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特表2023-554414対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/50 20060101AFI20231220BHJP
G01N 24/08 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
G01N33/50 Z
G01N24/08 510Q
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536517
(86)(22)【出願日】2021-12-16
(85)【翻訳文提出日】2023-08-07
(86)【国際出願番号】 FI2021050888
(87)【国際公開番号】W WO2022129702
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】20206343
(32)【優先日】2020-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522490985
【氏名又は名称】ナイチンゲール ヘルス オーワイジェイ
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100205659
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 拓也
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(74)【代理人】
【識別番号】100185269
【弁理士】
【氏名又は名称】小菅 一弘
(72)【発明者】
【氏名】ユルクネン ヘリ
(72)【発明者】
【氏名】ウルツ ピーター
【テーマコード（参考）】
2G045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA13
2G045AA25
2G045CA25
2G045CA26
2G045DA02
2G045DA06
2G045DA35
2G045DA38
2G045DA44
2G045DA63
2G045DA64
2G045DA65
2G045FA36
(57)【要約】
対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法が開示される。本方法は、対象から得られた生物学的試料において、アルブミン、糖タンパク質アセチル、総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、脂肪酸不飽和度、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、ω－６脂肪酸等の２７の血液バイオマーカーのうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、上記少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、を含んでもよく、上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
【選択図】図１ａ
【選択図】図１ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象が筋骨格疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、前記方法は、前記対象から得られた生物学的試料において、前記生物学的試料の以下：
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
前記対照試料又は前記対照値と比較した場合に、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記定量値に増加又は減少があれば、前記対象が筋骨格疾患を発症するリスクが高いことを示し、
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、糖タンパク質アセチルを含むか、又は糖タンパク質アセチルであり、
前記筋骨格疾患は、骨関節症を含むか、又は骨関節症である、方法。
【請求項2】
前記方法は、前記生物学的試料において、複数の前記バイオマーカー、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上のバイオマーカーの定量値を決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記方法は、前記対象から得られた前記生物学的試料において、以下：・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
前記バイオマーカーの前記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
前記対照試料又は前記対照値と比較した場合に、前記バイオマーカーの前記定量値に増加又は減少があれば、前記対象が筋骨格疾患を発症するリスクが高いことを示す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記方法は、前記対象から得られた前記生物学的試料において、以下：・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、ドコサヘキサエン酸、総脂肪酸に対するリノール酸の比、リノール酸、総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、ω－６脂肪酸、総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、飽和脂肪酸、脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
前記バイオマーカーの前記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
前記対照試料又は前記対照値と比較した場合に、前記バイオマーカーの前記定量値に増加又は減少があれば、前記対象が前記筋骨格疾患を発症するリスクが高いことを示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記筋骨格疾患は、多発性骨関節症（Ｍ１５）、膝の骨関節症（Ｍ１７）、及び／又はその他の詳細不明の骨関節症（Ｍ１９）を含むか、又はそれらである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記定量値は、核磁気共鳴分光法を使用して測定される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記方法は、前記少なくとも１つのバイオマーカー又は前記複数の前記バイオマーカーの前記定量値に基づいて計算されたリスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクを使用して、前記対象が筋骨格疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記リスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクは、少なくとも１つのさらなる尺度、例えば、前記対象の特徴に基づいて計算される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記対象の前記特徴は、年齢、身長、体重、ボディマス指数、人種若しくは民族、喫煙、及び／又は筋骨格及び／又は結合組織の疾患の家族歴のうちの１つ以上を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記方法は、前記対象から得られた前記生物学的試料において、以下：・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
前記バイオマーカーの前記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
前記対照試料又は前記対照値と比較した場合に、前記バイオマーカーの前記定量値に増加又は減少があれば、前記対象が前記筋骨格疾患を発症するリスクが高いことを示す、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、概して、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
筋骨格及び結合組織の疾患には、運動器系に関連する障害が含まれる。これらの疾患は、しばしば、関節、骨、筋肉、及び腱や靭帯等の関連組織が関与している。筋骨格系の一般的な障害には、例えば、関節リウマチ、骨関節症及び脊椎炎が含まれる。これらは、しばしば、疼痛、腫脹及び硬直を引き起こす長期的又は慢性的な状態であり、患者の身体機能、生産性及び生活の質に著しい影響を及ぼす。症状が悪化する期間もあり得、これらの障害を有する一部の人々は、また、身体の他の部分で問題を経験し、疲労や体重減少及び肺や心臓における炎症等、より一般的な症状も経験する。
【0003】
筋骨格及び結合組織の疾患ならびに関連症状の将来の発症のリスクがある個体を同定することは、筋骨格系への長期損傷を最小限にし、予防するために重要である。様々な血液バイオマーカーは、個々のヒトが広範な筋骨格系及び結合組織の疾患と、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の特定のタイプの疾患とを発症するリスクが高いかどうかを予測するのに有用であり得る。これらの障害の発症を予測するバイオマーカーは、より有効なスクリーニングと、より標的を絞った早期処置及び予防方法をできるようにするのに役立ち得る。このようなバイオマーカーは、生物学的試料から、例えば、血液試料又は関連する生体液から測定されてもよい。
【発明の概要】
【0004】
対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法が開示される。本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
【図面の簡単な説明】
【0005】
添付の図面は、実施形態のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書の一部を構成し、様々な実施形態を図示する。
【0006】
【図1a】２７の血液バイオマーカーのベースライン濃度と、バイオマーカー濃度が絶対濃度及びバイオマーカー濃度の五分位（ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ）で分析される場合の任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患（Ｍ００－Ｍ９９内の任意のＩＣＤ－１０の診断を組み合わせたエンドポイントとして定義され、本明細書では「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」と呼ばれる）の将来の発症との関係を示す。結果は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋからの約１１５，０００人の概ね健康な個体からの血漿試料に基づく。
【図1b】２７の血液バイオマーカー濃度の最低、中、及び最高の五分位についての追跡調査中の「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」の累積リスクを示す。
【図2a】２７の血液バイオマーカーのベースライン濃度と、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの異なるカテゴリーの筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症との関係をヒートマップの形態で示す。結果は、７つの異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患のサブグループの全てが、概ね健康なヒト由来の血漿試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって測定された２７のバイオマーカーと非常に類似した関連性を有することを実証する。
【図2b】ＩＣＤ－１０サブチャプターによって定義される７つの異なるカテゴリーの筋骨格及び／又は結合組織の疾患とのバイオマーカーの関連性の一貫性を、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」との対応するバイオマーカーの関連性の方向と比較して示す。
【図3a】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症との関係をヒートマップの形態で示す。結果は、ＩＣＤ－１０の３桁コードによって定義される特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、全て、概ね健康なヒト由来の血漿試料のＮＭＲ分光法によって測定される広範なバイオマーカーパネルと非常に類似した関連性を有することを実証する。
【図3b】特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）とのバイオマーカーの関連性の一貫性を、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」との関連性の方向と比較して示す。
【図4a】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患カテゴリーの将来の発症との関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図4b】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患カテゴリーの将来の発症との関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図4c】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患カテゴリーの将来の発症との関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図4d】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患カテゴリーの将来の発症との関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5a】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5b】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5c】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5d】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5e】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5f】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図5g】ベースラインバイオマーカーレベルと、（ＩＣＤ－１０の３桁診断によって定義される）１３の異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症に対するの関係を、疾患発症のハザード比のフォレストプロットの形態で示す。
【図6】マルチバイオマーカースコアと、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」のリスクとの関係の一例を示す。マルチバイオマーカースコアの選択された例は、個々のバイオマーカーと比較して、マルチバイオマーカースコアによって達成される改善された予測を例示するために示される。
【図7a】最初に健康なヒトの間で関節リウマチを発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図7b】関節リウマチを発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【図8a】最初に健康なヒトの間で痛風を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図8b】痛風を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々にとって効果的に機能することを示す。
【図9a】最初に健康なヒトの間で関節炎を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図9b】関節炎を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【図10a】最初に健康なヒトの間で骨関節症を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図10b】骨関節症を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【図11a】最初に健康なヒトの間で他の関節障害を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図11b】他の関節障害を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【図12a】最初に健康なヒトの間で脊椎症を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図12b】脊椎症を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【図13a】最初に健康なヒトの間で軟部組織障害を発症するリスクを予測するためのマルチバイオマーカースコアの意図される使用事例を示す。
【図13b】軟部組織障害を発症するリスクの予測が、異なる人口層及びリスク因子プロファイルを有する人々に対して効果的に機能することを示す。
【発明を実施するための形態】
【0007】
対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法が開示される。
【0008】
筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、例えば、筋骨格系の疾患又は結合組織の疾患であってもよく、関節リウマチ、その他の関節炎、骨関節症、他の関節障害、脊椎症及び／又は他の軟部組織障害等であってもよい。
【0009】
本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
【0010】
様々なバイオマーカーは、個々のヒトが広範囲の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いかどうかを予測するために有用なことがある。このようなバイオマーカーは、生物学的試料から、例えば、血液試料又は関連する生体液から測定されてもよい。
【0011】
筋骨格及び／又は結合組織の疾患からの入院を予測するバイオマーカーは、より有効なスクリーニングと、より標的を絞った予防的処置をできるようにするのに役立ち得る。
【0012】
一実施形態では、本方法は、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患に罹患するリスクがあるかどうかを決定するための方法であり、対照試料又は対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの定量値に増加又は減少があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患から入院するリスクが高いことを示す。
【0013】
一実施形態では、本方法は、アルブミンの定量値を決定するステップを含む。
【0014】
一実施形態では、本方法は、糖タンパク質アセチルの定量値を決定するステップを含む。
【0015】
一実施形態では、本方法は、総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比の定量値を決定するステップを含む。
【0016】
一実施形態では、本方法は、総脂肪酸に対するリノール酸の比の定量値を決定するステップを含む。
【0017】
一実施形態では、本方法は、総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比の定量値を決定するステップを含む。
【0018】
一実施形態では、本方法は、総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比の定量値を決定するステップを含む。
【0019】
一実施形態では、本方法は、総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比の定量値を決定するステップを含む。
【0020】
一実施形態では、本方法は、脂肪酸不飽和度の定量値を決定するステップを含む。
【0021】
一実施形態では、本方法は、ドコサヘキサエン酸の定量値を決定するステップを含む。
【0022】
一実施形態では、本方法は、リノール酸の定量値を決定するステップを含む。
【0023】
一実施形態では、本方法は、一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の定量値を決定するステップを含む。
【0024】
一実施形態では、本方法は、ω－６脂肪酸の定量値を決定するステップを含む。
【0025】
一実施形態では、本方法は、飽和脂肪酸の定量値を決定するステップを含む。
【0026】
一実施形態では、本方法は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリドの定量値を決定するステップを含む。
【0027】
一実施形態では、本方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリドの定量値を決定するステップを含む。
【0028】
一実施形態では、本方法は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径の定量値を決定するステップを含む。
【0029】
一実施形態では、本方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径の定量値を決定するステップを含む。
【0030】
一実施形態では、本方法は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径の定量値を決定するステップを含む。
【0031】
一実施形態では、本方法は、酢酸塩の定量値を決定するステップを含む。
【0032】
一実施形態では、本方法は、クエン酸塩の定量値を決定するステップを含む。
【0033】
一実施形態では、本方法は、グルタミンの定量値を決定するステップを含む。
【0034】
一実施形態では、本方法は、グリシンの定量値を決定するステップを含む。
【0035】
一実施形態では、本方法は、ヒスチジンの定量値を決定するステップを含む。
【0036】
一実施形態では、本方法は、イソロイシンの定量値を決定するステップを含む。
【0037】
一実施形態では、本方法は、ロイシンの定量値を決定するステップを含む。
【0038】
一実施形態では、本方法は、フェニルアラニンの定量値を決定するステップを含む。
【0039】
一実施形態では、本方法は、バリンの定量値を決定するステップを含む。
【0040】
本明細書に記載される代謝バイオマーカーは、有意に異なることが見出されており、すなわち、それらの定量値（量及び／又は濃度等）は、後に筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症した対象に関して、有意に高いこと、又は低いことが見出されている。バイオマーカーは、血液、血清若しくは血漿、乾燥血液スポット、又は他の適切な生物学的試料から検出及び定量化されてもよく、単独で、又は他のバイオマーカーと組み合わせて、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクを決定するために使用されてもよい。
【0041】
さらに、バイオマーカーは、年齢、性別、喫煙状態、ボディマス指数（ＢＭＩ）、職業及び人間工学的慣行、Ｃ反応性タンパク質のような炎症性タンパク質バイオマーカー、家族歴、遺伝的リスク、及び／又は筋骨格系及び／又は結合組織の疾患及び／又は他の合併症の既往歴のように、現在スクリーニング及びリスク予測に使用され得る確立されたリスク因子と組み合わせても、及び／又は、リスク因子を考慮した場合でも、筋骨格系及び結合組織の疾患のリスクを有する対象を同定する可能性を著しく改善することができる。本明細書に記載されるバイオマーカーは、単独で、又はリスクスコア（マルチバイオマーカースコア等）、ハザード比、オッズ比として、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクとして、あるいは他のリスク因子及び試験と組み合わせて、予測を改善してもよいし、さらには他の試験又は測定の必要性に取って代わってもよい。これは、他のリスク因子からの予測情報を補完することによって、あるいはリウマチ因子又は抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）抗体を同定するための血液検査、関節鏡検査、関節吸引（関節穿刺）、神経及び筋肉検査、及び／又は関節造影、骨走査、超音波検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）等の医療用画像技術等の他の分析の必要性を置き換えることによって、予測精度を改善することを含んでもよい。したがって、本明細書に記載される１つ以上の実施形態によるバイオマーカー又はリスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクによって、他のリスク因子尺度がそれほど実現可能でない状態においても、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症のリスクを効率的に評価することが可能になり得る。
【0042】
本方法は、生物学的試料において、複数のバイオマーカー、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上のバイオマーカーの定量値を決定するステップを含んでもよい。例えば、複数のバイオマーカーは、バイオマーカーのうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、又は２７（すなわち、バイオマーカーの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、又は全て）を含んでもよい。したがって、「複数のバイオマーカー」という用語は、本明細書内では、任意の数（１つ超）のバイオマーカーを意味するものとして理解されてもよい。したがって、「複数のバイオマーカー」という用語は、本明細書に記載されるバイオマーカーの任意の数（１つ超）及び／又は組合せ若しくはサブセットを意味するものとして理解されてもよい。複数のバイオマーカーを決定することにより、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかの予測の精度を高めてもよい。一般に、バイオマーカーの数が多いほど、方法は、より正確又は予測的になり得る。しかしながら、本明細書に記載される単一のバイオマーカーであっても、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定することが可能になるか、又はその決定を支援し得る。複数のバイオマーカーは、同じ生物学的試料又は別々の生物学的試料から、同じ分析方法又は異なる分析方法を使用して測定されてもよい。一実施形態では、複数のバイオマーカーは、複数のバイオマーカーのパネルであってもよい。
【0043】
本明細書の文脈において、「バイオマーカーの定量値を対照試料又は対照値と比較する」という文言は、当業者であれば、１つ又は複数のバイオマーカーの１つ又は複数の定量値を、対照試料又は対照値と、個別に又は複数のバイオマーカー（例えば、複数のバイオマーカーの定量値からリスクスコアを算出する場合）として、例えば、単一の（個々の）バイオマーカーの定量値が決定されるか、複数のバイオマーカーの定量値が決定されるかに応じて、比較することを意味するものと理解するであろう。
【0044】
一実施形態では、本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。
【0045】
一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、糖タンパク質アセチルを含むか、又は糖タンパク質アセチルである。本方法は、本明細書に記載される他のバイオマーカーのうちの少なくとも１つの定量値を決定するステップをさらに含んでもよい。
【0046】
対象は、ヒトであってもよい。ヒトは、健康であってもよいし、あるいは既存の疾患、例えば、既存の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を有してもよい。具体的には、ヒトは、既存の形態の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を有してもよく、より重篤な形態のこの疾患及び／又は他の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクを決定及び／又は計算してもよい。対象は、追加又は代替として、哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、又はげっ歯類等の動物であってもよい。
【0047】
本明細書の文脈において、「バイオマーカー」という用語は、疾患若しくは状態又はその罹患若しくは発症のリスクと関連することが見出され得るバイオマーカー、例えば、化学マーカー又は分子マーカーを意味してもよい。バイオマーカーは、臨床設定において特定の有効性を有するものとして統計的に完全に検証されるバイオマーカーを必ずしも意味しない。バイオマーカーは、代謝産物、化合物、脂質、タンパク質、部分、官能基、組成物、２つ以上の代謝産物及び／又は化合物の組合せ、それらの（測定可能な又は測定された）量、それらの比率又は他の値、あるいは原則として、疾患若しくは状態又はそれを有する若しくは発症するリスクと関連して見出され得る化学的及び／又は生物学的成分を反映する任意の測定値であってもよい。バイオマーカー及びその任意の組合せは、任意選択でさらなる分析及び／又は測定と組み合わせて、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクを示す生物学的プロセスを測定するために使用してもよい。
【0048】
疾患とは、筋骨格及び結合組織の疾患のカテゴリー、又はこのカテゴリーにおける特定の疾患を意味してもよい。本明細書の文脈において、「筋骨格及び／又は結合組織の疾患」という用語は、例えば、関節、骨、筋肉及び関連組織を含む、筋骨格系及び／又は結合組織に影響を及ぼす疾患、障害及び／又は状態を意味するものとして理解されてもよい。これは、慢性状態のこともあり、慢性疾患とは、本明細書の文脈において、その影響が持続的なもの、さもなければ長期間続くもの、及び／又は時間の経過とともに発症する疾患として理解することができる。筋骨格及び／又は結合組織の疾患の徴候及び症状は、対象の年齢及び／又は全体的な健康等の因子に応じて、軽度から重度まで、あるいは障害性又は潜在的に生命を脅かすものまで変動してもよい。
【0049】
バイオマーカーの関連性は、異なる筋骨格及び／又は結合組織の疾患について同様であってもよい。したがって、同じ個々のバイオマーカー及びバイオマーカーの組合せを拡張して、特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクも予測してもよい。このような特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患の例には、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害が含まれる。
【0050】
本明細書に記載される筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、以下のように分類され得る。「ＩＣＤ－１０」とは、疾病及び関連保健問題の国際統計分類の第１０回改訂（ＩＣＤ－１０）（ＷＨＯによる２０１９年版）を意味するものとして理解してもよい。ＩＣＤ－９又はＩＣＤ－１１等、ＩＣＤ－１０以外の疾患分類システムによって分類又は診断される同様の疾患も適用してもよい。
【0051】
「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」という用語は、任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患、障害又は状態を意味するものと理解されてもよい。任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、ＩＣＤ－１０の診断Ｍ００－Ｍ９９の任意の偶発的発生を意味するものと理解されてもよい。
【0052】
筋骨格及び／又は結合組織の疾患サブグループは、少なくともいくつかの実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のＩＣＤ－１０のサブチャプター診断（Ｍ０５～Ｍ１４、Ｍ１５～Ｍ１９、Ｍ２０～Ｍ２５、Ｍ４５～Ｍ４９、Ｍ５０～Ｍ５４、Ｍ６５～Ｍ６７、Ｍ７０～Ｍ７９）内に分類される疾患及び／又は状態を意味するものと理解されてもよい。
【0053】
特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患とは、少なくともいくつかの実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のＩＣＤ－１０の３桁診断（Ｍ０６、Ｍ１０、Ｍ１３、Ｍ１５、Ｍ１７、Ｍ１９、Ｍ２５、Ｍ４７、Ｍ４８、Ｍ５１、Ｍ５４、Ｍ６５、Ｍ７９）内に分類される疾患を意味するものと理解されてもよい。
【0054】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、本明細書に記載される１つ以上のＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義されるような、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のサブグループ内に分類される疾患である。
【0055】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、ＩＣＤ－１０の３桁コード診断によって定義されるような特定の疾患である。
【0056】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、以下の筋骨格及び／又は結合組織の疾患のサブグループの１つに分類される疾患である。
・Ｍ０５－Ｍ１４：炎症性多発性関節障害
・Ｍ１５－Ｍ１９：骨関節症
・Ｍ２０－Ｍ２５：その他の関節障害
・Ｍ４５－Ｍ４９：脊椎障害
・Ｍ５０－Ｍ５４：その他の脊柱障害
・Ｍ６５－Ｍ６７：滑膜及び腱の障害
・Ｍ７０－Ｍ７９：その他の軟部組織障害
・Ｍ０５－Ｍ１４：炎症性多発性関節障害
・Ｍ１５－Ｍ１９：骨関節症
・Ｍ２０－Ｍ２５：その他の関節障害
・Ｍ４５－Ｍ４９：脊椎障害
・Ｍ５０－Ｍ５４：その他の脊柱障害
・Ｍ６５－Ｍ６７：滑膜及び腱の障害
・Ｍ７０－Ｍ７９：その他の軟部組織障害
【0057】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、以下のＩＣＤ１０の３桁診断のうちの１つに分類される疾患である。
・Ｍ０６：その他の関節リウマチ
・Ｍ１０：痛風
・Ｍ１３：その他の関節炎
・Ｍ１５：多発性骨関節症
・Ｍ１７：膝の骨関節症
・Ｍ１９：その他の詳細不明の骨関節症
・Ｍ２５：その他の関節障害、他に分類されないもの
・Ｍ４７：脊椎症
・Ｍ４８：その他の脊椎障害
・Ｍ５１：胸部，胸腰部及び腰仙部椎間板障害
・Ｍ５４：背部痛
・Ｍ６５：滑膜炎及び腱鞘炎
・Ｍ７９：その他の軟部組織障害、他に分類されないもの
・Ｍ０６：その他の関節リウマチ
・Ｍ１０：痛風
・Ｍ１３：その他の関節炎
・Ｍ１５：多発性骨関節症
・Ｍ１７：膝の骨関節症
・Ｍ１９：その他の詳細不明の骨関節症
・Ｍ２５：その他の関節障害、他に分類されないもの
・Ｍ４７：脊椎症
・Ｍ４８：その他の脊椎障害
・Ｍ５１：胸部，胸腰部及び腰仙部椎間板障害
・Ｍ５４：背部痛
・Ｍ６５：滑膜炎及び腱鞘炎
・Ｍ７９：その他の軟部組織障害、他に分類されないもの
【0058】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結膜組織の疾患は、上に列挙したＩＣＤ－１０コードによって示される疾患等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を含んでもよいし、あるいはそれによる死亡であってもよい。
【0059】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結膜組織の疾患は、炎症性多発性関節症（Ｍ０５－Ｍ１４）、骨関節症（Ｍ１５－Ｍ１９）、その他の関節障害（Ｍ２０－Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４５－Ｍ４９）、その他の背部障害（Ｍ５０－Ｍ５４）、滑膜及び／又は腱の障害（Ｍ６５－Ｍ６７）、及び／又はその他の軟部組織障害（Ｍ７０－Ｍ７９）を含んでもよいし、あるいはそれらであってもよい。
【0060】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結膜組織の疾患は、その他のリウマチ性関節炎（Ｍ０６）、痛風（Ｍ１０）、その他の関節炎（Ｍ１３）、多発性骨関節症（Ｍ１５）、膝の骨関節症（Ｍ１７）、その他の及び／又は詳細不明の骨関節症（Ｍ１９）、その他の関節障害、分類されないもの（Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４７）、その他の脊椎症（Ｍ４８）、胸部、胸腰部及び／又は腰仙部椎間板内障害（Ｍ５１）、背部痛（Ｍ５４）、滑膜炎及び／又は腱鞘炎（Ｍ６５）、及び／又はその他の詳細不明の軟部組織障害、分類されないもの（Ｍ７９）を含んでもよく、あるいはそれらであってもよい。
【0061】
一実施形態では、筋骨格及び／又は結膜組織の疾患は、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害を含んでもよく、あるいはそれらであってもよい。
【0062】
本方法は、少なくとも１つのバイオマーカー又は複数のバイオマーカーの定量値に基づいて計算されたリスクスコア、ハザード比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクを使用して、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するステップをさらに含んでもよい。
【0063】
リスクスコア、ハザード比、及び／又は予測される絶対リスク及び／又は相対リスクに増加又は減少があれば、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0064】
リスクスコア及び／又はハザード比、及び／又は予測される絶対リスク又は相対リスクは、本明細書に記載されるバイオマーカーの任意の複数、組合せ又はサブセットに基づいて計算されてもよい。
【0065】
リスクスコア及び／又はハザード比、及び／又は予測される絶対リスク又は相対リスクは、例えば、以下の実施例に示すように計算されてもよい。例えば、適切な方法を用いて、例えば、ＮＭＲ分光法を用いて測定された複数のバイオマーカーは、回帰アルゴリズム及び多変量分析を用いて、及び／又は機械学習分析を用いて組み合わせてもよい。回帰分析又は機械学習の前に、バイオマーカー中の任意の欠落値を、データセットに対する各バイオマーカーの平均値で補完してもよい。疾患又は状態の発症と最も関連があると考えられ得るいくつかのバイオマーカー、例えば、５つを、予測モデルで使用するために選択してもよい。他のモデリングアプローチを使用して、個々のバイオマーカーの組合せ又はサブセット、すなわち、複数のバイオマーカーに基づいて、リスクスコア及び／又はハザード比、及び／又は予測される絶対リスク又は相対リスクを計算してもよい。
【0066】
リスクスコアは、例えば、個々のバイオマーカー、すなわち、複数のバイオマーカーの加重和として計算してもよい。加重和は、例えば、
として定義されるマルチバイオマーカースコアの形態であってもよく、式中、ｉは個々のバイオマーカーにわたる合計の指数であり、βｉはバイオマーカーｉに帰属する加重係数であり、ｃｉはバイオマーカーｉの血中濃度（又は生物学的試料中の濃度）であり、β０は切片項である。
【数1】
【0067】
例えば、リスクスコアは、β１＊濃度（糖タンパク質アセチル）＋β２＊濃度（総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸の比）＋β３＊濃度（アルブミン）＋β０のように定義することができ、式中、β１、β２、β３は、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクとの関連性の大きさによる各バイオマーカーの乗数であり、β０は、切片項である。当業者が理解するように、この実施例において言及されるバイオマーカーは、本明細書において記載される任意の他のバイオマーカーによって置き換えてもよい。一般に、より多くのバイオマーカーがリスクスコアに含まれるほど、予測性能はより強くなり得る。追加のバイオマーカーがリスクスコアに含まれる場合、βｉ重みは、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の予測のための最適な組合せに従って、全てのバイオマーカーについて変化することがある。
【0068】
リスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測相対リスク及び／又は絶対リスクは、少なくとも１つのさらなる尺度、例えば、対象の特徴に基づいて計算してもよい。そのような特徴は、生物学的試料を対象から得る前、同時に、又は後に決定してもよい。当業者が理解するように、特徴のいくつかは、例えば、アンケートを使用して収集された情報であっても、以前に収集された臨床データであってもよい。特徴のいくつかは、生化学的又は臨床的診断測定及び／又は医学的診断によって決定されてもよい（又は決定されたものであってもよい）。このような特徴には、例えば、年齢、身長、体重、ボディマス指数、人種若しくは民族、喫煙、及び／又は筋骨格及び／又は結合組織の疾患の家族歴のうちの１つ以上を含んでもよい。
【0069】
本方法は、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがある対象に処置を施すことによって、対象における疾患を予防又は処置するために、対象を処置するステップをさらに含んでもよい。バイオマーカーの１つ以上に基づく筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスク予測は、運動の強化、ストレッチング、弛緩技術、非喫煙意識、健康的な食事、及び／又は臨床スクリーニング頻度及び／又は薬理学的処置決定等の予防的努力を導くために使用することができる。例えば、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来のリスクの情報は、カイロプラクティック治療、治療マッサージ及び／又は理学療法若しくは作業療法、又は、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疼痛部位周辺の麻酔薬又は抗炎症薬及び／又は他の抗炎症薬の注射による治療、及び／又は身体のセロトニン及びノルエピネフリンレベルを増加させるための薬物による治療を導くために使用することができる。
【0070】
本明細書の文脈において、「アルブミン」という用語は、血清アルブミン（しばしば、血液アルブミンと称される）を意味するものと理解されてもよい。これは、脊椎動物の血液中に見出されるアルブミンである。アルブミンは、約６５，０００ダルトンの分子量の球状水溶性非グリコシル化血清タンパク質である。ＮＭＲを用いたアルブミンの測定は、例えば、刊行物Ｋｅｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４４， ２６９－２７６と、Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８， ２１２－２０６ （ＤＯＩ： １０．１１６１／ＣＩＲＣＧＥＮＥＴＩＣＳ．１１４．０００２１６）とに記載されている。アルブミンは、また、様々な他の方法によって、例えば、臨床化学分析器によって測定されてもよい。このような方法の例には、例えば、ブロモクレゾールグリーン及びブロモクレゾールパープル等の色素結合方法を含んでもよい。
【0071】
本明細書の文脈において、「糖タンパク質アセチル」、「糖タンパク質アセチル化」、又は「ＧｌｙｃＡ」という用語は、循環する糖化タンパク質の存在量、及び／又は循環する糖化タンパク質、すなわちＮ－アセチル化糖タンパク質の存在量を表す核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）シグナルを意味してもよい。糖タンパク質アセチルは、例えば、α－１－酸糖タンパク質、α－１－アンチトリプシン、ハプトグロビン、トランスフェリン、及び／又はα－１－アンチキモトリプシンを含む、複数の異なる糖タンパク質からのシグナルを含んでもよい。心臓代謝バイオマーカーに関する科学文献において、「糖タンパク質アセチル」又は「ＧｌｙｃＡ」という用語は、通常、循環糖化タンパク質のＮＭＲシグナルを意味してもよい（例えば、Ｒｉｔｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ２０１５ １（４）：２９３－３０１と、Ｃｏｎｎｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１７；１５（１）：２１９）。糖タンパク質アセチル及びそれらを測定するための方法は、例えば、Ｋｅｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｉｒｃ Ｇｅｎｏｍ Ｐｒｅｃｉｓ Ｍｅｄ． １１：ｅ００２２３４と、Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ａｎａｌｙｓｔ １３４， １７８１－１７８５とに記載されている。糖タンパク質アセチルのＮＭＲシグナルをリスク予測に利用することには、ＮＭＲシグナルに寄与する個々のタンパク質の測定よりもメリットがあると考えられる。例えば、分析精度や経時安定性が向上し、測定コストが低減し、他の多くのバイオマーカーと同時にＮＭＲシグナルを測定できる可能性がある。
【0072】
本明細書の文脈において、「ω－６脂肪酸」という用語は、総ω－６脂肪酸、すなわち総ω－６脂肪酸の量及び／又は濃度、すなわち異なるω－６脂肪酸の量及び／又は濃度の合計を意味してもよい。ω－６脂肪酸は、多価不飽和脂肪酸である。ω－６脂肪酸において、脂肪酸鎖の最後の二重結合は、メチル末端から数えて６番目の結合である。
【0073】
一実施形態では、ω－６脂肪酸は、リノール酸であってもよい。リノール酸（１８：２ω－６）は、最も豊富なタイプのω－６脂肪酸であり、したがって、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスク予測のための総ω－６脂肪酸の良好な近似と考えてもよい。
【0074】
本明細書の文脈において、「一価不飽和脂肪酸」（ＭＵＦＡ）という用語は、総一価不飽和脂肪酸、すなわち、総ＭＵＦＡの量及び／又は濃度を意味してもよい。あるいは、一価不飽和脂肪酸は、ヒト血清中で最も豊富な一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸を意味してもよい。一価不飽和脂肪酸は、それらの脂肪酸鎖中に１つの二重結合を有する。一価不飽和脂肪酸は、ω－９及びω－７脂肪酸を含んでもよい。オレイン酸（１８：１ω－９）、パルミトレイン酸（１６：１ω－７）及びシス－バクセン酸（１８：１ω－７）は、ヒト血清中の一般的な一価不飽和脂肪酸の例である。
【0075】
一実施形態では、一価不飽和脂肪酸は、オレイン酸であってもよい。オレイン酸は、最も豊富な一価不飽和脂肪酸であり、したがって、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスク予測のための総一価不飽和脂肪酸の良好な近似と見なされてもよい。
【0076】
本明細書の文脈において、「飽和脂肪酸」（ＳＦＡ）という用語は、全飽和脂肪酸を意味してもよい。飽和脂肪酸は、その構造中に二重結合を有さない脂肪酸であってもよく、又はそれを含んでもよい。パルミチン酸（１６：０）及びステアリン酸（１８：０）は、ヒト血清中の豊富なＳＦＡの例である。
【0077】
ω－６、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸を含む全ての脂肪酸尺度について、脂肪酸尺度は、血液（又は血清／血漿）遊離脂肪酸、結合脂肪酸及びエステル化脂肪酸を含んでもよい。エステル化脂肪酸は、例えば、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、又はホスホグリセリドのようにグリセロールに、あるいはコレステロールエステルのようにコレステロールにエステル化されてもよい。
【0078】
本明細書の文脈において、「脂肪酸不飽和度」又は「不飽和」という用語は、全脂肪酸中の二重結合の数、例えば、全脂肪酸中の二重結合の平均数を意味するものとして理解されてもよい。
【0079】
本明細書の文脈において、「ＨＤＬ」という用語は、高密度リポタンパク質を意味する。
【0080】
本明細書の文脈において、「ＬＤＬ」という用語は、低密度リポタンパク質を意味する。
【0081】
本明細書の文脈において、「ＶＬＤＬ」という用語は、超低密度リポタンパク質を意味する。
【0082】
本明細書の文脈において、「低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）トリグリセリド」、「高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）トリグリセリド」、「ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）中のトリグリセリド」、又は「ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）中のトリグリセリド」は、前記リポタンパク質クラス又はサブフラクション中の総トリグリセリド濃度を意味するものとして理解されてもよい。
【0083】
本明細書の文脈において、「高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径」、「低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径」、又は「超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径」という用語は、前記リポタンパク質クラス又はサブフラクション中の粒子の平均直径を意味するものとして理解されてもよい。
【0084】
本明細書の文脈において、「酢酸塩」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中の酢酸塩分子及び／又は酢酸を意味してもよい。
【0085】
本明細書の文脈において、「クエン酸塩」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のクエン酸塩分子及び／又はクエン酸を意味してもよい。
【0086】
本明細書の文脈において、「グルタミン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のグルタミンアミノ酸を意味してもよい。
【0087】
本明細書の文脈において、「グリシン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のグリシンアミノ酸を意味してもよい。
【0088】
本明細書の文脈において、「ヒスチジン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のヒスチジンアミノ酸を意味してもよい。
【0089】
本明細書の文脈において、「イソロイシン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のイソロイシンアミノ酸を意味してもよい。
【0090】
本明細書の文脈において、「ロイシン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のロイシンアミノ酸を意味してもよい。
【0091】
本明細書の文脈において、「フェニルアラニン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のフェニルアラニンアミノ酸を意味してもよい。
【0092】
本明細書の文脈において、「バリン」という用語は、例えば、血液、血漿若しくは血清又は関連する生体液中のバリンアミノ酸を意味してもよい。
【0093】
本明細書の文脈において、「定量値」という用語は、バイオマーカーの量及び／又は濃度を特徴付ける任意の定量値を意味してもよい。例えば、生物学的試料中のバイオマーカーの量若しくは濃度であってもよく、あるいは核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）又はバイオマーカーを定量的に検出するのに適した他の方法に由来するシグナルであってもよい。このようなシグナルは、バイオマーカーの量又は濃度を示し得るか、又はそれと相関し得る。それは、また、ＮＭＲ測定又は他の測定に由来する１つ以上のシグナルから計算される定量値であってもよい。定量値は、追加又は代替として、様々な技術を用いて測定してもよい。このような方法には、質量分析（ＭＳ）、ＭＳと組み合わせたガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー単独又はＭＳと組み合わせた高速液体クロマトグラフィー、免疫比濁測定、超遠心分離、イオン移動度、酵素分析、比色分析又は蛍光分析、免疫ブロット分析、免疫組織化学的方法（例えば、代謝産物の抗体検出に基づくｉｎ ｓｉｔｕ法）、及び免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を含んでもよい。様々な方法の例を以下に示す。対象における定量値を決定するために使用される方法は、対照対象又は対照試料における定量値を決定するために使用されるのと同じ方法であってもよい。
【0094】
少なくとも１つのバイオマーカー又は複数のバイオマーカーの定量値又は初期定量値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、例えば１Ｈ－ＮＭＲを用いて測定してもよい。少なくとも１つの追加のバイオマーカー又は複数の追加のバイオマーカーは、ＮＭＲを使用して測定してもよい。ＮＭＲは、多数のバイオマーカーを同時に含むバイオマーカーを測定するための特に効率的で迅速な方法を提供することができ、それらについての定量値を提供することができる。ＮＭＲは、また典型的には、試料の前処理又は調製をほとんど必要としない。ＮＭＲで測定されるバイオマーカーは、Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８， ２１２－２０６ （ＤＯＩ： １０．１１６１／ＣＩＲＣＧＥＮＥＴＩＣＳ．１１４．０００２１６）と、Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ａｎａｌｙｓｔ １３４， １７８１－１７８５と、Ｗｕｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， ２０１７， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ １８６ （９）， １０８４－１０９６ （ＤＯＩ： １０．１０９３／ａｊｅ／ｋｗｘ０１６）とで以前に公開された血液（血清又は血漿）ＮＭＲメタボロミクスのアッセイを使用して、大量の試料について効果的に測定することができる。これは、上記の科学論文に詳細に記載されているように、１試料当たり２５０のバイオマーカーに関するデータを提供する。
【0095】
一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーの（初期）定量値は、核磁気共鳴分光法を使用して測定される。
【0096】
しかしながら、本明細書に記載される様々なバイオマーカーの定量値は、ＮＭＲ以外の技術によっても実施されてもよい。例えば、バイオマーカーに応じて、質量分析（ＭＳ）、酵素的方法、抗体ベースの検出方法、又は他の生化学的若しくは化学的方法を企図してもよい。
【0097】
例えば、糖タンパク質アセチルは、α－１－酸糖タンパク質、ハプトグロビン、α－１－アンチトリプシン、及びトランスフェリンの免疫比濁測定によって測定又は概算することができる（例えば、Ｒｉｔｃｈｉｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１５， Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ． ２８；１（４）：２９３－３０１に記載されているように）。
【0098】
例えば、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、及びω－６脂肪酸は、ガスクロマトグラフィー（例えば、Ｊｕｌａ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２５， ２１５２－２１５９に記載されているように）を使用して、血清総脂肪酸組成によって、定量化することができる（すなわち、それらの定量値を決定してもよい）。
【0099】
本明細書の文脈において、「試料」又は「生物学的試料」という用語は、１つの対象から、あるいは対象の群又は集団から得られる任意の生物学的試料を意味してもよい。試料は、新鮮なものでも、凍結したものでも、あるいは乾燥したものであってもよい。
【0100】
生物学的試料は、例えば、血液試料、血漿試料、血清試料、又はそれらに由来する試料を含んでもよいし、又はそれらであってもよい。生物学的試料は、例えば、空腹時血液試料、空腹時血漿試料、空腹時血清試料、又はそれから得ることができる画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）であってもよい。しかしながら、生物学的試料は、必ずしも空腹時試料である必要はない。血液試料は、静脈血試料であってもよい。
【0101】
血液試料は、乾燥血液試料であってもよい。乾燥血液試料は、乾燥全血試料、乾燥血漿試料、乾燥血清試料、又はそれらに由来する乾燥試料であってもよい。
【0102】
本方法は、少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定する前に、対象から生物学的試料を得ることを含んでもよい。対象又は患者の血液試料又は組織試料を採取することは、通常の臨床診療の一部である。集められた血液又は組織試料を調製して、血清又は血漿を当業者に周知の技術を用いて分離することができる。血液試料又は組織試料等の生物学的試料から１つ以上の画分を分離する方法も、当業者に利用可能である。「画分」という用語は、本明細書の文脈では、１つ以上の物理的特性、例えば、溶解度、親水性若しくは疎水性、密度、又は分子サイズに従って分離された生物学的試料の一部分又は成分をも意味してもよい。
【0103】
本明細書の文脈では、「対照試料」という用語は、対象から得られ、疾患若しくは状態に罹患していないか、又は疾患若しくは状態を有するか若しくは発症するリスクがないことが既知である試料を意味してもよい。この対照試料は、マッチしたものであってもよい。一実施形態では、対照試料は、健常個体又は健常個体の一般化集団に由来する生物学的試料であってもよい。「対照値」という用語は、対照試料から得ることができる値及び／又はそれから導出可能な定量値として理解されてもよい。例えば、対照試料及び／又は対照値から閾値を計算することが可能であってもよく、その閾値を上回るか又は下回ると、疾患又は状態を発症するリスクが高くなる。言い換えれば、（バイオマーカー、リスクスコア、ハザード比、及び／又は予測される絶対リスク又は相対リスクに応じて）閾値より高い又は低い値は、対象がその疾患又は状態を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0104】
対照試料又は対照値と比較した場合に、少なくとも１つのバイオマーカー又は複数のバイオマーカーの定量値に増加又は減少があれば、対象が疾患又は状態を有するか又は発症するリスクが高いことを示してもよい。対象が疾患又は状態を発症するリスクが高いことを増加が示すか、又は減少が示すかは、バイオマーカーに依存してもよい。
【0105】
対照試料又は対照値と比較した場合に、少なくとも１つのバイオマーカー（又は複数のバイオマーカーの個々のバイオマーカー）の定量値における増加又は減少が１．２倍、１．５倍、又は、例えば、２倍、若しくは３倍であれば、対象が疾患又は状態を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0106】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、アルブミンの定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0107】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0108】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0109】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、総脂肪酸に対するリノール酸の比の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0110】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0111】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、総脂肪酸に対するω－６脂肪酸及び／又はリノール酸の比の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0112】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0113】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、脂肪酸不飽和度の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0114】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、ドコサヘキサエンの定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0115】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、リノール酸の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0116】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、一価不飽和脂肪酸の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0117】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、ω－６脂肪酸の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0118】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、飽和脂肪酸の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0119】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド酸の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0120】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド酸の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0121】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0122】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0123】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径の定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0124】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、酢酸塩の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0125】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、クエン酸塩の定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0126】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、グルタミンの定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0127】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、グリシンの定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0128】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、ヒスチジンの定量値に減少があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0129】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、イソロイシンの定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0130】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、ロイシンの定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0131】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、フェニルアラニンの定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0132】
一実施形態では、対照試料又は対照値と比較した場合に、バリンの定量値に増加があれば、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0133】
一実施形態では、リスクスコアは、β０＋β１＊濃度（糖タンパク質アセチル）＋β２＊濃度（アルブミン）のように定義され、β０は切片項であり、β１は糖タンパク質アセチルの濃度に起因する加重係数であり、β２はアルブミンの濃度に起因する加重係数であり、このリスクスコアは、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0134】
一実施形態では、リスクスコアは、β０＋β１＊濃度（糖タンパク質アセチル）＋β２＊濃度（脂肪酸尺度）のように定義され、β０は切片項であり、β１は糖タンパク質アセチルの濃度に起因する加重係数であり、β２は脂肪酸尺度に起因する加重係数であり、このリスクスコアは、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。脂肪酸尺度は、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの１つ以上であってもよい。
【0135】
一実施形態では、リスクスコアは、β０＋β１＊濃度（糖タンパク質アセチル）＋β２＊濃度（アルブミン）＋β３＊（脂肪酸尺度）＋β０のように定義され、β０は切片項であり、β１は糖タンパク質アセチルの濃度に起因する加重係数であり、β２はアルブミンの濃度に起因する加重係数であり、β３は脂肪酸尺度の濃度に起因する加重係数であり、このリスクスコアは、対象が、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。脂肪酸尺度は、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの１つ以上であってもよい。
【0136】
「組合せ」という用語は、少なくともいくつかの実施形態では、本方法が、バイオマーカーの定量値に基づいて計算されたリスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対リスク若しくは相対リスクを使用するステップを含むように理解されてもよい。例えば、糖タンパク質アセチル及びアルブミンの両方の定量値が決定される場合、両方のバイオマーカーの定量値は、対照試料又は対照値と別々に比較されてもよいし、あるいは両方のバイオマーカーの定量値に基づいて、リスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対リスク若しくは相対リスクを計算してもよく、これらのリスクスコア、オッズ比、及び／又は予測される絶対リスク若しくは相対リスクが、対照試料又は対照値と比較されてもよい。
【0137】
一実施形態では、本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、アルブミンの定量値に減少があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、アルブミンの定量値に減少があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0138】
一実施形態では、本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は上記対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
・糖タンパク質アセチル、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は上記対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0139】
一実施形態では、本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・アルブミン、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、アルブミンの定量値に減少があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
・アルブミン、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、アルブミンの定量値に減少があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0140】
一実施形態では、本方法は、対象から得られた生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のうちのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、アルブミンの定量値に減少があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン、
・ドコサヘキサエン酸、リノール酸、ω－６脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸といった脂肪酸、又は総脂肪酸に対するそれらの比、及び／又は脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のうちのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せを対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含んでもよく、
対照試料又は対照値と比較した場合に、バイオマーカーの定量値及び／又はその組合せに増加又は減少があれば、対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す。対照試料又は対照値と比較した場合に、糖タンパク質アセチルの定量値に増加があり、アルブミンの定量値に減少があり、ドコサヘキサエン酸及び／又はリノール酸及び／又はω－６脂肪酸及び／又は脂肪酸不飽和度及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比の定量値に減少があれば、及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸の定量値及び／又はそれらの総脂肪酸に対する比に増加があれば、対象が、筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示してもよい。
【0141】
以下の実施形態を開示する。
【0142】
（実施形態１）
対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、
上記方法は、上記対象から得られた生物学的試料において、上記生物学的試料の以下：
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、方法。
対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、
上記方法は、上記対象から得られた生物学的試料において、上記生物学的試料の以下：
・アルブミン、
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、
・総脂肪酸に対するリノール酸の比、
・総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、
・総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、
・総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、
・脂肪酸不飽和度、
・ドコサヘキサエン酸、
・リノール酸、
・一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸、
・ω－６脂肪酸、
・飽和脂肪酸、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド、
・高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒径、
・低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒径、
・超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒径、
・酢酸塩、
・クエン酸塩、
・グルタミン、
・グリシン、
・ヒスチジン、
・イソロイシン、
・ロイシン、
・フェニルアラニン、
・バリン、
のうちの少なくとも１つのバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、方法。
【0143】
（実施形態２）
上記方法が、上記生物学的試料において、複数の上記バイオマーカー、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上のバイオマーカーの定量値を決定するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
上記方法が、上記生物学的試料において、複数の上記バイオマーカー、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上のバイオマーカーの定量値を決定するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
【0144】
（実施形態３）
上記少なくとも１つのバイオマーカーは、糖タンパク質アセチルを含むか、又は糖タンパク質アセチルである、実施形態１又は２に記載の方法。
上記少なくとも１つのバイオマーカーは、糖タンパク質アセチルを含むか、又は糖タンパク質アセチルである、実施形態１又は２に記載の方法。
【0145】
（実施形態４）
上記方法は、上記対象から得られた上記生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、実施形態１～３のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記方法は、上記対象から得られた上記生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・アルブミン
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、実施形態１～３のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0146】
（実施形態５）
上記方法は、上記対象から得られた上記生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、ドコサヘキサエン酸、総脂肪酸に対するリノール酸の比、リノール酸、総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、ω－６脂肪酸、総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、飽和脂肪酸、脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、実施形態１～４のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記方法は、上記対象から得られた上記生物学的試料において、以下：
・糖タンパク質アセチル、
・総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比、ドコサヘキサエン酸、総脂肪酸に対するリノール酸の比、リノール酸、総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸及び／又はオレイン酸の比、総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比、ω－６脂肪酸、総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比、飽和脂肪酸、脂肪酸不飽和度のうちの少なくとも１つの脂肪酸尺度
のバイオマーカーの定量値を決定するステップと、
上記バイオマーカーの上記定量値を対照試料又は対照値と比較するステップと、
を含み、
上記対照試料又は上記対照値と比較した場合に、上記バイオマーカーの上記定量値に増加又は減少があれば、上記対象が上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクが高いことを示す、実施形態１～４のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0147】
（実施形態６）
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、炎症性多発性関節症（Ｍ０５－Ｍ１４）、骨関節症（Ｍ１５－Ｍ１９）、その他の関節障害（Ｍ２０－Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４５－Ｍ４９）、その他の背部障害（Ｍ５０－Ｍ５４）、滑膜及び／又は腱の障害（Ｍ６５－Ｍ６７）、及び／又はその他の軟部組織障害（Ｍ７０－Ｍ７９）を含むか、又はそれらである、実施形態１～５のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、炎症性多発性関節症（Ｍ０５－Ｍ１４）、骨関節症（Ｍ１５－Ｍ１９）、その他の関節障害（Ｍ２０－Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４５－Ｍ４９）、その他の背部障害（Ｍ５０－Ｍ５４）、滑膜及び／又は腱の障害（Ｍ６５－Ｍ６７）、及び／又はその他の軟部組織障害（Ｍ７０－Ｍ７９）を含むか、又はそれらである、実施形態１～５のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0148】
（実施形態７）
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、他のリウマチ性関節炎（Ｍ０６）、痛風（Ｍ１０）、他の関節炎（Ｍ１３）、多発性骨関節症（Ｍ１５）、膝の骨関節症（Ｍ１７）、他の及び／又は詳細不明の骨関節症（Ｍ１９）、他の関節障害、分類されないもの（Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４７）、他の脊椎症（Ｍ４８）、胸部、胸腰部及び／又は腰仙部椎間板内障害（Ｍ５１）、背部痛（Ｍ５４）、滑膜炎及び／又は腱鞘炎（Ｍ６５）、及び／又は他の詳細不明の軟部組織障害（Ｍ７９）を含むか、又はそれらである、実施形態１～６のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、他のリウマチ性関節炎（Ｍ０６）、痛風（Ｍ１０）、他の関節炎（Ｍ１３）、多発性骨関節症（Ｍ１５）、膝の骨関節症（Ｍ１７）、他の及び／又は詳細不明の骨関節症（Ｍ１９）、他の関節障害、分類されないもの（Ｍ２５）、脊椎症（Ｍ４７）、他の脊椎症（Ｍ４８）、胸部、胸腰部及び／又は腰仙部椎間板内障害（Ｍ５１）、背部痛（Ｍ５４）、滑膜炎及び／又は腱鞘炎（Ｍ６５）、及び／又は他の詳細不明の軟部組織障害（Ｍ７９）を含むか、又はそれらである、実施形態１～６のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0149】
（実施形態８）
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害を含むか、又はそれらである、実施形態１～７のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記筋骨格及び／又は結合組織の疾患は、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害を含むか、又はそれらである、実施形態１～７のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0150】
（実施形態９）
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値は、核磁気共鳴分光法を使用して測定される、実施形態１～８のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記少なくとも１つのバイオマーカーの上記定量値は、核磁気共鳴分光法を使用して測定される、実施形態１～８のいずれか一実施形態に記載の方法。
【0151】
（実施形態１０）
上記方法は、上記少なくとも１つのバイオマーカー又は上記複数のバイオマーカーの上記定量値に基づいて計算されたリスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクを使用して、上記対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するステップをさらに含む、実施形態１～９のいずれか一実施形態に記載の方法。
上記方法は、上記少なくとも１つのバイオマーカー又は上記複数のバイオマーカーの上記定量値に基づいて計算されたリスクスコア、ハザード比、オッズ比、及び／又は予測される絶対若しくは相対リスクを使用して、上記対象が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定するステップをさらに含む、実施形態１～９のいずれか一実施形態に記載の方法。
【実施例】
【0152】
ここで、様々な実施形態を詳細に参照し、それらの実施形態の実施例を添付の図面に示す。以下の説明は、当業者が本開示に基づいて実施形態を利用することができるように詳細にいくつかの実施形態を開示する。実施形態のステップ又は特徴の多くは、本明細書に基づいて当業者に明白になるので、それらの全てのステップ又は特徴が詳細に論じられるわけではない。
【0153】
（図において使用される略語）
ＤＨＡ％：総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比
ＬＡ％：総脂肪酸に対するリノール酸の比
ＭＵＦＡ％：総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸の比
ω－６％：総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比
ＳＦＡ％：総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比
ＤＨＡ：ドコサヘキサエン酸
ＬＡ：リノール酸
ＭＵＦＡ：一価不飽和脂肪酸
ω－６：ω－６脂肪酸
ＳＦＡ：飽和脂肪酸
不飽和：脂肪酸不飽和度
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
ＨＤＬ－ＴＧ：高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド
ＬＤＬ－ＴＧ：低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド
ＣＩ：信頼区間
ＳＤ：標準偏差
ＢＭＩ：ボディマス指数
ＤＨＡ％：総脂肪酸に対するドコサヘキサエン酸の比
ＬＡ％：総脂肪酸に対するリノール酸の比
ＭＵＦＡ％：総脂肪酸に対する一価不飽和脂肪酸の比
ω－６％：総脂肪酸に対するω－６脂肪酸の比
ＳＦＡ％：総脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比
ＤＨＡ：ドコサヘキサエン酸
ＬＡ：リノール酸
ＭＵＦＡ：一価不飽和脂肪酸
ω－６：ω－６脂肪酸
ＳＦＡ：飽和脂肪酸
不飽和：脂肪酸不飽和度
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
ＨＤＬ－ＴＧ：高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中のトリグリセリド
ＬＤＬ－ＴＧ：低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）中のトリグリセリド
ＣＩ：信頼区間
ＳＤ：標準偏差
ＢＭＩ：ボディマス指数
【0154】
（実施例１）
核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって定量したバイオマーカー尺度を、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を予測し得るかどうかに関して調べた。全ての分析は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋに基づいて、ＮＭＲ分光法からの血液バイオマーカーデータを入手可能な約１１５，０００人の研究参加者を用いて行った。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって定量したバイオマーカー尺度を、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節症、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害等の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を予測し得るかどうかに関して調べた。全ての分析は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋに基づいて、ＮＭＲ分光法からの血液バイオマーカーデータを入手可能な約１１５，０００人の研究参加者を用いて行った。
【0155】
（研究集団）
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋの設計の詳細は、Ｓｕｄｌｏｗらによって、２０１５年に、ＰＬｏＳ Ｍｅｄ． ２０１５；１２（３）：ｅ１００１７７９で報告されている。簡単に述べると、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋは、英国全体にわたる２２ヶ所の評価センターで３７～７３歳の５０２，６３９人の参加者を募集した。全ての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、倫理的承認は、Ｎｏｒｔｈ Ｗｅｓｔ Ｍｕｌｔｉ－Ｃｅｎｔｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ノースウェストマルチセンター研究倫理委員会）から得られた。血液試料は、２００７年～２０１０年の間にベースラインで採取した。選択基準は、サンプリングに適用しなかった。
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋの設計の詳細は、Ｓｕｄｌｏｗらによって、２０１５年に、ＰＬｏＳ Ｍｅｄ． ２０１５；１２（３）：ｅ１００１７７９で報告されている。簡単に述べると、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋは、英国全体にわたる２２ヶ所の評価センターで３７～７３歳の５０２，６３９人の参加者を募集した。全ての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、倫理的承認は、Ｎｏｒｔｈ Ｗｅｓｔ Ｍｕｌｔｉ－Ｃｅｎｔｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ノースウェストマルチセンター研究倫理委員会）から得られた。血液試料は、２００７年～２０１０年の間にベースラインで採取した。選択基準は、サンプリングに適用しなかった。
【0156】
（バイオマーカープロファイリング）
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ集団全体から、１１８，４６６人の個体からのベースライン血漿試料のランダムなサブセットを、Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ ＮＭＲバイオマーカープラットフォーム（Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｌｔｄ、フィンランド）を使用して測定した。この血液分析方法は、モル濃度単位で、リポタンパク質脂質、循環脂肪酸、並びにアミノ酸、ケトン体及び糖新生関連代謝産物を含む種々の低分子量代謝産物を含む、多くの血液バイオマーカーの同時定量を提供する。技術的詳細及び疫学的応用は、概説されている（Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｇｅｎｅｔ；２０１５；８：１９２－２０６と、Ｗｕｒｔｚ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ２０１７；１８６：１０８４－１０９６）。中央値から４四分位範囲外の値を外れ値とみなし、除外した。
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ集団全体から、１１８，４６６人の個体からのベースライン血漿試料のランダムなサブセットを、Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ ＮＭＲバイオマーカープラットフォーム（Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｌｔｄ、フィンランド）を使用して測定した。この血液分析方法は、モル濃度単位で、リポタンパク質脂質、循環脂肪酸、並びにアミノ酸、ケトン体及び糖新生関連代謝産物を含む種々の低分子量代謝産物を含む、多くの血液バイオマーカーの同時定量を提供する。技術的詳細及び疫学的応用は、概説されている（Ｓｏｉｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｇｅｎｅｔ；２０１５；８：１９２－２０６と、Ｗｕｒｔｚ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ２０１７；１８６：１０８４－１０９６）。中央値から４四分位範囲外の値を外れ値とみなし、除外した。
【0157】
（筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクとのバイオマーカーの関係の疫学的分析）
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋデータに基づいて、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクとの血液バイオマーカーの関連付けを実施した。分析は、血液試料を採取した後に、バイオマーカーと筋骨格及び／又は結合組織の疾患の発生との関係に焦点を当てて、個々のバイオマーカーが、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症のリスクと関連するかどうかを決定した。バイオマーカーの加重和の形態のマルチバイオマーカースコアを使用する例も調査して、それらが各個々のバイオマーカーよりも、はるかに強力に予測できるかどうかも調べた。
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋデータに基づいて、筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクとの血液バイオマーカーの関連付けを実施した。分析は、血液試料を採取した後に、バイオマーカーと筋骨格及び／又は結合組織の疾患の発生との関係に焦点を当てて、個々のバイオマーカーが、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症のリスクと関連するかどうかを決定した。バイオマーカーの加重和の形態のマルチバイオマーカースコアを使用する例も調査して、それらが各個々のバイオマーカーよりも、はるかに強力に予測できるかどうかも調べた。
【0158】
全ての研究参加者について血液サンプリング後に起こる疾患事象に関する情報は、ＵＫ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｅｐｉｓｏｄｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（英国病院エピソード統計）のデータ及び死亡レジストリから記録した。全ての分析は、診断の最初の発生に基づき、血液サンプリング前に所与の疾患の診断が記録された個体は、統計分析から除外されるようにした。任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患の複合エンドポイントを、ＩＣＤ－１０の診断Ｍ００－Ｍ９９の任意の偶発的発生に基づいて定義した。筋骨格及び／又は結合組織の疾患のより洗練されたサブタイプを、表１に列挙したＩＣＤ－１０の診断に従って定義した。
【0159】
レジストリベースの追跡調査は、２００７～２０１０年から２０２０年にかけての血液サンプリング（約１１０００００人・年）で行った。特定の疾患で、追跡調査中に記録された疾患事象が１０００未満のものは、範囲外にした。
【0160】
バイオマーカー関連性試験のために、年齢、性別、及びＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ評価センターについて調整されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用した。結果を各バイオマーカー尺度の標準偏差当たりの大きさでプロットすることで、関連性の大きさの直接比較が可能になった。
【0161】
（結果の概要）
バイオマーカー分析対筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来のリスクについての研究集団のベースライン特性を表１に示す。血液サンプリング後に起こる疾患事象の数を、分析した全ての状態について列挙する。
バイオマーカー分析対筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来のリスクについての研究集団のベースライン特性を表１に示す。血液サンプリング後に起こる疾患事象の数を、分析した全ての状態について列挙する。
【0162】
表１：研究参加者の臨床的特徴及び分析した疾患事象の数
【表1(1)】
【表1(2)】
【0163】
図１ａは、任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来のリスクを有する２７の血液バイオマーカー（ＩＣＤ－１０コードＭ００－Ｍ９９）のハザード比を示す。図の左側は、バイオマーカーを絶対濃度で分析し、研究集団の標準偏差にスケーリングしたときのハザード比を示す。右側は、バイオマーカー濃度の最高五分位の個体を最低五分位の個体と比較したときの対応するハザード比を示す。結果は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋからの１１５，０００人を超える個体の統計分析に基づき、そのうち２２，９８６人が約１０年間の追跡調査の間に筋骨格及び／又は結合組織の疾患（病院レジストリ又は死亡記録において診断Ｍ００－Ｍ９９として定義される）を発症した。分析は、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルにおける年齢、性別、及びＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ評価センターについて調整した。Ｐ値は、全ての関連性についてＰ＜０．０００１（多重試験補正に対応する）であった。これらの結果は、２７の個々のバイオマーカーが、一般的な集団設定における筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクを予測することを実証する。
【0164】
図１ｂは、バイオマーカー濃度の最低、中間及び最高の五分位数による２７の血液バイオマーカーのそれぞれについての筋骨格及び／又は結合組織の疾患の累積リスクのカプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）プロットを示す。結果は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋからの１１５，０００人を超える個体の統計分析に基づき、そのうち２２，９８６人が筋骨格及び／又は結合組織の疾患を発症した。これらの結果は、２７の個々のバイオマーカーが、一般的な集団設定における筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクを予測することをさらに実証する。
【0165】
図２ａは、ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の７つのサブグループの将来の発症についての２７の血液バイオマーカーのハザード比を示す。結果は、バイオマーカー関連性のパターンが、筋骨格及び／又は結合組織の疾患の７つの異なるサブタイプについて、非常に一貫性があることを示す。
【0166】
図２ｂは、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」の定義と比較した、（ＩＣＤ－１０のサブチャプターによって定義される）７つの筋骨格及び／又は結合組織の疾患サブグループとのバイオマーカーの関連性の一貫性を示す。バイオマーカーの関連性は、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」の場合と、全て同じ関連性の方向であったか、又は不一致の方向では統計的に有意ではなかった。したがって、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」を強力に予測する任意のバイオマーカーの組合せも、列挙された全ての筋骨格及び／又は結合組織の疾患サブグループを予測することになる。
【0167】
図３ａは、３桁のＩＣＤ－１０診断コードによって定義される１３の特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患の将来の発症についての２７の血液バイオマーカーのハザード比を示す。結果は、バイオマーカー関連性のパターンが、１３の特定の障害全てについて、非常に一貫性があることを示す。
【0168】
図３ｂは、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」定義と比較した、（３桁のＩＣＤ－１０診断コードによって定義される）１３の特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患とのバイオマーカー関連性の一貫性を示す。一般に、バイオマーカーの関連性は、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」の場合と、全て同じ関連性の方向であるか、又は不一致の方向では統計的に有意ではない。したがって、「任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患」を強力に予測する任意のバイオマーカーの組合せも、列挙された全ての特定の筋骨格及び／又は結合組織の疾患を予測することになる。
【0169】
図４ａ～ｄは、ここで研究した７つの筋骨格及び／又は結合組織の疾患サブグループ（ＩＣＤ－１０サブチャプターによって定義される）のそれぞれの将来の発症に対する２７の血液バイオマーカーのハザード比を示す。ハザード比は、各バイオマーカーの標準偏差に対してスケーリングされた絶対濃度で示されている。結果は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋからの１１５，０００人を超える個体の統計分析に基づき、約１０年間の追跡調査の間に疾患を発症した個体の数は、各プロットの上部に示す。黒丸は、関連性についてのＰ値がＰ＜０．０００１（多重試験補正に対応する）であったことを示し、白丸は、関連性についてのＰ値がＰ≧０．０００１であったことを示す。分析は、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを用いて、年齢、性別、及びＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ評価センターについて調整した。
【0170】
図５ａ～ｇは、ここで研究した７つの筋骨格及び／又は結合組織の疾患サブグループ（ＩＣＤ－１０サブチャプターによって定義される）のそれぞれの将来の発症に対する２７の血液バイオマーカーのハザード比を示す。ハザード比は、各バイオマーカーの標準偏差に対してスケーリングされた絶対濃度で示されている。結果は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋからの１１５，０００人を超える個体の統計分析に基づき、約１０年間の追跡調査の間に特定の疾患を発症した個体の数は、各プロットの上部に示す。黒丸は、関連性についてのＰ値がＰ＜０．０００１（多重試験補正に対応する）であったことを示し、白丸は、関連性についてのＰ値がＰ≧０．０００１であったことを示す。分析は、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを用いて、年齢、性別、及びＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ評価センターについて調整した。
【0171】
図６は、２つ以上のバイオマーカーを組み合わせた場合、任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患との関連性の結果がより強力になる例を示す。筋骨格及び／又は結合組織の疾患（ＩＣＤ－１０コードＭ００－Ｍ９９の複合エンドポイント）の将来リスクとのハザード比は、バイオマーカーのペアの選択された組合せと、マルチバイオマーカースコアの例で示されている。結果は、他の多くの組合せでも、特にアルブミンと糖タンパク質アセチルに加えて異なる脂肪酸の測定値を含めても同様であった。マルチバイオマーカースコアは、
の形態で組み合わされ、式中、ｉは個々のバイオマーカーにわたる合計の指数であり、βｉはバイオマーカーｉに帰属する加重係数であり、ｃｉはバイオマーカーｉの血液濃度であり、β０は切片項であり、βｉ乗数は、バイオマーカーのそれぞれの組合せについてのＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ研究の統計分析において調べられる、任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスクとの多変量関連性の大きさに従って定義される。関連性の大きさの増強は、表１に列挙した１３の特定の型の筋骨格及び／又は結合組織の疾患について、任意の筋骨格及び／又は結合組織の疾患について、ここに示したものと同様であった。
【数2】
【0172】
（意図される使用の説明：筋骨格及び／又は結合組織の疾患のリスク予測のためのマルチバイオマーカースコア）
筋骨格及び／又は結合組織の疾患の予測に関連する意図される用途を説明するために、さらなる疫学的分析を以下に示す。これらの用途は、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節炎、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害のリスクを予測するために例示される。同様の結果が、表１に列挙される他の筋骨格及び／又は結合組織の疾患にも当てはまる。結果は、図１～６において特徴付けられた２７のバイオマーカーを組み合わせたマルチバイオマーカースコアについて示される。同様の結果は、わずかに弱いとはいえ、２つ又は３つの個々のバイオマーカーのみの組合せでも得られる。
筋骨格及び／又は結合組織の疾患の予測に関連する意図される用途を説明するために、さらなる疫学的分析を以下に示す。これらの用途は、関節リウマチ、その他の関節炎、痛風、骨関節炎、関節障害、脊椎症及び／又は軟部組織障害のリスクを予測するために例示される。同様の結果が、表１に列挙される他の筋骨格及び／又は結合組織の疾患にも当てはまる。結果は、図１～６において特徴付けられた２７のバイオマーカーを組み合わせたマルチバイオマーカースコアについて示される。同様の結果は、わずかに弱いとはいえ、２つ又は３つの個々のバイオマーカーのみの組合せでも得られる。
【0173】
図７ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、関節リウマチ（ＩＣＤ－１０コードＭ０６）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に関節リウマチを発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の関節リウマチの累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６３１３６の個体）。
【0174】
図７ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、関節リウマチ（ＩＣＤ－１０コードＭ０６）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能し、より若い個体に対してはより強い結果が得られることを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0175】
図８ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、痛風（ＩＣＤ－１０コードＭ１０）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に痛風を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の痛風の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された分位数について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６３４１６の個体）。
【0176】
図８ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、痛風（ＩＣＤ－１０コードＭ１０）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能することを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0177】
図９ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、他の関節炎（ＩＣＤ－１０コードＭ１３）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に関節炎を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の関節炎の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６２７０３の個体）。
【0178】
図９ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、関節炎（ＩＣＤ－１０コードＭ１３）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能し、より若い個体に対してはより強力な結果が得られることを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0179】
図１０ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、骨関節症（ＩＣＤ－１０コードＭ１９）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に骨関節症を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の骨関節症の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６２１７５の個体）。
【0180】
図１０ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、骨関節症（ＩＣＤ－１０コードＭ１９）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能し、より若い個体に対してはより強力な結果が得られることを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0181】
図１１ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、関節障害（ＩＣＤ－１０コードＭ２５）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に関節障害を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の関節障害の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６２７２１の個体）。
【0182】
図１１ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、関節障害（ＩＣＤ－１０コードＭ２５）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。最初の２つのパネルは、男性及び女性に対しても、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対しても、リスク予測が有効に機能することを実証する。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0183】
図１２ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、脊椎症（ＩＣＤ－１０コードＭ４７）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に脊椎症を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の脊椎症の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６２８５０の個体）。
【0184】
図１２ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、脊椎症（ＩＣＤ－１０コードＭ４７）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能し、より若い個体に対してはより強力な結果が得られることを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0185】
図１３ａは、２７のバイオマーカーの加重和からなるマルチバイオマーカースコアのレベルが増加すると、軟部組織障害（ＩＣＤ－１０コードＭ７９）のリスクが増加することを示す。左側に、リスク増加を勾配パーセンタイルプロットの形態でプロットし、個体をバイオマーカーレベルのパーセンタイルにビニングしたときに、追跡調査の間に軟部組織障害を発症した個体の割合を示す。各ドットは、約５００人の個体に対応する。右側のカプラン・マイヤープロットでは、追跡調査中の軟部組織障害の累積リスクが、マルチバイオマーカースコアの選択された五分位について示されている。両方のプロットは、リスクがマルチバイオマーカースコアの分布の上限において非線形的に増加していることを実証するのに役立つ。プロットは、研究集団の検証セット部分、すなわち、マルチバイオマーカースコアの導出に含まれなかった５０％について示される（ｎ＝６１８７０の個体）。
【0186】
図１３ｂは、研究参加者の関連するリスク因子特性を説明する際の、軟部組織障害（ＩＣＤ－１０コードＭ７９）の将来の発症との同じマルチバイオマーカースコアのハザード比を示す。第一のパネルは、男性及び女性に対してリスク予測が有効に機能し、女性に対してわずかに強力な結果が得られることを実証する。第二のパネルは、血液サンプリング時に異なる年齢の人々に対してもリスク予測が機能し、より若い個体に対してはより強力な結果が得られることを示す。第三のパネルは、ハザード比の大きさが、統計モデリングにおいてボディマス指数及び喫煙状態を考慮に入れるときに、わずかにしか減衰されないことを示す。
【0187】
当業者には、技術の進歩に伴って、基本的なアイデアが様々な方法で実行され得ることが明らかである。したがって、実施形態は、上記の例に限定されることなく、その代わりに、特許請求の範囲内で変化し得る。
【0188】
上述の実施形態は、互いに任意の組合せで使用されてもよい。実施形態のうちのいくつかは、さらなる実施形態を形成するように、一緒に組み合わされてもよい。本明細書に開示される方法は、本明細書の上記の実施形態のうちの少なくとも１つを含んでもよい。上記の利益及び利点は、１つの実施形態に関連してもよいし、あるいはいくつかの実施形態に関連してもよいことが理解されよう。実施形態は、記載された課題のいずれか若しくは全てを解決するもの、又は記載された利益及び利点のいずれか若しくは全てを有するものに限定されない。「１つの」アイテムへの言及は、これらのアイテムの１つ以上を意味することがさらに理解されるであろう。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書において、１つ以上の追加の特徴又は行為の存在を排除することなく、その語句に続く特徴又は行為を含むことを意味するために使用される。
【図1a】
【図1b】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図3b】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図4d】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図5d】
【図5e】
【図5f】
【図5g】
【図6】
【図7a】
【図7b】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【図10a】
【図10b】
【図11a】
【図11b】
【図12a】
【図12b】
【図13a】
【図13b】
【国際調査報告】