特表 2023-554396 ＦＡＰ活性化ラジオセラノスティクスおよび関連する使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-27

(54)【発明の名称】ＦＡＰ活性化ラジオセラノスティクスおよび関連する使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/54 20170101AFI20231220BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20231220BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231220BHJP

【ＦＩ】

A61K47/54

A61K47/22

A61P35/00

A61K38/07

A61K38/05

A61K31/519

A61P43/00 123

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023536421

(86)(22)【出願日】2021-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-08-08

(86)【国際出願番号】 US2021064160

(87)【国際公開番号】W WO2022133288

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】63/126,617

(32)【優先日】2020-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】319009901

【氏名又は名称】トラスティーズ オブ タフツ カレッジ

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(72)【発明者】

【氏名】バホフチン，ウィリアム ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ライ，ホゥン－セン

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ウェンゲン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC42

4C076DD60

4C076EE59

4C076FF68

4C084AA01

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA14

4C084BA16

4C084BA23

4C084BA32

4C084BA42

4C084CA59

4C084NA13

4C084ZB261

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA13

4C086NA15

4C086ZB26

(57)【要約】

本開示は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）活性化セラノスティクスプロドラッグ、それらを含む医薬組成物、およびＦＡＰのアップレギュレーションを特徴とする障害、例えばがんを処置する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）活性化セラノスティクスプロドラッグ：

【化1】

［式中、
「ＦＡＰｓ」は、ＦＡＰαによって切断されてＦＡＰｓ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよびＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出する、ＦＡＰα基質を含む部分（「ＦＡＰ基質部分」）を表し；
Ｌは、結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカーであり；
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表す］。

【請求項2】

ＦＡＰによるプロドラッグの酵素的切断は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分としてかまたはその活性形態に容易に代謝される形態のいずれかで、リガンド標的化セラノスティクス部分の放出をもたらし；ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、プロドラッグの細胞標的への結合のＫｄよりも小さい細胞標的への結合のＫｄで細胞標的に結合する、請求項１に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項3】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）によるプロドラッグの酵素的切断はＲを放出し；ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、Ｒは、プロドラッグの細胞標的への結合よりも少なくとも１００倍小さいＫｄで細胞標的に結合する、請求項１に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項4】

式ＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ：

【化2】

［式中、
Ａは５～８員の複素環を表し；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１０は、アミノ末端ブロッキング基であり；
Ｒ^１２は、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１３は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）、または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり；
Ｒ^１４は、各出現について独立して、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはハロゲンであり；
ｐは０～６の整数である］。

【請求項5】

式ＩＩａによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ：

【化3】

［式中、
Ａは５～８員の複素環を表し；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ^１２は、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１３は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）、または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり；
Ｒ^１４は、各出現について独立して、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはハロゲンであり；
ｐは０～６の整数である］。

【請求項6】

式ＩＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化4】

【請求項7】

式ＩＩＩａによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化5】

【請求項8】

式ＩＶによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化6】

【請求項9】

式ＩＶａによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化7】

【請求項10】

Ｒ^１３はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項４～９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項11】

Ｒ^１３はメチルである、請求項１０に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項12】

Ｒ^１３は水素である、請求項４～９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項13】

Ｒ^１２はＨである、請求項４～１２のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項14】

ｐは１または２であり、Ｒ^１４は各出現についてハロゲンである、請求項４～１３のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項15】

ｐは０である、請求項４～１３のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項16】

式ＶＩによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化8】

【請求項17】

式ＶＩａによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【化9】

【請求項18】

式ＶＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ：

【化10】

［式中、
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表し；
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカーである］。

【請求項19】

ＸはＯである、請求項５、７、９～１５、または１７のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項20】

Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、または５～１０員ヘテロアリールである、請求項５、７、９～１５、または１７～１９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項21】

Ｒ^１１は、

【化11】

である、請求項２０に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項22】

ｎは１に等しく、ＡＡはセリン残基である、請求項５、７、９～１５、または１７～１９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項23】

ｎは１または２である、請求項５、７、９～１５、または１７～１９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項24】

Ｒ^１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、およびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１２は水素であり；
Ｒ^１３は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１４は存在しないか、またはｐは２でありかつＲ^１４は各出現についてハロゲンであり；
Ｌは結合である、または－Ｎ（Ｈ）－Ｌ－は自己脱離リンカーである
請求項５、７、９～１５、１７～１９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項25】

Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１１はカルボン酸のアシルを形成する、請求項１９に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項26】

Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはメトキシスクシニル基である、請求項２５に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項27】

Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、Ｒ^１１ａは５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基、好ましくは６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数、好ましくは１または２である、請求項５、７、９～１５、または１７～１９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項28】

前記アリールは、ベンジル、ナフタレニル、フェナントレニル、フェノリル、およびアニリニルからなる群より選択される、請求項２７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項29】

前記ヘテロアリールは、ピリル、フリル、チオフェニル（ａ／ｋ／ａチエニル）、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群より選択される、請求項２８に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項30】

Ｌは結合である、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項31】

Ｌは自己脱離リンカーである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項32】

前記自己脱離リンカーは、

【化12-1】

【化12-2】

からなる群より選択され、
式中、
Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^ｂは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｈは、原子価が許す限り、０～８の整数であり；
ｉは１～６の整数である、請求項３１に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項33】

Ｌは、

【化13】

であり、
式中、Ｒ^１は、水素、非置換もしくは置換Ｃ_１－３アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項34】

Ｌは、

【化14】

から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項35】

Ｌは、

【化15】

から選択され、
式中、
Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^６であり；
ＱはＣＲ^４またはＮであり；
Ｖ^１、Ｖ^２およびＶ^３は独立して、ＣＲ^４またはＮであり、但し、式ＩＩおよびＩＩＩについて、Ｑ、Ｖ^１およびＶ^２のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｔは、前記治療的部分についているＮＨ、ＮＲ^６、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０置換複素環から選択され；あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、カルボニル（＝Ｏ）、または３～７個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０置換複素環から選択され；
ここで、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、およびＣ_２～Ｃ_２０置換複素環は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルスルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノ、４－ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルチオール、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８トリフルオロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２炭素環、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_２～Ｃ_２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、およびホスフェートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項36】

Ｌは、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_４－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（＝Ｏ）－、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、２，４－ビス（ヒドロキシメチル）アニリン、またはベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項37】

前記リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、
－ＴＭ－Ｌ^１－Ｒ^２０
によって表され、
ＴＭは、標的細胞上の細胞表面特徴に選択的に結合するリガンド標的化部分を表し；
Ｌ^１は、結合手またはリンカーを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表す、請求項１～３６のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項38】

前記リガンド標的化部分は、葉酸受容体リガンド、好ましくは、葉酸または葉酸類似体、好ましくは、エタルフォラチド、ビンタフォリド、ロイコボリンおよびメトトレキサートである、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項39】

前記リガンド標的化部分は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、好ましくは、オクトレオテート、オクトレオチド、ペンテトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、セグリチド、ベネレオチド、ＫＥ－１０８、ＳＤＺ－２２２－１００、Ｓｓｔ３－ＯＤＮ－８、ＣＹＮ－１５４８０６、ＪＲ１１、Ｊ２１５６、ＳＲＡ－８８０、ＡＣＱ０９０、Ｐ８２９、ＳＳＴｐ－５８、ＳＳＴｐ－８６、ＢＡＳＳまたはソマトプリムである、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項40】

前記リガンド標的化部分は、ＲＧＤまたはＲＧＤ類似体などのαＩＩｂβ３標的化リガンドであり、好ましくは、ｃｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－ＰｈｅＶａｌ－）［「ｃ（ＲＧＤｆＶ）」］、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＥ）、ｃ（ＲＡＤｆＥ）、ＲＧＤＳＫ、ＲＡＤＳＫ、ＲＧＤＳ、ｃ（ＲＧＤｙＣ）、ｃ（ＲＡＤｙＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＥ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＲＡＤｙＫ）、Ｈ－Ｅ［ｃ（ＲＧＤｙＫ）］_２、ＥＭＤ１２１９４、ＤＭＰ７２８、ＤＭＰ７５７、およびＳＫ＆Ｆ１０７２６０である、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項41】

前記リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化16】

であり、
式中、Ｒ^３０は、各出現について独立して、水素または低級アルキルを表す、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項42】

Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化17】

によって表され、
式中、Ｒ^３１は、－（ＣＨ_２）_ｐ－アリールであるか、または－（ＣＨ_２）_ｐ－ヘテロアリールであり、ｐは０、１、２、３または４である、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項43】

ｐは１または２であり、好ましくは１である、請求項４４に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項44】

Ｒ^３１は－ＣＨ_２－アリールであり、ここで、アリール基はＣ_６～Ｃ_１２アリールであり、かつ単環式環または二環式縮合環であり、好ましくはナフタレンである、請求項４２または４３に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項45】

Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化18】

によって表される、請求項４２～４４のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項46】

Ｒ^２０はＦ^１８含有部分である、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項47】

－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化19】

から選択される、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項48】

前記リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、以下から選択される葉酸または葉酸類似体を含み、

【化20】

式中、
Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表す；あるいは、
Ｒ^２２はＨを表し、Ｒ^２１は、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表す；あるいは、
Ｒ^２１またはＲ^２２の一方はＨを表し、他方は、

【化21】

の群から選択され；
Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＯ_２Ｈを表し；
ｑは、各出現について独立して、０、１、２、３または４である、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項49】

Ｒ^２１は、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表し、Ｒ^２２はＨを表す、請求項４８に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項50】

Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表す、請求項４８に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項51】

前記リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化22】

である、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項52】

前記リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、以下から選択される放射性同位元素で標識された葉酸または葉酸類似体を含み、

【化23】

式中、Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＯ_２Ｈを表し、ＸはＣＲ^４０またはＮを表し、Ｒ^４０はＨまたは低級アルキルである、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項53】

Ｒは、

【化24-1】

【化24-2】

から選択される、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項54】

Ｒ^２０は、

【化25】

から選択される、請求項３７に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項55】

Ｒ^２０－Ｌ^１－は、

【化26】

である、請求項４６に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項56】

Ｒは、細胞外受容体に対するリガンドである、請求項１～５５のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項57】

Ｒは、細胞外受容体に対するリガンドであり、前記細胞外受容体は、細胞内インターナリゼーションを受け、Ｒを、それがプロドラッグから放出されたときに、該細胞外受容体を発現する細胞の１つまたは複数の細胞内コンパートメントに輸送することができる、請求項１～５６のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項58】

前記細胞標的は、ＦＡＰ発現がアップレギュレートされた組織中の細胞によって発現される、請求項１～５７のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項59】

ＦＡＰ発現がアップレギュレートされた組織は腫瘍である、請求項１～５８のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項60】

Ｒは、ペプチドホルモン受容体に結合する類似体（ペプチド類似体など）である、請求項１～５９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項61】

Ｒは、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、オキシトシン、ＥＧＦ、α－メラノサイト刺激ホルモン、ミニガストリン、ニューロテシンまたはニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の類似体（ペプチド類似体など）である、請求項５９に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項62】

Ｒは、インテグリンαｖβ３、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、ソマトスタチン受容体（ソマトスタチン受容体サブタイプ２など）、メラノコルチン受容体、コレシストキニン－２受容体、ニューロペプチドＹ受容体またはニューロテンシン受容体に結合するリガンドである、請求項１～６１のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項63】

Ｒは、ＩＩ型膜タンパク質に結合するリガンドである、請求項１～６２のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項64】

前記ＩＩ型膜タンパク質は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である、請求項６３に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項65】

【化27-1】

【化27-2】

【化27-3】

から選択される構造を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、任意選択でそれらにキレート化された放射性同位体を含んでいてもよい、請求項６４に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項66】

Ｒは、ソマトスタチン受容体に結合するリガンドである、請求項６２に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項67】

【化28】

から選択される構造を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、任意選択でそれらにキレート化された放射性同位体を含んでいてもよい、請求項６６に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項68】

前記リガンドは、放射性金属または半金属同位体をキレート化するまたはキレート化することができるキレート剤を含む、請求項１～６７のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項69】

前記リガンドは、^１８Ｆ、^４３Ｋ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ａｓ、^７７Ｂｒ、^８１Ｒｂ、^８８Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｂ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ ^１２１Ｓｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^１３１Ｃｓ、^１３１Ｉ、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｅｕ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ 、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃおよび^２２７Ｔｈ
からなる群より選択される放射性同位体を含む、請求項６８に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項70】

プロリルエンドペプチダーゼによる切断よりも少なくとも１０倍大きいＦＡＰによる切断についてのｋ_ｃａｔ／Ｋ_ｍを有する、請求項１～６９のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ。

【請求項71】

請求項１～７０のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項72】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）のアップレギュレーションを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～７０のいずれか一項に記載のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【請求項73】

前記ＦＡＰのアップレギュレーションを特徴とする障害はがんである、請求項７２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０２０年１２月１７日出願の米国仮特許出願第６３／１２６，６１７号に対する優先権の利益を主張する；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

セプラーゼ（Seprase）としても知られる線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）は、ＩＩ型内在性膜セリンペプチダーゼ（type II integral membrane serine peptidase）である。ＦＡＰはジペプチジルペプチダーゼＩＶファミリーに属する。これは、酵素の触媒ドメインが位置する大きなＣ末端細胞外ドメインを有する２つのＮ－グリコシル化サブユニットを含む１７０ｋＤａのホモダイマーである。ＦＡＰは、そのグリコシル化形態において、ポストプロリルジペプチジルペプチダーゼ（post-prolyl dipeptidyl peptidase）活性とゼラチナーゼ活性の両方を有する。ヒトＦＡＰの相同体が、マウスおよびカニクイザルを含むいくつかの種において見出された。

【0003】

ＦＡＰは、肺がん腫、結腸直腸がん腫、膀胱がん腫、卵巣がん腫および乳がん腫を含む、調べた上皮悪性腫瘍（原発性および転移性）の９０％超の反応性間質線維芽細胞において、ならびに骨肉腫および軟組織肉腫の悪性間葉系細胞において選択的に発現されるが、通常、正常な成体組織には存在しない（非特許文献１～４）。ＦＡＰは、特定の悪性腫瘍細胞でも発現される。

【0004】

多くの一般的ながんにおけるその発現および正常組織におけるその限定された発現により、ＦＡＰは、様々ながんのイメージング、診断および治療のための有望な抗原性標的と考えられている。臨床的利益のために腫瘍間質におけるＦＡＰの選択的発現を活用するための様々なアプローチが考案されており、それには、ＦＡＰに対するモノクローナル抗体、ＦＡＰ酵素活性の小分子阻害剤、細胞傷害性化合物のＦＡＰ活性化プロドラッグ、およびＦＡＰ特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞が含まれる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Brennen et al., Mol. Cancer Ther. 11 (2): 257-266 (2012)

【非特許文献2】Garin-Chesa et al., Proc Natl Acad Sci USA 87, 7235-7239 (1990)

【非特許文献3】Rettig et al., Cancer Res. 53:3327-3335 (1993)

【非特許文献4】Rettig et al., Proc Natl Acad Sci USA 85, 3110-3114(1988)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

腫瘍微小環境に選択的な放射性診断薬および放射性治療薬の選択的送達を可能にするＦＡＰ活性化ラジオセラノスティクス（FAP-activated radiotheranostics）が開示される。これには、前立腺特異的膜抗原、葉酸受容体およびソマトスタチンなどの腫瘍微小環境中の他の分子または受容体を標的とするように設計された放射性治療薬が含まれる。ＦＡＰ活性化は、標的とされる主要な受容体もしくは分子を有意なレベルで発現または含有する正常な細胞および組織への曝露を低減させることによって有害な副作用の軽減を可能にし、それによって治療ウインドウおよび有効性を改善する。

【0007】

本発明の一態様は、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ（FAP-activated theranostic prodrug）、およびそれらを含む組成物に関する。本発明の別の態様は、プロドラッグおよびそれらを含む組成物を使用して、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）のアップレギュレーションを特徴とする障害を処置する方法である。

【0008】

特定の実施形態では、主題のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ剤は、一般式Ｉ：

【化1】

で表すことができるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
「ＦＡＰｓ」は、ＦＡＰαによって切断されてＦＡＰｓ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよびＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出するＦＡＰα基質を含む部分（「ＦＡＰ基質部分」）を表し；
Ｌは結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカー（self-eliminating linker）であり；
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表す。

【0009】

いくつかの実施形態において、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）によるプロドラッグの酵素的切断は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分（すなわち、その薬理学的に活性な形態）としてかまたはその活性形態に容易に代謝される形態のいずれかで、リガンド標的化セラノスティクス部分の放出をもたらし；そして、ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、プロドラッグの細胞標的への結合のＫｄよりも小さい細胞標的への結合のＫｄで細胞標的に結合する（すなわち、細胞標的に対してより高い親和性を有する）。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、
式ＩＩ：

【化2】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表し；
Ａは５～８員の複素環を表し；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１０はアミノ末端ブロッキング基であり；
Ｒ^１２は水素または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１３は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり；
Ｒ^１４は、各出現について独立して、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはハロゲンであり；
ｐは０～６の整数であり；
Ｌは結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカーであり；
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）によるプロドラッグの酵素的切断は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分（すなわち、その薬理学的活性形態）としてかまたはその活性形態に容易に代謝される形態のいずれかで、リガンド標的化セラノスティクス部分の放出をもたらし；そして、ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、プロドラッグの細胞標的への結合のＫｄよりも小さい細胞標的への結合のＫｄで細胞標的に結合する（すなわち、細胞標的に対してより高い親和性を有する）。

【0011】

式ＩＩの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１２はＨである。

【0012】

式ＩＩの構造のある特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と共にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式ＩＩａ：

【化3】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ａ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0013】

式ＩＩａの特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり；および／またはＲ^１２はＨである。特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１２はＨである。

【0014】

ある特定の態様では、好ましいＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＩＩＩ：

【化4】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｌ、Ｘおよびｐは、上記で式ＩＩについて定義した通りである。

【0015】

式ＩＩＩの構造の特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と共にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式ＩＩＩａ：

【化5】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0016】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＩＶ：

【化6】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｌ、Ｘおよびｐは、上記の式ＩＩについて定義した通りである。

【0017】

式ＩＶの構造の特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と一緒にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式ＩＶａ：

【化7】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0018】

特定の実施形態では、Ｒ^１３は、メチルなどのＣ_１～Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^１３は水素である。

【0019】

特定の実施形態において、Ｒ^１２はＨである。

【0020】

特定の実施形態において、ｐは１または２であり、Ｒ^１４は各出現についてハロである。他の実施形態では、ｐは０である。

【0021】

いくつかの実施形態では、ＦＡＰ活性化放射性医薬品は式Ｖ：

【化8】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、あるいは

【化9】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0022】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＶＩ：

【化10】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、あるいは

【化11】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0023】

さらに他の実施形態において、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＶＩＩ：

【化12】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲおよびＬは、上記の式ＩＩについて定義されたとおりであり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１はアシル基を形成する。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、または５～１０員ヘテロアリールである。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、

【化13】

である。

【0027】

いくつかの実施形態において、ｎは１に等しく、ＡＡはセリン残基である。他の実施形態では、ｎは１または２である。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１２は水素であり；
Ｒ^１３は（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１４は存在しないか、またはｐは２でありかつＲ^１４は各出現についてハロゲンであり；
Ｌは結合であるか、または－Ｎ（Ｈ）－Ｌ－は自己脱離リンカーである。

【0029】

いくつかの実施形態では、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル（butryl）、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、またはメトキシスクシニル基などの、カルボン酸のアシルを形成する。

【0030】

他の実施形態では、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基、好ましくは６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数、好ましくは１または２である。いくつかの実施形態では、アリールは、ベンジル、ナフタレニル、フェナントレニル、フェノリル（phenolyl）、およびアニリニルからなる群より選択される。他の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリル、フリル、チオフェニル（ａ／ｋ／ａチエニル）、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群より選択される。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｌは結合であるが、他の実施形態では、Ｌは自己脱離リンカーである。自己脱離リンカーは、

【化14-1】

【化14-2】

からなる群より選択されてよく、
式中、
Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^ｂは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｈは、原子価が許す限り、０～８の整数であり；
ｉは１～６の整数である。

【0032】

他の実施形態では、Ｌは、

【化15】

であり、式中、Ｒ^１は、水素、非置換もしくは置換Ｃ_１－３アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。

【0033】

さらに他の実施形態では、Ｌは、

【化16】

から選択される。

【0034】

いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化17】

から選択され、
式中、
Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^６であり；
Ｑは、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｖ^１、Ｖ^２およびＶ^３は独立して、ＣＲ^４またはＮであり、但し、式ＩＩおよびＩＩＩについて、Ｑ、Ｖ^１およびＶ^２のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｔは、前記治療的部分についている（pending from）ＮＨ、ＮＲ^６、ＯまたはＳであり：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ハロゲン化アルキル（またはアルキルハライド）（alkylhalide）、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８ アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ_１～Ｃ_８ アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ 置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８ 置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８ 置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０ 置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０ 置換複素環から選択され；あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、カルボニル（＝Ｏ）、または３～７個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０置換複素環から選択され；
ここで、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、およびＣ_２～Ｃ_２０置換複素環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルスルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノ、４－ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルチオール、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８トリフルオロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２炭素環、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_２～Ｃ_２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、およびホスフェートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

【0035】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_４－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（＝Ｏ）－、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、２，４－ビス（ヒドロキシメチル）アニリン、またはベンジルオキシカルボニルから選択される。

【0036】

いくつかの実施形態において、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、
－ＴＭ－Ｌ^１－Ｒ^２０
によって表され：
式中、
ＴＭは、標的細胞上の細胞表面特徴に選択的に結合するリガンド標的化部分を表し；
Ｌ^１は、結合手またはリンカーを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子（photoacoustic reporting molecule）、ラマン活性レポーター分子（Raman-active reporting molecule）、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表す。

【0037】

いくつかの実施形態では、リガンド標的化部分は、葉酸受容体リガンド、好ましくは葉酸または葉酸類似体、好ましくはエタルフォラチド（etarfolatide）、ビンタフォリド（vintafolide）、ロイコボリン（leucovorin）およびメトトレキサートである。

【0038】

いくつかの実施形態では、リガンド標的化部分は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、好ましくはオクトレオテート（octreotate）、オクトレオチド（octreotide）、ペンテトレオチド（pentetreotide）、ランレオチド（lanreotide）、バプレオチド（vapreotide）、パシレオチド（pasireotide）、セグリチド（seglitide）、ベネレオチド（benereotide）、ＫＥ－１０８、ＳＤＺ－２２２－１００、Ｓｓｔ３－ＯＤＮ－８、ＣＹＮ－１５４８０６、ＪＲ１１、Ｊ２１５６、ＳＲＡ－８８０、ＡＣＱ０９０、Ｐ８２９、ＳＳＴｐ－５８、ＳＳＴｐ－８６、ＢＡＳＳまたはソマトプリムである。

【0039】

さらに他の実施形態では、リガンド標的化部分は、ＲＧＤまたはＲＧＤ類似体などのαＩＩｂβ３標的化リガンドであり、好ましくは、ｃｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－ＰｈｅＶａｌ－）［「ｃ（ＲＧＤｆＶ）」］、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＥ）、ｃ（ＲＡＤｆＥ）、ＲＧＤＳＫ、ＲＡＤＳＫ、ＲＧＤＳ、ｃ（ＲＧＤｙＣ）、ｃ（ＲＡＤｙＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＥ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＲＡＤｙＫ）、Ｈ－Ｅ［ｃ（ＲＧＤｙＫ）］_２、ＥＭＤ１２１９４、ＤＭＰ７２８、ＤＭＰ７５７、およびＳＫ＆Ｆ１０７２６０である

【0040】

いくつかの実施形態では、標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化18】

であり、式中、Ｒ^３０は、各出現について独立して、水素または低級アルキルを表す。

【0041】

いくつかの実施形態では、－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化19】

により表され、式中、Ｒ^３１は－（ＣＨ_２）_ｐ－アリールであるか、または－（ＣＨ_２）_ｐ－ヘテロアリールであり、ｐは０、１、２、３または４である。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３１は－ＣＨ_２－アリールであり、ここで、アリール基はＣ_６～Ｃ_１２アリールであり、単環式環または二環式縮合環、好ましくはナフタレンであり、例えば、－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化20】

によって表すことができる。

【0043】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２０はＦ^１８含有部分であり、例えば、－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化21】

から選択され得る。

【0044】

いくつかの実施形態において、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、葉酸または葉酸類似体を含み、それらは以下から選択される：

【化22】

式中、
Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０ 、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表す；あるいは
Ｒ^２２はＨを表し、Ｒ^２１は、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表す；あるいは、
Ｒ^２１またはＲ^２２の一方はＨを表し、他方は、

【化23】

からなる群より選択され；
Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＯ_２Ｈを表し；
ｑは、各出現について独立して、０、１、２、３または４である。

【0045】

他の実施形態では、Ｒ^２１は、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表し、Ｒ^２２はＨを表す。

【0046】

さらに他の実施形態では、Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表す。

【0047】

いくつかの実施形態において、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化24】

である。

【0048】

さらに他の実施形態では、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、放射性同位元素で標識された葉酸または葉酸類似体を含み、それらは以下から選択される：

【化25】

式中、Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＯ_２Ｈを表し、ＸはＣＲ^４０またはＮを表し、Ｒ^４０はＨまたは低級アルキルである。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒは、

【化26-1】

【化26-2】

から選択される。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２０は、

【化27】

から選択される。

【0051】

さらに他の実施形態では、Ｒ^２０－Ｌ^１－は、

【化28】

である。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ｒは、細胞外受容体に対するリガンドである。例えば、Ｒは、細胞内インターナリゼーション（intracellular internalization）を受ける細胞外受容体であって、Ｒを、それがプロドラッグから放出されたときに、細胞外受容体を発現する細胞の１つまたは複数の細胞内コンパートメントに輸送することができる細胞外受容体に対するリガンドである。さらに他の実施形態では、細胞標的は、ＦＡＰ発現がアップレギュレートされた組織中の細胞によって発現される。さらなる実施形態では、ＦＡＰ発現がアップレギュレートされた組織は腫瘍である。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒは、ペプチドホルモン受容体に結合する、ペプチド類似体などの類似体である。例えば、Ｒは、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、オキシトシン、ＥＧＦ、α－メラノサイト刺激ホルモン、ミニガストリン（minigastrin）、ニューロテシンまたはニューロペプチド（または神経ペプチド）Ｙ（ＮＰＹ）のペプチド類似体などの類似体であり得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒは、インテグリンαｖβ３、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、ソマトスタチン受容体（ソマトスタチン受容体サブタイプ２など）、メラノコルチン受容体、コレシストキニン－２受容体、ニューロペプチドＹ受容体またはニューロテンシン受容体に結合するリガンドである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）などのＩＩ型膜タンパク質に結合するリガンドである。例えば、セラノスティクスプロドラッグは、

【化29-1】

【化29-2】

【化29-3】

から選択される構造を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩であってよく、任意選択で、それらにキレート化された放射性同位体を含んでいてもよい。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｒは、ソマトスタチン受容体に結合するリガンドであり、例えば、

【化30】

またはそれらの薬学的に許容される塩などであり、任意選択で、それらにキレート化された放射性同位体を含んでいてもよい。

【0057】

いくつかの実施形態では、リガンドは、^１８Ｆ、^４３Ｋ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ａｓ、^７７Ｂｒ、^８１Ｒｂ、^８８Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｂ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ ^１２１Ｓｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^１３１Ｃｓ、^１３１Ｉ、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｅｕ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ 、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈなどの放射性金属または半金属（semi-metal）同位体をキレート化するかまたはキレート化することができるキレート剤を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、プロドラッグは、プロリルエンドペプチダーゼによる切断よりも少なくとも１０倍大きいＦＡＰによる切断についてのｋ_ｃａｔ／Ｋ_ｍを有する。

【0059】

本開示はまた、先行する請求項のいずれか１つのＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0060】

本開示はまた、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）のアップレギュレーションを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の先行する請求項のいずれか１つのＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＦＡＰのアップレギュレーションを特徴とする障害はがんである。

【0061】

さらなる態様では、前立腺がんを有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の先行する請求項のいずれか１つのＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を投与することを適切に含み得る方法が提供される。

【0062】

本発明の他の態様を以下に開示する。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】化合物７８８５の合成スキームを示す。

【図2】化合物６８８５の合成スキームを示す。

【図3】化合物６８７９の合成スキームを示す。

【図4】化合物６８８０の合成スキームを示す。

【図5】化合物６８８６の合成スキームを示す。

【図6】化合物７０２８Ｐ～７０２８Ａ／Ｂ／ＣについてのＰＳＭＡ活性のアッセイの結果を示すグラフである。データは、３つの読み取り値の平均である（平均値の標準誤差がプロットされているが見えない）。

【図7】化合物６９７０Ｂエステルの合成スキームを示す。

【図8】化合物７０１４の合成スキームを示す。

【図9】化合物７３６６Ｐ５の合成スキームを示す。

【図10】化合物７３６６の合成スキームを示す。

【図11】１００μＭの基質、５０ｎＭのＦＡＰを用いた６９７０Ｂ異性体１＆２、７３６６粗生成物（Crude）のＦＡＰ活性化の結果を示すグラフである

【図12】６９７０Ｂ異性体１のＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。

【図13】６９７０Ｂ異性体２のＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。

【図14】６９７０Ｂ異性体１＆２のＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。

【図15】７３６６のＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0064】

Ｉ．概要
ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグによる腫瘍微小環境の標的化は、複数の様式の抗腫瘍作用を有すると考えられるが、主として、治療によって標的化される隣接するＣＡＦから局所的に放出される電離放射線による腫瘍細胞におけるＤＮＡ損傷の誘導に依存する。ＦＡＰ活性化放射線療法は、がん細胞および腫瘍間質に電離放射線を送達することができる。αおよびβ放射体を組み合わせることにより、ＣＡＦへの短距離のα照射およびがん細胞への中距離から長距離のβ照射を介して、これらの二重抗腫瘍効果を改善することができる。

【0065】

ＦＡＰ陽性ＣＡＦは、上皮がんの９０％超において見出され、したがって、潜在的な汎がんプロドラッグ活性化酵素を表す。ＦＡＰ活性化プロドラッグバージョンを作製することによってリガンド指向性放射性医薬品（および他のセラノスティクス剤）を腫瘍に標的化（ターゲティング）することは、活性化されたリガンド指向性放射性医薬品を送達する手段であり、すなわち、腫瘍においてＦＡＰによって切断された後に天然リガンドが結合する細胞標的に結合することができる形態で腫瘍に選択的に送達する手段である。循環するプロドラッグ形態は、ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されるリガンドと比較して細胞標的に対するその結合が大幅に低減されるので、活性化されたリガンド指向性放射性医薬品よりも少ない程度で非腫瘍組織（唾液腺、腎臓など）に取り込まれ、（活性化されたリガンド指向性放射性医薬品がその形態で投与される場合と比較して）プロドラッグの増強された治療指数、より良好な有効性またはその両方をもたらすことができる。

【0066】

特定の実施形態では、主題のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグ剤は、一般式：

【化31】

で表すことができるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＦＡＰｓは、ＦＡＰαによって切断されてＦＡＰｓ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよびＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出するＦＡＰα基質を含む部分（「ＦＡＰ基質部分」）を表し；
Ｌは結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカーであり；
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表し；
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）によるプロドラッグの酵素的切断は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分（すなわち、その薬理学的に活性な形態）としてかまたはその活性な形態に容易に代謝される形態のいずれかで、リガンド標的化セラノスティクス部分の放出をもたらし；ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、プロドラッグの細胞標的への結合のＫｄよりも小さい細胞標的への結合のＫｄで細胞標的に結合する（すなわち、細胞標的に対してより高い親和性を有する）。

【0067】

ある特定の実施形態では、ＦＡＰ基質部分は、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２１．２６；ＰＲＥＰ）による切断についてのｋｃａｔ／Ｋｍよりも少なくとも１０倍、少なくとも１００倍、１０００倍、５０００倍、または１０，０００倍大きい、ＦＡＰαによる切断についてのｋｃａｔ／Ｋｍを有する。

【0068】

ある特定の実施形態では、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分（すなわち、プロドラッグから放出された場合）は、細胞標的に結合するプロドラッグのＫｄよりも少なくとも２倍小さい、より好ましくは少なくとも５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍小さい細胞標的への結合のＫｄを有する

【0069】

特定の実施形態において、プロドラッグは、以下の特徴の１つまたは複数によってさらに特徴付けられ得る：
・プロドラッグは、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分自体（すなわち、その活性形態で投与される場合）の治療指数よりも少なくとも２倍大きい、より好ましくは少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、１０００倍、５０００倍、またはさらには１０，０００倍大きい治療指数を有する；
・活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、循環する活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分の濃度と比較して、標的組織、すなわち、ＦＡＰを発現する腫瘍または他の標的組織において、より高い局所濃度、例えば、少なくとも２倍高い、より好ましくは、少なくとも５倍、１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍高い濃度で存在する；
・プロドラッグの最大耐用量は、その活性形態で単独で投与される場合の活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分の最大耐用量よりも少なくとも２倍大きく、さらにより好ましくは、少なくとも５倍、１０倍、１００倍、またはさらに１０００倍大きい；
・プロドラッグの受容体媒介取り込みは、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分の受容体媒介取り込みよりも少なくとも５０％少なく、さらにより好ましくは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、またはさらには９９．９％少ない；および／または
・プロドラッグの細胞透過性は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分の細胞透過性より少なくとも５０％低く、さらにより好ましくは少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、またはさらには９９．９％低い；および／または
・プロドラッグは、５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；
・プロドラッグの循環半減期は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分単独の循環半減期よりも少なくとも２５％長く、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、５００％、７５０％、またはさらには１０００％長い。

【0070】

ＩＩ．定義
本明細書で使用される「線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）」という用語は、「セプラーゼ」という用語でも知られている。両方の用語は、本明細書において互換的に使用することができる。線維芽細胞活性化タンパク質は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）様フォールディングを有するホモダイマー膜内在性タンパク質であり、α／β－ヒドロラーゼドメインおよび８枚羽根のβプロペラドメインを特徴とする。

【0071】

本明細書で使用される場合、「ＳＰＥＣＴ」という用語は、単一光子放射断層撮影の略語である。

【0072】

本明細書で使用される場合、「ＰＥＴ」という用語は、陽電子放出断層撮影の略語である。

【0073】

本明細書で使用する「ＣＴ」という用語は、コンピュータ断層撮影の略語である。

【0074】

本明細書で使用するとき、ＭＲＩという用語は、磁気共鳴イメージングの略語である。

【0075】

本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＴ」という用語は、選択的内部放射線療法の略語である。

【0076】

本明細書で使用するとき、用語「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸の略語である。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ＤＯＴＡ」という用語は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’’’－四酢酸の略語である。

【0078】

本明細書で使用される場合、「ＤＴＰＡ」という用語は、ジエチレントリアミン五酢酸の略語である。

【0079】

本明細書で使用される場合、金属「キレート剤（chelating agent）」または「キレーター（chelator）」という用語は、単一の中心原子（特に、放射性同位体）と２つ以上の別個の配位結合を形成する多座配位子を指す。

【0080】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、その意味の範囲内で、所望の治療効果を提供するために本発明で使用する化合物または組成物の非毒性であるが十分な量を含む。必要とされる正確な量は、処置される種、対象の年齢、体重および全身状態、併存疾患、処置される状態の重症度、投与される特定の薬剤および投与方法などの因子に応じて対象ごとに変化する。したがって、任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的な方法のみを使用して当業者によって決定され得る。

【0081】

本明細書で使用される「放射性部分」という用語は、放射性核種を担持する分子集合体を指す。核種は、生理的条件下で安定なままである共有結合または配位結合のいずれかによって結合される。放射性部分の例としては、［１３１Ｉ］－３－ヨード安息香酸または６８ＧａＤＯＴＡが挙げられる。

【0082】

本明細書で使用される「蛍光同位体」は、より短い波長の電磁放射線による励起後に電磁放射線を放出する。

【0083】

本明細書で使用される「放射性同位体」は、α、βまたはγ放射線を放出する元素（「放射性核種」という用語に包含される）の放射性同位体である。

【0084】

放射性薬物という用語は、本発明の文脈において、放射性同位体によって修飾された生物活性化合物を指すために使用される。特にインターカレート物質は、ＤＮＡに直接近接するように放射活性を送達するために使用することができる（例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ－３３２５８の^１３１Ｉ担持誘導体）。

【0085】

「キレート剤」または「キレート」という用語は、本発明の文脈において互換的に使用され、金属イオンへの供与に利用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子、多くの場合、有機分子、および多くの場合、ルイス塩基を指す。金属イオンは、通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位する。用語「二座キレート剤」、「三座キレート剤」、および「四座キレート剤」は、それぞれ、キレート剤によって配位された金属イオンに同時に供与するのに容易に利用可能な２つ、３つ、および４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、単一の金属イオンと配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成してもよく、様々な結合様式が可能である。

【0086】

「蛍光色素」という用語は、本発明の文脈において、より短い適切な波長の電磁放射線による励起後に、可視光または赤外光を放出する化合物を指すために使用される。各蛍光色素は所定の励起波長を有することが当業者には理解される。

【0087】

「造影剤（contrast agent）」という用語は、本発明の文脈において、医用イメージングにおいて構造または流体のコントラストを増大させる化合物を指すために使用される。増強は、電磁放射線を吸収するか、または電磁場を変化させることによって達成される。

【0088】

本明細書で使用する「常磁性」という用語は、媒体中の不対電子によって誘起される常磁性を指す。常磁性物質は、外部磁場が印加されると磁場を誘導する。反磁性とは異なり、誘導される磁場の方向は外部磁場と同じであり、強磁性とは異なり、磁場は外部磁場がない場合は維持されない。

【0089】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、その意味の範囲内で、所望の治療効果を提供するために本発明で使用する化合物または組成物の非毒性であるが十分な量を含む。必要とされる正確な量は、処置される種、対象の年齢、体重および全身状態、併存疾患、処置される状態の重症度、投与される特定の薬剤および投与方法などの因子に応じて対象ごとに変化する。したがって、任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的な方法のみを使用して当業者によって決定され得る。

【0090】

用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝炭素鎖を指す。好ましくは、鎖は１～１０個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチルなどである。アルキル基は置換されていてもよい。

【0091】

用語「ヘテロアルキル」は、飽和直鎖または分枝炭素鎖を指す。好ましくは、鎖は、１～９個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルなどであり、これらは、同じまたは異なるヘテロ原子により１回以上、例えば、１回、２回、３回、４回、５回割り込まれる。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、例えば、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３などである。ヘテロアルキル基は置換されていてもよい。

【0092】

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンをそれぞれ表し、好ましくは、３、４、５、６、７、８、９または１０個の原子が環を形成し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、その二環式、三環式および多環式バージョンを含むことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、５員飽和環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＯまたは１つのさらなるＮを含んでいてよい)；６員飽和環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＯまたは１つのさらなるＮまたは２つのさらなるＮ原子を含んでいてよい)；または９員もしくは１０員飽和二環式環(少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１つのさらなるＮ原子、２つのさらなるＮまたは３つのさらなるＮ原子を含んでいてよい)を意味する。「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」基は、置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、スピロ［３，３］ヘプチル、スピロ［３，４］オクチル、スピロ［４，３］オクチル、スピロ［３，５］ノニル、スピロ［５，３］ノニル、スピロ［３，６］デシル、スピロ［６，３］デシル、スピロ［４，５］デシル、スピロ［５，４］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、１，８ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、１，７ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、１，６ジアゾ－スピロ－［４，５］デシル、２，８ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、２，７ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、２，６ジアゾ－スピロ［４，５］デシル、１，８ジアゾ－スピロ－［５，４］デシル、１，７ジアゾ－スピロテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられる。

【0093】

用語「アリール」は、好ましくは、６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、１０個の炭素原子を含む芳香族二環式環系、または１４個の炭素原子を含む芳香族三環式環系を指す。例としては、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルがある。アリール基は置換されていてもよい。

【0094】

用語「アラルキル」は、アリールによって置換されているアルキル部分を指し、アルキルおよびアリールは、上で概説した意味を有する。例として、ベンジルラジカルがある。好ましくは、この文脈において、アルキル鎖は、１～８個の炭素原子、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチルメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブテニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルである。アラルキル基は、基のアルキルおよび／またはアリール部分において置換されていてもよい。

【0095】

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、炭素原子のうちの少なくとも１個が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個(５員環の場合)または１個、２個、３個、４個または５個（６員環の場合）のヘテロ原子によって置き換えられている５員または６員の芳香族単環式環；８個、９個、１０個、１１個または１２個の炭素原子のうちの１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なるヘテロ原子によって置き換えられている芳香族二環式環系；または１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子の中の１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子が、好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択される同一または異なるヘテロ原子によって置き換えられている芳香族三環式環系を意味する。例として、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３－トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３,－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３－トリアジニル、１,２,４－トリアジニル、１,３,５－トリアジニル、１－ベンゾフラニル、２－ベンゾフラニル、インドイル(ｉｎｄｏｙｌ)、イソインドイル(ｉｓｏｉｎｄｏｙｌ)、ベンゾチオフェニル、２－ベンゾチオフェニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル(ｉｎｄｏｘａｚｉｎｙｌ)、２,１－ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２－ベンゾイソチアゾリル、２,１－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、１,２,３－ベンゾトリアジニルまたは１,２,４－ベンゾトリアジニルがある。

【0096】

用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル部分を指し、アルキルおよびヘテロアリールは上で概説した意味を有する。例として、２－アルキルピリジニル、３－アルキルピリジニル、または２－メチルピリジニルがある。好ましくは、この文脈において、アルキル鎖は、１～８個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチルメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブテニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチルである。

【0097】

ヘテロアラルキル基は、基のアルキルおよび／またはヘテロアリール部分において置換されていてもよい。

【0098】

「アルケニル」および「シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する鎖または環を含むオレフィン不飽和炭素原子を指す。例としては、プロペニルおよびシクロヘキセニルがある。好ましくは、アルケニル鎖は、２～８個の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、ヘキセニル、ペンテニル、オクテニルである。好ましくは、シクロアルケニル環は、３～８個、すなわち３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば１－シクロプロペニル、２－シクロプロペニル、１－シクロブテニル、２－シクロブテニル、１－シクロペンテニル、２－シクロペンテニル、３－シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニルである。

【0099】

用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有する鎖または環を含む不飽和炭素原子を意味する。例としてはプロパルギルラジカルがある。好ましくは、アルキニル鎖は、２～８個、すなわち２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、ヘキシニル、ペンチニル、オクチニルである。

【0100】

一実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルラジカル中の炭素原子または水素原子は、互いに独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つまたは複数の元素によって、またはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つまたは複数の元素を含む基によって置換されていてもよい。

【0101】

実施形態は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノラジカルを含む。

【0102】

他の実施形態は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシシクロアルケニル、ヒドロキシアリニル、メルカプトアルキル、メルカプトシクロアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアラルキル、メルカプトアルケニル、メルカプトシクロアルケニル、メルカプトアルキニル、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アミノアラルキル、アミノアルケニル、アミノシクロアルケニル、アミノアルキニルラジカルを含む。

【0103】

別の実施態様において、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルラジカル中の水素原子は、互いに独立して、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてよい。１つのラジカルは、トリフルオロメチルラジカルである。

【0104】

２つ以上のラジカルまたは２つ以上の残基が互いに独立して選択され得る場合、用語「独立して」とは、ラジカルまたは残基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0105】

本明細書で使用される場合、例えば「１～６」などの長さの範囲の限定を定義する語句は、１から６までのいずれかの整数、すなわち１、２、３、４、５および６を意味する。言い換えれば、明示的に記載された２つの整数によって定義される任意の範囲は、前記の限定を規定する任意の整数および前記範囲に含まれる任意の整数を含みかつ開示することを意味する。

【0106】

本明細書で使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣｌからなる群より選択されるハロゲン残基を指す。好ましくは、ハロゲンはＦである。

【0107】

本明細書で使用される「保護基」という語句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。

【0108】

用語「アミノ保護基」または「Ｎ末端保護基」は、アミノ酸もしくはペプチドのα－Ｎ末端を保護すること、またはそうでなければアミノ酸もしくはペプチドのアミノ基を合成手順中の望ましくない反応から保護することを意図した基を指す。一般に使用されるＮ－保護基は、Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。さらに、保護基は、生物学的活性ペアレントを放出するために、例えば酵素加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで容易に切断されるプロドラッグとして使用することができる。α－Ｎ保護基は、ホルミル、アセチル（「Ａｃ」）、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチルなどの低級アルカノイル基；２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイルなどの他のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－エトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル，２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールアルキル基；トリメチルシリルなどのシリル基を含む。また他の例としては、テイル（ｔｈｅｙｌ）、スクシニル、メトキシスクシニル、スベロイル、アジピル、アゼライル（ａｚｅｌａｙｌ）、ダンシル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシアゼライル、メトキシアジピル、メトキシスベロイル、および２，４－ジニトロフェニルが挙げられる。本明細書で使用される用語「リンカー」は、任意の化学的に適当なリンカーを意味する。好ましくは、リンカーは、生理学的条件下では切断されないか、またはゆっくりとしか切断されない。したがって、好ましくは、リンカーは、プロテアーゼの認識配列や他の分解酵素の認識構造を含まない。本発明の化合物は、全身投与され、体のすべての区画（コンパートメント）への広範なアクセスを可能にし、続いて、体内のどこに腫瘍が位置していても本発明の化合物が濃縮されることが好ましいため、リンカーは、血中では切断されないか、またはゆっくりとしか切断されないように選択されることが好ましい。化合物をヒト患者に投与してから２時間後に５０％未満のリンカーが切断される場合、切断はゆっくりであると見なされる。適当なリンカーは、例えば、置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、アルキニル、スルホニル、アミン、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ホスホルアミデート、カルボキサミド、エステル、イミドエステル、アミジン、チオエステル、スルホンアミド、３－チオピロリジン－２,５－ジオン、カルバメート、尿素、グアニジン、チオ尿素、ジスルフィド、オキシム、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、ジアザ結合、トリアゾール、トリアゾリン、テトラジン、白金錯体およびアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むか、またはそれらからなる。好ましくは、リンカーは、１,４－ピペラジン、１,３－プロパンおよびフェノールエーテルまたはそれらの組み合わせを含むか、またはそれらからなる。

【0109】

「置換されていてもよい（optionally substituted）」という表現は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子が、互いに独立してそれぞれの置換基によって置き換えられていてもよい基を指す。

【0110】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、１つまたは複数のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα－、β－またはγ－アミノ誘導体を指す。

【0111】

「従来のアミノ酸」という用語は、２０種類の天然に存在するアミノ酸を指し、それらの立体異性体のすべて、すなわちＤ、Ｌ－、Ｄ－およびＬ－アミノ酸を包含する。

【0112】

本明細書で使用する用語「Ｎ含有芳香族または非芳香族の単環式または二環式複素環」は、環式鎖の構成成分として少なくとも１つの窒素原子を含む環式飽和または不飽和炭化水素化合物を指す。

【0113】

薬学的に許容される塩の実例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、硫酸ドデシル、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エタンスルホン酸塩(esylate)、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycolylarsanilate)、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩 (hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオシアネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩(mucate)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など(例えば、Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい)。本発明の特定の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。

【0114】

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来のやり方で親化合物を単離することによって再生させることができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。

【0115】

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて式（Ｉ）の化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのｉｎ ｖｉｖｏでの生理学的作用によって本発明の化合物に化学的に修飾される活性または不活性化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素と共に経皮パッチリザーバに入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグの作製および使用に関与する適性および技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照されたい。

【0116】

マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例としては、アルキル(例えばメチル、エチル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)、アラルキル(例えばベンジル、p-メトキシベンジル)およびアルキルカルボニルオキシアルキル(例えば、ピバロイルオキシメチル)などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bungaard J. Med. Chem. 2503(1989))。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされる(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。

【0117】

ヒドロキシル基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。ＥＰ０００３９０５１(ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年４月１１日)には、マンニッヒ塩基性ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用が開示されている。

【0118】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0119】

本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が、本発明によって企図される使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。

【0120】

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0121】

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に不自然な割合の原子同位体を含むが、それでもなおその原子の放射性同位体バージョンを含む分子は１００％未満である。

【0122】

本出願で使用される「医薬組成物」という用語は、組織の状態または疾患の同定、予防または処置に使用される物質および／または物質の組み合わせを指す。医薬組成物は、疾患を予防および／または処置するために患者に投与するのに適するように製剤化される。さらに、医薬組成物は、活性薬剤と、組成物を治療的使用に適したものにする不活性または活性な担体との組み合わせを指す。医薬組成物は、その化学的および物理的特性に応じて、経口、非経口、局所、吸入、直腸、舌下、経皮、皮下または膣への適用経路のために製剤化することができる。医薬組成物は、固体、半固体、液体、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）を含む。固体組成物は、錠剤、コーティング錠、粉末、顆粒、ペレット、カプセル、発泡錠または経皮吸収治療システムからなる群より選択される。また、溶液、シロップ、輸液、抽出物、静脈内適用のための溶液、輸液のための溶液、または本発明の担体システムの溶液からなる群より選択される液体組成物も含まれる。本発明の文脈で使用することができる半固体組成物には、エマルション、懸濁液、クリーム、ローション、ゲル、丸薬（globule）、バッカル錠および坐剤が含まれる。

【0123】

「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。

【0124】

用語「担体」は、本明細書で使用される場合、それと共に治療剤が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、例えば、生理食塩水、および油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む）などの滅菌液体であり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水が好ましい担体である。生理食塩水、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として用いることができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク（chalk）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物はまた、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含んでいてよい。好適な医薬担体の例は、Ｅ． Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。

【0125】

ＩＩＩ．ＦＡＰ活性化放射性医薬品の構造の概要
いくつかの実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、

【化32】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒは、細胞標的に結合するためのリガンドと、放射性部分および／または放射性部分をキレート化するためのキレート剤のうちの１つまたは複数とを含む、リガンド標的化セラノスティクス部分を表し；
Ａは５～８員の複素環を表し；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１０はアミノ末端ブロッキング基であり；
Ｒ^１２は水素または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１３は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり；
Ｒ^１４は、各出現について独立して、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはハロゲンであり；
ｐは０～６の整数であり；
Ｌは結合であるか、またはＦＡＰによる切断でＮＨ_２－Ｌ－Ｒを放出した後、自己脱離リンカーであり；
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）によるプロドラッグの酵素的切断は、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分（すなわち、その薬理学的活性形態）としてかまたはその活性形態に容易に代謝される形態のいずれかで、リガンド標的化セラノスティクス部分の放出をもたらし；そして、ＦＡＰ切断によってプロドラッグから放出されると、活性化されたリガンド標的化セラノスティクス部分は、プロドラッグの細胞標的への結合のＫｄよりも小さい細胞標的への結合のＫｄで細胞標的に結合する（すなわち、細胞標的に対してより高い親和性を有する）。

【0126】

式ＩＩの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１２はＨである。

【0127】

式ＩＩの構造のある特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と共にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式：

【化33】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ａ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0128】

式ＩＩａの特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり；および／またはＲ^１２はＨである。特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１２はＨである。

【0129】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アリール－ＣＯ_２Ｈである。

【0130】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１は、カルボン酸のアシル、例えば、例示すると、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、またはメトキシスクシニル基を形成する。

【0131】

ある好適な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ^１１ａは６員のアリールまたはヘテロアリール基を表す。

【0132】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、

【化34】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｌ、Ｘおよびｐは、上で式ＩＩについて定義した通りである。

【0133】

式ＩＩＩの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１２はＨである。

【0134】

式ＩＩＩの構造の特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と共にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式ＩＩＩａ：

【化35】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0135】

式ＩＩＩａの特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり；および／またはＲ^１２はＨである。特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１２はＨである。

【0136】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アリール－ＣＯ_２Ｈである。

【0137】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１は、カルボン酸のアシル、例えば、例示すると、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはメトキシスクシニル基を形成する。

【0138】

ある好適な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ^１１ａは６員のアリールまたはヘテロアリール基を表す。

【0139】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＩＶ：

【化36】

によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）または（Ｃ_１～Ｃ_６）であり、Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｌ、Ｘおよびｐは、上で式ＩＩについて定義された通りである。

【0140】

式ＩＶの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１３はメチルであり；ｐはゼロであり；および／またはＲ^１２はＨである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１３はメチルであり、ｐはゼロであり（すなわち、Ｒ^１４は存在しない）、Ｒ^１２はＨである

【0141】

式ＩＶの構造のある特定の実施形態において、Ｒ^１０は、それが結合している窒素と一緒にアミドまたはチオアミドを形成し、プロドラッグは、式ＩＶａ

【化37】

で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ｐおよびＬは、式ＩＩについて記載されている通りである。

【0142】

式ＩＶａの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１３はメチルであり；ＸはＯであり；ｐはゼロであり；および／またはＲ^１２はＨである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１３はメチルであり、ＸはＯであり、ｐはゼロであり、Ｒ^１２はＨである。

【0143】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アリール－ＣＯ_２Ｈである。

【0144】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１は、カルボン酸のアシル、例えば、例示すると、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはメトキシスクシニル基を形成する。

【0145】

ある好適な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ^１１ａは６員のアリールまたはヘテロアリール基を表す。

【0146】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化放射性医薬品は、

【化38】

によって表され、
式中、
Ｒ、Ｒ^１０、Ｒ^１３およびＬは、式ＩＩについて記載されるとおりであり、
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；
Ｒ^１３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（直鎖または分岐鎖であり得る）または（Ｃ_１～Ｃ_６）である。

【0147】

式ＶおよびＶａの特定の好ましい実施形態では、Ｒ^１３はメチルである。

【0148】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アリール－ＣＯ_２Ｈである。

【0149】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１は、カルボン酸のアシル、例えば、例示すると、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはメトキシスクシニル基を形成する。

【0150】

ある好適な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ^１１ａは６員のアリールまたはヘテロアリール基である。

【0151】

特定の実施形態では、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＶＩ：

【化39】

によって表され、
式中、
Ｒ、Ｒ^１０およびＬは、式ＩＩについて記載されるとおりであり、
Ｒ^１１－（Ｃ＝Ｘ）は一緒になって、アシルＮ末端ブロッキング基を表し；あるいは
Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ 、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^１１は、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルコキシ、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－（Ｃ_６～Ｃ_１４）アリール、－（ＡＡ）_ｎ－アリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール、または－（ＡＡ）_ｎ－５～１０員ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキルであり、ここで、Ｒ^１１は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよびチオからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ＡＡは、各出現について独立して、アミノ酸残基であり；
ｎは１～５の整数であり；

【0152】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１１は、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルケニル－ＣＯ_２Ｈ、または－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アリール－ＣＯ_２Ｈである。

【0153】

特定の好ましい実施形態では、ＸはＯであり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１１は、カルボン酸のアシル、例えば、例示すると、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブトリル、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジポイル、アクリロイル、マレオイル、フマロイル、グリコロイル、ラクトイル、ピルボイル、グリセロイル、マロイル、オキサロアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルまたはメトキシスクシニル基を形成する。

【0154】

ある好適な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ^１１は－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｒ^１１ａであり、ここで、Ｒ^１１ａは、５～１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、ｍは１～６の整数である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ^１１ａは６員のアリールまたはヘテロアリール基である。

【0155】

さらに他の実施形態において、ＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグは、式ＶＩＩ：

【化40】

によって表され、式中、ＲおよびＬは、上記式ＩＩについて定義したとおりであり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１はアシル基を形成する。

【0156】

上記構造ＩＩ～ＶＩＩのある特定の実施形態において、－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^１１または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１はアシル基を形成する。

【0157】

特定の実施形態では、アシル基は、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルおよびヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルからなる群より選択される。

【0158】

特定の実施形態では、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルは、ベンジル、ナフタレニル、フェナントレニル、フェノリル、およびアニリニルからなる群より選択されるアリールで置換された（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルである。

【0159】

特定の実施形態では、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルは、ベンジル、ナフタレニル、フェナントレニル、フェノリル、およびアニリニルからなる群より選択されるアリールで置換された（Ｃ_１）アシルである。

【0160】

特定の実施形態では、アシル基はヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルである。

【0161】

特定の実施形態では、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルは、ピリル、フリル、チオフェニル（ａ／ｋ／ａチエニル）、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリールで置換された（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルである。

【0162】

特定の実施形態では、ヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アシルは、ピリル、フリル、チオフェニル（ａ／ｋ／ａチエニル）、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリールで置換された（Ｃ_１）アシルである。

【0163】

特定の実施形態において、ＦＡＰ基質部分は、３番目のアミノ酸位置、任意選択でＮ末端の（ｄ）－Ａｌａ（またはその位置の他の（ｄ）－アミノ酸であってＲ３によって形成される）を含み、任意選択で３番目のアミノ酸位置のアミノ酸はセリンまたはトレオニンである。

【0164】

ａ．自己脱離（Self-Eliminating）リンカー
ある特定の実施形態では、ＦＡＰ基質部分は、自己脱離リンカー（上記式中のＬ）を介してリガンド標的化セラノスティクス部分に連結される。ＦＡＰαによりＦＡＰ基質部分が切断されると、その後、自己脱離リンカーの除去により、活性化されたリガンド標的化セラノティクス部分が放出される。

【0165】

自己脱離部分は、２つの離間した化学部分を共有結合により連結させて通常安定な分子にすることができる二官能性化学基であって、離間した化学部分の一方を酵素的切断によってその分子から遊離させ；酵素的切断に続いて、二官能性化学基の残りの部分から自発的に切り離れて、前記離間した化学部分の他方を遊離させることができる二官能性化学基として定義することができる。したがって、いくつかの実施形態では、自己脱離部分は、その末端の一方で、直接的にまたはスペーサーユニットを介して間接的に、アミド結合によってリガンドに共有結合し、他方の末端で、治療的部分についている化学反応部位（官能基）に共有結合する。

【0166】

治療用コンジュゲートは、通常、循環中で安定であるか、または少なくとも基質認識配列（ＦＡＰα切断可能リンカー）と自己脱離部分との間のアミド結合を切断することができる酵素の非存在下では安定であるべきである。治療用コンジュゲートを適切な酵素（ＦＡＰα）に曝露すると、アミド結合が切断され、自発的な自己脱離反応が開始し、自己脱離部分を治療的部分に共有結合する結合の切断をもたらし、それにより、その非誘導体化（underivatized）形態または薬理学的に活性な形態の遊離治療的部分が放出される。コンジュゲート中の自己脱離部分は、１つまたは複数のヘテロ原子を組み込み、それによって溶解度の改善をもたらし、切断速度を改善し、コンジュゲートの凝集の傾向を低減させる。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ｌはベンジルオキシカルボニル基である。他の実施形態では、自己脱離リンカーＬは、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_４－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（＝Ｏ）－である。さらに他の実施形態では、自己脱離リンカーＬは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）である。さらに他の実施形態では、自己脱離リンカーＬは、２，４－ビス（ヒドロキシメチル）アニリンである。

【0168】

本開示の治療用コンジュゲートは、治療的部分と切断可能な基質認識配列とに共有結合した複素環式自己脱離部分を用いることができる。自己脱離部分は、２つの離間した化学部分を共有結合により連結させて通常安定な分子にすることができる二官能性化学基であって、前記離間した化学部分の一方を酵素的切断によってその分子から遊離させ；前記酵素的切断に続いて、二官能性化学基の残りの部分から自発的に切り離れて、前記離間した化学部分の他方を遊離させることができる二官能性化学基として定義することができる。本開示によれば、自己脱離部分は、その末端の一方で、直接的にまたはスペーサーユニットを介して間接的に、アミド結合によってリガンドに共有結合し、その他方の末端で、薬物についている化学反応部位（官能基）に共有結合することができる。自己脱離部分による治療的部分の誘導体化は、薬物が切り離されるまで、薬物をより低い薬理学的活性（例えば、より低い毒性）のものとするか、またはまったく活性のないものとすることができる。

【0169】

治療用コンジュゲートは、通常、循環中で安定であるか、または少なくとも、基質認識配列と自己脱離部分との間のアミド結合を切断することができる酵素の非存在下で安定であるべきである。しかし、治療用コンジュゲートを適切な酵素に曝露すると、アミド結合が切断され、自発的な自己脱離反応が開始し、自己脱離部分を薬物に共有結合する結合の切断がもたらされ、それにより、その非誘導体化形態または薬理学的に活性な形態の遊離治療的部分が放出される。

【0170】

本開示のコンジュゲートにおける自己脱離部分は、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子を組み込み、それによって、溶解度の改善をもたらし、切断速度を改善し、コンジュゲートの凝集の傾向を低減させる。本開示の複素環式自己脱離リンカー構築物の非複素環式ＰＡＢ型リンカーを上回るこれらの改善は、効力の増大、毒性の軽減、およびより望ましい薬物動態などの驚くべき予想外の生物学的特性をもたらし得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ｌはベンジルオキシカルボニル基である。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化41】

であり、式中、Ｒ^１は、水素、非置換もしくは置換Ｃ_１－３アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素である。いくつかの例では、Ｒ^１はメチルである。

【0173】

いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化42】

から選択される。

【0174】

いくつかの実施形態では、自己脱離部分Ｌは、

【化43】

から選択され、
式中、
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ^６であり；
ＱはＣＲ^４またはＮであり；
Ｖ^１、Ｖ^２およびＶ^３は独立してＣＲ^４またはＮであり、但し、式ＩＩおよびＩＩＩについて、Ｑ、Ｖ^１およびＶ^２のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｔは、前記治療的部分についているＮＨ、ＮＲ^６、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０置換複素環から選択され；あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、カルボニル（＝Ｏ）、または３～７個の炭素原子のスピロ炭素環を形成し；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_１～Ｃ_２０複素環、およびＣ_１～Ｃ_２０置換複素環から選択され；
ここで、Ｃ_１～Ｃ_８置換アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８置換アルキニル、Ｃ_６～Ｃ_２０置換アリール、およびＣ_２～Ｃ_２０置換複素環は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_３ ^＋、Ｃ_１～Ｃ_８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルスルホネート、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノ、４－ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルチオール、－ＳＯ_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８トリフルオロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２炭素環、Ｃ_６～Ｃ_２０アリール、Ｃ_２～Ｃ_２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、およびホスフェートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

【0175】

ＴがＮＨである場合、それは、（自己脱離部分へのカップリングの前に）治療的部分についている第一級アミン（－ＮＨ_２）に由来し、ＴがＮである場合、それは、（自己脱離部分へのカップリングの前に）治療的部分についている第二級アミン（－ＮＨ_２）に由来することが理解されるであろう。同様に、ＴがＯまたはＳである場合、それらはそれぞれ、自己脱離部分へのカップリングの前に治療的部分についているヒドロキシル（－ＯＨ）基またはスルフヒドリル（－ＳＨ）基に由来する。

【0176】

いくつかの実施形態では、自己脱離リンカーＬは、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_４－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0177】

いくつかの実施形態では、自己脱離リンカーＬは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）である。

【0178】

いくつかの実施形態では、自己脱離リンカーＬは、２，４－ビス（ヒドロキシメチル）アニリンである。

【0179】

本明細書に記載される治療用コンジュゲートにおける使用に容易に適合される自己脱離リンカーの他の例は、例えば、米国特許第７，７５４，６８１号；ＷＯ２０１２／０７４６９３Ａ１；米国特許第９，０８９，６１４号；欧州特許出願公開第１，７３２，６０７号；ＷＯ２０１５／０３８４２６Ａ１（それらの全てが参照により組み込まれる）；Walther et al. “Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies” Adv Drug Deliv Rev. 2017 Sep 1; 118:65-77; and Tranoy-Opalinski et al. “Design of self- eliminating linkers for tumour-activated prodrug therapy”, Anticancer Agents Med Chem. 2008 Aug;8(6):6l8-37（各々の教示は、参照により本明細書に組み込まれる）に教示される.

【0180】

本開示に従って使用するための自己脱離リンカーのさらなる他の非限定的な例は、２０１９年１２月１２日に公開された国際公開第ＷＯ２０１９／２３６５６７号に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。

【0181】

ｂ．標的化部分
特定の実施形態において、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、
－ＴＭ－Ｌ^１－Ｒ^２０
によって表され、
式中、
ＴＭは、標的細胞上の細胞表面特徴に選択的に結合するリガンド標的化部分を表し；
Ｌ^１は、結合手またはリンカーを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表す。

【0182】

例えば、リガンド標的化部分ＴＭは、腫瘍細胞または腫瘍間質細胞上の細胞表面特徴に選択的に結合する部分であり得る。

【0183】

例えば、リガンド標的化部分ＴＭは、標的細胞上のタンパク質、炭水化物または脂質（糖脂質など）に選択的に結合する部分であり得る。

【0184】

ある特定の実施形態では、細胞表面特徴は、リガンド標的化セラノスティクス部分が細胞表面特徴に結合すると、リガンド標的化セラノスティクス部分を内部移行させる。

【0185】

特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、標的細胞上のタンパク質に選択的に結合する。特定の実施形態では、標的細胞上のタンパク質は受容体である。

【0186】

特定の実施形態では、受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、例えば、ガストリン放出ペプチド受容体（例えば、ＢＢ１、ＢＢ２またはＢＢ３のようなボンベシン受容体）、カルシトニン受容体、オキシトシン受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ソマトスタチン受容体サブタイプ２）、メラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ）、コレシストキニン受容体（例えば、コレシストキニンＢ受容体）、ニューロテンシン受容体またはニューロペプチド（または神経ペプチド）Ｙ受容体などである。

【0187】

他の実施形態では、受容体は、成長因子受容体であり、例えば、上皮成長因子受容体（例えば、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ４）、インスリン成長因子受容体（例えば、ＩＧＦＲ１またはＩＧＦＲ２）、ＴＧＦβ受容体（例えば、ＴＧＦβＲ１またはＴＧＦβＲ２）、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３またはＶＥＧＦＲ４）、ＰＤＧＦ受容体（例えば、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβ）、またはＦＧＦ受容体（例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）などである。

【0188】

ある特定の実施形態では、受容体結合部分は、葉酸受容体αに結合し、葉酸または葉酸類似体（例えば、エタルフォラチド、ビンタフォリド、ロイコボリンおよびメトトレキサート）などの葉酸受容体リガンドであり得る。

【0189】

特定の例において、リガンド標的化部分は、インテグリンに結合するように選択され得る。特定の実施形態において、リガンド標的化部分は、インテグリンα_ｖβ_３に結合する。

【0190】

特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）などのＮ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタミン酸ペプチダーゼに結合するように選択され得る。

【0191】

リガンド標的化部分は、それ自体がそれ自体の薬理学的活性を有していてよく、あるいは、不活性であって、単に受容体を発現する細胞（好ましくは細胞内）にリガンド標的化セラノスティクス部分を送達する目的を果たすものであってもよい。

【0192】

特定の実施形態において、リガンド標的化部分は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオテート、オクトレオチドまたはペンテトレオチドである。

【0193】

ある特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、αＩＩｂβ３に結合し、ＲＧＤまたはＲＧＤ類似体（すなわち、二量体もしくは多量体類似体）などのαＩＩｂβ３標的化リガンドであってよく、例えば、ｃｙｃｌｏ（－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｄ－Ｐｈｅ Ｖａｌ－）［「ｃ（ＲＧＤｆＶ）」］、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＣ）、ｃ（ＲＡＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＥ）、ｃ（ＲＡＤｆＥ）、ＲＧＤＳＫ、ＲＡＤＳＫ、ＲＧＤＳ、ｃ（ＲＧＤｙＣ）、ｃ（ＲＡＤｙＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＥ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＲＡＤｙＫ）およびＨ－Ｅ［ｃ（ＲＧＤｙＫ）］_２、ＥＭＤ１２１９４、ＤＭＰ７２８、ＤＭＰ７５７およびＳＫ＆Ｆ１０７２６０のような例示的な環状ＲＧＤペプチドが挙げられる。

【0194】

さらに例示すると、特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合する。例えば、上記構造におけるリガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化44】

として表すことができ、
式中、
Ｌ^１は、結合手またはリンカーを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表し；
Ｒ^３０は、各出現について独立して、水素または低級アルキルを表す。

【0195】

特定の実施形態では、Ｌ^１はリンカーを表す。特定の実施形態では、リンカーＬ^１は、ＰＳＭＡとのいくらかの疎水性接触を提供するように選択される。特定の実施形態では、リンカーＬ^１は、ＰＳＭＡとのいくらかの疎水性接触を提供するように選択される。

【0196】

特定の実施形態において、－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化45】

によって表され、式中、Ｒ^２０は上で定義した通りであり、Ｒ^３１は、－（ＣＨ_２）_ｐ－アリールであるか、または－（ＣＨ_２）_ｐ－ヘテロアリールであり、ｐは０、１、２、３または４である。特定の実施形態において、ｐは１または２であり、好ましくは、ｐは１である。特定の実施形態では、Ｒ^３１は－ＣＨ_２－アリールであり、ここでアリール基はＣ_６～Ｃ_１２アリールであり、単環式環または二環式縮合環である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^３１は－ＣＨ_２－ナフタレンである。

【0197】

特定の実施形態において、Ｒ^２０はキレーター（またはキレート剤）であり、キレート化された放射性同位体を含み得る。

【0198】

特定の実施形態において、－Ｌ_１－Ｒ^２０は、

【化46】

によって表されるか、またはその放射性同位体キレート化製剤である。

【0199】

特定の実施形態において、Ｒ^２０はＦ^１８含有部分である。例示のために、－Ｌ^１－Ｒ^２０は、

【化47】

から選択され得る。

【0200】

さらなる例示として、特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、葉酸受容体に結合する。例えば、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、葉酸または葉酸類似体を含み、それらは例えば、

【化48】

のうちの１つで表すことができ、
式中、
Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表し；あるいは
Ｒ^２２はＨを表し、Ｒ^２１は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２０を表す；あるいは
Ｒ^２１もしくはＲ^２２の一方はＨを表し、他方は、

【化49】

の群から選択され；
Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＯ_２Ｈを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表し；
ｑは、各出現について独立して、０、１、２、３または４である。

【0201】

特定の実施形態では、Ｒ^２０はキレート部分を表し、Ｒ^２１は－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表し、Ｒ^２２はＨを表す。

【0202】

特定の実施形態において、Ｒ^２０はキレート部分を表し、Ｒ^２１はＨを表し、Ｒ^２２は、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^２０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０、または－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^２０を表す。

【0203】

例えば、リガンド－標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化50】

であり得る。

【0204】

さらに他の実施形態では、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、以下のような、放射性同位元素で直接標識された葉酸または葉酸類似体を含み、

【化51】

式中、Ｒ^２３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３または－ＣＯ_２Ｈを表し、ＸはＣＲ^４０またはＮを表し、Ｒ^４０はＨまたは低級アルキルである。

【0205】

特定の実施形態では、リガンド標的化部分は、ソマトスタチン受容体（ソマトスタチン受容体サブタイプ２など）に結合する。例えば、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体を含むことができる。ソマトスタチン類似体の例には、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、セグリチド、ベネレオチド、ＫＥ－１０８、ＳＤＺ－２２２－１００、Ｓｓｔ３－ＯＤＮ－８、ＣＹＮ－１５４８０６、ＪＲ１１、Ｊ２１５６、ＳＲＡ－８８０、ＡＣＱ０９０、Ｐ８２９、ＳＳＴｐ－５８、ＳＳＴｐ－８６、ＢＡＳＳおよびソマトプリムが含まれる。

【0206】

特定の実施形態では、ソマトスタチン類似体はソマトスタチン受容体アゴニストである。

【0207】

例えば、リガンド標的化セラノスティクス部分（Ｒ）は、

【化52-1】

【化52-2】

のうちの１つで表すことができるものを含み、
式中、
Ｌ^１は、結合手またはリンカーを表し；
Ｒ^２０は、放射性部分、キレート剤、蛍光部分、光音響レポーター分子、ラマン活性レポーター分子、造影剤、または検出可能なナノ粒子を表す。

【0208】

特定の実施形態では、Ｒ^２０はキレート部分である。例示すると、Ｒは、ＤＯＴＡ－オクトレオテートであってよく、例えば、

【化53】

である。

【0209】

また、Ｒは、（ＤＯＴＡ^０－Ｐｈｅ^１－Ｔｙｒ^３）オクトレオチドであってもよく、例えば、

【化54】

である。

【0210】

特定の実施形態では、Ｒ^２０は、^１８Ｆ基を含む部分である。

【0211】

Ｒは、ＮＯＴＡ－オクトレオチド（以下に示す［^１８Ｆ］ＡｌＦ－ＮＯＴＡ－オクトレオチド）であってよく、例えば、

【化55】

である。

【0212】

あるいは、^１８Ｆは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体上の直接の置換基であってよく、またはＲ^２０－Ｌ^１－が

【化56】

である場合のような、非キレートトレーサー（non-chelating tracer）部分の一部であってもよい。

【0213】

さらに他の実施形態では、リガンド標的化部分は、ボンベシン類似体、カルシトニン類似体、オキシトシン類似体、ＥＧＦ類似体、α－メラノサイト刺激ホルモン類似体、ミニガストリン類似体、ニューロテシン類似体、およびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）類似体から選択することができる。

【0214】

ｃ．放射性同位体、キレーターおよび他のセラノスティクス標識
ある特定の実施形態では、リガンド（式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ）は、放射性部分を含み、放射性部分は、蛍光同位体（fluorescent isotope）、放射性同位体、放射性薬物またはそれらの組合せを含む。好ましくは、放射性部分は、α線放射同位体、β線放射同位体、γ線放射同位体、オージェ電子放射同位体、Ｘ線放射同位体、蛍光放射同位体からなる群より選択される放射性同位体を含む。

【0215】

放射性同位体は、イメージングおよび／または放射線療法を可能にするように選択することができる。

【0216】

放射性同位体は、放射性金属または半金属同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は水溶性金属カチオンである。

【0217】

例示的な放射性同位体として、^１８Ｆ、^４３Ｋ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^５９Ｆｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７１Ｇｅ、^７２Ａｓ、^７２Ｓｅ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ａｓ、^７７Ｂｒ、^８１Ｒｂ、^８８Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９ｍＴｃ、^１００Ｐｄ、^１０１ｍＲｈ、^１０３Ｐｂ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１３Ｉｎ、^１１９Ｓｂ ^１２１Ｓｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｃｓ、^１２８Ｂａ、^１２９Ｃｓ、^１３１Ｃｓ、^１３１Ｉ、^１３９Ｌａ、^１４０Ｌａ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｅｕ、^１５３Ｅｕ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｒ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｕ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１８９Ｒｅ、^１９１Ｏｓ、^１９３Ｐｔ、^１９４Ｉｒ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｇ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ 、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈが挙げられる。

【0218】

ある特定の実施形態では、放射性同位体は、ＳＰＥＣＴイメージングおよび／またはＰＥＴイメージングなどによるイメージングを可能にすることが意図される。単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）は、γ線を使用する核医学断層撮影技術であり、真の３Ｄ情報を提供することができる。情報は、しばしば、患者を横切る断面スライスとして提示される。同位体のγ線放射により、放射性標識物質が患者の体内のどこに蓄積したかを見ることができる。このような真の３Ｄ表現は、腫瘍イメージングにおいて有用であり得る。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、３Ｄ画像を作製する核医学イメージング技術であり、従来のＳＰＥＣＴイメージングよりも高い感度を有する。システムは、体内に導入される陽電子放出放射性核種（トレーサー）によって間接的に放出されるγ線の対を検出する。次いで、身体内のトレーサー濃度の３Ｄ画像がコンピュータ解析によって構築され、多くの場合、同じ機械において同じセッション中に患者に対して行われるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）Ｘ線スキャンの助けを借りて３Ｄイメージングが達成される。陽電子放出同位体をＣＴと併せて使用して、標識医療デバイスの解剖学的分布の３Ｄイメージングを提供することもできる。

【0219】

特定の実施形態では、放射性同位体は、ＧａおよびＩｎを含む周期表のＸＩＩＩ族（ホウ素ファミリー）の元素である。特に、好ましい放射性同位体としては、Ｇａ－６７、Ｇａ－６８、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、およびＩｎ－１１１が挙げられる。最も好ましくは、放射性同位体はＬｕ－１７７およびＹ－９０である。一実施形態では、放射性同位体はＬｕ－１７７である。

【0220】

特定の実施形態では、放射性同位体は、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｃｕ－６４、Ｃｕ－６７およびＴｂ－１６１などの遷移金属である。好ましくは、放射性同位体はＬｕ－１７７またはＹ－９０である。

【0221】

ある実施形態では、リガンドは、イメージングおよび／または治療を可能にするために、少なくとも２つの放射性同位体の組み合わせを含んでもよい。放射性同位体の組み合わせは、Ｇａ－６８およびＬｕ－１７７；Ｇａ－６７およびＹ－９０；Ｇａ－６８およびＹ－９０；Ｉｎ－１１１およびＹ－９０；Ｌｕ－１７７およびＹ－９０；ならびにＧａ－６７およびＴｂ－１６１から選択され得る。

【0222】

本発明は、少なくとも１つの非放射性で非毒性の担体金属の使用をさらに含み得る。例えば、担体金属は、ＢｉおよびＦｅから選択され得る。例えば、非放射性担体金属は、ＭＲＩイメージング（例えば、Ｆｅ）またはＸ線コントラストイメージング（例えば、Ｂｉ）を可能にするものであってよい。担体金属のさらなる例としては、三価ビスマスが挙げられ、これはさらにミクロスフェアにＸ線コントラストをもたらし、ＣＴで画像化することができる。

【0223】

ある特定の実施形態では、リガンドは、キレート部分、例えば、放射性金属または常磁性イオンのためのキレーターを含む。

【0224】

キレート剤は、当技術分野で公知の任意のキレーターを含むことができ、例えば、Parus et al., “Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu,” Curr Radiopharm. 2015; 8(2):86-94; Wangler et al., “Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences,” Mini Rev Med Chem. 2011 October; 11(11):968-83; Liu, “Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides,” Adv Drug Deliv Rev. 2008 September; 60(12): 1347-1370を参照されたい。

【0225】

具体例としては、例えば、以下のものが挙げられる：

【化57-1】

【化57-2】

【化57-3】

【化57-4】

【化57-5】

【0226】

さらなる例示的な例としては、例えば、以下のものが挙げられる：

【化58】

【0227】

特定の好ましい実施形態では、リガンドは、ＤＯＴＡを含むことができ、すなわち、その４つのカルボン酸基のいずれかを介してリガンドに共有結合することができる。

【0228】

特定の実施形態では、キレーターは、それとキレート化された放射性同位体を含む。

【0229】

特定の実施形態では、キレーターは、それとキレート化された常磁性イオンを含む。常磁性イオンの例としては、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、またはこれらの常磁性イオンの組み合わせが挙げられる。

【0230】

その部分が検出可能な標識である場合、それは蛍光標識であってもよい。すなわち、ある特定の実施形態では、リガンドは、キサンテン、アクリジン、オキサジン、シアニン、スチリル色素、クマリン、ポルフィン、金属－配位子錯体、蛍光タンパク質、ナノ結晶、ペリレン、ホウ素－ジピロメテン、およびフタロシアニン、ならびにこれらの種類の色素のコンジュゲートおよび組み合わせからなる群より選択され得るような、リガンドにコンジュゲートされた蛍光色素を含む。具体的な蛍光標識の例には、シアニン、フルオレセイン、ローダミン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ、Ｄｙｌｉｇｈｔ ｆｌｕｏｒ、ＡＴＴＯ Ｄｙｅｓ、ＢＯＤＩＰＹ Ｄｙｅなどの有機色素、ならびに緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、Ｒ－フィコエリスリンなどの生物学的フルオロフォア、および量子ドットが含まれるが、これらに限定されない。

【0231】

ある特定の実施形態では、蛍光部分は、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５（Ｃｙ５＋＋としても知られる）、Ｃｙ２、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、フィコエリスリン、Ｃｙ７、フルオレセイン（ＦＡＭ）、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５（Ｃｙ３＋＋としても知られる）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ－Ｒｅｄ ６４０、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ－Ｒｅｄ ７０５、テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）、ローダミン、ローダミン誘導体（ＲＯＸ）、ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、ローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ）、ローダミン誘導体ＪＡ１３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｙｅｓ（例えば、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７など）、４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、ヨウ化プロピジウム、ＡＭＣＡ、スペクトラムグリーン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｇｒｅｅｎ）、スペクトラムオレンジ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｒａｎｇｅ）、スペクトラムアクア（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｑｕａ）、リサミン（Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ）、およびユーロピウムなどの蛍光遷移金属錯体からなる群より選択され得る。使用可能な蛍光化合物には、ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）、増強ＧＦＰ（ＥＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質および誘導体（ＢＦＰ、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、ｍＫａｌａｍａ１）、シアン蛍光タンパク質および誘導体（ＣＦＰ、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣＹＰｅｔ）、ならびに黄色蛍光タンパク質および誘導体（ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ）などの蛍光タンパク質も含まれる。ＷＯ２００８／１４２５７１、ＷＯ２００９／０５６２８２、およびＷＯ９９／２２０２６も参照されたい。

【0232】

ＩＶ．ＦＡＰ活性化放射性医薬品の例示的な治療的使用
本発明のさらに別の態様は、動物（好ましくはヒト患者）においてＦＡＰを過剰発現する組織を診断、イメージングまたは低減するための方法であって、動物に本発明のＦＡＰ活性化セラノスティクスプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。

【0233】

いくつかの実施形態では、ＦＡＰを過剰発現する組織は、腫瘍、特に固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、以下からなる群より選択される腫瘍である：結腸直腸腫瘍、膵臓腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、消化管腫瘍（gastrointestinal tumor）、黒色腫、子宮頸部腫瘍、膀胱腫瘍、膠芽腫、および頭頸部腫瘍。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は卵巣腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は肺腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は黒色腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は膀胱腫瘍である。

【0234】

さらに例示すると、主題のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、白血病、腎移行上皮がん、膀胱がん、ウィルムスがん（Wilm's cancer）、卵巣がん、膵臓がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、前立腺がん、骨がん、肺がん（例えば、小細胞または非小細胞肺がん）、胃がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、滑膜肉腫、頭頸部がん、扁平上皮がん、多発性骨髄腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫（シュワン細胞腫）、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性赤血球増加症（真性多血症）、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、カルチノイドがんまたは肝臓がん、乳がんまたは胃がんなどのがんに罹患している患者を治療するために使用することができる。本開示のいくつかの実施形態では、がんは転移性がんであり、例えば上記に記載されている様々なものの転移性がんである。

【0235】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグを投与することに加えて、方法または処置は、少なくとも１つの追加の免疫応答刺激剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の免疫応答刺激剤として、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ））、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８）、チェックポイント阻害剤、免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ３抗体）、トル（Ｔｏｌｌ）様受容体（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、またはＢ７ファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる免疫応答刺激剤は、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグの投与の前に、それと同時に、および／またはその後に投与することができる。ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグおよび免疫応答刺激剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、１、２、３、またはそれ以上の免疫応答刺激剤を含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグを投与することに加えて、方法または処置は、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。追加の治療剤は、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグの投与の前に、それと同時に、および／またはその後に投与することができる。ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグおよび追加の治療剤を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の追加の治療剤を含む。

【0237】

２つ以上の治療剤との併用療法は、多くの場合、異なる作用機序によって作用する薬剤を使用するが、これは必須ではない。異なる作用機序を有する薬剤を使用する併用療法は、相加効果または相乗効果をもたらし得る。併用療法は、単剤療法で使用されるよりも各薬剤を低用量にすることを可能にし、それによって毒性副作用を低減し、かつ／またはＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグの治療指数を高めることができる。併用療法は、耐性がん細胞が発症する可能性を低減させ得る。いくつかの実施形態では、併用療法は、免疫応答に影響を及ぼす（例えば、応答を増強または活性化する）治療剤と、腫瘍／がん細胞に影響を及ぼす（例えば、阻害または死滅させる）治療剤とを含む。

【0238】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグと少なくとも１つの追加の治療薬との組み合わせは、相加的または相乗的な結果をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグの治療指数の上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、追加の治療剤の治療指数の上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグの毒性および／または副作用の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、併用療法は、追加の治療剤の毒性および／または副作用の低減をもたらす。

【0239】

有用なクラスの治療剤には、例えば、抗チューブリン剤、アウリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤（DNA minor groove binder）、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、単核（白金）、二核（白金）および三核白金錯体、およびカルボプラチンなどの白金錯体）、アントラサイクリン、抗生物質、抗葉酸剤、代謝拮抗剤、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ素化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、プリン代謝拮抗剤、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが含まれる。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または血管新生阻害剤である。

【0240】

本明細書に記載されるＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグと組み合わせて投与され得る治療剤は、化学療法剤を含む。したがって、いくつかの実施形態では、方法または処置は、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグを、化学療法剤と組み合わせて、または化学療法剤のカクテルと組み合わせて投与することを含む。ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグによる処置は、化学療法剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に行うことができる。併用投与は、単一の医薬製剤または別々の製剤のいずれかでの同時投与、またはいずれかの順序であるが、すべての活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮することができるような期間内での連続投与を含むことができる。このような化学療法剤の調製および投与スケジュールは、製造業者の指示に従って、または当業者によって経験的に決定されるように使用することができる。このような化学療法のための調製および投与スケジュールは、The Chemotherapy Source Book, 4.sup.th Edition, 2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Paにも記載されている。

【0241】

本開示において有用な化学療法剤には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホネート類、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）およびウレドーパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチルメラミン類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルロールメラミンを含む）；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質類、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；タキソイド類、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）；クロラムブシル；ゲムシタビン、６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩類、酸類、または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤にはまた、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール類、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ）を含む抗エストロゲン；ならびに例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンのような抗アンドロゲン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節するまたは阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。特定の実施形態では、追加の治療剤はシスプラチンである。特定の実施形態では、追加の治療剤はカルボプラチンである。

【0242】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化学療法剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（例えば、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ）の作用を妨げる化学療法剤である。トポイソメラーゼ阻害剤には、ドキソルビシンＨＣ１、クエン酸ダウノルビシン、ミトキサントロンＨＣ１、アクチノマイシンＤ、エトポシド、トポテカンＨＣ１、テニポシド（ＶＭ－２６）、およびイリノテカン、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はイリノテカンである。

【0243】

幾つかの実施形態において、化学療法剤は代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、正常な生化学反応に必要とされる代謝産物に類似しているが、細胞分裂などの細胞の１つまたは複数の正常な機能を妨げるのに十分に異なる構造を有する化学物質である。代謝拮抗剤には、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサートナトリウム、ラリトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド、チオグアニン、５－アザシチジン、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、６－チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビン、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はゲムシタビンである。

【0244】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、化学療法剤は、チューブリンに結合する薬剤を含むがこれに限定されない抗有糸分裂剤である。いくつかの実施形態では、薬剤はタキサンである。いくつかの実施形態では、薬剤は、パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの薬学的に許容される塩、酸もしくは誘導体である。幾つかの実施形態において、薬剤は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル；ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＤＨＡ－パクリタキセル、またはＰＧ－パクリタキセルである。ある特定の代替実施形態では、抗有糸分裂剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、もしくはビンデシンなどのビンカアルカロイド、またはそれらの薬学的に許容される塩、酸、もしくは誘導体を含む。いくつかの態様において、抗有糸分裂剤は、キネシンＥｇ５の阻害剤またはオーロラＡ（Ａｕｒｏｒａ Ａ）もしくはＰｌｋ１などの有糸分裂キナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はｎａｂ－パクリタキセルである。

【0245】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、小分子などの薬剤を含む。例えば、治療は、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグと、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）および／またはＶＥＧＦを含むがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する阻害剤として作用する小分子との併用投与を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、以下からなる群より選択されるプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される：ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、ラパタニブ、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ）、ＡＥＥ７８８、ＣＩ－１０３３、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４Ｂ）。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を含む。

【0246】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞経路を阻害する小分子である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＮｏｔｃｈ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＢＭＰ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ｍＴＯＲ／ＡＫＲ経路の阻害剤である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＲＳＰＯ／ＬＧＲ経路の阻害剤である。

【0247】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗体などの生物学的分子を含む。例えば、処置は、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグと、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、および／またはＶＥＧＦに結合する抗体を含むがこれらに限定されない腫瘍関連抗原に対する抗体との併用投与を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞マーカーに特異的な抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、Ｎｏｔｃｈ経路の成分に結合する抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の成分に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん幹細胞経路を阻害する抗体である。いくつかの態様において、追加の治療剤はＮｏｔｃｈ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｗｎｔ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＢＭＰ経路の阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、β－カテニンシグナル伝達を阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、血管新生阻害剤である抗体である（例えば、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体抗体）。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ラムシルマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、ニモツズマブ、ザルツムマブ、またはセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）である。

【0248】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫応答を調節する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体である。

【0249】

さらに、本明細書に記載されるＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグによる処置は、１つまたは複数のサイトカイン（例えば、リンホカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、および／または成長因子）などの他の生物学的分子との併用処置を含むことができ、または腫瘍の外科的切除、がん細胞の除去、もしくは処置する医師によって必要とみなされる任意の他の治療を伴うことができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫応答刺激剤である。

【0250】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、アドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、ＢＭＰ、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＦＧＦ、ＧＤＮＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＤＦ９、ＨＧＦ、ＨＤＧＦ、ＩＧＦ、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ－８）、ＮＧＦ、ニューロトロフィン、ＰＤＧＦ、トロンボポエチン、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、Ｐ１ＧＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－１８からなる群より選択される成長因子と組み合わせることができる。

【0251】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫応答刺激剤である。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターロイキン３（ＩＬ－３）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１（ＩＬ－１）、インターロイキン２（ＩＬ－２）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、４－１ＢＢリガンド、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、および抗ＴＩＭ－３抗体からなる群より選択される。

【0252】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＰＤ－１活性のモジュレーター、ＰＤ－Ｌ２活性のモジュレーター、ＣＴＬＡ－４活性のモジュレーター、ＣＤ２８活性のモジュレーター、ＣＤ８０活性のモジュレーター、ＣＤ８６活性のモジュレーター、４－１ＢＢ活性のモジュレーター、ＯＸ４０活性のモジュレーター、ＫＩＲ活性のモジュレーター、Ｔｉｍ－３活性のモジュレーター、ＬＡＧ３活性のモジュレーター、ＣＤ２７活性のモジュレーター、ＣＤ４０活性のモジュレーター、ＧＩＴＲ活性のモジュレーター、ＴＩＧＩＴ活性のモジュレーター、ＣＤ２０活性のモジュレーター、ＣＤ９６活性のモジュレーター、ＩＤＯ１活性のモジュレーター、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバー、および免疫刺激性オリゴヌクレオチドからなる群より選択される。

【0253】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、Ｔｉｍ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、および／またはＩＤＯ１アンタゴニストからなる群より選択される。

【0254】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＰＤＲ－００１、またはＳＴＩ－Ａ１１１０である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合する抗体はＷＯ２０１４／１７９６６４に記載されており、例えば、ＡＰＥ２０５８、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、もしくはＡＰＥ１９６３として同定される抗体、またはこれらの抗体のいずれかのＣＤＲ領域を含む抗体である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２、例えばＡＭＰ－２２４を含む、融合タンパク質である。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ペプチド阻害剤、例えば、ＡＵＮＰ－１２である

【0255】

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４融合タンパク質、例えば、ＫＡＨＲ－１０２である。

【0256】

いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＬＡＧ３に結合する抗体は、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、およびＧＳＫ２８３１７８１である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ３受容体、例えば、ＩＭＰ３２１を含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、ＫＩＲアンタゴニストは、ＫＩＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲに結合する抗体は、リリルマブである。

【0258】

いくつかの実施形態において、免疫応答刺激剤は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドまたはそのＯＸ４０結合部分を含む。例えば、ＯＸ４０アゴニストはＭＥＤＩ６３８３であり得る。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＯＸ４０に結合する抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、またはＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８）である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドを発現することができるベクター（例えば、アデノウイルスなどの発現ベクターまたはウイルス）である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０発現ベクターは、Ｄｅｌｔａ－２４－ＲＧＤＯＸまたはＤＮＸ２４０１である。

【0259】

いくつかの実施形態では、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）アゴニストは、アンチカリンなどの結合分子である。いくつかの実施形態では、アンチカリンはＰＲＳ－３４３である。いくつかの実施形態において、４－１ＢＢアゴニストは、４－１ＢＢに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢに結合する抗体は、ＰＦ－２５６６（ＰＦ－０５０８２５６６）またはウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）である。

【0260】

いくつかの態様において、ＣＤ２７アゴニストは、ＣＤ２７に特異的に結合する抗体である。いくつかの態様において、ＣＤ２７に結合する抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。

【0261】

いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲリガンドまたはそのＧＩＴＲ結合部分を含む。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲに結合する抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、またはＩＮＢＲＸ－１１０である。

【0262】

いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーのメンバーなどのサイトカインを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤は、ＣｐＧジヌクレオチドなどの免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含む。

【0263】

いくつかの実施形態では、免疫応答刺激剤には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ８６抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ｔｉｍ－３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ９６抗体、または抗ＩＤＯ１抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0264】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、単独で、または放射線療法と関連して使用され得る。

【0265】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、単独で、または標的療法と関連して使用され得る。標的療法の例には、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）などのＥＧＦＲ阻害剤）；ＨＥＲ２阻害剤（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）およびペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ））；ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）など）；ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）およびセリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ））；ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）およびダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ））、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシス誘導剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）およびカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ））、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）およびラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ））、毒素に結合したモノクローナル抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）およびアド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ））が含まれる。

【0266】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ＳＴＩＮＧアゴニストと関連して、例えば、医薬組成物の一部として投与される。環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）環状ジ－ＡＭＰ（リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）および他の細菌によって産生される）ならびにその類似体環状ジ－ＧＭＰおよび環状ＧＭＰ－ＡＭＰは、Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ（ＳＴＩＮＧ）として知られる病原体認識受容体（ＰＲＲ）に結合する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として宿主細胞によって認識される。ＳＴＩＮＧは、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）－ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢシグナル伝達軸を活性化してＩＦＮ－βおよび先天性免疫を強力に活性化する他の遺伝子産物の誘導をもたらす、宿主哺乳動物細胞の細胞質におけるアダプタータンパク質である。ＳＴＩＮＧは、細胞内病原体による感染を感知し、応答してＩＦＮ－αの産生を誘導し、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方ならびに病原体特異的抗体からなる獲得防御病原体特異的免疫応答の発生をもたらす宿主サイトゾル監視経路の成分であることが現在認識されている。米国特許第７，７０９，４５８号および同第７，５９２，３２６号；ＷＯ２００７／０５４２７９、ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１７９３３５、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１５／１８５５６５、ＷＯ２０１６／０９６１７４、ＷＯ２０１６／１４５１０２、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、およびＷＯ２０１７／０７５４７７；ならびにYan et al., Bioorg. Med. Chem Lett. 18:5631-4, 2008。

【0267】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、Ａｋｔ阻害剤と関連して投与される。例示的なＡＫＴ阻害剤には、ＧＤＣ００６８（ＧＤＣ－００６８、イパタセルチブ（ipatasertib）およびＲＧ７４４０としても知られる）、ＭＫ－２２０６、ペリフォシン（perifosine）（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）、ＧＳＫ６９０６９３、ＡＴ７８６７、トリシリビン（triciribine）、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ－６７４５６３、ＰＨＴ－４２７、Ａｋｔｉ－１／２、アフレセルチブ（afuresertib）（ＧＳＫ２１１０１８３としても知られる）、ＡＴ１３１４８、ＧＳＫ２１４１７９５、ＢＡＹ１１２５９７６、ウプロセルチブ（uprosertib）（別名ＧＳＫ２１４１７９５）、ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ（１，３－ジヒドロ－１－［１－［［４－（６－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－７－イル）フェニル］ｍ－エチル］－４－ピペリジニル］－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン）、Ａｋｔ阻害剤Ｘ（２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１０Ｈ－フェノキサジン－１０－ブタンアミン、一塩酸塩）、ＭＫ－２２０６（８－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－９－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［－１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン）、ウプロセルチブ（Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フラン－２－カルボキサミド）、イパタセルチブ（ipatasertib）（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－１－（４－（（５Ｒ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オン）、ＡＺＤ５３６３（４－ピペリジンカルボキサミド、４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル］－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ｐ－イリミジン－４－イル））、ペリフォシン（perifosine）、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ－００６８、トリシルビン（tricirbine）、ＣＣＴ１２８９３０、Ａ－６７４５６３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＡＴ７８６７、ミルテフォシン（miltefosine）、ＰＨＴ－４２７、ホノキオール（honokiol）、リン酸トリシリビン、およびＫＰ３７２－１Ａ（１０Ｈ－インデノ［２，１－ｅ］テトラゾロ［１，５－ｂ］［１，２，４］トリアジン－１０－オン）、Ａｋｔ阻害剤ＩＸ（ＣＡＳ９８５１０－８０－６）が含まれる。さらなるＡｋｔ阻害剤には、ＡＴＰ競合阻害剤、例えば、イソキノリン－５－スルホンアミド（例えば、Ｈ－８、Ｈ－８９、ＮＬ－７１－１０１）、アゼパン誘導体（例えば、（－）－バラノール誘導体）、アミノフラザン（例えば、ＧＳＫ６９０６９３）、複素環（例えば、７－アザインドール、６－フェニルプリン誘導体、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体、ＣＣＴ１２８９３０、３－アミノピロリジン、アニリノトリアゾール誘導体、スピロインドリン誘導体、ＡＺＤ５３６３、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４）、フェニルピラゾール誘導体（例えば、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８）、チオフェンカルボキサミド誘導体（例えば、アフレセルチブ（Afuresertib）（ＧＳＫ２１１０１８３）、２－ピリジミル－５－アミドチオフェン誘導体（ＤＣ１２０）、ウプロセルチブ（uprosertib）（ＧＳＫ２１４１７９５）；アロステリック阻害剤、例えば、２，３－ジフェニルキノキサリン類似体（例えば、２，３－ジフェニルキノキサリン誘導体、トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン誘導体（ＭＫ－２２０６））、アルキルリン脂質（例えば、エデルフォシン（Edelfosine）（１－Ｏ－オクタデシル－２－Ｏ－メチル－ｒａｃ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３）イルモフォシン（ilmofosine）（ＢＭ４１．４４０）、ミルテフォシン（miltefosine）（ヘキサデシルホスホコリン、ＨｅＰＣ）、ペリフォシン（perifosine）（Ｄ－２１２６６）、エルシルホスホコリン（ＥｒＰＣ）、エルフォシン（erufosine）（ＥｒＰＣ３、エルシルホスホホモコリン）、インドール－３－カルビノール類似体（例えば、インドール－３－カルビノール、３－クロロアセチルインドール、ジインドリルメタン、ジエチル６－メトキシ－５，７－ジヒドロインドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボキシレート（ＳＲ１３６６８）、ＯＳＵ－Ａ９）、スルホンアミド誘導体（例えば、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７）、チオ尿素誘導体（例えば、ＰＩＴ－１、ＰＩＴ－２、ＤＭ－ＰＩＴ－１、Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］－Ｎ’－（３－ブロモフェニル）－チオ尿素）、プリン誘導体（例えば、トリシリビン（Triciribine）（ＴＣＮ、ＮＳＣ １５４０２０）、トリシリビン一リン酸活性類似体（ＴＣＮ－Ｐ）、４－アミノ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体ＡＰＩ－１、３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体、ＡＲＱ ０９２）、ＢＡＹ １１２５９７６、３－メチル－キサンチン、キノリン－４－カルボキサミド、２－［４－（シクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］フェノール、３－オキソ－チルカル酸、３α－および３β－アセトキシ－チルカル酸、アセトキシ－チルカル酸；ならびに不可逆的阻害剤、例えば、天然物、抗生物質、ラクトキノマイシン、フレノリシンＢ、カラファンギン、メデルマイシン、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）、１，６－ナフチリジノン誘導体、およびイミダゾ－１，２－ピリジン誘導体が含まれる。

【0268】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ＭＥＫ阻害剤と関連して投与される。例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ（Selumetinib））、ＰＤ０３２５９０１、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブ（Trametinib））、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２、ＲＤＥＡ１１９（ラファメチニブ（Rafametinib））、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＭＥＫ１６２（ビニメチニブ（Binimetinib））、ＡＳ－７０３０２６（ピマセルチブ（Pimasertib））、ＳＬ－３２７、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ－７３３、コビメチニブ（cobimetinib）およびＰＤ３１８０８８が含まれる。

【0269】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ドキソルビシン（ペグ化リポソームドキソルビシンを含む）などのアントラサイクリンとシクロホスファミドの両方と関連して投与される。

【0270】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、抗ＣＤ２０抗体および抗ＣＤ３抗体の両方、または二重特異性ＣＤ２０／ＣＤ３結合剤（ＣＤ２０／ＣＤ３ ＢｉＴＥを含む）と関連して投与される。

【0271】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ３９阻害剤、またはその両方と関連して投与される。これらの阻害剤は、エクトヌクレオシダーゼ活性を阻害するＣＤ７３結合剤またはＣＤ３９結合剤（抗体、抗体断片または抗体模倣体など）であり得る。阻害剤は、６－Ｎ，Ｎ－ジエチル－β－γ－ジブロモメチレン－Ｄ－アデノシン－５’－三リン酸三ナトリウム塩水和物、ＰＳＢ０６９、ＰＳＢ０６１２６などの、エクトヌクレオシダーゼ活性の小分子阻害剤であり得る。

【0272】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤と関連して投与される。例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Olaparib）、ニラパリブ（Niraparib）、ルカパリブ（Rucaparib）、タラゾパリブ（Talazoparib）、ベリパリブ（Veliparib）、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７およびＢＧＢ－２９０が含まれる。

【0273】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、腫瘍溶解性ウイルスと関連して投与される。例示的な腫瘍溶解性ウイルスは、タリモジンラヘルパレプベク（Talimogene Laherparepvec）である。

【0274】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ＣＳＦ－１またはＣＳＦ１Ｒに結合してマクロファージ上のＣＳＦ１ＲとのＣＳＦ－１の相互作用を阻害する薬剤などの、ＣＳＦ－１アンタゴニストと関連して投与される。例示的なＣＳＦ－１アンタゴニストには、エマクツズマブ（Emactuzumab）およびＦＰＡ００８が含まれる。

【0275】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、抗ＣＤ３８抗体と関連して投与される。例示的な抗ＣＤ３８抗体には、ダラツムマブ（Daratumumab）およびイサツキシマブ（Isatuximab）が含まれる。

【0276】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、抗ＣＤ４０抗体と関連して投与される。例示的な抗ＣＤ４０抗体には、セリクレルマブ（Selicrelumab）およびダセツズマブ（Dacetuzumab）が含まれる。

【0277】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤と関連して投与される。例示的なＡＬＫ阻害剤には、アレクチニブ（Alectinib）、クリゾチニブ（Crizotinib）およびセリチニブ（Ceritinib）が含まれる。

【0278】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＦＧＦＲのファミリーメンバーからなる群より選択される１つまたは複数を阻害するマルチキナーゼ阻害剤、または抗血管新生阻害剤と関連して投与される。例示的な阻害剤には、アキシチニブ（Axitinib）、セジラニブ（Cediranib）、リニファニブ（Linifanib）、モテサニブ（Motesanib）、ニンテダニブ（Nintedanib）、パゾパニブ（Pazopanib）、ポナチニブ（Ponatinib）、レゴラフェニブ（Regorafenib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、スニチニブ（Sunitinib）、チボザニブ（Tivozanib）、バタラニブ（Vatalanib）、ＬＹ２８７４４５５、またはＳＵ５４０２が含まれる。

【0279】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、１つまたは複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することが意図される１つまたは複数のワクチンと併せて投与される。抗原は、個体に直接投与されてよく、または例えば、自己または同種異系であり得る腫瘍細胞ワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、ウイルスベースのワクチン、細菌または酵母ワクチン（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）または サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））などから個体内で発現されてもよい。例えば、Guo et al., Adv. Cancer Res. 2013; 119: 421-475; Obeid et al., Semin Oncol. 2015 August; 42(4): 549-561を参照されたい。標的抗原はまた、表に列挙される抗原の免疫学的に活性な部分を含む断片または融合ポリペプチドであってもよい。

【0280】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、以下を含むが、これらに限定されない１つまたは複数の制吐薬と関連して投与される：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（ＭＧＩ－Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａによりＡｌｏｘｉとして販売）、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．によってＥｍｅｎｄとして販売；Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ）、ジフェンヒドラミン（ＰｆｉｚｅｒによりＢｅｎａｄｒｙｌとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、ヒドロキシジン（ＰｆｉｚｅｒによりＡｔａｒａｘとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ．によりＲｅｇｌａｎとして販売；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）、ロラゼパム（ＷｙｅｔｈによりＡｔｉｖａｎとして販売；Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アルプラゾラム（ＰｆｉｚｅｒによりＸａｎａｘとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌからＨａｌｄｏｌとして販売；Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎ．Ｊ．）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ）、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によってＭａｒｉｎｏｌとして販売；Ｍａｒｉｅｔｔａ，Ｇａ．）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．によりＤｅｃａｄｒｏｎとして販売；Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、メチルプレドニゾロン（ＰｆｉｚｅｒによりＭｅｄｒｏｌとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、プロクロルペラジン（ＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによりＣｏｍｐａｚｉｎｅとして販売；Ｒｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ．）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．によってＫｙｔｒｉｌとして販売；Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．）、オンダンセトロン（ＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによりＺｏｆｒａｎとして販売；Ｒｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ．）、ドラセトロン（Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓによりＡｎｚｅｍｅｔとして販売；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）、トロピセトロン（ＮｏｖａｒｔｉｓによりＮａｖｏｂａｎとして販売；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ．）。

【0281】

がん治療の他の副作用には、赤血球および白血球の欠乏が含まれる。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、ＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、そのような欠乏症を処置または予防する薬剤、例えば、フィルグラスチム、ＰＥＧ－フィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαまたはダルベポエチンαなどと関連して投与される。

【0282】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のＦＡＰ活性化放射性医薬プロドラッグは、抗がん放射線療法と関連して投与される。例えば、本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は、体外照射療法（ＥＢＴ）（高エネルギーＸ線のビームを腫瘍の位置に送達するための方法）である。ビームは、患者の体外で（例えば、線形加速器によって）作られ、腫瘍部位を標的とする。これらのＸ線は、がん細胞を破壊することができ、注意深い治療計画は、周囲の正常組織を残すことを可能にする。患者の体内には放射性源は配置されない。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は陽子線療法（病変組織にＸ線の代わりに陽子を衝突させる一種のコンフォーマル（原体照射）療法）である。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は、コンフォーマル体外照射療法（conformal external beam radiation therapy）（放射線療法を個人の身体構造に合わせて調整するために高度な技術を使用する手順）である。本開示のいくつかの実施形態では、放射線療法は小線源療法（通常、ある領域に追加線量またはブーストの放射線を与えるために用いられる、体内への放射性物質の一時的な配置）である。

【実施例】

【0283】

Ｖ．例証
実施例１：

【化59】

化合物７８８５の調製のための合成スキームを図１に示す；図１において、ｉ．ＢｒＣＨ_２Ｃｌ、ＮａＨＣＯ_３；ｉｉ．ＴＥＡ、ＮａＩ；ｉｉｉ．ＴＦＡ－ＤＣＭ；ｉｖ．ＤＯＴＡ－ＰＮＰ。

【0284】

実施例２：

【化60】

化合物６８８５の調製のための合成スキームを図２に示す；図２において、ｉ．トリホスゲン、Ｐｙ；ｉｉ．Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯｔＢｕ、ＤＩＥＡ、フラッシュカラム精製；ｉｉｉ．ＤＣＭ中の５０％ＴＥＡ；ｉｖ．Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、フラッシュカラム精製；ｖ．ＤＣＭ中の５０％ＴＥＡ；ｖｉ．Ｎ－Ｂｏｃ－トラネキサム酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、フラッシュカラム精製；ｖｉｉ．Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、フラッシュカラム精製；ｖｉｉｉ．ＢｒＣｌＣＨＣＨ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３；ｉｘ．ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；ｘ．Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；ｘｉ．Ｃｓ_２ＣＯ_３；ｘｉｉ．ＴＦＡ－ＤＣＭ；ｘｉｉｉ．ＤＯＴＡ－ＰＮＰ。

【0285】

実施例３：

【化61】

化合物６８７９の合成スキームを図３に示す。図３において、ｉ．Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、モルホリン、ＤＣＭ；ｉｉ．Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｉｉｉ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｉｖ．Ｎ－Ｆｍｏｃ－トラネキサム酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｖ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｖｉ．ＴＦＡ、ＴＩＰＳ；ｖｉｉ．ＤＯＴＡ－ＰＮＰ。

【0286】

実施例４：

【化62】

化合物６８８０の合成スキームを図４に示す。図４において、ｉ.Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、モルホリン、ＤＣＭ；ｉｉ．Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｉｉｉ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｉｖ．Ｎ－Ｆｍｏｃ－トラネキサム酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｖ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｖｉ．ＴＦＡ、ＴＩＰＳ；ｖｉｉ．ＤＯＴＡ－ＰＮＰ。

【0287】

実施例５：

【化63】

化合物６８８６の合成スキームを図５に示す；図５において、ｉ．トリホスゲン、Ｐｙ；ｉｉ．Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯｔＢｕ、ＤＩＥＡ；ｉｉｉ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｉｖ．Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｖ．ＤＭＦ中の５０％ピペリジン；ｖｉ．Ｎ－Ｂｏｃ－トラネキサム酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｖｉｉ．Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；ｖｉｉｉ．ＢｒＣｌＣＨ_２、Ｃｓ_２ＣＯ_３；ｉｘ．ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；ｘ．Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；ｘｉ．Ｃｓ_２ＣＯ_３；ｘｉｉ．ＴＦＡ－ＤＣＭ；ｘｉｉｉ．ＤＯＴＡ－ＰＮＰ。

【0288】

実施例６：追加の化合物および合成

【化64】

【0289】

【化65】

【0290】

【化66】

【0291】

【化67】

【0292】

【化68】

【0293】

【化69】

【0294】

【化70】

【0295】

【化71】

【0296】

【化72】

【0297】

【化73】

【0298】

【化74】

【0299】

【化75】

【0300】

【化76】

【0301】

【化77】

【0302】

【化78】

【0303】

【化79】

【0304】

【化80】

【0305】

【化81】

【0306】

【化82】

【0307】

実施例７：７０２８ＰならびにＦＡＰ活性化７０２８Ａ、７０２８Ｂおよび７０２８ＣのＩＣ５０アッセイ
目的：この研究の目的は、ＰＳＭＡ酵素活性の阻害を測定することによって、前立腺特異的抗原（ＰＳＭＡ）への結合についての７０２８Ｐおよび７０２８Ａ／Ｂ／Ｃの親和性を実証することであった。基質としてアセチル－Ａｓｐ－Ｇｌｕを用いて酵素活性を測定し、ペプチド結合の酵素的切断によって生成される第一級アミノ基の生成をモニターした。アミノ基は、フルオロアルデヒドｏ－フタルアルデヒド（o-phthaldedialdehyde）を用いて検出され、これはメルカプトエタノールと共に、第一級アミンと蛍光付加物を形成する。

【0308】

７０２８Ｐ、ならびに７０２８Ａ／Ｂ／Ｃの構造を以下に示す。

【化83】

【0309】

方法
材料：
・ｒｈＰＳＭＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、４３３４－ＺＮ－０１０）
・アッセイ緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ
・Ａｃ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ、Ａ５９３０）
・２－ＰＭＰＡ（２－（ホスホノメチル）－ペンタン二酸、Ｓｉｇｍａ、ＳＭＬ１６１２）
・フルオロアルデヒドｏ－フタルアルデヒド（Ｆｌｕｏｒｏａｌｄｅｈｙｄｅ ＯＰＡ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２６０２５）
・７０２８Ｐ、７０２８Ａ、７０２８Ｂ＆７０２８Ｃ（Ｔｕｆｔｓ）
・コーニング９６ウェル平底ポリスチレンＮＢＳ（Ｆｉｓｈｅｒ、０７－２０１－２０３）

【0310】

装置：
・Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ２ｅプレートリーダー

【0311】

手順：
１．ｒｈＰＳＭＡを０．４μｇ／ｍＬでアッセイ緩衝液に溶解させた。
２．Ａｃ－Ａｓｐ－Ｇｌｕを８０μＭでアッセイ緩衝液に溶解させた。
３．阻害剤（７０２８Ｐ、７０２８Ａ、７０２８Ｂ、および７０２８Ｃ）のストック溶液をＤＭＳＯ中１００μＭで調製した。
４．阻害剤ストックを、４０μＭの作業用ストックのために１６０μＬ～２４０μＬのアッセイ緩衝液の添加によって希釈した。一連の１０×希釈物を作製して、以下に示すように各阻害剤の４×濃縮試料を調製した。

【表1】

５．１００μＬの阻害剤と１００μＬの８０μＭ基質を組み合わせることによって阻害剤と基質を混合した。
６．等体積（２００μＬ）の０．４μｇ／ｍＬのｒｈＰＭＳＡを添加することによって反応を開始した。反応混合物を３７°Ｃで６０分間インキュベートした。
ａ．反応における酵素濃度：０．２μｇ／ｍＬ
ｂ．反応における基質濃度：２０μＭ
７．アッセイ緩衝液と基質のみを含有するブランク試料、ならびに阻害剤を含まない阻害剤なしの対照反応試料（１００μＬ緩衝液、ならびに１００μＬの８０μＭ基質および２００μＬの０．４ｍｇ／μＬのｒｈＰＳＭＡ）を調製し、阻害剤試料と同様に反応させた。
８．沸騰水浴中で５分間加熱することによって反応を停止させた。
９．１００μＬの各試料を９６ウェルプレートのウェルに三連で入れた。
１０．１００μＬのフルオロアルデヒドＯＰＡ試薬を各ウェルに添加し、混合した。
１１．励起３３０ｎｍおよび発光４５０ｎｍで蛍光を測定した。
１２．データを最大値に対して正規化し、Ｐｒｉｓｍ ９の「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．反応（３パラメーター）」方程式を使用してＩＣ５０を決定した。

【0312】

結果を図６に示す。

【0313】

実施例８：追加の合成および化合物（ＦＡＰ活性化葉酸／メトトレキサート［ＭＴＸ］プロドラッグ複合体）

【化84】

【化85】

６９７０Ｂおよび６９７０Ｂ－エステル異性体の合成スキームを図７に示す。

【0314】

【化86】

７０１４の合成スキームを図８に示す。

【0315】

【化87】

【化88】

７３６６Ｐ５の合成スキームを図９に示し、７３６６の合成スキームを図１０に示す。

【0316】

実施例９：６９７０Ｂ異性体１＆２ならびに７３６６のＦＡＰ活性化
１００μＭの基質、５０ｎＭのＦＡＰでの６９７０Ｂ異性体１＆２ならびに７３６６のＦＡＰ活性化の結果を図１１に示す。

【0317】

ＦＡＰアッセイ緩衝液中０．１ｍＭの６９７０Ｂ異性体１のＬＣ／ＭＳスペクトルを図１２に示す。
計装：
・Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ／６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ １．８Ｕｍ
・ＨＰＬＣ法：
・移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
・移動相Ｂ：ＡＣＮ中０．０８％ＴＦＡ
・流速：０．５ｍＬ／分
・勾配：０～３分、１０％Ｂ；２５分、９８％Ｂ。

【0318】

６９７０Ｂ異性体２（ＦＡＰアッセイ緩衝液中０．１ｍＭ）のＬＣ／ＭＳスペクトルを図１３に示す。
計装：
・Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ／６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ １．８Ｕｍ
・ＨＰＬＣ法：
・移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
・移動相Ｂ：ＡＣＮ中０．０８％ＴＦＡ
・流速：０．５ｍＬ／分
・勾配：０～３分、１０％Ｂ；２５分、９８％Ｂ。

【0319】

異性体１＆２を含有する６９７０Ｂ混合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを図１４に示す。
６９７０Ｂ異性体１および異性体２を同時注入する。
計装：
・Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ／６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ １．８Ｕｍ
・ＨＰＬＣ法：
・移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
・移動相Ｂ：ＡＣＮ中０．０８％ＴＦＡ
・流速：０．５ｍＬ／分
・勾配：０～３分、１０％Ｂ；２５分、９８％Ｂ。

【0320】

７３６６のＬＣ／ＭＳスペクトルを図１５に示す。
ＦＡＰ緩衝液中０．１ｍＭの７３６６、Ｔ＝０分
ピークの割り当て：
ピーク＠１２．６分、ＭＶ．５７８．４／１１５．４、７３６６、Ｒｅｆ．ＬＣ／ＭＳＳ（ピーク１）
計装：
・Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ／６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ １．８Ｕｍ
・ＨＰＬＣ法：
・移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
・移動相Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ
・流速：０．５ｍＬ／分
・勾配：０～３分、１０％Ｂ；１２分、２６％Ｂ；１２～１５分、９８％Ｂ。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】