミガーラスタット塩が０．１５ｐｐｍ以下のヒ素、０．５ｐｐｍ以下のカドミウム、１．５ｐｐｍ以下の水銀、０．５ｐｐｍ以下の鉛、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有することを決定することを含み、ここで、ミガーラスタット塩は、ヒト対象における医療用途に適している。
【0101】
さらに別の態様では、中間グレードのルセラスタット塩を精製する方法が提供され、この方法は、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのルセラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で第１の結晶化ルセラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ルセラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ルセラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩を得ること
を含む。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのルセラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で第１の結晶化ルセラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ルセラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ルセラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩を得ること
を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化は、中間グレードのルセラスタット塩を水に混合して、第１のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；Ｃ１～Ｃ４アルコールを第１のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のルセラスタット塩の溶液又はスラリーを生成すること；及び第２のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む。
【0103】
いくつかの実施形態では、ｉｉ）における単離は、混合物を濾過して、第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；第１の結晶化ルセラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；及び任意選択により、洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を得ることを含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化は、単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を水に混合して、第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；及び第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む。
【0105】
いくつかの実施形態では、ｉｖ）における単離は、第２の混合物を濾過して、単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、ＡＰＩグレードのルセラスタット塩を得ることを含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、第１のＣ１～Ｃ４アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、第２のＣ１～Ｃ４アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールは両方ともエタノールである。
【0107】
いくつかの実施形態では、ルセラスタット塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
【0108】
本開示は、限定されないが、以下の実施形態が含まれる。
【0109】
実施形態１：中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【0110】
実施形態２：１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【0111】
実施形態３：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、実施形態２に記載の方法。
【0112】
実施形態４：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
【0113】
実施形態５：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩を含む、実施形態２～４のいずれか１つに記載の方法。
【0114】
実施形態６：第１の結晶化が、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；及び第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0115】
実施形態７：ｉｉ）における単離が、第１の混合物を濾過して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；及び任意選択により、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0116】
実施形態８：第２の結晶化が、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；及び第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0117】
実施形態９：ｉｖ）における単離が、第２の混合物を濾過して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、ＡＰＩグレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0118】
実施形態１０：第１のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、第２のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0119】
実施形態１１：中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、又はその両方が、対応する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．０～約１．６倍の量の水と混合される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0120】
実施形態１２：第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方が、約３０℃～約７０℃の範囲内である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0121】
実施形態１３：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で第１の混合物中に存在する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0122】
実施形態１４：第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で第２の混合物中に存在する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0123】
実施形態１５：第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が、第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１．８～約２．０倍である、実施形態８に記載の方法。
【0124】
実施形態１６：Ｃ１～Ｃ４アルコールの第２の部分が、第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液中に存在する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約６．７～約８．４倍である、実施形態８又は１５に記載の方法。
【0125】
実施形態１７：第１の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、実施形態６に記載の方法。
【0126】
実施形態１８：第２の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、実施形態８に記載の方法。
【0127】
実施形態１９：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、約０分～約６５分かけて、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量の約１～約１１．４倍の量で、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に添加される、実施形態６に記載の方法。
【0128】
実施形態２０：Ｃ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される、実施形態８又は１５に記載の方法。
【0129】
実施形態２１：保持時間が約５分～約６０分である、実施形態８に記載の方法。
【0130】
実施形態２２：医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を生成する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
【0131】
実施形態２３：１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、実施形態２２に記載の方法。
【0132】
実施形態２４：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、実施形態２３に記載の方法。
【0133】
実施形態２５：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、実施形態２３又は２４に記載の方法。
【0134】
実施形態２６：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の方法。
【0135】
実施形態２７：中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製する方法であって、
ｉ）中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に溶解して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
ｉ）中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に混合して、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水に溶解して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること
を含む、方法。
【0136】
実施形態２８：１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体及びその塩を含む、実施形態２７に記載の方法。
【0137】
実施形態２９：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンを含む、実施形態２８に記載の方法。
【0138】
実施形態３０：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む、実施形態２８又は２９に記載の方法。
【0139】
実施形態３１：１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の方法。
【0140】
実施形態３２：中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【0141】
実施形態３３：第１の結晶化が、中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；及び第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む、実施形態３２に記載の方法。
【0142】
実施形態３４：ｉｉ）における単離が、第１の混合物を濾過して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；及び任意選択により、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ることを含む、実施形態３２又は３３に記載の方法。
【0143】
実施形態３５：第２の結晶化が、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；及び第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む、実施形態３２～３４のいずれか１つに記載の方法。
【0144】
実施形態３６：ｉｖ）における単離が、第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、ＡＰＩグレードのミガーラスタット塩を得ることを含む、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の方法。
【0145】
実施形態３７：第１のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、第２のＣ１～Ｃ４アルコールがエタノールであるか、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態３２～３６のいずれか１つに記載の方法。
【0146】
実施形態３８：中間グレードのミガーラスタット塩、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩、又はその両方が、対応するミガーラスタット塩の重量の１．０～１．６倍の量の水と混合される、実施形態３２～３７のいずれか１つに記載の方法。
【0147】
実施形態３９：水の量が、対応するミガーラスタット塩の重量の１．１～１．４倍である、実施形態３２～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0148】
実施形態４０：水の量が、対応するミガーラスタット塩の重量の１．３倍である、実施形態３２～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0149】
実施形態４１：第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方が、約３０℃～約７０℃の範囲内である、実施形態３２～４０のいずれか１つに記載の方法。
【0150】
実施形態４２：第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方が、４０℃～６０℃の範囲内である、実施形態３２～４１のいずれか１つに記載の方法。
【0151】
実施形態４３：第１の結晶化温度、第２の結晶化温度、又はその両方が、約５０℃である、実施形態３２～４２のいずれか１つに記載の方法。
【0152】
実施形態４４：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、中間ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で第１の混合物中に存在する、実施形態３２～４３のいずれか１つに記載の方法。
【0153】
実施形態４５：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍の量で存在する、実施形態４４に記載の方法。
【0154】
実施形態４６：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍の量で存在する、実施形態４４に記載の方法。
【0155】
実施形態４７：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約９．５倍の総量で使用される、実施形態４４に記載の方法。
【0156】
実施形態４８：第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で第２の混合物中に存在する、実施形態３２～４７のいずれか１つに記載の方法。
【0157】
実施形態４９：第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約４．８～約１１．４倍の量で存在する、実施形態３２～４８のいずれか１つに記載の方法。
【0158】
実施形態５０：第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約８．４～約１０．６倍の量で存在する、実施形態３２～４９のいずれか１つに記載の方法。
【0159】
実施形態５１：第２のＣ１～Ｃ４アルコールが、対応するミガーラスタット塩の重量の約９．５倍の総量で使用される、実施形態３２～５０のいずれか１つに記載の方法。
【0160】
実施形態５２：第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１．８～約２．０倍である、実施形態３２～５１のいずれか１つに記載の方法。
【0161】
実施形態５３：Ｃ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約１．９倍である、実施形態３２～５２のいずれか１つに記載の方法。
【0162】
実施形態５４：Ｃ１～Ｃ４アルコールの第２の部分が、第２のミガーラスタット塩溶液中に存在するミガーラスタット塩の重量の約６．７～約８．４倍である、実施形態３２～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0163】
実施形態５５：第１の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、実施形態３２～５４のいずれか１つに記載の方法。
【0164】
実施形態５６：第２の単離温度が、約５℃～約３５℃の範囲内、又は約２０℃である、実施形態３２～５５のいずれか１つに記載の方法。
【0165】
実施形態５７：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、約０分～約６５分かけて、中間ミガーラスタット塩の重量の約１～約１１．４倍の量で、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に添加される、実施形態３２～５６のいずれか１つに記載の方法。
【0166】
実施形態５８：第１のＣ１～Ｃ４アルコールが、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約６０分かけて添加される、実施形態３２～５７のいずれか１つに記載の方法。
【0167】
実施形態５９：第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分が、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約５分～約６０分かけて添加される、実施形態３２～５８のいずれか１つに記載の方法。
【0168】
実施形態６０：保持時間が約５分～約６０分である、実施形態３２～５９のいずれか１つに記載の方法。
【0169】
実施形態６１：ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態３２～６０のいずれか１つに記載の方法。
【0170】
実施形態６２：医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を生成する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【0171】
実施形態６３：ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態６２に記載の方法。
【0172】
実施形態６４：中間グレードのミガーラスタット塩を精製する方法であって、
ｉ）中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を得、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化ミガーラスタット塩を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化ミガーラスタット塩を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
ｉ）中間グレードのミガーラスタット塩を水に混合して、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｉ）第１のＣ１～Ｃ４アルコールを第１の結晶化温度で第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を得、結晶化を誘導すること；
ｉｉｉ）第２のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の結晶化ミガーラスタット塩を含む第１の混合物を提供すること；
ｉｖ）第１の混合物を濾過して、単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｖ）単離された第１の結晶化ミガーラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を提供すること；
ｖｉ）任意選択により、洗浄された第１の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させること；
ｖｉｉ）洗浄され、任意選択により乾燥された、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水に混合して、第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｖｉｉｉ）第２のＣ１～Ｃ４アルコールの一部を第３のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を開始するための第２の結晶化温度で第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；
ｉｘ）結晶化をさらに誘導するための保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；
ｘ）第４のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の結晶化ミガーラスタット塩を含む第２の混合物を提供すること；
ｘｉ）第２の混合物を濾過して、第２の結晶化ミガーラスタット塩を単離すること；
ｘｉｉ）第２の結晶化ミガーラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び
ｘｉｉｉ）洗浄された第２の結晶化ミガーラスタット塩を乾燥させて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのミガーラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【0173】
実施形態６５：ミガーラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態６４に記載の方法。
【0174】
実施形態６６：中間グレードのルセラスタット塩を精製する方法であって、
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのルセラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で第１の結晶化ルセラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ルセラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ルセラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩を得ること
を含む、方法。
ｉ）水及び第１のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で中間グレードのルセラスタット塩を結晶化することを含む第１の結晶化を実施して、第１の結晶化ルセラスタット塩を得ること；
ｉｉ）第１の混合物から第１の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；
ｉｉｉ）水及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で第１の結晶化ルセラスタット塩を結晶化することを含む第２の結晶化を実施して、第２の結晶化ルセラスタット塩を得ること；並びに
ｉｖ）第２の混合物から第２の結晶化ルセラスタット塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩を得ること
を含む、方法。
【0175】
実施形態６７：第１の結晶化が、中間グレードのルセラスタット塩を水に混合して、第１のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；Ｃ１～Ｃ４アルコールを第１のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第１の結晶化温度で第２のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；及び第２のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第１の混合物を提供することを含む、実施形態６６に記載の方法。
【0176】
実施形態６８：ｉｉ）における単離が、第１の混合物を濾過して、第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；第１の結晶化ルセラスタット塩を第１のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄して、洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を提供すること；及び任意選択により、洗浄された第１の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を得ることを含む、実施形態６６又は６７に記載の方法。
【0177】
実施形態６９：第２の結晶化が、単離された第１の結晶化ルセラスタット塩を水に混合して、第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第１の部分を第３のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えて、結晶化を誘導するための第２の結晶化温度で第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を生成すること；保持時間の後に、第２のＣ１～Ｃ４アルコールの第２の部分を第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液に加えること；及び第４のルセラスタット塩のスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、第２の混合物を提供することを含む、実施形態６６～６８のいずれか１つに記載の方法。
【0178】
実施形態７０：ｉｖ）における単離が、第２の混合物を濾過して、単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を単離すること；単離された第２の結晶化ルセラスタット塩を第２のＣ１～Ｃ４アルコールで洗浄すること；及び洗浄された第２の結晶化ルセラスタット塩を乾燥させて、ＡＰＩグレードのルセラスタット塩を得ることを含む、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の方法。
【0179】
実施形態７１：第１のＣ１～Ｃ４アルコール、第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態６６に記載の方法。
【0180】
実施形態７２：第１のＣ１～Ｃ４アルコール、第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態６７に記載の方法。
【0181】
実施形態７３：第１のＣ１～Ｃ４アルコール、第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態６８に記載の方法。
【0182】
実施形態７４：第１のＣ１～Ｃ４アルコール、第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態６９に記載の方法。
【0183】
実施形態７５：第１のＣ１～Ｃ４アルコール、第２のＣ１～Ｃ４アルコール、又は第１及び第２のＣ１～Ｃ４アルコールの両方がエタノールである、実施形態７０に記載の方法。
【0184】
実施形態７６：ルセラスタット塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、又はトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、実施形態６６～７５のいずれか１つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0185】
【図1】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームを示す図を記載する。
【図2】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ１を図示し、ステージ１から生じ得る不純物を示す。
【図3】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ２を図示する。
【図4】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ２を図示し、ステージ２から生じ得る不純物を示す。
【図5】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３を図示する。
【図6】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３を図示し、ステージ３から生じ得る不純物を示す。
【図7】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３ａ及び３ｂを図示する。
【図8】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３ａ及び３ｂを図示する。
【図9】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３中の不純物の形成を図示する。
【図10】重要品質特性に対する個々のパラメーターの効果及びパラメーター間の相互作用を特定する半正規効果プロットを示す。
【図11】化合物Ｖのレベルに対するパラジウム触媒量の影響を示す効果プロットを示す。
【図12】実験パラメーターが化合物Ｕの形成にどのように影響するかを示す半正規効果プロットを示す。
【図13】化合物Ｕの形成に対する温度及びパラジウム触媒量の影響を示す相互作用プロットを示す。
【図14】様々な生産規模でのステージ３ａの反応プロファイルを示す。
【図15】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３ｂ及び３ｃを図示する。
【図16】塩酸の添加後に温度を変化させる例示的なステージ３ｂプロセスの概略図を示す。
【図17】中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の強熱残分に対する濾過温度の影響を示す半正規プロットを示す。
【図18】塩酸とメタノールの反応混合物における、広い温度範囲にわたる塩化ナトリウムに関連する溶解度データのグラフ表示を提供する。
【図19】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３ｂ及び３ｃを図示する。
【図20】化合物Ｘのレベルに対する様々な生成パラメーターの影響を示す半正規プロットを示す。
【図21】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ３ｂ及び３ｃ中に化合物Ｘをパージするプロセスを図示する。
【図22】化合物Ｕのレベルに対するステージ３ｃ中のエタノール添加時間及び温度の影響を示す半正規プロットを示す。
【図23】化合物Ｕのレベルに対する温度の影響を示す効果プロットを示す。
【図24】例示的なミガーラスタット塩酸塩の合成スキームのステージ４を図示し、ステージ４から生じ得る不純物を示す。
【図25】結晶化混合物中に可溶化された塩化ナトリウムの相対濃度に対する水（左グラフ）及びエタノール（右グラフ）の総量の影響のグラフ表示を提供する。
【図26】ミガーラスタット塩酸塩の商用生産に使用できる例示的なプロセス制御を示すフロー図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【0186】
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段の定義がない限り、本発明に関する当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の説明及び実施例で参照される材料は、別段の記載がない限り、商業的供給源から入手可能である。
【0187】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数形のみを指定すると明示的に記載されない限り、単数形及び複数形の両方を指定する。
【0188】
本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む」、「含んでいる」、「からなる」、「からなっている」、「から本質的になる」、「から本質的になっている」などの用語が米国特許法による意味を有し得ることに留意されたい。そのような用語のいずれかを使用して記載される特徴は、代わりに別のそのような用語を使用して記載できることが企図される。例えば、ある特徴が「含む」という表現を使用して記載される場合、「からなる」又は「から本質的になる」という表現を使用してその特徴を記載する代替的な実施形態は、本開示の範囲内である。
【0189】
「約」という用語は、包含される数が本明細書に記載される正確な数に限定されないことを意味し、本発明の範囲から逸脱することなく、記載された数に実質的に近い数を指すことが意図される。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者に理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。数値の文脈において、「約」は、別段の記載がない限り、特定の数値のプラス又はマイナス１０％までを意味する。本明細書で使用される場合、数値又は範囲の文脈における「およそ」は、数値の＋／－５％を意味する。開示された数値は、その数値の約又はおよその範囲を含むように改変できることが企図される。
【0190】
本明細書で使用される「中間グレード」は、物質が、例えば薬剤の同一性、強度、品質、及び純度の１つ以上についての規格基準を満たさないため、完成医薬品の規制要件を満たさないことを意味する。
【0191】
本明細書で使用される「医薬品グレード」又は「医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレード」は、物質（例えば、ＡＰＩ）が完成医薬品への組み込みのための規制要件（例えば、ＦＤＡ、ＥＭＡ、及び／又はＰＭＤＡの要件）、例えば、同一性、強度、品質、及び純度に準拠していることを意味する。
【0192】
「重要品質特性」（ＣＱＡ）は、望ましい製品品質を確保するために適切な制限、範囲、又は頒布内にあるべき物理的、化学的、生物学的、又は微生物学的特性又は特徴である。固体経口剤形のＣＱＡは、典型的には、生成物の純度、強度、薬物放出、及び／又は安定性に影響をする側面である。原薬、原材料及び中間体について、ＣＱＡは、医薬品ＣＱＡに影響する特性（例えば、粒度分布、嵩密度）をさらに含み得る。
【0193】
「重要プロセスパラメーター」（ＣＰＰ）は、その変動性が重要品質特性に影響を及ぼすプロセスパラメーターである。
【0194】
「ファブリー病」という用語は、欠損リソソームα－Ｇａｌ Ａ活性に起因するスフィンゴ糖脂質異化のＸ連鎖先天異常を指す。この欠損は、心臓、腎臓、皮膚及び／又は他の組織の血管内皮リソソームにおける基質グロボトリオシルセラミド（「ＧＬ－３」、Ｇｂ３又はセラミドトリヘコシドとしても知られる）及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こす。酵素の別の基質は、血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（「血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３」）である。
【0195】
「キャリア」とは、欠損α－Ｇａｌ Ａ遺伝子を有する１つのＸ染色体及び正常遺伝子を有する１つのＸ染色体を有して、正常な対立遺伝子のＸ染色体不活性化が、１つ以上の細胞型に存在する女性である。キャリアは、ファブリー病と診断され得る。
【0196】
「患者」は、特定の疾患と診断されたか、又は特定の疾患を有する疑いのある対象を指す。患者は人間であってもよく、動物であってもよい。
【0197】
「ファブリー患者」は、ファブリー病と診断されたか、又はファブリー病を有する疑いがあり、以下にさらに定義される変異α－Ｇａｌ Ａを有する個体を指す。ファブリー病の特徴的なマーカーは、同じ有病率を有する男性のヘミ接合体及び女性のキャリアにおいて生じ得るが、女性は一般的にそれほど重篤な影響を受けない。
【0198】
「ＥＲＴ未処置患者」という用語は、酵素補充療法（ＥＲＴ）を受けたことがないか、又はミガーラスタット療法を開始する前に少なくとも６ヶ月間ＥＲＴを受けていないファブリー患者を指す。
【0199】
「ＥＲＴ経験患者」という用語は、ミガーラスタット処置を開始する直前にＥＲＴを受けていたファブリー患者を指す。いくつかの実施形態では、ＥＲＴ経験患者は、ミガーラスタット処置を開始する直前に少なくとも１２ヶ月のＥＲＴを受けた。
【0200】
ヒトα－ガラクトシダーゼＡ（α－Ｇａｌ Ａ）は、ヒトＧＬＡ遺伝子によってコードされる酵素を指す。イントロン及びエクソンを含むα－Ｇａｌ Ａの全長ＤＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１で入手可能である。ヒトα－Ｇａｌ Ａ酵素は、４２９アミノ酸からなり、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１及びＵ７８０２７．１で入手可能である。
【0201】
「変異タンパク質」という用語には、タンパク質をコードする遺伝子に、小胞体（ＥＲ）に通常存在する条件下でそのタンパク質が安定した立体構造を達成できない原因となる変異を有するタンパク質が含まれる。安定した立体構造を達成することができないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されずに分解される。このような変異は、「立体構造的変異体」と呼ばれることもある。そのような変異としては、ミスセンス変異、及びインフレームの小欠失及び挿入が挙げられるが、これらに限定されない。
【0202】
「変異α－Ｇａｌ Ａ」という用語には、α－Ｇａｌ Ａをコードする遺伝子に、ＥＲに通常存在する条件下でその酵素が安定した立体構造を達成できない原因となる変異を有するα－Ｇａｌ Ａが含まれる。安定した立体構造を達成することができないと、相当量の酵素がリソソームに輸送されずに分解される。
【0203】
「欠損α－Ｇａｌ Ａ活性」とは、ファブリー病を有しない正常な個体からの細胞の活性と（同じ方法を使用して）比較した場合に、正常範囲を下回る患者からの細胞のα－Ｇａｌ Ａ活性を指す。
【0204】
「α－Ｇａｌ Ａ活性」という用語は、細胞における野生型α－Ｇａｌ Ａの正常な生理学的機能を指す。例えば、α－Ｇａｌ Ａ活性には、ＧＬ－３の加水分解が含まれる。
【0205】
「α－Ｇａｌ Ａ活性を強化する」、又は「α－Ｇａｌ Ａ活性を増加させる」という用語は、α－Ｇａｌ Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞内で安定な立体構造をとるα－Ｇａｌ Ａの量を、α－Ｇａｌ Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触していない細胞内の量（好ましくは、例えばより早期の、同じ細胞型又は同じ細胞のもの）と比較して増加させることを指す。この用語はまた、α－Ｇａｌ Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触した細胞内のリソソームへのα－Ｇａｌ Ａの輸送を、タンパク質に特異的な薬理学的シャペロンと接触していないα－Ｇａｌ Ａの輸送と比較して増加させることも指す。これらの用語は、野生型及び変異型α－Ｇａｌ Ａの両方を指す。一実施形態では、細胞内のα－Ｇａｌ Ａの量の増加は、ＰＣで処理された細胞からの溶解物中の人工基質の加水分解を測定することによって測定される。加水分解の増加は、α－Ｇａｌ Ａ活性の増大を示す。
【0206】
「レスポンダー」は、ファブリー病などのリソソーム貯蔵障害を有すると診断されたか、又はその疑いがある個体であって、その細胞が薬理学的シャペロンとの接触に応答して、それぞれに十分増加したα－Ｇａｌ Ａ活性、及び／又は症状の改善若しくは代理マーカーの強化を示す個体である。ファブリー病の代理マーカーの強化の非限定的な例は、ｌｙｓｏ－ＧＢ３及び米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号明細書に開示されるものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0207】
「重量部」は、成分又は化合物の相対量を指し、基準物質と比較して定義される。例えば、１ｇの基準物質に対し、２重量部の化合物は、２ｇの化合物を意味する。「モル当量」及び「体積部」などの他の相対量も、基準物質を参照して決定される。
【0208】
ミガーラスタット塩酸塩の生成は、特に大規模（バルク）量で生成される場合、複数の不純物をもたらし得る。不純物のレベルが制御されたミガーラスタット塩酸塩を生成する方法が提供される。ミガーラスタット塩酸塩の生成に使用される中間体の生成方法も提供される。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を精製する方法も提供される。また、ミガーラスタット塩酸塩のバッチ又はその一部を検証、放出、及び／又は頒布するのに有用な方法も提供される。この方法はまた、ミガーラスタット塩酸塩の中間体又はその一部のバッチを検証、放出、及び／又は頒布するのにも有用である。
【0209】
ミガーラスタット又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールとしても知られる１－デオキシガラクトノジリマイシン（ミガーラスタット）１－デオキシガラクトノジリマイシンは、以下の遊離塩基構造を有する化合物を指す。
【化1】
【0210】
本明細書で使用される場合、「１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物」という用語は、遊離塩基形態及び任意の薬学的に許容される塩形態の両方の１－デオキシガラクトノジリマイシン及びその誘導体を指す。したがって、いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン誘導体は、Ｃ１～Ｃ４ Ｎ－アルキル誘導体などの、１－デオキシガラクトノジリマイシンのＮ－アルキル誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－アルキルデオキシガラクトノジリマイシンは、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン及びＮ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンを含む。Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンは、ルセラサート（ｌｕｃｅｒａｓａｔｅ）としても知られている。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、ミガーラスタット、Ｎ－メチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－エチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－プロピルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ルセラスタット）又はその塩を含む。１つ以上の実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、ミガーラスタット又はその塩を指す。以下の試薬、中間体及び／又は不純物への具体的な言及は、特定の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物（例えば、ミガーラスタット）に特有であり得るが、本明細書に記載の方法及び組成物は、他の関連する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物に対応する試薬、中間体及び／又は不純物を利用することができる。
【0211】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の塩を含む。
【0212】
ミガーラスタットという用語は、一般に、非置換１－デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）の遊離塩基の形態及び薬学的に許容される塩の形態の両方を包含する。例えば、非置換１－デオキシガラクトノジリマイシンの塩酸塩は、ミガーラスタット塩酸塩として知られている。ミガーラスタット塩酸塩は以下の構造を有する。
【化2】
【0213】
本明細書中で使用される場合、「遊離塩基等価量」又は「ＦＢＥ」という用語は、ＤＧＪ又はその塩に存在するＤＧＪの量を指す。換言すれば、「ＦＢＥ」という用語は、ＤＧＪ遊離塩基の量、又はＤＧＪの塩によって提供されるＤＧＪ遊離塩基の等価量のいずれかを意味する。例えば、塩化物アニオンの重量により、１５０ｍｇのＤＧＪ ＨＣｌは、１２３ｍｇの遊離塩基形態のＤＧＪと同じ量のＤＧＪを提供する。他の塩は、対イオンの分子量に応じて異なる変換係数を有する。ミガーラスタット塩酸塩が全体を通して参照されているが、代わりに臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩など他の塩を使用する方法及び組成物も提供される。
【0214】
「１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物」という用語は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、及び前中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物（例えば、水溶液中）を包含する。しかし、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を指すことが特に明記されていない限り、又は中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又は前中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を指すことが文脈から当業者に明らかでない限り、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物という用語は、製薬用途に十分な純度を意味する。
【0215】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、第１の精製方法に従って精製される。第１の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。
【0216】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１つ以上の化学基を保護するために任意選択により処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有する１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、より良好な精製を提供する。
【0217】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、より良好な精製を提供する。
【0218】
ミガーラスタット塩酸塩という用語は、医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩、及び前中間グレードのミガーラスタット塩酸塩（例えば、水溶液中）を包含する。しかし、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を指すことが特に明記されていない限り、又は中間グレードのミガーラスタット塩酸塩又は前中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を指すことが文脈から当業者に明らかでない限り、ミガーラスタット塩酸塩という用語は、製薬用途に十分な純度を意味する。
【0219】
ミガーラスタット塩酸塩は、一般に白色からほぼ白色の外観を有し、固体形態である。
【0220】
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は４つの一般的なステージで生成することができ、そのそれぞれを以下で説明する。プロセスのステージ１～３を通じて形成される化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の中間体であるとみなすことができる。ステージ４のプロセスでは、医薬品グレードの原薬を生成できる。
【0221】
ステージ１：１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの調製
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ１は、ピバロイルイミダゾールｗｐＤ－（＋）－ガラクトースと反応させて１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得ることにより実施できる。ステージ１の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部又はモル当量）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、Ｄ－（＋）－ガラクトースと比較したものである。
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ１は、ピバロイルイミダゾールｗｐＤ－（＋）－ガラクトースと反応させて１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得ることにより実施できる。ステージ１の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部又はモル当量）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、Ｄ－（＋）－ガラクトースと比較したものである。
【0222】
いくつかの実施形態では、Ｄ－（＋）－ガラクトースは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で加熱することによって溶解される。いくつかの実施形態では、Ｄ－（＋）－ガラクトースは、約１２重量部～約１８重量部、約１２．１０～約１７．０８重量部、約１２重量部、約１３重量部、約１４重量部、約１５重量部、約１６重量部、又は約１７重量部のＤＭＦなど、少なくとも約１２重量部（Ｄ－（＋）－ガラクトースと比較して表される）のＤＭＦに溶解される。いくつかの実施形態では、Ｄ－（＋）－ガラクトースは、１２重量部～１８重量部、１２．１０～１７．０８重量部、１２重量部、１３重量部、１４重量部、１５重量部、１６重量部、又は１７重量部のＤＭＦなど、少なくとも１２重量部のＤＭＦに溶解される。
【0223】
いくつかの実施形態では、ガラクトースは、約８０℃～約１００℃、約８５℃～約９０℃、約８８℃～約９２℃、約８８℃、約８９℃、約９０℃、約９１℃、又は約９２℃の温度でＤＭＦに溶解される。いくつかの実施形態では、ガラクトースは、８０℃～１００℃、８５℃～９０℃、８８℃～９２℃、８８℃、８９℃、９０℃、９１℃、又は９２℃の温度でＤＭＦに溶解される。
【0224】
いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールのトルエン溶液をＤ－（＋）－ガラクトースの溶液に添加し、次いで混合物をメタノールで処理する。いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールの溶液は、溶液の総重量に基づき、約１５～約３５％ｗ／ｗのピバロイルイミダゾール、約１８～約３０％ｗ／ｗ、約１８．４～約２８．３％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、又は約２８％ｗ／ｗのピバロイルイミダゾールを含有する。いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールの溶液は、溶液の総重量に基づき、１５～３５％ｗ／ｗのピバロイルイミダゾール、１８～３０％ｗ／ｗ、１８．４～２８．３％ｗ／ｗ、１９％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２１％ｗ／ｗ、２２％ｗ／ｗ、２３％ｗ／ｗ、２４％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、２６％ｗ／ｗ、２７％ｗ／ｗ、又は２８％ｗ／ｗのピバロイルイミダゾールを含有する。
【0225】
いくつかの実施形態では、約４～約５モル当量、約４．５～約５モル当量、約４．６～約４．８モル当量、約４．６モル当量、約４．７モル当量、又は約４．８モル当量のピバロイルイミダゾールなど、約３．５～約５．５モル当量のピバロイルイミダゾールがＤ－（＋）－ガラクトースの溶液に添加される。いくつかの実施形態では、４～５モル当量、４．５～５モル当量、４．６～４．８モル当量、４．６モル当量、４．７モル当量、又は４．８モル当量のピバロイルイミダゾールなど、３．５～５．５モル当量のピバロイルイミダゾールがＤ－（＋）－ガラクトースの溶液に添加される。
【0226】
いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールは、約７５℃～約８５℃、約７７℃～約８５℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、約８０℃、約８１℃、約８２℃、約８３℃、約８４℃、又は約８５℃など、約７０℃～約９０℃の温度でＤ－（＋）－ガラクトースと反応する。いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールは、７５℃～８５℃、７７℃～８５℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃、又は８５℃など、７０℃～９０℃の温度でＤ－（＋）－ガラクトースと反応する。
【0227】
いくつかの実施形態では、ピバロイルイミダゾールとＤ－（＋）－ガラクトースの混合物をメタノールで処理する。いくつかの実施形態では、混合物は、約０．５～約４重量部、約０．５～約３重量部、約０．５重量部、約１重量部、約２重量部、又は約３重量部のメタノールなど、約０．２５～約５重量部のメタノールで処理される。いくつかの実施形態では、混合物は、０．５～４重量部、０．５～３重量部、０．５重量部、１重量部、２重量部、又は３重量部のメタノールなど、０．２５～５重量部のメタノールで処理される。
【0228】
いくつかの実施形態では、得られた混合物を水で洗浄し、有機層を分離する。いくつかの実施形態では、溶液を濃縮し、ヘプタンを添加し、次いで混合物に種晶を添加し、冷却する。いくつかの実施形態では、約６～約９．５重量部、約６．２７～約９．４重量部、約６．２７重量部、約７重量部、約８重量部、約９重量部、又は約９．４重量部のヘプタンが添加されるなど、約５～約１０重量部のヘプタンが添加される。いくつかの実施形態では、６～９．５重量部、６．２７～９．４重量部、６．２７重量部、７重量部、８重量部、９重量部、又は９．４重量部のヘプタンが添加されるなど、５～１０重量部のヘプタンが添加される。
【0229】
いくつかの実施形態では、溶液は、約－５５℃～約－１０℃、約－５０℃～約－１５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、又は約－１５℃など、約－６０℃～約－５℃の温度で結晶化される。いくつかの実施形態では、溶液は、－５５℃～－１０℃、－５０℃～－１５℃、－５０℃、－４５℃、－４０℃、－３５℃、－３０℃、－２５℃、－２０℃、又は－１５℃など、－６０℃～－５℃の温度で結晶化される。
【0230】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの収率は、約２０％以上、約２３％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３３％以上、約１５％～約４０％、約２０％～約３５％、約２３％～約３３％、約２３％、約２５％、約３０％、又は約３３％など、約１５％以上である。いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの収率は、２０％以上、２３％以上、２５％以上、３０％以上、３３％以上、１５％～４０％、２０％～３５％、２３％～３３％、２３％、２５％、３０％、又は３３％など、１５％以上である。
【0231】
１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度
１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。
１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。
【0232】
いくつかの実施形態では、生成された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約４％以下、約３％以下、約２．９％以下、約２％以下、約１％以下、又は約１．５％～約２．５％の総不純物など、約５％以下の総不純物を有する。いくつかの実施形態では、生成された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、４％以下、３％以下、２．９％以下、２％以下、１％以下、又は１．５％～２．５％の総不純物など、５％以下の総不純物を有する。いくつかの実施形態では、生成された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約４％以下、約３％以下、約２．９％以下、約２％以下、約１％以下、又は約１．５％～約２．５％の化合物Ｂなど、約５％以下の化合物Ｂを有する。いくつかの実施形態では、生成された１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、４％以下、３％以下、２．９％以下、２％以下、１％以下、又は１．５％～２．５％の化合物Ｂなど、５％以下の化合物Ｂを有する。
【0233】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、第２の精製方法に従って精製される。第２の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、第２の精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、第２の精製は、化合物Ｂを含む不純物を除去する。
【0234】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、より良好な精製を提供する。
【0235】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、１つ以上の化学基を保護するために任意選択により処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有する１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、より良好な精製を提供する。
【0236】
ステージ２：５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの調製
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ２は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化し、次いで水と反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドを得ることによって実施することができる。得られた中間体を無水トリフルオロメタンスルホン酸で活性化し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得ることができる。ステージ２の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部又はモル当量）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較したものである。
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ２は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化し、次いで水と反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドを得ることによって実施することができる。得られた中間体を無水トリフルオロメタンスルホン酸で活性化し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得ることができる。ステージ２の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部又はモル当量）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較したものである。
【0237】
いくつかの実施形態では、上記ステップのいずれかにおけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物は、独立して、約０．７５～約２モル当量、約１～約１．６モル当量、約１モル当量、約１．５モル当量、又は約１．６モル当量など、約０．５～約３モル当量である。いくつかの実施形態では、上記ステップのいずれかにおけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物は、独立して、０．７５～２モル当量、１～１．６モル当量、１モル当量、１．５モル当量、又は１．６モル当量など、０．５～３モル当量である。
【0238】
いくつかの実施形態は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンを、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）溶液に加えることを含む。いくつかの実施形態では、約１重量部～約２重量部、約１．１５重量部～約１．７３重量部、約１．１５重量部、約１．２５重量部、約１．５重量部、又は約１．７３重量部など、約０．７５～約３重量部のピリジンが溶液に添加される。いくつかの実施形態では、１重量部～２重量部、１．１５重量部～１．７３重量部、１．１５重量部、１．２５重量部、１．５重量部、又は１．７３重量部のピリジンなど、０．７５～３重量部のピリジンが溶液に添加される。
【0239】
いくつかの実施形態では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ピリジン、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、及びＩＰＡｃの混合物に水を加える。いくつかの実施形態では、混合物は、次いで、例えば、約５０℃～約６５℃、約５５℃～約６０℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、又は約６０℃など、約４５℃～約７０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、５０℃～６５℃、５５℃～６０℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、又は６０℃など、４５℃～７０℃の温度まで加熱される。
【0240】
いくつかの実施形態では、水層を分離し、有機層を共沸蒸留によって乾燥させた後、ＩＰＡｃ、次いで１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン（ＤＢＵ）を添加して、化合物Ｅを生成する。いくつかの実施形態は、約０．０３～約０．０７、約０．０３３～約０．０６６、約０．０３３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、又は約０．０６６重量部のＤＢＵなど、約０．０２～約０．０８重量部のＤＢＵを加えることを含む。いくつかの実施形態は、０．０３～０．０７、０．０３３～０．０６６、０．０３３、０．０４、０．０５、０．０６、又は０．０６６重量部のＤＢＵなど、０．０２～０．０８重量部のＤＢＵを加えることを含む。
【0241】
いくつかの実施形態は、化合物ＥのＩＰＡｃ溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液などの酸水溶液で洗浄し、次いでピリジン水溶液で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、ピリジン水溶液は、約１重量部～約２重量部、約１．１５重量部～約１．７３重量部、約１．１５重量部、約１．２５重量部、約１．５重量部、又は約１．７３重量部のピリジンなど、約０．７５～約３重量部のピリジンを含む。いくつかの実施形態では、１重量部～２重量部、１．１５重量部～１．７３重量部、１．１５重量部、１．２５重量部、１．５重量部、又は１．７３重量部のピリジンなど、０．７５～３重量部のピリジンが溶液に添加される。
【0242】
いくつかの実施形態では、得られた溶液を共沸蒸留によって乾燥させ、ＩＰＡｃの添加によって希釈する。いくつかの実施形態では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンが、蒸留及び希釈された溶液に（例えば、前述の量で）添加される。
【0243】
いくつかの実施形態では、化合物ＦのＩＰＡｃ溶液を水で洗浄し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のアジ化ナトリウム及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）に加える。いくつかの実施形態は、溶液を、約０．１～約０．２、約０．１３～約０．１９、約０．１３、約０．１５、約０．１７、又は約０．１９重量部のアジ化ナトリウムなど、約０．０５～約０．３重量部のアジ化ナトリウムに加えることを含む。いくつかの実施形態は、溶液を、０．１～０．２、０．１３～０．１９、０．１３、０．１５、０．１７、又は０．１９重量部のアジ化ナトリウムなど、０．０５～０．３重量部のアジ化ナトリウムに加えることを含む。いくつかの実施形態は、溶液を、約０．２～約０．６重量部、約０．２５～約０．５重量部、約０．２８～約０．４重量部、約０．２８重量部、約０．３５重量部、又は約０．４重量部のＤＩＰＥＡなど、約０．１～約０．７重量部のＤＩＰＥＡに加えることを含む。いくつかの実施形態は、溶液を、０．２～０．６重量部、０．２５～０．５重量部、０．２８～０．４重量部、０．２８重量部、０．３５重量部、又は０．４重量部のＤＩＰＥＡなど、０．１～０．７重量部のＤＩＰＥＡに加えることを含む。
【0244】
いくつかの実施形態は、化合物Ｆ、アジ化ナトリウム、及びＤＩＰＥＡの混合物を撹拌することを含む。いくつかの実施形態では、混合物は少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、又は少なくとも約１時間撹拌される。いくつかの実施形態では、混合物は少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、又は少なくとも１時間撹拌される。
【0245】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド混合物を水で洗浄し、有機層を蒸留により濃縮する。いくつかの実施形態では、濃縮された混合物をエタノール及び水で処理する。いくつかの実施形態では、濃縮された混合物は、約４～約１１重量部、約５～約１０重量部、約５．５～約９重量部、約５．６４～約８．４５重量部、約５．６４重量部、約６重量部、約７重量部、約８重量部、又は約８．４５重量部のエタノールなど、約３～約１２重量部のエタノールで処理される。いくつかの実施形態では、濃縮された混合物は、４～１１重量部、５～１０重量部、５．５～９重量部、５．６４～８．４５重量部、５．６４重量部、６重量部、７重量部、８重量部、又は８．４５重量部のエタノールなど、３～１２重量部のエタノールで処理される。いくつかの実施形態では、濃縮された混合物は、約３～約１０重量部、約４～約９重量部、約４．５～約８重量部、約４．７８～約７．１７重量部、約４．７８重量部、約５重量部、約６重量部、約７重量部、又は約７．１７重量部の水など、約２～約１１重量部の水で処理される。いくつかの実施形態では、濃縮された混合物は、３～１０重量部、４～９重量部、４．５～８重量部、４．７８～７．１７重量部、４．７８重量部、５重量部、６重量部、７重量部、又は７．１７重量部の水など、２～１１重量部の水で処理される。
【0246】
いくつかの実施形態では、固体の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、濾過によって単離される。いくつかの実施形態では、濾過は、約１０℃～約３０℃、約１０℃～約２５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、又は約２５℃など、約５℃～約３５℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、濾過は、１０℃～３０℃、１０℃～２５℃、１０℃、１５℃、２０℃、又は２５℃など、５℃～３５℃の温度で行われる。
【0247】
いくつかの実施形態は、固体の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをメタノール中で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、固体の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約０．６～約３重量部、約０．７～約２．５重量部、約０．７９～約２．３８重量部、約０．７９重量部、約１重量部、約１．５重量部、約２重量部、又は約２．３８重量部のメタノールなど、約０．５～約４重量部のメタノール中で洗浄される。いくつかの実施形態では、固体の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、０．６～３重量部、０．７～２．５重量部、０．７９～２．３８重量部、０．７９重量部、１重量部、１．５重量部、２重量部、又は２．３８重量部のメタノールなど、０．５～４重量部のメタノール中で洗浄される。
【0248】
いくつかの実施形態は、洗浄された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを乾燥させることを含む。いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、加熱しながら真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、加熱は、約４５℃以下、又は約４０℃以下など、約５０℃以下である。いくつかの実施形態では、加熱は、４５℃以下、又は４０℃以下など、５０℃以下である。
【0249】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの収率は、約５０％以上、約５３％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７３％以上、約７５％以上、約５０％～約７５％、約５３％～約７３％、約５３％、約６０％、約６５％、又は約７３％など、約４５％以上である。いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの収率は、５０％以上、５３％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７３％以上、７５％以上、５０％～７５％、５３％～７３％、５３％、６０％、６５％、又は７３％など、４５％以上である。
【0250】
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。
【0251】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約３％以下、約２．６％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．３６％以下、約０．２５％以下、約０．１６％以下、約０．１％以下、又は約０．１６～約０．３６％の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、約４％以下の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、３％以下、２．６％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．３６％以下、０．２５％以下、０．１６％以下、０．１％以下、又は０．１６～０．３６％の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、４％以下の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを有する。
【0252】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１．３％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．１％以下、約０．０６％以下、又は約０．０５％以下など、約３％以下の化合物Ｅを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１．３％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、０．３％以下、０．１％以下、０．０６％以下、又は０．０５％以下など、３％以下の化合物Ｅを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、検出可能な量の化合物Ｅを有しない。
【0253】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１．３％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．１％以下、約０．０６％以下、約０．０５％以下、又は約０．０３％以下など、約３％以下の化合物Ｇを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１．３％以下、１％以下、０．７５％以下、０．５％以下、０．３％以下、０．１％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、又は０．０３％以下など、３％以下の化合物Ｇを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、検出可能な量の化合物Ｇを有しない。
【0254】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、又は約０．８６％～約１．６７％の化合物Ｊなど、約７％以下の化合物Ｊを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、又は０．８６％～１．６７％の化合物Ｊなど、７％以下の化合物Ｊを有する。
【0255】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１．３％以下、約１％以下、約０．９％以下、約０．７５％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．３５％以下、約０．３％以下、約０．１％以下、約０．０６％以下、約０．０５％以下、又は約０．０３％以下など、約３％以下の化合物Ｉを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１．３％以下、１％以下、０．９％以下、０．７５％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．３５％以下、０．３％以下、０．１％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、又は０．０３％以下など、３％以下の化合物Ｉを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、検出可能な量の化合物Ｉを有しない。
【0256】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１．３％以下、約１％以下、約０．９％以下、約０．７５％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．３５％以下、約０．３％以下、約０．１１％以下、約０．１％以下、約０．０８％以下、約０．０６％以下、約０．０５％以下、約０．０３％以下、又は約０．０８％～約０．１１％の化合物Ｋなど、約３％以下の化合物Ｋを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１．３％以下、１％以下、０．９％以下、０．７５％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．３５％以下、０．３％以下、０．１１％以下、０．１％以下、０．０８％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、０．０３％以下、又は０．０８％～０．１１％の化合物Ｋなど、３％以下の化合物Ｋを有する。
【0257】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．２８％以下、約０．２５％以下、約０．２％以下、約０．１％以下、約０．０６％以下、又は約０．０６％～約０．２８％の化合物Ｎなど、約３％以下の化合物Ｎを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．２８％以下、０．２５％以下、０．２％以下、０．１％以下、０．０６％以下、又は０．０６％～０．２８％の化合物Ｎなど、３％以下の化合物Ｎを有する。
【0258】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．１７％以下、約０．１２％以下、約０．１％以下、約０．０５％以下、又は約０．１２％～約０．１７％の化合物Ｏなど、約３％以下の化合物Ｏを有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．７５％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．３％以下、０．１７％以下、０．１２％以下、０．１％以下、０．０５％以下、又は０．１２％～０．１７％の化合物Ｏなど、３％以下の化合物Ｏを有する。
【0259】
いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約４％以下、約３％以下、約２．９％以下、約２％以下、約１％以下、又は約１．５％～約２．５％の総不純物など、約５％以下の総不純物を有する。いくつかの実施形態では、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、４％以下、３％以下、２．９％以下、２％以下、１％以下、又は１．５％～２．５％の総不純物など、５％以下の総不純物を有する。
【0260】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシド及び／又はそれらの誘導体は、第３の精製方法に従って独立して精製される。第３の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、第３の精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、第３の精製は、１つ以上の不純物を除去し、不純物は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄガラクトフラノシド、化合物Ｎ、化合物Ｅ、化合物Ｇ、化合物ＤＤ、化合物Ｉ、化合物Ｋ、化合物Ｊ、化合物Ｏ及び／又はそれらの誘導体を含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシド及び／又はそれらの誘導体は、独立して、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、より良好な精製を提供する。
【0262】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシド及び／又はそれらの誘導体は、さらなる精製のために、１つ以上の化学基を保護するために独立して処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有する、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシド及び／又はそれらの誘導体は、独立して、より良好な精製を提供する。
【0263】
ステージ３：中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の調製
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ３は、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元することにより実施できる。いくつかの実施形態では、転位及びさらなる水素化の後、ナトリウムメトキシドを添加してピバロイル基を除去する。いくつかの実施形態では、生成物を処理して、Ｎ－アルキル置換された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を作製する。いくつかの実施形態では、適切なアルキル化剤によるピペリジン窒素原子のアルキル化により、Ｎ－アルキル置換１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が形成される。例えば、いくつかの実施形態では、アルキル化は、還元剤の存在下でのアルキルアルデヒドによる１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の還元的アルキル化によって実施される。適切な還元剤の非限定的な例としては、水素及び触媒、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、生成物を酸で処理し、単離して、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の塩を得る。例えば、いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタットを塩酸で処理して、ミガーラスタット塩酸塩を作製することができる。１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ３は、ステージ３ａ、３ｂ、及び３ｃと呼ばれる３つのサブステップに分けることができる。ステージ３の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部、モル当量、又は体積部）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較したものである。
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ３は、水素及びパラジウム触媒を使用して５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを還元することにより実施できる。いくつかの実施形態では、転位及びさらなる水素化の後、ナトリウムメトキシドを添加してピバロイル基を除去する。いくつかの実施形態では、生成物を処理して、Ｎ－アルキル置換された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を作製する。いくつかの実施形態では、適切なアルキル化剤によるピペリジン窒素原子のアルキル化により、Ｎ－アルキル置換１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が形成される。例えば、いくつかの実施形態では、アルキル化は、還元剤の存在下でのアルキルアルデヒドによる１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の還元的アルキル化によって実施される。適切な還元剤の非限定的な例としては、水素及び触媒、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、生成物を酸で処理し、単離して、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の塩を得る。例えば、いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタットを塩酸で処理して、ミガーラスタット塩酸塩を作製することができる。１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成のステージ３は、ステージ３ａ、３ｂ、及び３ｃと呼ばれる３つのサブステップに分けることができる。ステージ３の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部、モル当量、又は体積部）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較したものである。
【0264】
ステージ３ａ
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド及び炭素上のパラジウム触媒を、水素雰囲気下、メタノール中で撹拌する。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、炭素上の１０％パラジウム触媒である。いくつかの実施形態は、約０．００６～約０．０４モル当量、約０．００７～約０．０３モル当量、約０．００７～約０．０２モル当量、約０．００７～約０．０１３モル当量、約０．００７モル当量、約０．００８モル当量、約０．００９モル当量、約０．０１モル当量、約０．０１１モル当量、約０．０１２モル当量、又は約０．０１３モル当量のパラジウム触媒など、約０．００５～約０．０５モル当量のパラジウム触媒を使用することを含む。いくつかの実施形態は、０．００６～０．０４モル当量、０．００７～０．０３モル当量、０．００７～０．０２モル当量、０．００７～０．０１３モル当量、０．００７モル当量、０．００８モル当量、０．００９モル当量、０．０１モル当量、０．０１１モル当量、０．０１２モル当量、又は０．０１３モル当量のパラジウム触媒など、０．００５～０．０５モル当量のパラジウム触媒を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド及び炭素上のパラジウム触媒を、水素雰囲気下、メタノール中で撹拌する。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、炭素上の１０％パラジウム触媒である。いくつかの実施形態は、約０．００６～約０．０４モル当量、約０．００７～約０．０３モル当量、約０．００７～約０．０２モル当量、約０．００７～約０．０１３モル当量、約０．００７モル当量、約０．００８モル当量、約０．００９モル当量、約０．０１モル当量、約０．０１１モル当量、約０．０１２モル当量、又は約０．０１３モル当量のパラジウム触媒など、約０．００５～約０．０５モル当量のパラジウム触媒を使用することを含む。いくつかの実施形態は、０．００６～０．０４モル当量、０．００７～０．０３モル当量、０．００７～０．０２モル当量、０．００７～０．０１３モル当量、０．００７モル当量、０．００８モル当量、０．００９モル当量、０．０１モル当量、０．０１１モル当量、０．０１２モル当量、又は０．０１３モル当量のパラジウム触媒など、０．００５～０．０５モル当量のパラジウム触媒を使用することを含む。
【0265】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド及び炭素上のパラジウム触媒を、約４～約８重量部、約５～約７．５重量部、約５．５４～約７．１３重量部、約５．５４重量部、約６重量部、約６．５重量部、約７重量部、又は約７．１３重量部のメタノールなど、約３～約９重量部のメタノール中で撹拌する。いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド及び炭素上のパラジウム触媒を、４～８重量部、５～７．５重量部、５．５４～７．１３重量部、５．５４重量部、６重量部、６．５重量部、７重量部、又は７．１３重量部のメタノールなど、３～９重量部のメタノール中で撹拌する。
【0266】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド及び炭素上のパラジウム触媒を水素雰囲気下、メタノール中で撹拌するプロセスは、窒素を放出するために数回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回以上）通気され、そのたびに水素圧力が再びかけられる。いくつかの実施形態では、混合物は、約３５℃～約５５℃、約４０℃～約５０℃、約４０℃、約４５℃、又は約５０℃など、約３０℃～約６０℃の温度で撹拌される（例えば、通気後）。いくつかの実施形態では、混合物は、３５℃～５５℃、４０℃～５０℃、４０℃、４５℃、又は５０℃など、３０℃～６０℃の温度で撹拌される。
【0267】
いくつかの実施形態では、水素圧力は、約６ｂａｒ～約１２ｂａｒ、約７ｂａｒ～約１１ｂａｒ、約８ｂａｒ～約１０ｂａｒ、約８ｂａｒ、約９ｂａｒ、又は約１０ｂａｒなど、約５ｂａｒ（絶対圧力）～約１３ｂａｒ（絶対圧力）である。いくつかの実施形態では、水素圧力は、６ｂａｒ～１２ｂａｒ、７ｂａｒ～１１ｂａｒ、８ｂａｒ～１０ｂａｒ、８ｂａｒ、９ｂａｒ、又は１０ｂａｒなど、５ｂａｒ（絶対圧力）～１３ｂａｒ（絶対圧力）である。
【0268】
いくつかの実施形態では、撹拌は、約３５分以上、約４０分以上、約４４分以上、約５０分以上、約５５分以上、約６０分以上、約６５分以上、約６８分以上、約７５分以上、約３０分～約８０分、約３５分～約７５分、約４０分～約７０分、約４４分～約６８分、約４４分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、又は約６８分など、約３０分以上の時間にわたる。いくつかの実施形態では、撹拌は、３５分以上、４０分以上、４４分以上、５０分以上、５５分以上、６０分以上、６５分以上、６８分以上、７５分以上、３０分～８０分、３５分～７５分、４０分～７０分、４４分～６８分、４４分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、又は６８分など、３０分以上の時間にわたる。
【0269】
ステージ３ｂ
いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（例えば、３０％ナトリウムメトキシド）を化合物Ｓの溶液に添加する。いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシド溶液は、約０．７～約１．５当量、約０．８～約１．２当量、約０．８当量、約０．９当量、約１当量、約１．１当量、又は約１．２当量のメタノールなど、約０．５～約２当量のメタノールを含有する。いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシド溶液は、０．７～１．５当量、０．８～１．２当量、０．８当量、０．９当量、１当量、１．１当量、又は１．２当量のメタノールなど、０．５～２当量のメタノールを含有する。
いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（例えば、３０％ナトリウムメトキシド）を化合物Ｓの溶液に添加する。いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシド溶液は、約０．７～約１．５当量、約０．８～約１．２当量、約０．８当量、約０．９当量、約１当量、約１．１当量、又は約１．２当量のメタノールなど、約０．５～約２当量のメタノールを含有する。いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシド溶液は、０．７～１．５当量、０．８～１．２当量、０．８当量、０．９当量、１当量、１．１当量、又は１．２当量のメタノールなど、０．５～２当量のメタノールを含有する。
【0270】
いくつかの実施形態では、ナトリウムメトキシド／化合物Ｓ混合物は、例えば蒸留によって、濃縮される。いくつかの実施形態では、混合物は、約０．３重量部、約０．４重量部、約０．５重量部、約０．６重量部、約０．７重量部、又は約０．８重量部（体積マーカーによる）まで濃縮される。いくつかの実施形態では、混合物は、０．３重量部、０．４重量部、０．５重量部、０．６重量部、０．７重量部、又は０．８重量部（体積マーカーによる）まで濃縮される。いくつかの実施形態では、塩酸などの酸が濃縮混合物に添加される。いくつかの実施形態では、酸は、約３３％～約４０％、約３５％～約３７％、約３５％、約３６％、又は約３７％の酸など、約３０％～約４５％の酸の濃度である。いくつかの実施形態では、酸は、３３％～４０％、３５％～３７％、３５％、３６％、又は３７％の酸など、３０％～４５％の酸の濃度である。
【0271】
いくつかの実施形態では、約２～約３．５体積部、約２．９～約３．２体積部、約２．９体積部、約３体積部、約３．１体積部、又は約３．２体積部など、約１．５～約４体積部の塩酸などの酸が混合物に添加される。いくつかの実施形態では、２～３．５体積部、２．９～３．２体積部、２．９体積部、３体積部、３．１体積部、又は３．２体積部など、１．５～４体積部の塩酸などの酸が混合物に添加される。理論に束縛されるものではないが、塩酸などの酸は、副生成物のナトリウム塩（例えば、塩化ナトリウムなどのナトリウム塩を加え、バッチを撹拌した後に沈殿する）に対する貧溶媒として機能することができ、その後濾過によって除去することができると考えられる。
【0272】
いくつかの実施形態では、塩酸などの酸は、約１５℃～約５５℃、約２０℃～約５０℃、約２０℃～約４５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、又は約４５℃など、約１０℃～約６０℃の温度で添加される。いくつかの実施形態では、塩酸などの酸は、１５℃～５５℃、２０℃～５０℃、２０℃～４５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、又は４５℃など、１０℃～６０℃の温度で添加される。
【0273】
いくつかの実施形態では、混合物は、塩酸などの酸の添加後、エイジング時間でエイジングして、塩化ナトリウムなどのナトリウム塩を沈殿させる。いくつかの実施形態では、エイジング時間は、約１２時間以下、約１０時間以下、約９時間以下、約８時間以下、約７時間以下、約６時間以下、又は約５時間以下など、約１５時間以下である。いくつかの実施形態では、エイジング時間は、１２時間以下、１０時間以下、９時間以下、８時間以下、７時間以下、６時間以下、又は５時間以下など、１５時間以下である。
【0274】
いくつかの実施形態では、混合物は、約３０℃～約６５℃、約３５℃～約６０℃、約４０℃～約５５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、又は約５５℃など、約２５℃～約７０℃の温度でエイジングされる。いくつかの実施形態では、混合物は、３０℃～６５℃、３５℃～６０℃、４０℃～５５℃、４０℃、４５℃、５０℃、又は５５℃など、２５℃～７０℃の温度でエイジングされる。
【0275】
いくつかの実施形態では、混合物のエイジングから形成された懸濁液を濾過温度まで冷却し、次いで塩化ナトリウムなどのナトリウム塩を濾過する。いくつかの実施形態では、濾過温度は、約２０℃～約４５℃、約２５℃～約４０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、又は約４０℃など、約１５℃～約５０℃である。いくつかの実施形態では、濾過温度は、２０℃～４５℃、２５℃～４０℃、２５℃、３０℃、３５℃、又は４０℃など、１５℃～５０℃である。
【0276】
ステージ３ｃ
いくつかの実施形態では、ステージ３ｂの生成物にエタノールが添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、約２０分以上、約２５分以上、約３０分以上、約３５分以上、約４０分以上、約４５分以上、約５０分以上、約５５分以上、約６０分以上、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、又は約６０分など、約１５分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、２０分以上、２５分以上、３０分以上、３５分以上、４０分以上、４５分以上、５０分以上、５５分以上、６０分以上、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、又は６０分など、１５分以上かけて添加される。
いくつかの実施形態では、ステージ３ｂの生成物にエタノールが添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、約２０分以上、約２５分以上、約３０分以上、約３５分以上、約４０分以上、約４５分以上、約５０分以上、約５５分以上、約６０分以上、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、又は約６０分など、約１５分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、エタノールは、２０分以上、２５分以上、３０分以上、３５分以上、４０分以上、４５分以上、５０分以上、５５分以上、６０分以上、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、又は６０分など、１５分以上かけて添加される。
【0277】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が単離される。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１０℃以上、約１５℃以上、約２０℃以上、約２５℃以上、約３０℃以上、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃など、約５℃以上の温度で単離される。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、又は３０℃など、５℃以上の温度で単離される。
【0278】
いくつかの実施形態では、単離された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、例えばエタノールで、洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は乾燥される。
【0279】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の収率は、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７２％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９２％以上、約９５％以上、約７０％～約９５％、又は約７２％～約９２％など、約５０％以上である。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の収率は、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７２％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９２％以上、９５％以上、７０％～９５％、又は７２％～９２％など、５０％以上である。
【0280】
中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度
中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。不純物の量が計算の種類（例えば、％ｗ／ｗ）に具体的に関連付けられている場合、そのような計算は本開示の範囲を限定するものではないことが理解され、したがって、必要に応じて、追加又は代替として、他の計算（例えば、％面積）を使用して不純物の量を決定することができる。
中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に基づく）又は％面積（例えば、クロマトグラフのピーク下総面積と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）を使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。不純物の量が計算の種類（例えば、％ｗ／ｗ）に具体的に関連付けられている場合、そのような計算は本開示の範囲を限定するものではないことが理解され、したがって、必要に応じて、追加又は代替として、他の計算（例えば、％面積）を使用して不純物の量を決定することができる。
【0281】
いくつかの実施形態では、化合物Ｒ、化合物Ｓ、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、１－デオキシガラクトノジリマイシン塩、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物及び／又はそれらの誘導体は、第４の精製方法に従って独立して精製される。第４の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、第４の精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、第４の精製は、１つ又は複数の不純物を除去し、不純物は、化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物Ｗ、化合物ＢＢ、化合物Ｚ、化合物ＡＡ、化合物Ｘ及び／又はそれらの誘導体を含む。
【0282】
いくつかの実施形態では、化合物Ｒ、化合物Ｓ、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物及び／又はそれらの誘導体は、独立して、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、より良好な精製を提供する。
【0283】
いくつかの実施形態では、化合物Ｒ、化合物Ｓ、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、１－デオキシガラクトノジリマイシン塩、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物及び／又はそれらの誘導体は、さらなる精製のために、１つ以上の化学基を保護するために独立して処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有する、化合物Ｒ、化合物Ｓ、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、１－デオキシガラクトノジリマイシン塩、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物及び／又はそれらの誘導体のうちの１つ以上は、より良好な精製を提供する。
【0284】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．６７％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、又は約０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．６７％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、又は０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｕを有しない。
【0285】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４２％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、約０．１３％ｗ／ｗ以下、又は約０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４２％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、０．１３％ｗ／ｗ以下、又は０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｖを有しない。
【0286】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４１％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、又は約０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４１％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、又は０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｙを有しない。
【0287】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、約０．１５％以下、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０４％以下、又は約０．０１％以下の化合物Ｗなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、０．１５％以下、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０４％以下、又は０．０１％以下の化合物Ｗなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｗを有しない。
【0288】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．３９％ｗ／ｗ以下、約０．３％以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、約０．１５％以下、又は約０．１％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３９％ｗ／ｗ以下、０．３％以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、０．１５％以下、又は０．１％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＢＢを有しない。
【0289】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４４％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、約０．１５％以下、又は約０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｚを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４４％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、０．１５％以下、又は０．１％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物Ｚを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｚを有しない。
【0290】
いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％ｗ／ｗ以下、約０．７５％ｗ／ｗ以下、約０．５％ｗ／ｗ以下、約０．４１％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２５％ｗ／ｗ以下、約０．１５％以下、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０９％以下、又は約０．０５％以下の化合物ＡＡなど、約２％ｗ／ｗ以下の化合物ＡＡを有する。いくつかの実施形態では、生成された中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％ｗ／ｗ以下、０．７５％ｗ／ｗ以下、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４１％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．２５％ｗ／ｗ以下、０．１５％以下、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０９％以下、又は０．０５％以下の化合物ＡＡなど、２％ｗ／ｗ以下の化合物ＡＡを有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＡＡを有しない。
【0291】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１％以下、約０．７％以下、約０．５％以下、約０．２％以下、又は約０．１％以下の化合物ＣＣなど、約１．２％面積以下の化合物ＣＣを含有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１％以下、０．７％以下、０．５％以下、０．２％以下、又は０．１％以下の化合物ＣＣなど、１．２％面積以下の化合物ＣＣを含有する。
【0292】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１．２％以下、約１％以下、約０．７％以下、約０．５％以下、約０．２％以下、又は約０．１％以下の化合物Ａなど、約１．４％面積以下の化合物Ａを含有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１．２％以下、１％以下、０．７％以下、０．５％以下、０．２％以下、又は０．１％以下の化合物Ａなど、１．４％面積以下の化合物Ａを含有する。
【0293】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．５％以下、約０．４％以下、約０．３％以下、約０．２％以下、又は約０．１％以下の化合物ＥＥなど、約０．６％面積以下の化合物ＥＥを含有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、又は０．１％以下の化合物ＥＥなど、０．６％面積以下の化合物ＥＥを含有する。
【0294】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．７％以下、約０．５％以下、約０．２％以下、又は約０．１％以下の化合物ＤＤなど、約４．１％面積以下の化合物ＤＤを含有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、３％以下、２％以下、１％以下、０．７％以下、０．５％以下、０．２％以下、又は０．１％以下の化合物ＤＤなど、４．１％面積以下の化合物ＤＤを含有する。
【0295】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．６７％以下、約０．６１％以下、約０．５％以下、約０．３２％以下、約０．３１％以下、又は約０．２５％以下の総不純物など、約５％以下の総不純物を有する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、４％以下、３％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．６７％以下、０．６１％以下、０．５％以下、０．３２％以下、０．３１％以下、又は０．２５％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を有する。
【0296】
ステージ４：医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の調製
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化して、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を形成する。いくつかの実施形態では、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を２回以上（例えば、２回、３回、４回、又はそれ以上）結晶化して、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を形成する。
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化して、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を形成する。いくつかの実施形態では、中間１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を２回以上（例えば、２回、３回、４回、又はそれ以上）結晶化して、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を形成する。
【0297】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、結晶化の前に第５の精製方法に従って任意選択により精製される。第５の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、第５の精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。
【0298】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、より良好な精製を提供する。
【0299】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、さらなる精製のために、１つ以上の化学基を保護するために独立して処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有する中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、より良好な精製を提供する。
【0300】
ステージ４ａ：第１の結晶化ステップ
ステージ４の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物と比較したものである。
ステージ４の成分の量が相対的な用語（例えば、重量部）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物と比較したものである。
【0301】
いくつかの実施形態では、結晶化は、水と低級アルコール、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコールの混合物中で行われる。このようなアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低級アルコールはエタノールである。したがって、いくつかの実施形態では、結晶化は、水とエタノールの混合物中で行われる。
【0302】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水と混合して、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液を提供する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水と混合される。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水と混合される。
【0303】
添加中及び添加後の温度はいずれも変化し得る。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水と混合した後、温度を、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を水と混合した後、温度を、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第１の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0304】
Ｃ１～Ｃ４アルコールを中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に加えて、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第２のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、Ｃ１－Ｃ４アルコールはエタノールである。添加されるＣ１～Ｃ４アルコールの量は変動し得、一般に、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に対する重量に基づく。いくつかの実施形態では、約１～約１５重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。いくつかの実施形態では、約１～約１１．４重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、約４．８～約１１．４重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、約８．４～約１０．６重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、約７～約１２重量部、約８～約１１重量部、約８．５～約１０．４重量部、約８．５重量部、約９重量部、約９．５重量部、約１０重量部、又は約１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコールなど、約６～約１５重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、７～１２重量部、８～１１重量部、８．５～１０．４重量部、８．５重量部、９重量部、９．５重量部、１０重量部、又は１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコールなど、６～１５重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の第１のスラリー又は溶液に添加される。
【0305】
いくつかの実施形態では、第１の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を第１の単離温度まで冷却して結晶化を完了し、結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第１の混合物を提供する。いくつかの実施形態では、第２のスラリー又は溶液は、単離温度、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、単離温度は、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃である。
【0306】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物（すなわち、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物）は、濾過（例えば、単離温度で行われる）によって第１の混合物から単離される。いくつかの実施形態では、単離されたステージ４ａの生成物は、Ｃ１～Ｃ４アルコール、例えばエタノールで洗浄される。Ｃ１～Ｃ４アルコール洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（単離されたステージ４ａ生成物の重量に対して）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコール洗浄は、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、又は１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコールを用いて行われる。
【0307】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物（すなわち、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物）は、例えば真空下で、乾燥される。いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、９０℃以下の温度で乾燥される。
【0308】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、任意選択により、結晶化の前に第６の精製方法に従って精製される。第６の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。
【0309】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、さらなる精製のために、１つ以上の化学基を保護するために任意選択により処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有するステージ４ａの生成物は、より良好な精製を提供する。
【0310】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、より良好な精製を提供する。
【0311】
ステージ４ｂ：第２の結晶化ステップ
ステージ４ｂの成分の量が相対的な用語（重量部など）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、ステージ４ａの生成物と比較したものである。
ステージ４ｂの成分の量が相対的な用語（重量部など）を使用して記載されている限り、それらの量は、別段の指示がない限り、ステージ４ａの生成物と比較したものである。
【0312】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物（すなわち、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物）は、第２の結晶化に供される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化は、水及びＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を結晶化して、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ること；並びに第２の混合物から第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を得ることを含む。
【0313】
いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物（すなわち、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物）を水と混合して、第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成する。いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水と混合される。いくつかの実施形態では、ステージ４ａの生成物は、約０．５～約３重量部、１～２重量部、約１．１～約１．４、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、０．５～約４重量部の水と混合される。
【0314】
添加中及び添加後の温度はいずれも変化し得る。いくつかの実施形態では、ステージ４ａ生成物を水と混合した後、温度を、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、ステージ４ａ生成物を水と混合した後、温度を、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、第１の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第２の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0315】
いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコールをステージ４ａ生成物である第３の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液に加えて、第４の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のスラリー又は溶液を生成し、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、Ｃ１－Ｃ４アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、第１の量のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールは、約０．７５～約３重量部、約１～約２．５重量部、約１．８～約２重量部、約１．８重量部、約１．９重量部、又は約２重量部のＣ１～Ｃ４アルコールなど、約０．５～約４重量部のＣ１～Ｃ４アルコールである。いくつかの実施形態では、第１の量のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールは、約０．７５～約３重量部、約１～約２．５重量部、約１．８～約２重量部、約１．８重量部、約１．９重量部、又は約２重量部のＣ１～Ｃ４アルコールなど、約０．５～約４重量部のＣ１～Ｃ４アルコールである。
【0316】
いくつかの実施形態では、第１の量のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールは、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第１の量のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールは、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第１の量のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールは、約５分～約６０分かけて添加される。
【0317】
いくつかの実施形態では、保持時間の後に、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が混合物に添加される。保持時間は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上であり得る。いくつかの実施形態では、保持時間は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上である。いくつかの実施形態では、保持時間は約５分～約６０分の期間である。
【0318】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約５～約１２重量部、約６～約１０重量部、約６．５～約９重量部、約６．７～約８．４重量部、約６．８重量部、約７重量部、約７．５重量部、約８重量部、又は約８．４重量部など、約４～約１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を含む。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコールは、約５～約１２重量部、約６～約１０重量部、約６．５～約９重量部、約６．８～約８．４重量部、約６．８重量部、約７重量部、約７．５重量部、約８重量部、又は約８．４重量部など、約４～１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を含む。
【0319】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約１５分以上、約２０分以上、約３０分以上、約４５分以上、又は６０分以上など、約１０分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約１５分以上、約２０分以上、約３０分以上、約４５分以上、又は６０分以上など、約１０分以上かけて添加される。
【0320】
添加されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の総量は変動し得、一般に、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に対する重量に基づく。いくつかの実施形態では、ステージ４ｂで使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量（すなわち、第１の量＋第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール）は、ステージ４ａで使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量と同じである。いくつかの実施形態では、ステージ４ｂで使用されるＣ１～Ｃ４アルコールの量は、ステージ４ａで使用されるＣ１～Ｃ４アルコールの量とは異なる。いくつかの実施形態では、約１～約１５重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。いくつかの実施形態では、約１～約１１．４重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。いくつかの実施形態では、約４．８～約１１．４重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。いくつかの実施形態では、約８．４～約１０．６重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。いくつかの実施形態では、約９．５重量部のエタノールなどのＣ１～Ｃ４アルコールが添加される。
【0321】
いくつかの実施形態は、結晶化を完了させるために、結晶化が少なくとも部分的に進行したステージ４ｂのスラリー又は溶液を第２の単離温度まで冷却し、結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を含む第２の混合物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、第２の単離温度は、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃である。いくつかの実施形態では、第２の単離温度は、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃である。
【0322】
いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物（すなわち、第２の結晶化１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物）は、濾過（例えば、第２の単離温度で行われる）によって第２の混合物から単離される。いくつかの実施形態では、単離されたステージ４ｂの生成物は、Ｃ１～Ｃ４アルコール、例えばエタノールで洗浄される。洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコールを用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上のエタノールなど、約０．５重量部以上のエタノールを用いて行われる。
【0323】
いくつかの実施形態では、ステージ４ｂ生成物は、例えば真空下で、乾燥される。いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、８０℃、７０℃、又は６０℃など、９０℃以下の温度で乾燥される。
【0324】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の収率は、約５０％以上、約５６％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約１００％以上、約１０２％以上、約５０％～約１０５％、又は約５６％～約１０２％など、約４０％以上である。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の収率は、５０％以上、５６％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、１００％以上、１０２％以上、５０％～１０５％、又は５６％～１０２％など、４０％以上である。
【0325】
いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、任意選択により、結晶化の前に第７の精製方法に従って精製される。第７の精製方法は、当業者に公知の任意の方法であり得る。いくつかの実施形態では、精製方法は、クロマトグラフィー、昇華、結晶化、分別抽出及び蒸留を含む。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、順相液体クロマトグラフィー、及び逆相液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィーは、陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを含む。
【0326】
いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、さらなる精製のために、１つ以上の化学基を保護するために任意選択により処理される。いくつかの実施形態では、１つ以上の保護された化学基を有するステージ４ｂの生成物は、より良好な精製を提供する。
【0327】
いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、公知の方法のいずれかに従って薬学的に許容される塩に変換される。いくつかの実施形態では、ステージ４ｂの生成物は、より良好な精製を提供する。
【0328】
医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度
本明細書に開示される方法によって生成される１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は変動し得る。１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に基づく）、％面積（例えば、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）、百万分率などを使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。不純物の量が計算の種類（例えば、％ｗ／ｗ）に具体的に関連付けられている場合、そのような計算は本開示の範囲を限定するものではないことが理解され、したがって、必要に応じて、追加又は代替として、他の計算（例えば、％面積）を使用して不純物の量を決定することができる。
本明細書に開示される方法によって生成される１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は変動し得る。１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度は、合計又は特定の不純物の量を使用して表すことができる。量は、とりわけ、％ｗ／ｗ（例えば、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に基づく）、％面積（例えば、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物と比較した、不純物のＨＰＬＣピークなどのクロマトグラフのピーク下面積に基づく）、百万分率などを使用して計算することができる。具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗ及び％面積に基づいて計算される。不純物の量が計算の種類（例えば、％ｗ／ｗ）に具体的に関連付けられている場合、そのような計算は本開示の範囲を限定するものではないことが理解され、したがって、必要に応じて、追加又は代替として、他の計算（例えば、％面積）を使用して不純物の量を決定することができる。
【0329】
いくつかの実施形態では、本明細書において医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードとも呼ばれる医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物が提供される。一般に、ＡＰＩグレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を提供することは、（例えば、本明細書で上記されるように１つ以上の結晶化を実施することによって）本明細書に記載されるような中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を精製することを含む。医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の純度の変動に加えて、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の不純物プロファイル（すなわち、その任意の所定のバッチの不純物プロファイル）も変動し得る。
【0330】
いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０５ｗ／ｗ以下、又は約０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗなど、約０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗを有する。いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０５ｗ／ｗ以下、又は０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗなど、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｗを有しない。
【0331】
いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０５ｗ／ｗ以下、又は約０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕなど、約０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕを有する。いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０５ｗ／ｗ以下、又は０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕなど、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｕを有しない。
【0332】
いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０５ｗ／ｗ以下、又は約０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、約０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖを有する。いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０５ｗ／ｗ以下、又は０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖなど、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｖを有しない。
【0333】
いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０５ｗ／ｗ以下、又は約０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙなど、約０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙを有する。いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０５ｗ／ｗ以下、又は０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙなど、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ｙを有しない。
【0334】
いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、約０．０５ｗ／ｗ以下、又は約０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢなど、約０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有する。いくつかの実施形態では、生成された医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０５ｗ／ｗ以下、又は０．０２５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢなど、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＢＢを有しない。
【0335】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．２％ｗ／ｗ以下、約０．１％ｗ／ｗ以下、又は約０．０５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）など、約０．３％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、又は０．０５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）など、０．３％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）を有しない。
【0336】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．３％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ以下、約０．１％ｗ／ｗ以下、又は約０．０５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、約０．５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、又は０．０５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、０．５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を有しない。
【0337】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、又は約０．０５％ｗ／ｗ以下の水など、約０．２％ｗ／ｗ以下の水を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、又は０．０５％ｗ／ｗ以下の水など、０．２％ｗ／ｗ以下の水を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の水を有しない。
【0338】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１％ｗ／ｗ以下、又は約０．０５％ｗ／ｗ以下の強熱残分など、約０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１％ｗ／ｗ以下、又は０．０５％ｗ／ｗ以下の強熱残分など、０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の強熱残分を有しない。
【0339】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．１ｐｐｍ以下、又は約０．０５ｐｐｍ以下のヒ素など、約０．１５ｐｐｍ以下のヒ素を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１ｐｐｍ以下、又は０．０５ｐｐｍ以下のヒ素など、０．１５ｐｐｍ以下のヒ素を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量のヒ素を有しない。
【0340】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．４ｐｐｍ以下、約０．３ｐｐｍ以下、約０．２ｐｐｍ以下、約０．１ｐｐｍ以下、又は約０．０５ｐｐｍのカドミウムなど、約０．５ｐｐｍ以下のカドミウムを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．４ｐｐｍ以下、０．３ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、又は０．０５ｐｐｍのカドミウムなど、０．５ｐｐｍ以下のカドミウムを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量のカドミウムを有しない。
【0341】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約１ｐｐｍ以下、約０．９ｐｐｍ以下、約０．８ｐｐｍ以下、約０．７ｐｐｍ以下、約０．６ｐｐｍ以下、約０．５ｐｐｍ以下、約０．４ｐｐｍ以下、約０．３ｐｐｍ以下、約０．２ｐｐｍ以下、約０．１ｐｐｍ以下、又は約０．０５ｐｐｍ以下の水銀など、約１．５ｐｐｍ以下の水銀を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１ｐｐｍ以下、０．９ｐｐｍ以下、０．８ｐｐｍ以下、０．７ｐｐｍ以下、０．６ｐｐｍ以下、０．５ｐｐｍ以下、０．４ｐｐｍ以下、０．３ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、又は０．０５ｐｐｍ以下の水銀など、１．５ｐｐｍ以下の水銀を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の水銀を有しない。
【0342】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．４ｐｐｍ以下、約０．３ｐｐｍ以下、約０．２ｐｐｍ以下、約０．１ｐｐｍ以下、又は約０．０５ｐｐｍの鉛など、約０．５ｐｐｍ以下の鉛を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．４ｐｐｍ以下、０．３ｐｐｍ以下、０．２ｐｐｍ以下、０．１ｐｐｍ以下、又は０．０５ｐｐｍの鉛など、０．５ｐｐｍ以下の鉛を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の鉛を有しない。
【0343】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約９ｐｐｍ以下、約８ｐｐｍ以下、約７ｐｐｍ以下、約６ｐｐｍ以下、約５ｐｐｍ以下、約４ｐｐｍ以下、約３ｐｐｍ以下、約２ｐｐｍ以下、約１ｐｐｍ以下、又は約０．５ｐｐｍ以下のパラジウムなど、約１０ｐｐｍ以下のパラジウムを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、９ｐｐｍ以下、８ｐｐｍ以下、７ｐｐｍ以下、６ｐｐｍ以下、５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、３ｐｐｍ以下、２ｐｐｍ以下、１ｐｐｍ以下、又は０．５ｐｐｍ以下のパラジウムなど、１０ｐｐｍ以下のパラジウムを有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量のパラジウムを有しない。
【0344】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．０５％以下、又は約０．２％以下の化合物ＣＣなど、約０．１％以下の化合物ＣＣを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．０５％以下、又は０．２％以下の化合物ＣＣなど、０．１％以下の化合物ＣＣを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＣＣを含有しない。
【0345】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．０５％以下、又は約０．２％以下の化合物Ａなど、約０．１％以下の化合物Ａを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．０５％以下、又は０．２％以下の化合物Ａなど、０．１％以下の化合物Ａを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物Ａを含有しない。
【0346】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．０５％以下、又は約０．２％以下の化合物ＥＥなど、約０．１％以下の化合物ＥＥを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．０５％以下、又は０．２％以下の化合物ＥＥなど、０．１％以下の化合物ＥＥを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＥＥを含有しない。
【0347】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．０５％以下、又は約０．２％以下の化合物ＤＤなど、約０．１％以下の化合物ＤＤを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．０５％以下、又は０．２％以下の化合物ＤＤなど、０．１％以下の化合物ＤＤを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、検出可能な量の化合物ＤＤを含有しない。
【0348】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｄなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｄを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｄなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｄを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｄを含有しない。
【0349】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｆなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｆを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｆなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｆを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｆを含有しない。
【0350】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを含有しない。
【0351】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｎなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｎを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｎなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｎを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｎを含有しない。
【0352】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｑなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｑを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｑなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｑを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｑを含有しない。
【0353】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｐなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｐを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｐなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｐを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｐを含有しない。
【0354】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の化合物Ｘなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の化合物Ｘを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の化合物Ｘなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の化合物Ｘを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の化合物Ｘを含有しない。
【0355】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の塩化エチルなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の塩化エチルを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の塩化エチルなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の塩化エチルを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の塩化エチルを含有しない。
【0356】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１０μｇ以下、約８μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、又は約０．５μｇ以下の塩化メチルなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり約１２μｇ以下の塩化メチルを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、４μｇ以下、３μｇ以下、２μｇ以下、１μｇ以下、又は０．５μｇ以下の塩化メチルなど、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり１２μｇ以下の塩化メチルを含有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物１グラム当たり検出可能な量の塩化メチルを含有しない。
【0357】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．０５％以下、約０．０３％以下、約０．０２％以下、又は約０．０１％以下の不特定の不純物など、約０．１％以下の不特定の不純物を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．０５％以下、０．０３％以下、０．０２％以下、又は０．０１％以下の不特定の不純物など、０．１％以下の不特定の不純物を有する。
【0358】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約０．４％以下、約０．３％以下、約０．２％以下、約０．１％以下、又は約０．０５％以下の総不純物など、約０．５％以下の総不純物を有する。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下、又は０．０５％以下の総不純物など、０．５％以下の総不純物を有する。
【0359】
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチ生成
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチを生成する方法も提供される。例えば、いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約２９ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約５５ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約７５ｋｇ、約１０ｋｇ～約７０ｋｇ、約１５ｋｇ～約６５ｋｇ、約１５ｋｇ～約６０ｋｇ、約２０ｋｇ～約５５ｋｇ、約２２ｋｇ～約５５ｋｇ、約２２ｋｇ、約２５ｋｇ、約３０ｋｇ、約３５ｋｇ、約４０ｋｇ、約４５ｋｇ、約５０ｋｇ、又は約５５ｋｇのＤ－（＋）－ガラクトースなど、約１ｋｇ以上のＤ－（＋）－ガラクトースから生成される。いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２９ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、５５ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～７５ｋｇ、１０ｋｇ～７０ｋｇ、１５ｋｇ～６５ｋｇ、１５ｋｇ～６０ｋｇ、２０ｋｇ～５５ｋｇ、２２ｋｇ～５５ｋｇ、２２ｋｇ、２５ｋｇ、３０ｋｇ、３５ｋｇ、４０ｋｇ、４５ｋｇ、５０ｋｇ、又は５５ｋｇのＤ－（＋）－ガラクトースなど、１ｋｇ以上のＤ－（＋）－ガラクトースから生成される。
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチを生成する方法も提供される。例えば、いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約２９ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約５５ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約７５ｋｇ、約１０ｋｇ～約７０ｋｇ、約１５ｋｇ～約６５ｋｇ、約１５ｋｇ～約６０ｋｇ、約２０ｋｇ～約５５ｋｇ、約２２ｋｇ～約５５ｋｇ、約２２ｋｇ、約２５ｋｇ、約３０ｋｇ、約３５ｋｇ、約４０ｋｇ、約４５ｋｇ、約５０ｋｇ、又は約５５ｋｇのＤ－（＋）－ガラクトースなど、約１ｋｇ以上のＤ－（＋）－ガラクトースから生成される。いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２９ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、５５ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～７５ｋｇ、１０ｋｇ～７０ｋｇ、１５ｋｇ～６５ｋｇ、１５ｋｇ～６０ｋｇ、２０ｋｇ～５５ｋｇ、２２ｋｇ～５５ｋｇ、２２ｋｇ、２５ｋｇ、３０ｋｇ、３５ｋｇ、４０ｋｇ、４５ｋｇ、５０ｋｇ、又は５５ｋｇのＤ－（＋）－ガラクトースなど、１ｋｇ以上のＤ－（＋）－ガラクトースから生成される。
【0360】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約３６ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約８４ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約１００ｋｇ、約１５ｋｇ～約９５ｋｇ、約２５ｋｇ～約９０ｋｇ、約３６ｋｇ～約８４ｋｇ、約３６ｋｇ、約４５ｋｇ、約５５ｋｇ、約６５ｋｇ、約７５ｋｇ、又は約８４ｋｇの１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、約１ｋｇ以上の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される。いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、３６ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、８４ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～１００ｋｇ、１５ｋｇ～９５ｋｇ、２５ｋｇ～９０ｋｇ、３６ｋｇ～８４ｋｇ、３６ｋｇ、４５ｋｇ、５５ｋｇ、６５ｋｇ、７５ｋｇ、又は８４ｋｇの１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、１ｋｇ以上の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される。
【0361】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約２９ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約５５ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約５０ｋｇ、約１０ｋｇ～約４５ｋｇ、約１５ｋｇ～約４０ｋｇ、約２０ｋｇ～約３５ｋｇ、約２５ｋｇ～約３１ｋｇ、約２５ｋｇ、約２６ｋｇ、約２７ｋｇ、約２８ｋｇ、約２９ｋｇ、約３０ｋｇ、又は約３１ｋｇの５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、約１ｋｇ以上の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される。いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２９ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、５５ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～５０ｋｇ、１０ｋｇ～４５ｋｇ、１５ｋｇ～４０ｋｇ、２０ｋｇ～３５ｋｇ、２５ｋｇ～３１ｋｇ、２５ｋｇ、２６ｋｇ、２７ｋｇ、２８ｋｇ、２９ｋｇ、３０ｋｇ、又は３１ｋｇの５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドなど、１ｋｇ以上の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成される。
【0362】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約２９ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約５５ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約５０ｋｇ、約６ｋｇ～約４０ｋｇ、約７ｋｇ～約３０ｋｇ、約８ｋｇ～約３５ｋｇ、約１０ｋｇ～約２０ｋｇ、約１１．５ｋｇ～約１７．３ｋｇ、約１１．５ｋｇ、約１２ｋｇ、約１３ｋｇ、約１４ｋｇ、約１５ｋｇ、約１６ｋｇ、又は約１７．３ｋｇの中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物など、約１ｋｇ以上の中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物から生成される。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２９ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、５５ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～５０ｋｇ、６ｋｇ～４０ｋｇ、７ｋｇ～３０ｋｇ、８ｋｇ～３５ｋｇ、１０ｋｇ～２０ｋｇ、１１．５ｋｇ～１７．３ｋｇ、１１．５ｋｇ、１２ｋｇ、１３ｋｇ、１４ｋｇ、１５ｋｇ、１６ｋｇ、又は１７．３ｋｇの中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物など、１ｋｇ以上の中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物から生成される。
【0363】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の生成されたバッチは、約５ｋｇ以上、約１０ｋｇ以上、約２０ｋｇ以上、約２９ｋｇ以上、約３０ｋｇ以上、約４０ｋｇ以上、約５０ｋｇ以上、約５５ｋｇ以上、約６０ｋｇ以上、約７０ｋｇ以上、約８０ｋｇ以上、約９０ｋｇ以上、約１００ｋｇ以上、約５ｋｇ～約５０ｋｇ、約６ｋｇ～約４０ｋｇ、約７ｋｇ～約３０ｋｇ、約８ｋｇ～約３５ｋｇ、約１０ｋｇ～約２０ｋｇ、約１１．５ｋｇ～約１７．３ｋｇ、約１１．５ｋｇ、約１２ｋｇ、約１３ｋｇ、約１４ｋｇ、約１５ｋｇ、約１６ｋｇ、又は約１７．３ｋｇなど、約１ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の生成されたバッチは、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２９ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、５０ｋｇ以上、５５ｋｇ以上、６０ｋｇ以上、７０ｋｇ以上、８０ｋｇ以上、９０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５ｋｇ～５０ｋｇ、６ｋｇ～４０ｋｇ、７ｋｇ～３０ｋｇ、８ｋｇ～３５ｋｇ、１０ｋｇ～２０ｋｇ、１１．５ｋｇ～１７．３ｋｇ、１１．５ｋｇ、１２ｋｇ、１３ｋｇ、１４ｋｇ、１５ｋｇ、１６ｋｇ、又は１７．３ｋｇなど、１ｋｇ以上である。
【0364】
バッチの検証及び頒布
また、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチの純度を決定する方法も提供される。また、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチを検証する方法も提供される。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチは、本明細書に開示される量内のレベルの不純物を含有する場合、又は検出可能な量のそのような不純物を含有しない場合、臨床使用に適していると検証される。
また、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチの純度を決定する方法も提供される。また、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチを検証する方法も提供される。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチは、本明細書に開示される量内のレベルの不純物を含有する場合、又は検出可能な量のそのような不純物を含有しない場合、臨床使用に適していると検証される。
【0365】
不純物は、赤外分光法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）、カールフィッシャー滴定、及び／又は強熱残分などの適切な方法で決定できる。
【0366】
いくつかの実施形態は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチ中の不純物の量（例えば、微量）を検出するための標準物質として不純物又はその塩を使用することを含む。いくつかの実施形態は、標準物質を生成することを含む。
【0367】
いくつかの実施形態は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又はその中間体のバッチからサンプルを取得すること、及びサンプル中の１つ以上の不純物の量を決定することを含む。
【0368】
いくつかの実施形態では、不純物は、％ｗ／ｗに基づいて（例えば、不純物が測定される１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物又は中間体の重量に基づいて）記載される。いくつかの実施形態では、不純物は、％面積に基づいて（例えば、ＨＩＬＩＣ又はＵＶ検出を使用して検出することができる、ＨＰＬＣクロマトグラフィーピーク下総面積と比較した、不純物に関連するＨＰＬＣピーク下面積に基づいて）記載される。％面積は、Ｎｏｒｍａｎ Ｄｙｓｏｎ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ ｅｄ．１９９８）に記載されるように計算することができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、不純物は、量に基づいて、又はｐｐｍに基づいて記載される。別段の指定がない限り、具体的に開示される不純物のパーセンテージは、％ｗ／ｗ及び／又は％面積に基づいて計算される量を包含することを意味する。換言すれば、いくつかの実施形態では、不純物％は％ｗ／ｗに基づいて計算され；いくつかの実施形態では、不純物％は％面積に基づいて計算される。不純物の量が計算の種類（例えば、％ｗ／ｗ）に具体的に関連付けられている場合、そのような計算は本開示の範囲を限定するものではないことが理解され、したがって、必要に応じて、代替の計算（例えば、％面積）を使用して不純物の量を決定することができる。例示的な検証成分及び値は、特定の不純物について以下に考察されるが、他の成分及び値（例えば、先行段落又は実施例に提供される）もバッチ検証に使用することができる。
【0369】
いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチは、バッチ中の化合物Ｂの量を決定することによって検証される。いくつかの実施形態では、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチは、３％面積以下の化合物Ｂを有する。
【0370】
いくつかの実施形態では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチは、バッチ中の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、化合物Ｅ、化合物Ｇ、化合物Ｊ、化合物Ｉ、化合物Ｋ、化合物Ｎ、及び化合物Ｏのうちの１つ以上（又は全て）の量を決定することによって検証される。いくつかの実施形態では、バッチは、０．６％面積以下の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド、０．３％面積以下の化合物Ｅ、０．３％面積以下の化合物Ｇ、３％面積以下の化合物Ｊ、０．６％面積以下の化合物Ｉ、０．３％面積以下の化合物Ｋ、１％面積以下の化合物Ｎ、及び０．３％面積以下の化合物Ｏを含有する。
【0371】
いくつかの実施形態では、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチは、中間グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチ中の化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物Ｗ、及び化合物ＢＢのうちの１つ以上（又は全て）の量を決定することによって検証される。いくつかの実施形態では、バッチは、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．４％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．２５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、及び０．３％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢを含有する。いくつかの実施形態では、バッチは、０．４％面積以下の化合物Ｕ、０．４％面積以下の化合物Ｖ、０．２５％面積以下の化合物Ｙ、０．１５％面積以下の化合物Ｗ、及び０．３％面積以下の化合物ＢＢを含有する。
【0372】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチは、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチ中の化合物Ｗ、化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物ＢＢ、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール及び／又はエタノール）、水、強熱残分、ヒ素、カドミウム、水銀、鉛、及びパラジウムのうちの１つ以上（又は全て）の量を決定することによって検証される。いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｗ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｕ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｖ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物Ｙ、０．１５％ｗ／ｗ以下の化合物ＢＢ、０．３％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、メタノール）、０．５％ｗ／ｗ以下のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）、０．２％ｗ／ｗ以下の水、及び０．２％ｗ／ｗ以下の強熱残分（それぞれ１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の重量に基づく）、並びに０．１５ｐｐｍ以下のヒ素、０．５ｐｐｍ以下のカドミウム、１．５ｐｐｍ以下の水銀、０．５ｐｐｍ以下の鉛、及び１０ｐｐｍ以下のパラジウムを含有する。いくつかの実施形態は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物のバッチが以下の実施例１に記載される規格を満たすかを検証することを含む。
【0373】
いくつかの実施形態では、医薬品グレードの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の検証済みバッチは、対象における医療用途に適していると評価される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の検証済みバッチは、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の商用バッチである。いくつかの実施形態では、検証済みバッチが頒布される。いくつかの実施形態では、検証基準を満たさないバッチは頒布されない。いくつかの実施形態では、検証基準を満たさないバッチは、基準が満たされるまで再処理される。
【0374】
いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンを検証済みの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物に加え、例えば回転インペラスクリーニングミルを使用して、混合物をスクリーニングする。いくつかの実施形態では、スクリーニングは、４５７ミクロンのスクリーンなど、約４５７ミクロンのスクリーンを使用して実施される。
【0375】
いくつかの実施形態では、検証済み１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物がブレンドされる。ブレンドは、前潤滑及び／又は潤滑ブレンドステップを含むことができる。例示的な前潤滑ブレンドステップは、例えば拡散ミキサーを使用して、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物とアルファ化デンプンをブレンドすることを含む。例示的な１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物：アルファ化デンプン比は、約２：１～約４：１、約３：１～約３．５：１、約３：１、約３．１：１など、約１：１～約５：１を含む。約３．２：１、約３．３：１、約３．４：１、又は約３．５：１。例示的な比率は、２：１～４：１、３：１～３．５：１、３：１、３．１：１．３．２：１、３．３：１、３．４：１、又は３．５：１など、１：１～５：１も含む。いくつかの実施形態では、拡散混合は、約２０ｒｐｍの速度で約５～１５分間、約１００～３００回転で実施される。
【0376】
例示的な潤滑ブレンドステップは、ステアリン酸マグネシウムを前潤滑混合物に加えることを含む。実施例１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物：ステアリン酸マグネシウム比は、約１２５：１～約１７５：１、約１４５：１～約１５５：１、約１５０：１、約１５２：１、約１５３：１、約１５４：１、又は約１５５：１など、約１００：１～約２００：１を含む。実施例１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物：ステアリン酸マグネシウム比には、１２５：１～１７５：１、１４５：１～１５５：１、１５０：１、１５２：１、１５３：１、１５４：１、又は１５５：１など、１００：１～２００：１も含まれる。いくつかの実施形態では、潤滑ブレンドステップは、拡散ミキサーを使用して、約２０ｒｐｍで約３分間、例えば約６０回転で行われる。
【0377】
いくつかの実施形態では、検証済みの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、ミガーラスタット塩酸塩の場合１２３ｍｇ部分のミガーラスタットのＦＢＥ（例えば、１５０ｍｇミガーラスタット塩酸塩）など、全体又は一部が部分に分割される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の部分は、例えばカプセル中に封入される。いくつかの実施形態では、カプセル化は、カプセル化装置を用いて行われる。いくつかの実施形態では、カプセル化装置は、約１９６ｍｇのカプセル充填重量を目標とする。
【0378】
いくつかの実施形態では、カプセル化された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、例えば容器閉鎖システム中に包装される。容器閉鎖システムは、可撓性又は半剛性であり得、全体的に、主に、又は部分的に、プラスチックで構成することができる。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、板紙包装、可撓性パウチ、ヒートシールされた可撓性の蓋を有するプラスチック容器（例えば、カップ又はトレイ）、又は二重シールされた金属端を備えたプラスチック容器（例えば、缶）中に包装される。容器閉鎖システムは、ミガーラスタットの汚染、ミガーラスタットの酸化、及び／又は１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の外部環境条件への曝露を防止する１つ以上の気密シールを備えることができる。いくつかの実施形態では、容器閉鎖システムは、一次包装（消費可能な１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物生成物と接触する直接包装）を含む。任意選択により、容器閉鎖システムは、一次包装の外側包装を含む二次包装を含む。
【0379】
いくつかの実施形態は、１単位以上のミガーラスタットを包装することを含む。包装は、１単位以上（例えば、１カプセル以上）の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を容器閉鎖システムに入れることを含み得る。いくつかの実施形態では、二次包装は、商用の販売可能な最小単位であってもよい。
【0380】
いくつかの実施形態では、包装は、アルミニウム箔の蓋を備えたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）／ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）／ＰＶＣラミネートフィルムのブリスターパックを含む。
【0381】
いくつかの実施形態は、包装をシールすること（例えば、一次包装上に気密シールを形成すること）を含む。いくつかの実施形態は、包装の完全性の物理的又は化学的試験を含む。試験は包装されたミガーラスタットで実施できる。完全性試験は、例えば、空気漏れ試験、生物試験、破裂試験、化学エッチング、圧縮、圧搾試験、頒布（乱用）試験、染料浸透、エレクテスター（ｅｌｅｃｔｅｓｔｅｒ）、電解試験、ガス漏れ検出、インキュベーション、光試験、マシンビジョン、近接試験機、シームスコープ（ｓｅａｍ ｓｃｏｐｅ）投影、音試験、引張（剥離）試験、又は真空試験のうちの１つ以上によって実施することができる。いくつかの実施形態は、包装の光透過性を試験することを含む。いくつかの実施形態は、包装の水蒸気透過を試験することを含む。例示的な試験プロトコルは、米国薬局方セクション＜６６１＞及び＜６７１＞に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0382】
１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の製造は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を（例えば、頒布者によって）再包装することを含み得る。再包装は、元の容器閉鎖システムから（例えば、一次包装及び／又は二次包装から）１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を除去することを含み得る。再包装は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を新しい容器閉鎖システム中に配置すること（例えば、包装が解かれた１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を新しい一次包装システム中に配置すること、及び／又は包装された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を二次容器閉鎖システム中に配置すること）、及び任意選択により、新しい容器閉鎖システムを気密シールすることを含み得る。再包装が、包装が解かれた１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を新しい一次容器閉鎖システム中に配置することを含む場合、各一次容器内の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の量は、元の包装の量と同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、再包装は、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を単位用量容器閉鎖システム中に包装することを含む。再包装が、二次容器閉鎖システムから取り出した１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を新しい二次容器閉鎖システム中に配置することを含む場合、新しい二次容器閉鎖システム中の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の量（例えば、一次容器の数）は、元の二次包装の量と同じであっても異なっていてもよい。本明細書の他の箇所で説明するように、包装の完全性試験及び／又は検査は、元の包装後、再包装後、又は包装及び再包装の両方の後に実施され得る。包装及び／又は再包装は、医薬品適正製造基準（ＣＧＭＰ）に従って実行され得る。試験は、特定のタイプの一次容器閉鎖システム内に保管された場合の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の有効期限を決定するために使用される、包装された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の安定性試験を含み得る。
【0383】
ミガーラスタットの製造中に、全米医薬品コード（ＮＤＣ）番号、バーコード、製品識別子、固有のシリアル番号、有効期限、及びロット番号のうちの１つ以上が、ミガーラスタットを含有する包装（例えば、一次容器及び／又は二次容器）のうちの１つ以上に貼付又は印刷され得る。ＮＤＣは医薬品の１０桁の基本識別子である。製品識別子は、標準化された図形を含んでもよい。製品識別子は、人間が読み取り可能な形式、及び／又は国際標準開発組織によって開発された標準に準拠する機械読み取り可能なデータキャリア上にあり得る。製品識別子は、製品の標準化された数値識別子（ＳＮＩ）、ロット番号、及び／又は有効期限を含み得る。標準化された数値識別子は、固有の英数字のシリアル番号（例えば、最大２０文字）と組み合わせた、特定の製品（特定の包装構成を含有する）に対応するＮＤＣで構成される、各包装又は均質なケース（すなわち、単一のロットに属する単一のＮＤＣ番号を有する製品のみを有する密閉ケース）を一意に識別するために使用される数字又は文字のセットを含み得る。いくつかの実施形態では、符号化され、標準化されたバーコード（例えば、線形バーコード）が、１つ以上の包装に貼付されるか、又は印刷される。バーコードは、ＮＤＣ番号を含み得る。いくつかの実施形態では、バーコードは、ＮＤＣ及び／又は任意の他の情報を含む。いくつかの実施形態では、世界的に認められたＧＳ１システムのデータ構造及び／又は記号体系を使用して、ＮＤＣ、固有のシリアル番号、有効期限及びロット番号、並びに任意選択による数量情報を伝達する。１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の製造中に、バーコード又は他の機械可読データキャリアは、一連の商取引及び／又は製造プロセスを通じた１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の輸送を処理するため、或いはミガーラスタットの在庫管理のために、（例えば、製造者から１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を受領した際に頒布者によって）機械によってスキャン又は読み取ることができる。
【0384】
いくつかの実施形態は、製造された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を、例えば、バッチレベル、ロットレベル、又は包装レベルで、追跡又はトラッキングすることを含む。いくつかの実施形態では、追跡は電子的に実施される。いくつかの実施形態では、薬物サプライチェーン内の調剤者は、（例えば、米国市場で）薬物が販売されるたびに、薬物及びそれを取り扱った者に関する情報を交換する。いくつかの実施形態では、そのような情報は、取引情報及び／又は取引履歴を含む。取引情報は、商標名若しくは周知の名称若しくは製品の名称、製品の強度及び剤形、製品のＮＤＣ番号、容器のサイズ、容器の数、製品のロット番号、取引日、出荷日、並びに／又は所有権の譲渡元及び譲渡先の人物の商号及び住所を含み得る。
【0385】
追跡は、適切なシステム又はプロセスを使用して実施できる。いくつかの実施形態では、追跡は、紙ベースの方法を使用して実施される。いくつかの実施形態では、追跡は、電子ベースの方法を使用して実施される。追跡方法の例としては、紙又は電子版の請求書、紙版又は梱包明細、事前出荷通知（ＡＳＮ）などの電子データ交換（ＥＩ）標準、及び電子製品コード情報サービス（ＥＰＣＩＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、電子メール又は他のウェブベースのプラットフォームが使用される。いくつかの実施形態では、追跡は、バーコード（例えば、取引情報を保有する）をスキャンすることによって実施される。
【0386】
また、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の安定性を促進する、及び／又は１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の分解を低減する条件下で、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を（例えば、包装された形態で）保管する方法も提供される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、又は約２５℃など、約２０℃～約２５℃の温度で保管される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、又は２５℃など、２０℃～２５℃の温度で保管される。いくつかの実施形態では、１５℃～３０℃など、約１５℃～約３０℃の間で変動が許容される。いくつかの実施形態では、包装された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、そのような条件下でおよそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間保管される。いくつかの実施形態では、包装された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、これらの条件下で少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ヶ月間保管される。いくつかの実施形態では、包装された１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、これらの条件下で１２、２４、３６、４８、又は６０ヶ月以下にわたり保管される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、頒布者が製造者から受領し、頒布者によって所有権が第三者（例えば、薬局、病院、又は患者）に譲渡され得る。頒布者は、所有権を第三者に譲渡する前に、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を制御された条件（例えば、上記の温度）下で一定期間保管してもよい。任意選択により、頒布者は、所有権を第三者に譲渡（頒布）する前に、包装、再包装、又は包装に表示を付す（例えば、本明細書の他の箇所に記載される情報を貼付又は印刷する）ことができる。
【0387】
処置
また、ミガーラスタットなどの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を投与することによって、ファブリー病を有する対象を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、有効用量の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、それを必要とする患者に投与される。例えば、いくつかの実施形態は、ミガーラスタット又はその塩を約１００ｍｇＦＢＥ～約１５０ｍｇＦＢＥの範囲で投与することを含む。例示的な用量としては、約１００ｍｇＦＢＥ、約１０５ｍｇＦＢＥ、約１１０ｍｇＦＢＥ、約１１５ｍｇＦＢＥ、約１２０ｍｇＦＢＥ、約１２３ｍｇＦＢＥ、約１２５ｍｇＦＢＥ、約１３０ｍｇＦＢＥ、約１３５ｍｇＦＢＥ、約１４０ｍｇＦＢＥ、約１４５ｍｇＦＢＥ、又は約１５０ｍｇＦＢＥが挙げられる。この場合も、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩は、ミガーラスタットの遊離塩基形態の１２３ｍｇに相当することに留意されたい。したがって、１つ以上の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩、又は等価用量のミガーラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩である。
また、ミガーラスタットなどの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を投与することによって、ファブリー病を有する対象を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、有効用量の１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、それを必要とする患者に投与される。例えば、いくつかの実施形態は、ミガーラスタット又はその塩を約１００ｍｇＦＢＥ～約１５０ｍｇＦＢＥの範囲で投与することを含む。例示的な用量としては、約１００ｍｇＦＢＥ、約１０５ｍｇＦＢＥ、約１１０ｍｇＦＢＥ、約１１５ｍｇＦＢＥ、約１２０ｍｇＦＢＥ、約１２３ｍｇＦＢＥ、約１２５ｍｇＦＢＥ、約１３０ｍｇＦＢＥ、約１３５ｍｇＦＢＥ、約１４０ｍｇＦＢＥ、約１４５ｍｇＦＢＥ、又は約１５０ｍｇＦＢＥが挙げられる。この場合も、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩は、ミガーラスタットの遊離塩基形態の１２３ｍｇに相当することに留意されたい。したがって、１つ以上の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩、又は等価用量のミガーラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩である。
【0388】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、１日おきに１回の頻度で投与される。例えば、いくつかの実施形態では、ミガーラスタットは１日おきに１回の頻度で投与される。例えば、１２３ｍｇの用量のミガーラスタット遊離塩基を１日おきに１回の頻度で投与することができる。
【0389】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、一定期間投与される。いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物、ミガーラスタット又はその塩は、少なくとも３０、６０、又は９０日間、又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０、又は３６ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４、又は５年間など、少なくとも２８日間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット療法などの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物療法は、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０、又は３６ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４、又は５年間など、少なくとも６ヶ月間の長期療法である。
【0390】
いくつかの実施形態では、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物は、任意の投与経路に適した製剤で投与される。したがって、いくつかの実施形態では、ミガーラスタット又はその塩などの１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物の投与は、任意の投与経路に適した製剤で投与され得るが、好ましくは、錠剤、カプセル又は溶液などの経口剤形で投与される。一例として、患者は、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩又は等価用量のミガーラスタット若しくは塩酸塩以外のその塩をそれぞれ含有するカプセルを経口投与される。
【0391】
いくつかの実施形態は、ＨＥＫアッセイに適したα－ガラクトシダーゼＡ変異を有する対象に１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物を投与することを含む。α－ガラクトシダーゼＡバリアントは、得られた変異体α－Ｇａｌ Ａ活性（細胞溶解物で測定）が、インビトロＨＥＫアッセイにおける２つの基準：１）処置前のα－Ｇａｌ Ａ活性と比較して少なくとも２０％の相対増加を示すこと、及び２）野生型（正常）α－Ｇａｌ Ａ活性の少なくとも３％の絶対増加を示すことを満たす場合に適していると分類できる。いくつかの実施形態では、インビトロＨＥＫアッセイは、変異型α－Ｇａｌ Ａタンパク質を生成する特定のα－ガラクトシダーゼＡバリアント（変異）をヒト胎児腎臓（ＨＥＫ－２９３）細胞株にトランスフェクトすることを含む。トランスフェクトされた細胞において、ＧＬＡバリアントの従順性は、１０マイクロモル／Ｌのミガーラスタットなどの、１－デオキシガラクトノジリマイシン化合物との５日間のインキュベーション後に評価できる。ＨＥＫアッセイに適したα－ガラクトシダーゼＡ変異の非限定的なリストを表５５に記載する。
【0392】
ミガーラスタット
１－デオキシガラクトノジリマイシン又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールとしても知られるミガーラスタットは、以下の遊離塩基構造を有する化合物を指す。
１－デオキシガラクトノジリマイシン又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールとしても知られるミガーラスタットは、以下の遊離塩基構造を有する化合物を指す。
【化3】
【0393】
ミガーラスタット塩酸塩は、以下の構造を有する化合物である。
【化4】
【0394】
ミガーラスタット塩酸塩などのミガーラスタット塩は、溶液中の遊離塩基ミガーラスタット（例えば、先行段落に従って提供されるミガーラスタット）を、少なくともモル当量の、塩酸、又は適切な溶媒（例えば、アルコール又はエーテル）中の塩化水素ガスの溶液などの酸性ガスの溶液などの酸の水溶液と接触させることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、溶媒の除去によって、例えば蒸発によって、単離することができる。
【0395】
いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩を精製することが望ましい場合がある。したがって、本開示の別の態様は、ミガーラスタット塩の精製方法を提供する。
【0396】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩などの中間グレードのミガーラスタット塩を結晶化して、医薬品グレードのミガーラスタット塩を形成する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩を２回以上（例えば、２回、３回、４回、又はそれ以上）結晶化させて、医薬品グレードのミガーラスタット塩を形成する。
【0397】
第１の結晶化ステップ
いくつかの実施形態では、結晶化は、水と低級アルコール、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコールの混合物中で行われる。このようなアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低級アルコールはエタノールである。
いくつかの実施形態では、結晶化は、水と低級アルコール、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコールの混合物中で行われる。このようなアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低級アルコールはエタノールである。
【0398】
いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１～約１．６重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約１、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、１．４重量部、１．５重量部又は１．６重量部の水と混合される。
【0399】
混合及び結晶化中の温度は変化し得る。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩を水と混合した後、温度を、第１の結晶化温度、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、中間グレードのミガーラスタット塩を水と混合した後、温度は、例えば３０℃～７０℃、３５℃～６５℃、４０℃～６０℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、又は６０℃に調整される。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第１の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0400】
いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を、第１の結晶化温度で中間グレードのミガーラスタット混合物に加えて、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、約１～約１２重量部、約１～約１１．４重量部、約４．８～約１１．４重量部、約７～約１２重量部、約８～約１１重量部、約８．４～約１０．６重量部、約８．５～約１０．４重量部、約８．５重量部、約９重量部、約９．５重量部、約１０重量部、又は約１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、約１～約１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が添加される。いくつかの実施形態では、１～１２重量部、１～１１．４重量部、４．８～１１．４重量部、７～１２重量部、８～１１重量部、８．４～１０．６重量部、８．５～１０．４重量部、８．５重量部、９重量部、９．５重量部、１０重量部、又は１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、１～１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が添加される。
【0401】
いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約０～約６５分の範囲の時間をかけて、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に添加される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、第１のミガーラスタット塩のスラリー又は溶液に約６０分かけて添加される。
【0402】
いくつかの実施形態では、得られたスラリー又は溶液は、単離温度、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、結晶化を完了するための単離温度は、３℃～５０℃、５℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～３５℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、又は３５℃である。いくつかの実施形態では、冷却は、能動的冷却ステップ（例えば、氷、冷媒などとの接触による熱の除去）を含む。他の実施形態では、冷却は、スラリー又は溶液をその周囲の環境温度に到達させることによる受動的冷却ステップを含む。
【0403】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、濾過（例えば、単離温度で行われる）によってスラリー又は溶液から単離される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、単離後、例えばＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）で、洗浄される。洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール；単離されたステージ４ａ生成物の重量に対して）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、洗浄は、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、又は１０重量部以上など、０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行われる。
【0404】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、例えば真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下など、９０℃以下の温度（例えば、８０℃、７０℃、又は６０℃の温度を含む）で乾燥される。
【0405】
第２の結晶化ステップ
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、第２の結晶化によってさらに精製される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１～約１．６重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約１、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、１．４重量部、１．５重量部又は１．６重量部の水と混合される。
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、第２の結晶化によってさらに精製される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１～約１．６重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩は、約１、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、１．４重量部、１．５重量部又は１．６重量部の水と混合される。
【0406】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水と混合した後、温度を、第２の結晶化温度、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ミガーラスタット塩を水と混合した後、温度は、例えば３０℃～７０℃、３５℃～６５℃、４０℃～６０℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、又は６０℃に調整される。いくつかの実施形態では、ミガーラスタット塩は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第２の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0407】
いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を、第１の結晶化温度で第１の結晶化ミガーラスタット塩混合物に加えて、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、ミガーラスタット塩の重量に対して約０．７５～約３重量部、約１～約２．５重量部、約１．８～約２重量部、約１．８重量部、約１．９重量部、又は約２重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、ミガーラスタット塩の重量に対して約０．５～約４重量部のエタノールである。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、ミガーラスタット塩の重量に対して０．７５～３重量部、１～２．５重量部、１．８～２重量部、１．８重量部、１．９重量部、又は２重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、０．５～４重量部のエタノールである。
【0408】
いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、４分以上、５分以上、１０分以上、又は１５分以上など、３分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約５～約６５分かけて添加される。
【0409】
いくつかの実施形態では、保持時間の後に、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が混合物に添加される。保持時間は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上であり得る。いくつかの実施形態では、保持時間は、４分以上、５分以上、１０分以上、又は１５分以上など、３分以上である。
【0410】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、約５～約１２重量部、約６～約１０重量部、約６．５～約９重量部、約６．７～約８．４重量部、約６．８～約８．４重量部、約６．８重量部、約７重量部、約７．５重量部、約８重量部、又は約８．４重量部など、ミガーラスタット塩の重量に対して約４～約１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）を含む。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、５～１２重量部、６～１０重量部、６．５～９重量部、６．８～８．４重量部、６．８重量部、７重量部、７．５重量部、８重量部、又は８．４重量部など、ミガーラスタット塩の重量に対して４～１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）を含む。
【0411】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約１０分以上、約１５分以上、約２０分以上、約３０分以上、約４５分以上、又は６０分以上など、約５分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４５分以上、又は６０分以上など、５分以上かけて添加される。
【0412】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量（すなわち、第１の量＋第２の量）は、第１の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量と同じである。いくつかの実施形態では、使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量は、第１の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量とは異なる。
【0413】
いくつかの実施形態は、第２の結晶化を完了するために、得られたスラリー又は溶液（例えば、第１の量及び第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の両方を含有する）を単離温度まで冷却することを含む。いくつかの実施形態では、スラリー又は溶液は、単離温度、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、単離温度は、３℃～５０℃、５℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～３５℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、又は３５℃である。いくつかの実施形態では、冷却は、能動的冷却ステップ（例えば、氷、冷媒などとの接触による熱の除去）を含む。他の実施形態では、冷却は、スラリー又は溶液をその周囲の環境温度に到達させることによる受動的冷却ステップを含む。
【0414】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化ミガーラスタット塩は、濾過（例えば、単離温度で行われる）によってスラリー又は溶液から単離される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ミガーラスタット塩は、例えばＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）で、洗浄される。洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、洗浄は、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、又は１０重量部以上など、０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行われる。
【0415】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化ミガーラスタット塩は、例えば真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ミガーラスタット塩は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ミガーラスタット塩生成物は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、８０℃、７０℃、又は６０℃など、９０℃以下の温度で乾燥される。
【0416】
ルセラスタット
Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールとしても知られるルセラスタットは、以下の遊離塩基構造を有する化合物を指す。
Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールとしても知られるルセラスタットは、以下の遊離塩基構造を有する化合物を指す。
【化5】
【0417】
ルセラスタットは、適切なアルキル化剤を用いてピペリジン窒素原子をブチル化することにより、ミガーラスタットから生成することができる。例えば、ブチル化は、還元剤の存在下でブチルアルデヒドを用いたミガーラスタットの還元的アルキル化によって実施してもよい。適切な還元剤の非限定的な例としては、水素及び触媒、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
【0418】
ルセラスタット塩酸塩は、以下の構造を有する化合物である。
ルセラスタット塩酸塩などのルセラスタット塩は、溶液中の遊離塩基ルセラスタット（例えば、先行段落に従って提供されるルセラスタット）を、少なくともモル当量の、塩酸、又は適切な溶媒（例えば、アルコール又はエーテル）中の塩化水素ガスの溶液などの酸性ガスの溶液などの酸の水溶液と接触させることによって調製され得る。一般に、ルセラスタット塩酸塩などのルセラスタット塩は、溶媒の除去によって、例えば蒸発によって、単離される。
【化6】
【0419】
いくつかの実施形態では、ルセラスタット塩を精製することが望ましい場合がある。したがって、本開示の別の態様は、ルセラスタット塩の精製方法を提供する。
【0420】
いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩酸塩などの中間グレードのルセラスタット塩を結晶化して、医薬品グレードのルセラスタット塩を形成する。いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩を２回以上（例えば、２回、３回、４回、又はそれ以上）結晶化させて、医薬品グレードのルセラスタット塩を形成する。
【0421】
第１の結晶化ステップ
いくつかの実施形態では、結晶化は、水と低級アルコール、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコールの混合物中で行われる。このようなアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低級アルコールはエタノールである。
いくつかの実施形態では、結晶化は、水と低級アルコール、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルコールの混合物中で行われる。このようなアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低級アルコールはエタノールである。
【0422】
いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。
【0423】
混合及び結晶化中の温度は変化し得る。いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩を水と混合した後、温度を、第１の結晶化温度、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、中間グレードのルセラスタット塩を水と混合した後、温度は、例えば３０℃～７０℃、３５℃～６５℃、４０℃～６０℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、又は６０℃に調整される。いくつかの実施形態では、ルセラスタット塩は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第１の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0424】
いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を、第１の結晶化温度で中間グレードのルセラスタット混合物に加えて、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、約７～約１２重量部、約８～約１１重量部、約８．５～約１０．４重量部、約８．５重量部、約９重量部、約９．５重量部、約１０重量部、又は約１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、約６～約１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が添加される。いくつかの実施形態では、７～１２重量部、８～１１重量部、８．５～１０．４重量部、８．５重量部、９重量部、９．５重量部、１０重量部、又は１０．４重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、６～１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が添加される。
【0425】
いくつかの実施形態では、得られたスラリー又は溶液は、単離温度、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、結晶化を完了するための単離温度は、３℃～５０℃、５℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～３５℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、又は３５℃である。
【0426】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、濾過（例えば、単離温度で行われる）によってスラリー又は溶液から単離される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、単離後、例えばＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）で、洗浄される。洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール；単離されたステージ４ａ生成物の重量に対して）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、洗浄は、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、又は１０重量部以上など、０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行われる。
【0427】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、例えば真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下など、９０℃以下の温度（例えば、８０℃、７０℃、又は６０℃の温度を含む）で乾燥される。
【0428】
第２の結晶化ステップ
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、第２の結晶化によってさらに精製される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、第２の結晶化によってさらに精製される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、水と混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、約０．５～約３重量部、約１～約２重量部、約１．１～約１．４重量部、約１．１重量部、約１．２重量部、約１．３重量部、又は約１．４重量部の水など、約０．５～約４重量部の水に混合される。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩は、０．５～３重量部、１～２重量部、１．１～約１．４重量部、１．１重量部、１．２重量部、１．３重量部、又は１．４重量部の水など、０．５～４重量部の水に混合される。
【0429】
いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩を水と混合した後、温度を、第２の結晶化温度、例えば、約３０℃～約７０℃、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃の温度に調整する。いくつかの実施形態では、第１の結晶化ルセラスタット塩を水と混合した後、温度は、例えば３０℃～７０℃、３５℃～６５℃、４０℃～６０℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、又は６０℃に調整される。いくつかの実施形態では、ルセラスタット塩は、約３０℃～約７０℃の温度で水と混合され、温度は、第２の結晶化温度に維持されるか、又はその温度から上下に調整される。
【0430】
いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を、第１の結晶化温度で第１の結晶化ルセラスタット塩混合物に加えて、結晶化を誘導する。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、ルセラスタット塩の重量に対して約０．７５～約３重量部、約１～約２．５重量部、約１．８～約２重量部、約１．８重量部、約１．９重量部、又は約２重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、ルセラスタット塩の重量に対して約０．５～約４重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）である。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、ルセラスタット塩の重量に対して０．７５～３重量部、１～２．５重量部、１．８～２重量部、１．８重量部、１．９重量部、又は２重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）など、０．５～４重量部のエタノールである。
【0431】
いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第１の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、４分以上、５分以上、１０分以上、又は１５分以上など、３分以上かけて添加される。
【0432】
いくつかの実施形態では、保持時間の後に、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）が混合物に添加される。保持時間は、約４分以上、約５分以上、約１０分以上、又は約１５分以上など、約３分以上であり得る。いくつかの実施形態では、保持時間は、４分以上、５分以上、１０分以上、又は１５分以上など、３分以上である。
【0433】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、約５～約１２重量部、約６～約１０重量部、約６．５～約９重量部、約６．８～約８．４重量部、約６．８重量部、約７重量部、約７．５重量部、約８重量部、又は約８．４重量部など、ルセラスタット塩の重量に対して約４～約１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）を含む。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）は、５～１２重量部、６～１０重量部、６．５～９重量部、６．８～８．４重量部、６．８重量部、７重量部、７．５重量部、８重量部、又は８．４重量部など、ルセラスタット塩の重量に対して４～１５重量部のＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）を含む。
【0434】
いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、約１５分以上、約２０分以上、約３０分以上、約４５分以上、又は６０分以上など、約１０分以上かけて添加される。いくつかの実施形態では、第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）は、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４５分以上、又は６０分以上など、１０分以上かけて添加される。
【0435】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量（すなわち、第１の量＋第２の量）は、第１の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量と同じである。いくつかの実施形態では、使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量は、第１の結晶化で使用されるＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の量とは異なる。
【0436】
いくつかの実施形態は、第２の結晶化を完了するために、得られたスラリー又は溶液（例えば、第１の量及び第２の量のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）の両方を含有する）を単離温度まで冷却することを含む。いくつかの実施形態では、スラリー又は溶液は、単離温度、例えば、約３℃～約５０℃、約５℃～約４５℃、約５℃～約４０℃、約５℃～約３５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、単離温度は、３℃～５０℃、５℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～３５℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、又は３５℃である。
【0437】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化ルセラスタット塩は、濾過（例えば、単離温度で行われる）によってスラリー又は溶液から単離される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ルセラスタット塩は、例えばＣ１～Ｃ４アルコール（例えばエタノール）で、洗浄される。洗浄は、約１重量部以上、約２重量部以上、約３重量部以上、約５重量部以上、又は約１０重量部以上など、約０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、洗浄は、１重量部以上、２重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、又は１０重量部以上など、０．５重量部以上のＣ１～Ｃ４アルコール（例えば、エタノール）を用いて行われる。
【0438】
いくつかの実施形態では、第２の結晶化ルセラスタット塩は、例えば真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ルセラスタット塩は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約８０℃、約７０℃、又は約６０℃など、約９０℃以下の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、第２の結晶化ルセラスタット塩生成物は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、８０℃、７０℃、又は６０℃など、９０℃以下の温度で乾燥される。
【0439】
以下の実施例は、発明の実施形態を説明するために提供されるが、本発明はこれらの実施例の特定の条件又は詳細に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【0440】
実施例１：ミガーラスタット塩酸塩の規格
医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを、表１に記載される規格で調製した。
医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを、表１に記載される規格で調製した。
【0441】
【表1】
【0442】
【表2】
【0443】
バッチは、カプセルに組み込まれ、各カプセルは１２３ｍｇのミガーラスタットを含有していた。カプセルの規格を表２に記載する。
【0444】
【表3】
【0445】
実施例２：ミガーラスタット塩酸塩の生成パラメーター
ミガーラスタット塩酸塩は、別段の定義がない限り、表３に記載される許容値を使用して生成された。
ミガーラスタット塩酸塩は、別段の定義がない限り、表３に記載される許容値を使用して生成された。
【0446】
【表4】
【0447】
装置：反応器はガラス、ガラスライニング鋼、ステンレス鋼、又はハステロイＣであり、適切な撹拌及び温度制御が備えられていた。結晶生成物を単離する目的での濾過は、金属濾布を備えたＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｎｕｔｓｃｈｅ型フィルターを使用して実施した。無機塩などの他の固体物質は、紙又は繊維インサートを備えたレンズ型フィルター又はＧＡＦフィルター（ハステロイ、ＥＣＴＦＥコーティング又はステンレス鋼）を使用して、生成物を含有する溶液から分離された。
【0448】
ミガーラスタット塩酸塩のバッチの合成のフロー図を図１に示す。フローチャートでは以下の略語が使用される：ＤＭＦ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド；ＩＰＡｃ－酢酸イソプロピル；ＭｅＯＨ－メタノール；ＤＢＵ－１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン；ＮａＯＭｅ－ナトリウムメトキシド；ＮａＮ３－アジ化ナトリウム；ＥｔＯＨ－エタノール；ＤＩＰＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＰｉｖＣｌ－塩化ピバロイル；ＨＣｌ－塩酸；Ｔｆ２Ｏ－トリフルオロメタンスルホン酸；Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素無水物。図１に示すように、合成は４つのステージを含む。バッチは、４つのステージそれぞれにつき、表４に記載されるインプット規模を使用して生成された。
【0449】
【表5】
【0450】
ステージ１：１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの調製：
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ１は、図２に示すように実施され、これはまた、ステージ１中に不純物が形成されたことを実証する。ピバロイルイミダゾールをＤ－（＋）－ガラクトースと反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得た。ピバロイルイミダゾールは、塩化ピバロイル及びイミダゾールをトルエン中で混合することによって調製した。スラリー又は溶液を濾過し、トルエンで洗浄して、ピバロイルイミダゾールのトルエン溶液（１８．４％～２８．３％ｗ／ｗ）を得た。
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ１は、図２に示すように実施され、これはまた、ステージ１中に不純物が形成されたことを実証する。ピバロイルイミダゾールをＤ－（＋）－ガラクトースと反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得た。ピバロイルイミダゾールは、塩化ピバロイル及びイミダゾールをトルエン中で混合することによって調製した。スラリー又は溶液を濾過し、トルエンで洗浄して、ピバロイルイミダゾールのトルエン溶液（１８．４％～２８．３％ｗ／ｗ）を得た。
【0451】
以下の量は、Ｄ－（＋）－ガラクトースと比較して表される。２２～５５ｋｇのＤ－（＋）－ガラクトース（１重量部）を、８８～９２℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２．１０～１７．０８重量部）中で加熱することによって溶解した。ピバロイルイミダゾールのトルエン溶液（４．６～４．８モル当量）を、７７～８５℃でＤ－（＋）－ガラクトースの溶液に加えた。混合物をメタノール（０．５０～３．０重量部）で処理した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層を分離した。溶液を濃縮し、ヘプタン（６．２７～９．４０重量部）を加えた後、混合物に種晶を添加し、－５０～１５℃に冷却した。固体の１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを単離し、ヘプタンで洗浄し、４０℃以下で加熱しながら真空下で乾燥させた。
【0452】
生成パラメーターの異なる様々なバッチを生成した。１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、表５に記載される生成パラメーター範囲にわたって生成できることが示された。収率は２３％～３３％であった。
【0453】
【表6】
【0454】
ステージ２：５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの調製：
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ２は、図３に示すように実施された。１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化し、次いで水と反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドを得た。得られた中間体を再び無水トリフルオロメタンスルホン酸で活性化し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて、単離された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得た。
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ２は、図３に示すように実施された。１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で活性化し、次いで水と反応させて、１，２，３，６－テトラピバロイル－α－Ｌ－アルトロフラノシドを得た。得られた中間体を再び無水トリフルオロメタンスルホン酸で活性化し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて、単離された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを得た。
【0455】
量は、１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較して表される。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０～１．６モル当量）及びピリジン（１．１５～１．７３重量部）を、３６～８４ｋｇの１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド（１重量部）の酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）溶液に加えた。得られた反応混合物（化合物Ｄ）に水を加え、混合物を５５～６０℃に加熱した。水層を分離し、有機層を共沸蒸留によって乾燥させた後、ＩＰＡｃ、次いで１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン（ＤＢＵ）（０．０３３～０．０６６重量部）を加えた。得られた化合物ＥのＩＰＡｃ溶液を塩酸（ＨＣｌ）水溶液、次いでピリジン水溶液で洗浄した。溶液を共沸蒸留により乾燥させ、ＩＰＡｃの添加により希釈した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０～１．６モル当量）及びピリジン（１．１５～１．７３重量部）を加えた。得られた化合物ＦのＩＰＡｃ溶液を水で洗浄し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のアジ化ナトリウム（０．１３－０．１９重量部）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２８～０．４０重量部）に加えた。混合物を少なくとも１時間撹拌した。得られた５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド混合物を水で洗浄し、有機層を蒸留により濃縮した。混合物をエタノール（５．６４～８．４５重量部）及び水（４．７８～７．１７重量部）で処理した。固体の５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを１０～２５℃で濾過により単離し、メタノール（０．７９～２．３８重量部）で洗浄し、４０℃以下で加熱しながら真空下で乾燥させた。
【0456】
生成パラメーターの異なる様々なバッチを生成した。５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、表６に記載される生成パラメーター範囲にわたって生成できることが示された。収率は５３％～７３％であった。ステージ２の後に存在する不純物を図４に示す。
【0457】
【表7】
【0458】
ステージ３：中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の調製：
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ３は、図５に示すように実施された。ステージ３の後に存在する不純物を図６に示す。ステップ３ａ、ｂ、及び／又はｃに関連する特定の生成ステップ又はパラメーターを図７～９に示し、これを以下でより詳細に考察する。
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ３は、図５に示すように実施された。ステージ３の後に存在する不純物を図６に示す。ステップ３ａ、ｂ、及び／又はｃに関連する特定の生成ステップ又はパラメーターを図７～９に示し、これを以下でより詳細に考察する。
【0459】
２５～３１ｋｇの５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを、水素及びパラジウム触媒を使用して還元した。転位及びさらなる水素化の後、ナトリウムメトキシドを添加してピバロイル基を除去した。生成物を塩酸で処理し、単離して、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を得た。量は、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドと比較して表される。
【0460】
ステージ３ａ：５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド（１重量部）及び炭素上の１０％パラジウム触媒（０．００７～０．０１３モル当量のパラジウム）をメタノール（５．５４～７．１３重量部）中、水素雰囲気下で撹拌した。窒素を放出するためにプロセスを数回通気し、そのたびに再び水素圧力をかけた。通気後、混合物を８～１０バール（絶対圧）の水素圧下、４０～５０℃の温度で４４時間以上撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した。
【0461】
ステージ３ｂ：３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．８～１．２当量）を化合物Ｓの溶液に加えた。混合物を蒸留により約０．５重量部（体積マーカーによる）まで濃縮し、３７％塩酸（２．９～３．２体積部）を２０～４５℃で加えた後、混合物を４０～５５℃の温度で１０時間以下にわたってエイジングして、塩化ナトリウムを沈殿させた。懸濁液を２５～４０℃の濾過温度まで冷却し、塩化ナトリウムを濾過した。
【0462】
ステージ３ｃ：エタノールを３０分以上かけて加えた。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を１５℃以上の温度で単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。
【0463】
生成パラメーターの異なる様々なバッチを生成した。中間グレードのミガーラスタットは、表７～８に記載される生成パラメーター範囲にわたって生成できることが示された。収率は７２％～９２％であった。
【0464】
【表8】
【0465】
【表9】
【0466】
表９は、様々な規模で製造された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチからのバッチ分析データを示す。これらのデータは、様々な規模にわたる、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のＣＱＡの制御を実証する。
【0467】
【表10】
【0468】
ステージ４：医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩の調製：
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ４は図２４に示すように実施され、ステージ４の後に存在する潜在的な不純物も示される。より具体的には、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を水とエタノールの混合物から２回結晶化させて、ミガーラスタット塩酸塩を得た。
ミガーラスタット塩酸塩生成のステージ４は図２４に示すように実施され、ステージ４の後に存在する潜在的な不純物も示される。より具体的には、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を水とエタノールの混合物から２回結晶化させて、ミガーラスタット塩酸塩を得た。
【0469】
ステージ４ａについて、量は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩と比較して表される。ステージ４ａ：１１．５～１７．３ｋｇの中間グレードのミガーラスタット塩酸塩（１重量部）を水（１．１～１．４重量部）に溶解した。温度を４０～６０℃に調整し、エタノール（８．５～１０．４重量部）を加え、スラリー又は溶液を５～３５℃の単離温度まで冷却した。生成物を濾過し、エタノール（１重量部以上）で洗浄し、８０℃以下で、真空下で乾燥させた。
【0470】
ステージ４ｂについて、量は、ステージ４ａの生成物と比較して表される。ステージ４ｂ：ステージ４ａの生成物（１重量部）を水に溶解した。溶液を濾過により清澄化し、水を加えて総水量（１．１～１．４重量部）を得た。温度を４０～６０℃に調整し、エタノール１の量（１．８～２．０重量部）を５分以上かけて加えて、結晶化を誘導した。５分以上の保持時間の後、エタノール２の量（６．８～８．４重量部）を２０分以上かけて加え、混合物を５～３５℃の単離温度まで冷却した。ミガーラスタット塩酸塩を濾過し、エタノール（１重量部以上）で洗浄し、８０℃以下で、真空下で乾燥させた（ＬＯＤ＜０．３％）。
【0471】
生成パラメーターの異なる様々なバッチを生成した。医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩は、表１０～１１に記載される生成パラメーター範囲にわたって生成できることが示された。収率は５６％～１０２％であった。
【0472】
【表11】
【0473】
【表12】
【0474】
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩（ステージ３）及びミガーラスタット塩酸塩（ステージ４）の再処理：
ステージ３では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩が生成される。ステージ４の再結晶は、最終原薬のミガーラスタット塩酸塩の特有の精製プロセスである。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩がステージ３の規格に適合しない場合、ステージ４ａ又はステージ４ｂの再結晶プロセスを通じて処理され得る。単離された生成物は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩及びミガーラスタット塩酸塩（ＡＰＩ）の両方の規格に対して分析できる。再結晶から単離された生成物がミガーラスタット塩酸塩の規格を満たす場合、最終再結晶を繰り返さなくてもよい可能性がある。
ステージ３では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩が生成される。ステージ４の再結晶は、最終原薬のミガーラスタット塩酸塩の特有の精製プロセスである。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩がステージ３の規格に適合しない場合、ステージ４ａ又はステージ４ｂの再結晶プロセスを通じて処理され得る。単離された生成物は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩及びミガーラスタット塩酸塩（ＡＰＩ）の両方の規格に対して分析できる。再結晶から単離された生成物がミガーラスタット塩酸塩の規格を満たす場合、最終再結晶を繰り返さなくてもよい可能性がある。
【0475】
ミガーラスタット塩酸塩がミガーラスタット塩酸塩の規格に適合しない場合、ステージ４ｂの再結晶プロセスを実施することにより再結晶され得る。
【0476】
フィルター乾燥機から回収されたミガーラスタット塩酸塩の残液は、ステージ４ａ又は４ｂで収集され、ミガーラスタット塩酸塩の再結晶のためのステージ４ｂのプロセスを使用して再処理される。
【0477】
実施例３：商業的製造手順
図２６は、商用プロセスの単位操作ごとにあるプロセス制御を特定するフロー図を記載する。制御は、製造操作パラメーターとプロセス内制御試験の組み合わせである。医薬品の典型的な製造時間は、カプセル化ブレンドのスクリーニング及びブレンドに１日、並びにカプセル化に２日である。包装前のカプセルの保持期間は最長３０日間である。
図２６は、商用プロセスの単位操作ごとにあるプロセス制御を特定するフロー図を記載する。制御は、製造操作パラメーターとプロセス内制御試験の組み合わせである。医薬品の典型的な製造時間は、カプセル化ブレンドのスクリーニング及びブレンドに１日、並びにカプセル化に２日である。包装前のカプセルの保持期間は最長３０日間である。
【0478】
ステップ１－スクリーニング
ミガーラスタット塩酸塩及びアルファ化デンプンを、回転インペラスクリーニングミル（Ｃｏｍｉｌ）を使用して、４５７ミクロンのスクリーンを通してスクリーニングした。
ミガーラスタット塩酸塩及びアルファ化デンプンを、回転インペラスクリーニングミル（Ｃｏｍｉｌ）を使用して、４５７ミクロンのスクリーンを通してスクリーニングした。
【0479】
ステップ２－カプセル化混合物のブレンド（前潤滑及び潤滑）
カプセル化混合物の製造には、前潤滑ブレンド及び潤滑ブレンドの２つのブレンドプロセスが含まれる。
カプセル化混合物の製造には、前潤滑ブレンド及び潤滑ブレンドの２つのブレンドプロセスが含まれる。
【0480】
前潤滑：４５９０ｇのミガーラスタット塩酸塩及び１３８０ｇのアルファ化デンプンを、１００～３００回転、例えば２０ｒｐｍの速度で５～１５分間などの、適切な拡散ミキサーを使用してブレンドした。
【0481】
潤滑：３０ｇのステアリン酸マグネシウムを潤滑前混合物に加え、適切な拡散ミキサーを使用して、典型的には６０回転、例えば２０ｒｐｍで３分間ブレンドした。
【0482】
ステップ３－カプセル化
ステップ２で得られたブレンドを、適切なカプセル化機械を使用して、１９６ｍｇの目標カプセル充填重量までカプセル化した。充填されたカプセルの重量（個別及び平均）、密閉カプセルの長さ、及び説明に関するプロセス内制御試験が、カプセル化実行の全体を通じて一定の間隔で適用された。
ステップ２で得られたブレンドを、適切なカプセル化機械を使用して、１９６ｍｇの目標カプセル充填重量までカプセル化した。充填されたカプセルの重量（個別及び平均）、密閉カプセルの長さ、及び説明に関するプロセス内制御試験が、カプセル化実行の全体を通じて一定の間隔で適用された。
【0483】
ステップ４－一次包装及び試験
ステップ３からのカプセルを、適切な自動ブリスター包装装置を使用して、アルミニウム箔で蓋を備えたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）／ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）／ＰＶＣラミネートフィルムのブリスターパックに充填した。シール完全性試験は、包装の開始時及び包装プロセス中の適切な間隔で実施された。
ステップ３からのカプセルを、適切な自動ブリスター包装装置を使用して、アルミニウム箔で蓋を備えたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）／ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）／ＰＶＣラミネートフィルムのブリスターパックに充填した。シール完全性試験は、包装の開始時及び包装プロセス中の適切な間隔で実施された。
【0484】
再処理操作
シール完全性試験に不合格となったブリスターからのカプセルは、ステップ４で再処理してもよい。
シール完全性試験に不合格となったブリスターからのカプセルは、ステップ４で再処理してもよい。
【0485】
実施例４：ステージ１の不純物の制御
スパイク及びパージ研究は、ミガーラスタット塩酸塩の生成に許容可能なレベルの純度を有する５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを生成するために使用できるＤ－（＋）－ガラクトース中の不純物の最大許容用量を決定するために行われた。これらの研究に基づいて、Ｄ－（＋）－ガラクトースの規格は、総不純物が２％ｗ／ｗ未満に設定された。不純物の許容レベルを表１２に記載する。
スパイク及びパージ研究は、ミガーラスタット塩酸塩の生成に許容可能なレベルの純度を有する５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを生成するために使用できるＤ－（＋）－ガラクトース中の不純物の最大許容用量を決定するために行われた。これらの研究に基づいて、Ｄ－（＋）－ガラクトースの規格は、総不純物が２％ｗ／ｗ未満に設定された。不純物の許容レベルを表１２に記載する。
【0486】
【表13】
【0487】
スパイク及びパージ研究で使用した不純物標準を表１３に記載する。
【0488】
【表14】
【0489】
実施例５：ステージ２の不純物の制御
スパイク及びパージ研究は、ミガーラスタット塩酸塩の生成に許容可能なレベルの純度を有する５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを生成するために使用できる１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中の不純物の最大許容用量を決定するために行われた。これらの研究に基づいて、化合物Ｂが１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中に１％面積を超えて存在することが決定された。化合物Ｂは、Ｄ－（＋）－ガラクトースから１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドへの変換における中間体である。
スパイク及びパージ研究は、ミガーラスタット塩酸塩の生成に許容可能なレベルの純度を有する５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを生成するために使用できる１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中の不純物の最大許容用量を決定するために行われた。これらの研究に基づいて、化合物Ｂが１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中に１％面積を超えて存在することが決定された。化合物Ｂは、Ｄ－（＋）－ガラクトースから１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドへの変換における中間体である。
【0490】
研究では、表１４に記載されるこの不純物の許容レベルが示された。
【0491】
【表15】
【0492】
スパイク及びパージ研究で使用した不純物標準を表１５に記載する。
【0493】
【表16】
【0494】
実施例６：中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の不純物の制御
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドに潜在的に存在する各不純物の最大許容レベルは、ステージ３のインプットに様々なレベルで不純物を含めることによって決定された。化合物Ｊのパージを実証するために、不純物の化合物Ｇ及び化合物Ｅをそれぞれ３％ｗ／ｗでステージ３にスパイクした。化合物Ｉ及び化合物Ｋはどちらもステージ３ａで化合物Ｈに変換される。したがって、規格限界の０．６％と０．３％がそれぞれ許容されることを示すために、０．９％の化合物Ｉをステージ３にスパイクした。
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドに潜在的に存在する各不純物の最大許容レベルは、ステージ３のインプットに様々なレベルで不純物を含めることによって決定された。化合物Ｊのパージを実証するために、不純物の化合物Ｇ及び化合物Ｅをそれぞれ３％ｗ／ｗでステージ３にスパイクした。化合物Ｉ及び化合物Ｋはどちらもステージ３ａで化合物Ｈに変換される。したがって、規格限界の０．６％と０．３％がそれぞれ許容されることを示すために、０．９％の化合物Ｉをステージ３にスパイクした。
【0495】
５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドから生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格に対して分析した。これらの研究に基づいて、表１６に記載される不純物の許容用量が決定された。
【0496】
【表17】
【0497】
【表18】
【0498】
表１６のものに関連する不純物の構造を表１７に示す。
【0499】
【表19】
【0500】
【表20】
【0501】
スパイク及びパージ研究で使用した不純物標準を表１８に記載する。
【0502】
【表21】
【0503】
【表22】
【0504】
実施例７：医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩の不純物の制御
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の不純物の許容レベルは、様々な不純物をステージ４にスパイクすることによって決定された。これらの研究に基づいて、表１９に記載される不純物の許容用量が決定された。特に、化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物Ｗ、及び化合物ＢＢは、医薬品の品質に関連する医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩の重要品質特性に影響を及ぼすか、又はそれに関連していると決定された。
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の不純物の許容レベルは、様々な不純物をステージ４にスパイクすることによって決定された。これらの研究に基づいて、表１９に記載される不純物の許容用量が決定された。特に、化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、化合物Ｗ、及び化合物ＢＢは、医薬品の品質に関連する医薬品グレードのミガーラスタット塩酸塩の重要品質特性に影響を及ぼすか、又はそれに関連していると決定された。
【0505】
【表23】
【0506】
上記の研究で使用された不純物標準を表２０に記載する。
【0507】
【表24】
【0508】
ミガーラスタット塩酸塩は４つの立体中心を含有し、これにより、エピマー化に関連する不純物の可能性が高くなる。商業規模で製造された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチにおいて４つのエピマーのレベルが測定され、そのレベルは全てのバッチで０．１％ｗ／ｗ未満であった。
【0509】
化合物Ａ、化合物ＥＥ、及び化合物ＤＤを、ステージ４ｂの再結晶にインプットされる中間グレードのミガーラスタット塩酸塩にスパイクした。生成されたミガーラスタット塩酸塩中の各不純物のレベルは、０．１％ｗ／ｗを下回ることが確認された。
【0510】
化合物ＣＣを、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩に１．２％ｗ／ｗでスパイクした。ステージ４ｂの再結晶を１回行った後、ミガーラスタット塩酸塩中に０．７％ｗ／ｗが存在することが判明した。したがって、パージが一貫したものであると仮定すると、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の化合物ＣＣを０．２％ｗ／ｗに制御すると、原薬中の化合物ＣＣが０．１０％ｗ／ｗ未満で得られることが実証されている。
【0511】
上記を考慮して、ジアステレオ異性体不純物の許容レベルを表２１に示すように決定した。
【0512】
【表25】
【0513】
ジアステレオマー不純物を評価するために使用される不純物標準を表２２に記載する。
【0514】
【表26】
【0515】
実施例８：ミガーラスタット塩酸塩中の遺伝毒性物質の制御
ミガーラスタット塩酸塩の製造プロセスにおいて生成される出発物質、試薬、中間体、及びプロセス不純物は、インシリコ（Ｄｅｒｅｋ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ ｖ１３ Ｌｈａｓａ Ｌｔｄ）スクリーニングソフトウェアを使用して潜在的な遺伝毒性について評価された。ＤＥＲＥＫ陰性であった化学構造は、Ｌｅａｄｓｃｏｐｅ（Ｍｏｄｅｌ Ａｐｐｌｉｅｒ及びＥｘｐｅｒｔ Ａｌｅｒｔｓ）を使用して評価された。このプロセスを通じて特定された、潜在的に遺伝毒性がある可能性のある物質を以下の表２３に記載する。可能な場合、これらの物質の遺伝毒性は、細菌性復帰変異（Ａｍｅｓ）試験の使用によって評価した。
ミガーラスタット塩酸塩の製造プロセスにおいて生成される出発物質、試薬、中間体、及びプロセス不純物は、インシリコ（Ｄｅｒｅｋ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ ｖ１３ Ｌｈａｓａ Ｌｔｄ）スクリーニングソフトウェアを使用して潜在的な遺伝毒性について評価された。ＤＥＲＥＫ陰性であった化学構造は、Ｌｅａｄｓｃｏｐｅ（Ｍｏｄｅｌ Ａｐｐｌｉｅｒ及びＥｘｐｅｒｔ Ａｌｅｒｔｓ）を使用して評価された。このプロセスを通じて特定された、潜在的に遺伝毒性がある可能性のある物質を以下の表２３に記載する。可能な場合、これらの物質の遺伝毒性は、細菌性復帰変異（Ａｍｅｓ）試験の使用によって評価した。
【0516】
【表27】
【0517】
化合物Ｑ、化合物Ｐ、及び化合物Ｘは、遺伝毒性物質（Ａｍｅｓ陽性）として確認された。化合物Ｄ及び化合物Ｆは、エイムス試験に対して十分に安定ではなかったため、遺伝毒性物質としても指定された。遺伝毒性物質として指定された不純物は、適切な中間体又はミガーラスタット塩酸塩原薬自体で限界試験を使用してスクリーニングされた。指定された全ての遺伝毒性物質は、ＴＴＣを下回ることが実証された。さらに、化合物Ｄ及び化合物Ｆを除く、指定された遺伝毒性物質のそれぞれについて確認用のスパイク実験が完了して、商業的製造プロセスがこれらの不純物を効率的にパージしていることが実証された。
【0518】
化合物Ｄはステージ２で化合物Ｆに変換される。したがって、生産規模で製造された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドのバッチにおいて化合物Ｆのレベルをモニターした。５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの１５のバッチにおいて、化合物Ｆは１２ｍｃｇ／ｇ以下であることが示された。
【0519】
化合物Ｑ及び化合物Ｐのレベルは、生産規模で製造された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のバッチでモニターされた。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の１１のバッチにおいて、化合物Ｑ及び化合物Ｐは、それぞれ１．０ｍｃｇ／ｇ以下であることが示された。
【0520】
化合物Ｘは、細菌復帰変異（Ａｍｅｓ）試験で陽性と判定された。化合物Ｘは、ステージ３ｂにおいて、塩化ナトリウムの存在下、濃塩酸とともに加熱するという過酷なプロセス条件下で、ミガーラスタット塩酸塩から形成される。生産規模で製造された中間グレードのミガーラスタットのバッチでは、最大５ｍｃｇ／ｇのレベルが検出された。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩原薬の１４のバッチを、化合物Ｘのレベルについて試験した。これらの１４のバッチに由来するミガーラスタット塩酸塩原薬の１２のバッチも、化合物Ｘについて試験した。これらの試験の結果を表２４に示す。
【0521】
【表28】
【0522】
試験では、原薬中の化合物Ｘのレベルが、試験した全てのバッチで２ｍｃｇ／ｇ以下であることが実証された。ミガーラスタット治療用量１２３ｍｇ／日に対する毒性学的懸念の閾値（ＴＴＣ）１．５ｍｃｇ／日未満に基づくと、化合物Ｘの制御限界は１２ｍｃｇ／ｇである。
【0523】
様々な遺伝毒性不純物を決定するために使用される分析手順を表２５に記載する。
【0524】
【表29】
【0525】
実施例９：重要なパラメーターの特定－ステージ２
最終医薬品の品質に影響を及ぼすパラメーターは、重要プロセスパラメーターを決定し、パラメーター範囲を特定するためのバッチデータの実験及び検討を通じて評価された。
最終医薬品の品質に影響を及ぼすパラメーターは、重要プロセスパラメーターを決定し、パラメーター範囲を特定するためのバッチデータの実験及び検討を通じて評価された。
【0526】
ステージ２の化学反応におけるパラメーターの範囲を特定するために、一連の単変量及び多変量実験が実施された。これらの範囲の開発は、各中間体への変換が適切であること、及び５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの収率が一貫していることを保証することに焦点を合わせた。
【0527】
さらに、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中の残留ＤＭＳＯは、パラジウム炭素触媒について毒として作用することによって、ステージ３ａにおける化合物Ｙの形成に影響を及ぼすことが特定された。一連のスパイク実験を実施して、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中のＤＭＳＯのレベルが化合物Ｙのレベルに関連していることを確認した。データ（示さず）は、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中のＤＭＳＯのレベルが高くなると、ミガーラスタット塩酸塩中の化合物Ｙのレベルが高くなることを実証している。このため、単離された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中に存在するＤＭＳＯのレベルは、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシド中で０．０１％ｗ／ｗ未満に制御された。
【0528】
単離された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドからのＤＭＳＯの除去に影響を及ぼす条件を調査した。例えば、表２６にまとめた多因子実験では、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの濾過ケーキからＤＭＳＯを除去する際のメタノール洗浄の有効性が調査された。この実験では、洗浄後、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドを真空下で乾燥させた。
【0529】
【表30】
【0530】
ＤＭＳＯのレベルは、各実験で生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドにおける規格限界の０．０１％ｗ／ｗ未満に制御された。さらに、生成された５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドは、それぞれ中間グレードのミガーラスタット塩酸塩に変換され、生成された材料の品質には一貫した品質が観察された。したがって、メタノール洗浄とその後の乾燥を組み合わせることで、ＤＭＳＯを十分に制御することができた。
【0531】
実施例１０：重要プロセスパラメーターの特定－ステージ３ａ
重要品質特性に影響を及ぼすパラメーターは、重要プロセスパラメーターを決定し、パラメーター範囲を特定するためのバッチデータの実験及び検討を通じて評価された。
重要品質特性に影響を及ぼすパラメーターは、重要プロセスパラメーターを決定し、パラメーター範囲を特定するためのバッチデータの実験及び検討を通じて評価された。
【0532】
化合物Ｗの制御
パラジウム炭素触媒の存在下での酸化により、高いレベルの重要品質特性（ＣＱＡ）の化合物Ｗが形成される潜在的なリスクがあることが確立された（図７）。化合物Ｗは、ステージ４の再結晶でパージしない。このリスクを軽減し、化合物Ｗの制御を改善するために、ステージ３ａの単位操作の順序の変更が行われた。パラジウム炭素触媒をより早期に濾過することで化合物Ｗの形成が抑制されるため、さらなるプロセスのロバスト性を提供するためにこの改変が商用プロセスに導入された。図８は、ステージ３ａの終了時に触媒が除去された商用プロセスを示す。これは、直接比較実験からの化合物Ｗのレベルを示す表２７にまとめられたデータによって例示される。化合物Ｗは、ステージ３ｂでパラジウム触媒が存在するプロセスによる製造後、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に０．６％面積で存在した。対照的に、ステージ３ｂの前にパラジウム触媒を除去するプロセスを介して生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩では、化合物Ｗは検出されなかった。
パラジウム炭素触媒の存在下での酸化により、高いレベルの重要品質特性（ＣＱＡ）の化合物Ｗが形成される潜在的なリスクがあることが確立された（図７）。化合物Ｗは、ステージ４の再結晶でパージしない。このリスクを軽減し、化合物Ｗの制御を改善するために、ステージ３ａの単位操作の順序の変更が行われた。パラジウム炭素触媒をより早期に濾過することで化合物Ｗの形成が抑制されるため、さらなるプロセスのロバスト性を提供するためにこの改変が商用プロセスに導入された。図８は、ステージ３ａの終了時に触媒が除去された商用プロセスを示す。これは、直接比較実験からの化合物Ｗのレベルを示す表２７にまとめられたデータによって例示される。化合物Ｗは、ステージ３ｂでパラジウム触媒が存在するプロセスによる製造後、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に０．６％面積で存在した。対照的に、ステージ３ｂの前にパラジウム触媒を除去するプロセスを介して生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩では、化合物Ｗは検出されなかった。
【0533】
【表31】
【0534】
化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｙの制御
ステージ３ａでは、中間化合物Ｔの不完全な還元の結果として化合物Ｕが形成される（図９を参照）。化合物Ｙ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｖは、ステージ３ａの副生成物から形成される。
ステージ３ａでは、中間化合物Ｔの不完全な還元の結果として化合物Ｕが形成される（図９を参照）。化合物Ｙ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｖは、ステージ３ａの副生成物から形成される。
【0535】
ステージ３ａでは、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドが第１の中間化合物Ｒへと迅速に還元される。次いで、化合物Ｒは、化合物Ｔを経由して、より遅いプロセスで中間化合物Ｓに変換される。ステージ３ａの還元の程度は反応時間に関連しており、時間が残留化合物Ｒ及び化合物Ｔに由来する化合物Ｕの制御に関するＣＰＰとして特定された。
【0536】
ステージ３ａの詳細なリスク評価が行われた。このプロセスを通じて、ステージ３ａの追加パラメーターが、薬物関連不純物ＣＱＡの化合物Ｙ、化合物Ｕ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｖに影響を及ぼす可能性があると特定された。次いで、これらのパラメーターは、一連の多因子実験で調査された。
【0537】
部分要因設計を実施して、化合物Ｙ、化合物Ｕ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｖに最大の影響を及ぼすステージ３ａにおけるプロセスパラメーター及び相互作用を特定した。表２８は、調査されたパラメーター及び対応する範囲を示す。
【0538】
各反応を４４時間にわたって実行し、ピバロイル保護基をステージ３ｂの条件下で除去した。次いで、粗反応混合物をステージ３ｃの前に分析し、そのため、不純物のレベルは、結晶化中のパージ後の中間グレードのミガーラスタット塩酸塩で見られるレベルよりも高かった。
【0539】
【表32】
【0540】
化合物Ｖに影響するパラメーター
部分要因設計からの化合物Ｖに関する知見は、図１０の半正規効果プロットにまとめられている。近似モデルにおける効果は、グラフ上の文字で示される（別段の記載がない限り、含まれる効果は全てｐ＜０．０５で統計的に有意なものであるか、又はより高次の階層をサポートするために含まれる）。これらの半正規プロットは、設計において調査された範囲内のＣＱＡに対する個々のパラメーターの影響及びパラメーター間の相互作用を特定するために使用される。いくつかのパラメーターは、グラフのＸ軸の数値が大きいほど特性に大きな影響を与え、すなわち、それらは半正規プロットの右側に表示される。図１０は、形成された化合物Ｖの量が主にパラジウム触媒量の影響を受けたことを示す。部分要因設計は、パラジウム炭素触媒の量の増加及びメタノール体積の増加が化合物Ｖのレベルの上昇につながることを示した。これらのデータは、これら２つのパラメーター間に相互作用があることも示していた。メタノール体積との相互作用に加えて、化合物Ｖには温度効果もあった。
部分要因設計からの化合物Ｖに関する知見は、図１０の半正規効果プロットにまとめられている。近似モデルにおける効果は、グラフ上の文字で示される（別段の記載がない限り、含まれる効果は全てｐ＜０．０５で統計的に有意なものであるか、又はより高次の階層をサポートするために含まれる）。これらの半正規プロットは、設計において調査された範囲内のＣＱＡに対する個々のパラメーターの影響及びパラメーター間の相互作用を特定するために使用される。いくつかのパラメーターは、グラフのＸ軸の数値が大きいほど特性に大きな影響を与え、すなわち、それらは半正規プロットの右側に表示される。図１０は、形成された化合物Ｖの量が主にパラジウム触媒量の影響を受けたことを示す。部分要因設計は、パラジウム炭素触媒の量の増加及びメタノール体積の増加が化合物Ｖのレベルの上昇につながることを示した。これらのデータは、これら２つのパラメーター間に相互作用があることも示していた。メタノール体積との相互作用に加えて、化合物Ｖには温度効果もあった。
【0541】
化合物Ｖのレベルに対するパラジウム触媒量の影響は、パラジウム触媒量の化合物Ｖに対する影響を示す図１１の効果プロットによって例示される。エラーバーは、９５％信頼水準での最小有意差（ＬＳＤ）を表す。２つの点についてＬＳＤバーで示される応答範囲が重複しない場合、それらの点は統計的に異なる。設計で実行された実験値は、効果プロット上に丸で表示される。特定の効果プロットは、明示的に表示されていない因子の水準について条件的であり（条件的レベルは、グラフの左側に「実因子」という表示を付したテキストとしてリストされる）、したがって、正確な位置ではなく、関係の大きさを実証する。図１１のような効果プロットは、ｘ軸のパラメーターとｙ軸の応答の間の予測される関係を視覚化するために使用される。
【0542】
多因子実験以外の別の研究では、化合物Ｖに対する反応時間の延長の影響も研究された。単一の単変量実験において、触媒を除去する前にステージ３ａの反応を最長９２時間継続させた。化合物Ｖのレベルは、典型的に観察されるよりも高かった。したがって、パラジウム触媒の量、時間、及びメタノールの体積は、ステージ３ａで化合物Ｖに影響を及ぼすＣＰＰとして特定された。
【0543】
化合物Ｕに影響するパラメーター
同じ部分要因設計から、化合物Ｕに影響を与えるパラメーターも確立された。パラメーターの相対的な影響は、図１２の半正規効果プロットによって再び示されており、パラジウム触媒の量を減らすことによってレベルが上昇することが示されている。いくつかの設計の実行では、アウトプットで化合物Ｕが検出されなかった。反応温度も同様の影響を及ぼし、温度が低いほどレベルが上昇する。
同じ部分要因設計から、化合物Ｕに影響を与えるパラメーターも確立された。パラメーターの相対的な影響は、図１２の半正規効果プロットによって再び示されており、パラジウム触媒の量を減らすことによってレベルが上昇することが示されている。いくつかの設計の実行では、アウトプットで化合物Ｕが検出されなかった。反応温度も同様の影響を及ぼし、温度が低いほどレベルが上昇する。
【0544】
また、温度とパラジウム触媒量の間には相互作用があり、これは図１３の相互作用プロットに示されており、触媒量の減少が化合物Ｕの増加につながることを示す。相互作用プロットは、因子（ｘ軸）と応答（ｙ軸）の間の予測される関係を視覚化するために使用され、相互作用はプロット内に現れる２本の線で表示され、線上の色付きの四角形及び三角形の記号は、相互作用における第２のパラメーターの異なるレベルを表す。
【0545】
全体として、化合物Ｕは、温度とパラジウム触媒量の両方が低いときに最も大きく増加する。どちらかのパラメーターが範囲の上限に維持される場合、重大度は大幅に軽減される。したがって、パラジウム触媒の量及び温度は、ステージ３ａにおける化合物Ｕの制御に関するＣＰＰとして特定された。
【0546】
ステージ３ａの圧力は、研究した６～１０ｂａｒｇの範囲にわたって化合物Ｕのレベルに影響を与えなかった。追加の実験では、ステージ３ａを４ｂａｒｇという低い圧力で実施した場合、反応速度が有意に遅くなり、化合物Ｕのレベルが上昇した。このため、圧力もＣＰＰとして特定された。
【0547】
化合物Ｙに影響するパラメーター
同じ部分要因設計から、化合物Ｙのレベルに影響を与えるパラメーターも確立された。化合物Ｕのレベルに影響を及ぼした同じパラメーターは、パラジウム触媒の量によって最も影響を受けた化合物Ｙのレベルにも同様の影響を示した。全体として、パラジウム触媒の量が多い場合、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩では化合物Ｙは検出されなかった。したがって、パラジウム触媒の量及び温度も、ステージ３ａにおける化合物Ｙの制御に関するＣＰＰであることが示された。追加の実験では、ステージ３ａを４ｂａｒｇで実施したところ、化合物Ｙのレベルが上昇した。このため、圧力も化合物Ｙに影響を与えるＣＰＰとして特定された。
同じ部分要因設計から、化合物Ｙのレベルに影響を与えるパラメーターも確立された。化合物Ｕのレベルに影響を及ぼした同じパラメーターは、パラジウム触媒の量によって最も影響を受けた化合物Ｙのレベルにも同様の影響を示した。全体として、パラジウム触媒の量が多い場合、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩では化合物Ｙは検出されなかった。したがって、パラジウム触媒の量及び温度も、ステージ３ａにおける化合物Ｙの制御に関するＣＰＰであることが示された。追加の実験では、ステージ３ａを４ｂａｒｇで実施したところ、化合物Ｙのレベルが上昇した。このため、圧力も化合物Ｙに影響を与えるＣＰＰとして特定された。
【0548】
ＣＰＰの範囲の確立及びステージ３ａのロバスト性の確認
ステージ３ａで特定されたＣＰＰの動作範囲を特定するために、ロバスト性部分要因設計が実行された。ＣＰＰに定義された範囲内のどこでもプロセスを操作でき、不純物を潜在的な最高レベルまで増加させるように設計されたパラメーター設定値の組み合わせが含まれていることを示すために、ロバスト性部分要因設計を使用した。
ステージ３ａで特定されたＣＰＰの動作範囲を特定するために、ロバスト性部分要因設計が実行された。ＣＰＰに定義された範囲内のどこでもプロセスを操作でき、不純物を潜在的な最高レベルまで増加させるように設計されたパラメーター設定値の組み合わせが含まれていることを示すために、ロバスト性部分要因設計を使用した。
【0549】
この実験の詳細を表２９にまとめる。温度、水素圧、パラジウム触媒量、及びメタノール量がパラメーターとして含まれ、出力は標準条件下でステージ３ｂ及び３ｃを通じて処理された。全ての実験は４４時間にわたって実行され、生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の不純物のレベルが測定された。
【0550】
【表33】
【0551】
全ての実験からの材料は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の薬物関連不純物ＣＱＡの規格を満たしていた。したがって、部分要因設計により、表２９の範囲が適切であることが確認された。さらに、実験により、４４時間以上が適切な下限範囲であることが確認された。
【0552】
パラジウム触媒の量、メタノールの体積、及び時間は、化合物Ｖの制御に関するＣＰＰであり、レベルは時間の延長とともに上昇する。最大時間は、別の単変量実験で確立された。表３０は、この実験のＣＰＰのレベルを示す。圧力を８ｂａｒｇ、温度を４５℃に設定した。
【0553】
【表34】
【0554】
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の化合物Ｖのレベルは規格内であったため、最大時間６８時間が定義された。
【0555】
規模及び設備のステージ３ａへの影響
不均一水素化プロセスは、容器の構成及びインペラの速度に敏感であるため、システムの気体／液体物質移動特性に大きな影響を与える。このため、これらの反応器の設計は、通常、容器内の低い位置に高速タービンインペラを含む。さらに、インペラシャフトは「ガス巻き込み」タイプ、すなわち、すなわち、ガスがヘッドスペースから引き込まれ、タービンを介して液体渦に放出され、最大の分散及びガス移動を引き起こす、上端及び下端に開口部を備えた中空構造のシャフトであってもよい。
不均一水素化プロセスは、容器の構成及びインペラの速度に敏感であるため、システムの気体／液体物質移動特性に大きな影響を与える。このため、これらの反応器の設計は、通常、容器内の低い位置に高速タービンインペラを含む。さらに、インペラシャフトは「ガス巻き込み」タイプ、すなわち、すなわち、ガスがヘッドスペースから引き込まれ、タービンを介して液体渦に放出され、最大の分散及びガス移動を引き起こす、上端及び下端に開口部を備えた中空構造のシャフトであってもよい。
【0556】
ステージ３ａの水素化反応変換及び単離された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩のプロファイルに対する、極限水素圧力、インペラ速度、容器充填量、及びガス巻き込みの影響を調査するために、一連の実験が行われた。これらの実験を表３１にまとめる。
【0557】
【表35】
【0558】
実行１では、低圧、低スターラー速度、及び高充填レベルの条件下でも、反応速度（データは示さず）は、これら３つのパラメーターの条件が反転した実行４のものと同等であった。
【0559】
スケーラビリティのさらなる評価において、図１４は、７０ｇの実験室規模の実験、０．８ｋｇ（２０リットル）規模及び３１ｋｇの生産規模でのステージ３ａの反応プロファイルを示す。ゼロ時間は、５－アジド－５－デオキシ－１，２，３，６－テトラピバロイル－Ｄ－ガラクトフラノシドの化合物Ｒへの還元中に生成される窒素を放出するための通気の完了後の時間として定義した。各バッチは同等の時間の経過後に反応終点に達し、３つの規模での全体的な反応プロファイルは同等であった。注目すべきことに、プラント規模の水素化装置は、実験室規模の装置よりも優れていた。
【0560】
実施例１１：重要プロセスパラメーターの特定－ステージ３ｂ及び３ｃ
ステージ３ｂにおける強熱残分の制御
強熱残分はＣＱＡであり、無機不純物レベルの尺度である。塩化ナトリウムはステージ３ｂにおける無機副生成不純物であり、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩において検出される。このステージの後は、それ以上の無機不純物は導入されず、原薬の強熱残分は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の塩化ナトリウムのレベルの影響を受ける。ミガーラスタット遊離塩基とナトリウムアルコキシドの濃縮混合物に３７％塩酸を添加した後、塩化ナトリウムが形成される。ミガーラスタットの３７％塩酸溶液に部分的にしか溶解しない塩化ナトリウムは、濾過によって大部分が除去される。
ステージ３ｂにおける強熱残分の制御
強熱残分はＣＱＡであり、無機不純物レベルの尺度である。塩化ナトリウムはステージ３ｂにおける無機副生成不純物であり、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩において検出される。このステージの後は、それ以上の無機不純物は導入されず、原薬の強熱残分は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の塩化ナトリウムのレベルの影響を受ける。ミガーラスタット遊離塩基とナトリウムアルコキシドの濃縮混合物に３７％塩酸を添加した後、塩化ナトリウムが形成される。ミガーラスタットの３７％塩酸溶液に部分的にしか溶解しない塩化ナトリウムは、濾過によって大部分が除去される。
【0561】
ステージ３ｂのプロセスをより詳細に図１５に示す。３７％塩酸の添加後、混合物をエイジング時間で加熱して、ミガーラスタット塩酸塩が溶液中にあり、濾過前に塩化ナトリウムが沈殿していることを確認する。次いで、混合物を冷却し、ステージ３ｃで結晶化する前に塩化ナトリウムを濾過する。図１６は、ステージ３ｂプロセスの概略図であり、３７％塩酸の添加後に温度がどのように変化するかを示す。
【0562】
ステージ３ｂにおける塩化ナトリウムの除去に影響を及ぼす可能性のあるパラメーターの調査が行われた。この調査の目的は、強熱残分が中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中７％ｗ／ｗという規格限界を常に満たすことを保証するためのロバストな制御戦略を確立することであった。
【0563】
２つの多因子研究が実行され、ステージ３ｂの濾過における塩化ナトリウムの除去に影響する可能性があると特定されたパラメーターが調査された。第１の多因子研究では、溶液の組成と塩酸の添加の間の潜在的な関連性を研究することに焦点を当てた。ここで評価した条件を表３２にまとめる。この研究中、プロセスの他のパラメーターは一定に保たれ、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、ステージ３ｃの標準条件下で単離した後に分析された。
【0564】
【表36】
【0565】
生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は全て、１．２％～２．１％ｗ／ｗの範囲のレベルで、強熱残分の規格を満たしていた。
【0566】
第２の多因子研究では、溶液の組成とエイジングプロセスの間の潜在的な関連性を研究することに焦点を当てた。評価した条件を表３３にまとめる。再度、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を、ステージ３ｃの標準条件下で単離した後に分析した。
【0567】
【表37】
【0568】
全ての実験からの材料は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の強熱残分に関する規格を満たしており、レベルは１．０％～２．５％ｗ／ｗの範囲であった。しかし、データは、強熱残分が濾過温度の影響を受け、温度が高いほど強熱残分のレベルが高くなることを示した。濾過温度の有意性は、図１７の半正規プロットに示されている。
【0569】
この発見を検証するために、３７％塩酸とメタノールの反応混合物中の塩化ナトリウムの溶解度を広い温度範囲にわたって測定した。この溶解度データを図１８のグラフに示す。
【0570】
この傾向は、ステージ３ｂを６０°Ｃで濾過した単変量実験でも確認され、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に４．６％ｗ／ｗの強熱残分が生じた。これらの結果に基づいて、濾過温度を、強熱残分の制御に関するＣＰＰとして定義した。
【0571】
また、３７％塩酸の濃度が影響を及ぼし、酸濃度が低いほど塩化ナトリウムの溶解度が高くなり、したがって強熱残分が多くなることが示された。これは、３２％塩酸を使用した実験で確認され、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に５．２％ｗ／ｗの強熱残分が生じた。このため、塩酸の濃度は、規格により３５％～３７％の範囲内に制御された。
【0572】
ステージ３ｂにおける化合物Ｘの制御
化合物Ｘは、図１９に示すように、ステージ３で形成され得る遺伝毒性不純物である。化合物Ｘは原薬のバッチ内で十分に制御され、２．０ｍｃｇ／ｇ以下であり、毒性学的懸念の閾値（ＴＴＣ）である１２ｍｃｇ／ｇを十分に下回っていた。化合物Ｘは、ミガーラスタット塩酸塩の濃塩酸溶液を塩化ナトリウムで飽和した溶液中で、高温でエイジングさせる、ステージ３ｂの過酷なプロセス条件下で生成し得る。
化合物Ｘは、図１９に示すように、ステージ３で形成され得る遺伝毒性不純物である。化合物Ｘは原薬のバッチ内で十分に制御され、２．０ｍｃｇ／ｇ以下であり、毒性学的懸念の閾値（ＴＴＣ）である１２ｍｃｇ／ｇを十分に下回っていた。化合物Ｘは、ミガーラスタット塩酸塩の濃塩酸溶液を塩化ナトリウムで飽和した溶液中で、高温でエイジングさせる、ステージ３ｂの過酷なプロセス条件下で生成し得る。
【0573】
化合物Ｘに影響する可能性のあるパラメーターは全て多因子研究に含まれていた。表３４にその詳細が再現される、この研究で生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を分析して、化合物Ｘのレベルを決定した。
【0574】
【表38】
【0575】
生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に、２～２１ｍｃｇ／ｇのレベルの化合物Ｘが検出された。図２０は、調査したパラメーターの影響を示す。蒸留後の残留重量が低いか、エイジング時間が長いか、又はエイジング温度が高い場合、より高いレベルの化合物Ｘが一般に観察された。したがって、エイジング時間、エイジング温度、及び蒸留後の残留重量は、化合物Ｘの制御に関するＣＰＰであると結論付けられた。
【0576】
２１ｍｃｇ／ｇの化合物Ｘを含有する中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を第４ステージのプロセスによって再結晶し、生成されたミガーラスタット塩酸塩は、３ｍｃｇ／ｇ以下の化合物Ｘを有していた。
【0577】
ステージ３ｂ及び３ｃにおける薬物関連不純物ＣＱＡのパージ
一部の薬物関連不純物ＣＱＡは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の単離において部分的にパージされる。したがって、ステージ３ｂ及び３ｃにおける条件は、薬物関連不純物ＣＱＡのパージに潜在的に影響を及ぼす可能性があり（図２１）、どの不純物が影響を受けるかを確立するために一連のスコーピング実験が実施された。ステージ３ｂ及び３ｃにおける中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の単離において部分的にパージされる薬物関連不純物ＣＱＡを表３５に示す。
一部の薬物関連不純物ＣＱＡは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の単離において部分的にパージされる。したがって、ステージ３ｂ及び３ｃにおける条件は、薬物関連不純物ＣＱＡのパージに潜在的に影響を及ぼす可能性があり（図２１）、どの不純物が影響を受けるかを確立するために一連のスコーピング実験が実施された。ステージ３ｂ及び３ｃにおける中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の単離において部分的にパージされる薬物関連不純物ＣＱＡを表３５に示す。
【0578】
【表39】
【0579】
スコーピング実験に続き、さらなるリスク評価を通じて、薬物関連不純物ＣＱＡのパージに影響を及ぼし得る潜在的なＣＰＰが特定された。次いで、これらのパラメーターを部分要因設計で研究して、その重要性を決定し、範囲を確立した。レベルが一様に検出限界を下回っていたため、この研究では化合物ＢＢへの影響を評価することはできなかった。
【0580】
【表40】
【0581】
実験の結果は、化合物Ｕのレベルがステージ３ｃ中のエタノールの添加時間及び温度の影響を受けることを示した。図２２は、この研究からのデータを使用して生成された半正規プロットである。これは、エタノールの添加時間を短縮するか温度を下げると、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の化合物Ｕのレベルがより高くなることを示す。この点は、図２３の効果プロットにさらに示されており、温度を下げるとパージの度合いが低下し、したがって、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の化合物Ｕのレベルが上昇することが示されている。
【0582】
エタノール添加の速度／時間についても同様のトレンドプロットが得られ、これは、速度が速いほど化合物Ｕのパージが少なくなることを示す。したがって、エタノール添加の時間が減少すると、化合物Ｕのレベルがより高くなる。したがって、エタノール添加の時間及び単離温度は、ステージ３ｃのＣＰＰとして特定された。
【0583】
化合物Ｙについて同様のデータが得られ、このＣＱＡのパージもＣＰＰによって同様に影響を受けたことが示された。しかし、化合物Ｖのデータは、そのパージに有意な影響を有するパラメーターがないことを示唆している。
【0584】
関連する不純物ＣＱＡの化合物ＢＢについて、同じパラメーターがそのパージに影響を及ぼすことができるかを決定するために、別の研究が実施された。表３７にまとめたように、エタノール添加の温度及び時間を変動させて２つの実験を実行した。
【0585】
【表41】
【0586】
より低い温度及びより短い添加時間では、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に０．５％ｗ／ｗの化合物ＢＢが観察された。温度がより高く、添加時間がより長い場合、化合物ＢＢは０．２％ｗ／ｗで存在した。したがって、これら２つのパラメーターは、化合物ＢＢの制御に関するＣＰＰでもある。
【0587】
要約すると、ステージ３ｂ及び３ｃにおける薬物関連不純物ＣＱＡのパージの制御に関する２つのＣＰＰが特定された。エタノールの添加時間をより短くし、温度をより低くすると、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中の化合物Ｕ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢのレベルが上昇する。
【0588】
添加時間が長くなり、温度が高くなると、関連する不純物ＣＱＡのレベルが低下するため、これらのＣＰＰの範囲は、表３６の範囲の一極端の値で定義され、それぞれ１５℃以上、３０分以上に限定された。
【0589】
結論：ステージ３のＣＰＰ
ステージ３の評価活動の完了後、商業規模で製造されたバッチからのデータを組み込むためにリスク評価が更新された。ステージ３ａにおける関連する不純物ＣＱＡの制御に関するＣＰＰには、温度、触媒の量、水素圧、メタノールの体積、及び時間が含まれる。ステージ３ｂにおける強熱残分の制御に関するＣＰＰには、濾過温度が含まれる。ステージ３ｂにおける遺伝毒性化合物Ｘの制御に関するＣＰＰは、蒸留後の残留重量、エイジング時間、及びエイジング温度を含む。ステージ３ｂ及び３ｃにおける関連する不純物ＣＱＡのパージに影響を及ぼすＣＰＰは、エタノール添加の温度及び時間を含む。ステージ３のこれらのＣＰＰ及び対応する範囲を表３８に列挙する。
ステージ３の評価活動の完了後、商業規模で製造されたバッチからのデータを組み込むためにリスク評価が更新された。ステージ３ａにおける関連する不純物ＣＱＡの制御に関するＣＰＰには、温度、触媒の量、水素圧、メタノールの体積、及び時間が含まれる。ステージ３ｂにおける強熱残分の制御に関するＣＰＰには、濾過温度が含まれる。ステージ３ｂにおける遺伝毒性化合物Ｘの制御に関するＣＰＰは、蒸留後の残留重量、エイジング時間、及びエイジング温度を含む。ステージ３ｂ及び３ｃにおける関連する不純物ＣＱＡのパージに影響を及ぼすＣＰＰは、エタノール添加の温度及び時間を含む。ステージ３のこれらのＣＰＰ及び対応する範囲を表３８に列挙する。
【0590】
【表42】
【0591】
実施例１２：ミガーラスタット塩酸塩の調製
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を水とエタノールの混合物から２回結晶化させて、ミガーラスタット塩酸塩を得た。２つの再結晶ステップは、製造プロセスにおいてステージ４ａ及びステージ４ｂとして表される。ステージ４ａとステージ４ｂの主な違いは、ステージ４ｂでのエタノール添加中の保持時間であった。ステージ４ａでは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を、結晶化温度まで加温することにより水に溶解した。エタノールを貧溶媒として加えて結晶化を誘導し、スラリー又は溶液を単離温度まで冷却した。ミガーラスタット塩酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。ステージ４ｂでは、水に溶解した後、溶液が清澄化された。溶液を結晶化温度に調整し、エタノール（エタノール１の量）を加えて結晶化を誘導した。保持時間の後、スラリー又は溶液を単離温度まで冷却する前に、残りのエタノール（エタノール２の量）を加えた。ミガーラスタット塩酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。
中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を水とエタノールの混合物から２回結晶化させて、ミガーラスタット塩酸塩を得た。２つの再結晶ステップは、製造プロセスにおいてステージ４ａ及びステージ４ｂとして表される。ステージ４ａとステージ４ｂの主な違いは、ステージ４ｂでのエタノール添加中の保持時間であった。ステージ４ａでは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を、結晶化温度まで加温することにより水に溶解した。エタノールを貧溶媒として加えて結晶化を誘導し、スラリー又は溶液を単離温度まで冷却した。ミガーラスタット塩酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。ステージ４ｂでは、水に溶解した後、溶液が清澄化された。溶液を結晶化温度に調整し、エタノール（エタノール１の量）を加えて結晶化を誘導した。保持時間の後、スラリー又は溶液を単離温度まで冷却する前に、残りのエタノール（エタノール２の量）を加えた。ミガーラスタット塩酸塩を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。
【0592】
ステージ４の各単位操作及びプロセスパラメーターは、ミガーラスタット塩酸塩のＣＱＡに対する潜在的な影響について評価された。
【0593】
塩化ナトリウムの制御に影響するＣＰＰの特定
ステージ４のプロセスのパラメーターは、水性エタノール混合物に可溶な塩化ナトリウムの溶解度に影響を与える可能性について評価された。表３９は、ステージ４ａ及びステージ４ｂの両方で塩化ナトリウムの溶解度に影響を及ぼす可能性を有すると特定されたパラメーターをまとめたものである。各パラメーターにつき研究された範囲も与えられる。これらは、塩化ナトリウムの溶解度データ、並びにミガーラスタット塩酸塩の溶解度及び準安定限界データを参照して定義された。
ステージ４のプロセスのパラメーターは、水性エタノール混合物に可溶な塩化ナトリウムの溶解度に影響を与える可能性について評価された。表３９は、ステージ４ａ及びステージ４ｂの両方で塩化ナトリウムの溶解度に影響を及ぼす可能性を有すると特定されたパラメーターをまとめたものである。各パラメーターにつき研究された範囲も与えられる。これらは、塩化ナトリウムの溶解度データ、並びにミガーラスタット塩酸塩の溶解度及び準安定限界データを参照して定義された。
【0594】
【表43】
【0595】
図２５は、結晶化混合物中に可溶化された塩化ナトリウムの相対濃度に対する水及びエタノールの総量の影響を示す。これは、１．１～１．４重量部の間の総水量の変化が塩化ナトリウム濃度に大きな影響を及ぼすことを示す。このため、ステージ４ａ及びステージ４ｂの総水量は、強熱残分の制御に関するＣＰＰであると評価された。図２５はまた、８．５～１０．５の間の総エタノール量の変化が塩化ナトリウムの濃度に及ぼす影響がより小さいことを示す。
【0596】
このデータに基づいて、各結晶化において３．５％ｗ／ｗの最小強熱残分をパージするために、１．１～１．４重量部の範囲が選択された。これにより、ステージ４ａ及び４ｂで７％ｗ／ｗの中間グレードのミガーラスタット塩酸塩強熱残分規格がパージされた。
【0597】
ミガーラスタット塩酸塩中の残留エタノールの制御
エタノールは、ミガーラスタット塩酸塩の製造の最終ステージで使用される主な溶媒であり、ＣＱＡであった。一般に、ミガーラスタット塩酸塩のバッチでは低レベルのエタノールが観察される。ステージ４ｂのプロセスのパラメーターがエタノール含有量に影響を与える可能性について評価した。表４０は、ステージ４ｂのエタノール含有量に影響を与える可能性を有すると特定されたパラメーターをまとめたものである。各パラメーターにつき研究された範囲も与えられる。これらは、ミガーラスタット塩酸塩の溶解度及び準安定限界データを参照して設定された。
エタノールは、ミガーラスタット塩酸塩の製造の最終ステージで使用される主な溶媒であり、ＣＱＡであった。一般に、ミガーラスタット塩酸塩のバッチでは低レベルのエタノールが観察される。ステージ４ｂのプロセスのパラメーターがエタノール含有量に影響を与える可能性について評価した。表４０は、ステージ４ｂのエタノール含有量に影響を与える可能性を有すると特定されたパラメーターをまとめたものである。各パラメーターにつき研究された範囲も与えられる。これらは、ミガーラスタット塩酸塩の溶解度及び準安定限界データを参照して設定された。
【0598】
【表44】
【0599】
エタノールのレベルは、核形成時点での過飽和レベルによって強く影響されることが実証された。ステージ４ｂの過飽和を制御するために、エタノールの添加中に保持時間を導入した。表４１は、高過飽和を生成するために急速なエタノール添加を使用した２つの実験の結果を示す。第１の実験では、６体積部のエタノールを２．５分かけて加えた。これは、５分間でのエタノールの全量の添加に相当する。第２の実験では、第１の１．３体積部の添加後に５分間の保持時間を組み込んだ場合、エタノールのレベルは低下した。
【0600】
【表45】
【0601】
これらのデータの結果、過飽和の最大レベルを制限する保持時間、及びエタノール１の添加時間が、エタノールの制御に関するＣＰＰであると評価された。水の量、エタノール１の量、及びエタノール１の添加温度のパラメーターは、溶解度、ひいては結晶化中の過飽和レベルが、これらのパラメーターによって強く影響を受けるため、エタノール含有量の制御に関するＣＰＰとして評価された。
【0602】
エタノール含有量の制御に関するＣＰＰの特定及び対応する範囲
水の量、エタノール１の量、エタノール１の添加温度、エタノール１の添加時間、及び保持時間は、系の過飽和及び核形成への影響の結果として、ステージ４ｂにおけるエタノールの制御に関するＣＰＰとして特定された。表４２は、高レベルの過飽和を防ぎながらステージ４ｂにおける結晶化を可能にするために選択された範囲をまとめたものである。水の量、エタノール１の量、及びエタノール１の添加温度の範囲は、溶解度及び準安定限界データに基づいて定義された。エタノール１の添加時間及び保持時間の範囲は、実験データに基づいて定義された。
水の量、エタノール１の量、エタノール１の添加温度、エタノール１の添加時間、及び保持時間は、系の過飽和及び核形成への影響の結果として、ステージ４ｂにおけるエタノールの制御に関するＣＰＰとして特定された。表４２は、高レベルの過飽和を防ぎながらステージ４ｂにおける結晶化を可能にするために選択された範囲をまとめたものである。水の量、エタノール１の量、及びエタノール１の添加温度の範囲は、溶解度及び準安定限界データに基づいて定義された。エタノール１の添加時間及び保持時間の範囲は、実験データに基づいて定義された。
【0603】
【表46】
【0604】
ＣＱＡ不純物のパージに対するステージ４のパラメーターの影響の評価
表４３は、どの関連不純物ＣＱＡがステージ４の影響を受けるかを示す。これらの不純物はそれぞれ、ステージ４ａ及びステージ４ｂの両方の再結晶で部分的にパージされる。遺伝毒性不純物である化合物Ｘは、ステージ４のプロセスによって部分的にパージされることが実証された。
表４３は、どの関連不純物ＣＱＡがステージ４の影響を受けるかを示す。これらの不純物はそれぞれ、ステージ４ａ及びステージ４ｂの両方の再結晶で部分的にパージされる。遺伝毒性不純物である化合物Ｘは、ステージ４のプロセスによって部分的にパージされることが実証された。
【0605】
【表47】
【0606】
ステージ４の影響を受けるＣＱＡの概要
強熱残分のＣＱＡは、ステージ４ａ及び４ｂで制御されることが確立された。エタノールのＣＱＡはステージ４ｂで制御され、ＣＱＡ不純物の化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢはステージ４ａ及びステージ４ｂの両方で部分的にパージされる。
強熱残分のＣＱＡは、ステージ４ａ及び４ｂで制御されることが確立された。エタノールのＣＱＡはステージ４ｂで制御され、ＣＱＡ不純物の化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢはステージ４ａ及びステージ４ｂの両方で部分的にパージされる。
【0607】
ステージ４ａのプロセスのロバスト性
ステージ４ａでパラメーターに選択された範囲が適切であることを確認するために、部分要因研究が実行された。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をインプットとして使用した。インプット強熱残分は７％ｗ／ｗであり、薬物関連不純物ＣＱＡは典型的なレベルで存在した。水量のＣＰＰに加えて、強熱残分に影響を及ぼすと評価されたエタノール量及び単離温度のパラメーターも研究に含まれた。表４４は、調査したパラメーター、範囲、及びＣＱＡをまとめたものである。
ステージ４ａでパラメーターに選択された範囲が適切であることを確認するために、部分要因研究が実行された。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をインプットとして使用した。インプット強熱残分は７％ｗ／ｗであり、薬物関連不純物ＣＱＡは典型的なレベルで存在した。水量のＣＰＰに加えて、強熱残分に影響を及ぼすと評価されたエタノール量及び単離温度のパラメーターも研究に含まれた。表４４は、調査したパラメーター、範囲、及びＣＱＡをまとめたものである。
【0608】
【表48】
【0609】
全ての実験でナトリウムのレベルは低下し、除去されたレベルは５４％～１００％の範囲であった。最も高い残留レベルは、３．３％ｗ／ｗの強熱残分に等しかった。３．５％ｗ／ｗの最小強熱残分もステージ４ｂでパージされるため、この設計は、特定された範囲がステージ４ａの強熱残分の制御に適切であることを実証した。水量は、設計における強熱残分のレベルに影響することが特定された。これにより、ＣＰＰとしての水量の評価が確認され、研究された他のパラメーターの影響又はや相互作用がないことが実証された。さらに、実験からの全ての薬物関連不純物ＣＱＡのレベルは、原薬規格の０．１５％ｗ／ｗを下回っていた。
【0610】
ステージ４ｂのプロセスのロバスト性
ステージ４ｂについて選択された範囲を確認するために、部分要因研究が実行された。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をインプットとして使用した。インプット強熱残分は０．８３％ｗ／ｗであり、薬物関連不純物ＣＱＡは典型的なレベルで存在した。このステージで特定されたＣＰＰに加えて、残留エタノール及び強熱残分のＣＱＡに影響を及ぼすと評価された他のパラメーターも研究に含まれた。表４５は、調査したパラメーター、範囲、及びＣＱＡをまとめたものである。
ステージ４ｂについて選択された範囲を確認するために、部分要因研究が実行された。中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をインプットとして使用した。インプット強熱残分は０．８３％ｗ／ｗであり、薬物関連不純物ＣＱＡは典型的なレベルで存在した。このステージで特定されたＣＰＰに加えて、残留エタノール及び強熱残分のＣＱＡに影響を及ぼすと評価された他のパラメーターも研究に含まれた。表４５は、調査したパラメーター、範囲、及びＣＱＡをまとめたものである。
【0611】
【表49】
【0612】
全ての実験からの材料は、強熱残分レベルが０．１０％ｗ／ｗ未満であり、原薬規格限界の０．２０％ｗ／ｗ未満であった。エタノールのレベルは、０．０３％～０．２４％ｗ／ｗの範囲であり、規格限界の０．５％ｗ／ｗ未満であった。さらに、実験からの全ての薬物関連不純物ＣＱＡのレベルは、原薬規格の０．１５％ｗ／ｗを下回っていた。
【0613】
これらの研究は、調査された範囲がステージ４の強熱残分及びエタノール含有量の制御に適切であることを実証した。この研究はまた、典型的な中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をインプットとして使用し、ＣＱＡ不純物に関する原薬の規格が１回の再結晶で満たされることを実証した。
【0614】
結論：ステージ４で特定されたＣＰＰ
ステージ４のＣＰＰ及び対応する範囲を表４６に列挙する。さらなる一連の実験により、ステージ４ａ及びステージ４ｂの範囲、並びにＣＱＡ不純物及び強熱残分の規格限界の中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を含むことの影響が検証された。
ステージ４のＣＰＰ及び対応する範囲を表４６に列挙する。さらなる一連の実験により、ステージ４ａ及びステージ４ｂの範囲、並びにＣＱＡ不純物及び強熱残分の規格限界の中間グレードのミガーラスタット塩酸塩を含むことの影響が検証された。
【0615】
【表50】
【0616】
ミガーラスタット塩酸塩の製造に関するＣＰＰ及び対応する範囲の概要
ＣＰＰ及び適切な範囲を特定するための開発活動の完了後、生成された情報を用いてリスク評価が更新された。ＣＱＡに影響を及ぼすとして確立されたパラメーターは、その影響の重大度について再評価され、ＣＰＰ又はＰＰとして分類された。ミガーラスタット塩酸塩原薬の製造プロセスのＣＰＰ及びその対応する範囲が表４７列挙される。
ＣＰＰ及び適切な範囲を特定するための開発活動の完了後、生成された情報を用いてリスク評価が更新された。ＣＱＡに影響を及ぼすとして確立されたパラメーターは、その影響の重大度について再評価され、ＣＰＰ又はＰＰとして分類された。ミガーラスタット塩酸塩原薬の製造プロセスのＣＰＰ及びその対応する範囲が表４７列挙される。
【0617】
【表51】
【0618】
商業的制御戦略
製造活動によって適切な製品が提供されることを確認するために、以下を含む適切な制御戦略が行われた。手順の制御－ＧＭＰの性質によって提供される制御；特性の制御－これらの制御は、各試薬、出発物質、中間体、及び原薬の規格を通じて提供される；パラメトリック制御－これらはＣＰＰ及びそれに関連する範囲を含む。ミガーラスタット塩酸塩原薬における各ＣＱＡの制御戦略を表４８にまとめる。
製造活動によって適切な製品が提供されることを確認するために、以下を含む適切な制御戦略が行われた。手順の制御－ＧＭＰの性質によって提供される制御；特性の制御－これらの制御は、各試薬、出発物質、中間体、及び原薬の規格を通じて提供される；パラメトリック制御－これらはＣＰＰ及びそれに関連する範囲を含む。ミガーラスタット塩酸塩原薬における各ＣＱＡの制御戦略を表４８にまとめる。
【0619】
【表52】
【0620】
【表53】
【0621】
【表54】
【0622】
実施例１３：小規模検証実験
全体的な制御戦略によって規格を満たす中間体及び原薬が提供されること、及び規格限界で不純物が導入される極端なケースにおいて、ステージ３及び４においてＣＰＰに定義された範囲が適切であることを検証するために、製造プロセスのいくつかのステージについて検証実験が行われた。
全体的な制御戦略によって規格を満たす中間体及び原薬が提供されること、及び規格限界で不純物が導入される極端なケースにおいて、ステージ３及び４においてＣＰＰに定義された範囲が適切であることを検証するために、製造プロセスのいくつかのステージについて検証実験が行われた。
【0623】
薬剤関連不純物ＣＱＡの制御戦略は、ステージ３及び４で検証された。さらに、ステージ３及び４における強熱残分の制御、並びにステージ４におけるエタノール含有量の制御を検証するための研究が行われた。
【0624】
ＣＱＡに影響を及ぼすプロセス不純物は、適切な場合、規格限界でインプット材料にスパイクされた。同時に、ＣＰＰは、アウトプット規格を満たすことができない可能性が最も高い、範囲の強制極端値に設定された（このため、全てのＣＰＰが範囲の限界で実行されたわけではない）。
【0625】
ステージ３検証実験
ステージ３の検証実験の目的は、ステージ３のＣＰＰについて定義された範囲が規格を満たすミガーラスタット塩酸塩を供給することを実証することであった。これは、ステージ３の影響を受けるＣＱＡのレベルを上昇させるＰＡＲの設定を選択することにより実現される。ステージ３は、薬物関連不純物ＣＱＡの化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｗ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｙに影響を及ぼす。ステージ３は、遺伝毒性物質の化合物Ｘ及びミガーラスタット塩酸塩の強熱残分にも影響を与える。
ステージ３の検証実験の目的は、ステージ３のＣＰＰについて定義された範囲が規格を満たすミガーラスタット塩酸塩を供給することを実証することであった。これは、ステージ３の影響を受けるＣＱＡのレベルを上昇させるＰＡＲの設定を選択することにより実現される。ステージ３は、薬物関連不純物ＣＱＡの化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｗ、化合物ＢＢ、及び化合物Ｙに影響を及ぼす。ステージ３は、遺伝毒性物質の化合物Ｘ及びミガーラスタット塩酸塩の強熱残分にも影響を与える。
【0626】
以下のような検証実験を行った。実験Ａ－生成されたミガーラスタット塩酸塩が、化合物Ｕ、化合物Ｙ、及び化合物Ｘのレベルを上昇させるために選択される条件下で原薬規格に落ちなかったことを確認する；実験Ｂ及びＤ－生成されたミガーラスタット塩酸塩が、化合物Ｖのレベルを上昇させるために選択される条件下で原薬規格に落ちなかったことを確認する；実験Ｃ－生成されたミガーラスタット塩酸塩が、化合物Ｙ及び強熱残分のレベルを上昇させるために選択される条件下で原薬規格に落ちなかったことを確認する。
【0627】
化合物ＡＡ、化合物ＡＡ、及び化合物Ｗは、ステージ３で形成される可能性があるが、それらを制御するためのＣＰＰはない。ステージ３の実験で使用した条件を、各ＣＰＰの範囲及び現在のプロセス設定値とともに表４９に提供する。化合物Ｙのレベルに影響を及ぼすＤＭＳＯは、実験Ａ及びＣにおいて規格限界の０．０１％ｗ／ｗでスパイクされた。さらに、強熱残分への影響を最大化するために、全ての実験で３５％ｗ／ｗ塩酸を使用した。これらの実験で生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、ステージ４で再結晶された。これらの実験で生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の分析データを表５０に提供する。次の原薬のデータを表５１に示す。
【0628】
実験Ａ及びＣでは、ステージ３後に生成された中間グレードのミガーラスタット塩酸塩が規格を満たした。さらに、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩をステージ４で再結晶した後に生成された原薬は規格を満たしていた。
【0629】
ＣＰＰが設定値に固定された実験Ｄでは、より高いレベルの化合物Ｖが観察された。実験Ｄでは、各ＣＰＰは指定された範囲の限界にあった。ステージ４における再結晶後に生成したミガーラスタット塩酸塩は、化合物Ｖの規格限界を満たしていた。
【0630】
全体として、この実験は、ステージ３で確立された制御戦略が規格内のミガーラスタット塩酸塩を提供することを検証する。さらに、実験条件下でＣＱＡのレベルが上昇したため、結果はＣＰＰが正しく特定されたことを検証する。
【0631】
【表55】
【0632】
【表56】
【0633】
【表57】
【0634】
ステージ４検証実験
ステージ４は、ミガーラスタット塩酸塩の強熱残分及びエタノール含有量を制御し、薬物関連不純物ＣＱＡの化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢに影響を及ぼす。検証実験の目的は、ステージ４の影響を受ける各ＣＱＡの制御戦略の極限において、生成されたミガーラスタット塩酸塩が原薬規格に落ちなかったことを確認することであった。実験は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格限界にあるＣＱＡを、原薬規格を満たさない可能性が最も高いＣＰＰの設定値の組み合わせと組み合わせるように設計された。以下のような検証実験を行った。
ステージ４は、ミガーラスタット塩酸塩の強熱残分及びエタノール含有量を制御し、薬物関連不純物ＣＱＡの化合物Ｕ、化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢに影響を及ぼす。検証実験の目的は、ステージ４の影響を受ける各ＣＱＡの制御戦略の極限において、生成されたミガーラスタット塩酸塩が原薬規格に落ちなかったことを確認することであった。実験は、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格限界にあるＣＱＡを、原薬規格を満たさない可能性が最も高いＣＰＰの設定値の組み合わせと組み合わせるように設計された。以下のような検証実験を行った。
【0635】
実験Ａ－中間グレードのミガーラスタット塩酸塩に規格限界以上のレベルで化合物Ｗ及び化合物Ｕを組み込んだ場合に生成されるミガーラスタット塩酸塩が原薬規格に落ちなかったことを確認する。非典型的な条件下での処理を使用して、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩中に必要なレベルの化合物Ｕを生成した。標準不純物プロファイルを有する中間グレードのミガーラスタット塩酸塩に化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢを規格限界で組み込んだ場合の影響を確認するために、実験Ｄも実行した。実験Ｂ－中間グレードのミガーラスタット塩酸塩に規格限界の強熱残分のレベルを組み込んだ場合に生成されるミガーラスタット塩酸塩が、強熱残分のレベル及びエタノール含有量を最大化するように設計された条件下で原薬規格に落ちなかったことを確認する。実験Ｃ－生成されたミガーラスタット塩酸塩が、エタノール含有量のレベルを最大化するように設計された条件下で原薬規格に落ちなかったことを確認する。実験Ｃではステージ４ａは実行されなかった。実験Ｄ－中間グレードのミガーラスタット塩酸塩における典型的なレベルよりも有意に高いレベルで化合物Ｖ、化合物Ｙ、及び化合物ＢＢを組み込んだ場合に生成されるミガーラスタット塩酸塩が、原薬の許容基準に落ちなかったことを確認する。
【0636】
表５２は、ステージ４の検証実験で使用された条件の概要を示す。表５３は、これらの実験から単離されたミガーラスタット塩酸塩の分析データを示す。
【0637】
【表58】
【0638】
【表59】
【0639】
表５３のアウトプットデータに示されるように、実験Ａにおける化合物Ｙのレベルを除き、生成されたミガーラスタット塩酸塩は規格を満たした。実験Ａで必要なレベルの化合物Ｕを生成するために使用された条件により、化合物Ｙのインプットレベルは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格限界よりも有意に高かった。したがって、実験Ｄは、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格における化合物Ｙ、化合物Ｖ、及び化合物ＢＢの規格限界が適切であることを確認するためにも実行された。実験により、中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の規格限界及びステージ４に定義されたＣＰＰ範囲が原薬規格を満たすミガーラスタット塩酸塩を提供することが検証された。
【0640】
【表60】
【0641】
【表61】
【0642】
【表62】
【0643】
【表63】
【0644】
【表64】
【0645】
【表65】
【0646】
【表66】
【0647】
【表67】
【0648】
【表68】
【0649】
【表69】
【0650】
【表70】
【0651】
【表71】
【0652】
【表72】
【0653】
【表73】
【0654】
【表74】
【0655】
【表75】
【0656】
【表76】
【0657】
【表77】
【0658】
【表78】
【0659】
【表79】
【0660】
【表80】
【0661】
【表81】
【0662】
実施例１４：中間グレードのルセラスタット塩酸塩の調製
ルセラスタット（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール）が提供されるか、又は任意の公知の方法に従って調製される。例えば、適切な調製方法は、国際公開第１９９４０２６７１４Ａ１号パンフレットに報告されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ルセラスタット（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール）が提供されるか、又は任意の公知の方法に従って調製される。例えば、適切な調製方法は、国際公開第１９９４０２６７１４Ａ１号パンフレットに報告されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0663】
一般に、デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ；ミガーラスタット）は、水素下、パラジウム黒の存在下、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）中で、ブチルアルデヒドを使用して還元的にＮ－アルキル化される。反応混合物を室温（約２０℃）で撹拌する。反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて除去する。得られたＮ－ブチル化生成物は、２ＭＮＨ３（ａｑ）で溶出するイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＡＧ５０－Ｘ１２、Ｈ＋型）によって精製される。溶媒を蒸発により除去する。
【0664】
得られた遊離塩基ルセラスタットは塩酸塩に変換される。例えば、遊離塩基ルセラスタットを低級アルコール中の過剰の濃ＨＣｌ（３７％水溶液）で処理し、続いて蒸発により溶媒を除去して、ルセラスタットの塩酸塩を提供する。
【0665】
実施例１５：中間グレードのルセラスタット塩酸塩の精製
実施例１４のように調製した中間グレードのルセラスタット塩酸塩を再結晶により精製する。一般に、第１の結晶化は、水及びＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で実施されて、第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液が得られる。第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩は、例えば濾過によって、スラリー又は溶液から単離される。その後、第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩を、水及びＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で結晶化させて、第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を得ること、続いて、第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液から第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩酸塩を得ることを含む、第２の再結晶を実施してもよい。
実施例１４のように調製した中間グレードのルセラスタット塩酸塩を再結晶により精製する。一般に、第１の結晶化は、水及びＣ１～Ｃ４アルコールを含む第１の混合物中で実施されて、第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液が得られる。第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩は、例えば濾過によって、スラリー又は溶液から単離される。その後、第１の結晶化ルセラスタット塩酸塩を、水及びＣ１～Ｃ４アルコールを含む第２の混合物中で結晶化させて、第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液を得ること、続いて、第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩のスラリー又は溶液から第２の結晶化ルセラスタット塩酸塩を単離して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのルセラスタット塩酸塩を得ることを含む、第２の再結晶を実施してもよい。
【0666】
実施例１６：ジアステレオマー不純物からの中間グレードのミガーラスタット塩酸塩の精製
実施例７のように調製した中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、表２１に列挙されるジアステレオ異性体不純物を含む。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）不純物は、溶離液として溶媒を使用する、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーなどの順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって分離され得る。クロマトグラフィー法は、均一濃度又は勾配溶出モードで実行できる。溶離液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン又はそれらの組み合わせから選択され得る。或いは、ＮＰＬＣを実施する前に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットを公知の方法に従ってその薬学的に許容される塩に変換してもよい。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットをアルコール保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アルコール保護基を除去してもよい。アルコール保護基は、アリル、アセチル、又はベンゾリル、ベンジルであり得る。アリルアルコール保護基は、加水分解又はＰｄ／Ｃの存在下での水素化によって除去され得る。アセチル又はベンゾイルアルコール保護基は、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。ベンジルアルコール保護基は、接触水素化によって除去され得る。接触水素化は、均一又は不均一金属触媒の存在下で実施され得る。金属触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ又はＲｕをベースとし得る。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットをアミン保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アミン保護基を除去してもよい。アミノ保護基は、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり得る。ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル及びベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、接触水素化によって除去され得る。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ保護基は、酸で処理することにより除去され得る。酸としては、トリフルオロ酢酸及び塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。
実施例７のように調製した中間グレードのミガーラスタット塩酸塩は、表２１に列挙されるジアステレオ異性体不純物を含む。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）不純物は、溶離液として溶媒を使用する、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーなどの順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって分離され得る。クロマトグラフィー法は、均一濃度又は勾配溶出モードで実行できる。溶離液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン又はそれらの組み合わせから選択され得る。或いは、ＮＰＬＣを実施する前に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットを公知の方法に従ってその薬学的に許容される塩に変換してもよい。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットをアルコール保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アルコール保護基を除去してもよい。アルコール保護基は、アリル、アセチル、又はベンゾリル、ベンジルであり得る。アリルアルコール保護基は、加水分解又はＰｄ／Ｃの存在下での水素化によって除去され得る。アセチル又はベンゾイルアルコール保護基は、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。ベンジルアルコール保護基は、接触水素化によって除去され得る。接触水素化は、均一又は不均一金属触媒の存在下で実施され得る。金属触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ又はＲｕをベースとし得る。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びミガーラスタットをアミン保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アミン保護基を除去してもよい。アミノ保護基は、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり得る。ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル及びベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、接触水素化によって除去され得る。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ保護基は、酸で処理することにより除去され得る。酸としては、トリフルオロ酢酸及び塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【0667】
実施例１７：クロマトグラフィー法を使用したジアステレオマー不純物からの中間グレードのルセラスタット塩酸塩の精製
実施例７のように調製した中間グレードのルセラスタット塩酸塩は、表２１に列挙されるジアステレオ異性体不純物を含む。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）不純物は、溶離液として溶媒を使用する、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーなどの順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって分離され得る。クロマトグラフィー法は、均一濃度又は勾配溶出モードで実行できる。溶離液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン又はそれらの組み合わせから選択され得る。或いは、ＮＰＬＣを実施する前に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットを公知の方法に従ってその薬学的に許容される塩に変換してもよい。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットをアルコール保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アルコール保護基を除去してもよい。アルコール保護基は、アリル、アセチル、又はベンゾリル、ベンジルであり得る。アリルアルコール保護基は、加水分解又はＰｄ／Ｃの存在下での水素化によって除去され得る。アセチル又はベンゾイルアルコール保護基は、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。ベンジルアルコール保護基は、接触水素化によって除去され得る。接触水素化は、均一又は不均一金属触媒の存在下で実施され得る。金属触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ又はＲｕをベースとし得る。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットをアミン保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アミン保護基を除去してもよい。アミノ保護基は、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり得る。ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル及びベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、接触水素化によって除去され得る。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ保護基は、酸で処理することにより除去され得る。酸としては、トリフルオロ酢酸及び塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。
実施例７のように調製した中間グレードのルセラスタット塩酸塩は、表２１に列挙されるジアステレオ異性体不純物を含む。ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）不純物は、溶離液として溶媒を使用する、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーなどの順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって分離され得る。クロマトグラフィー法は、均一濃度又は勾配溶出モードで実行できる。溶離液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン又はそれらの組み合わせから選択され得る。或いは、ＮＰＬＣを実施する前に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットを公知の方法に従ってその薬学的に許容される塩に変換してもよい。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットをアルコール保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アルコール保護基を除去してもよい。アルコール保護基は、アリル、アセチル、又はベンゾリル、ベンジルであり得る。アリルアルコール保護基は、加水分解又はＰｄ／Ｃの存在下での水素化によって除去され得る。アセチル又はベンゾイルアルコール保護基は、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解によって除去され得る。ベンジルアルコール保護基は、接触水素化によって除去され得る。接触水素化は、均一又は不均一金属触媒の存在下で実施され得る。金属触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ又はＲｕをベースとし得る。同様に、ジアステレオ異性体不純物及びルセラスタットをアミン保護基で処理し、続いてＮＰＬＣ精製及び処理して、アミン保護基を除去してもよい。アミノ保護基は、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり得る。ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル及びベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、接触水素化によって除去され得る。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ保護基は、酸で処理することにより除去され得る。酸としては、トリフルオロ酢酸及び塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】