(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】カルボキシル環内酸無水物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 263/44 20060101AFI20231220BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20231220BHJP
C07D 317/36 20060101ALI20231220BHJP
C07D 265/06 20060101ALI20231220BHJP
C08G 69/10 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
C07D263/44
C07D498/04 101
C07D317/36
C07D265/06
C08G69/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023536531
(86)(22)【出願日】2021-12-10
(85)【翻訳文提出日】2023-06-15
(86)【国際出願番号】 CN2021137111
(87)【国際公開番号】W WO2022127704
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】202011486166.0
(32)【優先日】2020-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507232478
【氏名又は名称】北京大学
【氏名又は名称原語表記】ＰＥＫＩＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５， Ｙｉｈｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００８７１， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲呂▼ ▲華▼
(72)【発明者】
【氏名】田 子由
【テーマコード（参考）】
4C072
4J001
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC01
4C072CC11
4C072EE03
4C072FF03
4C072GG01
4C072GG07
4C072JJ02
4C072JJ05
4C072UU01
4C072UU03
4C072UU08
4J001DA01
4J001DB02
4J001EA33
4J001EA34
4J001EA35
4J001EA36
4J001EA37
4J001FA03
4J001FA05
4J001FB01
4J001FC01
4J001GA05
4J001GA13
(57)【要約】
本発明はカルボキシル環内酸無水物の製造方法及び製造物に関する。式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、当該方法は式（Ｉ）の化合物を環化試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含む。本発明は新しいカルボキシル環内酸無水物の合成方法に係り、コストが低く、実験に必要な試薬、場所及び装置への要求が低く、条件が温和であり、基質の適用範囲が広く、官能基耐性が高く、合成経路は一部の溶媒と他の高付加価値の副生成物を回収することができ、廃液排出が少なく、拡大しやすく、極めて高い工業及び学術的価値を有し、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシ酸（ポリエステル）、ポリメルカプト酸（ポリチオエステル）等の製品の迅速な大規模生産及び応用を大幅に推進することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、当該方法は、式（Ｉ）の化合物を環化試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含み、
【化1】
Ｒ５は非存在、オキシ基、セレン基、チオ基、カルボニル基、エステル基、エステルイミノ基又はイミノエステル基、イミノ基、アミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルイミノ基又はイミノカルボニル基、ベンジルエステル基、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、チオール基、又はカルボキシル基であり、
Ｒ６は非存在、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基又はハロゲンで置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、チオール基、アミノ基、カルボニルアミノ基、グアニジノ基、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基又はカルボキシル保護基、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたフェニルアルキル基、任意に置換されたベンジルアルキル基、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基又はアルコキシカルボニル基、ベンジルエステル基、ベンジルイミノカルボニルアルキル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は－［Ｏ（ＣＨ２）ｍ１］ｍ２－Ｏ－Ｒ７であり、
Ｒ７はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、又はイミノアルキル基であり、ｍ１及びｍ２はそれぞれ独立して１－６の整数であり、
Ｒ２はＮ、Ｏ又はＳであり、又はＲ１及びＲ２はそれらに接続された炭素原子と共に３－７員環を形成し、前記３－７員環はハロゲン、メルカプト基又はヒドロキシ基で任意に置換され、前記３－７員環は例えば、インドール基、イミダゾール基、ピロリジニル基、メルカプトピロリジニル基又はヒドロキシピロリジニル基であり、Ｒ２がＯ又はＳである場合にＲ２に接続されたＨはヒドロキシ基又はメルカプト保護基で任意に置換され、
Ｒ３は非存在、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、そのうちの一つ又は複数の水素原子は任意にハロゲン、酸素又は窒素で置換され、又はＲ３はアミノ保護基、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚである、方法。
【請求項2】
請求項１に記載の製造方法であって、酸捕捉剤としてのエポキシ化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化2】
【請求項3】
請求項１又は２に記載の製造方法であって、エポキシ化合物はエチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、エポキシシクロヘキサン及びそれらのハロゲンで置換された誘導体、例えば、エピクロロヒドリンから選択される一種又は複数種である、方法。
【請求項4】
請求項１－３のいずれか一項に記載の製造方法であって、環化試薬はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種である、方法。
【請求項5】
請求項１－４のいずれか一項に記載の製造方法であって、Ｒ１はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたアリール基又はＢｎＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳｅＣＨ２ＣＨ２であり、好ましくは、前記任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルメルカプト基、Ｃ１－６アルキルカルボキシル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアリール基、Ｃ１－６アルキル複素環基、Ｃ１－６アルキルグアニジノ基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、アリール基又は複素環基は任意に置換され、例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換され、好ましくは、前記アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基は保護され、
好ましくは、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、メチルインドール基、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）４－ＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－Ｓ－ＣＨ３、ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、ＣＨ２－ＳＨ、メチルイミダゾール基、ＢｎＣＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４、ＢｎＣＯ２（ＣＨ２）２、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ３Ｈ４、ＢｎＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳｅＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＨＣ（ＣＨ３）２、Ｃ６Ｈ５、Ｃ（ＣＨ３）３ＯＣＨ３又はトリフルオロアセチルイミノブチル基である、方法。
【請求項6】
請求項１－５のいずれか一項に記載の製造方法であって、Ｒ２はＮ又はＯであり、好ましくはＲ３は非存在、Ｈ又はメチル基であり、又はＲ１及びＲ２はそれらに接続された炭素原子と共にピロリジニル基又はヒドロキシピロリジニル基を形成し、そのうちのイミノ基は任意に保護される、方法。
【請求項7】
請求項１－６のいずれか一項に記載の製造方法であって、前記式（Ｉ）の化合物はアミノ酸又はその誘導体であり、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚで保護されたアミノ酸であり、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニルリジン、グルタミン酸ベンジル、サルコシン、ヒドロキシプロリン、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸、γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）グルタミン酸、ペニシラミン、Ｌ－フェニル乳酸、Ｌ－マンデル酸、又はオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－セリン、又はε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジンから選択され、かつ前記式（ＩＩ）の化合物は対応するアミノ酸又はその誘導体のカルボキシル環内酸無水物であり、例えば、Ｎ－又はＯ－カルボキシル環内酸無水物である、方法。
【請求項8】
請求項１－７のいずれか一項に記載の製造方法であって、前記方法は、大気条件下で行われ、及び／又は前記方法は、室温又は加熱しない条件下で行われる、方法。
【請求項9】
請求項１－８のいずれか一項に記載の製造方法であって、前記製造方法は、さらに結晶化及び／又はカラムクロマトグラフィーのステップを含む、方法。
【請求項10】
共重合体の形成方法であって、請求項１－９のいずれか一項に記載の製造方法におけるステップを含み、かつ式（ＩＩ）の化合物を共重合体に形成するステップをさらに含み、好ましくは、前記共重合体はポリアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である、方法。
【請求項11】
請求項１０に記載の方法であって、Ｒ１はカルボキシル基を含む基であり、例えば、ＣＯＯＨＣＨ２ＣＨ２－であり、例えば、式（Ｉ）の化合物はグルタミン酸であり、前記共重合体は好ましくはポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である、方法。
【請求項12】
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、前記方法は、式（ＩＶ）の化合物を環化試薬と反応させて、式（Ｖ）の化合物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含み、
【化3】
【化4】
【請求項13】
請求項１２に記載の製造方法であって、酸捕捉剤としてのエポキシ化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化5】
【請求項14】
請求項１２に記載の製造方法であって、エポキシ化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、エポキシシクロヘキサン及びそれらのハロゲンで置換された誘導体、例えば、エピクロロヒドリンから選択される一種又は複数種であり、
好ましくは、環化試薬はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種であり、
好ましくは、前記方法は大気条件下で行われ、及び／又は前記方法は室温又は加熱しない条件下で行われ、
好ましくは、前記製造方法はさらに結晶化及び／又はカラムクロマトグラフィーのステップを含む、方法。
【請求項15】
請求項１３又は１４に記載の製造方法であって、式（ＩＶ）の化合物は、
【化6】
【化7】
【請求項16】
共重合体の形成方法であって、請求項１２－１５のいずれか一項に記載の製造方法におけるステップを含み、かつ式（Ｖ）の化合物を共重合体に形成するステップをさらに含む、方法。
【請求項17】
ポリマーの合成方法であって、請求項１－９のいずれか一項に記載の方法を用いて式（ＩＩ）の化合物を製造し、及び／又は請求項１２－１５のいずれか一項に記載の方法を用いて式（Ｖ）の化合物を製造し、かつ一種又は複数種の同一又は異なる式（ＩＩ）の化合物及び／又は一種又は複数種の同一又は異なる式（Ｖ）の化合物を重合してポリマーを形成することを含み、好ましくは、ポリマーはポリアミノ酸である、方法。
【請求項18】
Ｌ－アラニン－Ｌ－グルタミン酸－Ｌ－リジン－Ｌ－チロシンポリペプチド重合体の製造方法であって、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸誘導体、Ｌ－リジン誘導体又はＬ－チロシンを環化試薬と反応させて対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物及び酸を生成することを含み、
一種又は複数種の対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物の製造過程においてエポキシ化合物を酸捕捉剤として使用し、次に対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物を重合してＬ－アラニン－Ｌ－グルタミン酸－Ｌ－リジン－Ｌ－チロシンポリペプチド重合体を形成し、好ましくは、環化試薬はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種であり、好ましくは、エポキシ化合物は請求項２又は３に定義されるエポキシ化合物であり、好ましくは、Ｌ－グルタミン酸誘導体はＬ－グルタミン酸ベンジルであり、及び／又はＬ－リジン誘導体はＮε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジンである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物の製造方法に関し、具体的にはカルボキシル環内酸無水物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ポリアミノ酸（ポリポリペプチド高分子、合成ポリポリペプチドなどとも呼ばれる）は、重要な生体高分子であり、薬物としてもよく、薬物製剤としてもよく、高級生体材料、化粧品、不斉触媒などの多くの高付加価値分野に重要な用途があり、市場潜在力が巨大である。例えば、ポリリジンは細胞培養、抗菌材料、遺伝子トランスフェクション材料に用いることができる。ポリグルタミン酸とアスパラギン酸は薬物製剤と担体、医療用材料に用いることができ、ポリグルタミン酸とポリアスパラギン酸に基づく複数のナノ薬物が米国、日本、及び中国で臨床試験段階に入る。ポリバリンとポリロイシンは、不斉Ｊｕｌｉａ-Ｃｏｌｏｎｎａエポキシ化反応の触媒として工業的に使用されている。ポリサルコシンは医薬製剤と担体に用いることができる。酢酸グラチラマーはポリアミノ酸であり、Ｌ－アラニン－Ｌ－グルタミン酸－Ｌ－リジン－Ｌ－チロシンポリペプチドポリマー酢酸塩（４種のＮＣＡを重合して製造される）であり、売り上げは２０１２年に４０億ドルに達し、長年に全世界のＴＯＰ２０の売れ行きの薬である。
【0003】
ポリアミノ酸は、主にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物（以下ＮＣＡと略記する）の開環重合により製造され、ＮＣＡは一般的に対応するアミノ酸（又はその誘導体）の環化合成により製造される（図１）。１９０６年ＬｅｕｃｈがＮＣＡを発見して以来、既に１００年以上の歴史があり、使用された環化試薬は、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲン（Ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５等を経て、現在トリホスゲンが最も一般的である（Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．Ｒ．，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ １００ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｌｐｈａ－ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５（３５），５７５２－５７８４）。しかしながら、どのような環化試薬を使用しても、現在工業と実験室はＮＣＡを合成する時にいずれも厳しい無水条件を必要とし、無水テトラヒドロフラン（以下にＴＨＦと略称する）のような高価な無水溶媒を使用することを含み、反応過程において乾燥した窒素ガスで保護し、密閉された試薬ボトルで５０－６０度まで加熱し、反応して大量の高濃度塩酸を含有する廃液を生成し、装置を腐食すると同時に廃液処理の難しさを増加させる。さらに深刻なのは、ＮＣＡの後処理が非常に複雑で操作しにくく、少しでも不注意があれば、収量のないリスクに直面することがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．Ｒ．，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ １００ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｌｐｈａ－ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５（３５），５７５２－５７８４
【非特許文献2】Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ－Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１０，１１（１２），３６６８－３６７２
【非特許文献3】Ｇｋｉｋａｓ，Ｍ．；Ａｖｅｒｙ，Ｒ．Ｋ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ－ｐｒｏｌｉｎｅ）Ｇｅｌｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１６，１７（２），３９９－４０６
【非特許文献3】Ｆａｂｒｉｃｅ Ｃｏｒｎｉｌｌｅ，Ｂ．Ｓ．Ｙ．；Ｊｅａｎ－Ｌｕｃ Ｃｏｐｉｅｒ，Ａ．；Ｊｅａｎ－Ｐｉｅｒｒｅ Ｓｅｎｅｔ，Ｂ．；Ｙｖｅｓ Ｒｏｂｉｎ，Ｖ．Ｌ．Ｐ．ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ ＯＦ Ｎ－ＣＡＲＢＯＸＹＡＮＨＹＤＲＩＤＥＳ．ＵＳ ６，４７９，６６５ Ｂ２，２００２
【非特許文献4】Ｓｍｅｅｔｓ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｉｄｅ，Ｐ．Ｌ．Ｊ．；Ｍｅｕｌｄｉｊｋ，Ｊ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｌｓｈｏｆ，Ｌ．Ａ．，Ａ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９（６），７５７－７６３
【非特許文献5】Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１１，１２，６，２３９６-２４０６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，４，１１５８-１１６１
【非特許文献6】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，３，８６０-８６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本分野では、従来の方法の欠陥を克服できるカルボキシル環内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物の製造方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、長期の作業において従来のアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物（ＮＣＡ）の合成は、無水溶媒を使用してグローブボックスで繰り返し再結晶する必要があり、結晶化できないＮＣＡに対して、無水溶媒を使用してグローブボックスでシリカゲルカラムにより分離する必要がある（Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ－Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１０，１１（１２），３６６８－３６７２）。ＮＣＡ重合は、モノマーの純度に対する要求が高いため、一部のＮＣＡに対して常に前記分離ステップを複数回繰り返す必要がある。また、従来の合成方法は、ヒドロキシ基及びメルカプト基などのような側鎖官能基を一般的に保護する必要があり、重合が完了した後に脱保護のステップを増加させてこれらの官能基を放出する必要があり、合成のステップ及びコストを増加させる。以上の様々な制限のため、ＮＣＡの工業化製造のコストが高く、これはさらに下流製品のポリアミノ酸が非常に高価であることをもたらし、その大規模な製造及び多くの応用の展開を制限する。窒素ガスの保護を必要とせず、一般的な溶媒を使用し、グローブボックスの外部で高い収率で側鎖保護を必要としないＮＣＡを精製分離すれば、必然的にポリアミノ酸の合成難度とコスト価格を大幅に低減することができ、さらにポリアミノ酸をより大規模でより広く使用するように推進する。本発明者らは、従来の技術におけるこれらの欠陥に対して、カルボキシル環内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物を製造する方法を提供し、当該方法はエポキシ化合物をＮＣＡ合成過程における塩酸捕捉剤として使用する。より重要なことは、新たな方法によりいくつかの従来の合成が極めて困難であるか又は得られないモノマーが安価で入手しやすくなり、それによりいくつかの新規なポリアミノ酸及びそのタンパク質コンジュゲートの簡便及び制御可能な合成をさらに促進し、タンパク質薬物、生物材料の分野に広範な応用の将来性を示す。
【0007】
また、本発明の方法は、アミノ酸を環化してアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物（ＮＣＡ）を生成するために用いられるだけでなく、アミノ酸誘導体を環化してカルボキシル環内酸無水物を生成するために用いられてもよく、下式に示すように、
この中で、Ｘ＝ＮＨ、Ｏ又はＳであり、対応する生成物はＮＣＡ、ＯＣＡ及びＳＣＡである。
Ｒ’はＨ、Ｂｏｃ又はＣｂｚであってもよい。
【化1】
Ｒ’はＨ、Ｂｏｃ又はＣｂｚであってもよい。
【0008】
一態様では、本発明は製造方法を提供し、当該製造方法はアミノ酸、ヒドロキシ酸、メルカプト酸又はそれらのうちのいくつかの官能基（例えば、アミノ基、メルカプト基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基、例えば、α－アミノ基又はε－アミノ基）が保護された誘導体を環化試薬と反応させてＮ－、Ｏ－又はＳ－カルボキシル環内酸無水物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含み、条件は前記アミノ酸、ヒドロキシ酸又はメルカプト酸又はそれらの誘導体が対応するカルボキシル環内酸無水物を形成することができることである。
【0009】
一態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供し、当該方法は、式（Ｉ）の化合物を環化試薬と反応させて式（ＩＩ）の化合物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含み、
Ｒ１は－Ｒ４－Ｒ５－Ｒ６であり、Ｒ４はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、カルボニルアミノ基（－ＣＯ－ＮＨ２）、グアニジノ基、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基又はアルキル基で置換される）、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基又はアルキル基で置換される）、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基又はカルボニルアルコキシ基であり、
Ｒ５は非存在、オキシ基（－Ｏ－）、セレン基（－Ｓｅ－）、チオ基（－Ｓ－）、カルボニル基（－ＣＯ－）、エステル基（カルボニルオキシ基、－ＣＯＯ－）、エステルイミノ基（－ＣＯＯ－ＮＨ－）（又はオキシカルボニルイミノ基）、イミノ基、アミノ基、カルボニルアミノ基（－ＣＯ－ＮＨ２）、カルボニルイミノ基（－ＣＯ－ＮＨ－）、ベンジルエステル基（ＢｎＣＯＯ－）、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基、又はカルボキシル基であり、
Ｒ６は非存在、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、チオール基、アミノ基、カルボニルアミノ基、グアニジノ基、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基又はカルボキシ保護基、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたフェニルアルキル基、任意に置換されたベンジルアルキル基、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基、ベンジルエステル基、ベンジルイミノカルボニルアルキル基又は－［Ｏ（ＣＨ２）ｍ１］ｍ２－Ｒ７であり、
Ｒ７はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基である）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、カルボニルアルキル基又はイミノアルキル基であり、ｍ１又はｍ２はそれぞれ独立して１－６の整数であり、
Ｒ２はＮ、Ｏ又はＳであり、又はＲ１及びＲ２はそれらに接続された炭素原子と共に３－７員環を形成し、前記３－７員環はハロゲン、メルカプト基又はヒドロキシ基で任意に置換され、前記３－７員環は例えば、インドール基、イミダゾール基、ピロリジニル基、メルカプトピロリジニル基又はヒドロキシピロリジニル基であり、Ｒ２がＯ又はＳである場合にＲ２に接続されたＨはヒドロキシ基又はメルカプト保護基で任意に置換され、
Ｒ３は非存在、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、そのうちの一つ又は複数の水素原子は任意にハロゲン、酸素又は窒素で置換され、又はＲ３はＢｏｃ又はＣｂｚである。
【化2】
Ｒ５は非存在、オキシ基（－Ｏ－）、セレン基（－Ｓｅ－）、チオ基（－Ｓ－）、カルボニル基（－ＣＯ－）、エステル基（カルボニルオキシ基、－ＣＯＯ－）、エステルイミノ基（－ＣＯＯ－ＮＨ－）（又はオキシカルボニルイミノ基）、イミノ基、アミノ基、カルボニルアミノ基（－ＣＯ－ＮＨ２）、カルボニルイミノ基（－ＣＯ－ＮＨ－）、ベンジルエステル基（ＢｎＣＯＯ－）、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基、又はカルボキシル基であり、
Ｒ６は非存在、Ｈ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、チオール基、アミノ基、カルボニルアミノ基、グアニジノ基、任意に置換されたフェニル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基又はカルボキシ保護基、任意に置換されたベンジル基（例えば、ヒドロキシ基で置換される）、任意に置換されたフェニルアルキル基、任意に置換されたベンジルアルキル基、インドール基、イミダゾール基、グアニジノ基、カルボニルアルコキシ基、ベンジルエステル基、ベンジルイミノカルボニルアルキル基又は－［Ｏ（ＣＨ２）ｍ１］ｍ２－Ｒ７であり、
Ｒ７はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基である）、任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基、カルボニルアルキル基又はイミノアルキル基であり、ｍ１又はｍ２はそれぞれ独立して１－６の整数であり、
Ｒ２はＮ、Ｏ又はＳであり、又はＲ１及びＲ２はそれらに接続された炭素原子と共に３－７員環を形成し、前記３－７員環はハロゲン、メルカプト基又はヒドロキシ基で任意に置換され、前記３－７員環は例えば、インドール基、イミダゾール基、ピロリジニル基、メルカプトピロリジニル基又はヒドロキシピロリジニル基であり、Ｒ２がＯ又はＳである場合にＲ２に接続されたＨはヒドロキシ基又はメルカプト保護基で任意に置換され、
Ｒ３は非存在、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、そのうちの一つ又は複数の水素原子は任意にハロゲン、酸素又は窒素で置換され、又はＲ３はＢｏｃ又はＣｂｚである。
【0010】
一実施形態では、酸捕捉剤としてのエポキシ化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基であり、そのうちの一つ又は複数の水素原子はハロゲン、Ｃ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、酸素又は窒素で任意に置換され、又は、Ｒ及びＲ’のうちの一つはエポキシ基における二つの炭素原子と共に５－７員の環を形成する。
【化3】
【0011】
一実施形態では、エポキシ化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、エポキシシクロヘキサン及びそれらのハロゲンで置換された誘導体、例えば、エピクロロヒドリンから選択される一種又は複数種である。
【0012】
一実施形態では、環化試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種である。
【0013】
一実施形態では、Ｒ１はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたアリール基又はＢｎＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳｅＣＨ２ＣＨ２であり、好ましくは、前記任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルメルカプト基、Ｃ１－６アルキルカルボキシル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアリール基、Ｃ１－６アルキル複素環基、Ｃ１－６アルキルグアニジノ基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基である。好ましくは、アリール基又は複素環基は任意に置換され、例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換される。好ましくは、アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基は保護される。
【0014】
一実施形態では、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、メチルインドール基（例えば、３－メチルインドール基）、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）４－ＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－Ｓ－ＣＨ３、ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、ＣＨ２－ＳＨ、メチルイミダゾール基、ＢｎＣＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４、ＢｎＣＯ２（ＣＨ２）２、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ３Ｈ４、ＢｎＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳｅＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３ＣＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＨＣ（ＣＨ３）２、Ｃ６Ｈ５、Ｃ（ＣＨ３）３ＯＣＨ３又はトリフルオロアセチルイミノブチル基である。これらの官能基は任意に置換されてもよく、例えば、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、アリール基で置換される。一実施形態では、Ｒ１上のアミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基は保護されてもよい。これらの官能基の保護基の選択及び保護方法は当業者に知られている。
【0015】
一実施形態では、Ｒ２はＮ又はＯである。一実施形態では、Ｒ３は非存在、Ｈ又はメチル基である。一実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれらに接続された炭素原子と共にピロリジニル基又はヒドロキシピロリジニル基を形成し、任意にそのうちのイミノ基が保護される。当業者は、アミノ基、イミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基等が保護されてもよいことを理解すべきである。これらの官能基の保護基の選択及び保護方法は当業者に知られている。例えば、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルサルコシン又はＬ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルプロリンを使用することができる。
【0016】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアミノ酸又はその誘導体であり、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚで保護されたアミノ酸であり、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニルリジン、グルタミン酸ベンジル、サルコシン、ヒドロキシプロリン、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸、γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）グルタミン酸、ペニシラミン、Ｌ－フェニル乳酸、Ｌ－マンデル酸、又はオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－セリン、又はε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジンから選択される。前記式（ＩＩ）の化合物は対応するカルボキシル環内酸無水物、例えば、Ｎ－又はＯ－カルボキシル環内酸無水物であってもよい。一実施形態では、あるアミノ酸、例えば、リジン又はグルタミン酸の側鎖上のアミノ基又はヒドロキシ基は保護される必要があり、例えば、ε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン、ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニルリジン、グルタミン酸ベンジル又はγ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）グルタミン酸である。
【0017】
一実施形態では、前記方法は大気条件下で行われる。
別の実施形態では、前記方法は室温又は加熱しない条件下で行われる。
別の実施形態では、前記方法は室温又は加熱しない条件下で行われる。
【0018】
一実施形態では、製造方法はさらに結晶化及び／又はカラムクロマトグラフィーのステップを含む。
【0019】
別の態様では、本発明は共重合体を形成する方法を提供し、当該方法は式（ＩＩ）の化合物を形成するステップ及び共重合体を形成するステップを含むことができる。好ましくは、Ｒ１はカルボキシル基を含む基であり、例えば、ＣＯＯＨＣＨ２ＣＨ２である。例えば、式（Ｉ）の化合物はグルタミン酸であり、式（ＩＩ）の化合物はＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である。好ましくは、前記共重合体はポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である。
前記共重合体は以下の式で表され、
ｎは２以上の整数であり、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０である。例えば、共重合体は、
であり、ｎが２０である。
前記共重合体は以下の式で表され、
【化4】
【化5】
【0020】
別の態様では、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造方法を提供し、当該方法は、式（ＩＶ）の化合物を環化試薬と反応させて式（Ｖ）の化合物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含み、
ＲはＮ、Ｏ又はＳであり、Ｒ１は非存在、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、そのうちの一つ又は複数の水素原子はハロゲン、酸素又は窒素で任意に置換され、又はＲ１はＢｏｃ又はＣｂｚであり、Ｒ２はＨ、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、ヒドロキシ基又はメルカプト基で置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基）又は任意に置換されたＣ１－６アルコキシ基又はカルボニルオキシアルキル基、例えば、メチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基であり、ＲがＯ又はＳである場合にＲに接続されたＨはヒドロキシ基又はメルカプト保護基で任意に置換された。
【化6】
【化7】
【0021】
一実施形態では、酸捕捉剤としてのエポキシ化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基であり、そのうちの一つ又は複数の水素原子はハロゲン、Ｃ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、酸素又は窒素で任意に置換され、又は、Ｒ及びＲ’のうちの一つはエポキシ基における二つの炭素原子と共に５－７員の環を形成する。
【化8】
【0022】
一実施形態では、エポキシ化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、エポキシシクロヘキサン及びそれらのハロゲンで置換された誘導体、例えば、エピクロロヒドリンから選択される一種又は複数種である。
【0023】
一実施形態では、環化試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種である。
【0024】
一実施形態では、前記方法は大気条件下で行われ、及び／又は前記方法は室温又は加熱しない条件下で行われる。
【0025】
一実施形態では、前記製造方法はさらに結晶化及び／又はカラムクロマトグラフィーのステップを含む。
【0026】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
、β－アラニン、３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸、又は３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸であり、かつ、式（Ｖ）の化合物は、
、β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物、３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物又は３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である。
【化9】
【化10】
【0027】
別の態様では、本発明は共重合体を形成する方法を提供し、当該方法は式（Ｖ）の化合物を形成するステップ及び共重合体を形成するステップを含むことができる。
【0028】
一実施形態では、共重合体は、
であり、ｎが２以上の整数であり、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０である。例えば、共重合体はポリアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である。例えば、共重合体は、
であり、ｎが５０である。
上記重合ステップは、反応原料にＮ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤を添加するステップを含むことができ、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤と式（ＩＩ）又は（Ｖ）の化合物を混合する。
上記式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物は、実施例における全ての開始アミノ酸又はアミノ酸誘導体を含むことができる。上記式（ＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、実施例における全ての反応生成物、すなわちＮ－又はＯ－カルボキシル内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を含むことができる。
【化11】
【化12】
上記重合ステップは、反応原料にＮ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤を添加するステップを含むことができ、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤と式（ＩＩ）又は（Ｖ）の化合物を混合する。
上記式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物は、実施例における全ての開始アミノ酸又はアミノ酸誘導体を含むことができる。上記式（ＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、実施例における全ての反応生成物、すなわちＮ－又はＯ－カルボキシル内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を含むことができる。
【0029】
別の態様では、本発明は、本発明の製造方法により製造された化合物を提供する。
【0030】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は以下の構造の一つを有し、
。
【化13】
【0031】
別の態様では、本発明は、本明細書で製造されたアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物のポリアミノ酸の製造における用途を提供する。本明細書で製造されたカルボキシル環内酸無水物、例えば、アミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物において、エポキシ化合物を酸捕捉剤として使用することができる。
【0032】
本発明はさらにアミノ酸又はその誘導体のカルボキシル環内酸無水物の製造方法を提供し、前記方法はアミノ酸又はその誘導体を環化試薬と反応させてアミノ酸又はその誘導体のカルボキシル環内酸無水物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含む。一実施形態では、前記アミノ酸又はその誘導体は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニルリジン、グルタミン酸ベンジル、サルコシン、ヒドロキシプロリン、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸、ペニシラミン、Ｌ－フェニル乳酸、Ｌ－マンデル酸、又はオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－セリン、又はＬ－アスパラギン酸－１－メチルエステル又は、
誘導体は上記２０種の天然アミノ酸の対応するＢｏｃ又はＣｂｚで保護されたアミノ酸であってもよい。本発明の方法は、アミノ酸、ヒドロキシ酸又はメルカプト酸及びそれらのいくつかの官能基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基、例えば、α－アミノ基又はε－アミノ基が保護された誘導体に適用され、それらが対応するカルボキシル環内酸無水物、例えば、Ｎ－、Ｓ－又はＯ－カルボキシル環内酸無水物を形成することができればよい。当業者であれば、これらの保護が必要であるか否か及びこれらの官能基を保護する基及び方法を容易に決定することができる。
本発明は、さらに上記アミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物をポリアミノ酸に形成する方法又はステップを含むことができる。
【化14】
本発明は、さらに上記アミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物をポリアミノ酸に形成する方法又はステップを含むことができる。
【0033】
本発明において、エポキシ化合物は環化試薬を添加する前に添加することができる。本発明の方法は、さらに保護基、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚを除去するステップを含むことができる。
【0034】
本発明は、さらにポリマーを合成する方法を提供し、当該方法は上記方法を用いて式（ＩＩ）の化合物を製造し及び／又は上記方法を用いて（Ｖ）の化合物を製造し、かつ一種又は複数種の同一又は異なる式（ＩＩ）の化合物及び／又は一種又は複数種の同一又は異なる式（Ｖ）の化合物を重合してポリマーを形成することを含む。好ましくは、ポリマーはポリアミノ酸である。例えば、重合度は４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０である。
【0035】
本発明は、さらにＬ－アラニン－Ｌ－グルタミン酸－Ｌ－リジン－Ｌ－チロシンポリペプチド重合体の製造方法を提供し、当該製造方法はＬ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸誘導体、Ｌ－リジン誘導体又はＬ－チロシンを環化試薬と反応させて対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物及び酸を生成することを含み、一種又は複数種の対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物の製造過程においてエポキシ化合物を酸捕捉剤として使用し、次に対応するアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物を重合してＬ－アラニン－Ｌ－グルタミン酸－Ｌ－リジン－Ｌ－チロシンポリペプチド重合体を形成する。好ましくは、環化試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択される一種又は複数種である。好ましくは、エポキシ化合物は上記に定義されたエポキシ化合物である。好ましくは、上記誘導体は、カルボキシル基又はアミノ基で保護されたアミノ酸である。例えば、Ｌ－グルタミン酸誘導体は、Ｌ－グルタミン酸ベンジルであり、及び／又はＬ－リジン誘導体は、Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジンである。
【発明の効果】
【0036】
本発明の方法は、以下の利点を有する：
１．他の酸捕捉剤に対して、エポキシ化合物と塩酸はＴＨＦでの反応速度が非常に速く、室温でほぼ瞬間的に完了し、完全に酸を除去するだけでなく、塩素イオンを除去することができる。
２．エポキシ化合物の価格は、ピネン及びリモネン等の価格より低く、コストが低い。
３．エポキシ化合物と塩酸で生成された生成物である１－クロロ－２－プロパノール又は２－クロロ－１－プロパノールを容易に分離精製し、化学工業原料として販売することができる。以上の特徴は、当該方法が安価でかつゼロに近く排出することができ、環境汚染が小さく、さらにいくつかの高付加価値の副生成物を創造することができることを決定する。
４．合成自体であっても後続の再結晶／カラムクロマトグラフィーであっても、無水溶媒とグローブボックスを完全に排除することができ、全ての過程で安価な分析純度の溶媒を用いて通常の実験環境で高収率で高純度ＮＣＡモノマーを得ることができる。
５．加熱する必要がなく、窒素ガス保護を必要とせず、速度が一般的な方法より速い。
６．普遍性及び官能基との相容性が高く、いくつかの一般的な方法で取得できないか又は合成しにくいモノマーに対して、本方法はいずれもうまく製造でき、かつ明瞭な特徴づけ証明を取得することができる。
１．他の酸捕捉剤に対して、エポキシ化合物と塩酸はＴＨＦでの反応速度が非常に速く、室温でほぼ瞬間的に完了し、完全に酸を除去するだけでなく、塩素イオンを除去することができる。
２．エポキシ化合物の価格は、ピネン及びリモネン等の価格より低く、コストが低い。
３．エポキシ化合物と塩酸で生成された生成物である１－クロロ－２－プロパノール又は２－クロロ－１－プロパノールを容易に分離精製し、化学工業原料として販売することができる。以上の特徴は、当該方法が安価でかつゼロに近く排出することができ、環境汚染が小さく、さらにいくつかの高付加価値の副生成物を創造することができることを決定する。
４．合成自体であっても後続の再結晶／カラムクロマトグラフィーであっても、無水溶媒とグローブボックスを完全に排除することができ、全ての過程で安価な分析純度の溶媒を用いて通常の実験環境で高収率で高純度ＮＣＡモノマーを得ることができる。
５．加熱する必要がなく、窒素ガス保護を必要とせず、速度が一般的な方法より速い。
６．普遍性及び官能基との相容性が高く、いくつかの一般的な方法で取得できないか又は合成しにくいモノマーに対して、本方法はいずれもうまく製造でき、かつ明瞭な特徴づけ証明を取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【0037】
【発明を実施するための形態】
【0038】
本明細書に記載のように、“アミノ酸”は構造Ｈ２Ｎ－Ｒｘ－ＣＯＯＨを有する化合物を指すことができ、Ｒｘは有機基であり、かつＮＨ２はＲｘと任意に組み合わせることができる（例えば、プロリンの場合）。アミノ酸誘導体とは、アミノ酸の原子を置換した化合物である。アミノ酸は、任意の既知のアミノ酸を含み、αアミノ酸、βアミノ酸、γアミノ酸、δアミノ酸等を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、当該用語は、α又はβアミノ酸を指すことができる。本明細書において、アミノ酸は２０種の天然アミノ酸であってもよく、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン又はヒスチジンである。又は、アミノ酸誘導体とは、アミノ酸の原子が置換された化合物、例えば、ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニルリジン、グルタミン酸ベンジル、サルコシン、ヒドロキシプロリン、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸、γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）グルタミン酸、ペニシラミン、フェニル乳酸、マンデル酸、又はオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－セリン、或いはＢｏｃ又はＣｂｚなどの保護基で保護されたアミノ酸、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚで保護された天然に存在するアミノ酸であってもよい。保護基による保護は、α－アミノ酸、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基に対する保護であってもよく、側鎖上の対応する官能基に対する保護であってもよく、又は両者の保護であってもよい。上記のアミノ酸は、Ｌ－アミノ酸又はＤ－アミノ酸であってもよい。一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、インドール基（Ｃ８ＮＨ６）、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ４－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＯＨ、ＣＨ２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）４－ＮＨ２、（ＣＨ２）２－ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２－Ｓ－ＣＨ３、ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、ＣＨ２－ＳＨ、－Ｃ３Ｈ６、イミダゾール基またはグアニジノ基である。
【0039】
本明細書に記載のように、“エポキシ化合物”は、３員環式エーテル構造を有する化合物である。例えば、エポキシ化合物は、式（ＩＩＩ）に示す構造を有することができる：
ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、任意に置換されたＣ２－６直鎖又は分岐鎖アルケニル基又はアルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基であり、一つ又は複数の水素原子はハロゲン、Ｃ１－６直鎖又は分岐鎖アルキル基、酸素又は窒素で任意に置換され、又は、Ｒ及びＲ’のうちの一つはエポキシ基中の二つの炭素原子と共に５－７員の環を形成する。具体的には、エポキシ化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、シクロヘキシルエポキシ及びそれらのハロゲンで置換された誘導体であってもよく、例えば、塩素化、臭素化又はフッ素化のエチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド又はシクロヘキシルエポキシである。
【化15】
【0040】
本明細書に記載のように、“環化試薬”は、本明細書に示されるアミノ酸又はその誘導体（例えば、本明細書に示される式Ｉに示される）の環化を触媒してカルボキシル環内酸無水物を生成する試薬を指す。例えば、環化試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、三塩化リン及び五塩化リンから選択することができる。
【0041】
本明細書に記載のように、“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは塩素原子であってもよい。
【0042】
本明細書に記載のように、“アルキル基”は、１－３０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指し、それは任意に置換されてもよく、本明細書にさらに説明されるように、様々な置換度を許可する。本明細書に記載のように、“アルキル基”は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル及び２－エチルヘキシルを含むがこれらに限定されない。いくつかの場合、アルキル基のうちの一つ又は複数の炭素原子はヘテロ原子で置換されてもよく、かつそれぞれ“ヘテロアルキル基”と呼ばれる。非限定的な例は、アルコキシ基を含み、それはアルキル基における炭素原子が酸素で置換された基を指す。アルキル基は、炭素数１－６のアルキル基であってもよい。“Ｃ１－６アルキル基”は、１－６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルを含むがこれらに限定されない。“Ｃ１－６アルコキシ基”は、Ｃ１－６アルキルのうちの一つ又は複数の炭素原子が酸素で置換された基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。「アルキル」又は「アルコキシ」は、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アリール基等で任意に置換されてもよい。アルコキシ基とは、Ｃ１－６アルコキシ基を指してもよい。
【0043】
本明細書に記載のように、“アルケニル基”は、２－３０個の炭素原子を有しかつ一つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖非芳香族炭化水素を指し、それは任意に置換されてもよく、本明細書にさらに説明されるように、様々な置換度を許可する。本明細書に記載のように、“アルケニル基”は、ビニル基、２－プロペニル基、２－ブテニル及び３－ブテニルを含むがこれらに限定されない。いくつかの場合、アルケニル基又はアルケニレン基における一つ又は複数の炭素原子はヘテロ原子（例えば、実行可能な場合に窒素、酸素又は硫黄から選択される）で置換されてもよく、かつそれぞれ“ヘテロアルケニル基”と呼ばれる。「アルケニル基」は、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、アリール基等で任意に置換された。
【0044】
本明細書に記載のように、アリール基は、フェニル基、ビフェニル基又はナフチル基のアリール基であってもよく、モノ、ビス又はトリで置換されてもよく、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、メチル基、メルカプト基、カルボキシル基等で置換される。アリール基から誘導された置換基は、アリール基と同様に置換されてもよく、例えば、アラルキル基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアロイル基である。
【0045】
本明細書に記載のように、ヘテロアリール基は、芳香族単環式又は二環式のヘテロシクリル基であってもよく、これらのヘテロシクリル基はそれぞれ５－７個又は８－１２個の環原子を含有し、１－２個の環原子は硫黄原子又は酸素原子であるか又は１－４個の環原子は窒素原子であり、それは例えば、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、ピロリル基、イミダゾール基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジン基、ピリダジニル基、インダゾール基、イソインドール基、インドール基、プリン基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジアザナフチル基、１、５－ジアザナフチル基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、プテリジン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基であると理解することができる。ヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、アリール基等で任意に置換された。
【0046】
本明細書に記載のように、“置換”は、指定された一つ又は複数の置換基で、指定されたモチーフの一つ又は複数の水素原子を置換することを指し、特に説明しない限り、様々な置換度を許可し、条件は置換して安定的又は化学的に実行可能な化合物を生成することである。「任意に置換された」とは、基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換は、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、アリール基による置換であってもよい。
【0047】
本発明の方法
発明者らは、ＮＣＡ合成において高濃度の塩酸を生成し、例えば、合成及び精製過程において水が存在すると、塩酸がＮＣＡの分解又は重合を触媒し、それにより合成失敗をもたらすことを発見した。当該原因に基づいて、従来の文献及び特許は、合成過程において有機アミン（例えば、トリエチルアミン）（Ｇｋｉｋａｓ，Ｍ．；Ａｖｅｒｙ，Ｒ．Ｋ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ－ｐｒｏｌｉｎｅ）Ｇｅｌｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１６，１７（２），３９９－４０６）、ピネン（Ｆａｂｒｉｃｅ Ｃｏｒｎｉｌｌｅ，Ｂ．Ｓ．Ｙ．；Ｊｅａｎ－Ｌｕｃ Ｃｏｐｉｅｒ，Ａ．；Ｊｅａｎ－Ｐｉｅｒｒｅ Ｓｅｎｅｔ，Ｂ．；Ｙｖｅｓ Ｒｏｂｉｎ，Ｖ．Ｌ．Ｐ．ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ ＯＦ Ｎ－ＣＡＲＢＯＸＹＡＮＨＹＤＲＩＤＥＳ．ＵＳ ６，４７９，６６５ Ｂ２，２００２）、リモネン（Ｓｍｅｅｔｓ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｉｄｅ，Ｐ．Ｌ．Ｊ．；Ｍｅｕｌｄｉｊｋ，Ｊ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｌｓｈｏｆ，Ｌ．Ａ．，Ａ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９（６），７５７－７６３）を酸捕捉剤として添加すること等の方法が挙げられる。しかしながら、発明者らは、アミンが塩基であるため、過剰量であればＮＣＡ重合を引き起こし、不足量であれば塩酸の副作用を完全に除去することに不十分であるため、実際の操作においてその添加当量を把握しにくく、かつトリエチルアミンと塩酸により生成された塩化トリエチルアンモニウム塩の副生成物は水及び有機溶媒においていずれも高い溶解性を有し、除去しにくい、かつトリエチルアミンは求核性を有する塩素イオンを除去することができず、依然としてＮＣＡ分解が誘発されることがあり、効果が理想的ではない（Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１１，１２，６，２３９６-２４０６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，４，１１５８-１１６１）。ピネンと塩酸は、テトラヒドロフラン（ＮＣＡ合成の最も一般的な溶媒）で反応が遅く（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，３，８６０-８６２）、合成過程において生成された塩酸をタイムリーで効果的に除去することができないため、依然として無水溶媒と窒素ガスで保護する必要がある。同時にピネンとクエン酸の価格も高く、工業生産のコストを増加させる（Ｓｍｅｅｔｓ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｉｄｅ，Ｐ．Ｌ．Ｊ．；Ｍｅｕｌｄｉｊｋ，Ｊ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｌｓｈｏｆ，Ｌ．Ａ．，Ａ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９（６），７５７－７６３）。
発明者らは、ＮＣＡ合成において高濃度の塩酸を生成し、例えば、合成及び精製過程において水が存在すると、塩酸がＮＣＡの分解又は重合を触媒し、それにより合成失敗をもたらすことを発見した。当該原因に基づいて、従来の文献及び特許は、合成過程において有機アミン（例えば、トリエチルアミン）（Ｇｋｉｋａｓ，Ｍ．；Ａｖｅｒｙ，Ｒ．Ｋ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ－ｐｒｏｌｉｎｅ）Ｇｅｌｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１６，１７（２），３９９－４０６）、ピネン（Ｆａｂｒｉｃｅ Ｃｏｒｎｉｌｌｅ，Ｂ．Ｓ．Ｙ．；Ｊｅａｎ－Ｌｕｃ Ｃｏｐｉｅｒ，Ａ．；Ｊｅａｎ－Ｐｉｅｒｒｅ Ｓｅｎｅｔ，Ｂ．；Ｙｖｅｓ Ｒｏｂｉｎ，Ｖ．Ｌ．Ｐ．ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ ＯＦ Ｎ－ＣＡＲＢＯＸＹＡＮＨＹＤＲＩＤＥＳ．ＵＳ ６，４７９，６６５ Ｂ２，２００２）、リモネン（Ｓｍｅｅｔｓ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｉｄｅ，Ｐ．Ｌ．Ｊ．；Ｍｅｕｌｄｉｊｋ，Ｊ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｌｓｈｏｆ，Ｌ．Ａ．，Ａ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９（６），７５７－７６３）を酸捕捉剤として添加すること等の方法が挙げられる。しかしながら、発明者らは、アミンが塩基であるため、過剰量であればＮＣＡ重合を引き起こし、不足量であれば塩酸の副作用を完全に除去することに不十分であるため、実際の操作においてその添加当量を把握しにくく、かつトリエチルアミンと塩酸により生成された塩化トリエチルアンモニウム塩の副生成物は水及び有機溶媒においていずれも高い溶解性を有し、除去しにくい、かつトリエチルアミンは求核性を有する塩素イオンを除去することができず、依然としてＮＣＡ分解が誘発されることがあり、効果が理想的ではない（Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１１，１２，６，２３９６-２４０６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，４，１１５８-１１６１）。ピネンと塩酸は、テトラヒドロフラン（ＮＣＡ合成の最も一般的な溶媒）で反応が遅く（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，３，８６０-８６２）、合成過程において生成された塩酸をタイムリーで効果的に除去することができないため、依然として無水溶媒と窒素ガスで保護する必要がある。同時にピネンとクエン酸の価格も高く、工業生産のコストを増加させる（Ｓｍｅｅｔｓ，Ｎ．Ｍ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｉｄｅ，Ｐ．Ｌ．Ｊ．；Ｍｅｕｌｄｉｊｋ，Ｊ．；Ｖｅｋｅｍａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ｈｕｌｓｈｏｆ，Ｌ．Ａ．，Ａ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｌ－Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｎ－ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９（６），７５７－７６３）。
【0048】
長期的に研究した後、発明者は、エポキシ化合物、例えば、プロピレンオキシド（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ、以下ＰＯと略称する）をＮＣＡ合成過程における塩酸捕捉剤として使用し、従来の技術の欠点を克服できることを発見した。エポキシ化合物、例えば、ＰＯと塩酸とのＴＨＦでの反応は、速度が極めて速く、室温でほぼ瞬間的に完了し、完全に酸を除去するだけでなく、塩素イオンを除去することができる。ＰＯ等のエポキシ化合物の価格はピネン及びリモネン等の価格より低く、コストが低い（ＰＯ価格￥１６９元／リットル、ピネン価格￥７７１元／キログラム、リモネン価格￥１１２９元／キログラム、データソース：北京大学試薬管理プラットフォームにおける各化学物質の最も低い価格）。また、ＰＯと塩酸で生成された生成物である１－クロロ－２－プロパノール基又は２－クロロ－１－プロパノールは、容易に分離精製でき、化学工業原料として販売することができる。以上の特徴は、当該方法が安価でかつゼロに近く排出することができ、環境汚染が小さく、さらにいくつかの高付加価値の副生成物を製造することができることを決定する。
【0049】
したがって、本発明は、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物の製造方法を提供し、当該方法は、アミノ酸と環化試薬を反応させてアミノ酸－Ｎ－カルボキシル環内酸無水物及び酸を生成し、かつエポキシ化合物を酸捕捉剤とするステップを含む。アミノ酸は、任意の種類のアミノ酸であってもよく、例えば、上記のように定義される。本明細書において、酸はハロゲン化水素であってもよく、例えば、塩化水素又は臭化水素である。環化試薬は、以上のように定義することができ、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２－ブチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド、エポキシシクロヘキサン及びそれらのハロゲンで置換された誘導体を含む。この方法を用いれば、上述した全ての効果を得ることができる。方法は、アミノ酸又はその誘導体を容器に添加し、溶媒、例えば、分析純度のテトラヒドロフランを添加し、エポキシ化合物、例えば、プロピレンオキシドを添加し、均一に撹拌した（例えば、磁気撹拌で撹拌した）後、大気条件下で、環化試薬、例えば、トリホスゲンを添加し、次に撹拌する（例えば、密封又はガスガイドプラグがやや開く）ことを含むことができる。
【0050】
本発明は、さらにポリアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を製造する方法を提供する。当該方法は、上記のアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を製造するステップを含む。当該方法は、さらに得られたアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びベンジルアミン開始剤と反応させるステップを含むことができる。好ましくは、当該アミノ酸の側鎖はカルボキシル基を含み、例えば、Ｒ１基は任意に置換されたＣ１－６直鎖又は分岐鎖アルキルカルボキシル基である。例えば、当該アミノ酸はグルタミン酸である。
【0051】
例えば、方法は、Ｌ－グルタミン酸にテトラヒドロフラン及びエピクロロヒドリンを添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲンを添加し、室温で反応させた後に乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を得ることを含む。方法は、さらにＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びベンジルアミン開始剤を添加し、室温で反応させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を得て、重合度Ｎが２０であり、実施例に示すとおりである。従来の方法に比べて、当該ポリアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を製造する方法を利用した方は、より高い収率でポリアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を製造することができる。
【実施例】
【0052】
以下の実施例に、本明細書に開示された化合物、組成物及び方法のいくつかの例示的な実施形態を示した。これらの実施例は、いかなる方式で制限されるものではない。これらの実施例は、任意の好ましい実施形態を示すか、任意の更なる研究の方向を示すと見なすべきではない。下記実施例に使用される実験方法は、特別な説明がなければ、いずれも従来の方法であり、使用される材料、試薬等は、特別な説明がなければ、いずれも商業的に取得することができる。
【0053】
実施例１：Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、拡散して結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２-２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８-２．０６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１６９．６，１５２．２，１３５．３，１２８．８，１２８．７，１２８．４，６７．２，５７．０，２９．８，２６．９。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、拡散して結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２-７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２-２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８-２．０６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１６９．６，１５２．２，１３５．３，１２８．８，１２８．７，１２８．４，６７．２，５７．０，２９．８，２６．９。
【0054】
実施例２：グリシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度のアセトニトリル２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させ、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物のグリシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（３５７ｍｇ、収率６２％）を得た。
グリシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．４，１５３．０，４６．３。
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度のアセトニトリル２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させ、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物のグリシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（３５７ｍｇ、収率６２％）を得た。
グリシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．４，１５３．０，４６．３。
【0055】
実施例３：ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（５３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水洗し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９２９ｍｇ、収率８５％）を得た。
ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０-７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０-１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８-１．２２（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７，１５６．１，１５２．０，１３７．３，１２８．４，１２７．８，１２７．８，１２４．２，６５．２，５７．０，３０．７，２８．８，２１．６。
ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（５３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水洗し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９２９ｍｇ、収率８５％）を得た。
ε－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０-７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０-１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８-１．２２（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７，１５６．１，１５２．０，１３７．３，１２８．４，１２７．８，１２７．８，１２４．２，６５．２，５７．０，３０．７，２８．８，２１．６。
【0056】
実施例４：Ｌ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－アラニン（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（８．０ｍＬ、１１２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．６７４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１９．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８２１ｍｇ、収率６４％）を得た。
Ｌ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１５２．６，５３．５，１７．８。
Ｌ－アラニン（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（８．０ｍＬ、１１２．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．６７４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１９．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８２１ｍｇ、収率６４％）を得た。
Ｌ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．３，１５２．６，５３．５，１７．８。
【0057】
実施例５：Ｌ－チロシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－チロシン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で７時間撹拌した。水洗し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－チロシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９６１ｍｇ、収率８３％）を得た。
Ｌ－チロシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．９，１５６．５，１５１．７，１３０．７，１２４．６，１１５．２，５８．５，３５．５。
Ｌ－チロシン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で７時間撹拌した。水洗し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－チロシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９６１ｍｇ、収率８３％）を得た。
Ｌ－チロシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．９，１５６．５，１５１．７，１３０．７，１２４．６，１１５．２，５８．５，３５．５。
【0058】
実施例６：サルコシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルサルコシン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度のアセトニトリル２０ｍＬを添加し、氷水浴下でプロピレンオキシド（３．７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるサルコシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（３８１ｍｇ、収率６３％）を得た。
サルコシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１５２．４，５１．０，３０．４。
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルサルコシン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度のアセトニトリル２０ｍＬを添加し、氷水浴下でプロピレンオキシド（３．７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるサルコシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（３８１ｍｇ、収率６３％）を得た。
サルコシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．５，１５２．４，５１．０，３０．４。
【0059】
実施例７：Ｌ－ヒドロキシプロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドロキシプロリン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度の５０ｍＬのアセトニトリルを添加し、氷水浴でプロピレンオキシド（１５．１ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３．２２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させる。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－ヒドロキシプロリン－Ｎ－カルボキシル酸無水物（２．６９６ｇ、純度：質量分率が９５％であり、収率が７５％であり、５％ＥＡを含有する）を得た。
Ｌ－ヒドロキシプロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．３，１５４．７，７２．６，６２．３，５５．０，３５．５。
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドロキシプロリン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、分析純度の５０ｍＬのアセトニトリルを添加し、氷水浴でプロピレンオキシド（１５．１ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３．２２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。１．５時間反応させる。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－ヒドロキシプロリン－Ｎ－カルボキシル酸無水物（２．６９６ｇ、純度：質量分率が９５％であり、収率が７５％であり、５％ＥＡを含有する）を得た。
Ｌ－ヒドロキシプロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．３，１５４．７，７２．６，６２．３，５５．０，３５．５。
【0060】
実施例８：Ｌ－メチオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－メチオニン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．００２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－チオニル－カルボキシル酸無水物（７００ｍｇ、収率６０％）を得た。
Ｌ－メチオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．６，６．６，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７-２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９，１５２．９，５６．７，３０．２，２９．８，１５．２。
Ｌ－メチオニン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．００２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－チオニル－カルボキシル酸無水物（７００ｍｇ、収率６０％）を得た。
Ｌ－メチオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．６，６．６，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７-２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９，１５２．９，５６．７，３０．２，２９．８，１５．２。
【0061】
実施例９：Ｌ－トリプトファン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－トリプトファン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（３．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－トリプトファン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０２０ｇ、収率９０％）を得た。
Ｌ－トリプトファン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３-７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．３，１５１．９，１３６．０，１２７．２，１２４．５，１２１．１，１１８．６，１１８．５，１１１．５，１０７．１，５８．３，２６．５。
Ｌ－トリプトファン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（３．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－トリプトファン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０２０ｇ、収率９０％）を得た。
Ｌ－トリプトファン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３-７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．３，１５１．９，１３６．０，１２７．２，１２４．５，１２１．１，１１８．６，１１８．５，１１１．５，１０７．１，５８．３，２６．５。
【0062】
実施例１０：Ｌ－プロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルプロリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のアセトニトリルを添加し、氷水浴でプロピレンオキシド（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。２．５時間反応させる。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－プロリン－Ｎ－カルボキシル酸無水物（４７０ｍｇ、収率７２％）を得た。
Ｌ－プロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４-２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，９．１，７．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，９．１ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１５４．９，６３．１，４６．５，２７．６，２６．９。
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルプロリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のアセトニトリルを添加し、氷水浴でプロピレンオキシド（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。２．５時間反応させる。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－プロリン－Ｎ－カルボキシル酸無水物（４７０ｍｇ、収率７２％）を得た。
Ｌ－プロリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４-２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，９．１，７．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，９．１ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１５４．９，６３．１，４６．５，２７．６，２６．９。
【0063】
実施例１１：Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－フェニルアラニン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で７時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９６１ｍｇ、収率８３％）を得た。
Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８-７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１５２．１，１３４．０，１２９．３，１２８．１，５９．０，３７．９。
Ｌ－フェニルアラニン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で７時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９６１ｍｇ、収率８３％）を得た。
Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８-７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１５２．１，１３４．０，１２９．３，１２８．１，５９．０，３７．９。
【0064】
実施例１２：Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－セリン（１．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のジオキサン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（６．７ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．４１５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で４時間撹拌した。シリカゲルカラムに通し、結晶化し、最終生成物であるＬ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８９０ｍｇ、収率７１％）を得た。
Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５-４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１７０．６，１５３．６，６１．６，６１．５。
Ｌ－セリン（１．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のジオキサン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（６．７ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．４１５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で４時間撹拌した。シリカゲルカラムに通し、結晶化し、最終生成物であるＬ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８９０ｍｇ、収率７１％）を得た。
Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５-４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１７０．６，１５３．６，６１．６，６１．５。
【0065】
実施例１３：Ｌ－スレオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－スレオニン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（１２ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－スレオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．１８６ｇ、収率４８％）を得た。
Ｌ－スレオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑｄ，Ｊ＝６．６，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．５，１５２．７，６５．４，６３．７，１９．９。
Ｌ－スレオニン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（１２ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－スレオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．１８６ｇ、収率４８％）を得た。
Ｌ－スレオニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑｄ，Ｊ＝６．６，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．５，１５２．７，６５．４，６３．７，１９．９。
【0066】
実施例１４：γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸アミノ酸（２．８２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン５０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（６．７ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．４７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した。シリカゲルカラムを通過させ、最終生成物であるγ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２．２０６ｍｇ、収率７２％）を得た。
γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０-４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７-３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４６-３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０-１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９-１．８３（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．８，１７１．４，１５１．９，７１．３，６９．８，６９．７，６９．６，６８．２，６３．５，５８．１，５６．２，２９．１，２６．５。
γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸アミノ酸（２．８２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン５０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（６．７ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．４７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した。シリカゲルカラムを通過させ、最終生成物であるγ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２．２０６ｍｇ、収率７２％）を得た。
γ－（２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０-４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７-３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４６-３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０-１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９-１．８３（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．８，１７１．４，１５１．９，７１．３，６９．８，６９．７，６９．６，６８．２，６３．５，５８．１，５６．２，２９．１，２６．５。
【0067】
実施例１５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル酸無水物
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物である（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５７０ｍｇ、収率５８％）を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９-２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２-２．００（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．４，１７０．８，１５２．０，１３９．４，１２８．３，１２７．２，１２６．７，５６．９，４２．１，３６．５，３１．９，１８．４，１８．３。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水洗し、乾燥させ、シリカゲルカラムに通し、最終生成物である（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５７０ｍｇ、収率５８％）を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９-２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２-２．００（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．４，１７０．８，１５２．０，１３９．４，１２８．３，１２７．２，１２６．７，５６．９，４２．１，３６．５，３１．９，１８．４，１８．３。
【0068】
実施例１６：Ｌ－システイン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－システイン（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２３ｍＬ、３３０．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、トリホスゲン（１２．３１３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で５時間撹拌し、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－システイン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９．４４３ｇ、収率７８％）を得た。
Ｌ－システイン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりである（ＴＨＦ－ｄ８に少量のＤＭＳＯ－ｄ６を添加する）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１３．３６-１２．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１７３．４，１７３．２，５６．８，３２．７。
Ｌ－システイン（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２３ｍＬ、３３０．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、トリホスゲン（１２．３１３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で５時間撹拌し、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－システイン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９．４４３ｇ、収率７８％）を得た。
Ｌ－システイン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりである（ＴＨＦ－ｄ８に少量のＤＭＳＯ－ｄ６を添加する）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１３．３６-１２．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ８）δ１７３．４，１７３．２，５６．８，３２．７。
【0069】
実施例１７：Ｌ－フェニル乳酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物
Ｌ－フェニル乳酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－フェニル乳酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物（７５０ｍｇ、収率６５％）を得た。
Ｌ－フェニル乳酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１-７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６-７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．５，１４７．９，１３１．６，１２９．８，１２９．３，１２８．５，８０．０，３６．５。
Ｌ－フェニル乳酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（８９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＬ－フェニル乳酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物（７５０ｍｇ、収率６５％）を得た。
Ｌ－フェニル乳酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１-７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６-７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．５，１４７．９，１３１．６，１２９．８，１２９．３，１２８．５，８０．０，３６．５。
【0070】
実施例１８：Ｌ－マンデル酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－マンデル酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（９７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－マンデル酸－Ｏ－カルボキシル酸無水物（５７５ｍｇ、収率４９％）を得た。
Ｌ－マンデル酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．２４（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．２，１４０．３，１２８．２，１２７．８，１２６．７，７２．５。
Ｌ－マンデル酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（９７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－マンデル酸－Ｏ－カルボキシル酸無水物（５７５ｍｇ、収率４９％）を得た。
Ｌ－マンデル酸－Ｏ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．２４（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．２，１４０．３，１２８．２，１２７．８，１２６．７，７２．５。
【0071】
実施例１９：Ｄ－ペニシラミン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｄ－ペニシラミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（５．８ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌し、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＤ－ペニシラミン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（７７１ｍｇ、収率５３％）を得た。
Ｄ－ペニシラミン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．６，１７０．２，６６．５，５２．９，２９．８，２５．９。
Ｄ－ペニシラミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（５．８ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（１．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌し、スピン乾燥し、結晶化した。最終生成物であるＤ－ペニシラミン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（７７１ｍｇ、収率５３％）を得た。
Ｄ－ペニシラミン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．６，１７０．２，６６．５，５２．９，２９．８，２５．９。
【0072】
実施例２０：オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（９３０．１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。合計１．５時間撹拌し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．００８１ｇ、収率８７％）を得た。
オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．２，１５２．３，７３．２，５９．９，５８．６，２７．１。
オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（４．３ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（９３０．１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。合計１．５時間撹拌し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．００８１ｇ、収率８７％）を得た。
オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．２，１５２．３，７３．２，５９．９，５８．６，２７．１。
【0073】
実施例２１：Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）を５０ミリリットルのナスフラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のアセトニトリルを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６１３．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。０度で二時間反応させ、直接抽出して乾燥させ、最終生成物であるＬ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５００ｍｇ、収率７１％）を得た。
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．９，１６５．１，１４８．９，５２．９，４８．４，３０．７。
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）を５０ミリリットルのナスフラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のアセトニトリルを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６１３．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。０度で二時間反応させ、直接抽出して乾燥させ、最終生成物であるＬ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５００ｍｇ、収率７１％）を得た。
Ｌ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン酸－１－メチル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．９，１６５．１，１４８．９，５２．９，４８．４，３０．７。
【0074】
実施例２２：Ｎε－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｎε－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６２０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で二時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＮε－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８８８ｍｇ、収率８０％）を得た。
Ｎε－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８-１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４３-１．１９（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７，１５５．６，１５２．０，７７．４，５７．０，３０．６，２８．９，２８．３，２１．６。
Ｎε－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６２０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で二時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＮε－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８８８ｍｇ、収率８０％）を得た。
Ｎε－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８-１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４３-１．１９（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７１．７，１５５．６，１５２．０，７７．４，５７．０，３０．６，２８．９，２８．３，２１．６。
【0075】
実施例２３：Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６２０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で二時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＮε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９００ｍｇ、収率８１％）を得た。
Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δ）９．４０（ｔ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），１．８６-１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｐ，２Ｈ），１．４４-１．２１（ｍ，２Ｈ）。
Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６２０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で二時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＮε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９００ｍｇ、収率８１％）を得た。
Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δ）９．４０（ｔ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），１．８６-１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｐ，２Ｈ），１．４４-１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【0076】
実施例２４：Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－グルタミン酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（２．１ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２０時間反応させ、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率８９％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．５ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．４，１７１．５，１５２．０，５６．３，２９．１，２６．６。
Ｌ－グルタミン酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（２．１ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２０時間反応させ、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率８９％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．５ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．４，１７１．５，１５２．０，５６．３，２９．１，２６．６。
【0077】
実施例２５：吸収剤の比較実験
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成を例として、異なる吸収剤の分離収率に対する影響を比較した。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。焼入れ、カラムを通過し、最終生成物である（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５７０ｍｇ、収率５８％）を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を反応フラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、α－ピネン（０．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．４）を添加し、トリホスゲン（３４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。５０度で５時間撹拌した。アミノ酸を溶解できず、カラム分離により対応する生成物を得ることができず、分離収率が０％であった。ピネンを吸収剤とし、長時間加熱し撹拌した後、少量の反応のみがあり、カラム分離を試み、生成物はカラムで迅速に分解されたと推測されている。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成を例として、異なる吸収剤の分離収率に対する影響を比較した。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、プロピレンオキシド（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、トリホスゲン（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。焼入れ、カラムを通過し、最終生成物である（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５７０ｍｇ、収率５８％）を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－（ベンジルアミノ）－３－オキシプロピル）セレン）ブタン酸塩酸塩（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を反応フラスコに添加し、１５ｍＬの分析純度のテトラヒドロフランを添加し、α－ピネン（０．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．４）を添加し、トリホスゲン（３４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。５０度で５時間撹拌した。アミノ酸を溶解できず、カラム分離により対応する生成物を得ることができず、分離収率が０％であった。ピネンを吸収剤とし、長時間加熱し撹拌した後、少量の反応のみがあり、カラム分離を試み、生成物はカラムで迅速に分解されたと推測されている。
【0078】
実施例２６：異なるエポキシ化合物の効果実験
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成を例とし、具体的な実験過程は、それぞれエチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド又はシクロヘキシルエポキシを吸収剤として使用したことだけを除いて、実施例１と同じである。
１、エチレンオキサイド吸収剤
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン９ｍＬを添加し、エチレンオキシドのＴＨＦ溶液（８ｍＬ、３Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、６当量）を添加し、トリホスゲン（６３７．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成を例とし、具体的な実験過程は、それぞれエチレンオキシド、ジメチルエチレンオキシド又はシクロヘキシルエポキシを吸収剤として使用したことだけを除いて、実施例１と同じである。
１、エチレンオキサイド吸収剤
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン９ｍＬを添加し、エチレンオキシドのＴＨＦ溶液（８ｍＬ、３Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、６当量）を添加し、トリホスゲン（６３７．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率９３％）を得た。
【0079】
２、ジメチルエチレンオキシド吸収剤
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、ジメチルエチレンオキシド（１．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ、４．８当量）を添加し、トリホスゲン（６４２．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。スピン乾燥し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２７２．２ｍｇ、収率２５％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、ジメチルエチレンオキシド（１．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ、４．８当量）を添加し、トリホスゲン（６４２．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。スピン乾燥し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２７２．２ｍｇ、収率２５％）を得た。
【0080】
３、シクロヘキシルエポキシ吸収剤の使用
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、シクロヘキシルオキシラン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、トリホスゲン（６２６．４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。スピン乾燥し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５４６．３ｍｇ、収率４９％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、シクロヘキシルオキシラン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、トリホスゲン（６２６．４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。スピン乾燥し、シリカゲルカラムに通し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５４６．３ｍｇ、収率４９％）を得た。
【0081】
４、エピクロロヒドリン吸収剤の使用
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、エピクロロヒドリン（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、トリホスゲン（６３２．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、結晶化し、最終生成物のＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９５９ｍｇ、収率８６％）を得た。
実験結果をまとめて表１に示す。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、エピクロロヒドリン（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、トリホスゲン（６３２．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。水で洗浄し、結晶化し、最終生成物のＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９５９ｍｇ、収率８６％）を得た。
実験結果をまとめて表１に示す。
【表1】
【0082】
実施例２７：β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
β－アラニン（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン４０ｍＬを添加し、磁気撹拌下で、エピクロロヒドリン（３．５ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で１４時間反応させ、スピン乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるβ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８７９ｍｇ、収率６８％）を得た。
β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０，１４９．６，３４．３，２８．３。
【化16】
β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．０，１４９．６，３４．３，２８．３。
【0083】
実施例２８：３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（１．８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（８２６．６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で４時間反応させ、スピン乾燥させ、結晶化させ、最終生成物である３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０１７ｇ、収率８９％）を得た。
３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６６．１，１４９．３，１３７．５，１３６．７，１２９．４，１２６．０，４９．０，３６．３，２０．７。
【化17】
３－アミノ－３－（４－メチルフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６６．１，１４９．３，１３７．５，１３６．７，１２９．４，１２６．０，４９．０，３６．３，２０．７。
【0084】
実施例２９：３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン３０ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（１．６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（７５５．６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で３時間反応させ、スピン乾燥させ、結晶化させ、最終生成物である３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９５３ｍｇ、収率８４％）を得た。
３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６-４．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６５．８，１４９．２，１３８．６，１３２．８，１２８．８，１２８．２，４８．８，３６．０。
【化18】
３－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６-４．８０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６５．８，１４９．２，１３８．６，１３２．８，１２８．８，１２８．２，４８．８，３６．０。
【0085】
実施例３０：ε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
ε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（１．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（６２４．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で３時間反応させ、スピン乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９５３ｍｇ、収率８４％）を得た。
ε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．５，１０．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９-１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｐ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３-１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４-１．２１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７１．７，１５６．８，１５６．４，１５６．０，１５５．７，１５２．０，１２０．３，１１７．４，１１４．６，１１１．７，５７．０，３０．６，２７．７，２１．６。
【化19】
ε－Ｎ－トリフルオロアセチル－Ｌ－リジン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．５，１０．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９-１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｐ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３-１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４-１．２１（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７１．７，１５６．８，１５６．４，１５６．０，１５５．７，１５２．０，１２０．３，１１７．４，１１４．６，１１１．７，５７．０，３０．６，２７．７，２１．６。
【0086】
実施例３１：Ｌ－バリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－バリン（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン２０ｍＬを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（２．４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．２９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で４時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－バリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（８９０ｍｇ、収率７２％）を得た。
Ｌ－バリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ６．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．９，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１６９．１，１５３．７，６３．２，３０．９，１８．３，１６．７。
【化20】
Ｌ－バリン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ６．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．９，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１６９．１，１５３．７，６３．２，３０．９，１８．３，１６．７。
【0087】
実施例３２：Ｌ－ロイシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
Ｌ－ロイシン（２．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン４０ｍＬを添加し、磁気撹拌で、プロピレンオキシド（６．０ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（２．３０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で３時間反応させ、水で洗浄し、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－ロイシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．７０ｇ、収率７０％）を得た。
Ｌ－ロイシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１-１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５-１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９２-０．８５（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．１，１５２．０，５５．６，４０．１，２４．２，２２．８，２１．２。
【化21】
Ｌ－ロイシン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルと炭素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１-１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５-１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９２-０．８５（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．１，１５２．０，５５．６，４０．１，２４．２，２２．８，２１．２。
【0088】
実施例３３：ポリβ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成
β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、２６マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリβ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（９１ｍｇ、収率９９％）を得た。重合度：５０。
ポリβ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．７８-３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６-２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【化22】
ポリβ－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．７８-３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６-２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【0089】
実施例３４：ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の合成比較実験
１．従来の合成ルート
三角フラスコにおいて、１０ｇのＬ－グルタミン酸、５０ｍＬのベンジルアルコールを秤量し、０度で６ｍＬの濃硫酸を滴下し、０度で１６ｈ反応させ、イソプロパノールとトリエチルアミンで中和して洗浄し、ジエチルエーテルで沈殿させ、乾燥させる。１０ｇのＬ－グルタミン酸ベンジルを得て、収率が４２％であった。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、磁気撹拌下で、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１．５時間撹拌し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、拡散結晶し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、１５マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬの臭化水素酸酢酸溶液を添加し、室温で３日間密封反応させ、沈殿させ、４０ｍｇのポリＬ－グルタミン酸を得て、収率が６８％であった。
４つのステップの総収率は：１６％であった。
１．従来の合成ルート
【化23】
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、磁気撹拌下で、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１．５時間撹拌し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、拡散結晶し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、１５マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬの臭化水素酸酢酸溶液を添加し、室温で３日間密封反応させ、沈殿させ、４０ｍｇのポリＬ－グルタミン酸を得て、収率が６８％であった。
４つのステップの総収率は：１６％であった。
【0090】
２．ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の直接２段階合成
Ｌ－グルタミン酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（２．１ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２０時間反応させ、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率８９％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、５８マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。重合度Ｎは２０であった。
二つのステップの総収率は：７２％であった。
ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４０-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４１-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＳＥＣ特徴付けは図２を参照した。
【化24】
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、５８マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。重合度Ｎは２０であった。
二つのステップの総収率は：７２％であった。
ポリＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４０-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４１-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＳＥＣ特徴付けは図２を参照した。
【0091】
理解すべきことは、その詳細な説明を参照しながら本発明を説明したが、前の説明は説明を目的とするものであり添付の特許請求の範囲によって限定された本発明の範囲を限定するものではない。他の態様では、利点及び修正は添付の特許請求の範囲内にある。
【0092】
実施例における異なるアミノ酸及び生成物に対応する構造式及び名称は以下のとおりである。
【0093】
【化25】
【0094】
【化26】
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2023-06-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0019】
別の態様では、本発明は共重合体を形成する方法を提供し、当該方法は式（ＩＩ）の化合物を形成するステップ及び共重合体を形成するステップを含むことができる。好ましくは、Ｒ１はカルボキシル基を含む基であり、例えば、ＣＯＯＨＣＨ２ＣＨ２である。例えば、式（Ｉ）の化合物はグルタミン酸であり、式（ＩＩ）の化合物はＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物である。好ましくは、前記共重合体はポリＬ－グルタミン酸である。
前記共重合体は以下の式で表され、
ｎは２以上の整数であり、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０である。例えば、共重合体は、
であり、ｎが２０である。
前記共重合体は以下の式で表され、
【化4】
【化5】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0028】
一実施形態では、共重合体は、
であり、ｎが２以上の整数であり、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０である。例えば、共重合体はポリアミノ酸である。例えば、共重合体は、
であり、ｎが５０である。
上記重合ステップは、反応原料にＮ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤を添加するステップを含むことができ、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤と式（ＩＩ）又は（Ｖ）の化合物を混合する。
上記式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物は、実施例における全ての開始アミノ酸又はアミノ酸誘導体を含むことができる。上記式（ＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、実施例における全ての反応生成物、すなわちＮ－又はＯ－カルボキシル内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を含むことができる。
【化11】
【化12】
上記重合ステップは、反応原料にＮ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤を添加するステップを含むことができ、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアシルとベンジルアミン開始剤と式（ＩＩ）又は（Ｖ）の化合物を混合する。
上記式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物は、実施例における全ての開始アミノ酸又はアミノ酸誘導体を含むことができる。上記式（ＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、実施例における全ての反応生成物、すなわちＮ－又はＯ－カルボキシル内酸無水物、特にアミノ酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を含むことができる。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0037】
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0051】
例えば、方法は、Ｌ－グルタミン酸にテトラヒドロフラン及びエピクロロヒドリンを添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲンを添加し、室温で反応させた後に乾燥させ、結晶化し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物を得ることを含む。方法は、さらにＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びベンジルアミン開始剤を添加し、室温で反応させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸を得て、重合度Ｎが２０であり、実施例に示すとおりである。従来の方法に比べて、当該ポリアミノ酸を製造する方法を利用した方は、より高い収率でポリアミノ酸を製造することができる。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0088】
実施例３３：ポリβ－アラニンの合成
β－アラニン－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、２６マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリβ－アラニン（９１ｍｇ、収率９９％）を得た。重合度：５０。
ポリβ－アラニンの核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．７８-３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６-２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【化22】
ポリβ－アラニンの核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．７８-３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６-２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0089】
実施例３４：ポリＬ－グルタミン酸の合成比較実験
１．従来の合成ルート
三角フラスコにおいて、１０ｇのＬ－グルタミン酸、５０ｍＬのベンジルアルコールを秤量し、０度で６ｍＬの濃硫酸を滴下し、０度で１６ｈ反応させ、イソプロパノールとトリエチルアミンで中和して洗浄し、ジエチルエーテルで沈殿させ、乾燥させる。１０ｇのＬ－グルタミン酸ベンジルを得て、収率が４２％であった。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、磁気撹拌下で、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１．５時間撹拌し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、拡散結晶し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、１５マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリベンジルＬ－グルタミン酸（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ポリベンジルＬ－グルタミン酸（１００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬの臭化水素酸酢酸溶液を添加し、室温で３日間密封反応させ、沈殿させ、４０ｍｇのポリＬ－グルタミン酸を得て、収率が６８％であった。
４つのステップの総収率は：１６％であった。
１．従来の合成ルート
【化23】
Ｌ－グルタミン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン６０ｍＬを添加し、磁気撹拌下で、プロピレンオキシド（１５．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（３．１８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１．５時間撹拌し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、拡散結晶し、最終生成物であるＬ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（５．１５９ｇ、収率９３％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸ベンジル－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、１５マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリベンジルＬ－グルタミン酸（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ポリベンジルＬ－グルタミン酸（１００ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬの臭化水素酸酢酸溶液を添加し、室温で３日間密封反応させ、沈殿させ、４０ｍｇのポリＬ－グルタミン酸を得て、収率が６８％であった。
４つのステップの総収率は：１６％であった。
【手続補正7】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0090】
２．ポリＬ－グルタミン酸の直接２段階合成
Ｌ－グルタミン酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉耐圧瓶に添加し、分析純度のテトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、磁気撹拌で、エピクロロヒドリン（２．１ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、均一に撹拌した後、大気条件下で、トリホスゲン（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で２０時間反応させ、乾燥させ、結晶化させ、最終生成物であるＬ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（１．０ｇ、収率８９％）を得た。
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、５８マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。重合度Ｎは２０であった。
二つのステップの総収率は：７２％であった。
ポリＬ－グルタミン酸の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４０-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４１-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＳＥＣ特徴付けは図２を参照した。
【化24】
Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシル内酸無水物（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２０当量）をガラス瓶に添加し、４ｍＬのクロマトグラフィー純度のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、５８マイクロリットル（１ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）のベンジルアミン開始剤を添加し、室温で３０時間反応させ、ジエチルエーテルで沈殿させ、真空乾燥させ、最終生成物であるポリＬ－グルタミン酸（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。重合度Ｎは２０であった。
二つのステップの総収率は：７２％であった。
ポリＬ－グルタミン酸の核磁気共鳴水素スペクトルは以下のとおりであった：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４０-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９-３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４１-２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４-１．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＳＥＣ特徴付けは図２を参照した。
【国際調査報告】